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JP2010526788A - 過剰増殖性疾患およびマイトジェン細胞外キナーゼ活性関連性疾患を治療するための置換フェニルアミノ−ベンゼン誘導体 - Google Patents

過剰増殖性疾患およびマイトジェン細胞外キナーゼ活性関連性疾患を治療するための置換フェニルアミノ−ベンゼン誘導体 Download PDF

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ロベル，マリオ
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ハルトゥンク，インゴ
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ペテルゼン，キルスティン
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Abstract

本発明は、新規置換フェニルアミノ−ベンゼン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性疾患および／もしくは血管新生性疾患を治療するためのそれらの化合物のまたは組成物の、単剤としての、または他の活性成分との併用における使用に関する。

Description

発明の技術分野
本発明は、新規置換フェニルアミノ−ベンゼン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性疾患および／もしくは血管新生性疾患を治療するためのそれらの化合物のまたは組成物の、単剤としての、または他の活性成分との併用における使用に関する。
発明の背景
癌は、組織の異常な増殖に起因する疾患である。特定の癌は、局所的組織中へ浸潤し、そして離れた器官へ転移する。本疾患は、種々の異なる器官、組織および細胞種で発症し得る。したがって、用語「癌」は、１０００超の異なる疾患の集合のことである。
２００２年において、全世界で４４０万人超が乳房、結腸、卵巣、肺または前立腺の癌と診断され、そして２５０万人超がこの深刻な疾患のために死亡した（Ｇｌｏｂｏｃａｎ ２００２レポート）。米国単独において、１２５万超の新たな症例、および癌に起因する５００，０００人超の死者が２００５年に予測された。これらの新しい症例の大部分は、結腸癌（〜１００，０００症例）、肺癌（〜１７０，０００症例）、乳房癌（〜２１０，０００症例）、および前立腺癌（〜２３０，０００症例）であると予測された。癌の発生率および罹患率の両方は、今後１０年で約１５％超増加すると予測され、そしてそれは平均成長率の１．４％を反映する［１］。
累積証拠は、癌が「シグナル伝達疾患」として想定され得ることを示唆しており、そして当該疾患において、腫瘍遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の発現、および／または機能に影響を与える細胞ゲノム中の変化は、細胞増殖、分化、およびプログラム細胞死（アポトーシス）を通常制御するシグナル伝達に最終的に影響を与える。ヒトの癌において調節不全となったシグナル伝達経路を明らかにすることは、増加している、作用機序に基づいた治療薬の設計につながった［２］。ヒトの悪性腫瘍に対する治療方針としてのシグナル変換阻害は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のためのグリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）によって実証されるように近年著しい成功を収め、「分子標的」治療の新時代の到来を告げた［３〜５］。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）モジュールは、増殖、分化および生存への多様な細胞外刺激とつながるシグナル伝達カスケードにおける重要な統合地点である。最近２０年超の科学研究によって、この経路におけるかなり詳細な分析がなされ、そしてそれは、固有の分子的および機能的特長を有する、５つの異なるＭＡＰＫサブファミリー（細胞外シグナル制御キナーゼＥＲＫ−１／２、ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、ｐ３８キナーゼ、ＥＲＫ−３／４、およびＥＲＫ−５）を現在含むようになった［６〜８］。特定のサブファミリー、例えばｐ３８ファミリーが炎症性疾患および変性疾患における治療標的となる一方、ＲａｓからＥＲＫ−１／２へ進行するＭＡＰＫカスケード（ペプチド増殖因子によって開始される主要なマイトジェン経路）は、異なる種類のヒトの癌の分子治療のための主要な標的として浮上し始めている［９〜１１］。ＭＡＰＫ経路は、遺伝的およびエピジェネティックな変化の結果として、多くのヒトの腫瘍において異常に活性化されており、その結果、増殖の増加およびアポトーシス刺激に対する抵抗性がもたらされる。特に、変異したＲａｓの腫瘍遺伝子形態は、５０％の結腸癌および９０％超の膵臓癌において見られる［１２］。近年、ＢＲＡＦの変異が、６０％超の悪性黒色腫において見られた［１３］。これらの変異は、恒常的に活性化されたＭＡＰＫ経路をもたらす。さらに、特定の受容体型チロシンキナーゼの過剰発現、または突然変異による活性化はまた、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化の増加につながり得る。
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードのモジュール的性質は、ＭＥＫによって制御される交差地点においてさほど多面発現性とはならない［１４］。ＭＥＫに対する基質は、ＥＲＫ−１／２以外に同定されなかった。リン酸化されたＥＲＫは、ＭＥＫの活動の産物であり、したがって、癌細胞および腫瘍組織におけるその検出は、ＭＥＫ阻害の直接的な基準を提供する。二重リン酸化され、かつ活性化されたＥＰＫの形態に特異的な抗体の利用と結びついた、ＥＰＫ１／２に対するＭＥＫの選択性により、ＭＥＫは抗癌剤開発のための魅力的な標的となる。さらにＭＥＫの活性化は、マトリックスの石灰化を制御することが近年示され（Blood 2007, 40, 68）、それにより、ＭＥＫ活性の調節はまた、組織の石灰化の調節不全を伴うことによって引き起こされる疾患の治療のために、より具体的には骨の石灰化の調節不全を伴うことによって引き起こされる疾患の治療のために適用され得る。
第一世代のＭＥＫ阻害剤であるＰＤ９８０５９［１５］およびＵ０１２６［１６］は、ＡＴＰと競合しないと考えられ、したがってＭＥＫにおいて固有の結合部位を有する可能性がある；これらの化合物は、ＥＲＫ１／２の生物学的活性に起因する、インビトロおよびインビボにおけるモデル系において広範囲に使用された。第二世代のＥＲＫ１／２阻害剤、ＰＤ１８４３５２（現在、ＣＩ−１０４０と呼ばれている）は、低ナノモーラー範囲内のＩＣ50を有し、向上されたバイオアベイラビリティを有し、そしてまた、アロステリックな、ＡＴＰ非競合的機構を通じて働くと考えられる［１７］。ＣＩ−１０４０を用いた経口治療は、インビボにおけるマウスモデルにおいて、結腸癌の増殖の阻害を示し［１８］、そして本化合物はヒトにおいて第一／二相臨床試験で評価されたが、最終的には不十分な有効性のために失敗した［１９］。さらなるアロステリックなＭＥＫ阻害剤が臨床に入ったが、乏しい曝露プロファイル、限定された有効性および／または毒性の問題のような制限を有することが分かった。小分子のＭＥＫ阻害剤が開示され、米国特許公報第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、第２００３／０２１６４２０号明細書、および米国特許出願第１０／６５４，５８０号、第１０／９２９，２９５号明細書に含まれ、それらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。多くのさらなる特許出願が、最近の数年においてなされており、米国特許第５，５２５，６６２５号明細書；；国際公開第９８／４３９６０号；国際公開第９９／０１４２１号；国際公開第９９／０１４２６号；国際公開第００／４１５０５号；国際公開第００／４１９９４号；国際公開第００／４２００２号；国際公開第００／４２００３号；国際公開第００／４２０２２号；国際公開第００／４２０２９号；国際公開第００／６８２０１号；国際公開第０１／６８６１９号；国際公開第０２／０６２１３号；国際公開第０３／０７７９１４号；国際公開第０３／０７７８５５号；国際公開第０４／０８３１６７号；国際公開第０５／０２８１１２６号；国際公開第０５／０５１３０１号；国際公開第０５／１２１１４２号；国際公開第０６／１１４４６６号；国際公開第９８／３７８８１号；国際公開第００／３５４３５号；国際公開第００／３５４３６号；国際公開第００／４０２３５号；国際公開第００／４０２３７号；国際公開第０１／０５３９０号；国際公開第０１／０５３９１号；国際公開第０１／０５３９２号；国際公開第０１／０５３９３号；国際公開第０３／０６２１８９号；国際公開第０３／０６２１９１号；国際公開第０４／０５６７８９号；国際公開第０５／０００８１８号；国際公開第０５／００７６１６号；国際公開第０５／００９９７５号；国際公開第０５／０５１３００号；国際公開第０５／０５１３０２号；国際公開第０５／０２８４２６号；国際公開第０６／０５６４２７号；国際公開第０３／０３５６２６号；および国際公開第０６／０２９８６２号を含む。
当技術分野における進歩にもかかわらず、癌の治療および抗癌化合物に対する必要性が存在する。より具体的には、バランスのとれた活性−特性プロファイルを有する、構造的に新規なＭＥＫ阻害剤に対する必要性が存在する。強いＭＥＫ阻害と両立するものとして、以前に例示されなかった構造モチーフを包含している新規ＭＥＫ阻害剤を同定することが特に所望であろう。これらの構造モチーフにより、さらにＭＥＫ活性の改善、および／または化合物特性（物理化学的、薬力学的、および薬物動態的特性を含む）の調節が行なわれるのならば、特に好ましいだろう。
本発明の化合物は、強力かつ選択的なＭＥＫ阻害剤であることが現在判明している。本発明の化合物は、フェニル骨格の６位における側鎖がさらに具体的に置換されている、１−置換−２−フェニルアミノ−フェニル骨格に由来する。フェニル骨格型ＭＥＫ阻害剤において、より大きな６位の置換基は、高いＭＥＫ阻害活性を達成するためには不利であることを示唆した、発表されたフェニル骨格由来ＭＥＫ阻害剤および以前の構造−活性相関分析（例えば、Ｈａｉｌｅ Ｔｅｃｌｅ／Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：「ＭＥＫ阻害剤」、Ｄｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにて発表、２００６年６月１５日を参照）の検討からして、この発見は驚くべきことである。本発明の化合物は、強いＭＥＫ阻害剤であり、そしてＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を阻害する。本明細書に記載された化合物および組成物（その塩、代謝物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、エステルのようなプロドラッグ、多形、および立体異性体形態を含む）は、抗増殖活性を示し、したがって、過剰増殖に関連のある疾患を予防または治療するために有用である。
発明の説明
したがって本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2010526788
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
ｑは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＮ、または
Figure 2010526788
（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の各々は、独立して、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−または−ＮＨであり、ここでＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の少なくとも一つが−Ｎ−または−ＮＨ−である。）
であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され、あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル，−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｈ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基であり；
Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とする。］
で表される化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグに関する。
一つの実施形態に従って、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物であって：
Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
ｑは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基であり；
Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とする、前記化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグに関する。
一つの好ましい実施形態に従って、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物であって：
Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
ｑは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミノであり；
Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とする、前記化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグに関する。
一つのさらに好ましい実施形態に従って、本発明は、上記の式（Ｉ）で表される化合物であって：
Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
ｑは、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−Ｙであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリール、ヘテロアリールは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基；
ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミノであり；
Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とする、前記化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグに関する。
本発明の一つの実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2010526788
［式中、
ｑは、０〜３の整数であり、
Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−ＣＮ基であり；
Ｒ4は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
Ｒ5は、−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｒ7、−ＳＯ2（Ｒ7）、−ＮＨＳＯ2（Ｒ7）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＯ2、−ＣＮ、または
Figure 2010526788
（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の各々は、独立して、−ＣＨ−、−Ｃ［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−または−ＮＨであり、ここでＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の少なくとも一つが−Ｎ−または−ＮＨ−である。）
であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨ2ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＯＯＨ）であり；
Ｙは、ヒドロキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ14基で場合により置換され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立してヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲ14基で場合により置換され、あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５〜７員環のヘテロ環を形成し得、そして前記環は一つ以上のＲ14基で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、独立して、ヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、シアノ、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2−アミノ、−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキルアミノ、−ＳＯ2−ジアルキルアミノであり；
ｎの各々は、独立して０〜４の整数であり；そして
ｍの各々は、独立して０〜２の整数である前記化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を含む。
一つの好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ2がハロゲンであり、Ｒ1が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または−ＣＮである前記化合物を含む。より好ましくは、Ｒ2は、ヨウ素または臭素である。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ1およびＲ2が、同一か、または異なり、そしていずれもハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ1がフッ素であり、およびＲ2がヨウ素または臭素である前記化合物を含む。
もう一つ別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ3が、フッ素、塩素またはメチルである前記化合物を含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ4が水素である前記化合物を含む。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ6が−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨ2）m−Ｒ9である前記化合物を含む。
もう一つ別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｒ9がヒドロキシまたはアミノである前記化合物を含む。
一つの注目すべき実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2010526788
[式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、または−ＣＮであり；
Ｒ2は、ヨウ素または臭素であり；
Ｒ5は、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ2、または−ＣＮであり；
Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨ2ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＯＯＨ）であり；
Ｙは、ヒドロキシ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ14基で場合により置換され；
Ｒ9およびＲ10は、独立してヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲ14基で場合により置換され、あるいは
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５〜７員環のヘテロ環を形成し得、そして前記環は一つ以上のＲ14基で場合により置換され；
Ｒ14の各々は、独立して、ヒドロキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、シアノ、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2−アミノ、−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキルアミノ、−ＳＯ2−ジアルキルアミノであり；
ｎの各々は、独立して０〜４の整数であり；そして
ｍの各々は、独立して０〜２の整数である。］
で表される化合物を含む。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ6が−（ＣＨ2）n−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨ2）m−Ｒ9である、式（Ｉａ）で表される化合物を含む。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ9がヒドロキシまたはアミノである、式（Ｉａ）で表される化合物を含む。
別の実施形態において、本発明は、化学名：
５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェニルブタン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロ−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）アニリン；
２−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェノキシプロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェノキシペンタン−１，２−ジオール；
２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］プロポキシ−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（４Ｓ）−４，５−ジヒドロキシペンチル］オキシ−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロ−６−［（４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロ−６−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−シアノ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロベンズアミド；
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロベンズアミド；
２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−６−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］オキシ｝−Ｎ−エチル−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］アミノ｝−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチル］（メチル）アミノ｝−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］オキシ｝ベンズアミド；もしくは
４−フルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−｛［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル］オキシ｝ベンズアミドである化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を含む。
定義
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基のことであり、炭素および水素原子のみからなり、炭素および水素原子のみを含み、不飽和で無いものを含み、１〜８個の炭素原子を有し、および単結合によって他の原子と結合しており、例えば、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり、そしてそれは直鎖、または分岐鎖、もしくは約２個〜約１０個の炭素原子を有する分岐鎖であってもよく、例えば、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルである。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基のことであり、そして約２個〜１２個までの範囲内で炭素原子を有し（約２個〜１０個までの範囲の炭素原子を有する基が、本発明において好ましい）、例えばエチニルである。
用語「アルコキシ」は、他の分子と酸素結合を介して結合された、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。当該基の代表例は、メトキシおよびエトキシである。
用語「アルコキシアルキル」は、他の分子における安定な構造の構築をもたらす、アルキル基由来の任意の炭素で主構造と結合されたアルキル基と、酸素結合を介して結合した、本明細書において定義されたアルコキシ基を意味する。当該基の代表例は、−ＣＨ2ＯＣＨ3、および−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ5である。
用語「シクロアルキル」は、約３個〜１２個の炭素原子の、非芳香族性単環または多環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、そして多環式シクロアルキル基の例は、環状基で架橋されたペルヒドロナフチル、アダマンチル、およびノルボルニル基、またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを含む。用語「シクロアルキル」は、好ましくはＣ3〜Ｃ12シクロアルキル基の意味として、より特に指定された環の大きさの飽和シクロアルキル基の意味として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル基の意味として理解され得；ならびに炭素骨格中において一つ以上の二重結合を含む、不飽和のシクロアルキル基の意味として、例えばＣ3〜Ｃ10シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、またはシクロデセニル基の意味としても理解され得、ここで前記シクロアルキル基の、他の分子への結合は、二重結合または単結合で提供され得；ならびに一回以上、各々独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および／またはハロゲン、および／またはＯＲf基、および／またはＮＲg1Ｒg2基と場合により置換される飽和または不飽和シクロアルキル基の意味として；例えば２−メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ジメチルアミノシクロブチル基、３−ジメチルアミノシクロペンチル基、または４−ジメチルアミノシクロヘキシル基の意味としても理解され得る。
用語「シクロアルキルアルキル」は、安定な構造の構築をもたらす、アルキル基由来の任意の炭素で主構造とも結合されたアルキル基と直接的に結合した、約３個〜８個までの範囲内で炭素原子を含む環含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルのことである。
用語「アリール」は、６個〜１４個までの範囲内で炭素原子を有する芳香族基、例えばＣ1〜Ｃ6アルキル基、および／またはハロゲン原子によって場合によりさらに置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルのことである。
用語「アリールアルキル」は、他の分子において安定な構造の構築をもたらす、アルキル基由来の任意の炭素で主構造と結合した、本明細書において定義されたアルキル基に直接的に結合した、本明細書において定義されたアリール基、例えば−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ5のことである。
用語「ヘテロ環」は、炭素原子、ならびに１個〜５個の、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子からなる安定な３〜１５員環基のことである。本発明の目的のために、ヘテロ環基は、単環、二環、また三環系であってもよく、そしてそれは縮環系、架橋環系、またはスピロ環系を含んでもよく、そして当該ヘテロ環基中における窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、種々の酸化状態へと場合により酸化される。さらに窒素原子は、場合により４級化され；そして当該環基は、部分的に、または完全に飽和であってもよい（すなわち、複素環、またはヘテロアリール芳香族であってもよい）。かかるヘテロ環基の例は、アゼチジル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソインドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルを含むが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、指示された数の環原子を特徴とする、上で定義されたＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基を好ましくは意味するものとして理解され得、ここで一つ以上の環原子（複数）は、ヘテロ原子（複数）、例えばＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、Ｓ、または基（複数）、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2であり、あるいは別の方法で記載するならば、Ｃn−シクロアルキル基（ここでｎは、３、４、５、６、７、８、９または１０の整数である）において、一つ以上の炭素原子（複数）が、前記へテロ原子（複数）または前記基（複数）によって置換され、かかるＣnシクロヘテロアルキル基を与え；ならびに炭素骨格中に一つ以上の二重結合を含む不飽和ヘテロシクロアルキル基を意味するものとしても理解され得、ここで他の分子への前記ヘテロシクロアルキル基の結合は、二重結合または単結合で提供され得；あるいは一回以上、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキル基、および／またはハロゲン、および／またはＯＲf基、および／またはＮＲg1Ｒg2基で場合により置換される、飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル基を意味するものとしても理解され得る。したがって、前記Ｃnシクロヘテロアルキル基は、例えば、Ｃ3−ヘテロシクロアルキルとして表現される３員環ヘテロシクロアルキルのことであり、例えば、オキシラニル（Ｃ3）である。ヘテロシクロアルキルの他の例は、オキセタニル（Ｃ4）、アジリジニル（Ｃ3）、アゼチジル（Ｃ4）、テトラヒドロフラニル（Ｃ5）、ピロリジニル（Ｃ5）、モルホリニル（Ｃ6）、ジチアニル（Ｃ6）、チオモルホリニル（Ｃ6）、ピペリジニル（Ｃ6）、テトラヒドロピラニル（Ｃ6）、ピペラジニル（Ｃ6）、トリチアニル（Ｃ6）、ホモモルホリニル（Ｃ7）、ホモピペラジニル（Ｃ7）、およびキヌクリジニル（Ｃ8）であり；前記シクロヘテロアルキル基はまた、例えば４−メチルピペラジニル、３−メチル−４−メチルピペラジン、３−フルオロ−４−メチルピペラジン、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−メチルアミノピペリジニル、４−アミノピペリジニル、３−ジメチルアミノピペリジニル、３−メチルアミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、３−メチルアミノピロリジニル、３−アミノピロリジニル、またはメチルモルホリニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、および／またはハロゲン原子によって場合によりさらに置換された芳香族である、本明細書で定義されたヘテロ環基のことである。ヘテロアリール環基は、安定な構造の構築をもたらす、任意のヘテロ原子、または炭素原子で主構造と結合されてもよい。
ヘテロ環基は、安定な構造の構築をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造と結合されてもよい。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基と直接に結合した、本明細書において定義されたヘテロアリール環基のことである。当該ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の構築をもたらす、アルキル基由来の任意の炭素原子で主構造と結合されてもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において定義されたヘテロ環基のことである。ヘテロシクリル環基は、安定な構造の構築をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造と結合されてもよい。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基と直接に結合した、本明細書において定義されたヘテロ環基のことである。当該ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の構築をもたらす、アルキル基中の炭素原子で主構造と結合されてもよい。
用語「カルボニル」は、二重結合によって分子の炭素原子と結合した酸素原子のことである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことである。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは単一の化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物なども意味するものとなる。
本発明の化合物は、所望される種々の置換基の位置および性質に依存して、一つ以上の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置で存在してもよく、単一の不斉中心の場合においてはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合においてはジアステレオマー混合物をもたらしてもよい。特定の場合において、不斉は、与えられた結合、例えば特定の化合物の二つの置換芳香族環と結合している中心の結合についての制限された回転によって存在してもよい。環上の置換基は、シスまたはトランス型のいずれかで存在してもよい。（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）全てのかかる立体配置は、本発明の範囲内に含まれることが示唆される。好ましい化合物は、より所望の生物学的活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された、純粋な、もしくは部分的に純粋な異性体および立体異性体、またはラセミもしくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に含まれる。かかる物質の精製および分離は、当技術分野において既知の技術によって達成され得る。
光学異性体は、従来法に従ったラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を使用したジアステレオ異性体塩の形成、または共有結合性のジアステレオマーの形成によって獲得され得る。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、当技術分野において既知の方法によって、例えばクロマトグラフィー、もしくは分別結晶化によって、それらの個々のジアステレオマーへと分離され得る。光学活性な塩基または酸はその後、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するために好ましくは選択される、従来の誘導化を伴う、または伴わないキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）の使用に関する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、ダイセルによって製造されており、多くの他の、全ての通常に選択されるものの中において、例えばキラルセルＯＤ、およびキラルセルＯＪがある。誘導化を伴う、または伴わない酵素的分離がまた使用される。本発明の光学活性化合物は、光学活性な出発物質を利用するキラル合成によって、同様に獲得され得る。
本発明はまた、本明細書に開示された有用な化合物の形態、例えば実施例の全ての化合物の薬学的に許容される塩、共沈殿物、代謝産物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。用語「薬学的に許容される塩」は、比較的無毒性である、本発明の化合物の無機もしくは有機酸付加塩のことである。例えば、S. M. Berge 他 「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。薬学的に許容される塩は、塩基として機能する主化合物と、無機または有機酸とを反応させて塩を形成することによって獲得されるもの、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸の塩を含む。薬学的に許容される塩はまた、酸として機能する主化合物が、好適な塩基と反応されて形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび塩化物塩である。当業者は、特許請求の範囲に記載された化合物の酸付加塩が、任意の多くの既知の方法を介して、当該化合物と好適な無機もしくは有機酸との反応によって製造され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して、本発明の化合物と好適な塩基との反応によって製造される。
本発明の化合物の代表的な塩は、例えば、無機もしくは有機の酸または塩基から当技術分野において周知の方法によって形成される、通常の無毒性塩および四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。
塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、および有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを用いたアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、ならびにヨージド；ジメチル、ジエチル、およびジブチル硫酸のようなジアルキル硫酸；ならびにジアミル硫酸、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、ならびにヨージド、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロミドなどのような試薬を用いて四級化されてもよい。
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒と固体状態にある本発明の化合物との複合体である。例示的な溶媒和物は、本発明の化合物と、エタノールまたはメタノールとの複合体であるが、それらに限定されない。水和物は、当該溶媒が水である、溶媒和物の特定の形態である。
本発明の化合物を合成する方法（複数）
一般的製造法
本発明の実施形態において使用される、化合物の製造において利用される特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択のような要素は、本発明の特定の化合物の製造において従われるべき経路に影響する。当該要素は、当業者によって容易に理解される。
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順の使用によって製造され得る。しかし、以下の一般的製造法は、実施例を記載した以下の実験の部において示される、より詳細な特定の実施例と共に、本発明の化合物を合成する読者を補助するために示される。
本発明の化合物は、従来の化学的方法、および／または以下に開示されたものに従って、市販であるか、または通常の従来的化学手法に従って製造可能であるかのいずれかである出発物質から合成され得る。当該化合物の一般的製造法を以下に示し、そして代表的な化合物の製造は、具体的に実施例において記載する。
本発明の化合物の合成において、および本発明の化合物の合成に関連する中間体の合成において行なわれ得る合成変換は、当業者によって既知であるか、または当業者に利用可能である。合成変換のコレクションが、編集物、例えば：
J. March. Advanced Organic Chemistry, 第４版; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 第２版; Wiley-VCH: New York (1999)
F.A. Carey ; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 第２版; Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 第２版; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette 編集 The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ; John Wiley: New York (1994)
A. R. Katritzky ; 0. Meth-Cohn ; CW. Rees 編集 Comprehensive Organic Functional Group Transformations ; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson ; F. G A. Stone ; E. W. Abel, 編集 Comprehensive Organometallic Chemistry ; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B. M. Trost ; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis ; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
A. R. Katritzky ; CW. Rees 編集 Comprehensive Heterocylic Chemistry ; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A. R. Katritzky ; CW. Rees ; E. F. V. Scriven, 編集 Comprehensive Heterocylic Chemistry Il ; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C Hansch ; P. G. Sammes ; J. B. Taylor, 編集 Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)
において見られ得る。
さらに、合成方法論の総説、および関連する話題は、Organic Reactions ; John Wiley: New York ; Organic Syntheses ; John Wiley: New York ; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York ; The Total Synthesis of Natural Products ; John Wiley: New York ; The Organic Chemistry of Drug Synthesis;
John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San
Diego CA ; および、Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) ; Thieme: Stuttgart, Germanyを含む。さらに、合成変換のデータベースは、ＣＡＳオンラインまたはSciFinderのいずれかを使用して検索され得るChemical Abstracts、SpotFireおよびREACCSを使用して検索され得るHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)を含む。
反応スキーム：
以下のスキームは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一般的合成経路を示し、そしてそれは限定的であることが意図されていない。以下の段落に一般的に記載された変換は、例えば試薬の反応性、およびそれらの各々の溶解性特性に依存して、異なる反応温度で、および異なる溶媒中で行なわれ得ることが理解される必要がある。より具体的には、特定の変換は好適な沸点を有する溶媒中で加熱する必要があり得る。特定の場合において、反応混合物の加熱は、マイクロウェーブ・オーブンを使用して達成されてもよい。特定の場合において、添加剤、例えば塩基、相間移動触媒、またはイオン性液体は、反応のターンオーバーおよび加熱特性を改善するために使用されてもよい。スキーム１〜８に例示された変換の順番が、種々の方法で修正され得ることは当業者にとって明らかである。したがって、スキーム１〜８に例示された変換の順番は、限定することを意図されたものではない。さらに、置換基、例えば残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、またはＲaの相互変換は、例示された変換の前、および／または後に達成され得る。これらの変換は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に既知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を許す機能性を導入するものを含む。好適な保護基、ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照）。
反応スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の、一つの一般的製造法を示す。電子吸引基であるＲ5置換基を有する、式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体を、式（III ）のアニリンおよび塩基と反応させて、式（IV）のアミン中間体を形成する。当該中間体を、アルコールＲ6aＯＨ（Ｘ＝Ｏである、式（Ｖ））、チオールＲ6aＳＨ（Ｘ＝Ｓである、式（Ｖ））、またはアミンＲ6aＮＨ2（Ｘ＝ＮＨである、式（Ｖ））と反応させて、式（Ｉａ）の生成物を形成する。この化合物は、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを使用して、その保護基（アセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉ）の最終産物を形成する。
Figure 2010526788
スキーム１ 一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、そしてＲ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表す。
反応スキーム２は、式（Ｉ）の化合物のさらなる一般的製造法を示す。電子吸引基であるＲ5置換基を有する、式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体を、アルコールＲ6aＯＨ（Ｘ＝Ｏである、式（Ｖ））、チオールＲ6aＳＨ（Ｘ＝Ｓである、式（Ｖ））、またはアミンＲ6aＮＨ2（Ｘ＝ＮＨである、式（Ｖ））と反応させて、式（VI）の中間体を形成する。この中間体を、塩基の存在下、式（III ）のアニリンと反応させ、式（Ｉａ）の生成物を形成する。この化合物は、酸、例えば塩酸またはＴＦＡを使用して、その保護基（例えばアセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉ）の最終産物を形成する。
Figure 2010526788
スキーム２ 一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、そしてＲ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表す。
反応スキーム３は、式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一般的製造法を示す。電子吸引基であるＲ5置換基を有する、式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体を、塩基の存在下で式（III ）のアニリンと反応させて、式（IV）の生成物を形成する。当該中間体を、アルコールＲ6aＯＨ（Ｘ＝Ｏである、式（Ｖ））、チオールＲ6aＳＨ（Ｘ＝Ｓである、式（Ｖ））、またはアミンＲ6aＮＨ2（Ｘ＝ＮＨである、式（Ｖ））と反応させて、式（Ｉａ）の生成物を形成する。この化合物は、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを使用して、その保護基（アセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉ）の最終産物を形成する。アニリン官能基の保護により、式（VII ）の生成物を得、ここでＰＧは好適な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基もしくはその誘導体、またはアセチル基もしくはその誘導体を表す。好適な保護基試薬およびそれらの導入は、当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ １９９９を参照）。この化合物をその後、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させ、生成物（VIII）を形成する。この化合物は、協奏的にまたは段階的に、例えば酸、例えば塩酸もしくはＴＦＡ、または塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、もしくは水酸化リチウムを使用してその保護基から場合により遊離され、式（Ｉ）の最終生成物を形成する。この一般的方法のより具体的な適用において、式（VII ）および（VIII）におけるＲ5基およびＰＧ基は、５または６員環を形成してもよい。例えば、式（IV）におけるＲ5基がカルボン酸を表す場合、パラホルムアルデヒドとの反応は、ベンズオキサジンを導き、そしてそれはＲ6aＸＨ基との反応後に、例えばポリマー固定化グリセロールと塩酸との反応によって切断され、それによりＲ5がカルボン酸を表す式（Ｉａ）の化合物を提供するだろう。
Figure 2010526788
スキーム３ 一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、Ｒ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表し、そしてＰＧは好適な保護基、例えばＢｏｃ基、またはベンジルオキシカルボニル基もしくはその誘導体、またはアセテートもしくはその誘導体を表す。
反応スキーム４は、式（Ｉｄ）（Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式（Ｉ））の化合物のより具体的な製造方法を示す。スキーム１〜３に記載された通りに製造された式（Ｉｂ）のニトリル（Ｒ5＝ＣＮである、式（Ｉａ））を、対応する式Ｉｃ（Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式（Ｉａ））のアミド誘導体へと変換する。この変換のための好適な条件は、塩基の存在下における過酸化水素との反応を含むがそれに限定されない。式（Ｉｃ）は、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを使用して、その保護基（アセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉｄ）の最終生成物を形成する。
Figure 2010526788
スキーム４ 一般式（Ｉｄ）の化合物の製造のためのより具体的な手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、そしてＲ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表す。
スキーム５は、式（Ｉｇ）（Ｒ2＝エチニルである、式（Ｉ））の化合物の一般的製造方法を示す。スキーム１〜４において記載された通りに製造された式（Ｉｅ）（Ｒ2＝ヨードである、式（Ｉａ））の中間体を、触媒量のＰｄ触媒、例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、触媒量のヨウ化銅の存在下、ＤＭＦのような溶媒の存在中でエチンと反応させ、対応する式Ｉｆ（Ｒ2＝エチニルである、式（Ｉａ））のアルキン誘導体を形成する。あるいは、モノトリアルキルシリル保護されたアセチレン、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）アセチレンを、上で記載された条件下における薗頭型カップリングにおいて使用してもよく、その後、例えばメタノール中、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは炭酸カリウムとの反応によりトリアルキルシリル基が切断される。あるいは、薗頭型カップリングにおいて塩基としてテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用することによって、ＴＭＳアセチレンのカップリングおよびＴＭＳ基の切断が、ワンポットでの変換で達成される。遷移金属によって触媒される、（ヘテロ）アリールハライドとアルキレンおよびトリアルキルシリルアルキレンとのカップリングは当業者に周知である（例えば、(a) Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874; (b) Negishi, E.-i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979 を参照; (c) Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4256; (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 2535 およびその中の参考文献も参照; (e) Chem. Commun. 2004, 17, 1934）。種々のパラジウム触媒／共触媒／リガンド／塩基／溶媒の組み合わせが、科学文献中において発表されており、そしてそれにより、両方のカップリングパートナーにおける幅広い追加の官能基を許容できるように、必要とされる反応条件の微調整を行なうことができる（上に記載した総説における参考文献を参照）。さらに、近年開発された、例えば亜鉛アセチリド、アルキニルマグネシウム塩、またはアルキニルトリフルオロボロン酸塩を使用する手順は、この方法の範囲をさらに拡張化する。化合物（Ｉｆ）は、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを使用して、その保護基（アセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉｇ）の最終生成物を形成する。さらに、記載された手順は、さらなるアルキン基質、例えばＣ1〜Ｃ6アルキンに適用され得る。
Figure 2010526788
スキーム５ 一般式（Ｉｅ）のヨウ化物を、好適なアルキンと反応させて、式（Ｉｆ）の化合物を得るカップリングによる、一般式（Ｉｇ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、そしてＲ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表す。
スキーム６は、式（Ｉｉ）（Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ7である、式（Ｉ））の化合物の一般的製造方法を示す。スキーム１〜５に記載された通りに製造された式（Ｉｃ）の中間体（Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式（Ｉａ））を、アルキル化試薬を用いて反応させ、対応する式Ｉｈ（Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ7である、式（Ｉａ））のＮ−アルキルアミドを形成する。この化合物は、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを使用して、その保護基（アセタールまたはＢｏｃ）から場合により遊離され、式（Ｉｉ）の最終生成物を形成する。
Figure 2010526788
スキーム６ 一般式（Ｉｉ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りであり、そしてＲ6aは、Ｒ6基の場合により保護された形態を表し、例えばＢｏｃ保護基またはアセタールを有するＲ6基を表す。
反応スキーム７は、式（Ｉｎ）の化合物の一般的製造方法を示す。スキーム１〜６に記載された通りに製造された式（Ｉｍ）の中間体を、四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬と、場合によりＤＭＡＰのような促進剤の存在下、アセトンのような好適な溶媒中で反応させ、対応する式（Ｉｎ）のビスヒドロキシ誘導体を最終生成物として形成する。同様に、二重結合がアルキル基、またはシクロアルケニル環の一部とさらに置換されている式（Ｉｍ）の化合物の類縁体は、記載されたジヒドロキシル化条件を適用し、式（Ｉｎ）の化合物の類縁体へと導くことができ、ここで酸化された炭素原子は、さらにアルキル基を有する。あるいは、当業者に既知の不斉ジヒドロキシル化条件が、エナンチオ選択的な方法において、スキーム７において示される一般的変換を達成するために行われ得る。
Figure 2010526788
スキーム７ 一般式（Ｉｎ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りである。
反応スキーム８は、式（Ｉｔ）の化合物の追加の具体的製造方法を示す。上で記載された手順によって製造された式（Ｉｒ）の中間体を、例えば、メタンスルホニルクロリドとの、場合により塩基存在下における反応によって、対応するメタンスルホネート（メシレート）へと変換する。次に、この式（Ｉｒ）のメシレートを、インサイチュかまたは単離後のいずれかにおいて、一般式（IX）のアミンと反応させ、式（Ｉｔ）の化合物を提供する。後の求核置換反応のためにアルコールを活性化する他の方法は、当業者に既知であり、例えばパラ−トルエンスルホネート（トシレート）、またはニトロフェニルスルホネートへの変換である。
Figure 2010526788
スキーム８ 一般式（Ｉｔ）の化合物の製造のための一般的手順であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘおよびｑは、本発明の明細書、および特許請求の範囲において定義された通りである。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、一つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者へ投与することによって、所望の薬理効果を得るために利用され得る。本発明の目的のための患者は、特定の病気または疾患のために、治療の必要性のある、ヒトを含む哺乳動物である。したがって本発明は、薬学的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその塩の薬学的に有効な量を含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因する任意の副作用効果が活性成分の薬効を低下させない、活性成分の有効活性を維持する濃度で患者に対して比較的無毒性かつ無害である担体である。化合物の薬学的に有効な量は、好ましくは、処置されるべき特定の病気に対する結果を生み、または影響を及ぼす。本発明の化合物は、経口性、非経口性、局所性、経鼻性、経眼性（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、経眼性（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下性、経直腸性、経膣性などの、即時放出性、遅延放出性、および徐放性製剤を含む、任意の有効な従来型の投与量単位形態を使用して、当技術分野で周知の、薬学的に許容される担体と共に投与され得る。
経口投与のために、当該化合物は、固体または液体製剤、例えばカプセル、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶解物、粉体、溶液、懸濁液、またはエマルションへと製剤化され得、そして医薬組成物の製造に関する技術分野において既知の方法に従って製造されてもよい。固体の単位投薬剤形は、例えば界面活性剤、滑剤、および不活性な充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型のカプセルであり得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、従来の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロース、およびコーンスターチと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ、またはゼラチン、投与後に錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア、錠剤の造粒の流れを改善し、そして錠剤の鋳型および打錠機への錠剤材料の付着を予防することを意図した滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的な質を高めることを意図し、そしてそれらが患者により許容されるようにした染料、着色剤、および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、またはサクランボ風味の油を組み合わせて錠剤化されてもよい。経口用液体投薬形態における使用のための好適な賦形剤は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加するか、または添加しないかのいずれかで、第二リン酸カルシウム、および希釈剤、例えば水、およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを含む。種々の他の物質は、コーティングとして存在してもよく、または投与単位の物理学的形態を改善するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、セラック、砂糖またはその両方で被覆されてもよい。
分散性粉末または顆粒は、水性懸濁液の調製において好適である。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および一つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば上で記載された甘味剤、香味剤、および着色剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば流動パラフィン、または植物油の混合物であってもよい。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム、およびトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸由来のエステルまたは部分エステル、およびヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン中で活性成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。当該油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。当該懸濁液はまた、一つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｎ−プロピル；一つ以上の着色剤；一つ以上の香味剤；および一つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン、および香味剤、および着色剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち皮下に、静脈内に、眼球内に、滑液嚢内に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗浄剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の医薬助剤を添加された、または添加されていない、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、および関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エスエルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドの、滅菌された液体、もしくは液体の混合物であり得る、医薬担体を添加した、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の、当該化合物の注射可能な用量で投与されてもよい。
本発明の非経口製剤において使用され得る油の実例は、石油、動物、野菜、または合成由来のものであり、例えばピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、および鉱油がある。好適な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびミリスチン酸を含む。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸は、脂肪酸アルキル金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、そして好適な洗浄剤は、陽イオン性洗浄剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、およびアルキルアミンアセテート；陰イオン性洗浄剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート、およびスルホサクシネート；非イオン性洗浄剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）、またはエチレンオキシド、もしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗浄剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
本発明の非経口性組成物は、通常、溶液中で約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含むだろう。保存剤およびバッファーはまた、有利に使用されてもよい。注射部位における炎症を最小化または除去するために、かかる組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含んでもよい。かかる製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。当該界面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一の構成成分であり得るか、または所望のＨＬＢを有する２つ以上の構成成分の混合物であり得る。
非経口剤において使用される賦形剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群、例えばソルビタンモノオレエート、およびエチレンオキシドと、疎水性塩基（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）との高分子量の付加物である。
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁液の形態であってもよい。かかる懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム；天然に存在するホスファチジド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい分散剤もしくは湿潤剤を使用する、既知の方法に従って製剤化されてもよい。
無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射用溶液または懸濁液であってよい。使用されてもよい希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、および等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油は通常、溶媒または懸濁媒介物として使用される。この目的のために、任意の無菌の固定油は、合成モノまたはジグリセリドを含めて使用されてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の製造において使用され得る。
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のために坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、当該薬剤と、常温で固体だが直腸温で液体であり、したがって直腸中で当該薬剤を放出するために溶解するだろう、好適な非刺激性の賦形剤とを混合することによって製造され得る。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法において使用される別の製剤は、経皮性送達具（「パッチ」）を使用する。かかる経皮性パッチは、調整された量における、本発明の化合物の持続的または非持続的注入を提供するために使用されてもよい。医薬品の送達のための、経皮性パッチの製造および使用は、当技術分野において周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照）。かかるパッチは、医薬品の持続的、パルス、またはオン・デマンド送達のために製造され得る。
非経口投与のための放出制御製剤は、当技術分野において既知である、リポソーム製剤、重合体マイクロスフィア製剤、および高分子ゲル製剤を含む。
機械的送達具によって、患者へ医薬組成物を導入することが所望であり、または必要であり得る。医薬品の送達のための機械的送達具の製造および使用は、当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳へ直接に投与するための直接的技術は通常、血液脳関門にバイパスを付けるために、患者の脳室へ薬物送達カテーテルを取り付けることに関連する。身体の特定の解剖領域への薬剤の輸送のために使用される、かかる埋め込み式送達系は、１９９１年４月３０日に発行された、米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
本発明の組成物はまた、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる、他の従来型の薬学的に許容される複合成分を、必要に応じて、または所望のものとして含み得る。好適な投薬形態の、かかる組成物を製造するための従来的方法が利用され得る。かかる成分および方法は、以下の参考文献に記載されたものを含み、そしてそれらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．他，「非経口投与用の賦形剤の概要」ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「米国内で市販（１９９９年）されている小分子治療薬の非経口性製剤−パート１」ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．他，「賦形剤、および注射製剤におけるそれらの使用」ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７，５１（４），１６６−１７１。
意図される投与経路のための組成物を製剤化するために、好適なものとして使用され得る、一般的に使用される医薬成分は、以下のものを含む：
酸性化剤（例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、それらに限定されない）；
塩基性化剤（例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含むが、それらに限定されない）;
吸着剤（例は、粉末セルロース、および活性炭を含むが、それらに限定されない）;
エアロゾル噴霧剤（例は、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2、およびＣＣｌＦ3を含むが、それらに限定されない)；
空気置換剤（例は、窒素およびアルゴンを含むが、それらに限定されない）；
抗真菌性保存剤（例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない）；
抗菌性保存剤（例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびチメロサールを含むが、それらに限定されない）；
抗酸化剤（例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない）；
結合物質（例は、ブロック重合体；天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、およびスチレン−ブタジエン共重合体を含むが、それらに限定されない）；
緩衝剤（例は、メタリン酸カリウム、リン酸ジカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム２水和物を含むが、それらに限定されない）；
担持剤（例は、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性の塩化ナトリウム注射液、および注射用静菌性水を含むが、それらに限定されない）；
キレート剤（例は、エデト酸二ナトリウム、およびエデト酸を含むが、それらに限定されない）；
着色剤（例は、ＦＤ＆Ｃレッド３番、ＦＤ＆Ｃレッド２０番、ＦＤ＆Ｃイエロー６番、ＦＤ＆Ｃブルー第２番、Ｄ＆Ｃグリーン５番、Ｄ＆Ｃオレンジ５番、Ｄ＆Ｃレッド８番、カラメル、および酸化第二鉄レッドを含むが、それらに限定されない）；
清澄剤（例は、ベントナイトを含むが、それに限定されない）；
乳化剤（例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、それに限定されない）；
封入剤（例は、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、それに限定されない）；
香味剤（例は、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、バニリンを含むが、それらに限定されない）；
保湿剤（例は、グリセロール、プロピレングリコール、およびソルビトールを含むが、それらに限定されない）；
研磨剤（例は、鉱油およびグリセリンを含むが、それらに限定されない）；
油（例は、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を）
軟膏基剤（例は、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏を含むが、それらに限定されない）；
浸透促進剤（経皮的送達）（例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪族エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エステル、ケトン、および尿素を含むが、それらに限定されない）
可塑剤（例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、それらに限定されない）；
溶媒（例は、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄用滅菌水を含むが、それらに限定されない）；
硬化剤（例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリールアルコール、白ろう、および黄ろうを含むが、それらに限定されない）；
坐剤の基剤（例は、ココアバター、およびポリエチレングリコール（混合物）を含むが、それらに限定されない）；
界面活性剤（例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノパルミテートを含むが、それらに限定されない）；
懸濁剤（例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント、およびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）を含むが、それらに限定されない）；
甘味剤（例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、それらに限定されない）；
錠剤固結防止剤（例は、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含むが、それらに限定されない）；
錠剤結合剤（例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋性ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンを含むが、それらに限定されない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含むが、それらに限定されない）；
錠剤コーティング剤（例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックを含むが、それらに限定されない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例は、リン酸水素カルシウムを含むが、それらに限定されない）；
錠剤崩壊剤（例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、 ポラクリリンカリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、 アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンを含むが、それらに限定されない）；
錠剤流動促進剤（例は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、およびタルクを含むが、それらに限定されない）；
錠剤潤滑剤（例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛を含むが、それらに限定されない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例は、二酸化チタンを含むが、それらに限定されない）；
錠剤研磨剤（例は、カルナウバワックス、および白ろうを含むが、それらに限定されない）；
増粘剤（例は、ビーズワックス、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、それらに限定されない）；
等張化剤（例は、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、それらに限定されない）；
粘度増加剤（例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、それらに限定されない）；ならびに
湿潤剤（例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンステアレートを含むが、それらに限定されない）。
本発明の医薬組成物は、以下の通りに示され得る：
滅菌性ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌した注射用水を使用して調製し、そして必要であればｐＨを調節する。当該溶液を、滅菌性５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬへと投与用に希釈し、そして６０分かけて点滴静脈内注入で投与する。
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：（ｉ）１００〜１０００ｍｇの、凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ii）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（iii ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて、滅菌性調製物を調製し得る。当該製剤を滅菌性注射用水、またはデキストロース５％でもどして１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度とし、そしてそれを生理食塩水、またはデキストロース５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬとし、そしてＩＶボーラスまたは１５〜６０分かけての点滴静脈内注入のいずれかで投与される。
筋肉内用懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製し得る：
５０ｍｇ／ｍＬの、本発明の所望の不水溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬの、カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬの、ツィーン８０
９ｍｇ／ｍＬの、塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬの、ベンジルアルコール
硬殻カプセル：多くのユニットカプセルは、標準的な２種類の硬ゼラチンカプセルに、１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ満たすことによって調製される。
軟ゼラチンカプセル：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、そして容積型ポンプを使用して溶解したゼラチンへと注入し、そして１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。当該カプセルは洗浄され、そして乾燥される。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性医薬混合物を調製し得る。
錠剤：投与量単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースであるように、多くの錠剤が従来的手法によって製造される。好適な水性および非水性コーティングは、嗜好性の向上、上品さ、および安定性または吸収の遅延の改善のために適用されてもよい。
即時放出性錠剤／カプセル：従来の、および新規の方法により合成される固体の経口性投薬形態が存在する。これらのユニットは、当該薬剤の速やかな溶解性および送達のために水なしで、経口で服用される。当該活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味剤のような成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットへと固化される。医薬化合物は、水を必要としない、即時放出を意図した多孔質母材を製造するために、粘弾性かつ熱弾性の糖および重合体、または発砲性成分と共に圧縮されてもよい。
過剰増殖性疾患の治療方法
本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖、および／または細胞分裂を阻害、阻止、低下、減少などさせるために、および／またはアポトーシスを生じさせるために利用され得る。本方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物へ、当該疾患の治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖性疾患は、例えば乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形癌、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの遠隔転移を含むがそれらに限定されない。それらの疾患はまた、リンバ腫、肉腫、および白血病を含む。
乳癌の例は、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌を含むが、それらに限定されない。
呼吸器の癌の例は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、および胸膜肺芽腫を含むが、それらに限定されない。
脳腫瘍の例は、脳幹およびｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃグリオーマ、小脳および脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍を含むが、それらに限定されない。
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、それらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、それらに限定されない。
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、それらに限定されない。
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト腎乳頭の癌を含むが、それらに限定されない。
眼の癌は、眼内黒色腫および網膜芽腫を含むが、それらに限定されない。
肝臓癌の例は、肝細胞癌（フィブロラメラの変異体を伴う若しくは伴わない肝細胞の癌）、胆管癌（胆内胆管癌）および混合型細胞肝内胆管癌を含むが、それらに限定されない。
皮膚癌は、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を含むが、それらに限定されない。
頭頸部の癌は、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇、および口腔癌ならびに扁平上皮細胞を含むが、それらに限定されない。
リンバ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含むが、それらに限定されない。
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を含むが、それらに限定されない。
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛髪様細胞白血病を含むが、それらに限定されない。
これらの疾患は、ヒトにおいて十分に特徴付けられたが、しかし同様の病因が、他の哺乳類においても存在し、そして本発明の医薬組成物を投与することによって治療され得る。
本明細書を通じて記載される用語「治療する」または「治療」は、例えば疾患もしくは障害、例えば癌の駆除、緩和、減少、軽減、症状の改善などの目的のための、対象への対応または世話に通常使用される。
キナーゼ疾患を治療する方法
本発明はまた、限定されないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含む、異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性関連性疾患の治療のための方法を提供する。
本発明の化合物の有効量は、上の背景の部で言及された疾患（例えば癌）を含む障害を治療するために使用され得る。しかし、作用機序、および／またはキナーゼと疾患との関係に関わらず、かかる癌および他の疾患は、本発明の化合物を用いて治療され得る。
用語「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子、またはそれがコードするポリペプチドの任意の異常な発現、または活性を含む。かかる異常な活性の例は、限定されないが、遺伝子もしくはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性な、または異常に活性なキナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含む。
本発明はまた、キナーゼ活性を阻害する方法、特にマイトジェン細胞外キナーゼを阻害する方法であって、本発明の化合物（その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）ならびにそのジアステレオマー体を含む）の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。キナーゼ活性は、細胞中（例えばインビトロ）で、または哺乳類対象、特に治療を必要としているヒト患者の細胞中で阻害され得る。
血管新生性疾患の治療方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法を提供する。
血管新生の好適ではない、および異所性の発現は、生命体において有害であり得る。多くの病理学的条件は、異質血管の増殖と関連がある。これらは、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、および未熟網膜症（Aiello 他 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer 他 Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢性黄斑変性症(AMD；Lopez 他 Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、代用血管再狭窄などを含む。さらに、癌組織および新生物組織に関連する血液供給の増加は、増殖を促進し、速やかな腫瘍増大および転移につながる。さらに、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の増殖は、反乱細胞のための逃げ道を提供し、癌の転移および結果的な拡散を促進する。したがって、例えば、血管形成を阻害および／または防止することによって；血管新生に関与する内皮細胞、または他の種類の増殖を阻害、阻止、低下、減少させるなどによって、ならびにかかる細胞腫の細胞死、もしくはアポトーシスを引き起こすことによって、本発明の化合物は、前述の任意の血管新生性疾患を治療および／または予防するために利用され得る。
投与量および投与
過剰増殖性疾患および血管新生性疾患の治療のための化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、哺乳類において上で同定された病気の治療を決定するための標準的毒性試験によって、および標準的薬理試験によって、ならびにこれらの結果を、これらの病気を治療するために使用される既知の医薬の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量は、各々の所望の適応症の治療のために容易に決定され得る。これらの病気の一つの治療において投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与形式、治療期間、治療されるべき患者の年齢および性別、ならびに治療されるべき病気の性質および程度に対する考察に従って、広範囲に変化し得る。
投与されるべき活性成分の全量は、一般的に一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の幅があるだろう。臨床において有用な投与計画は、一日１回〜３回投与から、４週間に１回投与までの幅があるだろう。さらに、患者が特定の期間において薬剤を投与されない「休薬期間」は、薬理学的効果と寛容性との間の全体のバランスにとって利益があり得る。単位用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含んでもよく、そして一日１回以上、または一日に１回未満投与され得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、ならびに点滴技術を使用することを含む、注射による投与のための平均一日投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均一日直腸投薬計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均一日膣内投薬計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均一日局所的投薬計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であり、一日に１〜４回投与されるだろう。経皮用の濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの一日投与量を維持するために必要とされる濃度であろう。平均一日吸入投薬計画は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
当然、各々の患者に対する特定の初期および継続的投薬計画は、主治医の診断医によって決定される病気の性質および深刻度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投薬時間、投薬経路、薬剤の排泄率、薬剤の併用などに従って変化するだろう。所望の治療形態、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用する当業者によって確認され得る。
併用治療
本発明の化合物は、単一の医薬品として、または許容できない副作用を引き起こさない一つ以上の医薬品との併用で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤、または他の適応症薬など、ならびにその混合物および組み合わせと併用され得る。他の適応症薬は、限定されないが、抗血管新生剤、分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ＤＮＡインターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質または抗ホルモン剤を含む。
追加の医薬品は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ、もしくはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメサゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ブレオマイシン硫酸塩、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンリン酸塩、デレストロジェン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファーストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン・アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン・アルファ−２Ａ、インターフェロン・アルファ−２Ｂ、インターフェロン・アルファ−ｎ１、インターフェロン・アルファ−ｎ３、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、リュープロリド酢酸塩、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、マイオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレクサール（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラニン、トリメトレキセート、トリプトレリン酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン・ハイドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン・ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファミブ（ｌｏｎａｆａｍｉｂ）、ミプロキシフェン、ミノドロン、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、パクリタキセル、ポリグルタミン酸、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タクサオプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バブレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはその組み合わせであり得る。
当該組成物に加えられ得る任意の抗過剰増殖剤は、限定されないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポトシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、リューコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンのような、メルクインデックス（１９９６）第１１版中の癌化学療法薬物療法に記載されている化合物を含み、そしてそれらは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の組成物と共に使用されるために好適な他の抗過剰増殖剤は、限定されないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’−２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フロロデオキシウリジン、５−クロロデオキシウリジンモノリン酸、フルダラビンリン酸エステル、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスフォノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンのような、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ他、出版元ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１２２５−１２８７ページ（１９９６）に記載されている、腫瘍性疾患の治療に使用されるものとして認識されている化合物を含む。
本発明の組成物と共に使用されるために好適な他の抗過剰増殖剤は、限定されないが、他の抗癌剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンを含む。
本発明の化合物はまた、タンパク質治療薬との併用で投与されてもよい。癌または他の血管新生性疾患の治療のために、および本発明の組成物を用いた使用のために好適なかかるタンパク質治療薬は、限定されないが、インターフェロン（例えば、インターフェロン・アルファ、ベータまたはガンマ）超作動性モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗−ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンディフィトックス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２−特異的抗毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９型放射性免疫療法薬、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（ａｖｉｓｃｕｍｉｎｅ）、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（ｔｉｇａｐｏｔｉｄｅ）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位元素結合型リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ハイパーアキュート（ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ）ワクチン、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン（Ｊａｖｅｌｉｎ）−前立腺癌、ジャベリン−メラノーマ、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチンＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂを含む。タンパク質療法薬として有用なモノクローナル抗体は、限定されないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ、およびインフリキシマブを含む。
一般的に、本発明の化合物または組成物との併用による、細胞毒性かつ／または細胞増殖抑制剤の使用は：
（１）腫瘍増殖の減少における優れた有効性を生じ、またはいずれかの薬剤を単独で投与した場合と比較して腫瘍を排除し、
（２）より少ない量での、投与されるべき化学療法剤の投与を提供し、
（３）単剤での化学療法、および特定の他の併用療法で観測されるものよりも少ない、有害な薬理学的合併症を有する患者に十分に許容される化学療法を提供し、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて、広範囲の異なる癌種の治療を提供し、
（５）治療される患者においてより高い応答率を提供し、
（６）標準的な化学療法に比べて、治療された患者においてより長い生存期間を提供し、
（７）腫瘍進行のより長い期間を提供し、および／または
（８）他の抗癌剤の併用が、拮抗作用を生じる既知の場合と比較して、単剤で使用されたのと少なくとも同等の有効性および耐容性の結果を生じるために役立つだろう。
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の固有の実施形態において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために使用されてもよい。すなわち、細胞の放射線処置に先立ち、本発明の化合物を使用した細胞の処置により、当該細胞はＤＮＡ損傷に対してより感受性となり、そして本発明を用いた任意の処置を施さない細胞以上に細胞死を引き起こすだろう。一つの態様において、細胞は本発明の少なくとも一つの化合物で処理される。
したがって本発明はまた、従来の放射線治療を併用して、一つ以上の本発明の化合物を投与して細胞を殺す方法を提供する。
本発明はまた、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供し、当該細胞は、細胞死を引き起こす、または誘導する細胞の処置に先立ち、一つ以上の本発明の化合物で処置される。一つの態様において、正常細胞の機能を阻害し、または当該細胞を殺す目的でＤＮＡ損傷を引き起こすために、当該細胞が一つ以上の本発明の化合物で処置された後、当該細胞は、少なくとも一つの化合物、少なくとも一つの方法、またはその組み合わせで処置される。
一つの実施形態において、少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で細胞を処置することによって細胞は殺される。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために、一つ以上の本発明の化合物を用いて細胞を処置した後、当該細胞は、細胞を殺すために少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処置される。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤は、限定されないが、化学療法剤（例えばシスプラチン）、イオン化放射線（Ｘ線、紫外線放射）、発癌物質、および突然変異誘発物質を含む。
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こす、または誘導する少なくとも一つの方法を用いて細胞を処置することによって細胞は殺される。かかる方法は、限定されないが、活性化された時にＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル経路の活性化、阻害された時にＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナル経路の阻害、およびＤＮＡ損傷をもたらす、細胞内の生物化学的な変化の誘導を含む。非限定の例によって、細胞内のＤＮＡ修復経路が阻害され、それによりＤＮＡ損傷の修復が阻害され、そして細胞内のＤＮＡ損傷の異常な蓄積をもたらされ得る。
本発明の一つの態様において、放射線の放射、または細胞内におけるＤＮＡ損傷の他の誘導に先立ち、本発明の化合物は細胞へ投与される。本発明の別の態様において、放射線の放射、または細胞内におけるＤＮＡ損傷の他の誘導の開始後すぐに、本発明の化合物は細胞へ投与される。
別の態様において、当該細胞はインビトロで存在する。別の実施形態において、当該細胞はインビボで存在する。
実験の詳細、および一般的製造法
省略形、頭字語
当技術分野における通常の技術を有する有機化学者によって使用される省略形の包括的なリストは、ＡＣＳスタイルガイド（第３版）またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの筆者のためのガイドラインに見られる。前記リストに含まれる省略形、および当技術分野における通常の技術を有する有機化学者によって利用される全ての省略形は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７に従って同定される。
より具体的には、以下の省略形は本開示を通じて使用され、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ2Ｏ 無水酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯ（またはＯＡｃ） アセテート
Ａｎｈｙｄ 無水
ａｑ 含水
Ａｒ アリール
ａｔｍ 気圧
ＡＴＰ アデノシントリリン酸
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回
バイオタージ シリカゲルクロマトグラフィーシステム、バイオタージ社
Ｂｎ ベンジル
ｂｐ 沸点
Ｂｚ ベンゾイル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｃａｌｃｄ 計算された
Ｃｂｚ カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＤ3ＯＤ メタノール−ｄ4
セライト（登録商標） 珪藻土濾過剤、セライト社
ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析
13Ｃ ＮＭＲ 炭素１３核磁気共鳴
ｃｏｎｃ 濃縮
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅｃ 分解
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
Ｅ エントゲーゲン（立体配置）
ｅ．ｇ． 例えば
ＥＩ 電子衝撃
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ 当量
ＥＲＫ 細胞外シグナル制御キナーゼ
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥＳ−ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
ｅｔ ａｌ． およびその他
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
ＥｔＳＨ エタンチオール
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ トリエチルアミン
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ 時間
1Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホ ン酸
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＭＰＴ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ50 ５０％阻害に必要な薬剤濃度
ｉ．ｅ． すなわち
ｉｎｓｏｌ 不溶性
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ＩＲ 赤外線
Ｊ カップリング定数（ＮＭＲ分光法）
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＡＰＫ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＥＫ ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
μＬ マイクロリットル
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモーラー
ｍｐ 融点
ＭＳ マススペクトル、質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＭ ナノモーラー
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ｏｂｓｄ 観測された
Ｐ ページ
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰ ページ
ＰｄＣｌｚｄｐｐｆ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク ロロパラジウム（II）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 酢酸パラジウム
ｐＨ 水素イオン濃度の負の対数
ｐＫ 平衡定数の負の対数
ｐＫa 結合定数の負の対数
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
ｑ カルテット（ｎｍｒ）
ｑｔ クインテット（ｎｍｒ）
Ｒｆ 保持要因（ＴＬＣ）
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＴ ツィーン添加トリス緩衝食塩水
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジウ ムヘキサフルオロホスフェート
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ 体積あたりの体積
ｗ／ｖ 体積あたりの質量
ｗ／ｗ 質量あたりの質量
Ｚ ツザンメン（立体配置）
以下の実施例において報告されるパーセント収率は、最も少ないモル量で使用される出発成分に基づいている。空気、および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはカニューレ経由で移され、そしてラバーセプタを通じて反応容器中へ導入された。市販グレードの試薬および溶媒は、さらに精製することなく使用された。用語「減圧下濃縮した」は、ビュッヒのロータリーエバポレーターを、最低圧力約１５ｍｍＨｇで使用することである。全ての温度をセルシウス温度（℃）に訂正しないで報告する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラスを背面として予めコーティングされたシリカゲル６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレートで行なった。
本発明の化合物の構造を、一つ以上の以下の手法を使用して同定した。
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、各々の化合物に対して取得され、そして示した構造と合致された。
通常の一次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚのバリアン（登録商標）製マーキュリー−プラス分光計で行なった。試料を重水素化溶媒に溶解した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、そして好適な溶媒シグナルを、例えばＤＭＳＯ−ｄ6においては２．４９ｐｐｍを、ＣＤ3ＣＮにおいては１．９３ｐｐｍを、ＣＤ3ＯＤにおいては３．３０ｐｐｍを、ＣＤ2Ｃｌ2においては５．３２ｐｐｍを、およびＣＤＣｌ3においては７．２６ｐｐｍを1Ｈスペクトルの基準とした。
ＧＣ／ＭＳ
Ｊ＆Ｗ ＨＰ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍ×０．３２ｍｍ）を有するヒューレット−パッカード・ガスクロマトグラフ６８９０を備えたヒューレット・パッカード５９７３質量分析を用いて、電子衝撃マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を得た。イオン源を２５０℃に維持し、そしてスペクトルを５０〜５５０ａｍｕで、１スキャンあたり０．３４秒でスキャンした。
ＬＣ／ＭＳ
他に記載がない限り、保持時間をＬＣ／ＭＳから得、そして分子イオンと一致させた。４元ポンプ、２５４ｎｍにセットした可変波長検出器、ウォーターズ・サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）、ギルソン・オートサンプラー、およびフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオントラップ型エレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えた、ヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して、高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーマススペクトル（ＬＣ／ＭＳ）を得た。スペクトルを、源中のイオン数に従った可変イオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕでスキャンした。溶出液は、Ａ：水中２％アセトニトリル０．０２％ＴＦＡ、およびＢ：アセトニトリル中２％水０．０１８％ＴＦＡであった。グラジエント溶液が使用された。流速１．０ｍＬ／分で、３．５分かけて１０％Ｂ液〜９５％Ｂ液のグラジエント溶出を、初期ホールド０．５分で、および９５％Ｂ液による最終ホールド０．５分で使用した。総実行時間は６．５分であった。
分取ＨＰＬＣ：
ギルソン３２２ポンプ、ギルソン２１５オートサンプラー、ギルソンダイオードアレイ検出器、およびＣ−１８カラム（例えばＹＭＣ Ｐｒｏ ２０×１５０ｍｍ，１２０Ａ）を備え付けたギルソンＨＰＬＣシステムを使用して、分取ＨＰＬＣを逆相モードで行なった。グラジエント溶出において、０．１％ＴＦＡ入りの水である溶媒Ａと、０．１％ＴＦＡ入りのアセトニトリルである溶媒Ｂを使用した。カラムへの溶液での注入の後、化合物は通常、混合溶媒グラジエント、例えば溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂを用いて、１５分かけて、流速２５ｍＬ／分で溶出された。２５４ｎｍまたは２２０ｎｍにおいてＵＶを検出することによって、所望の生成物を含むフラクション（複数）を回収した。
分取ＭＰＬＣ：
分取中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、標準的なシリカゲルの「フラッシュクロマトグラフィー」技術によって（例えば、Still, W. C. 他 J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）、またはシリカゲルカートリッジおよび装置、例えばコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）およびバイオタージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）システムを使用することによって行われる。実験手順中において記載されたような種々の溶出溶媒を使用した。
本発明がよりよく理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、実例の目的のためのみのものであり、そしていかなる方法においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書中において言及された全ての刊行物は、全体として参照により組み込まれる。
実施例１．１
５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェニルブタン−１，２−ジオール
Figure 2010526788
ステップ１． ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリンの製造
Figure 2010526788
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を１０分間撹拌し、その後、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（８８５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を３０分間撹拌し、その後５％酢酸水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応を停止した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝１５：１）で精製し、生成物（５４０ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ３９２．９（Ｍ−Ｈ+）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．３７。
ステップ２． ３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリンの製造
Figure 2010526788
２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール（４４．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へ、水素化ナトリウム（６０％、１２．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を１０分間撹拌し、その後３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を３０分間撹拌後、５％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応を停止した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝１５：１）で精製し、生成物（７８ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ５２０．８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ ＲＴ（分）５．５７。
ステップ３． ４−｛５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェノキシ｝ブタン−１，２−ジオールの製造
Figure 2010526788
３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリン（６５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液へ、濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、当該混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応を、５％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて停止した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒の留去後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝６：１）で精製し、４６ｍｇ（７７％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H). ES/MS m/z 480.9 (MH+); HPLC RT (分) 4.93.
実施例１．２
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロ−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）アニリン
Figure 2010526788
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェノキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
Figure 2010526788
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ、水素化ナトリウム（６０％、２０．３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を１０分間撹拌し、その後３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）（実施例１）を加えた。当該混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が進行していることを示したが、非常に遅かった。当該反応混合物をその後９０℃へと加熱し、そして同じ温度で一晩撹拌し、室温へと冷却し、５％酢酸水溶液（２０ｍＬ）を用いて反応を停止した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、そして残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝６：１）で精製し、７０ｍｇ（４５．７％）の生成物を得た。ES/MS m/z 625.8 (M+Na+); HPLC RT (分) 4.72.
ステップ２． ５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロ−３−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）アニリンの製造
Figure 2010526788
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロ−フェノキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液へ、濃塩酸水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、その後室温で１時間撹拌した。当該反応を５％重炭酸ナトリウム水溶液で停止し、そして当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして溶媒を減圧下除去した、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝４：１）で精製し、生成物（４３．０ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.89-1.92 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.7i (m, 2H), 1.34 (m, 2H); ES/MS m/z 504.1 (MH+); HPLC RT (分) 4.33.
実施例１．３
２−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル
Figure 2010526788
ステップ１． ２−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの製造
Figure 2010526788
２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、水素化ナトリウム（６０％、４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして当該混合物を室温で１時間撹拌した。２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を上の混合物へ加え、その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、室温で３時間撹拌した。当該反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）の混合物へと注ぎ、そして生じる懸濁液を１０分間撹拌した。有機層を分け、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、そして残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、生成物（１６０ｍｇ、３２％）を得た。ES/MS m/z 500.8 (MH+); HPLC RT (分) 5.43.
ステップ２． ２−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンゾニトリルの製造
Figure 2010526788
２−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液へ、濃塩酸（０．１５ｍＬ）を加え、当該混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応を、５％重炭酸ナトリウムを用いて停止した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下除去し、そして粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝５：１）で精製し、３３．０ｍｇ（９０％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 4.04 (b, 1H), 3.71 (b, 1H), 3.55 (b, 1H), 2.82 (b, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H); ES/MS m/z 499.96 (M-H+); HPLC RT (分) 3.24
実施例１．４
２−［２−（２,２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−アミノ］ベンズアミド
Figure 2010526788
２−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（９０％、５．００ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液へ、水酸化ナトリウム（１．３７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）溶液を加えた。過酸化水素を２０分間以内で分けて（４ｘ５ｍＬ）加える間に、生じる溶液を６３℃で撹拌した。過酸化水素の添加後、さらに３０分間６３℃で撹拌し、室温へ冷却し、そして当該混合物を氷水（５０ｍＬ）へ注いだ。当該混合物のｐＨを、酢酸を加えることによって７に調節した。生じる沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして減圧下乾燥した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、酢酸エチル／ヘキサン、５％〜３０％）で精製し、生成物（１．５５ｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.08 (b, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.75 (b, 1H), 4.02-4.27 (m, 4H), 3.59 (t, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); ES/MS m/z 519.1 (MH+); HPLC RT (分) 4.10.
実施例１．５
２−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2010526788
２−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド（３．１０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）（実施例４）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、濃塩酸水溶液（４ｍＬ）を加え、当該混合物を室温で３０分間撹拌した。当該反応を、５％重炭酸ナトリウム（水溶液）で停止した。溶媒を５ｍＬまで減らし、そして生じた結晶を濾過により回収し、生成物を得た（２．３５ｇ、８０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 10.3 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H); ES/MS m/z 479.0 (MH+); HPLC RT (分) 4.78.
好適な出発物質および上に記載された実験手順を使用して、表１の化合物を製造した。記載された手順における幾つかの小さな改良がなされてもよいが、かかる改良は製造結果に大きな影響を与えないことが当業者によって理解されるだろう。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
一般的手順
以下の段落において、本発明の重要中間体および化合物の合成のための、詳細な一般的手順が記載される。
一般的手順１ａ（ＧＰ１ａ）：Ｃ６側鎖の導入（条件Ａ）
各々の６−フルオロベンゼンをＴＨＦに溶解し、そしてアルコールＲ6aＯＨ（１．０１当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｏ］、チオールＲ6aＳＨ（１．０１当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｓ］、またはアミンＲ6aＮＨ2（１．０１当量）［式（III ）、ここでＸ＝ＮＨ］を加えた。当該混合物を水素化ナトリウム（２．０１当量）で処理し、そして室温で４８時間撹拌した。当該反応混合物を氷水へ注ぎ、そして酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を食塩水で１度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順１ｂ（ＧＰ１ｂ）：Ｃ６側鎖の導入（条件Ｂ）
各々の６−フルオロベンゼンをＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（１〜４当量）を加え、そして当該混合物を室温で３０分間撹拌した。それから、モレキュラーシーブスを加え、その後アルコールＲ6aＯＨ（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｏ］、チオールＲ6aＳＨ（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｓ］、またはアミンＲ6aＮＨ2（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝ＮＨ］のＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を、密閉圧力管中で２〜４８時間撹拌した。エチルメチルケトンを加え、そして当該混合物を半濃縮食塩水で２度洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順１ｃ（ＧＰ１ｃ）：Ｃ６側鎖の導入（条件Ｃ）
各々の６−フルオロベンゼンをＴＨＦに溶解し、ＫｔＯＢｕ（１〜２当量)を加え、そして当該混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、アルコールＲ6aＯＨ（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｏ］、チオールＲ6aＳＨ（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝Ｓ］、またはアミンＲ6aＮＨ2（１．２当量）［式（III ）、ここでＸ＝ＮＨ］のＤＭＦ溶液を加えた。当該混合物を７０℃で１〜２４時間撹拌した。当該混合物を半濃縮食塩水と酢酸エチルとで分配し、そして酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順２（ＧＰ２）：Ｃ２側鎖の導入
１当量の２−フルオロフェニル基質、および１．５当量の２，４−ジ置換ベンゼンアミンを乾燥ＤＭＦに溶解した。−６０℃に冷却して、２〜３当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、そして当該混合物を３０分間この温度で撹拌した。当該混合物を室温へと昇温し、そして出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。当該混合物をその後濃縮し、粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順３（ＧＰ３）：ベンゾニトリルの加水分解
ベンゾニトリルをＤＭＳＯに溶解し、そして３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量）を加えた。当該混合物を６３℃へ加熱し、そして過酸化水素溶液（水溶液、３０％、１０〜８０％）をゆっくりと加えた。当該混合物をさらに２時間、６５℃（浴槽温度）で撹拌し、その後、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析においてさらなるターンオーバーが示されなくなるまで室温で撹拌した。当該反応混合物を氷水へと注ぎ、そして酢酸エチルで３度抽出した。有機層を食塩水で１度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順４ａ（ＧＰ４ａ）：保護基（Ｂｏｃ基）の切断
１当量のＢｏｃで保護された基質をジクロロメタン中で懸濁し、そして過剰のＴＦＡ（５〜２０当量）で処理した。当該混合物をその後、出発物質が完全に消費されるまで、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、再度ジクロロメタンに溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、水溶液）を加えた。層の分離の後、有機層を濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順４ｂ（ＧＰ４ｂ）：保護基（アセトニド）の切断
１当量のアセトニドで保護された基質をＴＨＦ中に溶解した。その後塩酸（水溶液、３７％）を加え、そして当該溶液を室温で、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。当該混合物を濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順５（ＧＰ５）：スルファミドの製造
各々のアミンをジクロロメタン中に溶解し、そしてその後Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２当量）で処理した。当該溶液を０℃で６０分間冷却し、各々のスルファモイルクロリド（１．１当量）で処理し、そして３０分間０℃で撹拌し、その後ＴＬＣまたはＬＣＭＳで最終的なターンオーバーが見られなくなるまで、室温で撹拌した。完全なターンオーバーを達成するために、場合により追加の当量の塩基および試薬を加えた。形成された懸濁液を濾過し、当該沈殿物をＤＣＭで洗浄し、その後乾燥して純粋な標的化合物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順６（ＧＰ６）：スルホンアミドの製造
各々のアミンをジクロロメタンに溶解し、そして１．２当量のピリジンを加えた。場合により、ジクロロメタンをＤＭＦに置き換え、そしてピリジンをＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンで置き換えた。当該混合物を３℃で１０分間冷却した後、１．０５当量の各々のスルホニルクロリドを加えた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで、当該混合物を室温で撹拌した。完全なターンオーバーを達成するために、場合により追加の当量の塩基および試薬を加えた。当該反応混合物をＤＣＭで希釈し、半濃縮重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水層を２度、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順７（ＧＰ７）：尿素の製造
各々のアミン（１当量）をＤＭＦ中に溶解し、そしてその後１．２当量のトリエチルアミン、および１．２当量の各々のカルバモイルクロリドで処理した。当該反応混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌した。当該反応混合物をその後、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、または粉砕化、または分取ＨＰＬＣにより、標的化合物が提供された。
一般的手順８（ＧＰ８）：アミドの製造
各々のアミン（１当量）をＤＣＭに溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２当量）で処理した。０℃で冷却しながら、各々のカルボン酸クロリド（１．０１当量）を加え、そして当該混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌した。当該懸濁液を濾過し、当該沈殿物をＤＸＭで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して標的化合物の粗精製物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順９（ＧＰ９）：ジフェニルアミンのＢＯＣ保護
ジフェニルアミン誘導体（１当量）をアルゴン下溶解し、そしてＤＭＡＰ（０．２８当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５６当量）を加えた。当該混合物を、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌した。当該混合物を濃縮して標的化合物の粗精製物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順１０（ＧＰ１０）：ジフェニルアミンのＢＯＣ脱保護
各々のＢＯＣ保護ジフェニルアミン（１当量）をＤＣＭに溶解し、その後ＴＦＡ（２０当量）を加えた。当該混合物をＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌し、その後濃縮した。当該残渣をエチルメチルケトンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とで分配した。その後、水層をエチルメチルケトンで２度抽出した。合わせた有機層を半濃縮食塩水で洗浄し、シリコーンフィルターを通じて乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得、それを場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順１１ａ（ＧＰ１１ａ）：薗頭カップリング（条件Ａ）
各々のヨードアニリン中間体（１当量）、ビス［（１，２，４，５−エタ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］−パラジウム（０．００４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４当量）、およびトリフェニルホスフィン（０，２当量）を圧力管中へ量り取り、そしてトリエチルアミンを加えた。窒素で３回フラッシングし、トリメチルシリルアセチレン（６当量）を加え、当該圧力管を密閉し、そして生じる懸濁液を６０℃で３時間、激しく撹拌した。当該混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル１：１に再溶解し、そしてＮＨ2−カラム（ヘキサン／酢酸エチル５０：５０〜０：１００〜純粋メタノール）で濾過した。ろ液を濃縮してシリル化されたエチニル化合物を得た。
一般的手順１１ｂ（ＧＰ１１ｂ）：薗頭カップリング（条件Ｂ）
各々のヨードアニリン中間体（１当量）を、各々のアルキン（１．５当量）と共にＴＨＦ中に溶解し、その後ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）（０．５当量）、およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（５当量）を溶解した。当該混合物をその後４０分間、１１０℃で、マイクロウェーブ・オーブン（６００Ｗ；最大６ｂａｒ）で反応させた。粗精製の反応混合物を直接分取ＨＰＬＣにかけ、純粋な標的化合物を得た。
一般的手順１２（ＧＰ１２）：トリメチルシリルアルキンの脱シリル化
各々の(トリメチルシリル)アルキンのＴＨＦ(１ｇのアルキンあたり、約１０ｍＬ)溶液へ、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１当量）を加え、そして生じる混合物を室温で、反応が完了するまで（通常約３時間後）撹拌した。生成物を、水を用いて希釈することによって単離し、例えば酢酸エチルで抽出し、そして（必要ならば）カラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順１３（ＧＰ１３）：Ｃ６側鎖のビスヒドロキシル化
アルケンを、アセトン（１ｍｍｏｌのアルケンあたり、６０〜７０ｍｌ）および水（１ｍｍｏｌのアルケンあたり、１０〜１１ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチル−モルホリノ−Ｎ−オキシド（１．０１〜１．９当量）を加え、そして当該混合物を＋３℃へ冷却した。四酸化オスミウム溶液（ｔ−ＢｕＯＨ中、２．５重量％、０．０３７〜０．１当量）を加え、そして当該混合物を４０分間、氷浴中で撹拌し、その後、ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌した。完全なターンオーバーを達成するために、場合により追加の当量のＮ−メチル−モルホリノ−Ｎ−オキシド、および四酸化オスミウムを加えた。当該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを加え、そして有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で１度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、そして場合によりフラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕化、または分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製した。
一般的手順１４（ＧＰ１４）：メタンスルホネート（メシレート）の形成
各々のアルコール（１当量）をＮＭＰに溶解し、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）、およびコリジン（１０当量）で処理し、そしてＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまでこの温度で保持された。粗精製の反応混合物の分取ＨＰＬＣ精製により、標的化合物が提供された。または、当該粗生成物をさらなる精製なしで、次の置換反応に使用した。
一般的手順１５（ＧＰ１５）：メタンスルホネート（メシレート）の置換
（ＧＰ１４で製造された）１当量のメシレートをＤＭＦ（１００ｍｇのメシレートあたり２ｍＬ）に溶解し、２０当量の各々の求核剤、例えばアミンで処理し、そしてＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析において最終的なターンオーバーが示されるまで室温で撹拌した。粗精製の反応混合物の分取ＨＰＬＣ精製により、標的化合物が提供された。
例示的なＨＰＬＣの条件：（「ＨＰＬＣ条件Ａ」）
装置：ウォーターズＺＱ２０００シングル・クアッド（ｑｕａｄ）ＭＳ検出器を備えた、アナリティカル・ウォーターズ・ＵＰＬＣシステム・アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）
カラム：アクイティ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ １．７μｍ
条件：温度６０℃；検出波長２１４ｎｍ；流速０．８ｍｌ／分；溶出液Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；Ｂを基準とした各々の場合のグラジエント：１％〜９９％（１．６’）〜９９％（０．４’）〜１％（０．１’）
例示的なＨＰＬＣの条件：（「ＨＰＬＣ条件Ｂ」）
装置：ウォーターズＳＱＤシングル・クアッドＭＳ検出器を備えた、アナリティカル・ウォーターズ・ＵＰＬＣシステム・アクイティ
カラム：アクイティ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ １．７μｍ
条件：温度６０℃；検出波長２５４ｎｍ；流速０．８ｍｌ／分；溶出液Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル；Ｂを基準とした各々の場合のグラジエント：１％〜９９％（１．６’）〜９９％（０．４’）〜１％（０．１’）
中間体１．１
２−［２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−４，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１ａと同様に、５ｇの２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（３１．８３ｍｍｏｌ、１当量；市販）および４．４５ｍｌの２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール（３１．８３ｍｍｏｌ、１当量；市販）を、１５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、２．７８ｇの水素化ナトリウム（６２．６６ｍｍｏｌ；２当量）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。当該反応混合物を５０ｍＬの水へ注ぎ、そして１００ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して５．２１ｇ（５７．７９％収率、１８．３９ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300MHz): 6.52-6.57(m, 2H); 4.30-4.36 (m, 1H); 4.10-4.23(m, 3H); 3.67 (dd, 1H); 2.11-2.20 (m, 1H); 2.00-2.08 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.35 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 284.
中間体２．１
Ｎ’−［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１ａと同様に、４３０ｍｇの２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（２．７４ｍｍｏｌ、１当量；市販）および５９６ｍｇのＮ’−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド（２．７６ｍｍｏｌ、１．０１当量；市販）を、２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２４０ｍｇの水素化ナトリウム（５．５１ｍｍｏｌ、２．０１当量）で処理し、そして室温で４８時間撹拌した。当該反応混合物を１００ｍＬの氷水へ注ぎ、そして７０ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１．０６ｇの粗生成物を得た。濃縮物をフラッシュ・マスター（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ０〜２０％）によって精製し、８１０ｍｇ（８４％収率、２．２９ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.19 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.13 (ddd, 1H); 7.01 (dd, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.74 (ddd, 1H); 2.72 (s, 6H).
MS (ESI): [M+H]+ = 354.
中間体２．２
［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１と同様に、３．７ｇの２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（２３．６ｍｍｏｌ、１当量；市販）および５ｇの［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．９ｍｍｏｌ、１．０１当量；市販）を６３ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、そして２．０８ｇの水素化ナトリウム（４７．５６ｍｍｏｌ、２．０２当量）で処理し、そして室温で１７時間撹拌した。当該反応混合物を４０ｍＬの氷水へ注ぎ、そして１００ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して９．６ｇの粗生成物を得た。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９９／１〜５０／５０を使用）によって精製し、５．７２ｇ（７０％収率、１６．５ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.57 (s, 1H); 7.39-7.28 (m, 4H); 6.80 (ddd, 1H); 6.62 (ddd, 1H); 1.43 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+ = 347
以下の中間体２．３〜２．１８を、一般的手順１ａを適用することによって、上で記載された中間体化合物と同様の方法で製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
中間体３．１
２，４−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾニトリルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ２と同様に、２．１ｇの２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（６．３７ｍｍｏｌ、１当量；市販）および２．２６ｇの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（９．５５ｍｍｏｌ、１．５当量；市販）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。当該混合物を−６５℃に冷却した；２．１４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．１ｍｍｏｌ、３当量；市販）を加えた。当該混合物を３５分間、この温度で撹拌し、そしてさらに室温で２１時間撹拌した。当該混合物を１２０ｍＬの氷水へ入れて撹拌し、そして酢酸エチル（各々１００ｍＬ）を用いて３度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して４．１３７ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行い、６４６ｍｇ（２７．１３％収率；１．７３ｍｍｏｌ）の標的化合物を得た。
中間体４．１
２（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ９と同様に、２０５ｍｇの２，４−ジフルオロ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンゾニトリル（０．５５ｍｍｏｌ；１当量）を、アルゴン下ＴＨＦに溶解し、そして１９ｍｇのＤＭＡＰ（０．１６ｍｍｏｌ；０．２８当量）、および１８６ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８５ｍｍｏｌ；１．５６当量）を加えた。当該混合物を室温で２０時間撹拌した。当該混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ Ｓｉ−カラム、ヘキサン／酢酸エチル１００／０〜７０／３０を使用）によって精製して、２５３ｍｇ（９７％収率、０．５３ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
上および下で記載された方法と同様に、各々のアニリン（ＧＰ２）によるフッ素の求核置換、および場合により、次のニトリル加水分解（ＧＰ３）によって、以下の中間体５．１〜５．１４を製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
中間体６．１：
｛２−シアノ−３−［３−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ］−５−フルオロ−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１ａと同様に、１００ｍｇの｛２−シアノ−３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および３９．１４ｍｇのＮ’−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファミド（０．２２ｍｍｏｌ、１．０３当量；市販）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして２４．８４ｍｇの水素化ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ；２．７当量）で処理し、室温で２７時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの氷水に注ぎ、そして各々３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して１６０ｍｇの粗生成物を得た。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５３ｍｇ（４０．２％収率、０．０８５ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
[M+H]+ = 635.
実施例２．１
Ｎ’−［３−［２−シアノ−５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェノキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ２と同様に、４１０ｍｇのＮ’−［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド（１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、および４１３ｍｇの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量；市販）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。−６０℃に冷却し、３９３ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、そして当該混合物を３０分間この温度で撹拌した。当該混合物を室温までゆっくりと昇温し、そしてさらに室温で２２時間撹拌した。当該混合物をその後濃縮し、そして精製し（フラッシュマスター（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ）カラムクロマトグラフィー、ヘキサン／酢酸エチル０〜３０％）、３５４ｍｇの所望の生成物を得た。
1H-NMR (de-DMSO; 300 MHz): 10.15 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.58 (ddd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.08 (ddd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.87 (ddd, 1H); 6.28 (ddd, 1H); 6.18(dd, 1H); 2.72 (s, 6H). MS (ESI): [M+H]+ = 571
実施例２．２
｛３−［２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ２と同様に、５００ｍｇの［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、および５１３ｍｇの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量；市販）を１３ｍｌのＴＨＦに溶解した。３℃に冷却し、４８６ｍｇ（４．３３ｍｍｏｌ、３当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、当該混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。当該混合物を室温へとゆっくりと戻し、そして室温でさらに２０時間撹拌した。１６２ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた後、当該混合物を室温でさらに２時間撹拌した。当該混合物を３０ｍｌの氷水へと注ぎ、そして３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。水層を各々４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して７５０ｍｇの粗生成物を得た。当該濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９９／１〜６０／４０）で精製し、４０６ｍｇ（５０％収率、０．７２ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.54 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.53 (dbr, 1H); 7.34 - 7.24 (m, 3H); 7.11 (dd, 1H); 6.75 (ddd, 1H); 6.21 (ddd, 1H); 6.07 (dd, 1H); 1.43 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+ = 564
以下の実施例化合物２．３〜２．１６を、一般的手順２と同様にして製造した：
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例３．１
｛３−［２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ３と同様に、３８６ｍｇの｛（３−［２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｍｍｏｌ，１当量）を４．８ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、そして０．２４ｍｌの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７２ｍｍｏｌ、１０〜８０当量）を加えた。当該混合物を、６３℃で加熱し、そして１．８５ｍｌの過酸化水素溶液（水溶液、３０％）を、２０分間かけて加えた。当該混合物を６５℃（浴槽温度）でさらに２時間撹拌した。当該反応混合物を、１７５ｍｌの氷水へと注ぎ、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、当該層を分離した。水層を、１５０ｍｌの酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。当該濃縮物を精製し（フラッシュマスターカラムクロマトグラフィー、ヘキサン／酢酸エチル９９／１〜６０／４０）、１６９ｍｇ（４２％収率、０．２９ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.46 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 7.83 (sbr, 2H); 7.66 (dd, 1H); 7.47 (dbr, 1H); 7.30-7.17 (m, 4H); 6.65 (ddd, 1H); 6.54 (dbr, 1H); 6.06(dd, 1H); 1.42 (s, 9H).
MS (ESI): [M+H]+ = 582
実施例３．２
２−［３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］フェノキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ３と同様に、２１０ｍｇのＮ’−［３−［２−シアノ−５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェノキシ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド（０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を、３ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、そして０．１４ｍｌの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。当該混合物を６３℃で加熱し、そして０．８ｍｌの過酸化水素溶液（水溶液、３０％）を１．５時間かけて加えた。当該混合物を６５℃（浴槽温度）でさらに２時間撹拌し、そして室温で１８時間撹拌した。当該反応混合物を、８０ｍｌの氷水へと注ぎ、各々５０ｍｌの酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、４０２ｍｇの粗生成物を得た。当該濃縮物を精製し（フラッシュマスターカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜５０％）、９４ｍｇ（４３％収率、０．１６ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.05 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 7.90 (sbr, 1H); 7.87 (sbr, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.00 (ddd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.75 (ddd, 1H); 6.61 (ddd, 1H); 6.16(dd, 1H); 2.71 (s, 6H). MS (ESI): [M+H]+ = 589
以下の実施例化合物３．３〜３．１７を、実施例化合物３．１および３．２と同様に、各々のニトリルへＧＰ３を適用することによって製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例４．１
２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ４ａと同様に、１６３ｍｇの｛３−［２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で懸濁し、０．２９ｍｌのＴＦＡ（３．７８ｍｍｏｌ、１３当量）を加え、そして当該混合物を室温で４時間撹拌した。当該反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再度溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、水溶液）を加えた。層分離の後、有機層を濃縮し、さらなる精製を必要とせずに１２９ｍｇ（９６％、０．２７ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (s, 1H); 7.84 (sbr, 1H); 7.77 (sbr, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.47 (dbr, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.04 (dd, 1H); 6.53 (dbr, 1H); 6.42 (dbr, 1H); 6.31-6.26 (m, 2H); 6.07(dd, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 482
実施例化合物４．１と同様に、上で記載されたとおりに製造された、各々の保護された基質へＧＰ４ａ（または当業者に既知の、他の標準的脱保護条件）を適用することによって、以下の実施例化合物４．２〜４．９を製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例５．１
２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−３λ6−ベンゾ［１，３］オキサチオール−５−イルオキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−３λ6−ベンゾ［１，３］オキサチオール−５−イルオキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミドを、上に記載された一般的手順を適用することによって、２８％収率で製造した。
MS (ESI): [M+H]+ = 559.
以下の実施例化合物５．２〜５．１８を、上で記載された手順を適用することによって製造した：
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物６．１ａ
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ６と同様に、２４１ｍｇの２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン中で懸濁し、そして４８μＬのピリジン（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えて透明な溶液を形成した。当該混合物を３℃にて１０分間冷却し、その後４１μＬのメチルスルホニルクロリド（０．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。当該混合物をさらに０．３当量の反応剤で処理した。当該混合物を、半濃縮重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして水層を２回、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、シリコーンフィルターパッドを通じて乾燥し、そして濃縮して３２７ｍｇの粗生成物を得た。当該濃縮物を精製し（フラッシュマスターカラムクロマトグラフィー、ヘキサン／酢酸エチル９９〜３０％）、１７０ｍｇ（６１％収率、０．３ｍｍｏｌ）の所望の生成物を得た。
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.89 (s, 1H); 9.02 (s, 1H); 7.87 (sbr, 1H); 7.84 (sbr, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.47 (dbr, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.21 (dd, 1H); 6.98 (dbr, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.76 (dd, 1H); 6.56 (dbr, 1H); 6.16 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 560
実施例化合物６．１ａに加えて、実施例化合物６．１ｂを単離した：
実施例化合物６．１ｂ
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−（３−ビス−メタンスルホニル−アミノ−フェノキシ）−ベンズアミド
Figure 2010526788
実施例化合物６．２
２−｛２−［２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ７と同様に、１５０ｍｇの４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−ベンズアミド（０．３ｍｍｏｌ）を４．５ｍｌのＤＭＦに溶解し、そしてその後５０μＬのトリエチルアミン（１．２当量）および３３μＬのジメチルカルバモイルクロリド（１．２当量）で処理した。当該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を用いて反応を停止し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥して減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標的化合物を得た。
1H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz): 9.70 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.18 (t, 1H); 6.41 (d, 2H); 3.93-4.02 (m, 2H); 3.85-3.92 (m, 1H); 2.92 (t, 1H); 2.59 (s, 6H); 2.11-2.19 (m, 1H); 1.85-1.94 (m, 1H); 1.48-1.62 (m, 5H); 1.26-1.36 (m, 1H). [溶媒シグナルによって、１個のプロトンが不明瞭であった]
MS (ESI): [M+H]+ = 573.
実施例化合物６．３
２−［３−［［（プロピルアミノ）スルホニル］アミノ］フェノキシ］−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ５と同様に、４２２ｍｇの２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（０．８８ｍｍｏｌ；１当量）を、１７．５４ｍＬのＤＣＭに溶解し、その後１８０μＬのＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０５ｍｍｏｌ；１．２当量）で処理した。当該溶液を０℃で６０分間冷却し、１５２．０４ｍｇのプロピルスルファモイルクロリド（０．９６ｍｍｏｌ；１．１当量）で処理し、そして０℃で３０分間、および室温で３時間撹拌した。反応が完全に終了していなかったので、さらに０．３当量のＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、および０．２当量のプロピルスルファモイルクロリドを加え、そして当該混合物を室温で４８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして白色結晶をＤＣＭで洗浄し、そして乾燥して４６９ｍｇの純粋な標的化合物を得た（８９％収率、０．７８ｍｍｏｌ）。1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz)
MS (ESI): [M+H]+ = 603
実施例化合物６．４
２−（３−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ８と同様に、９６．２５ｍｇの２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（０．２ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、４１．０８μＬのＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２４ｍｍｏｌ；１．２当量）で処理した。０℃へ冷却し、０．０１４ｍｌの塩化アセチル（０．２ｍｍｏｌ；１．０１当量）を加え、当該混合物を３℃で１時間、そして室温で２３時間撹拌した。当該懸濁液を濾過し、沈殿物をＤＣＭで洗浄し、そして乾燥して、６５ｍｇの純粋な標的化合物を得た（６２％収率、０．１２ｍｍｏｌ）。
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz)
MS (ESI): [M+H]+ = 603
以下の実施例化合物６．５〜６．３０を、実施例化合物６．１ａ〜６．４と同様に、各々のアミンへＧＰ５（スルファミド関して）、ＧＰ６（スルホンアミドに関して）、ＧＰ７（尿素に関して）、またはＧＰ８（アミドに関して）を適用することによって製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物７．１
２−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１３と同様に、３５ｍｇの４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（４−メチル−ペント−３−エニルオキシ）−ベンズアミド（０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）をアセトンに溶解し、そして０．７５ｍｌの水を加えて懸濁液を形成した。１９ｍｇのＮ−メチル−モルホリノ−Ｎ−オキシド（０．１４ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、そして当該混合物を＋３℃に冷却した。１０μｌの四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール中、２．５重量％）を加え、そして当該混合物を４０分間氷浴中で撹拌し、その後２０時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０ｍｌの水および酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてさらなる精製を必要としない、３９ｍｇの粗生成物を得た。
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz): 10.05 (s, 1H); 7.78 (sbr, 1H); 7.73 (sbr, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.45 (ddd, 1H); 7.19 (dd, 1H); 6.45 (dd, 2H); 4.63 (d, 1H); 4.16 (s, 1H); 4.13 (dd, 2H); 3.35-3.25 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 1.58 (m, 1H); 1.05 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H]+ = 516
以下の実施例化合物７．２〜７．１０を、各々のオレフィンから、実施例化合物７．１およびＧＰ１３と同様に製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物８．１
２−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ４ｂと同様に、２−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エトキシ｝−４−フルオロ−６−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンズアミド（３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解した。１ｍｌの塩酸（水溶液；３７％）を加え、そして当該溶液を１６時間、室温で撹拌した。当該混合物を減圧下濃縮し、そして残余の固体を分取ＨＰＬＣにより精製して２２ｍｇの生成物を得た（６１％収率；０．４５ｍｍｏｌ）。
1H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz): 10.06 (s, 1H, NH), 7.75 (s, 1H, NH2), 7.84 (s, 1H, NH2), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.75 (d, 1H, OH), 4.60 (t, 1H, OH), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, DMSOシグナル下), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 479.
以下の実施例化合物８．２〜８．６を、上記の手順と同様に、各々の前駆体化合物のアセトニドの切断により製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物９．１
２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−６−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−４−フルオロ−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ステップＡ：
ＧＰ１１ａと同様に、７１．７３ｍｇの２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（０．１５ｍｍｏｌ；１当量）、３．４５ｍｇビス［（１，２，４，５−エタ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］−パラジウム（０．００６ｍｍｏｌ；０．００４当量）、１．１４ｍｇヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｍｍｏｌ；０．００４当量）；７．８７ｍｇトリフェニルホスフィン（０．０３ｍｍｏｌ、０，２当量）を、圧力管中において、１．５ｍｌのトリエチルアミンと混合した。Ｎ2で３回フラッシングを行い、８８．４ｍｇのトリメチルシリルアセチレン（０．９ｍｍｏｌ；６当量）を加え、当該圧力管を密閉し、そして生じる懸濁液を６０℃で３時間、激しく撹拌した。当該混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル１：１に再溶解し、そしてＮＨ2−カラム（ヘキサン／酢酸エチル５０：５０〜０：１００〜純粋メタノール）で濾過した。ろ液を濃縮して、５８．１７ｍｇ（８６．４６％収率、０．１３ｍｍｏｌ）のシリル化されたエチニル化合物を得た。
ステップＢ：
ＧＰ１２と同様に、５２．７２ｍｇの２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍｌ ＴＨＦに溶解し、その後０．１２ｍｌのＴＢＡＦ溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．１２ｍｍｏｌ；１当量）を加え、そして当該混合物を室温で９０分、窒素下で撹拌した。当該粗生成物を５ｍｌの水と１０ｍｌの酢酸エチルとで分配し、そして水層を酢酸エチル（各々１０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、半濃縮食塩水を用いて１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して４４．６３ｍｇの粗生成物を得た。当該濃縮物をＤＣＭ中で懸濁し、室温で１時間撹拌し、濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。残渣を乾燥し、２６．６１ｍｇ（６０．１５％収率、０．０７ｍｍｏｌ）の純粋な化合物を得た。
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz): 10.10 (s, 1H); 7.81 (sbr, 1H); 7.74 (sbr, 1H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.56-6.48 (m, 2H); 4.71 (d, 1H); 4.56 (t, 1H); 4.20-4.07 (m, 2H); 4.14 (s, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
MS (ESI): [M+H]+ = 377.
実施例化合物９．２
２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−フェニルアミノ］−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１１ｂと同様に、４７．８２ｍｇの２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（０．１ｍｍｏｌ；１当量）を０．５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。その後、１０．５１ｍｇのブト−３−イン−１−オール（０．１５ｍｍｏｌ；１．５当量）の０．３７５ｍｌのＴＨＦ溶液を加え、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）（０．００５ｍｍｏｌ；０．５当量）の４１７μｌ ＴＨＦ溶液、および１３０．７３ｍｇの１Ｍテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍｍｏｌ；５当量）ＴＨＦ溶液を加えた。当該混合物をその後、マイクロウェーブ・オーブン（６００Ｗ；最大６ｂａｒ）において、１１０℃で４０分間反応させた。粗精製の反応混合物を直接に分取ＨＰＬＣにかけられ、３１．４ｍｇ（７４．６９％収率；０．０７５ｍｍｏｌ）の純粋な標的化合物を得た。
ｔR＝０．９３（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＷ計算値＝４２０．４；ＭＷ実測値＝４２１
以下の実施例化合物９．３〜９．５は、上の実施例と同様に、各々のヨード体基質とＴＭＳ−アセチレンまたはフェニルアセチレンとの薗頭カップリングによって、そしてその後場合によりＴＭＳの脱保護を行なうことによって製造される。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物１０．１
メタンスルホン酸（Ｒ）−４−［２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ブチルエステルの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１４と同様に、１．１ｇの２−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−ベンズアミド（２．３ｍｍｏｌ、１当量）を２３ｍＬのＮＭＰに溶解し、そして０．２ｍＬのメタンスルホニルクロリド（２．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）および３．０４ｍＬのコリジン（２３ｍｍｏｌ、１０当量）で０℃にて処理し、そしてこの温度で一晩保持した。粗精製の反応混合物の分取ＨＰＬＣ精製により、標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５７．
実施例化合物１０．２
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブトキシ］−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１５と同様に、１当量のメタンスルホン酸（Ｒ）−４−［２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ブチルエステルを、ＤＭＦ（３００ｍｇのメシレートあたり、６ｍｌ）に溶解し、そして２０当量のヒドロキシエチルアミンで処理し、そして最終的な反応のターンオーバー（ＬＣＭＳにより確認）まで撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製により、分析的に純粋な標的化合物を得た。
ｔR＝１．０７（ＨＰＬＣ条件Ａ）；ＭＷ計算値＝５２１．３；ＭＷ実測値＝５２２
以下の実施例化合物１０．３〜１０．９を、実施例化合物１０．２と同様に、他の市販のアミンを、記載された反応条件に適用することによって製造した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
以下の実施例化合物１１．１〜１１．６を、各々の２，６−ジフルオロベンゾニトリルから出発して、６位および２位のフルオロ基を段階的に置換し、その後ニトリルの加水分解、および最終的にアセトニドの切断を行なう、上記の手順を適用することによって合成した
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
ｉ）アミド形成、ii）鈴木カップリング、エポキシ化およびその後の求核的エポキシド開環、iv）アルキル化、ｖ）アセトニドの切断、vi）エステル形成、vii ）酸化的ジオール開裂、およびviii）保護基の切断を含む、前記の実施例化合物からの標準的な変換によって、以下の実施例化合物１２．１〜１２．１４を合成した。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
Figure 2010526788
実施例化合物１３．１
２−［３−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ］−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造
Figure 2010526788
ＧＰ１０と同様に、４５ｍｇの｛２−カルバモイル−３−［３−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ］−５−フルオロ−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７１ｍｍｏｌ；１当量）を２ｍｌのＤＣＭを溶解し、そして０．１１ｍｌのＴＦＡ（１．４２ｍｍｏｌ；２０当量）を加えた。当該混合物を室温で１２時間撹拌し、その後濃縮した。当該残渣を、１０ｍｌのエチルメチルケトンと５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液とで分配した。当該水層をエチルメチルケトン（各々１０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を１０ｍｌの半濃縮食塩水で洗浄し、シリコーンフィルターを通じて乾燥し、そして濃縮して５６．４ｍｇの粗生成物を得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い、６．３９ｍｇ（１６．３１％収率；０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.17 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.84 (sbr, 1H); 7.81 (sbr, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.47 (dbr, 1H); 7.30-7.18 (m, 4H); 6.65 (dbr, 1H); 6.54 (dbr, 1H); 6.07 (dd, 1H); 2.87 (s, 6H). MS (ESI): [M+H]+ = 553
同様に、好適な出発物質、および上に記載された実験手順を使用して、以下の表の化合物を製造した。記載された手順における幾つかの小さな変更が必要とされてもよいが、かかる変更は当該製造の結果に大きな影響を与えないことは、当業者によって理解されるだろう。
Figure 2010526788
Figure 2010526788
生物学的評価
例えば下に記載されたインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおける、インビトロにおける活性によって、本発明の化合物の有用性が示され得る。インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床背景における抗腫瘍活性との間のつながりは、当技術分野において非常に十分に確立された。例えば、タキソール(Silvestrini 他 Stem Cells 1993, 11 (6), 528-35)、タキソテール(Bissery 他 Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman 他 Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の臨床的有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用によって実証された。
本発明の化合物の活性の実証は、当技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを通じて達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイが使用され得る。
生物学的アッセイ
アッセイ１
ＭＥＫ生物化学的アッセイ：ＤＥＬＦＩＡ
デルフィア（ＤＥＬＦＩＡ）・ＭＥＫキナーゼアッセイを、ＭＥＫ阻害剤の活性を測定するために使用した。第一に、７０μＬのキナーゼ反応バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭグリセロリン酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴおよび１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）を、２０ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ、２０ｎＭ Ｈｉｓ−Ｒａｆおよび１００ｎＭビオチン化ＥＲＫ１（最終濃度）と混合することによって、キナーゼ反応を９６穴マイクロタイトレーションプレート中で行った。その後、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０μＭの最終濃度の化合物を、用量応答阻害曲線を生じさせるために加えた。キナーゼ反応を、２０μＬのＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）を加えることによって開始した。２時間のインキュベーションの後、当該反応を２０μｌの０．５Ｍ ＥＤＴＡを加えることによって停止した。その後、１００μＬの反応混合物を、９６穴ストレプトアビジンプレート（カタログ番号１５１２０，Ｐｉｅｒｃｅ Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）へ移し、そしてその後２時間インキュベートした。ビオチン化基質ＥＲＫ１を回収した後、当該プレートをＴＢＳＴと共に洗浄し、ホスホ−ｐ４４／４２ＭＡＰＫに対する抗体（カタログ番号９１０６５，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を加え、そしてリン酸化基質と結合した。その後、ユーロピウムでラベル化した抗マウス抗体（ｃａｔ＃ＡＤ０１２４，Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ，Ｔｕｒｋｕ，フィンランド）と共にインキュベートし、その後、洗浄ステップを行った。増強試薬（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えてユーロピウムイオンを溶液中へ遊離させ、そこでそれらは当該増強試薬の成分と強い蛍光を発するキレートを形成した。各々の試料の蛍光は、キナーゼの活性に比例しており、そしてＶＩＣＴＯＲ５装置（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）で計算された。データ分析を、ＩＣ50分析用ソフトウェアを使用して行った。以下の結果を試験された化合物で得た：
０．４μＭ未満のＩＣ50：実施例１、４、５、１０、１１、１２、および１３；
０．４μＭ〜１μＭのＩＣ50：実施例２、６、および８；
１μＭ〜２．５μＭのＩＣ50：実施例３、７、および９。
アッセイ２
ＭＥＫ活性化キナーゼアッセイ
キナーゼＣｏｔ１は、ＭＥＫ１を、その活性化ループをリン酸化することによって活性化する。ＭＥＫ１のこの活性化における、本発明の化合物の阻害活性を、以下の段落で記載したＨＴＲＦアッセイを行うことによって定量化した。
昆虫細胞（ＳＦ２１）中で発現され、そしてＮｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーで精製された、ヒトＣｏｔ１の、Ｎ末端をＨｉｓ６で標識した組み換えキナーゼドメイン(アミノ酸３０〜３９７、ミリポアから購入、カタログ番号１４−７０３）を使用した。キナーゼ反応の基質として、不活性のＣ末端をＨｉｓ６で標識したＧＳＴ−ＭＥＫ１融合タンパク質（ミリポア、カタログ番号１４−４２０）が使用された。
当該アッセイのために、５０ｎｌの、試験化合物の１００倍濃縮ＤＭＳＯ溶液を、ブラック低用量３８４穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）へピペットで注入し、２４ｎＭ ＧＳＴ−ＭＥＫ１溶液、および１６６．７μＭアデノシン−トリ−リン酸（ＡＴＰ）の３μｌアッセイバッファー［５０ｍＭ−トリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）イゲパールＣＡ６３０（シグマ）、５ｍＭ β−ホスホ−グリセロール］溶液を加え、そして当該混合物を１０分間、２２℃でインキュベートし、キナーゼ反応の開始前にＧＳＴ−ＭＥＫ１への試験化合物の事前結合をおこなった。その後、キナーゼ反応を、２μｌのＣｏｔ１アッセイバッファー溶液を添加し、生じる混合物を２０分間の反応時間で、２２℃でインキュベートした。アッセイにおけるＣｏｔ１の濃度を、酵素のロットの活性に依存して調節し、そして線形範囲内においてアッセイを行うように好適に選択し、具体的な酵素濃度は約２ｎｇ／μｌ（最終濃度、５μｌアッセイ容量）の範囲内であった。当該反応を、５μｌのＨＴＲＦ検出試薬（１３ｎＭ抗ＧＳＴ−ＸＬ６６５［＃６１ＧＳＴＸＬＢ、Ｆａ．Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｒｃｏｕｌｅ，フランス］、１ｎＭ Ｅｕ−クリプテート標識抗ホスホＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＫＦ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．５中、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の添加により停止した。
生じる混合物を、２２℃で２時間インキュベートし、抗−ＧＳＴ−ＸＬ６６５、およびＥｕ−クリプテート標識抗−ホスホ−ＭＥＫ１／２抗体へ、リン酸化ＧＳＴ−ＭＥＫ１を結合させた。その後、Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１−リン酸化基質の量を、Ｅｕ−クリプテート−標識抗−ホスホ−ＭＥＫ抗体から、抗−ＧＳＴ−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することによって評価した。したがって、３５０ｎｍにおける励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えばルビスター（Ｒｕｂｙｓｔａｒ）（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（パーキン−エルマー）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光比は、リン酸化基質の量を測定することによって得られた。データを正規化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物を同一のマイクロタイタープレートにおいて、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭ、および１ｎＭ、希釈系列は、アッセイ前に、１００倍濃度のストック溶液を、１：３の段階希釈で調製した）の１０個の異なる濃度で、各々の濃度に関する重複値で試験し、そしてＩＣ50値を社内のソフトウェアを使用して４パラメーター・フィットによって計算した。
以下の代表的な実施例化合物は、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ50を示した：実施例２．１、３．２、３．３、３．５、３．８、４．１、４．５、４．６、５．１、５．２、６．１ａ、６．３、６．６、６．７、６．１１、６．１５、６．１７、６．２２、７．１、７．７、８．４、８．５、８．６、９．１、９．４、９．５、１０．３、１０．６、１１．３、１２．８。以下の代表的な実施例化合物は、２５０ｎＭ未満のＩＣ50を示した：実施例３．２、３．３、３．５、３．８、４．１、４．５、４．６、５．２、６．１ａ、６．３、６．６、６．７、６．１１、６．１７、７．１、７．７、８．６、９．４、９．５、１０．３、１０．６、１２．８。
アッセイ３
ホスホ−ＥＲＫ機構的アッセイ
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５細胞を、９６穴組織培養プレートにおいて、１ウェルあたり２５，０００個の細胞で、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０増殖培地中に蒔いた。細胞を、５％ＣＯ2を含有する加湿インキュベーター中で、３７℃で一晩インキュベートした。次の日、アッセイプレートを調製するために、抗ウサギメソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）プレート（カタログ番号Ｌ４１ＲＡ−１，メソスケールディスカバリー，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を、１００μｌの５％ＭＳＤブロッキングバッファーで１時間、室温でブロッキングし、その後それらを２００μｌのＴＢＳＴバッファーで３回洗浄した。２．５％のＭＳＤブロッカーＡ−ＴＢＳＴで１：２００希釈されたホスホ−ＥＲＫウサギポリクローナル抗体（カタログ番号９１０１，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ダンバーズ，ＭＡ）を、各々のウェルへ添加し、その後当該プレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートした。当該プレートをその後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして細胞可溶化液を受ける準備をした。アッセイプレートの調製を行っている間、試験化合物を前日からの細胞含有プレートのウェルへ添加し、１０％ＦＢＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および０．０３％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で段階希釈し、そして当該プレートを１．５時間、３７℃でインキュベートした。このインキュベーションの後、当該化合物で処理したプレートをＰＢＳで３回洗浄し、３０μｌのバイオ・ラッド溶解バッファー（カタログ番号９８６０１，バイオ・ラッドラボラトリーズ，ハーキュリーズ，ＣＡ）で溶解し、その後氷上で３０分間振盪を続けた。当該溶解物をその後、ホスホ−ＥＲＫで被覆されたＭＳＤプレート上にロードし、そして当該プレートを４℃で一晩インキュベートした。次の日、当該プレートを３回ＴＢＳＴで洗浄し、そして２５μｌの１：３０００希釈された完全ＥＲＫモノクローナル抗体（カタログ番号６１０１２３，ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，サンディエゴ，ＣＡ）を添加し、その後１時間室温で振盪しながらインキュベートした。インキュベーションの後、プレートを先で記載されたようにＴＢＳＴで３回洗浄し、そして１：１０００に希釈された２５μｌのＭＳＤスルホ標識抗マウス抗体（カタログ番号Ｒ３２ＡＣ−５）を各々のウェルへ添加した。当該プレートを１時間、振盪しながら室温でインキュベートし、その後ＴＢＳＴで４回洗浄した。当該プレートを読み取る前に、５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを加え、そして当該プレートを速やかにＭＳＤ装置で読み取った。データ分析を、ＩＣ50分析用ソフトウェアを使用して行った。試験された全ての化合物は、３μＭ未満のＩＣ50を有した。
アッセイ４
機構的ｐＥＲＫアッセイのための別の条件
腫瘍細胞株中におけるＥＲＫ１／２リン酸化の測定のために、シングルプレックス（ｓｉｎｇｌｅｐｌｅｘ）メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）アッセイを使用した。本アッセイは、サンドイッチイムノアッセイと同様に構築された。段階希釈されたＭＥＫ阻害剤化合物で処理された異なる腫瘍細胞株から生じた細胞溶解物を、ＭＳＤプレート上にロードした。当該試料中に存在するリン酸化されたＥＲＫ１／２は、作業を行なう電極表面上に固定化された捕獲抗体と結合した。サンドイッチを、ホスホ−ＥＲＫ１／２への検出抗体の結合によって完了した。この検出抗体は、電気化学発光性化合物で標識された。プレート電極へ電圧をかけることにより、抗体−ホスホＥＲＫ１／２サンドイッチ複合体を通じて電極表面へと結合した標識から発光が生じた。発光の測定により、試料中のリン酸化されたＥＲＫ１／２の量を定量的に決定することができた。詳細には、ホスホＥＲＫシグナルの測定のための線形的範囲は、異なる細胞数で滴定することによってアッセイ中に使用される全ての細胞株において決定されなければならなかった。最終的なアッセイのために、先に決定された細胞数を９６穴プレートに播種した。播種から２４時間後、細胞を段階希釈したアロステリックＭＥＫ阻害剤化合物で１．５時間処理し、その後当該細胞を溶解し、そして溶解物をＭＳＤアッセイプレートへ移した。より良いシグナル強度を得るために、捕獲抗体へのリン酸化ＥＲＫの結合段階を、室温で３時間行なう代わりに４℃で一晩行なった点で、製造業者の手順を変更した。
Ａ３７５またはＣｏｌｏ２０５細胞を、９６穴組織培養プレートにおいて１ウェルあたり４５０００細胞で、１０％ＦＢＳ（バイオクロム（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）＃Ｓ０４１０）（Ａ３７５）を追加した５０μｌ ＤＭＥＭ増殖培地（バイオクロムＦＧ０４３５）中に、１０％ＦＢＳ（バイオクロム＃Ｓ０４１０）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（バイオクロムＬ１６１３）、４．５ｇ／Ｌグルコースおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム（バイオクロムＬ０４７３）（Ｃｏｌｏ−２０５）を追加したＲＰＭＩ増殖培地（バイオクロムＦＧ１２１５）中に各々播種した。細胞を、５％ＣＯ2を含む加湿インキュベーター中で、３７℃で一晩インキュベートした。
メノスケールディスカバリー（ＭＳＤ）（＃Ｋ１１１ＤＷＤ）アッセイによるホスホ−ＥＲＫアッセイを、製造業者の推奨に従って行なった。簡潔に述べると、当該手順は以下の通りであった：
アッセイプレートを調製するために、細胞の播種後の日において、ＭＳＤを１５０μｌのＭＳＤブロッキングバッファーを用いて室温で１時間ブロッキングを行い、そしてその後、それらを１５０μｌのトリス洗浄バッファーで４回洗浄した。当該アッセイプレートの調製が行なわれている間、１０％ＦＢＳおよび０．１％ＤＭＳＯを含有する各々の増殖培地で段階希釈された、前日から細胞を含有するプレートのウェルへ試験化合物を加え、そして当該プレートを３７℃で１．５〜２時間インキュベートした。このインキュベーションの後、当該培地を吸引し、細胞を５０μｌの溶解バッファーで溶解し、その後４℃で３０分間振盪し続けた。２５μｌの溶解物をその後、ブロッキングされたＭＳＤプレート上にロードし、そして当該プレートを４℃で一晩インキュベートした。次の日、当該プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、そして２５μｌの検出抗体溶液をプレートへ加え、その後振盪しながら室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、当該プレートをトリス洗浄バッファーで４回洗浄し、１５０μｌのＭＳＤリードバッファーＴを添加し、そして当該プレートを速やかにＭＳＤ装置で読み取った。データ分析を、ＩＣ50分析のための社内ソフトウェアを使用して行った。全ての化合物は、３μＭ未満のＩＣ50を有した。
アッセイ５
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物を試験するために使用される付着腫瘍細胞増殖アッセイは、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読み取りに関する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ「増殖の問題：細胞増殖アッセイ。細胞増殖の容易な定量化の近代的キット」Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２００１，１５（１３），２６，およびＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ他，「細胞増殖および細胞毒性の測定におけるＡＴＰ生物発光の使用」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８１〜８８）。
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５細胞を、９６穴組織培養プレートにおいて１ウェルあたり３，０００個の細胞で、１０％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ１６４０増殖培地中に播種した。５％ＣＯ2を含有する加湿インキュベーター中、３７℃で細胞を一晩インキュベートした。次の日、試験化合物をウェルへ加え、１０％ＦＢＳおよび０．０３％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で段階希釈し、そして当該プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。細胞密度の評価を、各々のウェルへ１５０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ試薬（カタログ番号Ｇ７５７２，プロメガ，マディソン，ＷＩ）を添加することによって、異なる時点（０時間および投与後７２時間）で行い、その後ローテーター上で１０分間、室温でインキュベーションを行い、その後ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）３装置で蛍光の読み取りを行なった。データ分析を、ＩＣ50分析用ソフトウェアを使用して行った。全ての化合物は、１０μＭ未満の濃度で応答を示した。
アッセイ６
Ａ３７５細胞におけるインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ（ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ［ＣＴＧ］アッセイ）
Ａ３７５細胞を、９６穴の黒透明底組織培養プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）３６０３、黒／透明底）中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および安定化したグルタミン入りの、１００μＬ／ウェルのＤＭＥＭ培地（バイオクロム；ＦＧ０４３５；＋３，７ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム；＋４，５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース）に、３０００細胞／ウェルで播種し、３７℃でインキュベートした。ゼロ時間を決定するために、別のプレートにプレートの姉妹ウェルを作製した。全てのプレートを３７℃で一晩インキュベートした。ゼロ時間のプレートを取り出し：６７μＬ／ウェルのＣＴＧ溶液（プロメガＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液）を、姉妹プレート中のゼロ時間ウェルへ添加した；細胞の溶解を確保するために、当該プレートをオービタル・シェイカー上で２分間混合し、１０分間インキュベートし、ビクター３（パーキンエルマー）で蛍光を読み取った。細胞の播種から２４時間後、５０μｌの培地で希釈した試験化合物を、最終的なＤＭＳＯ濃度０．４％で段階希釈された試験化合物の活性に依存して、３００ｐＭ〜１０μＭの最終濃度で添加した。試験化合物の添加後、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。その後、プロメガＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（登録商標）アッセイキットを使用して、酵素ルシフェラーゼおよびその基質を含有する１００マイクロリットルの溶解バッファー、ルシフェリン混合物を、各々のウェルへ添加し、そして１０分間室温で、発光シグナルを安定化するために暗所でインキュベートした。当該試料を、発光手順を使用して、ビクター３（パーキンエルマー）で読み込んだ。細胞増殖におけるパーセント変化を、ゼロ点プレートの消光（＝０％）、および未処置（０μＭ）の細胞の消光（＝１００％）の測定を正規化することによって計算した。自社のソフトウェアを使用して、４−パラメーター・フィットを用いて決定した。
または、細胞増殖をクリスタルバイオレット（ＣＶ）染色：アッセイ７によって測定した：
培養されたヒトＡ３７５細胞を、９６穴マルチタイタープレートにおいて、２００μｌの増殖培地（１０％ＦＢＳ入りＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ Ｆ１２（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ；ＦＧ４８１５）、および２ｍＭグルタミン）中１５００細胞／測定点の密度で播種した。２４時間後、一つのプレートからの細胞（ゼロプレート）を、クリスタルバイオレット（以下参照）で染色し、一方他のプレートにおける培地を新鮮な培養培地（２００μｌ）に置き換え、そしてそこへ試験物質を種々の濃度（０μＭ、および０．３ｎＭ〜３０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終的な濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって決定した：細胞を、２０μｌ／測定点の、１１％グルタルアルデヒド溶液によって、１５分間室温で固定した。固定化された細胞を水で３回洗浄した後、当該プレートを室温で乾燥した。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨは、酢酸の添加によってｐＨ３に調節された）を添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後に、当該プレートを室温で乾燥した。当該染料を、１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を添加することによって溶解し、そして消光を５９５ｎｍの波長での測光により決定した。細胞増殖におけるパーセント変化を、ゼロ点プレートの消光（＝０％）、および未処置（０μＭ）の細胞の消光（＝１００％）の測定を正規化することによって計算した。ＩＣ50値を、自社のソフトウェアを使用して、４−パラメーター・フィットを用いて決定した。
インビトロにおける、さらなる癌細胞株の増殖阻害を、先に記載された手順と同様に測定し得る。さらなる腫瘍細胞株の例示の詳細は以下において与えられる：
Figure 2010526788
アッセイ８
インビボ薬効試験：病期分類されたヒト異種移植モデル
リード化合物のインビボ抗腫瘍活性を、マウスにおいてヒトＢＲＡＦ変異メラノーマ、および結腸癌の異種移植モデルを使用して評価した。雌の胸腺欠損ＮＣＲヌードマウスは、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、メリーランド）から得られたヒトメラノーマ（ＬＯＸ）株、またはヒト結腸（Ｃｏｌｏ２０５）癌株のいずれかを、皮下に移植された。腫瘍が約１００ｍｇの大きさに到達したときに、治療を開始した。化合物を経口で、および新しく調製されたＰＥＧ／水（それぞれ８０％／２０％）中で投与された。マウスの全体的な健康を監視し、そして死亡率を毎日記録した。腫瘍の面積および体重を、処置の最初の日から開始して一週間に２回記録した。バイエルＩＡＣＵＣガイドラインに従って、動物を安楽死させた。２０％超の死亡率、および／または２０％超の正味の体重減少を生ずる処置は「有毒」であると見なされた。
腫瘍増殖を、一週間に３回電子カリパスを用いて測定し、そして以下の式に従って腫瘍重量（ｍｇ）を計算した：［全長（ｍｍ）×全幅（ｍｍ）2］／２。抗腫瘍効果を、腫瘍増殖阻害の関数として決定した（％ＴＧＩ）。ＴＧＩを、以下の式を使用して測定日において計算した：（１００−処置されたものの平均腫瘍値（Ｔ）／対照の平均腫瘍値（Ｃ）×１００）＝％Ｔ／Ｃ。計算において使用される対照は、「未処置の対照」か、または「ビヒクル」のいずれかであり、いずれかがデータの最も保守的な説明を提供する。５０％以上のＴＧＩを示す化合物は、活性があると考えられる。統計的優位性は、片側または両側スチューデントＴ−検定のいずれかを使用して決定された。試験された化合物は、ＬＯＸおよびＣｏｌｏ２０５モデルの両方において有意な用量依存的腫瘍増殖阻害を示した。
本発明の化合物は、上で示されたアッセイ手順を使用して活性を試験した。
当技術分野における先行情報および利用可能な情報を使用して、当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられる。当業者は、本発明が開示された構造、物質、組成物および方法の変形を、本発明の趣旨または範囲から離れることなく、本明細書に記載された通りに行ない得、そしてかかる変形は、本発明の範囲内であるとみなされる。実施例に記載された化合物は、本発明の代表であることが意図されており、そして本発明の範囲は実施例の範囲によって限定されないことが理解されるだろう。上に記載された話題の見出しは、特定の情報が本出願において発見され得るという手引きを意味するが、本出願において、かかる話題における情報が発見され得る唯一の源であることを意図したものではない。上で言及された全ての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献
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［１６］Ｆａｖａｔａ ＭＦ，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ ＫＹ，Ｍａｎｏｓ ＥＪ，Ｄａｕｌｅｒｉｏ ＡＪ，Ｓｔｒａｄｌｅｙ ＤＡ，Ｆｅｅｓｅｒ ＷＳ他 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの新規阻害剤の同定 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８；２７３：１８６２３−１８６３２．
［１７］Ａｌｌｅｎ ＬＦ，Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ Ｊ，Ｍｅｙｅｒ ＭＢ．ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２），ＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）の標的化シグナル伝達阻害剤 Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；３０：１０５−１１６．
［１８］Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ ＪＳ，Ｄｕｄｌｅｙ ＤＴ，Ｈｅｒｒｅｒａ Ｒ，Ｖａｎ Ｂｅｃｅｌａｅｒｅ Ｋ，Ｗｉｌａｎｄ Ａ，Ｇｏｗａｎ ＲＣ他 ＭＡＰキナーゼ経路の阻害は、インビボにおける結腸腫瘍の増殖を抑制する。Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９；５：８１０−８１６
［１９］Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ Ｄ，Ｒｉｎｅｈａｒｔ Ｊ，Ａｄｊｅｉ Ａ，Ｈｅｃｈｔ Ｊ，Ｎａｔａｌｅ Ｒ，ＬｏＲｕｓｓｏ Ｐ他 進行した非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌および膵臓癌の患者における、経口性ＭＥＫ阻害剤ＣＩ−１０４０の第２相試験 Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２２：２０４ａ（要約）

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2010526788
     ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
    Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
    ｑは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＮ、または
    Figure 2010526788
     （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の各々は、独立して、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−または−ＮＨであり、ここでＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の少なくとも一つが−Ｎ−または−ＮＨ−である。）
    であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
    Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
    Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
    Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され、あるいは
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ14の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル，−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｈ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基であり；
    Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
    ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    ｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
    Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
    Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
    Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
    Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
    Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
    ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とし；そして
    一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure 2010526788
     ではないことを条件とする。］
    で表される化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグ。
  2. Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
    Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
    ｑは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
    Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
    Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
    Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基であり；
    Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
    ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
    Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
    Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
    Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
    Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
    Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
    ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とし；そして
    一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure 2010526788
     ではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグ。
  3. Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
    Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
    ｑは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15（ＯＲ11））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ9、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＮ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＨ2）m−Ｒ10、−（ＣＲ15 2）n−（ＣＲ15Ｎ（（Ｒ12）（Ｒ13）））−（ＣＲ15 2）m−Ｒ10、−（ＣＨ2）n−Ｙ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（ＯＨ）、または−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
    Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
    Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミノであり；
    Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
    ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
    Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
    Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
    Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
    Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
    Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
    ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件とし；そして
    一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure 2010526788
     ではないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグ。
  4. Ｒ1およびＲ2は、同一か、または異なり、そして独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または−ＣＮ基であり、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも一つはハロゲン原子であり；
    Ｒ3の各々は、独立してハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−ＣＮ基であり；
    ｑは、０、１、２または３の整数であり；
    Ｒ4は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒ5は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
    Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ6は、−（ＣＨ2）n−Ｙであり；Ｙは、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリール、ヘテロアリールは、１つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14基で場合により置換され；
    Ｒ7は、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、または−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であり；
    Ｒ8は、水素原子、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（ＣＨ（ＯＲ11））−（ＣＨ2）m−Ｒ9、−Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上のハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒ9およびＲ10は、独立して−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、−ＮＲd1Ｒd2または−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは、一つのＲ14基で場合により置換され；あるいは
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、一つ以上のさらなるヘテロ原子を場合により含む、５、６、または７員環のヘテロ環を形成し、そして前記環は一つ以上の−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2基を場合により含み、そして前記環は一つ以上の−（ＣＨ2）OＲ14で場合により置換され；
    Ｒ14の各々は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲC、−ＮＲd1Ｒd2、−ＣＮ、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb基；
    ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミノであり；
    Ｒ15の各々は、独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    ｎの各々は、独立して０、１、２、３、または４の整数であり；
    ｍの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    およびｏの各々は、独立して０、１または２の整数であり；
    Ｒaの各々は、独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；
    Ｒbの各々は、独立して−ＯＨ、−ＯＲc、−ＳＲC、−ＮＲd1Ｒd2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒcの各々は、独立して水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上ハロゲン原子、−ＯＨ、アリール、−ＯＲf、−ＮＲd1Ｒd2、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で場合により置換され；
    Ｒd1、Ｒd2の各々において、Ｒd1、Ｒd2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲg1Ｒg2基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨもしくはアリール、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；あるいは、
    Ｒd1およびＲd2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲg1Ｒg2、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒe、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲf）2基で、同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲd3、Ｏ、またはＳで同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一個以上の二重結合を場合により含み；
    Ｒd3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、またはシクロアルキルは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で場合により置換され；
    Ｒeは、−ＮＲg1Ｒg2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒfは、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、各々独立して、一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール、または−ＮＲg1Ｒg2基で場合により置換され；
    Ｒg1、Ｒg2は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり；あるいは
    Ｒg1およびＲg2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、８、９、または１０員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、そして前記環は一回以上、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基で同様に、または異なるように場合により置換され；そして前記環の炭素骨格は、一回以上、ＮＨ、ＮＲa、Ｏ、Ｓで、同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一回以上、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、および／または−Ｓ（＝Ｏ）2−基で同様に、または異なるように場合により遮断され、そして一つ以上の二重結合を場合により含み；
    ただし、ＲrがＮＲs1Ｒs2であり、ｒ＝１〜４であって、そしてＲs1、Ｒs2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの酸素原子、もしくは一つの硫黄原子、もしくは一つのＮＨ、もしくはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基を場合により含む、３〜１０員環を形成する場合に、Ｘ−Ｒ6が（ＯまたはＮＨ）−（ＣＨ2）r−Ｒrではないことを条件条件とし；そして
    一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure 2010526788
     ではないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物もしくはその互変異性体、立体異性体、生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグ。
  5. ５−フルオロ−３−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−２−ニトロフェニルブタン−１，２−ジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
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