JPH02501141A - テトラ‐アザ大環状化合物およびその金属錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラ−アザ大環状化合物およびその金属錯体発−明ぶりと吐 この発明は、機能性テトラ−アザ大環状化合物、その金属錯体、機能性テトラ− アザ大環状化合物及びその金属錯体を含む複合化合物、および診断ならびに治療 におけるそれらの使用法に関する。

主扉Ω背景 タンパク質、ペプチドなどの高分子化合物、およびより低分子化合物へ金属イオ ンを結合させることは、急速に進展している技術であって、研究、産業、特には 医学に対して数多くの応用面が確証され、期待されている。

近年において、抗体、特にモノクローナル抗体への金属イオンの結合可能性が、 この技術の発展を導く大きな力であった。そういった金属標識抗体は、特に医学 において、幅広い用途が見い出されており、そこでは、これらの抗体が、１ｎｖ ｉν０およびｉｎ　ｖｉｔｒｏの両面で特定の組織型にこの金属イオンを標識す るために使用されている。このように、金属イオンの応用例には、局在する特異 的組織型（例えば、何らかの形で金属イオンが検出されるコンピューター断層撮 影法の使用）および細胞性疾患の治療（例えば、金属イオンが細胞障害性の放射 性核種である、哺乳動物の腫瘍の治療）が挙げられる。

従来から、抗体などのタンパク質への金属イオンの結合は、置換型ジエチレント リアミン五酢酸（Ｇａｎｓｏｗ　Ｏ，Ａ、ら、Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　（１９８６）、２５．２７７２）または抗体に共有結合したエチ レンジアミン四酢酸（Ｍｅａｒｅｓ、　Ｃ，Ｆ、ら、Ａｃｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｒ ｅｓ、　＋　（１９８４）　＋１７．２０２）など非環式キレート化合物を用い た錯化によって行われてきた。しかし、そういった非環式複合体は、ｉｎ　ｖｉ ｖ。

では、血清中の酸触媒型膜錯化もしくはＣａ”やＺｎ”と結合する競合的キレー ト化の結果として、またはトランスフェリンからの競合［Ｍｏｅｒｌｅｉｎ、Ｓ 、Ｍ、ら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｎｕｃ、Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、　。

（１９８１）、８，２７７）の結果として不安定になる傾向がある。安定性の欠 如は、健常者の組織（例えば、骨髄）での細胞障害効果を有し、または画像技術 のシグナル対ノイズ比を顕著に低下させる、体内の非錯化金属原子を生じさせる ことがある。

抗体を標識する非環式キレート化合物の用途として、もう一つの可能性は、広い 意味で示唆されている大環状リガンドの使用がある（Ｇａｎｓｏｗ　Ｏ，八、ら 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｓｙｍｐ、Ｓｅｒ。

（１９８４）　、　２４１　、２１５　、英国特許出願第２１２２６４１号；お よびＭｏｉ　Ｍ。

Ｋ、ら、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、（１９５８）、１４８．２４９　２５３ 　）。

我々は、現在、一群の新しい機能性テトラ−アザ巨環式化合物を見い出した。タ ンパク質などの分子に金属イオンを結合させる用途では、それらの環は、従来の キレート剤より金属イオンと動態的に不活性な錯体の形成が可能である。この発 明の大環状化合物は、金属に結合してｉｎ　ｖｉｖｏで相当安定な錯体をもたら すことができる複合体化合物を調製するためにタンパク質、特には抗体へ結合さ せるために特に有用であ発県Ｒ戸り絢 この発明の一つの態様によれば、−ｍ式（１）の化合物、および金属錯体および ／またはそれらの塩が提供される。

上式中、ｍおよびｎは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、０または１． ２もしくは３の整数であり；ｄは、０または１．２もしくは３の整数であり；ｑ は、０または１ないし６の整数であり；Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は、同一でも 異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルコキシアルキ ル、−ＣＯ□Ｈ、５Ｏ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２もしくはアリール基であり；Ｌは、共有 結合またはリンカ−基であり；そしてＺは、水素原子または反応性官能基（ただ し、Ｌが共有結合手の場合に、Ｚが反応性官能基である）である。

一般式（１）の化合物において、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３で示されるアルキル 基は、例えば、メチルまたはエチル基などのＣ３−、アルキル基であってもよい 。Ｒ，Ｒ’、Ｒ”またはＲ３で示されるアルコキシアルキル基は、例えば、メト キシメチル基などの０１−、アルコキシＣ３−、アルキル基であってもよい。Ｒ ，Ｒ’、Ｒ２またはＲ３がアリールの場合、そ基などの０１４アルキル基、メト キシメチル基などのＣｌ−３アルコキシＣ１−３アルキル基、もしくはフェニル 基などの０６−１□アリール基である）で示される基などの置換型フェニル基で あってもよい。

一般に、一般式（１）の化合物は、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３が同一である場合 が好ましい。この型の化合物は、ｑが１ないし６の整数、特には１であって、Ｒ Ｉ　、ＲｚおよびＲ３が特に好ましい。

一般式（１）の化合物において、基りの性質は、それがリンカ−基である場合、 −ｍ式（１）の化合物およびその金属錯体の有用性に実質的な影響を与えずに幅 広いものとなり得ることが認められる。従って、Ｌは、適切な有機ラジカルのい かなるものであってもよく、また例えば、−〇−もしくは−Ｓ−から選ばれた１ つ以上の異種原子、または−Ｎ（Ｒ５）　−（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ ８−６アルキル基）、−ＣＯＮ（Ｒ’）　−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−１脂環式、芳 香族もしくは複素環の１つ以上の基が任意に介在した任意の置換型脂肪族炭化水 素鎖であってもよい。

上記の定義、および以下に見られる同様の記載において、「介在した」という表 現は、上記の特定の基が、Ｌで示される炭化水素鎖の末端の炭素原子に結合し、 鎖の反対側の末端で高分子環式化合物の炭素原子に結合し得るという意味にも理 解することができる。

従って、Ｌは例えば、任意に一つ以上の一〇−もしくは一３一原子、またはＣ５ −５シクロアルキレン（例えば、シクロペンチレンもしくはシクロヘキシレン） 、Ｃ６−１□芳香族（例工ば、フェニレンもしくは置換型フェニル７　）　、Ｃ Ｓ−１゜複素環（例えば、フラニルもしくはピリジル）　、−Ｎ（Ｒ５）　−。

−ＣＯＮ（Ｒ’）もシ＜　バーＮ（Ｒ５）ＣＯ−４カ介在シタ、任意（７）ｆｍ 型直鎖または分岐Ｃ８−２゜アルキレン、Ｃ２−２゜アルケニレンもしくはｃｚ −ｉ。アルキニレン鎖であってもよい。

Ｌ鎖上に存在し得る置換基の例として、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子 などのハロゲン原子、または０１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基もしく はエトキシ基）、水酸基、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ’）　（Ｒ’）　（ここで、Ｒ６ は水素原子もしくはＣ１−６アルキル基であり、そしてＲ７はＣ３＝６アルキル 基、例えば、　Ｎ１（Ｃ）！３もしくは−Ｎ（ＣＨ：ｌ）２である〕、又は一般 式−（Ｃ）ｌｚ）、Ｃ０Ｎ（Ｒ”）　（Ｒ９）　（ここで、ｎはＯもしくは１な いし４の整数であり、Ｒ８は水素原子又はメチル基などのＣｌ−６アルキル基で あり、そしてＲ９は任意の置換型ＣＩ−６アルキル基〕が挙げられる。

Ｒ９で示される置換型アルキル基には、例えば、１つ以上のハロゲン原子または アミノ基もしくは水酸基でＷ換されたＣｌ−６アルキル基が挙げられる。

一般に、一般式（１）の化合物中のリンカ−基としては、任意の置換型Ｃ３−１ ゜アルキレン基（特には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチ レンもしくはヘキシレンなどの０１−６アルキレン基）、Ｃ２−１０アルケニレ ン、又はＣ２−Ｉ０アルキニレン鎖であって／又は複数の一〇−又は−Ｓ−原子 またはシクロヘキシレン基、フェニレン基、置換型フ工−レ７基、　ＮＨ、Ｎ（ ＣＨ：ｌ）　、Ｃ０Ｎ）Ｉ−、Ｃ０Ｎ（ＣＨｓ）　。

−ＮＨＣＯ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−基により場合によっては介在されて いるものが好ましい。

Ｌで示されるリンカ−原子団の例には、例えば、　（ＣＬ）ｄ−（ＣＨｚ）ｄＮ ＨｃＯ（Ｃ）ｌｚ）。−（ここで、ｅは工ないし４の整数）、および−（ＣＨ２ ）、ｔＮＨＣＯ（Ｃ）１２）。ＯＣＨ２−が挙げられる。

一般式（１）の化合物においてＺで示される反応性官能基は、チオール基、アミ ノ基、カルボキシル基、水酸基、アルデヒド基、芳香族基または複素環基と反応 し得るいずれの基であってもよい。芳香族基には、例えばフェニール性基が挙げ られる。複素環基には、例えばイミダゾリル基が挙げられる。

そして、Ｚの例は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子、または −３）Ｉ　、−Ｎ）１２、ヒドラジン（ＮＨＮＨ２）又はその誘導体〔例えば、 　Ｎ（ＣＨｚ）ＮＨｚ　、ＮＨＣＯＮＨＮＨｚ　。

ＮＨＣ５ＮＨＮＨｚもしくはフェニルヒドラジン〕から選ばれる基、−ＮＣＯ、 ＮＣ５、−ＣＯＲ”　Ｉ：ここで、ＲＩＯは、塩素もしくは臭素原子などのハロ ゲン原子、Ｎ３２、メトキシ基なとのＣ０−。

アルコキシ基、Ｃｌ−６７リーロキシ基（例えば、ニトロフェニルオキシもしく はジニトロフェニルオキシ基）、イミジルオキシ基（例えば、スクシンイミジル オキシ基）またはイミダゾイルオキシ基である〕、マレイミド基などのイミド基 、一般式−Ｈｅｔ’　−Ｃ（Ｈｅｔ”）　＝ＣＨｚ（ここで、Ｈｅｔ’およびＨ ｅｔ”は同一もしくは異なり、ピリジル基などの窒素含有複素環基であり、ある いは）ｌｅｔ’が窒素含有複素環基であってＨｅｔ２が水素原子である）で示さ れるビニル基（例えば、一般式 で示されるビニルピリシリル基）、または一般式Ｃ＋−ａアルキル基である）か ら選ばれる基であってもよい。

一般式（１）で示される化合物の金属錯体には、金属が２価もしくは３価であっ て６以上の配位数、特には８を有する錯体が含まれる。それら金属の例として、 インジウム（ｉｎ）、ｆｌｌｉ（Ｃｕ）、鉛（Ｐｂ）、ビスマス（Ｂｉ）、イツ トリウム（Ｙ）、テルビウム（Ｔｂ）、ガドリニウム（Ｇｄ）およびスカンジウ ム（Ｓｃ）が挙げられる。一般に、金属は放射性同位体が好ましい。イツトリウ ム、特には９（ＩＹが特に好ましい。

一般に、一般式（１）で示される化合物の金属への最適な結合は、環の大きさの 選択、および必要に応じて、基（ＣＨｚ）ｑＲ、（ＣＨｚ）ｑＲ’　、（ＣＨ２ ）ＱＲ”および／または−（ＣＨ２）　ＱＲ″の選択による配位数の調節によっ て可能である。

従って、−ｉ式（１）で示される化合物のうちで特に重要なものは、ｄが１の化 合物である。特に有用な化合物は、ｄが１であり、ｍが１または２であり、そし てｎが１または２の化合物である。一般に、−（ＣＨ２）ｑＲ、−（ＣＨ２）Ｑ Ｒ’　。

（ＣＨ，）ＱＲＺおよび＝（ＣＨ２）ＱＲ３がそれぞれ＝ＣＨ，ＣＯ□Ｈで示さ れる一般式（１）の化合物が特に有用である。

−ｉ式（１）で示される化合物の塩には、塩基との塩（例えば、ナトリウムもし くはカリウム塩）、または臭化水素酸塩もしくは塩酸塩などの酸付加塩が含まれ る。薬理学的許容性のある塩が特に好ましい。

この発明で特に有用な化合物群は、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”。

ｍ、ｎ、ｄならびにｑが上記の一般式（１）で定義され、基りならびにＺが一緒 になって基（１）　（ＣＨｚ）ｒＸ　Ｙ〔式中、ｒはＯもしくは工ないし６の整 数であり、Ｘは基ＳはＯもしくは１ないし４の整数である）　、（ＣＨ２）−Ｎ ＨＮＨ−もしくは−（ＯＣＨｚＧＨｚ）ｔＮＨ（ここで、ｔは１ないし６の整数 である）であり、そしてＹは基−ｃｏｚ　’もしくは−Ｃｏ（Ｒ）Ｚ’（ここで 、Ｒはスペーサー基であり、Ｚｌは基−（ＣＨｚ）　ｔＨａｌ（ここ有複素環基 である）である〕、または基（２）　−（ＣＨ２）、ＮＣ３で示される一般式（ １）を含有するもの、およびその金属錯体および／または塩である。

この型の化合物において、スペーサー原子団は、例えばエチレン基などのアルキ レン基、メトキシメチレンなどのアルコキシアルキレン基、フェニレン基などの アリール基、フェネチジンのようなフェナルキレン基などのアラールキレン基、 シクロへキシルメチレン基などのシクロアルキルアルキレン基であってもよい。

この発明で他の有用な化合物群は、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’。

ｍ、ｎ、ｄならびにｑが上記の一般式（１）で定義され、基りならびにＺが一緒 になって基−（ＣＨｚ）、ＸＨ（ここで、ｒならびにＲは上記の通り）で示され る一般式（１）を有するもの、およびその金属錯体および／または塩である。

この発明の一つの重要な化合物群は、−ｍ式（１ａ）の化合物 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、ＬならびにＺは、一般式（１）で定義し た通り〕、およびその金属錯体および／または塩である。

この型の化合物のうち、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２ならびにＲ３がそれぞれ−ＣＯ□Ｈであ るものが特に好ましい。

Ｌがリンカ−基〔特には一般式（１）の化合物で具体的に定義したもの〕である 一般式（１ａ）の化合物が特に好ましい。

一般式（１ａ）の化合物中のＺは、反応性官能基〔特には−ｍ式（１）の化合物 で具体的に定義したもの〕、なかでものジオールが好ましい。

一般式（１ａ）で示される化合物のイツトリウム錯体が特に有用である。

一般式（１）の化合物、およびその金属錯体および／または塩は、ｉｎ　ｖｉｔ ｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏの造影剤として診断用に用いられる。さらに、一般式 （１）の化合物、およびその金属錯体および／または塩は、細胞障害薬でもあっ て、異常な細胞疾患の治療、例えば腫瘍の治療に使用することができる。

一般式（１）の化合物を造影剤または細胞障害薬として用いるには、これらの化 合物をタンパク質などの他の分子、特には抗体、ペプチドまたは炭水化物に結合 させ、複合体化合物を形成することが一般に好ましく、−ｍ式（１）の化合物は この点からの使用に特に適している。

この発明のさらに別の態様によれば、タンパク質、ペプチドもしくは炭水化物に 結合した一般式（１）の化合物、またはその金属錯体および／または塩を提供す る。

一般式（１）の化合物は、タンパク質、ペプチドまたは炭水化物中に存在するチ ール基、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、アルデヒド基、芳香環基または複 素環基を介して結合することもできる。

この発明の好ましい一態様として、抗体に結合した一般式（１）の化合物、また はその金属錯体および／または塩を含む複合体化合物を提供する。

この発明の複合体化合物は、１分子のタンパク質、ペプチドまたは炭水化物のい ずれかに結合した１分子以上の一般式（１）の化合物を含んでいてもよいものと 理解される。

この発明における特定の一態様では、 〔式中、ｍ、ｎ、ｄ、ｑ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ″およびＬは一般式（１）で 定義した通りであり； Ｚｌ　は反応性官能基であり： ＷはＯまたは１の整数であり： Ｚは１以上の整数であり； Ａｂは抗体である〕 で示される複合体化合物、およびその金属錯体および／または塩を提供する。

一般式（２）の化合物では、Ｚｌで示される反応性官能基の残基は、通常は一般 式（１）で定義したような反応性官能基の残基Ｚであってもよい。

特には、ｚ’　は、　Ｓ　、Ｎ）ｌ　、Ｎ）ＩＮ＝、Ｎ（ＣＨ３）Ｎ＝。

−ＮＨＣＯＮＨＮ＝　、　ＮＨＣ３ＮＨＮ＝　、　−Ｎ（Ｐｈ）Ｎ＝　（ここで 、Ｐｈはフェニル基である）　、−ＮＣ（０）　−、−ＮＣ（Ｓ）　−、−ＣＯ −。

−ｍ式（２）の複合体中のＡｂは、抗体が特異的結合領域を含むものであれば、 抗体の完全な分子、その断片、もしくは類似体、またはそれらのいずれかであっ てもよい、従って、抗体は、ポリクローナル抗体、好ましくはモノクローナル抗 体、またはその断片〔例えば、Ｆａｂ　’もしくはＦ　（ａｂ）　２　’　）で あってもよい。必要に応じて、抗体は、組換え抗体（すなわち、ＤＮＡ組換え技 術を用いて作成された抗体）であってもよい。抗体は、それぞれ異なる起源（例 えば、国際特許出願筒８６１０１５３３）の結合抗体断片から成るキメラ抗体で あってもよい。

抗体は、何個の抗原決定基に対しても特異的であってもよいが、一つの抗原決定 基に対して特異的であることが好ましい。特異的な決定基には、腫瘍細胞関連抗 原、特には咄乳動物の腫瘍細胞抗原（例えば、癌胎児抗原、すなわちαフェトプ ロティンなどの胎児性の癌抗原）が挙げられる。

特に有用な抗体は、８７２．３　（Ｃｏｌｃｈｅｒ、Ｄ、ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ ｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ（１９８１）、７８．３１９９）として知られるもの がある。

抗体Ａｂは、通常は一般式（２）の複合体（すなわち、大環状化合物およびリン カ−）における残りの部分に適当な反応性原子または基（例えば、体内に存在す る窒素、特にはイオウ原子）を介して結合するであろう。どの抗体分子も、大環 状化合物およびリンカ−として結合し得る１つ以上の反応性基を含むであろう。

従って、例えば、−ｉ式（２）の複合体中の２は、１．２．３，４，５．６、ま たはそれ以上の整数であって、特定の抗体分子もしくは断片、またはその類似体 に結合した大環状化合物の数に応じて異なる。

−Ｓ式（２）の複合体のイツトリウム錯体が特に有用である。

一般式（１）の化合物におけるｍ、ｎ、ｄ、ｑ、Ｒ，Ｒ’。

Ｒ２、Ｒ’、Ｌ及びの定義、並びに一般式（１）の化合物の種類の選択は、一般 式（２）の複合体に適用できることが分かる。

この発明の特に有用な複合体化合物は、抗体が結合した、一般式（１ａ）の化合 物、またはその金属複合体および／または塩から成るものである。これら複合体 のイツトリウム錯体が特に重要である。

一般式（１）および（２）の化合物は、従来の実施法、およびこの発明の別の態 様に従って使用するために製剤化が可能である。後者によれば、一般式（１）の 化合物もしくは一般式（２）の化合物、またはその金属錯体および／または塩と 、１つ以上の薬理学的許容性のある担体が一緒になった組成物が提供される。

この発明の特に適切な組成物には、非経口、特には静注に適用されるものが挙げ られる。この種の適切な製剤には、等張生理食塩水に溶けた、一般式（１）また は（２）の化合物溶液が含まれる。

この発明の製剤に用いられる一般式（１）または（２）の化合物の性質は、使用 目的（すなわち、造影もしくは治療）および標的細胞などの他の条件に応じて異 なるが、この種の試薬に関する従来の実施法に従って容易に測定することができ る。

この発明の化合物は以下の方法によって調製でき、ここで特にことわらない限り 、基および記号Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’。

ｍ、ｎ、ｄ、ｑ、Ｌ、Ｚ、Ａｂおよび２は一般式（１）および（２）に関して定 義した通りである。金属錯体を最終産物とする場合、金属原子との錯化は、一般 式（１）の化合物の錯化に関する以下の記載のように、生成過程の最終段階とし て行うことができ、あるいは、所期の大環状構造が存在する場合には、その生成 過程の初期段階で行うことが好ましい。

以下の方法では、その説明のように、基Ｚが保護されているか、Ｚの前駆体を含 む出発物質を使用することが好ましい。

この発明の別の態様に従えば、−ｉ式（１）の化合物またはその金属錯体は、一 般式（３）で示される対応化合物またはその金属錯体と、試薬Ｒ’　（Ｃ）１２ ）、Ｄ（ここで、Ｄは置換可能な基である）との反応によって調製することがで きる。Ｄで示される置換可能な基には、例えば、臭素、塩素またはヨウ素などの ハロゲン原子が含まれる。

この反応は、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、また は水酸化ナトリウム、カリウムもしくはリチウムなどの炭酸もしくは水酸化アル カリ金属のような無機塩基の存在下で、水などの溶媒、またはニトリル、例えば 、アセトニトリル、又はアル、コール、例えばイソプロパツール、もしくはアミ ド、例えばジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、高温、例えば還流温度、 で行うことができる。

この反応では、基Ｚは保護されている必要がある。従来の保護基を、Ｚの性質に 応じて使用し、目的の反応が終了すれば標準法を用いて外すことができる。同様 に、試薬Ｒ’　（ＣＨｚ）　ｑＤが酸基を含む場合にも、例えば、メチルエステ ルなどのエステルとして保護が必要である。

Ｒ，Ｒ’、Ｒ”ならびにＲ３が異なっているような一般式（１）の化合物を調製 する場合、それは、従来例に従って、初めに、適当なアミン保護基、例えば下記 のようなパラトルエンスルホン酸を用いて、−９式（３）の化合物の選択的窒素 保護によって行うことができる。Ｒ’（ＣＨｚ）ＱＤで窒素を保護した化合物（ ３）は、脱保護を行った後、さらに必要に応じてその他の試薬Ｒ’（Ｃ）ｌｚ） ＱＤとの反応を経て、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３が同一でない所期の化合物が得 られる。

−ｉ式（１）または（２）で示される化合物の金属錯体（または、ここに記載し た他の適当な四環式中間体）を必要とする場合、これらは、水溶性または非水溶 性溶媒などの適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、炭酸プロピレン 、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホオキシド）中で、Ｏないし１００ ’Ｃの適当な任意の温度において、例えば１０ないし８０°Ｃ１例えば約６０° Ｃにおいて、金属塩（例えば、ハロゲン化金属）を用いて上記の化合物を処理す ることによって調製できる。

もう一つの方法では、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ３が、それぞれ−（ＣＨｚ）ｑＰ ＯＪｚ（ここで、ｑは工ないし６の整数）であるような一般式（１）の化合物ま たはその金属錯体は、高温、例えば１００〜１３０°Ｃで、塩酸などの酸の存在 下で、−ａ式（３）の化合物またはその金属錯体とリン酸およびアルデヒドＲｂ ＣＨＯ（ここで、Ｒｂは水素原子またはＣｌ−５アルキル基）との反応によって 調製することができる。

また、一般式（１）の化合物は、一般式（１）で示される他の化合物の分子内転 化によっても調製することができる。

そこでは、適当な反応の操作によって、ある官能基Ｚを別のものに変え、必要な らばリンカ−基も変化えることができる。

例えば、−Ｌ−Ｚが基−Ｌ’−ＮＨＣＯ−Ｌ”−Ｚ（ここで、　Ｌｌ−ＮＨＣＯ −Ｒ２は基りを示す）であるような一般式（１）の化合物は、ジメチルホルムア ミドなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの第四アミンの存在下にて 、−Ｌ−Ｚが−Ｌｌ−ＮＨｚを示すような対応化合物と試薬Ｒｂ０−Ｌ”−Ｚ（ ここで、Ｒ′″は、例えば、スクシンイミドなどのイミド、またはバラニトロフ ェニル基などの置換型フェニル基）との反応によって調製することができる。

一般式Ｒｂ０−Ｌ”−Ｚの試薬は、既知化合物であるか、その既知化合物の調製 に使用される方法と類似の方法を用いて既知の出発物質から得られる。

一般式（２）の複合体化合物またはその金属錯体は、一般式（１）の対応化合物 またはその金属錯体と抗体Ａｂ（上記に定義）との反応によって調製することが できる。

この反応は、適当な温度、例えば０〜３０℃、特には４°Ｃといった０〜１０℃ で、適当な溶媒、例えばリン酸緩衝液などの水溶性溶媒中で行うことができる。

抗体Ａｂは、当該分野でよく知られた方法を用いて得られる。必要ならば、結合 反応の前に、まず抗体は、一般式（１）の化合物との反応のために適当な基を生 じるように処理することもできる。例えば、抗体を酸化反応例えば過ヨウ素酸酸 化にかけ、アルデヒド基を形成するか、特には分子中に遊離のスルフヒドリル基 を形成する標準法を用いて試薬〔例えば、トラウド試薬（２−イミノチオレート ）〕により処理することもできる。

一般式（１）または（２）で示される化合物の塩およびそれらの金属錯体は、従 来の手段、例えば適切な水溶性溶媒中で適当な塩基または酸との反応、によって 調製することができる。

一般式（３）の中間体は、一般式（４）：（式中、Ｒ１３はバラトルエンスルホ ニル基などの保護基である）の化合物の脱保護によって調製することができる。

この脱保護は、保護基ＲＩ３の性質に依存している。従って、例えば、ＲＩｌｌ がバラトルエンスルホニル基の場合、これの除去は、高温にてフェノールの存在 下でＨｂｒ−酢酸などの酸を用いた一般式（４）の処理、またはエタノールなど のアルコールの存在下でアンモニア水中のリチウムを用いた反応によって行うこ とができる。

−ｉ式（４）の中間体は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のナトリウムエト キシドなどの塩基の存在下で、化合物Ｒ”０ＣＨｚ（ＣＨｚ）ｄＮ）ＩＲ”を用 いての一般式（５）の化合物の処理によっても調製することができる。

Ｒ”　ＮＨ（Ｃ８ｚ）。ＣＨ２Ｎ（Ｒ′３）ＣＨ２ＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＮＣＲ”）Ｃ Ｈ２（ＣＨ２）、％ＮＨＩ？”一般式（５）の中間体は、ピリジンなどの塩基中 の塩化バラトルエンスルホニルなどの保護試薬と、一般式（６）の化合物との反 応によって調製することができる。

Ｒ′３ＮＨ（ＣＨｚ）、１ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２ ）、ＮＨＲ”　（６）ｍおよびｎが同一である一般式（６）の化合物は、一般式 （７）： ＨｚＮＣＨ（Ｒ４）ＣＨ２ＮＨｚ　（７）のジアミドと試薬Ｒ”ＮＨ（Ｃ）ｌｘ ）、ＩＣ０１ｌａ＋（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子である）とのトリエチルア ミンなどの塩基の存在下での反応、及びこれに続く還流温度のような高温にての テトラヒドロフランなどの溶媒中でのボランなどによる還元、及びこれに続（塩 酸などの酸による処理により行うことができる。

ｍおよびｎが同一な一般式（９）の中間体の調製が目的であれば、保護されたア ミン）１２ＮＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＨｚＮＨＲ”を上記の反応に用いることができる 。反応後に保護基を除去し、続いて異なる化合物Ｒ”　ＮＨ（Ｃ８ｚ）　、、Ｃ ０Ｈａ　１　とのアルキル化を繰り返し、所期の中間体を得る。

一般式（７）のジアミンは、一般式（８）で示される適当な置換型アミノ酸から 調製することができる。

８２ＮＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＯ□Ｒ１１（ｓ）これは、メタノールなどの溶媒中での アンモニアとの反応、続いて水素化アルミニウムリチウムなどを用いた還元によ って行う。

一般式（８）の置換型アミノ酸は、既知の化合物であるが、その調製に用いられ る既知の方法に類似の方法によって調製することができる。

ルムアミドなどの溶媒中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下テノ、化合物Ｒ１３ ０ＣＨ２（ＣＩ（２）ｄ　Ｎ（Ｒ″３）（ＣＨ２）、ＣＨ２０Ｒ′３と一般式（ ９）： ％式％（９） の化合物との反応によって調製することができる。

一般式（９）の中間体は、−ｉ式（１０）の化合物の還元によって３周製するこ とができる。

ＨｚＮＣＨ（Ｌ−Ｚ）　Ｃ０Ｎ）ＩＣｌ３　（ＣＨ２）　、ＩＮＨＲ”　（１０ ）この調製は、例えば上記のポランなどを用いて行い、続いて例えば還流温度で 、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中で塩化バ ラトルエンスルホニルを用いて保護基Ｒ１３の導入反応を行う。

一般式（１０）の中間体は、例えば還流温度のごとき高温にて、ジアミンＨｚＮ ＣＨｚ（ＣＨｚ）。ＮＨ，を用いた、一般式（８）（ここで、Ｒｌ　＋はメチル またはエチル基）で示される適当な置換型アミノ酸の反応によって調製すること ができる。

以下の実施例によって、この発明を詳述する。

葺定坐旦盪Ω記載 止層焦土 ２．６−ジアミツー１−ヘキサン−エチレンジアミンエステ及 固体の２，６−ジアミツー１−ヘキサン酸メチルエステル二塩酸塩（１０，２８ ３ｇ　）を、少量ずつ撹拌しながら５０分間かけて９０“Ｃのエチレンジアミン （１００ｍＩｌ）に加えた。続いて、反応混合物の温度を６時間で１４０°Ｃに 上昇させ、その後、真空蒸留によってエチレンジアミンを除くと褐色の残渣油が 得られ、これを４　Ｍ　Ｎａ０）Ｉ　（２５ｄ）にとり真空中で乾かした。

メタノール（３０ｍｆ）を加えて、この溶液を濾過し、メタノールを除去（Ｂｕ ｃｈｉ）　シて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｄ）に溶かした。

続いて、それを濾過し、濾液を回転蒸発させると、透明な褐色油として標題の化 合物が得られた（８．８２７　ｇ　）。

ＩＲ（薄膜）　３３００／３２８０３０６０２９３０２８６０１６５０１５７０ １４７０１３２０ｃｍ−’。

主皿生１ １．５．９−）１アミノ−３−アザーノナン四声　声中間体１　（３，７５ｇ） およびボラン−テトラヒドロフラン（１３０ｍｍｏｌ、　１３０ｍｆ）を２１時 間還流した。揮発成分を除いた後、アミノボランをメタノール（２Ｘ　１００ｄ ）で洗い、６ＮのＨＣＩ　（１５（７，１１０°Ｃ）で３時間は加水分解した。

得られた溶液を蒸発濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）を加えてさらに蒸発濃縮し たところ、吸湿性の白色固体として標題の化合物（６，２７９ｇ　）を得た。

生皿体盈 １．５−ジアミノ−９−Ｎ−ベンゾアミジル　１−３−ア工二左±之 中間体２　（６，１６ｇ）および水酸化カリウム（４，４ｇ）を水（５０ｄ）に 溶解し、撹拌しながら炭酸Ｅ　（２，６０３ｇ　）を加えた。３０分間かけて５ ０°Ｃで連続撹拌すると、濃青色の溶液が得られ、０°Ｃに冷してから、９０分 間かけて塩化ベンゾイル２．５ｄを０．２５ｍ１ずつ加え、ＫＯＨのペレットを 周期的に添加してｐＨを９以上に保った。続いて、この溶液を室温で１時間撹拌 し、濾過してから、その濾液を３０分間Ｈ２Ｓで処理した。溶液を再び濾過した ところ黄緑色の濾液が得られ、ＫＯＨを添加してｐ）１１４とすると直ちに暗緑 色に変わり、少量の緑色沈澱が生じた。これを濾過して、濾液を４０ｄ！、：減 らし、Ｃ）１２Ｃ１，で徹底的に抽出し、Ｘ、ＣＯ３で乾かし、蒸発濃縮したと ころ、淡黄色の油（２，１５２ｇ　）として標題の化合物が得られた。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）　、δ（ＣＤＣＩり　：１．５７（＋１１． １６Ｈ，ＣＨ２，ＮＨ，ＮＨ２）２．３７（ｄｄ、ＩＨ，Ｃｌ）、２．６７（ｍ 　３Ｈ，ＣＨｚＮ）、２．７９（ｍ、３Ｈ，ＣＨｚＮ）。

沖１旧（先 １．５−シトシルアミノ−３−シル−９−Ｎ−ベンゾアミジル　−３−アザ−ノ ナン 無水Ｃ）１２ｃ１□（５０成）中の中間体３　（１，９７８ｇ　）を、無水ＣＨ ｚＣ１ｚ（５０ｍ）に熔けた塩化トシル（５，０８７ｇ　）の溶液に滴加し、混 合物を室温にて２．５時間撹拌した。続いて、この溶液を水（２１）で洗い、乾 燥（ＫｚＣＯ＋）　シ、濾過および蒸発濃縮すると、油状の褐色残渣が得られ、 これをＣＨ２Ｃｌ２　（ＬＯｍｌ）に再溶解した。数分後、沈澱した白色固体を 濾過によって集め、ＣＨｚＣｌｚで洗ったところ標題の化合物が得られた（１． ７０１　ｇ　）。

薄層クロマトグラフィー（シリカ；　ＣＨ，ＣＩ□中に５％メタノール）　Ｒｆ 　＝０．４４゜ｍ／ｅ（脱着化学的イオン化（メタ／−／Ｉ／））７４ＨＭ”　 ＋　１　）　、　７４０（Ｍ９）。

生皿体旦 ２−　４−Ｎ−ベンズアミジル　ブチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”。

Ｎ″′−テトラトシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 中間体４　（１，１１６ｇ　’）を無水ジメチルスルホオキシド（１００ｄ）に 溶かし、炭酸セシウム（１，０３２ｇ　）を乾燥窒素下で加えた。

これに、無水ジメチルスルホオキシド（４０ｍｌ）に溶けたＴＳＯ（ＣＨ２）２ Ｎ（ＴＳ）（ＣＨ２）２０ＴＳ　（０，８５５ｇ）（ここで、Ｔｓはトシル基を 表す）の溶液を３時間以上かけて撹拌しながら徐々に加えた。撹拌を室温で２０ 時間続けた。ジメチルスルホオキシドを減圧下で除き、残渣をクロロホルム（２ ００ｄ）に溶かし、水洗（３Ｘ３０＋ｆ）および乾燥（Ｘ２ＣＯ１）　したとこ ろ、標題の化合物が得られた。ｍ／ｅ　（Ｊｍ着化学的イオン化（イソブタノー ル）　：ｌ　９６４（Ｍ”　＋１　）　、　９６３（Ｍ”　）。

生皿体１ ２−　４−Ｎ−ベンズアミジル　ブチル−１，４，７，１０−一トーアザシクロ ドデカン フラスコ中の中間体５　（０，４９９ｇ　）に窒素下にてエタノール（２ｄ）、 続いてアンモニア水（１００ｄ）を加えてから、フラスコ中で濃縮した。これに 、金属のリチウム（０，１８ｇ）を加えたところ、濃青色を生じたが２０分以内 に消えた。Ｎ）Ｉｉを蒸発濃縮した後、水（２０，、ｍｌ　）を加えて、溶液を 乾燥するまで蒸発濃縮した。続いて、これを６　Ｍ　ＨＣＩ　（２Ｍ）にとり、 エーテルで洗い（３Ｘ２０ｄ）、乾燥するまで蒸発濃縮し、６　Ｍ　ＫＯＨ（２ ０ｍｌ）に再溶解してから、塩化メチレンで抽出した（５Ｘ２（ｆｌり。抽出物 を乾燥（Ｘ２ＣＯ３）および蒸発濃縮させたところ、標題の化合物が得られた（ ０．１１５ｇ）。ｍ／ｅ〔脱着化学的イオン化（メタノール）　）　３４８（Ｍ ”　＋１　）。

災茄■玉 ２−０−　（６−エチニル　−２−（ピリジル　メチル−Ｎ−４−２−ベルヒド ロ−１，４，７，１０−テトラアザデシン−１，４，７，１０−テトラ（２−＝ ７　ブチル　エタンアミド ２−（４−Ｎ−ベンズアミジル　ブチルペルヒドロ−１，４７，１０−テトラア ザデシン−１，４，７，１０−テトラ　２−詐投Ｌ （ａ）中間体６（７５■）を無水ジメチルスルホオキシド（３ｉ）に溶かし、Ｋ ２ＣＯ３（１４６ｇ　）およびブロモ酢酸メチル（１６０−）を加えた。混合物 を窒素下にて６時間で９０°Ｃに加熱し、さらにｘｚｃｏｚ（３０■）およびブ ロモ酢酸メチル（３２，３■）を加え、窒素下にて９０°Ｃで１２時間加熱しつ づけた。この混合物を濾過し、水（３ｄ）を加えてから、水酸化リチウム−水和 物（５０■）を添加した。この反応を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ） ＩＰＬＣ条件は以下に示す）で監視したところ、新しい２種類の産物が生じてい た（Ｔ＝１０．７および１１．５分）。さらに水酸化リヂウムー水和物（５０■ ）を加えて、反応を終了させると、主要産物が１０．７分でＲＰＨＰＬＣから溶 出した。反応混合物を真空中で濃縮したところ褐色油が得られ、これは、２５ｍ Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝　５．６　）　１０％ＣＨ３ＣＮから１．０Ｍ酢酸 アンモニウム（ｐ）１５．６　）　／　１０％ＣＨ３ＣＮの濃度勾配の溶液を用 いてＤＥＡＥセファロース上で精製した。

適当な分画を集め、真空中で濃度して、白色固体の一部（ａ）として標題の化合 物を得た（４７■）。ｍ　／　ｅ　（Ｆａｂ、グリセール）　５８０（Ｍ＋Ｈ３ ）　。

ＲＰＨＰＬＣ条件 カラムニスペリソープ（Ｓｐｅｒｉｓｏｒｂ）ＳＯＤＳ２　（２５ｃｍ　Ｘ　０ ．４　ｍｍ　）流速：１．４ｍＱ１分 溶媒：Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２０Ｂ　＝　０．１％トリフルオロ酢 酸／ＣＨ３ＣＮλ＝　２５４ｎｎ＋ 溶出時間（Ｔ：分）　Ａ％　８％ ２０、１　９５　５ （ｂ）２−４−アミノ　ブチルベルヒドロ−１４，７１０−テトラアザ−゛シン ー１．４．７１０−テトラ　２３且段Ｌ （ａ）の化合物（３７ｍｇ）を６　Ｍ　ＨＣＩ　（１０ｍｊりに溶かし、窒素下 にて１６時間１４０°Ｃで加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、無水ジ メチルホルムアミド（３％１０ｍＦ）で蒸発濃縮したところ、標題の化合物（ｂ ）が得られた。これを精製せずに以下の反応において使用した。

（ｃ）２−０−６−エチニル　−２−（ピリジル　メチル−Ｎ−４−２−ベルヒ ドロ−１，４，７，１０−テトラアザデシン−１，４，７，１０−テトー（２− ブチル　エタンアミド （ｂ）で調製したアミンを無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＮ）に溶かし、ジ イソプロピルエチルアミン（１０■）および２−ビニル−６−メトキシ酢酸のパ ラニトロフェニルエステル・ピリジン塩（２４■）を加えた。反応物はイオン交 換クロマトグラフィー（ＡｘｌＯＯ−条件は以下の通り）を用いて溶出したとこ ろ、新しい産物がＴ−１３，３ｍ１ｎに認められた。過剰のニトロフェニルエス テル／ジイソプロピルエチルアミンを添加しても、産物の増加は認められず、反 応混合物はニンヒドリン陰性であった。この混合物を真空中で濃縮し、水および ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。水相をＣ）ｌｚｃｈ　（３Ｘ　２０　ｍｌりで抽出し、 真空中で濃縮した。残渣をＤＥＡＥセファロールのクロマトグラフィーにかけ、 ２５ｍＭから５００ｍＭの酢酸アンモニウム／　ＧＨｚＣＮ（９：　１　）（ｐ Ｈ５，６）を用いて溶出させた。産物の分画を集め、真空中で濃縮したところ、 白色固体の標題の化合物（２０■）が得られた。ｍ　／　ｅ　（ＦＡＢ、グリセ ロール）６５１（Ｍ“＋１）。

Ａ　ｘ　１００　（Ｓｙｎｃｈｒｏｐａｋ　−２５ｃｍ　Ｘ　０．４　ｍｍ　） イオン交換クロマトグラフィー二 Ａ＝Ｈ２０；Ｂ＝ＩＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５，６）　；　Ｃ＝ＣＨ３ＣＮ流 速＝　１．４７１分 λ＝　２５４ｎｍ 溶出時間（Ｔ：分）　Ａ％　８％　０％２０．１　７０　１０　２０ 標題の化合物は１３．３分に溶出した。

国際調査報告 １ｍ−・ＩＩＩＩＭＩ　Ａ−＾１馴Ｎ・　ＰＣＴ／ＧＥ！８Ｂ１００６７１国際 調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．一段式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、ｍおよびｎは、同一でも異な っていてもよく、それぞれ、０または１，２もしくは３の整数であり；ｄは、０ または１，２もしくは３の整数であり；ｑは、０または１ないし６の整数であり ；Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素 原子、またはアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ，−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ ３Ｈ２もしくはアリール基であり；Ｌは、共有結合またはリンカー基であり；Ｚ は、水素原子または反応性官能基である（ただし、しが共有結合手の場合、Ｚは 反応性官能基である）〕で表わされる化合物、およびその金属錯体および／また は塩。
2. ２．ｑが１ないし６の整数であって、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｃ Ｏ２Ｈ基である、請求項１記載の化合物。
3. ３．ｑが整数の１である、請求項２記載の化合物。
4. ４．しが一Ｏ−もしくは−Ｓ−から選ばれた１つ以上の異種原子、または−Ｎ（ Ｒ５）−（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基である）、−ＣＯ Ｎ（Ｒ５）−，−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、脂環式、芳香族もしくは複素環の１つ以上 の基が任意に介在した任意の置換型脂肪族炭化水素鎖である、前記請求項のいず れか１項に記載の化合物。
5. ５．Ｚがチオール基、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、アルデヒド基、芳香 族基または複素環基と反応し得る基である、前記請求項のいずれか１項に記載の 化合物。
6. ６．Ｚがハロゲン原子、または−ＳＨ，−ＮＨ２、ヒドラジンもしくはその誘導 体、−ＮＣＯ，−ＮＣＳ，−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、ハロゲン原子、ま たはＮ３，Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１２アリーロキシ基、イミジロキシ基 もしくはイミダゾイロキシ基である）、イミド基、−Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｈｅｔ２） ＝ＣＨ２基（ここで、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は同一又は異り、そして窒素含有複 素環基であり、またはＨｅｔ１が窒素含有複素環基であってＨｅｔ２が水素原子 である）、または一般式▲数式、化学式、表等があります▼のジオール基（ここ で、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基である）である、請求項５記載の化合物。
7. ７．金属が正の２価または３価であって６以上の配位数を有する、前記請求項の いずれか１項に記載の一般式（１）で示される化合物の金属錯体。
8. ８．金属がインジウム、銅、鉛、ビスマス、イットリウム、テルビウム、ガドリ ニウムまたはスカンジウムである、請求項７記載の金属錯体。
9. ９．請求項１ないし７のいずれかに記載された、一般式（１）の化合物のイット リウム錯体。
10. １０．ｄが整数の１である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
11. １１．一段式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ）〔式中、Ｒ．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アル コキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ，−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ３Ｈ２もしくはアリール基で あり； Ｌは、共有結合またはリンカー基であり；Ｚは、水素原子または反応性官能基で ある（ただし、Ｌが共有結合手の場合、Ｚは反応性官能基である）〕で示される 化合物、およびその金属錯体および／または塩。
12. １２．Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が−ＣＯ２Ｈ基である、請求項１１記載の化合 物。
13. １３．一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、ｍおよびｎは、同一でも異な っていてもよく、それぞれ、０または１，２もしくは３の整数であり；ｄは、０ または１，２もしくは３の整数であり；ｑは、０または１ないし６の整数であり ；Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素 原子、またはアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ，−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ ３Ｈ２もしくはアリール基であり；Ｌは、共有結合またはリンカー基であり；Ｚ は、水素原子または反応性官能基である（ただし、Ｌが共有結合手の場合、Ｚは 反応性官能基である）〕で表わされる化合物、またはその金属錯体および／また は塩と、それに結合したタンパク質、ペプチドもしくは炭水化物から成る複合体 化合物。
14. １４．一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）〔式中、ｍおよびｎは、同一でも異な っていてもよく、それぞれ、０または１，２もしくは３の整数であり：ｄは、０ または１，２もしくは３の整数であり；ｑは、０または１ないし６の整数であり ；Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素 原子、またはアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ，−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ ３Ｈ２もしくはアリール基であり；Ｌは、共有結合またはリンカー基であり；Ｚ は、水素原子または反応性官能基（ただし、Ｌが共有結合手の場合、Ｚは反応性 官能基である）であり；Ａｂは、抗体である〕 で示される複合体化合物、およびその金属錯体および／または塩。
15. １５．請求項■記載の一段式（１）の化合物、またはその金属錯体および／また は塩と、１つ以上の薬理学的に許容性される担体とを含んで成る組成物。
16. １６．請求項１４記載の一段式（２）の化合物、またはその金属錯体および／ま たは塩と、１つ以上の薬理学的に許容される担体とを含んで成る組成物。
17. １７．一般式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）〔式中、ｍ，ｎ，ｄ，しおよびＺは一 般式（１）の化合物での記載と同様〕で示される化合物、またはその金属錯体を 、試薬Ｒ１（ＣＨ２）ｑＤ〔ここで、Ｄは置換可能な基であって、Ｒ１およびｑ は一般式（１）の化合物での記載と同様〕と反応させることを特徴とする、請求 項１記載の一般式（１）の化合物、またはその金属錯体の製造法。
18. １８．請求項１記載の一般式（１）の化合物を抗体Ａｂと反応させることを特徴 とする、請求項１４記載の一段式（２）の複合体化合物の製造法。