JPH02124835A - １―アダマンタン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、■−アダマンタン誘導体の新規製造方法を提
供する。

［従来の技術］ ■−アダマンチル基は、特に芳香族化合物における置換
基として、数々の治療活性をもつ活性化合物に存在する
。上記化合物を製造することのできる既知合成方法は、
出発原料とし、てハロアダマンタン、特に１−クロロア
ダマンクンまたはｌブロモアダマンタンを使用する。

上記方法の主な欠点は、塩酸または臭化水素酸を大量に
放出することである。しかしながら、ト記放出を金属ナ
トリウムまたは反応媒体に充分な高アミン含量の塩基を
加えることにより除去することができろが、この場合に
は副産物が生じる。

触媒または溶媒なしで、過剰のｌ−アダマンドールトリ
フルオロ酢酸エステルを使用することかが提案されたが
、本合成方法は必ずしら再現性がに＜なく、一般にその
使用は芳香族化合物の他の型に適用されない。

さらに、ハロアダマンタン類を用いる方法と同様に、副
産物が形成され、特に１．３−二置換アダマンタン型の
ものが形成される。

上記副産物の存在は、上記合成方法を工業規模で実施す
ることを困難にしている。

実際的に、クロマトグラフィーによる副産物の除去は考
慮することができず、同様に再結晶による精製方法が使
用する必要があり、結果として生産費用にかなりの影響
が生じた。

さらに、上記再結晶は必ずしも副産物すべてを除去する
ことができろわけではない。

［発明の記載］ 本発明は、■−アダマンタン誘導体の製造の新規方法お
よび特に芳香族化合物のアダマンチル化方法であり、反
応は危険なガスの放出なしで室温でおこる。さらに、本
新規方法は反応回数を減少させ、副産物の形成を最小限
にし、時には全く生成させないという大きな利点をもつ
。

本発明による新規方法は、工業的レベルの単離を水酸化
有機溶媒の添加、つづいて濾過および水洗により達成で
きるという程、■−アダマンタン誘導体が良い収率と極
めて純粋な形で得られる。

本発明の方法は、芳香族化合物のアダマンチル化に強く
奨められるが、ｌ−アダマンクン系の池の化合物の製造
にも適用される。

本発明の目的は、■−アゲマンタン誘導体の製造方法で
ある。本方法は、１−アシルオキシアダマンタン（その
アシル基は炭素原子１−４個を含む）とレセプター化合
物の反応をひきおこし、反応は、線状脂肪族またはシク
ロ脂肪族型溶媒中の溶液として、室温で、濃硫酸の存在
下止じる。

本発明によると、ｌ−アシルオキシアダマンタンとして
は、ｌ−ホルミルオキンアダマンタン、ｌ−アセトキン
アダマンタンまたはＩ−プロピルオキシアダマンタンが
好ましい。

線状脂肪族溶媒としては、ヘキサン、ヘプタンまたはオ
クタンが好ましく、シクロ脂肪族溶媒としては、シクロ
ペンタン、シクロヘキサンまたはシクロオクタンが好ま
しい。

本発明の方法を実施するに必、要な溶媒の割合は、−船
釣には反応に使用するｌ−アシルオキシアダマンタンの
量の５から１００倍で、濃硫酸の割合は、一般には１−
アシルオキシアダマンタン一部に対し０．１から０．５
部／部である。

本発明の好ましい実施方法によれば、■−アシルオキシ
アダマンタンは、触媒として濃硫酸を使用し、酸無水物
で１−ヒドロキシアダマンタンまたは１−アダマンタノ
ールをエステル化することより製造される。

エステル化反応時に放出されるカルボン酸は、本発明方
法操作に不利な影響を与えない。

本発明による方法は、芳香族化合物のアダマンチル化を
特に意図するが、上記の場合レセプター化合物は、例え
ば、アニソール、フェノール、トルエン、ナフタレン、
チオフェンまたはフランおよびそれらの置換誘導体であ
る。

実施の好ましい型によると、芳香族レセプター化合物は
、 ４−ブロモアニソール ４−ブロモフェノール ４−メトキシ安息香酸 ４−メトキシ安息香酸メチル ２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチル２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ安息香酸アリル６−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−ナフトエ酸メチル ６−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸メチル ６−ヒドロキシ−２−ブロモナフタレン６−メドキシー
２−ブロモナフタレン。

レセプター化合物は、チオールでもよいが、その場合本
発明の方法でアダマンチルチオエステルを形成する。チ
オール類では、特にいえば４−メトキシベンゼンチオー
ルである。

レセプター化合物は、アセトニトリルのようなニトリル
でもよい。

上記の場合、本発明の方法はアミドを生成し、これは、
常法条件下で１−アミノアダマンタン（またはｌ−アダ
マンタンアミン）に変換することができる。

次に本発明による方法の実施を説明するいくつかの実施
例を示すが、限定されるものではない。

実施例１ ２−（１−アダマンチル）−４−ブロモ−１−メトキシ
ベンゼンの製造 （ａ）　　１−アセトキシアダマンクンから三つロクラ
スコ（１００！＋２）に、窒素下、１−アセトキシアダ
マンクン５ｇおよびｎ−へブタン１０ｘ（ｌを加える。

全部溶解後、濃硫酸１．２６９を一滴ずつ加える。２０
℃で４−ブロモアニソール４゜８２９を注ぎ、混合物を
２４時間撹拌する。その後、変性エタノール６０ｘＱ加
え、２時間撹拌しつづける。固体をガラスフィルターを
使用して濾過し、２０°Ｃ２４時間真空オーブンで乾燥
する。所望の生成物５．６７９が得られた（融点：１４
４−１４５℃）。

（ｂ）　　１−アダマンタノールから 撹拌装置および冷却器を装備した１０１２フラスコに１
−アダマント−ルア５０ｇおよびｎ−へブタン２．４σ
を窒素下に置く。よく撹拌して、濃硫酸１８．３９をゆ
っくり加え、無水酢酸を５７３．５ｇ加える。添加する
間に、温度を２１℃からおよそ３７℃に上がる。１５時
間およそ２１℃で撹拌つづけ、濃硫酸２４１．５９を加
える。温度は２１’Ｃから２８℃に上がる。温度を２１
℃にもどし、４−ブロモアニソール９２１．３９を加え
、撹拌を２４時間つづける。変性エタノールを３Ｑ加え
、１時間撹拌する。固体生成物を濾過により集め、無水
エタノール１１２でフィルターを洗浄する。真空オーブ
ンで２５℃２４時間乾燥し、所望生成物ｌ、０１５に９
を得た（融点：１４２−１４５℃）。

実施例２ ２−（１−アダマンチル）−４−ブロモフェノールの製
造 三つロクラスコ（１００１１２）に、窒素下で１−アセ
トキシアダマンクン１ｇおよびｎ−へブタン１０好をお
く。全部溶解後、濃硫酸０．２５９を一滴ずつ２０℃に
保ちながら加え、４−ブロモフェノール０．８８６９を
ゆっくり注ぐ。２４時間激しく撹拌し、２０℃に温度を
保ちながら変性エタノール２０＊（！を加える。次に、
溶媒を減圧下で蒸発乾燥させ、白色の生成物が得られる
。生成物をおよそ６０℃で水に再溶解させ、ｐＨ６およ
び２４時間２５℃で真空オーブンで乾燥させる。所望の
生成物１．２４９が集められる（融点：１４０−１４１
’ｃ）。

実施例３ ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香酸の製
造 三つロクラスコ（１００ｆｆ１２）に、窒素下で、１−
アセトキシアダマンクンｔｇおよびｎ−へブタン５０ｍ
（ｌを置いた。溶解後、濃硫酸０．２５９を一滴ずつお
よび２２℃の温度で加え、４−メトキシ安密、香酸をゆ
っくり注ぐ。混合物を４８時間よく撹拌した後、変性エ
タノールを５０３＋７！加え、不溶物質を濾過する。濾
液を４分の３まで濃縮し固体白色沈澱物が得られ、ガラ
スフィルターで濾過する。

２４時間３０℃で真空オーブンで乾燥し、所望の生成物
０．６８０９が集められる（融点：２４５−２４６°Ｃ
）。

実施例４ ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ安息香酸メチ
ルの製造 三つロクラスコ（ｔｏｏｘｏに、窒素下で、ｌアセトキ
シアダマンタン２９およびｎ−へブタン２０ｘＱを置い
た。全部溶解後、濃硫酸を一滴ずつ加えた。およそ２０
℃の温度で、メチル−４−メトキン安息香酸をゆっくり
加え、４８時間撹拌する。

得られた固体をガラスフィルターで濾過し、中性になる
まで水で洗浄する。２４時間２５℃真空オーブンで乾燥
後、所望の生成物２９を得た（融点；１３６−１３７°
Ｃ）。

実施例５ ５−（１−アダマンデル）−２−フルオロメトキシ安息
香酸メチルの製造 フラスコ（１００ｆｆＣ）に、窒素下で、ｌ−アダマン
ドール２．４８９およびｎ−へブタン１０ｍＱを置いた
。濃硫酸０．０３４ｉ（および無水酢酸１．７６ｍＱを
一滴ずつ加えた。１時間撹拌後、ａ硫酸０゜８７１およ
びシクロヘキサン１ｏｕ（中の２−フルオロ−４−メト
キシ安息香酸メチルの＠濁液を加えた。室温で１６時間
反応した後、撹拌を止めて上層を分離する。ヘプタンお
よびシクロヘキサンの溶媒を蒸発させ、生成物をジクロ
ロメタンで抽出する。有機相を水性重炭酸塩溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過
する。４０°Ｃ減圧下で溶媒を蒸発後、生成物をジクロ
ロメタン；ヘキサン＝５０：５０混合物に溶解し、シリ
カカラムを用いて濾過により精製した。

ジクロロメタン：ヘキサン−５０：５０溶離剤１１２に
通した後、３０°Ｃ減圧下溶媒を蒸発させ、５０°Ｃ２
４時間オーブンで生成物を乾燥させた。融点が８２−８
８℃である純生成物３９を得た。

実施例６ ３−（ｌ−アダマンチル）−２−フルオロ−４ヒドロキ
ン安息香酸アリルの製造 二つロクラスコ（２５０ｆｆＣ）に、窒素下、■−アダ
マンタノール３．０４９、ｎ−ヘプタンｌＯ肩ｇおよび
濃硫酸６３μρをいれる。さらに無水酢酸２゜１６ｉｆ
２を加え、室温で３時間撹拌する。さらに濃硫酸を５４
０μσ加え、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸ア
リル３．９２９を加える。添加後、ジクロロメタン２５
＋Ｃを加え、室温で２４時間撹拌した。真空乾燥後、固
体を水にとり、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中性化し
、エチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、製
水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾過および濾過物を蒸発させ、粗生成物７９
を得、ンリカカラムクロマトグラフィーおよびジクロロ
メタンで抽出する。ヘキサンで粉砕、濾過および５０°
Ｃオーブンで乾燥後、所望生成物３８６９、融点２１９
−２２２℃が得られた。

実施例７ ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルロー２−ナフトエ酸メチルの製造三つロクラスコ（
１００Ｒ＆）に、窒素下、ｌ−アセトキシアダマンクン
１ｇおよびｎ−へブタン４０ｚＱを置いた。全部溶解後
、濃硫酸を一滴ずつ加えた。２０°Ｃで、６−（４−ヒ
ドロキシフェニル）２−ナフトエ酸メチル１．４３９を
ゆっくり注ぎ、混合物を４８時間激しく撹拌する。変性
エタノール４０１１１１２を加え２時間撹拌後、固体を
濾過しヘプタンで乾燥し、２４時間３０℃で真空オーブ
ンで乾燥させる。所望の粗生成物１．４７９得られる（
融点：２５５−２５６℃）。

実施例８ ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ル］−２−ナフトエ酸メチルの製造三つロクラスコ（１
００ｘ（２）に、１−アセトキシアダマンタン１ｇおよ
びシクロヘキサン５０ｇ（を窒素下に置いた。全部溶解
後、濃硫酸０．２５９を一滴ずつ加え、６−（４−メト
キシフェニル）−２＝ナフト工酸メチル１ｇをゆっくり
加えた。４８時間激しく撹拌後、変性エタノール２０ｙ
、Ｑを加え、混合物を２時間撹拌する。得られた固体を
ガラスフィルターで濾過し、中性になるまで水で充分に
洗浄する。真空オーブンで３０℃２４時間乾燥後、所望
の生成物１９が得られた（融点：２２１−２２７℃）。

実施例９ ７−（ｌ−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−２ブロモ
ナフタレンの製造 フラスコ（１００ｆｆＱ）に、窒素下、１−アセトキシ
アダマンタン２９およびｎ−へブタン２０酎を置き、濃
硫酸０．５９を一滴ずつ入れた。約２２℃の温度で、６
−ヒドロキシ−２−ブロモナフタレン２．３９をゆっく
り加え、混合物を激しく撹拌する。

溶媒を濾過して除き、水で懸濁して固体残留物を集めた
。残留物を濾過し、中性になるまで洗浄する。生じる赤
色固体を、無色の濾液が得られるまでヘキサンで再度洗
浄する。２４時間３０℃で真空オーブンで乾燥後、生成
物が得られ、酢酸エチル：ヘキサン−１＝９混合物溶離
剤を使用してシリカカラムでカラムクロマトグラフした
。溶媒の蒸発後、所望生成物１．３ｇが得られた（融点
；２１８２２４°Ｃ）。

実施例１０ ７−（１−アダマンチル）−６−ノドキシ−２ブロモナ
フタレンの製造 フラスコ（１００ｍＱ）に、窒素下、ｌ−アセトキシア
ダマンタン１ｇおよびｎ−へブタン３０ｍＱを置き、濃
硫酸０．２５９を入れた。約２０℃の温度で、２−ブロ
モ−６−メトキシナフタレン１．２２ｇをゆっくり注ぎ
、混合物を４８時間激しく撹拌する。

次に、変性エタノール２０酎を入れ、混合物を減圧下蒸
発乾燥させる。生成物を変性エタノールにとり、沈澱物
をガラスフィルターで濾過する。２４時間３０℃真空オ
ーブンで生成物を乾燥後、シリカクロマトグラフィーで
精製する。所望の生成物０．４９が得られる（融点：１
６４−１６８℃）。

実施例１１ ２−（１−アダマンチル）−１−ヒドロキシナフタレン
の製造 三つロクラスコ（１００ｍＱ）に、窒素下、ｌ−アセト
キシアダマンタン２．７９およびシクロヘキサン５好を
入れる。完全に溶解後、濃硫酸１．４９を入れる。一定
割合で、シクロヘキサン１５３１１２中１−ナフトール
２９の懸濁物を加え、４５分間撹拌する。エタノール２
０酎を加え、混合物を濾過する。残留物をエタノールお
よび水で洗浄し、フィルター上で乾燥させる。シクロヘ
キサンからの再結晶後、所望の生成物０．８９が融点２
０９．２−２０９．６℃で得られる。

実施例１２ （ｌ−アダマンチル−４−メトキシフェニルスルフィド
の製造 三つロクラスコ（１００Ｊ１１２）に、窒素下、！−ア
セトキシアダマンタン１９およびｎ−へブタン２０ｍＱ
を置いた。全部溶解後、濃硫酸０．２５９を一滴ずつい
れた。約２２℃の温度で、４−メトキシベンゼンチオー
ル０．６３ｘＱをシリンジを使用して加え、２４時間激
しく撹拌する。その後、変性エタノール２０ｙ、Ｑを入
れ、混合物を減圧下４０℃で１縮し、生成物が得られ、
水にとった。生成物をジクロロメタンを使用して抽出し
、有機相を中性になるまで水で洗浄した。有機相を蒸発
した後、残留物をシリカカラムおよび溶離剤としてジク
ロロメタン：ヘキサン−１：４混合物を使用してクロマ
トグラフィーした。溶媒の蒸発後、所望生成物１ｇを得
た（融点ニア０−７２°Ｃ）。

実施例１３ ！−アダマンチルーｎ−アセタミドの製造窒素下、フラ
スコ（５Ｍ）に、■−アセトキシアダマンクンおよびｎ
−へブタンＩＯ＋Ｑを入れた。

完全に溶解後、ａ硫酸０　、２　ｔｘＱを一滴ずつ加え
た。

およそ２０°Ｃでアセトニトリル０．２７πｇを一滴ず
つ加え、２４時間撹拌した。ガラスフィルターフィルタ
ーで濾過後、白色固体が得られ、これを脱塩水２０！Ｑ
に懸蜀した。室温で１時間撹拌後、生成物を濾過し６０
℃２４時間オーブンで乾燥する。所望生成物４５０１１
９が融点１４８−１５０℃で得られた。

特許出顕人 代 理 人 サンドル・アンチルナショナル・ ド・ルシェルシトデルマトロジック・ セ、イ、エール、デ。

弁理士　青　山　　葆　ほか１名 手続補正書 平成 ９月２５日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−アシルオキシアダマンタン（ここで、アシル
   基は１−４個の炭素原子を含む）を、線状脂肪族または
   シクロ脂肪族タイプの溶媒中、濃硫酸の存在下に室温で
   レセプター化合物と反応させることからなる、１−アダ
   マンタン誘導体の製造法。
2. （２）１−アシルオキシアダマンタンが、１−ホルミル
   オキシアダマンタン、１−アセトキシアダマンタンまた
   は１−プロピオニルオキシアダマンタンである、請求項
   １記載の方法。
3. （３）線状脂肪族溶媒がヘキサン、ヘプタンまたはオク
   タンである、請求項１記載の方法。
4. （４）溶媒がヘプタンである、請求項３記載の方法。
5. （５）シクロ脂肪族溶媒がシクロペンタン、シクロヘキ
   サンまたはシクロオクタンである、請求項１記載の方法
   。
6. （６）溶媒を１−アシルオキシアダマンタンの５−１０
   ０倍量の割合で使用する、請求項１−４の何れか１項記
   載の方法。
7. （７）濃硫酸を１−アシルオキシアダマンタンの量に対
   して０．１：１−０．５：１の割合で使用する、請求項
   １記載の方法。
8. （８）レセプター化合物が、アニソール、フェノール、
   トルエン、ナフタレン、チオフェンまたはフランおよび
   それらの置換誘導体からなる群の芳香族化合物である、
   請求項１−６記載の方法。
9. （９）レセプターが、 ４−ブロモアニソール、 ４−ブロモフェノール、 ４−メトキシ安息香酸、 ４−メトキシ安息香酸メチル ２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチル、２−フル
   オロ−４−ヒドロキシ安息香酸アリル、６−（４−ヒド
   ロキシフェニル）−２−ナフトエ酸メチル、 ６−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸メチル
   、 ６−ヒドロキシ−２−ブロモナフタレン、または ２−ブロモ−６−メトキシナフタレン である、請求項７記載の方法。
10. （１０）レセプター化合物が４−メトキシベンゼンチオ
    ールである、請求項１−６の何れか１項記載の方法。
11. （１１）レセプター化合物がアセトニトリルである、請
    求項１−６の何れが１項記載の方法。
12. （１２）１−アシルオキシアダマンタンを強酸（好まし
    くは不揮発性）の存在下にレセプター化合物と反応させ
    ることからなる、１−アダマンチル化されたレセプター
    化合物の製造法。