JPH01186893A - 水溶性カンプトテシン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、水溶性カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｅｓ
ｉｎ）類似体、腫瘍細胞増殖抑制量の該類似体からなる
医薬組成物およびそれを必要とする動物において、該類
似体に感受的な腫瘍細胞の増殖を抑制する方法に関する
。 発明の背景 真核生物細胞内のＤＮＡ螺旋構造は、細胞器官がその遺
伝物質を鋳塁として用いるために解決すべきある種の問
題点を有する。ＤＮＡ鎖の分離は、ＤＮＡ複製および転
写のような細胞のプロセスに対して必須である。真核生
物のＤＮＡは染色体タンパクにより染色質に構成される
ので、その端部は束縛され、該鎖は位相（ｔｏｐｏｌｏ
ｇｙ）を変える酵素の助けなしにはほどけない。ＤＮＡ
螺旋に沿った転写および複製複合体の促進は、これらの
プロセスに生じた捩りひずみを緩和するスイベル・ポイ
ント（ｓｗｉｖｅｌ　ｐｏｉｎｔ）により容易となるこ
とが認められている。トポイソメラーゼは、真核生物細
胞内のＤＮＡ位相を変えることができる酵素である。そ
れらは重要な細胞機能および細胞増殖に対して臨界的で
ある。 真核生物細胞内には２種類のトポイソメラーゼ、すなわ
ち、■型、ＩＩ型が存在する。トポイソメラーゼＩは分
子量約１００．０００の単量体酵素である。該酵素はＤ
ＮＡと結合して一時的な一本鎖の切断を導入し、二重螺
旋をほどき（またはほどかせ）、次いでＤＮＡ鎖から解
離する前に該切断を再閉する。 トポイソメラーゼ！■は分子量１７０．０００ので２つ
の同一のサブユニットからなる。トポイソメラーゼ！■
は一時的に螺旋の両方の鎖を切断し、切断部分を通して
もう１つの二重鎖セグメントを通過させる。 カンプトテシンは中国固有の木であるカムトテカ・アキ
ュミナタ（６ａｍｐｔｏｔｈｅｃａ　ａｃｃ＋ｎ５ｉｎ
ａｔａ）およびインド固有の木であるノタボディテス・
フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ　ｆｏｅｔｉｄ
ａ）により製造された水溶性の細胞毒性アルカロイドで
ある。カンプトテシンおよびそのいくつかの近縁の同族
体はトポイソメラーゼＩを抑制する化合物として公知の
唯一のものである。 トポイソメラーゼＩＩの抑制は、重要な商業的腫瘍細胞
崩壊剤（例えば、゛エトポシド、ドキソルビシンおよび
ミドキサシトロン）並びに未だ開発中の他の腫瘍細胞崩
壊剤の主な目標である。カンプトテシン（およびその公
知の同族体）はトポイソメラーゼ１１には全く効果がな
く、公知のトポイソメラーゼ１１抑制剤はトポイソメラ
ーゼＩには何らの有意な効果がない。 カンプトテシンおよびその公知の、トポイソメラーゼ■
抑制同族体は、臨床的効力、許容されない投与制限毒性
、予知できない毒性、貧水溶性および／または許容され
ない保存寿命のために、細胞溶解剤としての臨床薬剤開
発に魅力的でなかった。 したがって、カンプトテシンおよびその公知の関連した
トポイソメラーゼＩ抑制同族体の望ましくない特性を回
避したトポイソメラーゼ！抑制剤が要求されている。本
発明の化合物はかかる必要性にかなうものである。 本発明は、式： １式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、−ＣＨ＊Ｎ
Ｈ＊またはホルミル； Ｒは、Ｘがシアノ、ＣＨ意ＮＨｚまたはホルミルである
場合、水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、−
ＣＨｏまたは一〇ＭＡＲ’；Ｒ１は−０−Ｒ−−９−Ｒ
−−Ｎ−Ｒ１（Ｒつまたは−Ｎ”−Ｒ當（Ｒす（Ｒつ、
ただし、Ｒ凰が−Ｎ”−Ｒ”（Ｒ”）（Ｒつである場合
、化合物は医薬上許容されるアニオンと会合する： Ｒ１、Ｒ８およびＲ４は同一または異なり、水素、炭素
原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキ
シアルキル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭
素原子数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６
のア４レキル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭
素原子数２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換また
は置換炭素環式環から選択され； Ｒ１が−Ｎ−Ｒ”（Ｒつである場合、Ｒ１およびＲ３基
は、それらと結合する窒素原子と共に、さらに異項元素
を有しうる置換または非置換複素環式環を形成する］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
水和物または溶媒和化合物に関する。 本発明は、また、式： で示される化合物に関する。式（ＩＩ）の化合物は式（
１）の化合物を製造するのに有効である。 「炭素環式環」なる用語は完全飽和、部分飽和または完
全不飽和の環系を意味する。 好ましい式（１）の化合物は、Ｘがヒドロキシ、Ｒがジ
メチルアミノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、Ｎ−メチ
ルピペラジニルメチル、（４′−ピペリジン）Ｎ−ピペ
リジニルメチル、（２′−ヒドロキシエチル）アミノメ
チル、トリメチルアンモニウムメチル、シクロヘキシル
アミノメチル、Ｎ−メチルアニリノメチル、エトキシメ
チル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノエチルチオメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルチオメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノメ
チル、シアノメチル、アミノエチルまたはホルミルであ
る化合物を包含する０式（１）の好ましい化合物は、ま
た、Ｒが水素、Ｘがシアノ、ホルミルまたはアミノメチ
ルである化合物を包含する。ざらに式（１）の好ましい
化合物は、Ｘが水素、Ｒがジメチルアミノメチルまたは
Ｎ−モルホリノメチルである化合物である。特に好まし
いのは、Ｒがジメチルアミノメチル、特にそのＳ−異性
体形態である式（りの化合物である。 本発明は、また、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式（１）の
化合物および不活性な医薬上許容される担体または希釈
剤からなる医薬組成物に関する。 本発明は、また、腫瘍細胞に苦しむヒトを含む動物に、
腫瘍細胞増殖抑制有効量の化合物を投与することを特徴
とする式（１）の化合物に感受的な腫瘍細胞の増殖を抑
制する方法に関する。 式（１）の化合物のＥ環内の不斉炭素原子（すなわち、
２０番の炭素原子）により、光学異性体が存在すること
が認められる。Ｓ−異性体は好ましい異性体であるが、
式（１）の化合物にはＲ−異性体およびラセミ混合物（
ラセミ化合物）も包含される。 医薬上許容される塩およびその製造は当業者に公知であ
る。式（１）の化合物の好ましい医薬上許容される化合
物は、酢酸塩、メタンスルホン酸塩および一塩酸塩およ
び二塩酸塩のような塩酸塩並びにＥ環うクトンを塩基性
加水分解に付した場合のナトリウムのような式（１）の
化合物のアルカリ金属塩を包含する。 医薬上許容されるアニオンの第四級塩は当業者に公知で
ある。Ｒ１が−Ｎ”−Ｒ”（Ｒつ（Ｒつである式（りの
化合物の好ましい医薬上許容される塩はメタンスルホン
酸塩および塩酸塩を包含する。 式（りの化合物は水和物または溶媒和化合物を形成する
。水とともに凍結乾燥すると水和化合物を形成し、適当
な有機溶媒とともに溶液中で濃縮すると溶媒化合物を形
成する。 発明の詳説 式（■１）の化合物は実施例２２に記載の方法により製
造される。 式（１）の化合物はマンニッヒ反応を介して１０−ヒド
ロキシカンプトテシンから製造できる。 １０−ヒドロキシカンプトテシンをホルムアルデヒドお
よび第一または第二アミンで縮合すると（マンニッヒ反
応）、ｘが水素、シアノまたはホルミル、Ｒ１が−Ｎ−
Ｒ”（Ｒつ、Ｒ８およびＲ３が同じであるか水素である
化合物以外の式（１）の全ての化合物が得られる。別法
として、１０−ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化
して（ダフ反応）９−ホルミル−１Ｏ−ヒトワキシカン
プトテシンを得、次いでシアノ化水素化ホウ素ナトリウ
ムで化学還元するか接触還元しくＰｄ／Ｃ，Ｈ＊）、マ
ンニッヒ反応を介して得た生成物に類似した生成物、並
びにＲ１が−Ｎ−Ｒ”（Ｒつ、Ｒ１およびＲ３が同じで
ありＨである式（１）の化合物が得られる。Ｒ１が　−
Ｎ”−Ｒ１（Ｒつ（Ｒつ、Ｒ３、Ｒ３およびＲ４がＨで
ない式（１）の化合物は、Ｒ１が−Ｎ−Ｒ”（Ｒつであ
る式（１）の対応する化合物をアルキル化剤で処理する
ことにより得られる。マンニッヒ反応は、マガリアン（
ｕａｇａｒｉａｎ）ら、ジャーナル・オプ・ファーマシ
ューテイカル・サイエンス（Ｊ。 Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、５６．９８７　（１９６７
）に開示されている。ダフ反応は、ダフ（Ｄｕｆｆ）ら
、ジャーナル・オン・ケミカル・サイエンスＱ、Ｃｈｅ
■、Ｓｃｉ、）、５４７（１９４１）に開示されている
。 Ｒ１が０−Ｒ２またはＳ−Ｒ”である式（Ｉ）の化金物
は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当
なアルコールまたはチオールとともに９−ジメチルアミ
ノメチル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシンまたはその
塩を加熱することにより得られる。その遊離塩基を用い
る場合、塩酸のような少量の強酸を添加する。アルコー
ルまたはチオールが反応混合物中に含まれ、強酸が添加
される場合、あるいはアミン化合物が強酸塩の形態で存
在する場合、このような誘導体はマンニッヒ反応で直接
、形成できる。 Ｘが水素、シアノ、ホルミルまたはアミノメチルである
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物のパラジウム触
媒を用いたカルボニル化により製造できる。アリルトリ
フレートのパラジウム触媒でのカルボニル化はカッチ（
Ｃａｃｃｈｉ）ら、テトラヒドロ・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　ｓ　　２７　％３
９３１．５５４１１　（１９８６）、ペトラキス（Ｐｅ
ｔｒａｋｉｓ）ら、ジャーナル・オン・アメリカン・ケ
ミカッいソサイエティー（Ｊ、　Ａｖｅｒ、　Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ、）、１０９．２８３１　（１９８７）；お
よびチャタニら（ｃｈａｔａｎｉ）ジャーナル・オプ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
＋ｓ、）、５１，４７１４（１９８６）に開示されてい
る。 式（１）の化合物の調製用の出発物質、すなわち、１０
−ヒドロキシカンプトテシンは、カンプトテシンと同じ
植物で発見された天然物である

【ジャーナル・オン・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａｐ、）、３４．１３６４　（１９６
９）参照］。 １０−メトキシカンプトテシンはカンプトテシンと同じ
植物から単離され、臭化水素を用いて還流することによ
り１０−ヒドロキシカンプトテシンに変換できる。カン
プトテシン自体は、ピリジン環を還元し、次いで酢酸第
三鉛で酸化することにより１０−ヒドロキシカンプトテ
シンに変換できる【ヤクルト本社、１９８２年６月３０
日出願の日本特許出願第９００５１８８号参照】。ラセ
ミ・１０’−ヒドロキシカンプトテシンは、また、ワニ
（Ｗａｎｉ）ら、ジャーナル・オン・メディカル・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２３．５５４
　（１９８０）の方法により製造できる。カンプトテシ
ンの全合成について多数の方法が報告された。例えば、
ハッチンソン（Ｈａｔｃｈｉｎｓｏｎ）　、テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）、３７．１０４７　
（１９８１）、す７ネスおよびコルデル（５ｕｆｎｅｓ
ｓ　　ａｎｄＣｏｌｄｅｌ）　、ｒザ舎アルカロイズ、
ケミカル・アンド・ファーマコロジー（Ｔｈｅ　Ａｌｋ
ａｌｏｉｄｓ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ　、ブロック（Ｂｒｏｓｓｉ）
　、Ａ版、２５巻、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃＰｒｅｓｓ　）、米国フロリダ州オーランド（０
ｒｌａｎｄＦｌｏｒｉｄａ）、７３（１９８５）参照。 炭素の２０位がラセミ化されたカンプトテシンを製造す
るための最も実用的なルート（以下、ワニルートという
）はジャーナノいオン・メディカノいケミストリー（Ｊ
。 ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２３．５５４　（１９８０）
、ワニ（Ｗａ−ｎｉ）らに開示されている。 式（１）の化合物の効用 ａ、細胞毒性 Ｒがジメチルアミノメチルである式（１）の化合物の酢
酸塩（Ｓ−異性体）（以下、「化合物Ｎｏ、ｌＳＪとい
う）は種々の培養された細胞系統中で効力のある抗増殖
活性を示した（第１表）。 一連の８つの培養されたヒト結腸腫瘍細胞系において、
化合物Ｎｏ、Ｉ　Ｓはその細胞毒性効力が非常に一貫し
ていた。該薬剤に対する短時間暴露（２時間）について
、５０％抑制濃度は、０．１２〜２．１の範囲で変化し
た。細胞を増殖させる７日間、薬剤を培地内に放置する
と、ＩＣ１，値は３゜９〜７５ｎｇ／＋ｍｌの範囲で変
化した。 ３つのげっ歯動物腫瘍細胞系および２つの「正常」なげ
っ歯動的細胞系についても、化合物Ｎｏ。 ｌＳに対する感受性を評価した。ヒト結腸腫瘍細胞実験
で用いた終点法を用いる同様の実験において、Ｋ１２／
Ｔｒ・ラット結腸癌並びにラット腎臓および腸の上皮細
胞系を評価した。これらのげっ歯動的細胞は、最も感受
性の低いヒト結腸腫瘍細胞系、ＣＡＣＯ−２およびＷ　
ｉ　Ｄ　Ｒに対する感受性と同様であった。マウス腫瘍
細胞系、Ｌ１２１０白血病およびＢ１６メラノーマは、
ヒト結腸細胞系よりも化合物Ｎｏ、ｌＳに対して感受性
が低かった。事実、該Ｂ１６メラノーマ細胞系は試験し
た他の細胞系よりかなり感受性が低いと考えられた。腫
瘍を有するマウスでのインビボ油動実験においては、明
らかに、Ｂ１６８よびＬ１２１０は両方とも化合物Ｎｏ
、ｌ　Ｓに対して非常に感受的である。 第１表に記載の細胞系中の化合物Ｎｏ、ｌＳの細胞毒性
を評価するのに用いた方法は一般に以下の通りである。 細胞系は、５％Ｃ０８の加湿された３７℃のインキュベ
ーター内の１０％の新生率ウシ血清で補足された最小必
要培地（Ｍｉｎｉｍａｌ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄ
ｉａ）（米国ニューヨーク州グランド・アイランドのグ
ランド・アイランド・バイオロジカル社（ＧｒａｎｄＩ
ｓａｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏ、、　０ｒ
ａｎｄ　ｌ５ｌ−ａｎｄ、　Ｎ、Ｙ、）製）中で使用さ
れ、単層培養として保持された。 無菌下で種々の濃度の式（１）の化合物を２時間反応さ
せ、培地を吸引するか、または連続して暴露した。ペト
リＩをＣＯ，インキュベーター中、３７℃で７日間培養
する。培地を吸引し、細胞を固定し、エタノールおよび
ギムザ（Ｇａｉｓｍａ）で染色した。イメージ・アナラ
イザーを用いてペトリ血を走査することにより生存細胞
率を決定した。 薬剤なしで培養した細胞に関し、増殖抑制率を決定し、
内挿法により５０％抑制濃度（ＸＣＳ。）を決定した。 （ラット腸上皮） 種々の式（１）の化合物について、懸濁培養中に増殖す
るＬ１２１０白血病細胞に対する細胞毒性を評価したく
第２表）。０．２％のノープル（Ｎｏｂｌｅ）寒天を含
有する培地中にクローニングする間に、細胞を連続的に
暴露した。ｃｏ！インキュベーター中、３７℃で３日間
インキュベージａンした後、生存細胞−特異的ホルマザ
ンでコロニーを染色し、２４時間後、５０細胞以上のコ
ロニーを識別するように調整したコロニーカウンター（
ビオトラン１１．米国ニューシャーシー州エジソンの二
ニー・プランズウィック・サイエンティフィック社製（
Ｂｉｏｔｒａｎ　ＩＩＮｅｖ　Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ　５
ｃｉｅｎｔｉ−ｆｉｃ　Ｃｏ、。 Ｅｄｉｓｏｎ、　ＮＪ））により数えた。内挿法により
、クローニング効率を５０％減少させる濃度を決定した
。式（１）の化合物は１２〜６９０ｎＭのＩＣ６，値を
有し、すなわち、ＩＣ％。値は細胞毒性活性の示度であ
った。関連した天然生成物、１０−ヒドロキシ−カンプ
トテシンは１８ｎＭのＩＣ５ａ値を有していた。式（１
）の細胞毒性化合物は精製したトポイソメラーゼＩの有
力な抑制剤である。 インビボ活性に関して以下のセフシーンで示すように、
多くの式（１）の化合物は、一般に１０−ヒドロキシカ
ンプトテシンより細胞抑制性は低いが、１０−ヒドロキ
シカンプトテシンのＬ１２１０に対する抗腫瘍活性に等
しいか、またはより優れた活性を有していた。例えば、
Ｌ１２１０に対するインビボの細胞毒性効力に関し、化
合物Ｎｏ。 Ｉｓは１０−ヒドロキシカンプトテシンより約３倍効力
が少なかったが、種々のげっ歯動物の移植可能な腫瘍モ
デルにおいて１０−ヒドロキシカンプトテシンより一般
に優れたインビボ腫瘍細胞増殖抑制活性を示した。 −Ｊ藁　　　　　Ｌｔ仄　　　　吐１ ｂ、インビボ腫瘍細胞増殖抑制 式（１）の化合物について、まず腹膜腔内（ｉｐ）−移
植Ｌ１２１０白血病を有するマウスでのインビボ抗腫瘍
活性に対しての評価を行った（第２表）。化合物Ｎｏ、
ｌＳおよび化合物Ｎｏ、ＩＳ〜１３ｓは、その各々の最
大許容投与レベルで腫瘍マウスの寿命を４０％以上延ば
した。３つの化合物、化合物Ｎｏ、ＩＳ、６ＳおよびＩ
Ｉｓは特に活性であり、寿命を２００％以上延ばし、長
期間の腫瘍のない生存者を生じさせた。多くの化合物は
、式ＣＩ）の化合物が構造的に関連する天然生成物、１
０−ヒドロキシカンプトテシンよりも優れた活性を有し
ていた。化合物のうちの２つ、化合物Ｎｏ、７５および
１３ｓについては、試験される最大投与量においても毒
性がなく、かくして、これらの化合物は投与レベルが高
い程高い活性を有する。それにもかかわらず、これらの
化合物は試験されたレベルで活性であった。 インビボでの高程度の活性および効力（すなわち、低い
最大許容投与量）に基き、多くの移植されたネズミ腫瘍
モデルにおいて化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓを評価した。化合物
Ｎｏ、ｌ　Ｓは、白血病および種々の組織タイプの固化
腫瘍を包含する種々の動物腫瘍モデルにおいて、その最
大許容投与量で高程度の活性を有する。化合物Ｎｏ、ｌ
Ｓの活性スペクトルを第３表に記載している。薬剤に対
して殆ど完全に抗原性であることが判明している唯一の
モデル、ｊｐ結腸癌２６とともに大部分の腫瘍モデルで
は高レベルの活性が観察される。また２つのＳＣ（皮下
）モデル、結腸癌２６およびマディソン（Ｍａｄｉｓｏ
ｎ）肺癌は薬剤に対して幾分か抗原注性であることが判
明した。すなわち、これらのモデルにおいては、皮下腫
瘍を有するマウスを化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓで九理すると活
性が低い、すなわち、７０％以上の腫瘍抑制率であるこ
とは明らかである。他のＳＣ腫瘍モデルにおいて、高活
性（９０％以上の抑制率）が示された。明らかに、化合
物Ｎｏ、ｌＳを投与したｉｐは、ｉｐ腫瘍モデルだけで
なく静脈内（ｉｖ）または皮下（ｓ　ｃ）にｍｓを接種
したマウスでも高活性を示した。ｉｐおよびｉｖ移植−
Ｌ３８８およびＬ１２１０白血病並びにｉｖおよびｓｃ
移植−ルイス（Ｒａｗｉｓ）肺癌を包含するある種の腫
瘍モデルにおいて治療活性が明らかであった。動物腫瘍
モデル内の化合物Ｎｏ、ＩＳの活性のレベルおよびスペ
クトルは、シクロホス７アミド、シスプラティンおよび
ドキソルビシンのような最も広範に有効な公知の抗腫傷
薬に有利に匹敵する。　これらの移植したネズミ腫瘍モ
デルの研究結果の詳細を第４表にまとめ、そこでは、化
合物Ｎｏ、ｌＳの最適投与量および最適投与計画で達成
された寿命の延長（ＩＬＳ）または測定可能な（すなわ
ち、皮下）同化腫瘍増殖抑制率を示している。また、第
４表においては、天然生成物・出発化合物、カンプトテ
シンおよび１０−ヒドロキシカンプトテシンを用いたこ
れらの腫瘍モデルに関する比較実験で得られた結果を示
している。これらの結果は、不連続計画（すなわち、４
日または７日毎）での化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓのｉｐまたは
ｉｖ投与により達成された。例えば、後記のごとく、毎
日の旭理において分割投与法で（３時間毎に４回）化合
物Ｎｏ、ｌＳを投与する最適な治療により結果が得られ
た。カンプトテシンおよび１０−ヒドロキシカンプトテ
シンは、水性希釈剤に不溶性であるため１．常に懸濁剤
ｉｐとして投与する。 第４表から明らかなように、３つの化合物は全て動物腫
瘍モデルにおいて活性の広範なスペクトルを有する。化
合物Ｎｏ、ｌＳに対する優れた活性は、ｉｐ　　Ｌ１２
１０白血病、ｉｐ　Ｂ１６メラノーマ（黒色腫）、ｉｖ
　　Ｐ３８８白血病、１ｖＬ１２１０白血病、ｓｃ　ル
イス肺癌、ｓｃ　　Ｂ１６メラノーマ、ｓｃ　　Ｂ１６
メラノーマ／ＦＩＯ亜系、３Ｃ結腸癌５１．およびＳＣ
マディソン肺癌を包含する種々の腫瘍モデルにおいて明
らかである。１０−ヒドロキシカンプトテシンはｉｐ移
植腫瘍モデルにおいてかなり活性であるが、薬剤投与位
置に対して離れた位置で腫瘍が移植された腫瘍モデルに
おいては活性が低く、この薬剤はｓｃ−移植固化腫瘍モ
デルにおいても活性は極微である。それは、カンプトテ
シンが均一に不溶性であるために１０−ヒドロキシカン
プトテシンが溶解性に劣るからではなく、１０−ヒドロ
キカンプトテシンがある種のＳＣ腫瘍モデルにおいてか
なり活性であるためである。１０−ヒドロキシカンプト
テシンの芳香族ヒドロキシル基は、まず抱合および胆汁
の排泄が停止されやすいため、該化合物は系内の循環で
は十分な濃度を達成できないことが考えられる。明らか
に、１０−ヒドロキシル基を有する化合物Ｎｏ、ｌＳは
ｓｃおよびｉｖ腫瘍モデルにおいて非常に活性である。 これは、立体障害、水素結合または内部塩形成により１
０−ヒドロキシル基の代謝を抑制する化合物Ｎｏ、ＩＳ
の９位の塩基性側鎖の存在による。１０−ヒドロキシカ
ンプトテシンは、化合物Ｎｏ、ｌＳに非感受的でありか
つカンプトテシンに極微に感受的であるｉｐ結腸癌にお
いて非常に活性である。しかしながら、移植されたＳＣ
がこの設定でも化合物Ｎｏ、ｌＳに対して感受性が低い
場合、同じ腫瘍は１０−ヒドロキシカンプトテシンに対
して抗原性である。 第４表に示すように、高程度で広範な化合物Ｎｏ、ｌＳ
の活性スペクトルに加え、経口投与すると該化合物は十
分な抗腫瘍活性を維持すると考えられる。これは、ＳＣ
−移植ルイス肺癌を有するマウスのおいて説明され、以
下に詳述する。化合物Ｎｏ、ｌＳの他の特性は、後記の
多数の抗腫傷薬に対して耐性を示すＰ３８８白血病の層
系における活性を保有することである。癌化学療法にお
ける主問題としては、初期に有効な薬剤化学療法並びに
セカンドライン（Ｓｅｃｏｎｄ−１ｉｎｅ）療法に反応
しない耐性細胞集団の出現であり、それに対する耐性細
胞が交差耐性でない薬剤の有効性が癌の管理に重大な影
響を有する。 試験された各腫瘍モデルにおける化合物Ｎｏ。 Ｉｓの活性度は以下のセクションで詳説する。 ｉ　ｐＪ瘍モモデ ル々の治療計画でｉｐ移植腫瘍を有するマウスにｉｐま
たはｓｃ投与した化合物Ｎｏ、ｌＳの活性を第５表に示
す。データは、６つのｉｐ移植腫瘍モデルにおける化合
物Ｎｏ、ｌＳの抗腫瘍効果の投与依存性を示す。 Ｐ３８８白血病：化合物Ｎｏ、ｌＳを１ｐＰ３８８白血
病のマウスに１日目および５日目にｉｐ投与すると、そ
の最大許容投与量１５ｍｇ／ｋｇでＩＬ３２００％以上
、長期間生存者（治癒）２７６であった。少ない投与量
でも寿命増加は１２５および９２％と、大いに有効であ
った。この高程度の活性は後記の他の実験で確認しく第
８表参照）、最大許容投与量でＩＬＳ２２８％、長期間
生存者２／６であった。かくして、化合物Ｎｏ。 ｌＳはｉｐ　　Ｐ３８８白血病のマウスにおいて活動活
性を有していた。 Ｌ１２１０白血病：１日目および５日目にｉｐ投与する
と、化合物Ｎｏ、ｌＳはｉｐ　Ｌ１２１０白血病のマウ
スにおいて再現的に活性であった。 第５表に示す代表的な実験では、最大許容投与量１５ｍ
ｇ／ｋｇでＩＬ５２１９％、治癒２／６ｆあった。同様
に、２つの低投与量でも良好な活性が認められた。化合
物Ｎｏ、ｌＳは、この計画でさらに８つの投与量反応実
験において評価された。 これらの実験における最大許容投与量で得られたＩＬＳ
および長期間生存者は、４４％（０／６）、３００％以
上（５／６）、１１９％（０／６）、１５６％（１／６
）、１３８％（０／６）、１５６％（２／６）、３５０
％（２／６）および１３８％（１／６）でありた。かく
して、化合物Ｎｏ。 Ｉｓは、９つの実験の内の８つがＩＬＳ１００％以上で
あり、９つの実験の内の６つが長期間生存者であった。 Ｂ１６メラノーマ：この腫瘍モデルでは、化合物Ｎｏ、
ｌ　Ｓがカンプトテシンおよび１０−ヒドロキシカンプ
トテシンに対して著しく優れており（第４表参照）、該
薬剤は、最大許容投与量１５ｍｇ／ｋｇでＬ　２．５．
９および１３３日目　ｉｐ投与すると、ｌＬＳＩ５２％
であった。この結果は第２の実験でも確認し、最大投与
量９．６ｍｇ／ｋｇで試験するとｌＬＳＩ３０％であっ
た。 Ｂ１６メラノーマ／Ｆ　１０亜系：Ｂ１１３メラノーマ
の１”１０亜系はクローニングにより選択されたこの腫
瘍の非常に転移性層系である。化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓは、
最大許容投与量１５ｍｇ／ｋｇで１．５．９および１３
３日目ｉｐ投与すると、ｌＬＳＩ０５％であった。寿命
増加４０％以上が示すように、２つの低投与量において
も同様に活性であった。 Ｍ５０７６肉種：Ｍ５０７６肉種は、Ｃ５７Ｂ１／６マ
ウスの卵巣に生じる転移性細網肉種であり、移植腫瘍と
して確立された。この腫瘍、移植ｉｐは、薬剤がＳＣお
よびｉｐ投与される場合、化合物Ｎｏ、ｌＳに対して感
受性があった。活性の程度は、実質上同一であり、分割
投与計画で１゜５および９日目に３時間毎に４回、２つ
のルートの投与により、各々ＩＬＳ９８％、ｌＬＳＩ０
５％であった。後記のように、この計画は、多くの腫瘍
モデルにおける化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓには最適と考えられ
る。ｉｐＭ５０７６肉種のマウスについてのさらに３つ
の投与応答性実験において化合物Ｎｏ、ｌＳを評価した
。これらの実験において、薬剤は、１１５および９日目
に１回ｉｐ投与（ＩＬ９７５％、治癒１／８）；　ｌ、
５．９および１３３日目１回ｉｐ投与（夏Ｌ５７１％、
治癒１／８）；および１．５および９日目に１回ｓｃ投
与（ＩＬＳ５７％）した。ｉｖおよびｓｃ腫瘍モデル（
後記）においては、分割投与治療養生で投与する場合、
ｉｐ　Ｍ５０７６肉種では化合物Ｎｏ。 ｌＳが最も有効であると考えられる。それにもかかわら
ず、投与計画と関係なく化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓはこのモデ
ルにおいて再現的に活性である。 結腸癌２６：結腸癌２６は浸潤性および転移性が高い未
分化結腸腫瘍モデルである。テストした計画において、
この腫瘍は化合物Ｎｏ、ｌＳの最大許容投与量でも難治
性であることが判明した。 １ｖｌｌｌ瘍モデル 全身（ｉｖ−接種した）白血病またはルイス肺癌をもつ
マウスにｉｐまたはｉｖ投与した化合物Ｎｏ、ｌＳの活
性を第６表に示す。これらの実験により、投与量一応答
性および計画依存性が明瞭に証明される。３種の各腫瘍
モデルにおいて、化合物Ｎｏ、ｌＳは活動活性を示した
。 Ｐ３８８白血病：ｉｐ接種した場合よりもｉｖ移植した
場合の方がＰ３８８白血病は、一般に、薬剤感受性が低
い。しかしながら、化合物Ｎｏ。 ｌＳは第１および５日目にその最大許容投与量でｉｐ投
与しようが（治癒２／６、ＩＬＳ２７９％）またはｉｖ
投与しようが（治癒２／６、ＩＬＳ２５０％）ｉｖＰ３
８８白血病に対して高活性であった。この腫瘍モデルに
おける第３の実験において、化合物Ｎｏ、ｉｓは、第１
および５日目にｉｐでの１５ｍｇ／ｋｇの最大許容投与
量にて、治癒ｌ／６、ＩＬＳ１２５％であった。 Ｌ１２１０白血病：化合物Ｎｏ、Ｉｓはｉｖ−移植のＬ
１２１０白血病に対して再現可能かつ高活性であること
が判明した。薬剤をｉｖ投与して、広範囲なスケジュー
ル依存性実験をこの腫瘍モデルで行った。第６表に示す
ごとく、分割投与法の結果、広範囲の投与量範囲にわた
って高活性を生じた。薬剤を第２および６日目でのに単
一投与としてまたは３時間間隔で４回投与した場合、油
動活性が見られた。第６表に示されたデータに加え、ｔ
ｖＬ１２１０白血病をもつマウスにおけるｉｖ−投与化
合物Ｎｏ、Ｉｓに関する１０の投与量−応答実験がある
。結果は以下の通りである：第２および６日目、治癒２
／６でＩＬＳ１７１％；第２および６日目における３Ｉ
！？間間隔での４回処理、治癒６／６でＩＬＳ３００％
以上；第２および６日目における６時間間隔での３回処
理、治療２／７でＩＬＳ２００％：第２および６日目に
おける１２時間間隔での２回処理、治癒２／７でＩＬ５
２２９％；第２ないし６日目ににおける単一処理、ＩＬ
Ｓ１４３％およびＩＬＳ１２９％；第２ないし６日目に
おける１２時間間隔の２回処理、ＩＬＳ１９３％および
ＩＬＳ１７１％：第２日日における単一投与、ＩＬＳ１
１４％；および第２日日における３時間間隔での４回処
理、治ｆｆ１ｌ／６でＩＬＳ２４４％。化合物Ｎｏ、ｌ
Ｓは３時間毎のスケジュールで投与した場合に最も効果
的であるように見えた。４日毎の投与の場合よりも毎日
投与した場合の方が効果は小さい。ｉｐＭ５０７６肉腫
について前記しかつ後記するごとく、これらの実験から
の最適計画をある種の固化腫瘍に用いた。各種腫瘍系に
おいて、化合物Ｎｏ、ｌＳを分割投与（すなわち、各３
時間毎の４回）計画で投与した場合、活性の程度が増大
し、有効投与量顯囲が拡大された。 ルイス肺癌ニルイス肺癌は、薬剤の評価に広範囲に用い
られてきた高転移性の未分化肺癌である。 この腫瘍モデルは確立された抗腫瘍薬剤のうち多くのも
のおよび、スクリーニング系として用いる場合に活性と
同定された非常に少ない化合物でも離角である。化合物
Ｎｏ、ｌＳは、肺において腫瘍小節を生じる結果となる
、該腫瘍をｉｖ接種するこの化学的難治腫瘍モデルで活
動を示す。この腫瘍モデルにおける油動活性は希な発見
である。 ３種のｉｖ−接種腫瘍モデルすべてから明らかなごとく
、ｉｐならびにｉｖ投与した場合、化合物Ｎｏ、ｌＳは
全身腫瘍に対してかなり効果的である。 ｓｃ腫瘍モデル 腫瘍をｓｃ移植しかつ薬剤をｉｐ％　ｉｖまたは経口（
ｐ　ｏ）投与する１０の固化腫瘍モデルにおいて、化合
物Ｎｏ、ｉｓを評価した。これらのモデルにおいては、
腫瘍移植の側における腫瘍増殖の抑制度によって抗腫瘍
活性を評価する。非処理対照動物において大きな腫瘍（
＞５００ｍｍつが現れると、一般に腫瘍接種後２〜３週
間腫瘍を測定する。高転移性固化腫瘍については、生存
時間を薬剤活性の測定として用いることもできる。 低転移性腫瘍モデルについては、非処理動物の生存時間
は大いに変化し、動物はしばしば潰瘍化しおよび感染し
た状態となった極端に大きな腫瘍を伴いつつ長期間生存
できる。化合物Ｎｏ、Ｉｓは１０のＳＣ固化腫瘍モデル
のうち８においてかなり効果的であって、その最大許容
投与量において９０％を超えて腫瘍増殖を抑制した（第
７表）。 ルイス肺癌、ＢＩ３黒色腫、ＢＩ３黒色腫／Ｆ１０亜系
、およびＭ５０７６肉腫を包含する高転移性腫瘍におけ
る腫瘍増殖の完全な抑制は寿命の延長によって達成され
た。低応答性腫瘍モデル、マジソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）
肺癌および結腸癌２６においてさえ、化合物Ｎｏ、Ｉｓ
は最大許容投与量にて明瞭な７０％以上の抑制を伴う腫
瘍増殖抑制活性をいくぶん有していた。 ルイス肺癌：この高転移性肺腫瘍はテストした腫瘍モデ
ルの化合物Ｎｏ、ＩＳに対して最も感受的であった。ル
イス肺癌は抗腫瘍薬剤の研究で広範囲に用いられており
、かつ公知の抗腫瘍薬剤の大多数で難治であるので、こ
れは肴な発見である。 第１，５，９および１３日にｉｐ投与した場合、化合物
Ｎｏ、ｌＳは１５または９ｍｇ／ｋｇで処理した実質的
にすべてのマウスでルイス肺癌の増殖を完全に抑制した
。最大許容投与量にて、８匹のマウスのうち４匹が治癒
された。腫瘍測定（第１４日）の時において、非処理対
照における腫瘍は平均して１６８５ｍｍ”の容量であっ
た。第２の実験において、化合物Ｎｏ、ＩＳを第１，５
および９日目にｉｖおよびｐｏ投与した。再投与経路に
よって、半分またはそれ以上の動物は測定（第１３日日
）において腫瘍の証拠を示さず、９９％の腫瘍増殖抑制
（ＴＧＩ）があった、さらに、再投与経路による最大許
容投与量は実質的に同一であり、化合物Ｎｏ、Ｉｓは経
口投与に際し、優れた生物学的利用性を有していること
が示唆された。 この実験においては、腫瘍は移植の側で結局は増殖し、
ｉｐ処理がこの腫瘍モデ、ルで最適であるか、またはよ
り長期継続の処理が油動活性に必要であるかのいずれか
を示す。 ＢＩ３黒色腫：この転移性黒色腫モデルは抗腫瘍薬剤に
つい°て、評価しおよびスクリーニングするのに広範囲
に用いられてきた。ＳＣ移植された場合、この腫瘍はほ
とんどの抗腫瘍薬剤で難治である。化合物Ｎｏ、Ｉｓを
３種の応答実験にて５ｃＢ１６黒色腫をもつマウスで評
価した。第１１５および９日目に単一投与量で投与した
場合、ｉｐまたはｉｖ投与した化合物Ｎｏ、ｌＳの最大
許容投与量は９９％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）を生じ、
対照マウスが２つの実験にて平均８６４および７５８ｍ
ｍ”の腫瘍を有した第１６日または１４日に、大多数の
動物は測定可能な腫瘍を有さなかった。前記した最適分
割投与量処理スケジュールで投与した場合、化合物ｔＳ
は広範囲の投与量範囲にわたって完全な腫瘍増殖抑制を
生じた。これは他の腫瘍モデルで得られた結果と合致す
る。 ５ｃＢ１６黒色腫モデルにおいて、すべての処理動物に
おいて処理は結局増殖し、治癒はなかった。 しかしながら、この転移性腫瘍モデルにおいて、腫瘍増
殖の完全な抑制に伴って起こる寿命の延長があった。分
割投与量方法では、５２％のＩＬＳがあり、一方、第１
，５および９日における２４ｍｇ／ｋｇの単一ｉｐ投与
量は３９％だけ寿命を延長した。この後者のスケジュー
ルにおいて、ｉｖ投与の結果、５３％のＩＬＳとなった
。 Ｂ２Ｏ黒色腫／Ｆ　ｌ　Ｏ層系：増加した転移性特性に
ついて選択したこのＢＩ３黒色腫亜系は化合物Ｎｏ、Ｉ
Ｓに対するその応答性において親のＢＩ３黒色腫と同様
であった。第１，５．９および１３３日目おけるｉｐ処
理の結果、最大許容投与量にて完全な腫瘍増殖抑制とな
った。第１，５および９日目におけるｉｖ熱処理２つの
投与量レベルで９７％だけ腫瘍増殖を抑制した。これら
の実験においては、腫瘍を第１６日に測定し、対照マウ
スにおける腫瘍は非常に大きく、平均１９２７および１
１９６ｍｍ”であった。すべての治療群における腫瘍は
結局は増殖し、治癒はなかつｔ；。 しかしながら、２５ｍｇ／ｋｇにての１ｐｆｉ理は７０
％の寿命増加（ＩＬＳ）の結果となり：同一投与量レベ
ルでのｉｖ熱処理３８％ＩＬＳを与えた。 ＡＤＪ−Ｐｃ６プラズマ細胞腫：多発性骨髄腫のヒト癌
に最も似ているこの腫瘍モデルは第１１５．９および１
３日にｉｐ投与した化合物Ｎｏ。 ｌＳに対して感受性が高かった。腫瘍は第１９日に測定
し、対照マウスにおいて平均８２８ｍｍ”容量であった
。化合物Ｎｏ、ｌＳは最大許容投与量におけるまたはそ
れを下回る４回の容量レベルにて９０％以上の腫瘍増殖
抑制を生じた。各先頭の３つの投与量レベルにおける８
の長期腫瘍なし−の生存者のうち１つがあった。この腫
瘍は高転移性でないので、半数生存時間は決定されなか
った。 Ｍ５０７６肉腫：ＳＣ移植したＭ５０７６肉腫瘍はかな
り化合物Ｎｏ、Ｉｓに対して感受性であつて、最大許容
投与量におけるまたはそれを下回る３つの投与量レベル
で９０％以上のＴＧＩであった。対照腫瘍が平均１０４
５ｍｍ”となった第１７日に腫瘍を測定した。第１，５
．９および１３日に薬剤を１ｐ投与した。このモデルに
おいては、薬剤は油動的ではないが、寿命を３１％だけ
延長した。 乳房腺癌１６／Ｃ：この乳腫瘍モデルはＣ３Ｈマウスの
自然発生乳房腫瘍の移植可能な層系である。化合物Ｎｏ
、１５は第１，５．９および１３日目における１０ｍｇ
／ｋｇ（Ｆ）ｉｐ投与の最大許容投与量で腫瘍増殖を９
６％だけ抑制した。対照マウスにおける平均腫瘍容量が
６３０ｍｍ”となった第１９８目に腫瘍を測定した。同
一処理計画での第２の実験において、化合物Ｎｏ、Ｉｓ
は乳房腺癌１６／Ｃにおいて７３％の腫瘍増殖抑制（Ｔ
Ｇｌ）を生じた０、この腫瘍は高転移性でないので、動
物は生存用に保持されなかった。 結腸腺癌３８：この非転移性結腸腫瘍モデルは薬剤評価
において広範囲に用いられており、薬剤難治性腫瘍モデ
ルのうちの１つであると考えられる。化合物Ｎｏ、Ｉｓ
は第３．１Ｏ１１７および２４日目に単一投与としてか
、または分割投与法としてｉｐ投与した。この固化腫瘍
の遅い増殖のため、より延長された処理方法が選択され
た。腫瘍は第３１日に測定し、非処理対照では平均はん
の３４９ｍｍ”であった。他の腫瘍モデルにおけるごと
く、化合物Ｎｏ、ＩＳは分割投与計画でより効果的であ
り、２種の投与量レベルで９０％以上の抑制を生じた。 良好な（８９％ＴＧＩ）が、同様に、単一容量で確認さ
れた。 結腸腺癌５１：これはほとんどの抗腫瘍薬剤で難治であ
ることが判明したもう１つの遅延増殖結腸腫瘍モデルで
ある。この実験で用いたプロトコルは結腸腺癌３８のと
同様であった。化合物Ｎｏ。 Ｉｓは結腸腺癌５１に対して活性であり、単一投与法で
８８％ＴＧＩおよび分割投与処理で９２％ＴＧＩを生じ
た。他の腫瘍におけるごとく、分割投与法で投与した場
合、広範囲の投与量範囲にわたって効果的であった。対
照腫瘍が平均して７６６ｍｍ”となった第２４日に結腸
腺癌５１を測定した。 マジソン肺癌ニルイス肺癌と同様、マジソン肺癌は高転
移性活性を有する急速増殖の未分化腫瘍モデルである。 ルイス肺腫瘍とは対照的に、マジソン肺腫瘍は化合物Ｎ
ｏ、Ｉｓに対して感受性は高くない。第１，５および９
日目のｉｖにての単一投与法において、最大許容投与量
で実質的な腫瘍増殖抑制はない（２８％ＴＧＩ）。薬剤
をｉｐ投与する同一処理計画での２つのさらなる実験に
おいて、化合物Ｎｏ、ＩＳは５０％および２３％ＴＧＩ
を生じただけであった。しかしながら、最適分割投与法
では、ｉｖ投与した化合物Ｎｏ、ＩＳは最大許容投与量
でマジソン肺癌に対して活性を示し、８５％ＴＧＩであ
った。％ｐ投与した場合、この地理計画では薬剤はいく
ぶん効果が低かった（最大許容投与量で７４％ＴＧＩ）
。対照マウスにおける腫瘍が、各々、平均１５７１およ
び９４２ｍｍ”となり、この腫瘍の急速増殖速度が反映
されたときに２つの別々の実験において第１２または１
３日にマジソン肺腫瘍を測定した。かくして、難治な腫
瘍においてさえ、その最適処理法における化合物Ｎｏ、
ｌＳの投与はかなりの腫瘍増殖抑制の結果となり得る。 結腸癌２６：この高い浸潤性かつ転移性の未分化結腸腫
瘍において、第１，５．９および１３日にその最大許容
投与量でｉｐ投与した場合、化合物Ｎｏ、ｌＳは非本質
的な腫瘍増殖抑制を示しただけであった（７２％ＴＧＩ
）。対照腫瘍が平均して１０５２ｍｍ”となった第１９
日に腫瘍を測定した。その最適分割投与法にて投与した
場合、化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓがこの腫瘍モデルで良好な活
性を示すか否かは未知である。 多薬剤耐性亜系 癌治療において最も重要な問題は、利用できる薬剤また
は組み合わせ療法のすべてに対する通常新生物の固有の
非感受性ではあるが、もう１つの主要な問題は以前は応
答性であった腫瘍からの耐性膿瘍細胞の出現である。小
さくない細胞の肺癌、卵巣腺癌、急性悲リンパ性白血病
、乳癌およびある種のリンパ腫のごとき「化学的感受性
の」腫瘍をもつ患者の大多数はこれらの異なる病気につ
いて最先端をいく治療として確立された組み合わせ療法
によって寛解できる。しかしながら、はとんどの場合、
再発性病気および引き続いての重要な寛解を誘導する能
力を有し、かなり強い組み合わせ療法をも有する患者は
かなり減少した。特徴的に、これらの再発性腫瘍は寛解
を誘導するのに最初に用いた薬剤に対して構造的におよ
び／または機構的に関係しない薬剤では難治であること
が判明した。多薬剤耐性のこの現象は多数の研究所にお
いて現在精力的に研究されつつある。最近の証拠は多薬
剤耐性（ｍａｒ）遺伝子の増幅および発現ならびに該ｍ
ａｒ遺伝子産生物、ｐ１７０膜糖蛋白質の存在が多薬剤
耐性に関係することを示唆している。Ｐ１７０は、基質
特異性が途方もなく多様で、流出輸送ポンプとして働く
とされている。 最近の論文は、褐色細胞腫および結腸腺癌のごときある
種のまだ未治療の腫瘍におけるｍａｒ遺伝子の強力な発
現は少なくとも部分的にはこれらの１１１Ｉの固有薬剤
難治表現型に帰せることを示唆している。 かくして、多薬剤耐性表現型を発現する腫瘍に対して高
い活性を保持する新しい剤を同定することが重要である
。かかる薬剤は、化学感受性腫瘍の治療におけるさらな
る進歩（すなわち、最先端をいく組み合わせ療法の構成
として、以前に治療された患者で効果を示すことによっ
てまたは、ｍａｒ亜集団を殺すことによる）、ならびに
ｍａｒ遺伝子のイネ−）　（ｉｎａｔｅ）発現のため利
用可能な薬剤に対して悲感受性である現在非応答性の腫
瘍について有望であり得る。カンプトテシンは、ｍａｒ
表現をを示すよく特徴付けされた腫瘍継代系、すなわち
ドキソルビシン、ビンクリスチン、アムサクリン、エリ
ブチシンまたはミドキサントロン（ｎ＋ｉ　ｔｏｘａｎ
ｔｒｏｎｅ）に対して耐性であるＰ３８８亜系において
交差−耐性が証明されていない少数の天然生成物細胞毒
剤の１つである点で希であることが判明した。多薬剤耐
性細胞系において交差−耐性を示す薬剤のほとんどは塩
基性であるので、化合物Ｎｏ、ｌＳにおけるごとく、塩
基性側鎖のカンプトテシン分子への付加はＰ１７０糖蛋
白質によって細胞外に輸送される化合物を生じ、かくし
てｍａｒ遺伝子を発現する腫瘍で非効果的となることが
予想された。 Ｐ２Ｓ５をもつマウスならびにドキンルビシンーおよび
ミドキサントロン−耐性層系において化合物Ｎｏ、ｌＳ
を評価した（第８表）。ドキソルビシンおよびミドキサ
ントロンＣは比較のために包含させた。Ｐ３８８／ドキ
ソルビシンおよびＰ３８８／ミドキサントロンは化合物
Ｎｏ、ｌ　Ｓに対する感受性を保持した。これらの多薬
剤耐性細胞系はドキソルビシンに対して予想された耐性
を示した。Ｐ　３８８／ドキンルビシンはミドキサント
ロンＣに対しても耐性であった。かくして、化合物Ｎｏ
、ｌＳはカンプトテシンの特徴である多薬剤耐性細胞系
での抗腫瘍活性を保持する。 化合物Ｎｏ、ｌＳのラセミ形態 以前に記載されている生物学的研究のすべては、化合物
Ｎｏ、ｌのＳ−異性体、すなわち、天然に生じるカンプ
トテシンおよび１０−ヒドロカンプトテシンに存在する
Ｃ−２０におけるフンフィギュレーシ廖ンについて行わ
れた。全合成によって化合物Ｎｏ、ｌのラセミ形態を調
製し、１ｐＰ３８８白血病をもつマウスにおいて抗腫瘍
活性について評価した（第９表）。以下、化合物Ｎｏ、
ｌ　Ｒ５という化合物Ｎｏ、ｌＳのラセミ形態はＰ２Ｓ
５において高活性であり、第１および５日の２９ｍｇ／
ｋｇのｉｐ投与量で、ｌ／６の長期生存者を伴った１６
５％ＩＬＳを生じた。化合物Ｎｏ。 ｌＳはどは活性ではないが（第５および８表を比較され
たし）、化合物Ｎｏ、ｌ　Ｒ９はこの腫瘍モデルで優れ
た活性を有する。 化合物Ｎｏ、ｌＳの異なる塩形 酢酸、塩酸およびメタンスルホン酸のごと８酸とで塩を
形成する９位の塩基性側鎖の存在により、化合物Ｎｏ、
ｌＳは水溶性である。第２表ないしｗｉ９表に記載した
実験は化合物Ｎｏ、ｌ　Ｓの酢酸塩または塩酸塩いずれ
かについて行った。化合物のカルボキシレート形の水溶
性アルカリ金属塩の形成を伴う化合物Ｎｏ、ｌＳのＥ−
環ラクトンの塩基性加水分解によって化合物Ｎｏ、ｌ　
Ｓの溶解可能形態を調製することもできる。化合物Ｎｏ
。 ｌＳの酢酸塩、塩酸塩、二塩酸塩およびナトリウム塩の
直接比較は１ｖＬ１２１０白血病をもつマウスで行った
（第１０表）。第１および５日に化合物を５％デキスト
ロース中溶液としてｉｖ投与した。二塩酸塩は過剰の塩
酸の添加に際して形成され、Ｂ環におけるキノリン窒素
、ならびにジメチルアミノメチル基の窒素のプロトン化
に由来する。各塩形は、この腫瘍モデルにおいて、酢酸
塩では明らかに１００％ＩＬＳ、塩酸塩では１７５％Ｉ
ＬＳ、二塩酸塩では１３３％ＩＬＳ、およびナトリウム
塩では２０８％ＩＬＳと、活性でおった。３種の酸塩は
同等の能力であった。すなわち、それらは１５ｍｇ／ｋ
ｇの同一の最大許容投与量レベルを有していた。しかし
ながら、ナトリウム塩は５４ｍｇ／ｋｇの最大許容投与
量と約３．５倍すぐれなかった。 第３表 動物腫瘍モデルにおける化合物Ｎｏ、ｌＳの活性スペク
トル Ｐ３８８白血病　　　　　　　　　＋＋＋Ｌ１２１０白
血病　　　　　　　　＋＋＋Ｂ１６黒色腫　　　　　　
　　　　＋＋Ｂ１６黒色腫／Ｆ　１０亜系　　　　　＋
＋Ｍ　５０７６肉腫　　　　　　　　　　　＋＋結腸癌
２２６ 一１ｖ１瘍モデル Ｐ３８８白血病　　　　　　　　　＋＋＋Ｌ　１２１０
白血病　　　　　　　　＋＋＋＋＋ス肺癌　　　　　　
　　　＋十＋ ｓｃ臘瘍モデル ルイス肺癌　　　　　　　　　＋＋＋ Ｂ１６＋＋腫　　　　　　　　　　＋＋Ｂ１６黒色腫／
Ｆ　１０亜系　　　　　＋＋第　３　表（続き） 動物腫瘍モデルにおける化合物Ｎｏ、ｌＳの活性スペク
トル ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫　＋＋ Ｍ　５０７６肉腫　　　　　　　　　　　＋＋乳房腺癌
１Ｂ／Ｃ＋＋ 結腸腺癌３８＋＋ 結腸腺癌５１＋＋ マジソン肺癌　　　　　　　　　十 結腸癌２６十 化合物Ｎｏ、　ｌ　Ｓを、腫瘍移植後ｌないし３８目に
開始する２〜４のコースについて４日または７日毎にｉ
ｐまたはｉｖ投与した。 ＋＋＋は、油動性あり（＞２００％の寿命増加（ＩＬＳ
）） ＋＋は、〉１００％の寿命増加（ＩＬＳ）または〉９０
％の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ） ＋は、〉５０％のＩＬＳまたは〉７０％のＴＧ［ −は、く５０％のＩＬＳまたはく７０％のＧＩ 第５表 ｉｐ移植された腫瘍をもつマウスにおける化合物Ｎｏ、
　ｌ　Ｓの活性 者 Ｐ３８８白血病　　Ａ／ｉｐ　　　　３０　　　　毒性
１５　　　　　＞２００　　４／６ ７．５　　　１２５ ３．８　　　　９２ Ｌ　１２１０白血病　Ａ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒
性１５　　　　　２１９　　２／６ ５．４　　　　８１　　　・ ３．２　　　　３１ ＢＩ３黒色腫　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒性５
．４　　　５２ ３．２　　　４３ 第　５　表（続き） Ｂ２Ｏ黒色ｌｌ／　　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　
毒性Ｆ１０］［Ｍ　　　　　　　　　１５　　　　１０
５５．４　　、　６３ ３．２　　　３７ Ｍ５０７６肉腫　　Ｃ／ｉｐ　　　　１０　　　　毒性
５　　　毒性 ２．５　　１０５ １．２　　　７５　　１／８ ０．６２　　７０　　１／８ Ｍ　５０７６肉腫　　Ｃ／ｓｃ　　　　１０　　　　毒
性５　　　毒性 ２．５　　　９８ １．２　　　７０　　１／８ ０．６２　　３６ 第　５　表（続き） 結腸癌２６　　　　Ｂ／ｉｐ　　　　４０　　　　毒性
２０　　　　毒性 ２．５７ 投与計画は、Ａが１日および５日日；Ｂが１日、５日、
９日および１３日日日Ｃが１日、５日および９日目に３
時間毎に４回である：寿命増加（ｌＬＳ）は未処理対照
と比較して１群６ないし８匹のマウスの半数生存期間に
基づく：長期生存者は白血病では第４５日にまたは固化
腫瘍では第６０日に腫瘍がなかった。 第６表 ｉｖ移植された腫瘍をもつマウスにおける化合物Ｎｏ、
　ｌ　Ｓの活性 Ｐ３８８白血病　　Ａ／ｉｐ　　　　２５　　　　２７
９　　２／６５．４　　　５８ ３．２　　　４２ Ｐ３８８白血ｊＦｆ　　　Ａ／ｉｖ　　　　２５　　　
　毒性１９　　　　２５０　　２／６ ７．９　　　６５ 第　６　表（続き） Ｌ１２１０白血病　Ａ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒性
１５　　　　１７１　　１／６ ５．４　　　９３ ３．２　　　５７ Ｌ　１２１０白血病　Ｄ／ｉｖ　　　　４０　　　　毒
性２４　　　　＞３００　　４／７ ８．６　　　１２９ ５．２　　　７１ Ｌ１２１０白血病　Ｅ／ｉｖ　　　　５　　　　毒性３
．６　　　＞３００　　５／７ ２．２　　　＞３００　　１／７ １．３　　　２４３　　２／７ ０．７８　　１８６ 第　６　表（続き） ルイス肺癌　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　ＩＩ性１
５　　　　＞２００　　７／７ ９　　　　１１１　　１／７ ５．４　　　３７ ３．２　　　１６ 投与計画は、Ａが１日および５日日；Ｂが１日、５日、
９日および１３日＠：Ｄが２日および６日日；Ｅが２日
および６日目に３時間毎に４回である：寿命増加（ＩＬ
Ｓ）は未処理対照と比較して１群６ないし８匹のマウス
の半数生存期間に甚く：長期生存者は白血病では４５日
目にまたは固化腫瘍では６０日目に腫瘍がなかった。 第７表 ｓｃ移植された腫瘍をもつマウスにおける化合物Ｎｏ、
　ｌ　Ｓの活性 ルイス肺癌　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒性１５
　　　　　　　　１００　　　　８／８ネ９　　　　９
９　　７／８＊＊ ５．４　　　６８　　２／８ ３．２　　　３１ ルイス肺癌　　Ｆ／ｉｖ　　　　２５　　　　９９　　
５／８１５　　　　９５　　３／８ ９９３１／８ ５．４　　　８７　　４／８ ルイス肺癌　　Ｆ／ｐｏ　　　　４５　　　　毒性２７
　　　　９９　　４／８ １６　　　　９０　　１／８ ９．７　　　８９　　２／８ ５．８　　　５１ 第　７　表（続き） Ｂ２Ｏ黒色腫　　Ｆ／ｉｐ　　　　２４　　　　９９　
　７／８１４　　　　５７　　３／８ ．８．６　　　６３　　３／８ ５．２　　　２０　　１／８ ３．１　　　６３　　２／８ Ｂ２Ｏ黒色腫　　Ｆ／ｉｖ　　　　２５　　　　毒性１
５　　　　９９　　７／８ ９９６６／８ ５．４　　　７９　　３／８ ３．２　　　５４　　２／８ ＢＩ３黒色臘　　Ｃ／ｉｐ　　　　６　　　　１００　
　７／７．３．６　　　１００　　７／７ ２．２　　　９２　　２／８ １．３　　　６４　　１／８ ０．７８　　　４６　　１／８ 第　７　表（続き） Ｂ２Ｏ黒色１１／　　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　
１００　　７／８ＦＩＯ亜系　　　　　　　　　１５８
７５．４　　　６２ ３．２　　　５２ Ｂ２Ｏ黒色腫／　　　Ｆ／ｉｖ　　　　２５　　　　９
７　　６／８ＦＩＧ亜系　　　　　　　　１５　　　　
９７　　７／８９６０２／８ ５．４　　　３４　　１／８ ３．２　　　２２　　１／８ ＡＤＪ−ＰＯ２Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒性プラ
ズマ細胞１１　　　　　１５　　　　１００　　７／７
＊＊＊９　　　　　　　　１００　　　　８／８＊ネ＊
５．４　　　９２　　４／８＊＊＊ ３．２　　　９３　　３／８ 第　７　表（続き） Ｍ　５０７６肉腫　　Ｂ／ｉｐ　　　　２５　　　　毒
性１５　　　　１００　　８／８ ９９８６／８ ５．４　　　９２　　３／８ ３．２　　　６４　　２／８ 乳房腺癌１６／ＣＢ／ｉｐ　　　　２０　　　　毒性１
０　　　　９６　　５／８ ５６１２／８ ２．５　　　５９　　１／８ 結腸腺癌３８　　　Ｇ／ｉｐ　　　　２４　　　　８９
　　４／７１４　　　　７８　　５／７ ８．６　　　５５　　３／７ ５．２０１／７ ３．１０２／７ 結腸腺癌３８　　　Ｈ／ｉｐ　　　　６　　　　９６　
　５／７３．６　　　９３　　６／７ ２．２　　　７４　　４／７ １．３　　　６８　　４／７ ０．７８　　　５３　　２／７ 第　７　表（続き） 結腸腺癌５１　　　Ｇ／ｉｐ　　　　２４　　　　８８
　　３／８１４　　　　７６　　１／８ ８．６　　　５３　　１／８ ５．２　　　３６ ３．１　　　３４ 結腸腺癌５１　　　Ｈ／ｉｐ　　　　３．６　　　９２
　　４／８２．２　　　８９　　４／８ １．３　　　８８　　３／８ ０．７８　　　７３　　１／８ ０．４７　　　３７ マジソン肺癌　Ｆ／ｉｖ　　　　２４　　　　２８　　
１／８１．５０ 第　７　表（続き） マジソン肺癌　Ｃ／ｉｖ　　　　３　　　　毒性１．５
　　　８５　　３／８ ０．７５　　　６３　　１／８ ０．３８　　　４１ ０．１９　　　０ 結腸癌２６　　　　Ｂ／ｉｐ　　　　２０　　　　毒性
２．５　　　３８ 治療計画は、Ｂが１日、５日、９日および１３日日日Ｃ
が１口、５日および９日目において３時間毎に４回；Ｆ
が１日、５日および９日日；Ｇが３日、１０日、１７日
および２４日日日Ｈが３日、１０日、１４日および２４
日目にて３時間毎に４回である： ＊４１８長期間、腫瘍のない生存者 ＄＄　２／８長期間、腫瘍のない生存者ネ林１／８長期
間、・腫瘍のない生存者腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、非
処理対照と比較して１群７または８匹のマウスの平均腫
瘍容量に基く。（結腸５１では２４日目および結腸３８
では３１日目であることを除いて）１２日および１９日
目の間に腫瘍を測定した。２種の実験を除くすべての実
験において、すべての未処理対照マウス（１群２１匹ま
たは２４匹のマウス）は測定可能な腫瘍を有した。８１
６／Ｆ　１０、計画Ｆにおいて、２１／２４匹の対照マ
ウスは測定可能な腫瘍を有した。 結腸腺癌３８での実験において、ｌ　９／２１匹の対照
マウスは測定可能な腫瘍を有した。 第９表 ｉｐ　Ｐ３８８白血病をもつマウスにおける化合物Ｎｏ
、ｌＳのラセミ混合物の活性 ＩＲ３２９，１６５１／６ ７．２　　　８０ ３．６　　　３０ 動物を１０’個の細胞でｉｐ移植した。寿命増加（ＩＬ
Ｓ）は、未処理対照と比較して１群６匹のマウスの半数
生存期間に基づく。長期間生存者は４５日目にて腫瘍が
なかった。 第１Ｏ表 ｉｖ　Ｌ１２１０白血病をもつマウスにおける化合物Ｎ
ｏ。 ｌＳの異なる塩形の比較活性 ｉｓ（酢酸塩）　　　　２５　　　　毒性１５　　　　
ｔｏ。 ５．４　　　６７ ３．２　　　５０ Ｉｓ（塩酸塩）　　　　２５　　　　毒性５．４　　　
９２ ３．２　　　５０ Ｉｓ（ジ塩酸塩）　　　２５　　　　毒性５．４　　　
５０ ３．２　　　５０ Ｉｓ　　　　　　　　　９０　　　　　毒性（ナトリウ
ム塩’）　　　　５４　　　２０８６．５　　　３３ 動物に１０’個の細胞をｉｖ接種した。寿命増加（ＩＬ
Ｓ）は、未処理対照と比較して１群６匹のマウスの半数
生存期間に基づく。 医薬組成物および治療方法 本発明の医薬組成物は、腫瘍細胞増殖抑制有効量の式（
Ｉ）の化合物と不活性な医薬上許容される担体または希
釈剤とからなる。これらの組成物は、非経口または経口
投与に適する投与単位形に調製される。 式（１）の化合物は、治療上の有効量（すなわち、腫瘍
増殖抑制有効量）の式ＣＩ）の化合物（「活性成分」）
と標準的医薬担体または希釈剤とを従来操作に従って組
み合わせることにより調製した従来の投与形にて投与さ
れる。これらの操作は、所望の調製物に適用されるよう
に該成分を混合し、顆粒状にし、かつ圧縮し、または溶
解することを包含する。 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいず
れであってもよい。固体担体は、例えば、ラクトース、
白土、シェークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等である。液体担体は、例えば、シロップ、落花生
油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈
剤は、単独でまたはワックスと一緒にしたモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルメタクリレート等のような当業者によく知られた
時間遅効性物質を包含する。 広く、種々の医薬形を用いることができる。すなわち、
固体担体を用いる場合、調製物を錠剤化し、粉末もしく
はペレット形でハードゼラチンカプセルに入れ、または
トローチもしくはロゼフジ形にすることができる。固体
担体の量は広範に変化するが、好ましくは約２５ｓ＋＋
ｇから約１ｇである。 液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルシ
ョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルましくはバイ
アルの滅菌注射溶液もしくは懸濁液または非水性液体懸
濁液の形態である。 安定した水溶性の投与形を得るには、式（１）の化合物
の医薬上許容される塩を、コハク酸または好ましくはク
エン酸の０．３Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶
液に溶かす。安定な塩形が得られない場合、式ＣＩ）の
化合物を適当な補助溶媒またはその組み合わせの溶媒に
溶かす。かかる適当な補助溶媒の例は、限定するわけで
はないが、全容量の０〜６０％の範囲にある濃度のアル
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル３００．ポリソルベート８０、グリセリン等を包含す
る。 組成物はまた、水または等侵食塩もしくはデキーストロ
ース溶液のような適当な水性ビヒクル中、活性成分の塩
形の溶液形であってもよい。化合物Ｎｏ、２３およびＩ
Ｏ５（第２表の構造参照）のような９−位において塩基
性側鎖を有しない式（Ｉ）の化合物では、Ｅ−環ラクト
ンのアルキル性加水分解で形成されるカルボキシレート
のアルカリ金属塩が、化合物Ｎｏ、ｌＳのナトリウム塩
により示されるような可溶性の塩を与える。 本発明の組成物において用いられる式（Ｉ）の化合物の
実際に好ましい投与量は、用いられる個々の複合体、処
方された個々の組成物、投与方法および治療されるべぎ
特定部位、患者および疾患により変わる。当業者ならば
、与えられた一連の症状についての最適投与量を、前記
実験データーを考慮し従来の投与量決定試験を用いて確
認することができる。非経口投与用に一般に用いられる
用量は、１日当たり体表面積１ｍ”に付き約２０から約
１５０＋ｓｇまでで、ｌないし５日間、４の治療コース
を約４週間毎に繰り返すことが好ましい。 経口投与用に一般に用いられる投与量は、１日当たり体
表面積１ｍｌに付き約２０から約１５０ｍｇまでで、ｌ
ないし５日間、治療コースを適当な間隔で繰り返す。 本発明によれば、式（１）の化合物に感受的である動物
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、腫瘍増殖抑制有効量
の式（１）の化合物を、該腫瘍細胞で悩まされている宿
主動物に投与することからなる。前記のように、治療コ
ースの間、活性成分を、ｌないし５日間、体表面積１ｍ
ｌに付き約２０ｍｇ〜約１５０＋ａｇから選択される量
に基づき毎日非経口または経口投与し、適当な間隔にて
治療コースを繰り返す。 以下の実施例は、（ａ）移植したマウス腫瘍モデルにお
ける種々の式ＣＩ）の化合物の活性を検定するのに用い
たプロトコル、（ｂ）本発明の組成物および方法に用い
た式（Ｉ）の化合物の化学調製および（Ｃ）本発明の経
口および非経口医薬組成物を例示している。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 哀裏旦 ■、移植したマウス腫瘍モデルに用いられるプロトコル 式（１）の化合物の抗腫瘍活性を評価するのに利用され
るプロトコルは、症状発現前の腫瘍モデルの薬剤活性を
検定する当業者により十分に確立され、広く利用されて
いる。こ、れらの実験は、−般に、ゲランら（Ｇｅｒａ
ｎ　ａｔ　ａｌ、）、カンサー・ケモテラビーφレポー
ツ（Ｃａｎｃａｒ　ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏ
ｒｔｓ）、Ｐ　ａｒｔ　３、Ｖｏｌ、３、ｌ−１０３，
１９７２に記載されているようなナショナル・カンサー
・インステイテエート（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅ
ｒＩ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）により確立されているプロト
コルに従う。 Ａ）蝕ｆｆｉムと これらの実験に用いられる腫瘍、すなわち、Ｐ３８８白
血病およびそのドキソルビシン−マイトキサ’：ｙ　Ｃ
１ン（Ｍ　１ｔｏｘａｎｒｏｎｅ）−耐性亜系、Ｌ　１
２１０白血病、Ｂ１６黒色腫、Ｂ１６黒色腫／ＦＩＯ亜
系、Ｍ、５０７６肉腫および結腸癌２６は、同系のマウ
スにおける連続的移植により維持する。白血病では、こ
れらの腫瘍をＤＢＡ／２マウスに維持する。　Ｍ５０７
６肉腫、Ｂ１６黒色履およびそのＦＩＯ亜系は、０５７
Ｂ１／６マウスに維持され、結腸癌２６は、ＢＡＬＢ／
Ｃマウスに維持する。白血病およびＭ　５０７６肉臘は
腹水細胞懸濁液として連続的にｉ、ｐ、移植され、一方
Ｂ１６黒色腫系および結腸癌２６はｓ、ｃ、固化腫瘍と
して連続的に移植される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのｉｐ移植用の懸濁液をして調製す
る。結腸癌２６用の試験動物は雌のＢＡＬＢ／Ｃマウス
（２０〜２５ｇ）である。他の腫瘍モデル用の試験動物
は同系の雌のＦ８ハイブリッドＢ　６　Ｄ　２　Ｆ　Ｉ
マウス（Ｃ５７Ｂｌ／６ｘＤＢＡ／２）である。接種物
レベルは、腫瘍の型で異なる：Ｐ３８８白血病ではマウ
ス当たり１０’の細胞、Ｌ１２１０白血病ではマウス当
たり１０’または１０・の細胞、Ｍ５０７６肉腫ではマ
ウス当たり５ｘ１０１の細胞を接種する。ＢｌＢ黒色踵
系および結腸癌２６の接種用には、ドナー・マウスから
のＳ　、Ｃ。 腫瘍を、ミンスし、隙間嵌めテフロン−ガラス・ホモジ
ナイザーで均質化し、腫瘍プライを得る。接種物レベル
はＢ１６黒色腫系の１０％（ｗ：ｖ）プライ０．５ｍｌ
および結腸癌２６の５％（ｗ：ｖ）プライ０．５ｍｌで
ある。腫瘍接種後、マウスを各６〜８匹のマウスからな
る処理群に無作為に分ける。各実験には、３群の未処理
対照マウスを用いる。薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解
させるか、または懸濁させ、用量レベルの範囲にわたっ
て、種々の投与経路および計画で投与する。動物を、シ
ューボックス・ケージに入れ、３０日間（Ｌ　１２１０
）、４５日間（Ｐ　３８８）または６０日間（Ｂ１６、
Ｍ５０７８、結腸２６）、毎日、死亡数についてモニタ
ー観察する。活性終点は、未愁理対照と比較した半数生
存期間および寿命増加で示される。薬剤が、≧４０％だ
け寿命を延長させる場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデル
において活性であると考えられる。 Ｂ、封ｆｆｉ二と これらの実験に用いられる腫瘍、すＣ４わち、Ｐ３８８
自血病、　Ｌ１２１０白血病およびルイス肺癌は、同系
のマウス、白血病ではＤＢＡ／２およびルイス肺癌では
Ｃ５７Ｂ１／６における連続移植により維持する。白血
病は、腹水細胞懸濁として連続的にｉ、ｐ、移植され、
一方ルイス肺癌はｓ、ｃ、固化腫瘍として連続的に移植
される。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態にて
取り出し、各腫瘍について同系の雌のＦ。 ハイブリッドＢ６Ｄ２Ｆｌマウス（Ｃ５７Ｂｌ／６ｘＤ
ＢＡ／２）である試験動物への移植用懸濁液として調製
する。接種物レベルは、腫瘍の型により異なる：Ｐ３８
８白血病ではマウス当たり１０・の細胞、Ｌ１２１０白
血病ではマウス当たり１０“または１０”の細胞および
ルイス肺癌では１０％（Ｗ：ｖ）ブライ０．２５ｍ１を
接種する。ルイス肺癌のブライは、前記Ｂ２Ｏ黒色腫の
ように調製する。 腫瘍接種後、マウスを各６〜８匹のマウスの処理群に無
作為に分ける。各実験に゛は、３群の未処理対照マウス
を用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、用量レベルの範囲にわたって、種々の処理計画で
ｉ、ｐ、またはｉ、ｖ、投与する。動物を、シューボッ
クス・ケージに入れ、３０日間（Ｌ　１２１０）、４５
日間（Ｐ　３８８）または６０日間（ルイス肺）、毎日
、死亡数についてモニター観察する。 活性終点は未処理対照と比較した半数生存期間および寿
命増加で示される。薬剤が≧４０％だけ寿命を延長させ
る場合、該薬剤はこれらの腫瘍モデルにおいて活性であ
ると考えられる。 Ｃ，ｓ、ｃ、腫瘍モデル これらの実験に用いられる腫瘍は、同系のマウス、すな
わち、ルイス肺癌、Ｂ２Ｏ黒色腫およびそのＦＩＯ亜系
、Ｍ５０７６肉腫および結腸腺腫３８ではＣ５７ＢＬ／
１３、結腸癌２６、ＡＤＪ−ＰＣＢプラズマ細胞腫、マ
ジソン肺癌および結腸腺癌５１ではＢＡＬＢ／Ｃ，乳房
腺癌１６／ＣではＣ３Ｈにおける連続移植により維持す
る。ｉ、ｐ、腹水細胞懸濁液として維持されるＭ５０７
６肉踵を除いて、すべての腫瘍を、ｓ、ｃ、固化腫瘍と
して連続的に移植した。 治療試験用に、腫瘍をドナー・マウスから無菌状態で取
り出し、試験動物へのｓ、ｃ、移植用に調製した。ルイ
ス肺癌、Ｂ２Ｏ黒色腫およびそのＦＩＯ亜系、Ｍ５０７
６肉腫および結腸腺癌３８での試験動物は同系雌のＦ、
ハイブリッドＢ６Ｄ２Ｆ＋マウス（Ｃ５７Ｂｌ／６ｘＤ
ＢＡ／２）である。ＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細胞腫およ
び結腸癌２６を雌のＢＡＬＢ／Ｃマウスで試験する。マ
ジソン肺癌および結腸腺癌５１を同系雌のＦ、ハイブリ
ッドＣＤ２Ｆ、マウス（ＢＡＬＢ／ＣｘＤＢＡ／２）で
試験する。 乳房腺癌１６／Ｃを雌のＣ３）１マウスで試験する。 接種物は、腫瘍で異なる。結腸腺癌３８をトロカール（
ｔｒｏｃｈａｒ）により２關フラグメントとして移植す
る。Ｍ　５０７６肉腫およびＡＤＪ−ＰＣ６プラズマ細
胞腫は、各々、細胞懸濁液としてマウス当たり５ｘｌｏ
＠および２ｘ１０・の細胞で移植する。結腸癌２６、結
腸腺癌５１ルイス肺癌、マジソン肺癌およびＢ２Ｏ黒色
腫およびそのＦＩＯ亜系は、前記のように調製した腫瘍
ブライとして０．５請ｌの容量で移植する。ブライ濃度
は、結腸癌２６を除いて１０％（Ｗ：Ｖ）であり、その
ブライ濃度は５％（ｗ：Ｖ）であった。腫瘍接種後、マ
ウスを７〜８匹のマウスの処理群に無作為に分ける。各
実験には、３群の未処理対照マウスを用いる。 薬剤を適当な水性ビヒクルに溶解させるか、または懸濁
させ、投与−簀しペルの範囲にわたって、種々の投与経
路および計画で投与する。動物を、シューボックス・ケ
ージに入れ、毎日、死亡数についてモニター観察する。 未処理対照動物が大きな測定可能腫瘍（一般に＞５００
ｍｍつを有する場合、すべての動物の腫瘍の垂直径をバ
ーニア・カリバーで測定し、腫瘍容量を次式： ％式％ により算定する。腫瘍測定の時期は、種々の腫瘍の種々
の腫瘍増殖速度に依存するニルイスおよびマシソン肺癌
、Ｂ２Ｏ黒色腫およびそのＦＩＯ亜系のような最も迅速
に増殖する腫瘍は第１２日および第１６日の間に測定し
た。低増殖腫瘍は、より遅い時点、すなわち、Ｍ５０７
６肉腫では第１７日、乳房腺癌１６／Ｃでは第１６日ま
たは第１９日、ＡＤＪ　−Ｐ　Ｃ６プラズマ細胞腫およ
び結腸癌２６では第１９日、結腸腺癌５１では第２４日
および結腸腺癌３８では第３１日に測定した。活性終点
は、未処理対照と比較した平均腫瘍容量、％腫瘍増殖抑
制および測定日に触診できる腫瘍のない動物数で示され
る。薬剤が最大許容用量にて、またはそれ以下で２７０
％抑制を引き起こす場合、該薬剤はこれら腫瘍モデルに
ついて活性であると考えられる。 ルイスおよびマジソン肺腫瘍、結腸癌２６およびＢ２Ｏ
黒色腫およびそのＦＩＯ亜系を包含する高転移性瘍につ
いては、腫瘍をもつマウスをさらに生存期間についてモ
ニター観察する。低転移性腫瘍モデルについては、腫瘍
をもつマウスを腫瘍測定後に殺す。この場合、≧３０％
の寿命増加は薬剤活性を明らかにしていると考えられる
。 ■０式（Ｉ）の化合物の合成 以下の合成例において、温度は摂氏度（”Ｏ’）である
。他に断らない限り、すべての出発物質は商業的に入手
した。 実施例１ （２０Ｓ）１．２．６．７−チトラヒドロカンプトテシ
ンの調製 一中華人民共和国、タインシャイン（Ｔａｉｎｊａｉｎ
）のタインシャインＳＫ＆Ｆ社から得られたカンプトテ
シン（３２，０ｇ％０．０９２モル）を、Ｐｔ”［ＨＯ
ＡＣ８００ｍＬ中のアモルファス状のＰｔｏｆａ、ｏｆ
を１気圧水素下で１．５時間予備選元することにより調
製した］およびＨＯＡｃ　（１，６Ｌ）と合した。混合
物を勢いよく攪拌しながら、１気圧水素下で８．５時間
、還元を行った。この時点で、水素の理論量が吸収され
（４，ＩＬより僅かに多い）、水素の吸収はかなり遅く
なった。 反応物をアルゴン流により約１０分、脱ガスし、次いで
ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄したセライト製パッドを
通して濾過した。 得られた溶液を、以下の実施例２に記載の反応に即時に
用いた。 実施例２ （２Ｏ５）１０−ヒドロキシカンプトテシンの調製 実施例１に記載したごとく調製した１、２．６゜７−チ
トラヒドロカンプトテシンの勢いよく攪拌した溶液にＰ
ｂ（ＯＡｃ）ａ　（６４ｇ、　０　、１４４モル）を１
度に添加した。反応物をアルゴン下で３０分攪拌し、全
てのＰｂ（ＯＡｃ）４が溶解した。濃縮してゴム状残渣
を得、氷冷水（ＩＬ）でトリチュレートし、薄茶色の固
形物を得た。該固体を濾取し、さらに水冷却水（２００
ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダム内でプレス乾燥し、−夜、
空気乾燥した。得られた部分的に湿った生成物は、高圧
液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）（７アツトマ
ンパーテイシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）
５０　Ｄ　Ｓ　３Ｒａｃｌ１６０％ＣＨｓ　ＯＨ／　Ｈ
！　Ｏ）に基き、１０−ヒドロキシカンプトテシン４４
．３％、１０−アセトキシカンプトテシン２６．９％、
およびカンプトテシン２３．１％を含有していた。 粗混合物を５０％の水性ＨＯＡｃ１．７Ｌと合し、−夜
、還流した。反応物を冷却し、約５０〜１００ｍＬに濃
縮した。氷冷水（ＩＬ）を添加し、沈澱を濾取し、さら
に氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、ゴム製ダムでプレス
乾燥し、高真空下で２日間乾燥し、ＨＰＬＣ分析に基き
、１０−ヒドロキシカンプトテシン７０．９％、１０−
アセトキシカンプトテシン１．２％、およびカムトチキ
シン２１．３％を含有する物質２１．１６ｇ′！得た。 実施例３ （２０９）９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキ
シカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（純度６２％の１０−ヒドロキシカンプトテ
シン２０ｇ１すなわち３４．１ミリモルの１０−ヒドロ
キシカンプトテシン１２．４ｇを含有する）をＨＯＡｃ
（６２０ｍＬ）、３７％水性ＣＨ！Ｏ（１２，４ｍＬ、
約１４９ミリモル）および４０％水性ジメチルアミン（
１２，４ｍＬ。 約１０９ミリモル）を合し、約１８時間攪拌し、薄層ク
ロマトグラフィー（ｔｉｃ）によす、若干量の残留出発
物質（シリカゲル上でＣＨＩＣＩ！：ＣＨｓＯＨ９：　
ｌの薄層クロマトグラフィーに付した）が示された。こ
のシステムは１０−ヒドロキシカンプトテシンの消失の
追及するのには適するが、生成物の形成をモニターする
のには適さない、さらに３７％の水性ＣＨ＊Ｏ（６ｍＬ
、約７２ミリモル）および４０％の水性ジメチルアミン
（６ｍＬ、約５３ミリモル）を添加し、さらに２４時間
攪拌を続けた。反応物を濃縮して乾燥し、０．５％の水
性ＨＯＡｃ（ＩＬ）でトリチュレートし、濾過し、固形
物をさらに０．５％の水性ＨＯＡｃ　（５００ｍＬ）で
洗浄した。乾燥した固形物は重量が６．３ｇであり、Ｈ
ＰＬＣ（ファツトマンパーティシル１０００５　・３　
５０％ｃｔｔｓＯＨ／ＨＩＯ１保持時間９０分）に基き
、カントチシンが９４％の収率で回収された。合した水
性濾液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ６００ｍＬ）および石油エー
テルで抽出し、次いで凍結乾燥した。 物質を溶媒Ａ（溶媒Ａ：水９９％およびＨＯＡｃ１％）
（６００ｍＬ）中に注入し、６８０ｇのファツトマンパ
ーティシル４００ＤＳ　　３１！：填した寸法５０ｍｍ
Ｘ６００ｍｍのスチールカラムを介し、１００％の溶媒
Ａかも４０％の溶媒Ｂ（溶媒Ｂ：ＣＨａＯＨ９９％およ
びＨＯＡａ１％）までの３４分のりニヤーグラジェント
を用い、３５０ｍＬＺ分で溶離することにより、粗残流
をクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーを
４１ＯｎｍでモニターしてｌＬの両分を収集し、ＨＰＬ
Ｃ分析（７アツトマンパーテイシル　１００Ｄ５３５０
％ＣＭ、ＯＨ／Ｈ，Ｏ１保持時間９分）による純度９９
％以上のものをプールし、濃縮し、最小限の０．５％水
性）１０Ａｃ中に再溶解し、凍結乾燥してＩＯ，５８ｇ
（収率６２％）の生成物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．２９６０．１７４０゜１６５
０．１５９０ｃｍ”。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！／ＣＤ５
ＯＤ）１．０４　（ｔ、３．Ｊ　＝７Ｈ２，Ｃｌ８）、
１．９６　（ｑ、２．７＝７Ｈｚ。 Ｃ１９）、２．０１　（ｓ、３．ＣＨ３Ｃｏり２．５０
　（ｓ、６．（ＣＨｓ）＊ＮＨ）、４．２０　（ｓ、２
゜ＡｒＣＨａＮ）＝　５−２８　（ｄ、ｌ、Ｊ−１９Ｈ
ｚ。 Ｃ１７）、５．２９　（ｓ、２．０５）、　　５．５０
（ｄ、ｌ、Ｊ＝１９Ｈｚ、Ｃ１７）、　　　７−４２（
ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｃ１ｌ）、７．６７　（ｓ、Ｉ。 Ｃ１４）、８−０５　（ｄ、Ｊ９Ｈｚ、Ｃｌ２）。 ８．５１　（３，Ｃ７）ｅ　Ｃｘ５Ｈ＊５ＮｓＯｓにつ
いての計算値）１０Ａｃｌ、水１　（ｍｗ−５１５，５
）：Ｃ，５８，２４；Ｈ，５，６７；Ｎ、８．１５゜実
測値：Ｃ，５８，５５１，５，２２；Ｃ，８゜５４゜ｐ
ｂ分析値＜１４．５ｐｐａ＋ ざらにＨＰＬＣ（前記参照）による純度９０％以上の生
成物質を濃縮して乾燥し、次いで他の操作により単離さ
れた同様の物質を再度クロマトグラフィーに付した。 実施例４ （２０ｓ）９−モルホリノメチル−１Ｏ−ヒドロキシカ
ンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（１００ｍｇ％０．２７ミリモル）、３７％
の水性ＣＨｓＯ（０，５ｍＬ）　、モリホリン（０，１
ｍＬ）および２：ｌのＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｌ　ＯｍＬ
）を合し、−夜、攪拌した。 １０−ヒドロキシカンプトテシンを反応させ（ｔｌｃ、
シリカゲル、９：１のＣＨ！　Ｃ１ｚ／　ＣＨ５ＯＨ）
、反応物を濃縮して乾燥し、’ＨＯＡｃを数滴含有する
約５ｍＬの水中に溶解し、不溶性物質を濾去した。濾液
を凍結乾燥し、凍結乾燥物をクロマトグラフィーに付し
て（寸法１５＋ｏｍＸ２５０軸のシリカ媒質・圧力液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、０−２％＋７）ＣＨ
，ＯＨを含有するＣＨ。 ＣＩ！で溶離）残渣を得、該残渣を希釈水性ＨＯＡｃ中
に溶解し、凍結乾燥して表題の化合物５３ｍｇ（収率３
８％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．３１００．２９６０゜２９２
０．２８４０．１７４０，１６５０．１５９０ｃｍ−区
。ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ５ＯＤ）１．９４　（ｑ
、２．Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１９）、２．７３　（ｍ、４．モ
ルヒリノーＣＨ！Ｎ）、３．８３　（ｍ。 ４、モルヒリノーＣＨｘＯ）、４．１９　（ｓ、２゜Ａ
ｒＣＨａＮ）、５．２６　（ｓ、２．０５）、５．２５
　（ｄ、ｌ、Ｊ１６Ｈｚ、Ｃ１７）、５７６（ｄｉ、Ｊ
＝１６）１ｚ、Ｃ１７）、７．２７　（ｓ。 １、Ｃ１４）、７．４０　（ｄ、１．Ｊ＝８）１ｚ。 Ｃ１１）、８．０７　（ｄｌ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃｌ２）。 ８．３６　（ｓｏ　　Ｌ　Ｃ７）ｏ　ＣｔｓＨ＊５Ｎｓ
ＯａＣＨｓＣＯｓＨ（ｍｗ＝５２５．６）についての計
算値：Ｃ，６１，７１；Ｈ，５，９５，Ｎ、　８．００
．実測値：Ｃ，６１，３０；Ｈ，５，４４；Ｎ、８．３
実施例５ （２Ｏ５）９−Ｎ−メチルピペラジニルメチル−１Ｏ−
ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製実施例２に記載
のごとく調製した１０−ヒドロキシカンプトテシン（１
００ｍｇ、０．２７ミリモル）、２：ｌのＨＯＡｃ／Ｅ
ｔＯＨ（ｌ　ＯｍＬ）、３７％の水性ＣＨ！Ｏ（０，５
ｍＬ）　、Ｎ−メチルビペラジン（０，１ｍＬ）を合し
、２０時間、攪拌した。１０−ヒドロキシカンプトテシ
ンを反応させ（ｔｉｃ、シリカゲル、９：ｌのＣＣＤＣ
１／ＣＤ、ＯＨ）　、反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）
中に溶解し、ＥＴＯＡｃ（５Ｘ２０ｍＬ）８よび石油エ
ーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、水性相を乾燥した。残渣
を希釈水性ＨＯＡｃ中に再溶解し、０．０２％のＨＡＯ
ｃを含有する０〜２０％の水中ＣＨｓＯＨで溶離するＭ
ＰＬＣ上（ファツトマンパーティシル４００ＤＳ３、寸
法９ｍｍＸ　２５０ｍ輪のカラム）でクロマトグラフィ
ーに付した。所望の物質をプールし、濃縮し、残渣を凍
結乾燥して表題の化合物６７ｍｇ（収率４６％）を得た
。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．２９６０．２９１０゜１？４
０．１６５０．１５９０ｃｍ−’。’ＨＮＭＲＣＣＤＣ
１／ＣＤ　０Ｄ）Ｌ、８９　（ｑ、２．Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．０２　（ｓ、＞３．ＣＨｓＣＯ＊Ｈ）。 ２．３７　（ｓ、３．ＮＣＨｓ）、２．６５　（ｍ、８
゜ピペラジノ−〇〇ｘ）、４．２１（ｓ、２．ＡｒＣＨ
り。 ５．２６　（ｓ、２．Ｃ５）、５．３０　（ｄ、１．Ｊ
＝１６Ｈｚ、Ｃ１７）、５．７１　（ｄ、１．Ｊ−１６
Ｈｚ、Ｃ１７）、７．４５　（ｄ、ｌ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｃ
１ｌ）、８．０５　（ｄ、１．Ｊ−７Ｈ２゜Ｃｌ２）、
８．４７　（ｓ、１．Ｃ７）。 Ｃ！　Ｍ　Ｈｚ　ａ　Ｎ　４０　ｓについての計算値　
ＨＯＡｃｌ　１／２水１／４　（ｍｗ−５２８，１）　
：Ｃ，６１，４１：Ｈ，６，０１：Ｎ、１０．６１．実
測値：Ｃ，６１，６２：Ｈ，５，７４；Ｎ、ｔｏ、（Ｊ
：３実施例６ （２０３）９−（４’ピペリジノビペリジニル）メチル
−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、４−ピ
ペリジノビペリジン（ｌｏＯｍｇ。 ０．６０ミリモル）、３７％の水性ＣＨ！Ｏ（０，５ｍ
Ｌ）および２：ｌのＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１ＯｍＬ）を
２０時間攪拌した。１０−ヒドロキシカンプトテシンを
反応させ（ｔｌｃｘ　シリカゲル、９：ｌのＣＨｓＣ１
ｇ／ＣＨｓＯＨ）反応物を濃縮し、１％の水性酢酸中に
溶解し、濾過し、凍結乾燥した。水、次いで０〜８０％
の０．０２％水性ＨＯＡｃ中ＣＨｓＯＨでＭＰＬＣ（）
？”７トマンパーテイシル４００ＤＳ３、寸法９Ｘ２５
０ｍｌＩｉのカラム）溶離し、凍結乾燥後、表題の化合
物４４ｍｇ（収率３０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９４０．ｌ　７４５゜１６
６０．１５９０ｃｍ−１，”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ／
　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　） （ｔ、３．Ｊ−７Ｈｚ、Ｃｌ８）、１．３　−３．３（
ｍ、１９．ピペリジン、Ｃ１９）、４．１１　（ｓ。 ２、ＣＨｓＮ）、５．２１　（ｓ、２．Ｃ５）　、５．
２５　（ｄ、１．Ｊ１６Ｈｚ、ＣＩ？）、５．７０（ｄ
、１．Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｃ１７）、７．８５　（ｄ、１．
Ｃ１４）、７．５９　（ｓ、ｌ、Ｃ１４）。 ８．００　（ｄ、ｌ、Ｊ−７）１２．Ｃ１２）、８．３
５　（ｓ、１．Ｃ７） ＣｓｓＨｓａＮ４０ｉ　　１　１／２　　（ｍｗ−６３
１，７）についての計算値：Ｃ，５８，’Ｊ４　；Ｈ，
６，２２；Ｎ、８−８１ｓ実測値：Ｃ，５９，０２；Ｈ
，６゜４４ＳＮ、８．５３゜ 実施例７ （２０５）９−（２’−ヒドロキシエチルアモミノ）メ
チル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、パラホ
ルムアルデヒド（１６ｍｇ、Ｑ。 ５５ミリモル）、エタ、ノールアミン（６１ｍｇ。 １．１ミリモル）およびＨＯＡｃ（ＯｍＬ）を、殆どの
１０−ヒドロキシカンプトテシンが反応した後、４８時
間攪拌した。反応物を濃縮し、希釈ＨＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）中に溶解し、ＥｔＯＡＣ（４Ｘ３ＱｍＬ）および石
油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた水性溶液を
凍結乾燥した。粗凍結乾燥物を水中（５０ｍＬ）で溶解
した。水（１００ｍＬ）、次いで水中０．０２％ＨＯＡ
ｃ中Ｏ〜１０％ＣＨ３０Ｈで溶離するＭＰＬＣ（ファツ
トマンパーティシル４００ＤＳ３、寸法１５ｍ■Ｘ２５
０ｍｍのカラム）に付し、凍結乾燥後、表題の化合物８
８ｍｇ（収率３３％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．２９８０．２９４０゜１７５
０．１５７０ｃｍ”。’ＨＭＮＲ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤｘ
ＯＤ） １．８９　（ｑ、２．Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１９）、２．００
　（ｓ、３．ＨＯＡｃ）、３−０３　（ｍ、２．ＣＨ！
Ｎ１（）、３．７５　（ｍ、２．ＣＨＩＯＨ）、４．４
９　＜ｓ、ＡｒＣ）ＩｇＮＩ（）１５．２４　（ｓ＋　
２１　Ｃ５）、５．３０　（ｄ、ｌ、Ｊ−１６，ＣＩ？
）、５゜７０　（ｄ、ｌ、（−１６Ｈｚ、Ｃ１７）、７
．４１　（ｄ、１．Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ１ｌ）、７．６１（
ｓ。 １、Ｃ１’４）、８．００　（ｄ、ｌ、Ｊ＝８Ｈｚ。 Ｃｌ２）、８．４８　（ｓ、１．Ｃ７）Ｃ＊ｓＨ＊５Ｎ
ｓＯａ　ＨＯＡｃ　１７／８水（ｍｗ＝５３１．３）に
ついての計算値：Ｃ，５６，５２；Ｈ，５，８３；Ｎ、
７．９１．、実測値：Ｃ，５６゜０７　ｉＨ，５，４０
：Ｎ、８．２７゜実施例８ （２０３）９−トリメチルアンモニウムエチル−１０−
ヒドロキシカンプトテシンメタンスルホン酸塩の調製 実施例３に記載のごとく調製した９−ジメチルアミノメ
チル−１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩（６５ｍ
ｇ、０．１４ミリモル）をＣＨＩＣＩ！（約７０ｍＬ）
中に溶解し、濾過した。濾液をメチルメタスルホネ−）
（１ｍＬ）と合し、冷却し、アルゴン（Ａｒ）流下で部
分的に濃縮した。４時間後、溶媒を１／２の量まで濃縮
し、冷却した。 沈澱を濾過し、水中（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ
（３ｘ１０ｍＬ）、次いで石油エーテル（１０ｍＬ）で
洗浄し、凍結乾燥して表題の化合物５０ｍｇ　（収率６
０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．２９５０．２９００゜１７６
０．１６６０．１６００ｃｍ”。’ＨＭＮＲ（ＣＤＣＩ
／ＣＤ　０Ｄ） ２．０１　　（ｑ、２．Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１９）、２．７
８　（ｓ、＞３．ＣＨ＊５Ｏｓ）−２−９４（ｓ、９゜
Ｎ（ＣＨ３）５）　、４−７２　（ｓ、２．ＡｒＣＨａ
Ｎ）。 ５．２０　（ｓ、２．Ｃ５）、５．２２　（ｄ、１．Ｊ
１６Ｈｚ、Ｃ１７）、５．６７　（ｄ、ｌ、Ｊ−１６Ｈ
ｚ、Ｃ１７）、７．６２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。 Ｃ１１）、７．７１　　（ｓ、Ｃ１４）、８．１６　（
ｄ。 １、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃｌ２）、８．８９　（ｓ、ｌ。 Ｃ７） 元素分析（Ｃ＊ａ）ＩｘｓＮｓＯｓ）−実測値：Ｃ１４
９，３６；Ｈ，５，１５；Ｎ、７．５３゜実施例９ （２０５）９−ホルミル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテ
シンの調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシ、カ
ンプトテシン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、ヘキ
サメチレンテトラアミン（０，８０ｇ、５−５ミリモル
）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）をア
ルゴン下で２０時間還流した。反応物を濃縮し、水（１
５ｍＬ）と合して１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）を添
加し、Ｎａ１（Ｃｏ、を添加してｐ）Ｉを８．４に調整
した。水性相をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、
３規定の塩酸でｐＩ（１，５に酸性化し、次いでＥ　ｔ
ｏ　Ａｃ（５Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出
物を１規定の塩酸（５Ｘ７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）お
よび飽和水性ＮａＣ１（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した
。残渣を次いでフラッシュクロマトグラフィー　（ｌ　
ｃｍｘ　ｌ　ｃｍのＮ　ａｌ　Ｓ　Ｏａのプラグ上に予
備吸収された原料物質を備えた１ｃｍＸ１ｃｍのシリカ
）により精製した。生成物をＣＨ，ＣＩ、中１％ＣＨ，
ＯＨで溶離し、表題の化合物５０ｍｇ（収率４７％）を
得た。約２５％のＣＨｍＣｌ　ｓ中ＣＨＩＯＨから分別
沈澱させ、ゆっくりと冷却し、窒素流下で濃縮して分析
的に純粋なサンプルを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．３１００．２９５０゜１７５
５゜ （ｔ、３．Ｊ＝７１（ｚ、Ｃｌ８）、１．９６　（ｄ。 ２、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ１９）、５．３２　（ｄ、ｌ。 Ｊ１４Ｈｚ、Ｃ１７）、５．３３　（ｓ、２．Ｃ５）、
５．６８　（ｄ、ｌ、Ｊ１４Ｈｚ、Ｃ１７）。 ７．５０　（ｄ、ｌ、Ｊ＝９１（ｚ、Ｃ１１）、７．６
７　（ｓ、１．Ｃ１４）、８．３３　（ｄ、１．Ｊ−９
Ｈｚ、Ｃｌ２）、９．３４　（ｓ、ｌ、Ｃ１７）。 １０．８５　（ｓ、１．Ｃｌ０）。 Ｃ□Ｈ＊ｓＯｓ　ｌＨｇｏ　（ｍｗ−４１０，３８）に
ついての計算値：Ｃ，６１，４６；Ｈ，，４，４２；Ｎ
、６．８３．９１ｍ値：Ｃ，６１，０９：Ｈ，４゜１７
；Ｎ、６．５２゜ 実施例１Ｏ （２ＯＳ）９−シクロプロピルアミノメチル−１Ｏ−ヒ
ドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製実施例２に記載の
ごとく調製した１０−ヒドロキシカンプトテシン（２５
４ｍｇ、０．７ミ・リモル）１．３７％の水性ホルムア
ルデヒド（１０ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中シクロプ
ロピルアミン（４００ｍｇ、０．７ミリモル）およびエ
タノール（８ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌し、真
空中で乾固した。残渣を水でトリチェレートシ、濾過し
、乾燥して酢酸塩としての表題の化合物２６０ｍｇ（収
率７５％）を得、０．１規定の塩酸でトリチエ０レート
して表題の塩酸塩に変換した。 元素分析（ＣｘｓＨｘｓＮｓＯｓ）　Ｃ，５５，０１；
Ｈ，５，５７：Ｎ、８．０２゜　実測値：Ｃ，５４゜９
４；Ｈ，５，１８゜ （ｍ、ｌ）、４．６　（ｓ、２）、４．８　（ｓ、２）
。 ５．２　（ｓ、２）＊　７．２　（ｓ、ｌ）　、７−５
　（ｑ＋２）、８．６　（ｓ、ｌ）。 実施例１１ （２０５）９−エトキシメチル−１Ｏ−ヒドロキシカン
プトテシンの調製 実施例２で記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（３６４ｍｇ、１．０ミリモル）、ジメチル
アミン塩酸塩（９０ｍｇ％　１．１ミリモル）および３
７％の水性ホルムアルデヒド（１゜５ｍＬ）の混合物を
９５％エタノール（２５ｍＬ）で５．５時間還流した。 反応物を少量まで濃縮し、沈澱した生成物を捕集し乾燥
した。ＣＨ，ＣＩ、中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物８５
ｍｇ　（収率２０％）を得た。 元素分析（Ｃ□Ｈ＊＊Ｎ＊Ｏａ）。計算値：Ｃ９６，２
，０８；Ｈ，５，２７；Ｎ、６．２９゜実測値：ｃ、６
１．８０：）１．５．２２；Ｎ、６．１２゜ＦＡＢマス
スペクトル：ｍ／ａ　　４２３　（ＭＨつ。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）０．８５　（ｔ、３）、１．１
（ｔ、３）、１．１　（ｔ、３）、１．９（ｍ、２）。 ３．５　（ｓ、２）、４．８　（ｓ、２）、５．２　（
ｓ。 ２）、５．４　（ｓ、２）、７．２（ｓ、ｌ）、７．７
（ｍ、２）、８．６　（ｓ、ｌ） 実施例１２ （２０５）９−（Ｎ−メチルアニリノメチル）−１Ｏ−
ヒドロキシカンプトテシンの調製実施例２に記載のごと
く調製した１０−ヒドロキシ・カンプトテシン（２５４
ｍｇ、０．７ミリモル）、３７％の水性ホルムアルデヒ
ド（１，０ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）中のＮ−メチル
アニリン（０゜７５ｍＬ、０．７ミリモル）およびエタ
ノール（８ｍＬ）の混合物を常温で４０時間攪拌した。 油に濃縮後、監、２村よび３％のＣＨｓＣ１ｘ中Ｍ　ｅ
　ＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより
部分的に精製した。生成物画分は、いまだにＮ−メチル
アニリンを含有していた。シリカゲルＭＰＬＣカラムを
用いてさらに精製し、ＣＨ＊Ｃ１！中２％ＭｅＯＨで生
成物を溶離した。該生成物画分を合し、真空中で濃縮し
た黄色固形物としての表題化合物７７ｍｇ（収率２４％
）を得た。 元素分析（ＣｘｓＨｘｓＮｓＯｓ）−実測値：Ｃ１６６
，９７、）１．５．６９　、Ｎ、　７．９１．　ＤＣＩ
マススペクトル：ｍ／ｅ　　４８４　（ＭＨつ、　’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ） ５．５　（ｑ、２）、６．９　（ｍ、５）、７．５　（
ｓ。 １）、７．９　（ｑ、２）、８．４　（ｓ、ｌ）。 実施例１３ （２０５）９−シクロヘキシルアミノメチル−１Ｏ−ヒ
ドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製実施例２に記載の
ごとく調製した１０−ヒドロキシカンプトテシン（３６
４ｍｇ−１，０ミリモル）、３７％の水性ホルムアルデ
ヒド（１，５ｍＬ）、氷酢酸（２５ｍＬ）中のシクロヘ
キシルアミン（′　１．３ｍＬ％　１０ミリモル）およ
びエタノール（１２ｍＬ）の混合物を常温で一夜、攪拌
し、真空中で乾固した。０．０２％の氷酢酸を含有する
１５％の水性ＭｅＯＨで溶離する逆相カラム（ＭＰＬＣ
）上で残渣を精製した。少量に濃縮し、凍結乾燥して酢
酸塩としての表題化合物を得た（２５０ｍ　ｇ　ｓ収率
４７％）。０．１規定の塩酸で該酢酸塩を表題の塩酸塩
に変換し、該塩を濾過により捕集した。 元素分析（Ｃ＊ｔＨｔｓＮｓＯｓ・ＨｘＯ）−計算値：
Ｃ，６０，９３；Ｈ，６，１１；Ｎ、７．８９゜１．０
〜２．０　（ｍ、Ｉ　Ｏ）、３．１　（ｓ、ｌ）。 ４．５　（ｓ、２）、５．２　（ｓ、２）、５．４　（
ｓ。 ２）、７．２　（ｓ、ｌ）、７．９　（ｓ、ｌ）、７゜
９　（ｑ、２）−８，９（ｓ、ｌ）＊ 実施例１４ （２Ｏ５）９−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−オキシ
メチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 ３規定の塩酸を３滴含有する２−ジメチルアミノエタノ
ール（４ｍＬ）中の実施例２１に記載のごとく調製した
９−ジメチルアミノメチル−１〇−ヒドロキシカンプト
テシン遊離塩基（１００ｍ　ｇ　ｓｏ、２ミリモル）の
混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。半固
体の反応混合物を水（５ｍＬ）およびインプロパツール
（１０ｍＬ）で処理し、攪拌し、濾過して表題の化合物
６０ｍｇ（収率５９％）を得た。 実測値：Ｃ，５８，９４；Ｈ，４，９２゜（ｓ、６）、
３．３　（ｓ、２）、４．１　（ｓ、２）。 ５．２　（ｓ、２）、５．４　（ｓ、２）、７．３　（
ｓ。 １）、７．４　（ｄ、ｌ）、８．０　（ｄ、ｌ）、８．
７（ｓ、ｌ）。 実施例１５ （２０５）９−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−チオメ
チル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例１８に記載のごとく調製した９−ジメチルアミノ
メチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩（１０
０ｍｇ、０．２ミリモル）および２−ジメエチルアミノ
エタンチオール（１３ｍＬ）の混合物をアルゴン下、８
５℃で５時間加熱した。 不溶性固形物（過剰のチオール）を濾過して取り除き、
濾液を真空中で油性残渣に濃縮し、逆相ＭＰＬＣを用い
て精製した。精製物を５％および１０％の水中ＭｅＯＨ
を用いて溶離し、黄色固形物としての表題の化合物４５
ｍｇ（収率４１％）を得た。 元素分析（Ｃ＊ｓＨ＊５Ｎ３０ＢＳ）、計算値；Ｃ１４
９，３４；Ｈ，５，７９；Ｎ、６．９０゜実測値：（：
、４８．９８　；Ｈ，５，８２゜（ｓ、６）、４．４　
（ｓ、２）、５．３　（ｓ、２）。 ７．１　（ｄ、ｌ）、７．２　（ｓ、１）、７．６　（
ｄ。 １）、８．２　（ｓ、ｌ） 実施例１６ （２０５）９−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−アミノ
メチル−１Ｏ−ヒドロキシカンプトテシン塩酸塩の調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカン
プトテシン（３６４ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（ｌｏｏｍｇ。 １．１ミリモル）、氷酢酸（２５ｍＬ）中３７％水性ホ
ルムアルデヒド（１，５ｍＬ）およびエタノール（ｌｏ
ｍＬ）を室温で６４時間攪拌した。 溶媒を真空中で除去し、固形物残渣を水（ｌ　ＯｍＬ）
および３規定の塩酸（３ｍＬ）を含有するインプロパツ
ール（１０ｍＬ）で処理した。微細に沈澱した固形物を
収集し、インプロパツールで洗浄し、乾燥して表題の化
合物２１８．ｍｇ（収率４０％）を得た。 元素分析（Ｃｓ　ｍ　Ｈ！　ｓ　Ｎ　４０藝）、実測値
：Ｃ９５５，９１：Ｈ，５，７２：Ｎ、９．８６゜”Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ　０Ｄ） ５．１　（ｍ、４）、５．４　（ｑ、２）、７．３　（
ｄ。 １）、７．５　（ｓ、１）、７−８　（ｄ、ｌ）、８．
４（ｓ、ｌ）ｅ 実施例１７ （２０Ｒ，５）−９−ジメチルアミノメチル−１Ｏ−ヒ
ドロキシカンプトテシン酢酸塩の調製ジャーナル・オプ
・メディカル・ケミストリー（Ｊ。 Ｍ６ｄ、　Ｃｈｅｔ）、２３．５５４　（１９８０）、
ワンティ（Ｗａｎｔｉ）らの方法により調製したラセミ
・１０−ヒドロキシカンプトテシンであること以外は実
施例３に記載のごとく出発物質を調製した。 実施例１８ （２０Ｓ）−ジメッチルアミノエチルー１０−ヒドロキ
シカンプトテシンニ塩酸塩の調製２．５当量の酢酸およ
び０．７５当量の水で分析した実施例３に記載のごとく
調製した９−ジメチルアミノエチル−１Ｏ−ヒドロキシ
カンプトテシン酢酸塩（８，５ｍ　ｇ　ｓ分子量５８５
に基＜　１４．５ミリモル）を０．１規定の塩酸（１７
０ｍＬ、１７ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高真
空下で。 ３日間保持して表題の化合物８．３ｇを得た。 １．９８　（ｑ、２．Ｊ＝７．５）、２．９５　（ａ。 ８）、４．７７　（ｓ、２）、５．３３　（ｓ、２）。 ５．３６　（ｄ、１．Ｊ−１６）、５．６２　（ｄ、ｌ
。 Ｊ−１６）、７．５９　（ａ、１．Ｊ−９）、７．６６
　（ｓ、ｌ）、８．２０　（ｄ、１．Ｊ＝９）、８゜８
６　（ｓ、ｌ）。 計算値：Ｃ，５３，９６；Ｈ，５，９１；Ｎ、８゜２１
　：Ｃ１，６，９２゜実測値：Ｃ，５３，６８；Ｈ，５
，６１；Ｎ、８．１６；Ｃ１，６，８４゜実施例１９ （２０Ｓ）９−ジメチルアミノペチルー１Ｏ−ヒドロキ
シカンプトテシンニ塩酸塩の調製実施例３に記載のごと
く調製した９−ジメチルアミノエチル−１Ｏ−ヒドロキ
シカンプトテシン酢酸塩（０，３８９ｇ、ＨＰＬＣ分析
による１、０７ミリモル）を０．４規定の塩酸（６ｍＬ
、２．４ミリモル）中に溶解し、凍結乾燥し、高真空下
で４０時間保持して表題の化合物０．２６９　ｇを得た
。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ／ＣＤ５ＯＤ）（ｑ、２．Ｊ＝
７．・５）、３．０１　（ｓ、８）、４゜８５　（ｓ、
２）、５．３１　（ｄ、１．Ｊ１６）。 ５．３６　（ｓ、２）、５．６５　（ｄ、１．Ｊ−１６
）？、６４　（ｄ、ｌ、Ｊ９）、７．７３　（ｓ、ｌ）
。 ８．２３　（ｄ、ｌ、Ｊ−９）、９．０７　（ｓ、ｌ）
計算値：Ｃ，５０，３７；Ｈ，５，７０、Ｎ、７゜６６
：Ｃ１，１２，９３゜実測値：Ｃ，５０，７６、Ｈ，５
，６４；Ｎ、７．５７：Ｃ１，１２，６１゜実施例２０ （２０５）９−ジメチルアミノエチル−１０−ヒドロキ
シカンプトテシンナトリウム塩の調製実施例３に記載の
ごとく調製した９−ジメチルアミノエチル−１Ｏ−ヒド
ロキシカンプトテシン酢酸塩（１００ｍｇ、０．２ミリ
モル）を０．１規定の水酸化ナトリウム（４，５ｍＬ、
０．４５ミリモル）で旭理し、溶液をＨＰ−２０・樹脂
カラム（２Ｘ２２ｃｍ）に通した。樹脂を水（２５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、生成物をｌ：ｌの水−メタノールの混合
物で溶離した。生成物を含有する両分を合し、少量にな
るまで濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物９８ｍｇ（収
率９８％）を得た。 ＩＲ（スジ１−ル） １．８　（ｍ、２）、２．８　（ｓ、８）、３．０　（
ｍ。 ２）、４．２１　　（ｓ、２）、４．５　（ｓ、２）７
゜ｌ　　Ｃｑ−２）＝　　７−２　（ｓ、ｌ）＊元素分
析（Ｃ＊ｓＨ＊５ＮｓＯａＮａ）ｅ実測値：Ｃ１５６，
２１：　Ｈ，５，６５；Ｎ、８．４４゜実施例２１ （２０３）９−ジメチルアミノメチル−１Ｏ−ヒドロキ
シカンプトテシン遊離塩基の調製実施例２に記載のごと
く調製した氷酢酸（５０ｍＬ）中１０・−ホドロキシカ
ンプトテシン（７２Ｂ＝ｇｓ　２−０ミリモル）、エタ
ノール（２０ｍＬ）、３７％の水性ホルムアルデヒド（
３ｍＬ）および４０％め水性ジメチルアミン（３ｍＬ）
の混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣を高真空下、５℃で２時間加熱し、イソプロ
パツール（１０ｍＬ）でトリチエレートして黄色固形物
としての表題の化合物（５８１ｍｇ、収率６４％）を得
た。ＦＡＢマススペクトル：　ｍ／ｅ　　４２２（ＭＨ
つ、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１゜／ＣＤ、００） （ｓ、６）、４．３　（ｓ、２）、５．２　（ｓ、２）
。 ５．４　（ｑ、２）、７．６　（ａ、ｌ）、７．７　（
ｑ。 ２）、８．５　（ｓ、ｌ）。 実施例２２ （２Ｏ３）１０−ヒドロキシカンプトテシンのトリフル
オロメチルスルホネート（トリフレート）の調製 実施例２に記載のごとく調製したＤＭＦ（４０ｍＬ）中
１０−ヒドロキシカンプトテシン（１゜４４ｇ、４．０
ミリモル）の混合物に対し、トリエチルアミン（１，２
ｇ、１２ミリモル）を添加し、次いでＮ−７エニルート
リフルオロメタンスルホンイミド（２，０ｇ、８ミリモ
ル）を添加した。 反応物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去
し、残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上の単一点として粗
生成物の理論量を得、少量の不純物を示した。ＣＨＩＣ
１！中５％ＭａＯＨで生成物を溶離することによりシリ
カゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し
て少量のサンプルを精製した。 元素分析（ＣｓｔＨ＋５ＮｓＯｔＳＦｓ）−計算値：Ｃ
，５０，８１；Ｈ，３，０５゜実測値：Ｃ，５１゜３８
　：Ｈ，３，４２：Ｎ、４．９９゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ） ７．６〜７．９　（ｍ、２）、８．２　（ｓ、２）、８
゜５　Ｃｓ、１）、ＦＡＢｖススベクトルｍ／ｅ４９７
（ＭＷつ、４９５　（Ｍ−Ｈ）−０実施例２３ （２０５）９−ジメチルアミノエチルカンプトテシンの
調製 （２０５）９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキ
シカンプトテシン酢酸塩のトリフルオロメタンスルホネ
ートを以下のごとく作製した。実施例３に記載のごとく
調製したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＣＤＭＰ）中、
９−ジメチルアミノメチル−１Ｏ−ヒドロキシカンプト
テシン酢酸塩の混釡物（４８２ｍｇ、１ミリモル）をア
ルゴン下（４０ｍＬ）、２．６−ルチジン（２６８ｍｇ
、２．５ミリモル）およびＮ−フェニルトリフルオロメ
タンスルホンイミド（０，５４ｇ、１．５ミリモル）で
処理した。反応混合物を室温で一夜、攪拌した。 次いで、前記の生成したトリフレートにトリエチルアミ
ン（０，４ｍＬ、３．０ミリモル）、酢酸パラジウム（
８ｍｇ、０．０４ミリモル）、トリフェニルホスファイ
ン（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）および濃蟻酸（０，
０８ｍＬ、　２ミリモル）を添加した。反応物を６０℃
で８時間加熱した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を少量の水でトリチュレー
トし、濾過した。乾燥した粗な不溶性固形物は重量が５
５０ｍｇであった。若干量の原料トリ７レートをトリフ
ェニルホスフェートで溶離することに□よりシリカゲル
カラム上で２ラツシユクロマトグラフイーに付して精製
し、９−メチルカムトテシ２５ｍｇ（収率７％）、遊離
塩基（ＣＨＩＣＩ、中４％ＭｅＯＨ）としての表題の化
合物８８ｍｇ（収率２０％）、およびＣＨ＊Ｃ１ｘ中１
０％ＭｅＯＨとともに若干量の１０−ヒドロキシカンプ
トテシンのトリフルオロメチルスルホネートを得た。希
酢酸での処理により若干量の表題化合物を酢酸塩に変換
した。 元素分析ＣＣｚｓＨｔｒＮｓｏｍ−２，５Ｈｇｏ）、　
計算値：（：、５８．８１；Ｈ，６，１２，Ｎ、８．２
３゜実測値：Ｃ，５ｇ、６０　、Ｈ，５，８８、Ｎ。 ７．８８．’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） （ａ、　２）　、　５．２　（ｓ、　２）　、　５．４
（ｑ、　２）　。 ７．３　（ｄ、　１）　、　７．５　（ｄ、　ｌ）　、
　７．６　（２゜１）　、　８．０　（ｄ、　ｌ）　、
　３−３　（ｓ、　ｌ）マススペクトルｍ／ｅ　　４０
６　（ＭＷっ。 実施例２４ １Ｏ−シアノカンプトテシンの調製 シアン化トリブチルチン（４４４ｍｇ、１．４ミリモル
）８よび１．２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）　中テト
ラキストリフェニルホスファインパラジウム（２７６ｍ
ｇ、０．６ミリモル）の溶液をアルゴン下で加熱還流し
てパラジウム−スズ−シアン化物複合体を生成した。次
いで実施例２２に記載のご七く調製した１０−ヒドロキ
シカンプトテシンのトリフルオロメチルスルホネート（
２６６ｍ　ｇ　ｓ　Ｏ−６ミリモル）を添加し、還流を
３゜５時間続けた。反応物をその元の量の１／３にまで
濃縮し、同量のジエチルエーテルでトリチュレートシた
。沈澱しＩ；黄色固形物を収集し乾燥した。 表題の化合物１８３ｍｇを粗収率８２％で得た。 フラッシュクロマトグラフィーで精製後、ＣＨＩＣｌ、
中２％ＭｅＯＨで溶離した表題の化合物１１５ｍｇ　（
収率６７％）を得た。 元素分析（Ｃ□）ＩｔｓＰＪｓｏｓ・１／２Ｈ１０）。 計算値：Ｃ，６５，９６；Ｈ，４，２２：Ｎ、１０゜９
９゜実測値：Ｃ，６５，８９：Ｈ，４，０６、Ｎ。 １０．６６゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＭｅＯＨ）（ｑ
＝　２）　、７−７　（Ｓ、、ｌ）　、７．７〜８．４
Ｃｍ。 ３）、８．６　（ｓ、ｌ）、マススペクトルｍ／ｅ３７
４（ＭＨつ。 実施例２５ （２０３）１０−ホルミルカンプトテシンの調製 実施例２２に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシカ
ンプトテシンのトリ２ルオロメチルスルホネート（１０
０ｍｇ、０．２２ミリモル）、新たに蒸留したテトラヒ
ドロフラン（Ｔ）ＩＦ）（１０ｍＬ）およびテトラキス
トリフェニルホスファインパラジウム（１０ｍｇ、９ミ
リモル）を火炎乾燥したフラスコ内に充填した。−酸化
炭素（ＣＯ）を反応物中に３時間吹き込み、ＣＯ気球で
反応混合物に栓を施し、５℃の油浴中に浸漬した。 シリンジ（ｓｙｒｉｎｇｅ）ポンプを用いて攪拌しなが
ら、Ｂ＋ｇＳｎＨの乾燥ＴＨＦ　（３ｍＬ）中溶液（３
ｍＬ）を４時間かけて滴下した。この後、溶媒を真空中
で除去し、残渣を７ラシユクロマトグラフイー（１〜２
％ＣＨ３０Ｈ％ＣＨ＊　Ｃ１りにより精製し、次いでク
ロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）　　（米国
カリフォルニア州、パリソン１ｌＦ５ｅ所、パロ・アー
ルト）　　（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｐ
ａ１ｏ　、ａｌｔｏ、Ｃａ１ｉｆ。 ｒｎｉａ）を用いて最終精製した。表題の化合物をＣＨ
，Ｃ１，中２％ＭｅＯＨで溶離したｍ　２０ｍｇ　（収
率２４％）。 元素分析（ＣｍｔＨ＊ａＮｘＯｓ・ｌ−１／３Ｈ！Ｏ）
。 分析値：Ｃ，６１，８４：Ｈ，４，６９，Ｎ、６゜８６
、実測値：Ｃ，６１，８３；Ｈ，４，５３；Ｎ。 ６．３７゜ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） ｓ、　２）　、　５．４　（ｑ、　２）　、　７．７　
（ｄ、　１）　。 ７．８〜８．３　（ｍ、３）、８．５　（ｓ、１）、９
゜９（ｓ、ｌ）、？ススベクトルｍ／ｅ３７７（ＭＨつ
。 実施例２６ （２０５）１０−アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の
調製 実施例２４に記載のごとく調製した１０−シアノカンプ
トテシン（１６０ｍｇ、０．４ミリモル）の氷酢酸（４
５ｍＬ）中溶液を活性ラネーニッケルで処理し、１０ｐ
ｓｉ　（１７８５，８ｇ／ａｍ）で７時間水素化した。 スーパーセル（ｓｕｐｅｒｃａｌ）を通した濾過により
触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮した。精製物を水中
１０％ＭａＯＨで溶離する逆相カラム上で中間圧力クロ
マトグラフィーにより固形物残置を精製した。凍結乾燥
後、吸湿性の表題の化合物２５ｍｇ（収率１５％）を得
た。 元素分析（ＣｍｓＨ＊５ＮｓＯｉ”６Ｈ＊Ｏ）−計算値
：Ｃ，５０，６３：Ｈ，６，４６：Ｎｅ　７．７３゜実
測値：Ｃ，５０，１１；Ｈ，６，４６：Ｎ、７゜６４゜ ５．２　（ｓ、２）、５．４　（ｓ、２）、７．５　（
ｓ。 １）、７．７〜８．１　　（ｍ、３）、８．６　（ｓ、
ｌ）。 実施例２７ （２０５）１０−アミノメチルカンプトテシン酢酸塩の
調製 実施例２に記載のごとく調製した１０−シアノカンプト
テシン（１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）の氷酢酸（４
５ｍＬ）中溶液を活性ラネーニッケルで処理した。スー
パーセル（９５％５ｉＯｘ）を通して触媒を濾過し、真
空中で濃縮し、逆相上で精製した。生成物を１０％のＭ
ｅＯＨ水（０，０２％の酢酸を含有する）で溶離した。 画分をプールした後、少量にまで濃縮し、凍結乾燥し、
表題の化合物２６ｍｇ（収率１４％）を得た。 実測値：Ｃ，５０，１１：Ｈｅ　６．５７　、Ｎ、７゜
６４゜ ５．２　（ｓ、２）、５．５　（ｓ、２）、７．５　（
ｓ。 １）、８．０　（ｍ、３）、８．６　（ｓ、ｌ）。 実施例２８ （２０Ｓ）９−モルホリノメチルカンプトテシンの調製 実施例２３に記載のごとく調製した１０−ヒトａキシ−
９−モルホリノメチルカンプトテシンのトリフルオロメ
チルスルホネートの乾燥ＤＭＦ　（２５ｍＬ）中１ミリ
モル溶液をトリエチルアミン（０゜４ｍＬ）、Ｐｄ（酢
酸）！、（８ｍｇ、０．０４ミリモル）、Ｐ（２０ｍｇ
、０．０８ミリモル）および９９％の蟻酸（０，０８ｍ
Ｌ、　２ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン下、
６０℃で６時間加熱し、真空中で濃縮し、水で処理した
。所望の化合物および主な副生物、９−メチルカンプト
テシンの両方が沈澱しく３００ｍｇ）、濾過により収、
集し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。ＣＨ，Ｃ１，中１％ＭａＯＨ中で溶離するこ
とにより９−メチルカンプトテシンを単離した（４５ｍ
ｇ、収率１３％’）、ＣＨＩＣｌ、中２％ＭａＯＨで溶
離し、表題の化合物を得た（９３ｍｇ、収率２０％）。 元素分析（Ｃ＊ｉＨ＊５ＮｓＯｓ）−計算値；Ｃ９６５
，７８、Ｈ，５，７４：Ｎ、９．２０゜実測値：Ｃ，６
５，８７、Ｈ，５，９６；Ｎ、　９．００゜マススペク
トルｍ／ｅ　　４４８　（Ｍ８つ（ｍ、４）、３．７　
（ｍ、４）’、４．０　（ｓ、２）。 ５．３　（３，２）’、５．６　（ｑ、２）、７．５　
（ｄ。 １）、７．６　（ｓ、ｌ）、７．７　（ｄ、１）、８゜
２　（ｄ、ｌ）、９．０　（ｓ、１）。 実施例２９ （２０Ｓ）１０−ヒドロキシ−９−シアノメチルカンプ
トテシンの調製 実施例８に記載のごとく調製した９５％ＥＬＯＨ（３５
ｍＬ）中、９−トリメチルアンモニウムメチル−１０−
ヒドロキシカンプトテ、シンメタンスルホネート塩およ
びシアン化ナトリウム（１，２６ｍｇｂ　２５ミリモル
）の混合物をアルゴン下で３時間還流した。溶媒を真空
中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、３規定の塩酸で
ｐＨを１．５に調整した。沈澱した粗固形物を収集し、
乾燥した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製を行った。生成物を４％および５％のＣ
ＨＩＣ１ｌ中ＭｅＯＨで溶離し、表題の化合物１１０ｍ
ｇ（収率３３％）を得た。 計算値：Ｃ，６０，７５：）１．４．５８　；Ｎ、９゜
６６゜実測値：Ｃ，６０，６３；）Ｉ、４．６４　；Ｎ
。 ９．６０゜ ０．９　（ｔ、３）、１．８　（ｍ、２）、４．２　（
ｓ。 ２）、５．２　（ｓ、２）、５．３　（ｑ、２）、７゜
５　（ｄ、ｌ）、７．６　（ｓ、ｌ）、７．９　（ｄ、
ｌ）。 ８．４　（ｓ、１）。 実施例３０　　′ （２’０５）１０−ヒドロキシ−９−アミノメチルカン
プトテシン酢酸塩の調製 実施例２９に記載のごとく調製した１０−ヒドロキシ−
９−シアノメチルカンプトテシン６０ｍｇ（０，１５ミ
リモル）の氷酢酸（３０ｍＬ）中溶液を約１ｇ（４式重
量）の活性ラネーニッケルで６時間処理した。触媒を濾
過により除去し、濾液を真空中で濃縮して固形物残渣を
得た。濃縮した嫌液を次いで水中に溶解し、生成物を水
中１０％ＭｅＯＨ（０，０２％濃縮氷酢酸を含有する）
で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な両分を収集し、少量になるまで濃縮し、−夜
、凍結乾燥して表題の化合物２３ｍｇ（収率３３％）を
得た。 計算値、Ｈ，６，９０：Ｎ、６．３８゜実測値：Ｃ，４
３，８２；Ｈ，６，８９；Ｎ、５．７９゜５．０　（３
，２）、５．１　（ｓ、２）、５．４　（ｓ。 ２）、７．２　（ｓ、ｌ）、７．５　（ｑ、２）、８゜
４（ｓ、ｌ）。 ＩＩｌ、医薬組成物の実施例 実施例Ａ 非経口組成物 注射による投与に適した本発明の非経口医薬組成物を調
製するため、式（１）の化合物の水溶性塩１００ｍｇを
０．９％の無菌の生理食塩液１０ｍＬと混合し、混合物
を注射による投与に適した投与単位形に充填した。 実施例Ｂ 経口組成物 本発明の経口医薬組成物を調製するため、式（１）の化
合物１００ｍｇを乳糖７５０ｍｇと混合し、混合物を経
口投与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投与単
位形に充填した。 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
シ」ン 代理人弁理士青　山　葆　ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ I ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、−ＣＨ＿２
   ＮＨ＿２またはホルミル； ＲはＸがシアノ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはホルミルであ
   る場合、水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、
   −ＣＨＯまたは−ＣＨ＿２Ｒ＾１；Ｒ＾１は−Ｏ−Ｒ＾
   ２、−Ｓ−Ｒ＾２、−Ｎ−Ｒ＾２（Ｒ＾３）または−Ｎ
   ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）、ただしＲ＾１が−
   Ｎ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）である場合、この
   化合物は医薬上許容されるアニオンと会合する；Ｒ＾２
   、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、水素、炭素
   原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキ
   シアルキル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭
   素原子数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６
   のアルキル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素
   原子数２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または
   置換炭素環式環から選択され；Ｒ＾１が−Ｎ−Ｒ＾２（
   Ｒ＾３）である場合、Ｒ＾２およびＲ＾３基は、それら
   が結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しても
   よい置換または非置換複素環式環を形成してもよい］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
   水和物または溶媒相化合物。 （２）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチル、Ｎ
   −モルホリノメチル、Ｎ−メチルピペラジニルメチル、
   （４′−ピペリジン）Ｎ−ピペリジニルメチル、（２′
   −ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリメチルアンモ
   ニウムエチル、シクロヘキシルアミノメチル、Ｎ−メチ
   ルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピルア
   ミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチロキシメチル
   、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，Ｎ−
   ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチル、ア
   ミノエチルまたはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘがシ
   アノ、ホルミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水素
   、ＲがジメチルアミノメチルまたはＮ−モルホリノメチ
   ルである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （３）Ｓ−異性体である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （４）ラセミ混合物である特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （５）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチルであ
   る特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 （６）酢酸塩である特許請求の範囲第（５）項記載の化
   合物。 （７）一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩である特
   許請求の範囲第（５）項記載の化合物。 （８）腫瘍細胞増殖抑制有効量の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、−ＣＨ＿２
   ＮＨ＿２またはホルミル； ＲはＸがシアノ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはホルミルであ
   る場合、水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、
   Ｒは−ＣＨＯまたは−ＣＨ＿２Ｒ＾１；Ｒ＾１は−Ｏ−
   Ｒ＾２、−Ｓ−Ｒ＾２、−Ｎ−Ｒ＾２（Ｒ＾３）または
   −Ｎ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）、ただしＲ＾１
   が−Ｎ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）である場合、
   この化合物は医薬上許容されるアニオンと会合する； Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、水素
   、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒ
   ドロキシアルキル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミ
   ノ、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数
   ２〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ
   −炭素原子数２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換
   または置換炭素環式環から選択され；Ｒ＾１が−Ｎ−Ｒ
   ＾２（Ｒ＾３）である場合、Ｒ＾２およびＲ＾３基は、
   それが結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有し
   てもよい置換または非置換複素環式環を形成してもよい
   ］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
   水和物または溶媒和化合物および不活性な医薬上許容さ
   れる担体または希釈剤からなることを特徴とする動物の
   腫瘍細胞増殖抑制用の医薬組成物。 （９）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチル、Ｎ
   −モルホリノメチル、Ｎ−メチルピペラジニルメチル、
   （４′−ピペリジン）Ｎ−ピペリジニルメチル、（２′
   −ヒドロキシエチル）アミノ・メチル、トリメチルアン
   モニウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、Ｎ−メ
   チルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピル
   アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチロキシメチ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチル、
   アミノエチルまたはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘが
   シアノ、ホルミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水
   素、ＲがジメチルアミノメチルまたはＮ−モルホリノメ
   チルである特許請求の範囲第（８）項記載の組成物。 （１０）Ｓ−異性体である特許請求の範囲第（８）項記
   載の組成物。 （１１）ラセミ混合物である特許請求の範囲第（８）項
   記載の組成物。 （１２）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチルで
   ある特許請求の範囲第（１０）項記載の組成物。 （１３）酢酸塩である特許請求の範囲第（１２）項記載
   の組成物。 （１４）一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩である
   特許請求の範囲第（１２）項記載の組成物。 （１５）経口投与形である特許請求の範囲第（８）項記
   載の組成物。 （１６）非経口投与形である特許請求の範囲第（８）項
   記載の組成物。 （１７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物。 （１８）（ａ）１０−ヒドロキシカンプトテシンをホル
   ムアルデヒドおよび適当な第一または第二アミンと縮合
   させ、Ｘが水素、シアノまたはホルミル、Ｒ＾１が−Ｎ
   −Ｒ＾２（Ｒ＾３）で、Ｒ＾２およびＲが同じで水素以
   外のて式（ I ）で示される化合物を得るか、 （ｂ）１０−ヒドロキシカンプトテシンをホルミル化し
   て９−ホルミル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを得
   、次いで適当なアミンと縮合させ、シアン化水素化ホウ
   素ナトリウムで還元するか接触還元するか、 （ｃ）Ｒ＾１が−Ｎ−Ｒ＾２（Ｒ＾３）である式（ I
   ）で示される適当な化合物をアルキル化剤で処理し、Ｒ
   ＾１が−Ｎ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素でない式（ I ）で示され
   る対応する化合物を得るか、 （ｄ）不活性溶媒中で９−ジメチルアミノメチル−１０
   −ヒドロキシカンプトテシンまたはその塩を適当なアル
   コールまたはチオールと加熱し、Ｒ＾１がＯ−Ｒ＾２で
   ある式（ I ）で示される化合物を得るか、 （ｅ）１０−ヒドロキシカンプトテシンのトリフルオロ
   メチルスルホネートをパラジウム触媒を用いてカルボニ
   ル化を行うこと； からなることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、水素、シアノ、−ＣＨ＿２
   ＮＨ＿２またはホルミル； ＲはＸがシアノ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２またはホルミルであ
   る場合、水素；Ｘが水素またはヒドロキシである場合、
   −ＣＨＯまたは−ＣＨ＿２Ｒ＾１；Ｒ＾１は−Ｏ−Ｒ＾
   ２、−Ｓ−Ｒ＾２、−Ｎ−Ｒ＾２（Ｒ＾３）または−Ｎ
   ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）、ただし、Ｒ＾１が
   −Ｎ＾＋−Ｒ＾２（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）である場合、化
   合物は医薬上許容されるアニオンと会合する；Ｒ＾２、
   Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、水素、炭素原
   子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のヒドロキシ
   アルキル、炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ、炭素
   原子数１〜６のジアルキルアミノ−炭素原子数２〜６の
   アルキル、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ−炭素原
   子数２〜６のアルキルまたは３〜７員の非置換または置
   換炭素環式環から選択され；Ｒ＾１が−Ｎ−Ｒ＾２（Ｒ
   ＾３）である場合、Ｒ＾２およびＲ＾３基は、それらが
   結合する窒素原子と共に、さらに異項元素を有しうる置
   換または非置換複素環式環を形成しうる］ で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、
   水和物または溶媒相化合物の製造方法。 （１９）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチル、
   Ｎ−モルホリノメチル、Ｎ−メチルピペラジニルメチル
   、（４′−ピペリジン）Ｎ−ピペリジニルメチル、（２
   ′−ヒドロキシエチル）アミノメチル、トリメチルアン
   モニウムメチル、シクロヘキシルアミノメチル、Ｎ−メ
   チルアニリノメチル、エトキシメチル、シクロプロピル
   アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチロキシメチ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオメチル、Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノエチルアミノメチル、シアノメチル、
   アミノエチルまたはホルミル；あるいはＲが水素、Ｘが
   シアノ、ホルミルまたはアミノメチル；あるいはＸが水
   素、ＲがジメチルアミノメチルまたはＮ−モルホリノメ
   チルである特許請求の範囲第（１８）項記載の方法。 （２０）Ｓ−異性体である特許請求の範囲第（１８）項
   記載の方法。 （２１）ラセミ混合物である特許請求の範囲第（１８）
   項記載の方法。 （２２）Ｘがヒドロキシ、Ｒがジメチルアミノメチルで
   ある特許請求の範囲第（２０）項記載の方法。 （２３）酢酸塩である特許請求の範囲第（２２）項記載
   の方法。 （２４）一塩酸塩、二塩酸塩またはナトリウム塩である
   特許請求の範囲第（２０）項記載の方法。 （２５）１０−ヒドロキシカンプトテシン、不活性溶媒
   、塩基およびトリフルオロメタンスルホニルトリフレー
   ト試薬の混合物を加熱してなることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。