JPH01139545A - 生物学的に活性なカルボン酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、生物学的に活性なカルボン酸エステル類、そ
れらを含有する薬剤組成物、それらによる動物の治療方
法、および医薬を製造するためのこの種のエステルの使
用に関する。゛ ［従来の技術］ 酪酸は約５％までの濃度でバターの中に含まれる無毒性
の天然産物である。消化系においては、それは微生物の
発酵産物として分泌される。結腸では、それはｍＭ濃度
に達することができる。

酪酸は、遊離形であろうと又はより一般的なそのアルカ
リ金属塩の形であろうと（以後は″酪酸／塩”と略記す
る）、抗腫瘍活性を示すことが知られている。特に、こ
の活性は腫瘍細胞に対する毒性、細胞増殖の抑制および
細胞分化の誘導により立証される。このような活性はｉ
ｌｌ　ＶｉｔｒＯおよび１ｎｖｉｖｏの両方において証
明されている。

こうして、例えば１ｎ　ｖｉｔｒｏで増殖された腫瘍細
胞では、形態学的および生化学変化の誘導による酪酸／
塩の抗腫瘍活性が報告されている。影響を受けたヒト由
来の細胞のいくつかの代表的例は神経芽細胞腫［Ｐｒａ
ｓａｄおよびＫｕｍａｒ、　Ｃａｎｃｅｒ　３６　：１
３３Ｂ　（Ｉ９７５）　）　　；白血病ＣＣｏ１１ｉｎ
ｓら、　Ｐｒｏｅ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　７５　：　２４５
８　（Ｉ０７８）　）　　；結腸癌ＣＤ０Ｘｔｅｒら、
　Ｈｌｓｔｏｃｈｅｍ、　１６　：　１３７　（Ｉ９８
−４）およびＡｕｇｃｒｏｎおよびＬａｂｏｉｓｓｃ、
　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｃｓ、　４４　：３９６１　（Ｉ９
８４）　）　　；膵臓癌ＣＭｃｌｎｔｙｒｃｓら＋　Ｅ
ｕｒｏ。

Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　Ｏｎｅ、　２０　：　
２６５　（Ｉ９８４）　）　　；腎腫瘍細胞ＣＨｅ１ｆ
ｃｔｚら、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２５６　
：　６５２９（Ｉ９８１）〕；乳癌Ｃ３ｔｅｖｃｎｓら
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｃｓ、　Ｃｏｍｍ、　１１９　：　１３２　（Ｉ９８
４）　）　　；前立腺癌（Ｒｅｅｓｅら、　Ｃａｎｃｅ
ｒ、　Ｒｅｓ、　４５　：　２３０８　（Ｉ９８５）　
）　　；星細胞腫（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ、　Ｊ、　Ｃｅ１
１．　Ｓｅｔ、１１　：　８３４（Ｉ９７１））　　；
類表皮腫ＣＭａｒｃｈｅｒら、　Ｅｘｐ、　Ｃｅ１ｌ。

Ｒｅｓ、　１１７　：　９５　（Ｉ９７８））である。

さらに、本発明者らが実施した骨髄性白血病患者からの
白血病細胞に対する全てのｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験におい
て、酪酸／塩は最も効力のある細胞障害性および細胞分
化性薬剤であり、例えばレチン酸、１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤおよびシトシンアラビノシドよりも効果
的であることが判明した。

酪酸／塩のｉｎ　ｖｉｖｏ適用に関して報告された例は
次の通りである。神経芽細胞腫の患者はｌＯｇ／日以下
の用量を投与され、この用量は臨床的に検出しうる毒性
を示さなかった（Ｐｒａｓａｄ、　ＬｉｆｅＳｃｉ、　
２７　　：　１３５１　（Ｉ９８０））。０．５ｇ：７
ｋｇ７日の用量による再発した難治性の急性骨髄性白血
病を患う子供の治療は、検出しうる毒性作用を示すこと
なく部分的かつ一時的な緩解をもたらした（Ｎｏｖｏｇ
ｒｏｄｓｋｙら、Ｃａｎｃｅｒ　５１　：　９　（Ｉ９
８３））　Ｏさらに、本発明者らは再発した急性骨髄性
白血病患者を１．Ｏｇ／ｋｇ／日で１０日間、さらに１
．５ｇ／ｋｇ／日で６日間治療したが、臨床的追跡調査
により副作用が全く現れなかったＣＲｅｐｈａｅｌｉら
。

Ｂｌｏｏｄ　６８　：　１９２ａ　（Ｉ９８Ｂ））　、
高用量の酪酸／塩による臨床実験は結果的に無毒性であ
った。

酪酸／塩の選択性は、まだ発表されていない研究（Ｍ、
５ｈａｋｌａｉおよびＥ、　Ｊａｎｕｓｚｅｗｉｅｚに
よる）において、正常骨髄および白血病患者の末梢血か
ら得られた、軟質寒天で増殖させたコロニー形成単位−
顆粒球およびマクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）の阻止に
より証明された。

酪酸／塩の主な欠点は本質的効力が低いこと、誘導期間
が長いこと（ｉｎ　ｖｉｖｏでは４〜５日、１ｎｖｉｔ
ｒｏでは４８時間）、クリアランスが高いこと、および
代謝が速いことである。また、それは通常１．５ｇ／ｋ
ｇ／日までの高用量で末梢静脈へ輸液により投与され、
この方法は入院を必要とし、一般に患者にとって不便で
ある。さらに高用量ゆえに、液体の過剰負荷および緩和
なアルカローシスが起こりうる。その上、酪酸の不快臭
は社会的にそれを容認できなくし、患者の隔離を余儀な
くしている。従って、酪酸／塩の抗腫瘍活性は多年にわ
たって知られているが、前記の欠点ゆえにその臨床的応
用が遅れ、また妨げられている。

［発明が解決しようとする課題］ この種の欠点を克服するために、本発明は悪性細胞の増
殖を抑制し且つ悪性細胞の分化を刺激することが分かっ
た酪酸誘導体（以下で定義する）を提供する。これらの
作用は酪酸／塩に対して観察された作用よりも期せずし
て大きい。本発明により提供される誘導体は酪酸または
その塩と比べてかなり低減した量で利用される。従って
、治療方法において、断続的注射または（例えば）カプ
セル封入薬剤の経口投与が連続的輸液による投与にとっ
てかわり得る。こうして、患者の治療期間中の入院の必
要性が軽減または防、止されるであろう。薬剤の効力ゆ
えに、液体の過剰負荷およびアルカローシスが減少また
は排除され、不快臭の度合も相当に低下するであろう。

本発明はいかなる作用理論によっても制限されるもので
はないが、目下のところ本発明エステルは、それらの親
油性ゆえに、比較的極性の酪酸またはその塩よりも効率
よく細胞のりボタンバク質膜を通過することができ、そ
れらの低下した極性により代謝速度が遅くなり、その結
果生理作用がさらに増幅されると考えられる。さらに、
加水分解酵素の影響下で、本発明誘導体はｉｎ　ｖｉｖ
ｏ加水分解を受けて酪酸と他の無毒性残基を放出すると
考えられる。

本発明者の信する限りでは、本発明によって提供される
化合物は、式Ｐｒ　−Ｃ（＝Ｏ）　−０−ＣＨＲ’　−
０−（Ｏ＝）Ｃ−Ｐｒ　　（ここでＲ′は水素またはメ
チルである）で表される化合物（米国特許第４０１２５
２８号参照）を除いて新規である。

これらの化合物は動物飼料の成分として使用するとき動
物の発育を促進し、そしてこの種の飼料に対する真菌の
攻撃と防ぐと報告されているが、薬剤組成物の成分とし
ての使用は示唆されていないと思われる。それ故に、こ
の種の化合物の抗腫瘍剤としての使用も知られていない
。

［課題を解決するための手段］ 従って、本発明は次式コ ＸＣＨ２−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｚ　（Ｉ
）。

ＣＨ３−Ｃ０−ＣＨ２−Ｃ（−〇）　−０−Ｚ　　　（
ＩＩ）　。

および ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｚ　　　（ｍ
）〔式中ＸはＨであるか、または１個のＸのみがＯＨで
あり得；　Ｚｉ、；１−ＣＨＲ−０−（Ｏ−）Ｃ−Ｒ′
または−ＣＨＲ−Ｃ＝　Ｃ−Ｒ’であり、し Ｒは水素、アルキル、アルアルキルまたはアリールを表
し、Ｒ′はアルキル、アミノアルキル、アミノ（置換ア
ルキル）、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アル
アルコキシまたはアリールオキシを表し、但し式（Ｉ）
においてＸが水素であってＲ′がプロピルであるとき、
Ｒは少なくとも２個の炭素原子を含むアルキル、アルア
ルキルまたはアリールであり、もしくはＲとＲ′は一緒
になって１個の２価基を形成し、それにより式（Ｉ）の
化合物は酸素含有複素環を含み；そしてＲ′は水素、ア
ルキル、アルアルキルまたはアリールを表す〕 で表される化合物を提供する。

他の面において、本発明は式二 ＸＣＨ２−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｚ（Ｉ’
）、　　（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のうちの少なくとも
１種の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される補
助剤、希釈剤または担体と共に含有してなる抗腫瘍作用
または免疫応答調節作用を生ずる薬剤組成物を提供し、
その際に（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は上記定義通りであ
り、式（Ｉ′）においてＸはＨであるか、または１個の
ＸのみがＯＨであり得、Ｚは−ＣＨＲ−０−（Ｏ＝）Ｃ
−Ｒ’または水素、アルキル、アルアルキルまたはアリ
ールを表し　Ｒ１はアルキル、アミノアルキル、アミノ
（置換アルキル）、ア・ルアルキル、アリール、アルコ
キシ、アルアルコキシまたはアリールオキシを表し、も
しくはＲとＲ′は一緒になって１個の２価基を形成し、
それにより式（Ｉ′）の化合物は酸素含有複素環を含み
、そしてＲ′は水素、アルキル、アルアルキルまたはア
リールを表す。本発明はさらに定義した通りの式（Ｉ’
）、　　（ｎ）および（ｍ）のうちの少なくとも１種の
化合物の抗腫瘍有効量または免疫応答調節有効量を動物
に投与することから成る、動物における腫瘍の治療方法
または免疫応答調節作用の誘発方法に関し、また腫瘍治
療用医薬を製造するための上記定義通りの式（Ｉ’）、
　　（ＩＩ）および（ｍ）の化合物の使用に関する。

式（Ｉ）、　　（Ｉ’）、　　（ＩＩ）および（ｍ）の
化合物において、および式（Ｉ’）、　　（ｎ）および
（ＩＩＩ）に関して定義した化合物を含有する薬剤組成
物において、アルキル基（アルコキシ、アルアルキルお
よびアリアルコキシ基の一部を形成するアルキル部分を
含む）は約２０個以下の炭素原子を含むのが好適である
。この種のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状または環状で
あり得、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ヘ
キシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル
、ドデシルまたはオクタデシルである。アリール基（ア
ルアルキル、アリールオキシおよびアルアルコキシ基の
一部を形成するアリール部分を含む）は置換されていて
もよい炭素環または複素環であり得、例えばフェニル、
ナフチル、フリルまたはチエニルであり、置換基が存在
するときそれらは例えばアルキル、アルコキシおよびハ
ロゲンから選ばれる。

さらに、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ｎ）および（ｍ）の化
合物において、および式（Ｉ’）、　　（ｎ）および（
ＩＩＩ）に関して定義した化合物を含む薬剤組成物にお
いて、Ｒが水素、アルキル、アルアルキルまたはアリー
ルを表し、そしてＲ′がアミノアルキルまたはアミノ（
置換アルキル）を表すとき、Ｒ′の定義は−（Ｏ−）Ｃ
−Ｒ’が例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン
またはバリンのような自然界に存在するアミノ酸のアシ
ル基である場合を含むものとする。

式（Ｉ）、（ｎ）および（ＩＩＩ）の化合物（それら自
体が本発明の一部を構成する）において、１つの態様に
よれば、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルまたは第三ブ
チルであり、Ｒ′はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシまたは第三ブト
キシであるのが好適であり、但しＲ′がプロピルである
とき、Ｒはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチルである。

本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）〔または（Ｉ’
））、　　（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において
、ＲおよびＲ′は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−１Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２０−およびＯ−７エ：レンから選ばれ
る１個の２価基を形成する。

活性成分が上記定義通りの式（Ｉ′）で表される本発明
の薬剤組成物において、上述したＲおよびＲ′に関する
好適性が当てはまり、もちろんただし書きの条件を必要
としない。他の点では、本発明の薬剤組成物は経口、非
経口または直腸投与に適しており、薬学分野で習熟した
者にはよく知られるような単位剤形であり得る。

先に述べたように、本発明はさらに上記定義通りの少な
くとも１種の式（Ｉ′）の化合物（例えば本発明の薬剤
組成物の形であるもの）の抗腫瘍有効口または免疫応答
調節有効量を動物に投与することから成る、動物におけ
る腫瘍の治療方法または免疫応答調節作用の誘発方法に
関し、また動物におけるＰａ瘍治療用または免疫調節応
答誘発用の医薬を製造するための式（Ｉ′）の化合物の
使用に関する。現在、ここに記載の化合物はヒトおよび
ヒト以外の動物の両方に有効であると予想される。

本発明によって提供されるエステルは、エステル基の形
成または（Ｒ’がアルコキシ、アルアルコキシまたはア
リールオキシを表すときは）カーボーネート基の形成に
ついて当分野で知られたいずれかの方法により一般的に
製造できる。例えば、酪酸を塩基の存在下で式Ｙ−ＣＨ
Ｒ−０−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ’（ここでＹはハロゲン、メタ
ンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのよう
な離脱基であり、ＲおよびＲ′は上記定義通りである）
の試薬と反応させる。塩基は例えばトリアルキルアミン
、ピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩でありうる。この
反応は不活性溶媒の不在下または存在下で実施される。

溶媒を使用する場合、それは例えばアセトン、エーテル
、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジオキサンまたは１，２
−ジクロロエタンでありうる。

式（Ｉ）および（Ｉ′）において、ＸがＨでありＲ′が
Ｐｒであるとき、これらの化合物は三弗化ホウ素、三塩
化アルミニウム、二酸化スズまたは塩化亜鉛のような触
媒の存在下に２モルの酪酸と１モルの対応アルデヒドＲ
ＣＨＯとを反応させることにより、別法により製造でき
る。

式（Ｉ）の化合物の限りにおいて、１個のＸはＯＨであ
り得、本発明は式ＨＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝
Ｏ）−０−Ｚ、ＣＨ３−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝０）
−０−ＺおよびＣＨ３−ＯＨ２−ＣＨＯＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−０−Ｚ　（ここでＺは先に定義した意味を有する）の
化合物を包含する。

−Ｃ０＝）Ｃ−Ｒ’が自然界に存在するアミノ酸のアシ
ル基である本発明化合物は、例えばＷｈｅｅＩｅｒ、　
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２２　：　６５７　（
Ｉ９７９）に記載されるような標準方法により製造する
ことができ、上記文献は参照によりここに引用される。

［実　施　例］ 本発明エステルの製法は以下の非限定的実施例により示
されるであろう。

実施例　Ｉ 酪酸ピバロイルオキシメチル アセトン（Ｉ０ｍｌ）中の酪酸（５，７ｍｌ、　４０ミ
リモル）およびピバリン酸クロロメチル（Ｉ８ｍｌ、　
　１ミリモル）の混合物にトリエチルアミン（Ｉ２，１
７ｍ１．８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室
温で２４時間撹拌し、その後蒸留させ、残留物を水と酢
酸エチルの混合物で処理した。有機相を分離し、炭酸カ
リウムで乾燥し、？濾過し、そして蒸発させた。

この残留物を分別蒸留して表題化合物（４，４２ｇ。

収率５７％）を得た。沸点８８〜９３°Ｃ／　２　ｍｍ
１１ｇ。

’Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ　（ＣＤ　ＣΩ３　）　：　５．７
５３（ｓ、２ｔＯ。

２．３３６（ｔ、２Ｈ）、１．６７０（６重線、２Ｈ）
、１．２１３（ｓ。

９Ｈ）、０．９５３（ｔ、３Ｈ） 実施例　■ エチリデン　ジ酪酸 水冷したＢＦ３−エーテラート（８，６６ｇ、　８１ミ
リモル）に注射器から１時間にわたって、無水酪酸（６
，５８ｇ、　４１．６ミリモル）およびアセトアルデヒ
ド（Ｉ，２２ｇ　、　２７．７　ミリモル）の混合物を
滴下した。この反応混合物をさらに２時間撹拌し、１０
％酢酸ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を加え、この混合
物を４５分間再度撹拌した。油層をエーテル（２×２５
ｍ１）に抽出し、合わせたエーテル抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でＣＯ□の発生を止むまで洗浄した
。その後、有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムを乾燥
し、濾過し、濃縮し、そして残留物を８〜１２ｍｍ１１
ｇで分別蒸留した。６２℃以下で留出する画分を集めた
。収量２．１８ｇ　（３９％）。

’Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ　（ＣＤ　ＣＤ　３）　：　６．８
８（ｑｉ−５，６１１ｚ、１１１）　、２．３０（ｄｔ
、Ｊ−０，７５，７，５１１ｚ、４１１）　、１．６５
（６重線、Ｊ−７，５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ
−５，５１１ｚ、３１）。

０．９５（ｔ、Ｊ−７，５）（Ｚ、６Ｈ）。

実施例　■ ブチリデン　ジ酪酸 表題化合物は実施例■に記載の方法と同じ方法により製
造したが、アセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒ
ドを使用した。収率３７％、沸点１２５〜１３５℃／　
１２〜１５ｍｍＨｇ。

’Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ　（ＣＤ　Ｃ１ｌ　３　）　：　６
．８２（ｔ、Ｊ−５，６Ｈ２，ＩＨ）、２．３０（ａｔ
、４１１）、１．７５（ｆｆ１．２Ｈ）、１．６５（８
重線、Ｊ−７，５１１ｚ、４１１）、１．４０（Ｑ、Ｊ
−７，５１１ｚ、２１１）。

０．９５３および０．９４９（２ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、
９１１）。

実施例　■ 炭酸（Ｉ−プチロキ、シ）エチルエチルアセトニトリル
（Ｉ５ｍｌ）中の酪酸（Ｏ，５８ｇ。

８．５５　ミリモル）および炭酸１−クロロエチルエチ
ル（Ｉｇ、６．５５ミリモル）の溶液に水（２滴）、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％水溶液２
滴）および水酸化カリウム（Ｏ，４４ｇ　、　７．８６
ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流下で４時間
撹拌し、濾過し、炉液にエーテルを加えた。

合わせた有機相を水で３回洗浄し、゛硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濾過した。消液を減圧濃縮し、残留物
をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置により７５℃１０．１　ｍ＋
ａＨｇで蒸留した。収量０．５７ｇ　（４２，７％）。

Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　ＷＡＷ上の４ｍ、２０％Ｃａｒ
ｂｏｗａｘ　２０ＭによるＶＰＣクロマトグラフィーは
温度１１０℃、流速６５ｍ１／分において６６．６分の
保持時間を与えた。

凰Ｈ−ＮＭＲｐｐｆｉｌ　　（ＣＤ　ＣＮ　　３　）　
　　：　　６．７７（ｑ、Ｊ−５Ｈｚ。

ＬＨ）　、４．２２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）　、２Ｊ
２（ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ。

２）１）、１．６８（６重線、ｊ−７，５Ｈｚ、２）１
）、１．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１
８（ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例　■ （３−ブチロキシ）フタリド ジメチルホルムアミド（Ｉ３ｍｌ）中の酪酸（Ｉ，１０
ｇ、　１２．５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（
Ｉ，７８ｇ、　１７．６ミリモル）および３−クロロフ
タリド（２，ｌＯｇ、　１２．５ミリモル）を加えた。

反応混合物を８日間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）を
加え、この混合物をン濾過した。ン戸液を４Ｘ１５ｍｌ
の水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧濃縮した。収量２．２８ｇ　（８２，８％）。

’Ｈ−ＮＭＲｐｐｍ　　（ＣＤＣρ３）　ニア、９３（
ｄｄ、Ｊ−０，７゜７．５Ｈｚ、ＬＨ）、７．７６（ｄ
ｔ、Ｊ−１，１，７，５Ｈｚ、ＬＨ）、７．６５（ｄｔ
、Ｊ＝１．０．８．２１４ｚ、ＩＨ）　、７．５８（ｄ
ｄ、Ｊ−０，７゜８．２Ｈｚ、１Ｂ）、７．４６（ｓ、
ＬＨ）、２．４２（ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ。

２Ｈ）、１．７２（６重線、Ｊ−７，４）１ｚ、２Ｈ）
、０．９９（ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、３Ｈ）。

生物学的結果 実施例工で製造した本発明化合物は、　（ｉ）６人の骨
髄性白血病患者からの白血病細胞、および（ｉｉ）前骨
髄細胞株ＨＬ　−６０に対して試験したとき、以下の段
落（ａ）　、　（ｂ）および（Ｃ）に示される結果をも
たらした。

（ａ）　　細胞毒性：暴露後６０時間目の細胞の生死は
トリパンブルー排除試験により判定した。５０％阻止を
もたらした濃度（ＬＤ５ｏ）は次の通りであった： 細　　　胞 （Ｉ）　　（ｉｆ） 実施例■の化合物　　０．１５ｍＭ　　　　Ｏ，１ｍＭ
酪酸／塩　　１．００ｍＭ　　０．４ｍＭジン取込みの
阻害により評価した。下記表の結果は他に説明を要しな
い： ｎ、ｄ、＝測定せず ＊　酪酸／塩は２４時間にわたり２［１１Ｍまでの濃度
で全く阻害を示さなかった。

＊＊　酪酸／塩は２４時間にわたり１ｍＭまでの濃度で
全く阻害を示さなかった。

別の実験において、細胞（Ｉ１）は実施例Ｉの化合物ま
たは酪酸ナトリウムとインキュベートした。

下記の表に示したインキュベーション時間後、細胞を洗
って薬剤を除き、インキュベーション終了の１５時間後
にチミジン取込みを測定した。結果は次の通りであった
： これらの結果は、酪酸／塩の細胞膜透過性よりも本発明
化合物の細胞膜透過性がより優れているためであると考
えられる。この仮説はそれぞれの放射性標識化合物を用
いて行った取込み実験においても支持された。

（Ｃ）　　細胞分化の誘導：これは白血球の機能的成熟
を示すニトロブルーテトラゾリウム（Ｎ　Ｂ　Ｔ）の還
元により評価した。結果を下記の表に示す：これらの結
果は、酪酸／塩と比較したときの本発明化合物のより速
い作用および高い効力を示している。

コロニー刺激因子（ＣＳ　Ｆ）生産の試験において、ヒ
トリンパ球はフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）または実
施例Ｉの化合物と共に７２時間インキュベートし、一方
ネズミ牌細胞はコンカナバリンＡ　（ｃｏｎＡ　）また
は実施例Ｉの化合物と共に２４時間インキュベートした
。Ｃ８Ｆ活性はＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスの器側細
胞由来のＣＦＵ−ＧＭ　（コロニー形成単位−顆粒球お
よびマクロファージ）の半固体寒天上の発生を支持する
これらの培養物からの上清の能力により検定した。下記
の表に示す代表的な再現しうる実験は、実施例■の化合
物がヒトおよびネズミリンパ球によるＣ５Ｆ生産を刺激
することを明示している。

Ｃ８Ｆは免疫系を刺激することが知られているので、下
記の表に示すこれらの結果は本発明化合物が免疫応答調
節剤としての活性を保有することを示すものである。

本　実験１および２は別々に実施した。

林　実施例Ｉの化合物 さらに、実施例Ｉで製造した本発明化合物の１ｎｖｉｖ
ｏ効力は、次の動物モデル： （Ｌ）　　Ｂ１６メラノーマを腹腔内（ｉｐ）移植した
３８１３１　。

（２）　　Ｂ１６メラノーマを皮下（ｓｃ）移植した３
Ｂ１３２　　。

および （３）ルイス肺癌を皮下（ｓｃ）移植した３ＬＬ３２を
用いて、“発達治療プログラム、癌治療の部、国立癌研
究所（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓＰｒｏｇｒａｍ、　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　
Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
）”　、　Ｎ　Ｉ　Ｈ発行８４−２６３５から採用され
たプロトコールに従って試験した。下記の表に示した結
果が得られた。

＊　実施例Ｉの化合物 ＩＬＳ−未処理動物と比較した増加寿命上記表の結果は
、実施例Ｉの化合物が動物実験において有効な化学療法
剤であることを示している。

標準方法を用いて、実施例工の化合物の治療指数（ＬＤ
　／ＥＤ５ｏ）は１５〜２０の範囲であると決定された
。

本発明によって提供される酪酸エステルが細胞内加水分
解を受けて酪酸となることは自明であり、加水分解の残
留断片は無毒性であるだろう。実施例Ｉの化合物の場合
には、加水分解産物がピバリン酸であると予期されるが
、ピバリン酸それ自体は本発明の鋭化合物が活性である
条件下で活性を示さないことが分かった。別の代謝経路
には（適宜に）酪酸エステルのヒドロキシ酪酸エステル
および／またはオキソ酪酸エステルへの酸化が含まれる
。

さらに、本発明によって提供されるエステルのアルコー
ル断片はピバンピシリン（ｐｔｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ
）［ｖｏｎ　Ｄａｃｈｎｃら、　　Ｊ、　　Ｍａｄ、　
　Ｃｈｃｍ、、　　１３　　：　　６０７０（Ｉ９７０
））　　、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉ
ｎ）［Ｂｏｄ　１　ｎら、　Ａｎｔｉｍｌｃｒｏｂ、　
Ａｇ、　Ｃｈｃｍｏｔｈｅｒ、　８　：５１８０　（Ｉ
９７５）　）　　；タランピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃ
ｉｌｌｉｎ）ＣＣＩａｙｔｏｎら、　Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂ、　Ａｇ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　５　：６７０
０　　（Ｉ９７４）　　］；　ピブセファレキシン（ｐ
ｉｖｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）ＣＰｏｒｅｓｔａら、　Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ、　２７　：　
８１９０（Ｉ９７７））　　、ビブメシリナム（ｐｉｖ
ｍｅｃｉ　Ｉ　ｌｉｎａｍ）　。

バクメシリナム（ｂａｃｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）　（：
Ｒｏｈｏｌｔ。

Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　３　
（ｓｕｐｐｌ、　Ｂ）　：　７１０（Ｉ９７７））のよ
うな臨床上認可された薬剤に含まれるものと類似してい
ることに注意されたい。この種のエステルの加水分解か
ら生じる毒性作用の報告は皆無である。

［発明の効果コ 本発明によって提供される化合物は、（それらが一般に
酪酸／塩の上記欠点を克服するという事実に加えて）、
それらが非常に低濃度で活性である；それらが少なくと
も１００倍の速さで抗腫瘍活性を誘発する；およびそれ
らがより一層速い速度で細胞膜を通過する；という理由
のために、抗腫瘍剤として酪酸／塩よりも優れている。

従って、本発明化合物は非常に効力があり、しかも宿主
への毒性が低い。

すでに述べたように、本発明化合物は抗腫瘍活性のほか
に免疫応答調節活性をもつと思われる。

これらの性質は免疫不全症の治療において有効である。

本発明の特定の実施態様を詳しく説明してきたが、当業
者にはいろいろな変更および修飾を施し得ることが理解
されるであろう。従って、本発明はこのような実施態様
により制限されると解釈されるべきでなく、本発明はむ
しろ特許請求の範囲によってのみ明確にその範囲を定め
られるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ＸＣＨ＿２−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ（
   I ）、ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ
   （II）、および ＣＨ＿３−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ（III
   ）〔式中ＸはＨであるか、または１個のＸのみがＯＨで
   あり得；Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ′または▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒは水素、アルキル、アルアルキルおよびアリールから
   成る群より選ばれる一員を表し、Ｒ′はアルキル、アミ
   ノアルキル、アミノ（置換アルキル）、アルアルキル、
   アリール、アルコキシ、アルアルコキシおよびアリール
   オキシから成る群より選ばれる一員を表し、但し式（
   I ）においてＸがＨであってＲ′がプロピルであるとき
   、Ｒは少なくとも２個の炭素原子を含むアルキル、アル
   アルキルおよびアリールから成る群より選ばれる一員で
   あり、もしくはＲとＲ′は一緒になって１個の２価基を
   形成し、それにより式（ I ）の化合物は酸素含有複素
   環を含み、そしてＲ″は水素、アルキル、アルアルキル
   およびアリールから成る群より選ばれる一員を表す〕の
   群から選ばれる化合物。 ２、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
   ル、ブチル、イソブチル、第二ブチルおよび第三ブチル
   から成る群より選ばれる一員を表す、請求項１記載の化
   合物。 ３、Ｒ′はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、メトキ
   シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
   、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシから
   成る群より選ばれる一員を表し、但し式（ I ）におい
   てＸがＨであってＲ′がプロピルであるとき、Ｒはエチ
   ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
   二ブチルおよび第三ブチルから成る群より選ばれる一員
   である、請求項１または２記載の化合物。 ４、−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ′は自然界に存在するアミノ酸の
   アシル基を表す、請求項１または２記載の化合物。 ５、ＲおよびＲ′は一緒になって−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ
   −、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２０−およびｏ−フェニ
   レンから成る群より選ばれる１個の２価基を形成する、
   請求項１記載の化合物。 ８、式ＸＣＨ＿２−ＣＨＸ−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
   Ｚ（ I ′）、（II）および（III）〔式（II）および（
   III）は請求項１で定義した通りであり、式（ I ′）に
   おいて、ＸはＨであるか又は１個のＸのみがＯＨであり
   得、Ｚは−ＣＨＲ−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ′または▲数式
   、化学式、表等があります▼であり、 Ｒは水素、アルキル、アルアルキルおよびアリールから
   成る群より選ばれる一員を表し、Ｒ′はアルキル、アミ
   ノアルキル、アミノ（置換アルキル）、アルアルキル、
   アリール、アルコキシ、アルアルコキシおよびアリール
   オキシから成る群より選ばれる一員であり、もしくはＲ
   とＲ′は一緒になって１個の２価基を形成し、それによ
   り式（ I ′）の化合物は酸素含有複素環を含み、そし
   てＲ″は水素、アルキル、アルアルキルおよびアリール
   から成る群より選ばれる一員を表す〕の群より選ばれる
   少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種の薬学
   的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含有する、
   抗腫瘍作用および免疫応答調節作用より選ばれる少なく
   とも１つの作用を誘起する薬剤組成物。 ７、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
   ル、ブチル、イソブチル、第二ブチルおよび第三ブチル
   から成る群より選ばれる一員を表す、請求項６記載の薬
   剤組成物。 ８、Ｒ′はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、メトキ
   シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
   、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシから
   成る群より選ばれる一員を表す、請求項６または７記載
   の薬剤組成物。 ９、−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ′は自然界に存在するアミノ酸の
   アシル基を表す、請求項６または７記載の薬剤組成物。 １０、ＲおよびＲ′は一緒になって−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   Ｏ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−およびｏ−フェ
   ニレンから成る群より選ばれる１個の２価基を形成する
   、請求項６記載の薬剤組成物。 １１、経口、非経口または直腸投与に適する、請求項６
   〜１０のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 １２、単位剤形をしている、請求項６〜１１のいずれか
   １項に記載の薬剤組成物。 １３、請求項６〜１０のいずれかで定義した式（ I ′
   ）、（II）および（III）のうちの少なくとも１種の化
   合物の抗腫瘍有効量を動物に投与することから成る、動
   物における腫瘍の治療方法。 １４、少なくとも１種の化合物を請求項６〜１２のいず
   れかで定義した薬剤組成物の形で投与する、請求項１３
   記載の方法。 １５、投与方法が断続的な注射である、請求項１３また
   は１４記載の方法。 １６、請求項６〜１０のいずれかで定義した式（ I ′
   ）、（II）および（III）のうちの少なくとも１種の化
   合物の免疫応答調節有効量を動物に投与することから成
   る、免疫低下の症状を示す動物において免疫応答を調節
   する方法。 １７、少なくとも１種の化合物を請求項６〜１２のいず
   れかで定義した薬剤組成物の形で投与する、請求項１６
   記載の方法。 １８、投与方法が断続的な注射である、請求項１６また
   は１７記載の方法。 １９、既知方法によってカルボン酸エステル基−Ｃ（＝
   Ｏ）−Ｏ−を形成することから成る、請求項１記載の化
   合物の製法。 ２０、既知方法によって基−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−Ｒ′を形
   成することから成る、請求項１記載の化合物の製法。 ２１、実質的に２モルの酪酸と１モルのＲ−ＣＨＯとを
   反応させることから成る、Ｘ＝ＨおよびＲ′＝プロピル
   である場合の請求項１記載の式（ I ）の化合物の製法
   。