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CN112585149A - 膦过渡金属配位化合物、其制造方法和抗癌剂 - Google Patents

膦过渡金属配位化合物、其制造方法和抗癌剂 Download PDF

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CN112585149A CN201980052967.5A CN201980052967A CN112585149A CN 112585149 A CN112585149 A CN 112585149A CN 201980052967 A CN201980052967 A CN 201980052967A CN 112585149 A CN112585149 A CN 112585149A
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Abstract

本发明的膦过渡金属配位化合物以式(1)表示。优选R1和R6为相同的基团，R2和R7为相同的基团，R3和R8为相同的基团，R4和R9为相同的基团，R5和R10为相同的基团，n和y为相同的数。上述膦过渡金属配位化合物适合通过使下述式(2)所示的膦衍生物和式(3)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应而得到。(各式中，符号的含义参照说明书。)

Description

膦过渡金属配位化合物、其制造方法和抗癌剂
技术领域
本发明涉及新型的膦过渡金属配位化合物、其制造方法和抗癌剂。
背景技术
目前，作为对于癌细胞具有高抗癌活性的物质，已知有顺铂，目前其成为了主要的抗癌剂。
另外，已知以1,2－双(二苯基膦基)乙烷为代表的各种膦过渡金属配位化合物是具有与顺铂相匹敌的抗癌活性的化合物(例如，参照专利文献1和2等)。
另外，本申请人之前提出了含有以下的式(a)所示的膦过渡金属配位化合物的抗癌剂(参照专利文献3)。式中，R1、R2、R3、R 4为烷基等。另外，M为金、铜或银，X－为阴离子。该抗癌剂与现有所使用的抗癌剂即顺铂等铂制剂和紫杉醇(TAXOL)(注册商标)相比，具有高抗癌活性。
Figure BDA0002940287610000011
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO96/17856A1
专利文献2：日本特开昭61－10594号公报
专利文献3：美国US2010/048894A1
发明内容
上述专利文献3的膦过渡金属配位化合物对于水的溶解性低。因此，将药剂溶液给药于生物体时，有可能在体内析出膦过渡金属配位化合物、进一步有损抗癌效果，所以存在向生物体的给药方式也受限的问题。
鉴于上述的情况，本发明的课题在于，提供一种对于水系溶剂的溶解性优异的新型的膦过渡金属配位化合物、其在工业上有利的制造方法和抗癌活性优异的抗癌剂。
本发明提供一种下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物。
Figure BDA0002940287610000021
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。R5和R10分别独立地表示一价的取代基。n和y分别独立地表示0～4的整数。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X－表示阴离子。)
另外，本发明还提供一种膦过渡金属配位化合物的制造方法，其使下述通式(2)所示的膦衍生物和下述通式(3)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应，得到下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物。
Figure BDA0002940287610000022
(式中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。R5表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)
Figure BDA0002940287610000031
(式中，R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。R10表示一价的取代基。y表示0～4的整数。)
Figure BDA0002940287610000032
(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。R5和R10分别独立地表示一价的取代基。n和y分别独立地表示0～4的整数。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X－表示阴离子。)
本发明还提供含有上述膦过渡金属配位化合物的医药，特别是提供抗癌剂。另外，本发明还提供上述膦过渡金属配位化合物在制造医药、特别是抗癌剂中的用途。
具体实施方式
以下，基于优选实施方式对本发明进行说明。
本发明的膦过渡金属配位化合物为下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物。
Figure BDA0002940287610000041
上述通式(1)中，R1～R4、R6～R9表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。另外，R1～R4、R6～R9各自可以是相同的基团，也可以是不同的基团。
作为R1～R4、R6～R9表示的碳原子数1～10的烷基，例如可以举出甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基、正戊基、仲戊基、叔戊基、3－戊基、异己基、正己基、2－己基、3－己基、异庚基、正庚基、2－庚基、3－庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、叔辛基、2－乙基己基、壬基、异壬基、癸基等。另外，作为R1～R4、R6～R9表示的环烷基，优选碳原子数3～10的基团，特别优选碳原子数5～6的基团。作为这样的环烷基，可以举出环戊基、环己基等。另外，R1～R4、R6～R9中的任意个为具有取代基的环烷基、具有取代基的金刚烷基时，作为该取代基，可以举出烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、氟基、氯基、溴基、碘基等。作为取代基的烷基可以举出与上述R1～R4、R6～R9表示的碳原子数1～10的烷基同样的基团。另外，作为取代基的烷氧基可以举出R1～R4、R6～R9表示的碳原子数1～10的烷基中的结合键侧末端的碳原子上结合有氧原子的烷氧基。R1～R4、R6～R9表示的碳原子数1～10中的任意个为具有取代基的烷基时，作为该取代基，可以列举三氟甲基等。R1～R4、R6～R9具有取代基，取代基为具有碳原子数的基团时，优选包括取代基的碳原子数在内，R1～R4、R6～R9的碳原子数为10以下。
上述R1～R4、R6～R9可以为相互不同的基团，也可以为相同的基团。例如关于R1～R4的组合，可以举出：
R1～R4全部为相同的基团(i)，
R1和R2为相同的基团，R3和R4为相互不同的基团(ii)，
R1和R2为相互不同的基团，R3和R4也为相互不同的基团(iii)，
R1和R2为相同的基团，R3和R4也为相同的基团(其中，R1和R2与R3和R4不是相同的基团)(iv)等的组合。
本发明中，从破坏对称性而使结晶性降低、对于水等溶剂的溶解性优异的观点出发，特别优选R1和R2为相互不同的基团，R3和R4也为相互不同的基团(iii)。
特别是，R1和R2为相互不同的基团，R3和R4也为相互不同的基团(iii)时，优选R1和R2的一方为碳原子数2以下的短链烷基且另一方为碳原子数3以上的基团，而且，R3和R4的一方为碳原子数2以下的短链烷基且另一方为碳原子数3以上的基团，特别是，优选R1和R2的一方为甲基且另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基，R3和R4的一方为甲基且另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。其中，特别优选R1和R2的一方为甲基且另一方为可以被取代的异丙基、可以被取代的叔丁基、可以被取代的环己基或可以被取代的金刚烷基，R3和R4的一方为甲基且另一方为可以被取代的异丙基、可以被取代的叔丁基、可以被取代的环己基或可以被取代的金刚烷基。
另外，在R1和R2为相互不同的基团且R3和R4也为相互不同的基团(iii)的情况下，从容易制造目标化合物的方面、减少配位化合物化时的异构体数、使组成的确定更容易的方面等出发，特别优选R1和R2与R3和R4是相同的2种基团的组合(iii+)。
同样地，关于R6～R9的组合也可以列举：
R6～R9全部为相同的基团(I)，
R6和R7为相同的基团，R8和R9为相互不同的基团(II)，
R6和R7为相互不同的基团，R8和R9也为相互不同的基团(III)，
R6和R7为相同的基团，R8和R9也为相同的基团(其中，R6和R7与R8和R9不是相同的基团)(IV)等的组合。
本发明中，从破坏对称性而使结晶性降低、对于水等溶剂的溶解性优异的观点出发，特别优选R6和R7为相互不同的基团，R8和R9也为相互不同的基团(III)。
特别是，R6和R7为相互不同的基团，R8和R9也为相互不同的基团(III)时，优选R6和R7的一方为碳原子数2以下的短链烷基且另一方为碳原子数3以上的基团，并且，R8和R9的一方为碳原子数2以下的短链烷基且另一方为碳原子数3以上的基团，特别是，优选R6和R7的一方为甲基且另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基，并且R8和R9的一方为甲基且另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。其中特别优选R6和R7的一方为甲基且另一方为可以被取代的异丙基、可以被取代的叔丁基、可以被取代的环己基或可以被取代的金刚烷基，并且R8和R9的一方为甲基且另一方为可以被取代的异丙基、可以被取代的叔丁基、可以被取代的环己基或可以被取代的金刚烷基。
另外，R6和R7为相互不同的基团，R8和R9也为相互不同的基团(III)的情况下，从容易制造目标化合物的方面、可减少配位化合物化时的异构体数、使组成的确定更容易的方面等出发，优选R6和R7与R8和R9是相同的2种基团的组合(III+)。
另外，在通式(1)的化合物之中，从容易制造作为目标化合物的方面出发，优选R1和R6为相同的基团、R2和R7为相同的基团、R3和R8为相同的基团、R4和R9为相同的基团、R5和R10为相同的基团的化合物。
在本发明中，通式(1)中的R1～R4、R6～R9的优选组合可以列举下述的组合。
(α)R1和R2、R3和R4、R6和R7、以及R8和R9均为异丙基和甲基的组合。
(β)R1和R2、R3和R4、R6和R7、以及R8和R9均为叔丁基和甲基的组合。
(γ)R1和R2、R6和R7均为环己基和甲基的组合，R3和R4、R8和R9均为金刚烷基和甲基的组合。
(δ)R1～R4、R6～R9全部为异丙基。
(ε)R1、R2、R6和R7为甲基，R3、R4、R8和R9为叔丁基的组合。
本发明中，关于上述通式(1)的式中的R1～R4、R6～R9的组合，从能够确立膦部位的立体选择性合成法且能够得到混入的异构体少的高纯度的配位化合物的方面、以及对于水系的溶解度高且容易制造目标化合物的观点出发，特别优选上述(β)的R1和R2、R3和R4、R6和R7、R8和R9均为叔丁基和甲基的组合。
上述通式(1)的式中的R5和R10分别独立地表示一价的取代基。作为R5和R10所示的一价的取代基，例如可以列举直链状或支链状且碳原子数为1～6的烷基、环烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、氟基、氯基、溴基、碘基、硅烷基等。环烷基的碳原子数优选为3以上8以下，烷氧基的碳原子数优选为1以上8以下。R5和R10所示的一价的取代基优选有机基，特别优选碳原子数1以上10以下的有机基。从容易制造膦过渡金属配位化合物的方面出发，优选R5和R10为相同的基团。
通式(1)的式中的n和y分别独立地表示0～4的整数，优选为0～2的整数。从容易制造膦过渡金属配位化合物的方面出发，优选n和y为相同的数。例如n和y均可以为0。
上述通式(1)中的M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子，从作为抗癌剂使用的观点出发，优选金原子。
上述通式(1)中，X－表示阴离子，例如可以列举氯离子、溴离子、碘离子、四氟化硼离子、六氟化磷酸离子、高氯酸离子等。这些之中，从对于水系的溶解度变高的观点出发，优选X－为氯离子、溴离子或碘离子。
本发明中，从合成上的观点出发，特别优选的上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物为在式中的4个磷原子上具有手性中心的化合物。作为这样的化合物，特别优选下述通式(1’)所示的在磷原子上具有手性中心的化合物。
Figure BDA0002940287610000071
上述通式(1’)中，R1、R2、R3、R4、R5、n和X－的含义与上述通式(1)相同(其中，R1和R2为相互不同的基团，R3和R4为相互不同的基团)。星号(＊)表示手性磷原子。
包括上述通式(1’)所示的膦过渡金属配位化合物在内、具有4个手性磷原子的通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物中，存在多种异构体，在本发明中，对于这些异构体的种类没有特别限制。具体来说，关于这些异构体，磷原子上的立体可以由(R,R)(R,R)或(S,S)(S,S)这样的单一对映体构成，另外，也可以由(R,S)(S,R)这样的相互内消旋体构成，另外，也可以由(R,R)(S,R)这样的一个对映体与其内消旋体构成。另外，也可以由(R,R)(S,S)这样的磷原子上的绝对构型不同的对映体构成。
作为具有4个手性磷原子的通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，从容易制造目标化合物的方面出发，特别优选：R1和R2结合的磷原子上的绝对构型与R6和R7结合的磷原子上的绝对构型相同，并且R3和R4结合的磷原子上的绝对构型与R8和R9结合的磷原子上的绝对构型相同的化合物。
从容易制造目标化合物、进行配位化合物化时事实上不存在异构体、提高纯度的方面出发，特别优选：上述的(R,R)(R,R)、(S,S)(S,S)这样的式(1)中的R1和R2结合的磷原子上的绝对构型、R3和R4结合的磷原子上的绝对构型、R6和R7结合的磷原子上的绝对构型以及R8和R9结合的磷原子上的绝对构型全部相同的化合物。
上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物优选适合通过使下述通式(2)所示的膦衍生物和下述通式(3)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应来制造。
Figure BDA0002940287610000081
上述通式(2)中，R1、R2、R3、R4、R5和n的含义与上述通式(1)中的R1、R2、R3、R4、R5和n相同。即，上述通式(2)中的R1、R2、R3、R4、R5和n分别相当于上述通式(1)中的R1、R2、R3、R4、R5和n。
同样地，通式(3)中，R6、R7、R8、R9、R10和y的含义与上述通式(1)中的R6、R7、R8、R9、R10和y相同。即，上述通式(3)中的R6、R7、R8、R9、R10和y分别相当于上述通式(1)中的R6、R7、R8、R9、R10和y。
式(2)所示的膦衍生物与式(3)所示的膦衍生物是相同的化合物时，上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物通过使下述通式(2)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应来制造。此时，作为通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，能够得到R1与R6为相同的基团、R2与R7为相同的基团、R3与R8为相同的基团、R4与R9为相同的基团、R5与R10为相同的基团、n和y为相同的数的膦过渡金属配位化合物(以下也称为“对称体”。)。
式(2)所示的膦衍生物与式(3)所示的膦衍生物为不同的化合物时，可以同时使式(2)所示的膦衍生物和式(3)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应，但从反应效率的方面出发，优选使式(2)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应，再使得到的反应物与式(3)所示的膦衍生物进行反应。
上述通式(2)所示的膦衍生物和上述通式(3)所示的膦衍生物是公知的化合物，能够通过公知的制造方法制造(例如参照日本特开2000－319288号公报、日本特开2012－17288号公报、ORGANIC LETTERS,2006,Vol.8,No.26,6103－6106等)。
另外，作为式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，为了得到在4个磷原子上具有手性中心的该膦过渡金属配位化合物的光学活性体，在上述膦过渡金属配位化合物的制造方法中，使用R1和R2相互不同、R3和R4相互不同的上述通式(2)所示的膦衍生物以及R6和R7相互不同、R8和R9相互不同的上述通式(3)所示的膦衍生物即可。
作为上述膦过渡金属配位化合物的光学活性体，为了得到例如上述通式(1’)所示的膦过渡金属配位化合物，使用作为上述通式(2)所示的膦衍生物的光学活性体的下述通式(2’)所示的膦衍生物的光学活性体即可。
Figure BDA0002940287610000101
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和n的含义与上述通式(1’)相同。星号(＊)表示手性磷原子。)
为了得到上述通式(2’)所示的膦衍生物的光学活性体，例如能够按照下述反应路线(1)进行制造。通式(2’)所示的光学活性体以外的式(2)所示的膦衍生物以及式(3)所示的膦衍生物也能够根据所要得到的化合物，适当地使膦－硼烷化合物(3)、式(6)的化合物或式(8)的化合物不同等，与下述反应路线(1)同样地进行制造。
反应路线(1)
Figure BDA0002940287610000102
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、n和＊的含义与上述通式(1’)相同。Z、X’和X”表示卤素原子。)
可以列举：将膦－硼烷化合物(3)利用1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等进行脱硼烷化后，利用丁基锂等锂化剂进行锂化，接着使其反应生成物(5)与通式(6)：R3PX’2(式中，R3的含义与上述相同。X’表示卤素原子)所示的二卤代膦反应而得到反应生成物(7)，接着，将其反应生成物(7)与通式(8)：R4MgX”(式中，R2的含义与上述相同。X”表示卤素原子)所示的格利雅试剂反应的方法(参照日本特开2012－17288号公报)。膦－硼烷化合物(3)能够利用日本特开2012－17288号公报记载的方法进行制造。
本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法所涉及的过渡金属盐为金离子、铜离子或银离子与阴离子的盐，可以举出金、铜或银的卤化物、硝酸盐、高氯酸盐、四氟化硼酸盐、六氟化磷酸盐等。另外，金、铜或银的过渡金属盐可以是过渡金属种或阴离子中的任意一方或两方不同的2种以上的过渡金属盐。
作为优选的金的过渡金属盐，例如可以举出氯化金(I)酸、氯化金(I)或者四丁基氯化铵·氯化金(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》，编者社团法人日本化学会，出版社丸善，出版日平成16年3月30日(2004年3月30日)，p366～380，Aust.J.Chemm.,1997,50,775－778页)。另外，作为优选的铜的过渡金属，例如可以举出氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》，编者社团法人日本化学会，出版社丸善，出版日平成16年3月30日(2004年3月30日)，p349～361)。另外，作为优选的银的过渡金属盐，例如可以举出氯化银(I)、溴化银(I)、碘化银(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》，编者社团法人日本化学会，出版社丸善，出版日平成16年3月30日(2004年3月30日)，p361～366)。其中，本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法所涉及的过渡金属盐可以是无水物，也可以是含水物。
作为式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，在得到上述对称体时，上述通式(2)所示的膦衍生物相对于金、铜或银的过渡金属盐的过渡金属的摩尔比为1～5倍摩尔，优选为1.8～2.2倍摩尔量，将上述通式(2)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐在丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷等溶剂中，以反应温度－20～60℃、优选0～25℃、反应时间0.5～48小时、优选1～3小时的条件进行反应，能够得到上述对称体。反应中优选在氮等非活性气氛下进行。之后，反应结束后，根据需要，能够进行常规方法的精制。在得到对称体以外的式(1)所示的膦过渡金属配位化合物时，能够通过使金、铜或银的过渡金属盐的过渡金属与式(2)所示的膦衍生物以摩尔比1:1左右、例如以1:0.9～1.1倍摩尔比进行反应，之后将得到的反应物与式(3)所示的膦衍生物以摩尔比1:1左右、例如以1:0.9～1.1倍摩尔比进行反应来制造。
另外，将通过本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法得到的上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物的阴离子变换为其他的阴离子，能够制造具有所期望的阴离子的上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物。
例如，首先，通过本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法，合成上述通式(1)中的X－为卤素离子的膦过渡金属配位化合物，接着，使上述通式(1)中的X－为卤素离子的膦过渡金属配位化合物与具有所期望的阴离子的无机酸、有机酸或其碱金属盐在适当的溶剂中进行反应，由此能够得到上述通式(1)中的X－为所期望的阴离子的膦过渡金属配位化合物(参照日本特开平10－147590号公报、日本特开平10－114782号公报、日本特开昭61－10594号公报)。
上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物与现有的上述式(a)所示的膦过渡金属配位化合物相比，对于水系溶剂的溶解性优异。本发明的膦过渡金属配位化合物由于具有后述那样的高抗癌活性，可以用作抗癌剂。其中，作为上述水系溶剂，除了水、缓冲液、生理性盐类溶液之外，还可以列举向这些之中添加了各种添加剂的溶剂。作为缓冲液、生理食盐类溶液的例子，可以列举后述的用于液状制剂的缓冲液、生理食盐类溶液，但不限于这些。另外，作为添加剂，可以列举后述的用于固体制剂、液状制剂的添加剂，但不限于这些。
即，本发明的抗癌剂含有上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物中的1种或2种以上。
另外，在上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物之中，为在磷原子上具有手性中心的膦过渡金属配位化合物、即、光学活性体时，存在多种异构体，本发明的抗癌剂可以是其中的异构体之中的1种或2种以上的任意种。
本发明的抗癌剂所能够适用的癌的种类没有特别限定，可以列举例如恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、尿管肿瘤、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、睾丸肿瘤、上颚癌、舌癌、唇癌、口腔癌、咽癌、喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、卡波济氏肉瘤、血管瘤、白血病、真性红细胞增多症、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、膀胱癌、肉瘤、骨肉瘤、肌瘤、皮肤癌、基底细胞癌、皮肤附件癌、皮肤转移癌等，而且不仅适用于恶性肿瘤，也可以适用于良性肿瘤。
另外，本发明的抗癌剂能够用于抑制癌转移，特别是，作为术后的癌转移抑制剂是有用的。
在本发明的抗癌剂的使用中，能够以各种形态向人或动物给药本发明的抗癌剂。作为人以外的动物，优选举出哺乳类。
作为本发明的抗癌剂的给药方式，既可以是经口给药，也可以是非经口给药。
作为非经口给药，可以列举向静脉内、筋肉内、皮下或皮内、肿瘤内、腹腔内、动脉内、髓内、心脏内、关节内、滑液囊内、颅腔内、髓腔内或蛛网膜下(髓液)等的注射、直肠内给药、经粘膜给药等。
作为适于经口给药的制剂形态，例如可以列举片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂等。
作为适于非经口给药的医药组合物，例如可以列举注射剂、点滴剂、滴鼻剂、喷雾剂、吸入剂、栓剂或者软膏、霜、粉状涂布剂、液状涂布剂、贴付剂等经皮吸收剂等。
作为其他的本发明的抗癌剂的制剂形态，可以列举埋入用粒料和利用了公知技术的持续性制剂。
上述之中，优选的给药方式和制剂形态等根据患者的年龄、性别、体质、症状、处置时期等，由医师适当选择。
本发明的抗癌剂为片剂、丸剂、散剂、粉剂、颗粒剂等的固体制剂时，这些固体制剂是将上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物按照常规方法与适当的添加剂适当混合而制造。作为添加剂，例如可以列举乳糖、蔗糖、D－甘露糖醇、玉米淀粉、合成或天然橡胶、结晶纤维素等赋形剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂、羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、海藻酸钠等崩解剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钠等滑润剂、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠等填充剂或稀释剂等。
关于片剂等，根据需要，可以使用羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇、氧化钛等涂层剂施加糖衣、明胶、肠溶包覆、膜涂层等。
上述的添加剂和涂层能够分别使用1种或2种以上。
本发明的抗癌剂为注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、喷雾剂、洗剂、糖浆剂、液剂、混悬剂、乳剂等液状制剂的情况下，这些液状制剂是将上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物与药学上允许的液体进行混合，将上述配位化合物分散或溶解而得到的。作为这样的液体，例如可以列举精制水等水、磷酸缓冲液等适当的缓冲液、生理食盐水、林格氏溶液、洛克氏溶液等生理性盐类溶液、可可脂、芝麻油、橄榄油等植物油、矿物油、高级醇、高级脂肪酸、乙醇、多元醇等有机溶剂。上述的液状制剂中还可以根据需要适当添加各种添加剂、例如胆固醇等乳化剂、阿拉伯胶等混悬剂、分散助剂、浸润剂、表面活性剂、磷酸钠等溶解辅助剂、糖、糖醇、白蛋白等稳定剂、对羟基苯甲酸酯等防腐剂、氯化钠、葡萄糖、甘油等等渗剂、缓冲剂、无痛化剂、防吸附剂、保湿剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、香料、芳香物质等。作为表面活性剂，可以列举非离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂。例如在非离子性表面活性剂中，聚乙二醇型的聚氧乙烯硬化蓖麻油系、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯系的多种表面活性剂作为医药品添加剂被广泛使用。
上述的液体和添加剂能够分别使用1种或组合2种以上使用。
上述的液体制剂例如能够作为经过灭菌的水溶液、非水溶液、混悬液、脂质体或乳液等制备。此时，注射剂优选具有生理学的pH，特别优选在室温(25℃)具有6～8的范围内的pH。
本发明的抗癌剂为洗剂、乳剂、软膏等半固体制剂时，这些半固体制剂能够通过将上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物与脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、硬膏剂、树脂、塑料、二醇类、高级醇、甘油、水、乳化剂、悬浊化剂等适当混合来制造。上述的添加剂可以分别使用1种或组合2种以上使用。
关于本发明的抗癌剂中的上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物的含量，因给药形态、重症程度和目标给药量等而不同，但一般来说，相对于本发明的抗癌剂的总质量为0.001～80质量％，优选为0.1～50质量％。
本发明的抗癌剂的给药量例如根据患者的年龄、性别、体重、症状和给药路径等条件，由医师适当地决定，一般来说，以成人每日的有效成分的量计为1μg/kg至1,000mg/kg左右的范围，优选为10μg/kg至10mg/kg左右的范围。上述给药量的抗癌剂可以是一日给药一次，也可以分成数次(例如，2～4次左右)给药。
在本发明的抗癌剂的使用中，也能够与已知的化学疗法、外科性治疗法、放射线疗法、温热疗法和免疫疗法等组合而使用本发明的抗癌剂。
对于在本发明的通式(1)所示的膦金属配位化合物的用途中的抗癌剂来说，上述的抗癌剂的说明全部适用。
上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物与专利文献3中提出的膦过渡金属配位化合物相比，由于水溶性高，在制成抗癌剂时，给药方式和制剂形态的选择范围较大，能够以少量有效地作用于患部，具有能够减少用量的优点。
实施例
以下，通过实施例详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
〔制造例1〕
＜(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯的合成＞
(R)－2－(硼烷基(叔丁基)甲基膦基)溴苯的合成
根据下述反应式，按照下述操作合成了(R)－2－(硼烷基(叔丁基)甲基膦基)溴苯。
Figure BDA0002940287610000151
向200mL的4口烧瓶中加入浓盐酸9.5mL、纯水65mL、2－溴苯胺6.0g(35mmol)，加热溶解。冷却至0℃后，历时约10分钟滴入预先溶解于纯水7.5mL中的亚硝酸钠2.46g(35.1mmol)的溶液。最初为粥状的反应液经过30分钟搅拌后成为淡黄色透明液。接着，历时约5分钟滴入42质量％的HBF4水溶液12.5g(59.8mmol)后，立即析出了淡黄色结晶。搅拌30分钟后，利用玻璃过滤器进行过滤，利用纯水30mL洗涤后，再利用甲醇8mL与醚32mL的混合溶液进行洗涤。之后，进行减压干燥，得到2－溴苯重氮鎓四氟硼酸盐4.5g(收率48％)。
在充分干燥后的30mL施兰克管中加入(S)－叔丁基甲基膦－硼烷236mg(2.00mmol)，进行Ar取代后，加入脱水四氢呋喃(THF)6mL，搅拌溶解。冷却至－78℃后，缓缓加入nBuLi的己烷溶液(1.6mol/L)1.5mL(2.4mmol)。搅拌20分钟后，一点一点添加上述的2－溴苯重氮鎓四氟硼酸盐650mg(2.40mmol)。将暗赤紫色透明液历时2小时升温至室温，再在室温搅拌2小时。加入食盐水和乙酸乙酯，将有机层分液，使用食盐水进行洗涤。利用MgSO4干燥后，浓缩溶剂，通过二氧化硅凝胶色谱法精制，得到(R)－2－(硼烷基(叔丁基)甲基膦基)溴苯60mg(收率11％)。将得到的化合物的分析结果表示如下。
(分析结果)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.20-1.05(m,3H),1.19(d,J＝14.3Hz,9H),1.91(d,9.7Hz,3H),7.32(t,8.7Hz,1H),7.40(t,7.5Hz,1H),7.64(d,9.0Hz,1H),8.06(dd,12.6,12.9Hz,1H)；
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:38.3.
APCI-MS:m/z 275,273(M++H).
(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯(BenzP＊)的合成
根据下述反应式，按照下述操作合成了(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯。
Figure BDA0002940287610000161
向充分干燥后的50mL的2口烧瓶中加入通过上述操作得到的(R)－2－(硼烷基(叔丁基)甲基膦基)溴苯1.365g(5.00mmol)和1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)589mg(5.25mmol)，进行Ar置换后，加入脱水四氢呋喃10mL，搅拌溶解。将该溶液在缓和的回流下以约70℃反应2小时。之后冷却至－78℃，将仲丁基锂的己烷溶液(1.03mol/L)5.10mL利用注射器缓慢加入。30分钟后，将叔丁基二氯膦875mg(5.5mmol)的THF溶液3ml一次性加入。接着历时1小时升温至室温，再搅拌1小时。之后冷却至0℃，将甲基溴化镁的THF溶液(0.96mol/L)12.5ml利用注射器添加后，升温至室温，再搅拌1小时。接着，将大部分的溶剂浓缩，加入经过脱气的己烷25ml和15质量％NH4Cl水溶液10ml。分离己烷层后，利用饱和食盐水洗涤，利用Na2SO4干燥。之后浓缩溶剂，向残渣的油状物加入经过脱气的甲醇。将产生的结晶过滤，利用少量的冷甲醇洗涤后，减压干燥，得到作为无色结晶的(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯539mg(收率38％)。将得到的化合物的分析结果表示如下。
(分析结果)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.96(t,J＝6.0Hz,18H),1.23(t,J＝3.2Hz,6H),7.26-7.35(m,2H),7.48-7.50(m,2H)
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:5.69(t,J＝6.0Hz),27.24(t,8.4Hz),30.37(t,7.2Hz),127.75(S),131.47(S),144.86(t,6.0Hz)
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:-25.20(s).
APCI-MS:m/z 283(M++H).
HRMS(TOF):Calcd.for C16H28NaP2:305.1564,Found:305.1472
Mp.125～126℃
[α]D 24:+222.9(c,0.535,EtOAc)
{实施例1}
＜双[(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(1’－1)的合成＞
向放入搅拌子的25mL的二口烧瓶中加入(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯(311mg，1.1mmol)和四丁基铵二氯化金(I)(255mg，0.5mmol)，重复几次减压和氮气导入，将体系内进行氮置换。加入二氯甲烷(5mL)，搅拌2小时后，利用蒸发器将溶剂蒸馏去除，将残渣利用少量的水洗涤。之后，利用乙酸乙酯洗涤，通过减压干燥得到下述式(1’－1)所示的双[(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)的淡黄色粉末(383mg，粗收率96％)。
将该生成物溶解于约80℃的水(7.5mL)中，缓缓冷却至室温时发现，析出了细的针状结晶。之后再在冰箱中冷却一晩后，过滤析出的结晶，利用冷水进行洗涤，在干燥器中真空干燥，得到了式(1’－1)的化合物234mg(收率59％)。
Figure BDA0002940287610000181
(式(1’－1)的化合物的分析结果)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.128(m,36H),1.842(s,12H),7.62-7.63(m,4H),7.94-7.95(m,2H)
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:13.6,27.4,32.5,127.75(S),130.6,131.7,141.7-141.9(m)
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:20.6(s).
DART-MS:m/z 761(C32H56Au+P4),515(C16H28AuClP2H+),479(C16H28Au+P2)
{实施例2}
＜双[(S,S)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(1’－2)的合成＞
在(R)－2－(硼烷基(叔丁基)甲基膦基)溴苯的合成中，代替(S)－叔丁基甲基膦－硼烷，使用了(R)－叔丁基甲基膦－硼烷，除此以外，利用与制造例1同样的操作得到了(S,S)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯。
接着，向放入搅拌子的25mL的二口烧瓶中加入(S,S)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯(191mg，0.675mmol)和四丁基铵二氯化金(I)(164mg，0.32mmol)，重复几次减压和氮气导入，将体系内进行氮置换。之后，进行与实施例1同样的操作，得到了式(1’－2)的化合物143mg的淡黄色结晶(143mg，56％)。
Figure BDA0002940287610000182
(式(1’－2)的化合物的分析结果)
1H NMR、13C NMR、31P NMR、DART-MS分析得到了与实施例1的立体物质同等的结果。
{比较例1}
(1)＜(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的合成＞
按照本申请人的在先申请日本特开2007－56007号公报中的实施例1的记载，得到了(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉。
(2)＜双(2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金(I)的合成＞
向经过氮气置换的500ml二口烧瓶中，加入通过上述方法得到的(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉5.50g(16.4mmol)并溶解于THF220ml中。向其中加入四丁基铵二氯化金4.19g(8.2mmol)，在室温搅拌5小时。将生成的褐色沉淀过滤分离，接着溶解于二氯甲烷42ml中，利用水50ml进行洗涤，进一步利用硫酸钠进行干燥。将其过滤后，对溶液进行干燥并固化。将该固体溶解于二氯甲烷50ml中，加入二乙醚270ml，在使其成为0℃后，析出了固体，得到了双(2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金(I)。该化合物由式(a－1)所示的化合物构成。
Figure BDA0002940287610000191
(式(a－1)的化合物的分析结果)
·31P－NMR(CDCl3)；13.6
·[α]D＝+195.3(c＝0.5，甲醇，25℃)
＜溶解性试验＞
对于在实施例1和2以及比较例1中得到的膦过渡金属配位化合物试样，评价了对于表面活性剂水溶液的溶解性。溶解度的确定使用下述的HPLC分析。
[分析装置]
HPLC的分析装置使用了Prominence HPLC系统(LC－20AD，岛津制作所)。检测器中，UV检测器使用了SPD－20A(岛津制作所，检测波长249nm)，色谱柱使用了岛津制作所制造的XR-ODS(3mm i.d.×100mm，粒径2.2μm)。流动相为甲醇∶水∶TFA＝90∶10∶0.05(v/v)，色谱柱温度40℃，流速0.5mL/分钟。
[试样制备]
对于在实施例1和2中得到的样品分别准确地称量40.01mg、50.04mg、100.02mg，对于在比较例1中得到的样品分别准确地称量10.01mg、20.02mg和30.08mg。对于称量的样品，分别投入表面活性剂150μL中并充分搅拌后，投入5质量％葡萄糖水溶液850μL，在室温(25℃)再搅拌。使该液通过0.2μm膜滤器，将滤液利用甲醇∶水(9∶1)稀释50体积倍，制成HPLC用分析用制备液。作为上述的表面活性剂，使用了Tween80与丙二醇的质量比2∶1的混合物。
[分析]
将制备的试样转移至小瓶，安装在自动采样机中，通过分别注入1μL来实施分析。
[结果]
从称量后的样品重量与得到的色谱图中的该峰的面积之间的关系评价膦过渡金属配位化合物的溶解度，将其结果示于表1。
[表1]
溶解度(25℃)
实施例1 71.4mg/mL
实施例2 71.4mg/mL
比较例1 25.5mg/mL
<抗癌活性的评价>
对于按照上述操作得到的双[(R，R)-1，2-双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(实施例1)和双[(S，S)-1，2-双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(实施例2)，按照下述操作实施对于肿瘤细胞的活性评价。另外，作为比较对象的顺铂，也实施了同样的试验。
作为癌细胞，使用了A549(人肺癌细胞)、NCI-H460(人肺癌细胞)、MKN45(人胃癌细胞)、NCI-N87(人胃癌细胞)、A2780(人卵巢癌细胞)、A2780cis(人卵巢癌细胞、顺铂耐性细胞)，在补足了10体积％的胎牛血清、100Units/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RoswellPark Memorial Institute培养基(RPMI1640)中，在5体积％二氧化碳气氛下，在湿润孵化器中，以37℃进行培养。
细胞利用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)洗涤，计算细胞数后，使用相同培养基，制备了5×104细胞/ml悬浊液。在灭菌96孔板的微孔板上添加上述悬浊液，使其达到2500细胞/孔的密度。
接着，添加完全溶解于二甲基亚砜的双[(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(实施例1)、双[(S,S)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)(实施例2)或顺铂溶液，继续在孵化器内培养48小时。
之后，利用WST－8分析(Assay)评价生存细胞数。即，加入水溶性四唑盐WST－8溶液，在孵化器内培养1小时。利用微孔板读取器(Spectra Max PLUS；Molecular Devices)，对由细胞内的线粒体的酶活性生成的水溶性甲臜(formazan)的450nm的吸光度进行测定。将其作为生存细胞数进行评价，算出50％细胞发育抑制浓度(IC50)。另外，在算出IC50值时，采用了同样实施3次的实验值的平均值。将该结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0002940287610000211
由表2的结果可知，双[(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)和双[(S,S)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯]氯化金(I)具有高于顺铂的抗癌活性。
产业上的可利用性
本发明的膦过渡金属配位化合物对于水系溶剂的溶解性优异，能够提供抗癌活性高于现有已知的抗癌剂即顺铂的抗癌剂。本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法能够工业上有利地制造本发明的膦过渡金属配位化合物。

Claims (12)

1.一种通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
Figure FDA0002940287600000011
式(1)中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基；R5和R10分别独立地表示一价的取代基；n和y分别独立地表示0～4的整数；M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子；X－表示阴离子。
2.如权利要求1所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
R1和R6为相同的基团，R2和R7为相同的基团，R3和R8为相同的基团，R4和R9为相同的基团，R5和R10为相同的基团，n和y为相同的数。
3.如权利要求1或2所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
R1和R2为相互不同的基团，R3和R4为相互不同的基团，R6和R7为相互不同的基团，R8和R9为相互不同的基团。
4.如权利要求3所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
R1和R2、R3和R4为相同的2种基团的组合，R6和R7、R8和R9为相同的2种基团的组合。
5.如权利要求3或4所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
R1和R2的一方为甲基，另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基，
R3和R4的一方为甲基，另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基，
R6和R7的一方为甲基，另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基，
R8和R9的一方为甲基，另一方为可以被取代的碳原子数3以上10以下的支链状烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
通式(1)的式中的R1和R2、R3和R4、R6和R7以及R8和R9均为叔丁基和甲基的组合。
7.如权利要求1～6中任一项所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
通式(1)的式中的4个磷原子上具有手性中心，
R1和R2结合的磷原子上的绝对构型、R3和R4结合的磷原子上的绝对构型、R6和R7结合的磷原子上的绝对构型以及R8和R9结合的磷原子上的绝对构型全部相同。
8.如权利要求1～7中任一项所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于：
通式(1)的式中的M为金原子。
9.一种膦过渡金属配位化合物的制造方法，其特征在于：
使下述通式(2)所示的膦衍生物、下述通式(3)所示的膦衍生物与金、铜或银的过渡金属盐进行反应，得到下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure FDA0002940287600000021
式(2)中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基；R5表示一价的取代基；n表示0～4的整数，
Figure FDA0002940287600000031
式(3)中，R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基；R10表示一价的取代基；y表示0～4的整数，
Figure FDA0002940287600000032
式(1)中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分别独立地表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的金刚烷基；R5和R10分别独立地表示一价的取代基；n和y分别独立地表示0～4的整数；M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子；X－表示阴离子。
10.一种医药，其特征在于：
以权利要求1～8中任一项所述的膦过渡金属配位化合物作为有效成分。
11.一种抗癌剂，其特征在于：
含有权利要求1～8中任一项所述的膦过渡金属配位化合物。
12.权利要求1～8中任一项所述的膦过渡金属配位化合物在制造抗癌剂中的用途。
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