Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JPH08510458A - 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法 - Google Patents

沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法

Info

Publication number
JPH08510458A
JPH08510458A JP7500213A JP50021395A JPH08510458A JP H08510458 A JPH08510458 A JP H08510458A JP 7500213 A JP7500213 A JP 7500213A JP 50021395 A JP50021395 A JP 50021395A JP H08510458 A JPH08510458 A JP H08510458A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
amino
residue
group
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7500213A
Other languages
English (en)
Inventor
フルヴィオ ウッゲリ
アネッリ,ピエール,ルチョ
フェデリ,フランコ
ムッル,マルセッラ
ハエン,クリストフ デ
Original Assignee
ブラッコ エッセ.ピ.ア.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI931155A external-priority patent/IT1270974B/it
Priority claimed from IT93MI1274 external-priority patent/IT1264610B1/it
Application filed by ブラッコ エッセ.ピ.ア. filed Critical ブラッコ エッセ.ピ.ア.
Publication of JPH08510458A publication Critical patent/JPH08510458A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0497Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 少なくとも1つの三沃素化芳香族または複素芳香族X線不透過残基を含むポリ沃素化成分を、分子のキレート化部分に結合させることより成る、常磁性金属キレートがNMR像形成中にブロトン緩和時間に影響を与える能力を増大させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法技術分野 配位化合物の化学は、適当なキレート剤との金属錯体に関係するが、その概念 の多くは、化学および生化学にまで広げることができる。従来の技術 数多くのキレート剤の医療における用途は、例えば薬剤用の安定剤として、有 毒な金属種の服用の場合の解毒薬として、そしてX線、核磁気共鳴およびシンチ フォトグラフィーのような診断技術による金属種(すなわちイオンまたは原子) の投与のためのキャリヤーとして、十分に関連情報が供給されている。 特にNMR像形成(imaging)用には、常磁性薬剤組成物が現在周知で あり、さらに広範囲にわたって研究されている。これらは好ましくは2−または 3−価金属イオンと、アミノポリカルボン酸および/またはこれらの誘導体また は同族体との錯体キレート剤を含有する。 これらの化合物は、NMR像形成におけるプロトン緩和時間に影響を及ぼすと いう良好な能力を示し、他の場合であれば近くの領域から識別することができな かった器官または組織の像を生じた。 これらの造影剤の多くは、すでに文献に示唆されており、指示的で部分的では あるが、下記の特許リストを例として挙げることができる:EP−A−7156 4[シェリング(Schering)」、EP−A−130934[シェリング (Schering)]、US−A−4615879[ルンゲ(Runge)] 、DE−A−3401052[シェリング(Schering)]、EP−A− 230893「ブラッコ(Bracco)]、EP−A−185899[ニコメ ド(Nycomed)]、EP−A−186947[ニコメト(Nycomed )]、EP−A−165728[ニコメド(Nycomed)]、US−A−4 647447[シェリング(Schering)]、US−A−4826673 [マ リンクロト(Mallinckrodt)]、US−A−4639365[シェ リー(Sherry)]、EP−A−299795[ニコメド(Nycomed )]、EP−A−258616[サルタール(Salutar)]、WO 89 05802[ブラッコ(Bracco)]。発明が解決しようとする課題 今回驚くべきことに、NMR像形成中に常磁性金属キレートがプロトン緩和時 間に影響を与える能力を改良する方法が発見され、これが本発明の目的の一つで あって、しかもこの方法のおかげで全く新しい種類の化合物が製造されたが、こ れは本発明のもう一つの特徴的な目的を表わす。 この方法は、常磁性物質およびX線不透過性ポリ沃素化成分の同一分子構造内 への挿入による。 常磁性成分は、常磁性金属イオンおよび、キレート化部としての、環式または 非環式アミノポリカルボン酸の残基、またはアミノポリホスホン酸、アミノポリ ホスフィン酸、アミノポリスルホン酸、アミノポリスルフィン酸および/または 誘導体類または同族体類の残基、より成る。この構造に、少なくとも1つの放射 線不透過特性をもつ芳香族または複素芳香族ポリ沃素化成分より成る放射線不透 過性残基を、公知の合成工程によって結合させることができる。 非限定的な例として、キレート化成分の構造は下記のキレート剤の1つの残基 によって形成することができる:EDTA(エリレンジアミノ四酢酸)、DTP A[US 4647447:シェリング(Schering)]、DTPA−ビ スメチルアミド[WO 8602841:サルタール(Salutar)]、D OTA[DE−A−3401052:シェリング(Schering)」、DO 3AおよびHP−DO3A[EP−A−292689:スクイブ(Squibb )]、BOPTA[EP 230893:ブラッコ(Bracco)]、DPD P[EP−A−290047:サルタール(Salutar)」、DOTMA[ Int.Jour.Rad/Appl and Instr,Pt.B,15( 1)1988,9−15]、MCTA[EP−A−287465:グェルベット (Guerbet)」、EOB−DTPA[EP−A−405704:シェリン グ (Schering)]、BT−DO3A[EP−A−448191:シェリン グ(Schering)]、DTPAヒドロキシアルキルアミド[US 482 6673:マリンクロット(Mallinckrodt)およびEP−A−13 0934:シェリング(Schering)」、ならびにEP−A−44060 6[ブラッコ(Bracco)]に記載された大環状キレート剤。 沃素化成分は、イオン性および/または非イオン性、単量体または二量体の公 知のX線造影剤の残基によって構成されていて、1個のポリ沃素化芳香核または 2個のポリ沃素化芳香核を包含することができる。 この残基は、例えば優先的に以下の化合物[USAN・アンド・USP・ディ クショナリー・オブ・ドラッグ・ネームズ(USAN and USP Dic tionary of Drug Names),1993年版]の1つに属す ることができる: アセトリゾ酸、ジプロティゾ酸(diprotizoic acid)、ヨーベ ンザム酸、ヨーブト酸(iobutoic acid)、ヨーカルム酸(ioc armic acid)、ヨーセタム酸(iocetamic acid)、ヨ ーパン酸、ヨープロン酸(iopronic acid)、ヨータラム酸(io thalamic acid)、ジアトリゾ酸(diatrizoic aci d)、ヨードキサム酸(iodoxamic acid)、ヨーグリシン酸(i oglycic acid)、ヨウ化グリカミン酸(ioglycamic a cid)、ヨーリドン酸(iolidonic acid)、ヨーリキサン酸( iolixanic acid)、ヨーモリン酸(iomorinic aci d)、ヨープロセム酸(ioprocemic acid)、ヨーセファム酸( iosephamic acid)、ヨーセリン酸(ioseric acid )、ヨーテトリン酸(iotetric acid)、ヨートリゾ酸(iotr izoic acid)、ヨートロキシン酸(iotroxic acid)、 ヨーキサグリン酸(ioxaglic acid)、メトリゾ酸(metriz oic acid)、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨーパミドール(iopam idol)、ヨーメプロール(iomeprol)、ヨーヘキソール(iohe xol)、ヨーベルソール(ioversol)、メトリザミド(metriz amide)、ヨートロラン(iotrolan)、ヨーデシモール(iode cimol)、ヨージキサノール(iodixanol)、ヨーグルコール(i oglucol)、ヨーグルコミド(ioglucomide)、ヨーグルニド (ioglunide)、ヨーグラミド(iogulamide)、ヨーペント ール(iopentol)、ヨーピドール(iopidol)、ヨーピロール( iopyrol)[EP−A−431838,スクイブ(Sqibb)]、ヨー プロミド(iopromide)、ヨーサルコール(iosarcol)、ヨー ジミド(iosimide)、ヨータスール(iotasul)、ヨートリシド (iotriside)、ヨーキシラン(ioxilan)、ヨーフラトール( iofratol)[WO 9208691,ブラッコ(Bracco)]。 最近[1993年8月19日]、同種の化合物に関連した出願WO 9316 375[マリンクロット(Mallinckrodt)]が、公開された。特に 、この出願は、少なくとも1個のキレート化された重金属イオンをもつキレート 化成分、結合部および沃素化された成分より成る化合物を特許請求している。こ のキレート剤は、EDTA、DTPAのような直線状、またはDTPA、DO3 A、HP−DO3Aまたはその誘導体のような環状の、ポリアミノポリカルボン 酸であることができ;またデスフェリオキサミン誘導体、クリプタンド類、カリ クサレン類(calixarenes)およびキレート化ポリマー類も開示され ている。 マリンクロット(Mallinckrodt)の出願の目的は、X線またはM RIの造影剤として使用することができる改良された脈管内および中枢神経系の 可視化用造影剤を提供することであると思われる。しかしながらこれらの陳述を 支持するデータは示されていない。 また、ただ2つの化合物のみの製法を記述している実験項も非常に貧弱である 。課題を解決するための手段 本発明は、一般式(Ia)および(Ib)の新規化合物に関連する: {式中: a,bは、同一であるかまたは異なっていて、0または1であり、 c,dは、同一であるかまたは異なっていて、1から4までの整数であること ができ、 f,gは、同一であるかまたは異なっていて、2から4までの整数であり、 R,R1は、同一であるかまたは異なっていて、H、またはC1−C8直鎖状ま たは分枝鎖状または脂環式アルキル基、または1−5個のOH基を含有するC1 −C6直鎖状または分枝鎖状ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル またはヒドロキシアルコキシアルキル基であるか、またはこれらは1個のアリー ル、アルキルアリール、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリール 残基(ここで芳香核は、1個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、 ヒドロキシル、アルコキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アミノ、カ ルバモイル、アニリド、シアノ、チオシアノ、ニトロ、メルカプト、チオアルキ ル、スルホリル、スルホニル、ホスホリル、ホスホニル基によって置換されてい るかまたは非置換である)であるか、または、RおよびR1は一緒になってトリ メチレンまたはテトラメチレン残基であり、 R2−R7は、同一であるかまたは異なっていて、H、またはC1−C8直鎖状、 分枝鎖状または脂環式アルキル基、またはC1−C8アルコキシアルキル基、また は式−CH2−O−Y[ここで残基YはH、C1−C8直鎖状、分枝鎖状または脂 環式アルキル基、またはアリール、アルキルアリールまたはヘテロアリール核( ここで芳香核は1個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ シル、アルコキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アミノ、カルバモイ ル、アニリド、シアノ、チオシアノ、ニトロ、メルカプト、チオアルキル、スル ホリル、スルホニル、ホスホリル、ホスホニル基によって置換されているかまた は非置換である)である]であるか、または、R2からR7までの置換基は式:− (CH2h−(CO)i−(NR8l−(CH2m−(CO)n−(L)p−B で表される残基Z [式中: h,i,l,n,pは、0から1までの整数であり、 mは、0から20までの整数であり、 Bは、少なくとも1個の官能化沃素化芳香核を含有するX線不透過性の イオン性または非イオン性芳香族または複素芳香族残基であって、このB基はこ の芳香核の非沃素化位の1つによってZの残りの部分に結合しており、 Lは、−NR8−または−0−であり、そして R8は、Hまたは式−(CH2m−(CO)n−(NH)p−B(ここで m,n,pおよびBは上に定義した通りである)の残基である] であり、 Gは、炭素、硫黄、リン原子、または−SO−,−SO2−,−PO−,−PO2 −であり、 Wは、Hまたは基:Z,−O−R9または−N(R10)−(CH2q−R11 [式中、Zは、上に定義した通りであり、 R9は、HまたはC1−C8直鎖状、分枝鎖状または脂環式アルキル基、ま たは1−5個のOH基を含有するC1−C6直鎖状、分枝鎖状ヒドロキシアルキル 基、またはアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキル基であるか 、またはR9は1ないし15個の酸素原子ならびに3ないし45個の炭素原始を 含有するポリオキサアルキル残基であり、 qは、0から6までの整数であり、 R10は、R11と等しいかまたはR11とは異なっていて、HまたはC1−C8 直鎖状、分枝鎖状または脂環式アルキル基、または1−5個のOH基を含有する C1−C6直鎖状、分枝鎖状ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキルま たはアルコキシヒドロキシアルキル基、または上に定義した通りの残基Zであり 、 R11は、R10のように定義され、さらに加えて、qが0と異なるときは、 R11はまた2つの基−CO−NR1213または−NR1213(ここでR12および R13はR10およびR11のように定義される) の1つであることができ,qが0に等しいときはR10およびR11は結合してC2 −C6アルキレン基(これは−0−,−S−,−N−原子によって中断されてい ることができる)を表わすことができる] の一つである。 但し、置換基R2ないしR7のうちの少なくとも1つは残基Zでなくてはならない か、または基Wの少なくとも1つは残基ZであるかまたはZを包含しでいなくて はならない}。 本発明はまた、上記の式(Ia)および(Ib)の化合物と原子番号20ない し31、39、42ないし44、49および57ないし83の金属元素のイオン とのキレート錯体およびその、第一、第二または第三アミンまたは塩基性アミノ 酸から選択される生理学的に許容できる有機塩基、またはカチオンがナトリウム 、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはその混合物類である無機塩基との 塩も包含する。 特に好ましいのは、一般式(IIa),(IIb),(IIc)の化合物である: 式中、a,R,R1,R2,R3,R4,R5,R7,G,Wは上に定義した通りであ るが、但しR2−R7置換基の少なくとも1個は上に定義した残基Zでなくてはな らないか、またはW基のうちの少なくとも1個は上記残基Zであるかまたはこれ を包含する。) 同様に好ましいのは、上記の式(IIa),(IIb),(IIc)の化合物と20 ないし31、39、42ないし44、49および57ないし83に含まれる原子 番号をもつ金属元素のイオンとのキレート錯体およびそれらの、第一、第二また は第三アミンまたは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容できる有機塩 基、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは これらの混合物類である無機塩基、との塩である。 もし必要であれば、このような誘導体は、適当な高分子または生体分子、また はこれらのフラグメントに化学的に結合させるか、またはリポソームのような適 当なキャリヤー内に封入することができる。 本発明はまた、一般式(Ia)および(Ib)の生成物およびこれらの塩の製 法、その使用法および診断に使用するための薬剤組成物の誘導をも包含する。 本発明のキレート剤およびその塩類は多数の用途を有する。制限するものでは ないが、例として、低濃度においても可能な金属イオンの回収、分離、選択的抽 出における用途、または治療においては、金属または放射性同位元素による中毒 の場合の解毒剤としてまたはイオンのキャリヤーとしての用途、そしてその他の 場合においてはその分野の専門家には周知の用途が挙げられる。 特に、一般式(Ia)および(Ib)と原子番号20ないし31、39、42 ないし44、49および57ないし83をもつ元素の金属イオンとの錯塩(これ らは生理学的に許容できる有機または無機塩基、またはアミノ酸で塩化している ことができる)は、核医療、MRIおよびX線診断における造影剤として医学的 診断に適する。 これらの誘導体は、その理想的な診断用使用法の観点から、検査中の器官また は組織内で濃縮することができる生体分子、高分子またはリポソームと結合させ るかまたはこれらの中に封入することができる。 その診断における用途に関する限り、本発明のキレート錯体はMRIおよびX 線造影剤として驚くほど有効である。なかでもGd(3+)錯体はその優れた安定性 、緩和性、選択性、X線不透過特性および特殊器官向性について非常に顕著であ る。 本発明の新規化合物は、造影剤の理想的な特徴に合致する。これらは、診断手 順における非侵襲性行為を許す良好な許容性、良好な水溶性および低容量オスモ ル濃度を示し、このことが、これらの化合物をその診断への使用に特に適するも のとする。しかも生体内では、これらは結果的に器官特異的である。事実、これ らのうちのいくつかは、腎経路に対して優先的な肝胆汁性排泄を示す。その上こ れらは生体内および試験官内の両方で非常に安定である。 これらの特徴の非制限的な例として、実施例9でいくつかの本発明の好ましい 化合物の試験官内緩和度値(relaxivity value)を、手に入る 商品化された常磁性化合物すなわちドタレム(Dotarem)(R)[グェルベ ット(Guerbet)により市販されているGd−DOTAメグルミン塩]お よびマグネヴィスト(Magnevist)(R)[シェリング(Scherin g)により市販されているGd−DTPAメグルミン塩](これらは最も近い先 行技術であるばかりでなく、同時に自分達の製品を公知技術と比較したいと思う 研究者にとっての明らかな参考資料でもある)についてのデータと比較する。 はっきり見てとれるように、少なくとも1個のポリ沃素化芳香核を、アミノポ リカルボン酸またはその誘導体から誘導するキレート剤の骨格に付加すると、上 記の新規な種類の化合物の金属錯体の常磁性が顕著に、そして驚くほど改良され た。 本発明のキレート錯体は、非常に興味ある多作用の造影剤である。事実、これ らはX線およびMRI検査に使用することができる。もし必要ならば、これらの 2つの診断法を、1回の投与後に連続して遂行することができる。 非制限的な例として、実施例10では、いくつかの好ましい本発明の化合物の 投与(1ラット/投与)後のX線透視法による検査(50kV,0.8mA)の 結果が報告されている。 本発明の化合物は、血管内(静脈内、動脈内、冠状動脈内、心室内などのよう な)、鞘内、腹腔内、リンパ管内、腔内および実質内投与を行うことができるの で、種々の用途に使用することができる。可溶性化合物および低溶性(less soluble)化合物の両方が経口または経腸投与に適し、そしてそのため 特に胃腸管の像形成に適する。腸管外投与用には、これらは好ましくは無菌の水 溶液または懸濁液として処方されるが、そのpHは6.0ないし8.5の範囲であ ることができる。これらの無菌水溶液または懸濁液は0.002−1.0モルの濃 度で投与することができる。 これらの製剤はまた、凍結乾燥させて、そのものとして供給することもできる 。胃腸用または体腔注射用としてはこれらを適当な(例えば粘度調整用)添加剤 を含付する溶液または懸濁液として処方することができる。 経口投与用には、これらは製薬技術で普通に使用される製剤法に従って処方す ることができ、そしてある場合には、特に有毒な金属イオンの放出をひき起こし 得る胃酸pH値に対して付加的な保護を得るために被覆製剤として処方すること ができる。甘味料および/または香料のようなその他の賦形薬を、公知の製剤技 術に従って添加することができる。 本発明の錯塩溶液または懸濁液は、エーロゾル気管支造影法または点滴注入法 用のエーロゾルとして処方することができる。 診断分野では、本発明のキレートはまた、核医学の造影剤として使用すること もできる。この場合にはキレート化した金属イオンは51Cr,68Ga,111In ,99mTc,140La,168Ybのような放射性同位元素放射粒子である。 一般式(I)のキレート剤との錯塩を形成することができる金属イオンは特に 、原子番号20−31、39、42、43、44、49または57ないし83を もつ元素の2−または3−価イオンであり;特に好ましいのはFe(2+)、Fe(3 +) 、Cu(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+) またはMn(2+)である。 本発明のキレート錯体の塩化に多分適する好ましい無機酸のアニオンとしては 、特に塩化物、臭化物、沃化物のようなハロゲン化物イオンまたはサルフェート のようなその他のイオンがある。 上述の目的に適する好ましい有機酸のアニオンとしては、酢酸塩、こはく酸塩 、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩のような塩基性物質の塩化のために製 剤技術で普通に使用される酸のアニオンがある。 本発明のキレート錯体の塩化に適する好ましい無機塩基のカチオンには、特に カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、またはこれらの混合物類の ようなアルカリまたはアルカリ土類金属イオンがある。 上述の目的に適する好ましい有機塩基のカチオンとしては、特にエタノールア ミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N−ジメチルグルカ ミンそして特にN−メチルグルカミンのような第一、第二および第三アミンのカ チオンがある。 好ましいアミノ酸のカチオンおよびアニオンには、例えばリシン、アルギニン またはオルニチンのカチオンおよびアニオンがある。 本発明のキレート錯体に結合することができる高分子の中で非制限的な例とし て、下記のものを挙げることは十分意味がある: ホルモン類(インシュリン)、プロスタグランジン類、ステロイドホルモン類、 アミノ糖類、ペプチド、蛋白質(アルブミン、ヒト血清アルブミン)、脂質、単 一クローン系抗体のような抗体、多糖類鎖のような生体分子。 本発明のキレート錯体はまた、単一または多層板小胞として使用されるリポソ ーム内に封入することもできる。発明の実施の形態 本発明の化合物のうち、一般式(IIb)および(IIc)のキレート剤およびこ れらの錯塩は好ましくは、(IIb)についてはジエチレントリアミン(III)( 市場で入手可能な生成物)、一方(IIc)については公知方法[アトキンス(A tkins)外、J.A.C.S.,96,2268,1974]に従って合成 される1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(IV)[(III)および(IV) を今後はDと呼ぶ] を、所望のハロ誘導体(V) (ここで、X=ハロゲン、そしてG,R2−R7,W,aは上に定義した通りであ る)と反応させ、付加生成物(VI) または、使用する(V)の過剰に従って大環化合物の窒素原子上でポリ置換され た相当する生成物を生成させることによって製造される。 反対に(VI)およびその同族の窒素へのポリ置換体は、下記の適当なα−ハロ −酢酸誘導体(VII)、または適当な前駆体(エステルまたはニトリルのような ) (式中、X=ハロゲン、そしてR2−R7,W,aは上に定義した通りである)と 縮合させて、一般式(IIb)および(IIc)の所望のキレート剤を生成すること ができる。 所望の金属イオンのキレート化は好ましくは、適当な式(IIb)および/また は(IIc)の誘導体を、できる限り中和に必要な量の塩基または酸が存在すると き、化学量論量の、塩またはオキシドの形の金属と反応させることによって実施 する。 (III)および/または(IV)と(V)との間の縮合は、好ましくは水または ク ロロホルム(CHCl3)中、またはジメチルホルムアミド(DMF)またはジ メチルアセトアミド(DMA)またはアセトニトリル(CH3CN)のような双 極性非プロトン性溶媒中、またはこれらの混合物中で30ないし50℃、好まし くは40−100℃、の範囲の温度で実施する。 (VI)と(VII)との間の連続的な縮合は、水性環境において、または有機溶 媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは例えば水酸化テ トラブチルアンモニウム(TBAOH)のような適当な無機または有機塩基の存 在において8ないし12、好ましくは9−11、の範囲のpH値で実施すること ができる。温度は20ないし100℃、好ましくは20−70℃、の範囲である こどができる。 金属錯塩の形成は好ましくは、水中または適切な水−アルコール混合物中で実 施され、一方温度は25ないし100℃、好ましくは40ないし80℃、の範囲 であることができる。 金属イオンおよび可能な中和イオンの選択は、生成されるべき錯体の使用法に 厳密に関係する。 制限するものではないが、本発明の可能な用途をより強調するために、好まし い本発明の化合物(実験の部に開示される)のリストを以下に示す。 一般式 化合物I(実施例1) 化合物2(実施例2) 化合物3(実施例3) 化合物4(実施例4) 化合物5(実施例5) 化合物6(実施例6) 化合物7(実施例3) 化合物8(実施例1) 化合物9(実施例2) 化合物10(実施例7) 化合物11(実施例7) 化合物12(実施例8) 実験項に開示する化合物にはまた、上述のキレート剤と以下の金属カチオン: Gd(3)、Yb(3)、La(3)、との錯塩も包含され、そして好んで選択された中 和剤はN−メチルグルカミンおよびナトリウムイオンの両者であった。実施例 以下の項に含まれる事項はすべて具体的説明であって限定的な意味はないと解 釈されることを意図している。 実施例1 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成したN−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]− N−[2−[[2−[[3−(2−カルボキンブチル)ー2,4,6−トリヨー ドフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−(カルボキシメチル)アミノ]エ チル]グリシンのガドリニウム錯体(2:1) A)3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−α−エチル−2,4,6−トリヨ ードベンゼンブロパン酸 0℃で、200mlのDMA中の50gの3−アミノーαーエチル−2,4, 6−トリヨードベンゼンプロパン酸(CAS RN,96−86−3)(0.0 875モル)の溶液に、11.87gの塩化クロロアセチル(0.10モル)を加 える。室温で60分後に、この溶液を100mlのH2Oに滴加すると沈殿が得 られるのでこれを濾過する。残留物を100mlのH2Oに溶解させて43.7m lの2N NaOH(0.0875モル)を加える。42mlの2NHCl(0. 0084モル)を加えると固体が沈殿するので、これを濾過する。5.4gの3 −[(2−クロロアセチル)アミノ」−α−エチルー2,4,6−トリヨードベ ンゼンプロパン酸が得られる(0.083モル)。 収率: 95.3% 融点:157℃[焼結(sint.)」 K.F.<0.1%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:NH4OH 25%=6:3:1 検出器: UV光(254nm) Rf=0.651 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、指定された構造と 一致する。 B)3−[[[2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル アミノ]−α−エチル−2,4,6−トリヨードベンゼンプロバン酸 窒素雰囲気下でかくはんしている217gのジエチレントリアミン(商業的に 入手可能な生成物)(2.1モル)に、259gの化合物(A)3−[(2−ク ロロアセチル)アミノ]−αーエチル−2,4,6−トリヨードベンゼンプロパ ン酸(0.40モル)を添加する。混合物を50℃に3時間保持し、冷却後、5 00mlづつのCH2Cl2で3回抽出する。溶媒を蒸発させた後、残留物を50 0mlのH2Oに溶解させ、300mlの37%HClで酸性化する。得られる 溶液をクレイグ(Craig)に従ってn−BuOHで向流抽出する。残留物を 得て、これを37%HClの添加後に無水EtOH中で結晶化させることによっ て三塩酸塩として精製する。187gの3−[[[2−[(2−アミノエチル) アミノ]エチル]アミノ]アセチルアミノ]−α−エチル−2,4,6−トリヨ ードベンゼンプロパン酸(0.227モル)が得られる。 収率: 57% 融点:185℃ K.F.: 1.41%(w/w) AgNO3: 99.7%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: n−PrOH:NH4OH 25%=7:3 検出剤: Cl2 Rf=0.251 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、指定された構造と 一致する。 C)N−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]−N−[2−[[ 2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフェニル ]アミノ]−2−オキソエチル]−(カルボキシメチル)アミノ]エチル] グリシン 400mlのH2O中の164.6gの化合物(B)3−[[[2−[(2−ア ミノエチル)アミノ」エチル]アミノ]アセチルアミノ]−αーエチルー2,4 ,6−トリヨードベンゼンプロパン酸三塩酸塩(0.20モル)の溶液を、68. 4mlの10N NaOH(0.684モル)でpH10に調整して、これを2 00mlのH2O中の140gのブロモ酢酸(商業的に入手可能な生成物)(1. 0モル)の溶液に滴加する。62.3mlの10N NaOH(0.623モル) をこの溶液に加えてpH値を10に保つ。反応混合物を室温で20時間かくはん す る。この溶液を濃(37%)HClで直接pH2.4まで酸性化すると沈殿が得 られるので、これを分取HPLCによって精製する。溶媒の蒸発後に63.5g のN−「2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル」−N−[2−[[2 −[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフェニル]アミ ノ]−2−オキソエチル](カルボキシメチル)アミノ]エチル」グリシン(0 .067モル)を得る。 収率: 33% 融点:120℃(焼結);140℃(分解) 酸滴定検定(0.1N NaOH):94.0%(w/w) 錯滴定検定(0.1N ZnSO4):91.6%(w/w) HPLC:96.0%(面積%) カラム:イー・メルク・リヒロスファー(E.Merck Lichrosph er)100RP−8;mm250×4mm; 移動相:A=H3PO4 0.017MおよびKH2PO4 0.01Mの水溶液; B=CH3CN; 流量: 1ml分-1; 温度: 40℃; 検出: UV光210nm 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、指定された構造と 一致する。 D)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成したN−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチ ル]−N−[2−[[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6 −トリヨードフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−(カルボキシメチ ル)アミノ]エチル]グリシンのカドリニリウム錯体(2:1) 30.8gの化合物(C)N−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エ チル]−N−[2−[[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6− トリヨードフェニル]アミノ]−2−オキソエチル](カルボキシメチル)アミ ノ]エチル]グリシン(0.03モル)を300mlのH2Oに溶解させ、95m lの1N N−メチル−グルカミン(0.095モル)でpHを6.5に調整する 。11.5gのGdCl3・6H2O(0.03モル)の溶液を、1N N−メチル グルカミン(全体で152ml、0.152モル)の添加によってpHを6.5に 保ちながら150mlのH2Oに滴加すると溶液が得られるので、これを蒸発乾 燥させる。1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチ ルグルカミン)と塩形成したN−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エ チル]−N−[2−[[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6− トリヨードフェニル]アミノ]−2−オキソエチル](カルボキシメチル)アミ ノ]エチル]グリシンのガドリニウム錯体(2:1)41.4g(0.0273モ ル)が得られる。 収率: 91% 融点:178ー180℃(208℃分解) K.F.:1.76%(w/w) 元素分析 下記の化合物を同じ手順によって製造した: 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した3,3'−[[13−カルボキシー6,9,12−トリス( カルボキシメチル)ー1,4−ジオキソー3,6,9,12−テトラアザトリデ シル]イミノービス[(1−オキソー2,1−エタンジイル)−イミノ]]ビス [2,4,6−トリヨード安息香酸」のガドリニウム錯体(3:1)(化合物8 )。 実施例2 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した18−[[3−(2−カルボキシブチル)−2,4,6−ト リヨードフェニル]アミノ]−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−11 ,18−ジオキソー3,6,9,12−テトラアザオクタデカン酸のガドリニウ ム錯体(2:1) A)3−[[6−[(クロロアセチル)アミノ]−1−オキソヘキシル]アミノ ]ーαーエチルー2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸 温度を5℃に保たれ、窒素雰囲気下の700mlのCH2Cl2中の43.9g のDMF(0.6モル)の溶液中に、109.2gの塩化オキサリル(0.86モ ル)を滴加すると、白色沈殿が得られる。1時間後に、溶媒と過剰の塩化オキサ リルとを減圧で除去する。残留物を1000mlのTHFおよび500mlのM eCN中に懸濁させ、そして温度5℃に保ったこの懸濁液中に、500mlのT HF中の130gの6−[(クロロアセチル)アミノ]ヘキサン酸(J.Chr omatography,1984,292,369−382に記載された手順 に従って製造した)(0.63モル)および47.5gのピリジン(0.6モル) の溶液を滴加する。次に反応混合物を、2時間40℃に加熱する。300mlの THF中の171.3gの3−アミノーαーエチル−2,4,6−トリヨードベ ンゼンプロパン酸(CAS RN 96−83−3)(0.30モル)の溶液を ゆっくり加えて、全体を3時間加熱して還流させる。この溶液を濃縮し、残留物 を500mlのH2Oに溶解させる。620mlの2N NaOH(1.24モル )を用いてpHを8に調整し、THFを減圧下で蒸発させる。水溶液を200m lづつのCH2Cl2で3回抽出する。有機相を集めてpH8のH2O 200m lで洗浄する。水性相を200mlの37%HClで酸性化すると沈殿が得られ るので、これを濾過すると、181gの3−[[6−[(クロロアセチル)アミ ノ]−1−オキソヘキシル]アミノ]ーαーエチルー2,4,6−トリヨードベ ンゼンプロパン酸(0.238モル)が得られる。 収率: 79% 融点:173℃(分解) K.F.: 0.14%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)3−[6−[[[2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル]アミノ]ア セチルアミノ]−1−オキソヘキシル]アミノーαーエチル−2,4,6− トリヨードベンゼンプロパン酸 実施例1に記載した手順に従って、123gのジエチレントリアミン(0.1 6モル)を121.7gの化合物(A)3−[[6−[(クロロアセチル)アミ ノ]−1−オキソヘキシル]アミノ]ーαーエチルー2,4,6−トリヨードベ ンゼンプロパン酸と反応させる。64gの3−[6−[[[2−[(2−アミノ エチル)アミノ]エチル]アミノ]アセチルアミノ]−1ーオキソヘキシル]ア ミノーαーエチル−2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸(0.077モ ル)が得られる。 収率: 48% K.F.: 1.00%(w/w) HCl: 97.5%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: n−PrOH:NH4OH 25%=7:3 検出剤: Cl2およびでん粉 指示薬/KI Rf=0.461 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 C)18−[[3−(2−カルボキシブチル)−2,4,6−トリヨードフェニ ル」アミノ]−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−11,18−ジ オキソ−3,6,9.12−テトラアザオクタデカン酸 実施例1に記載した手順に従って、52.1gのブロモ酢酸(0.375モル) を、400mlのH2O中の62gの化合物(B)3−[6−[[[2−[(2 −アミノエチル)アミノ]エチル]アミノ]アセチルアミノ]−1ーオキソヘキ シル]アミノーαーエチルー2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸(0. 075モル)と反応させる。32.9gの18−[[3−(2−カルボキシブチ ル)−2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]−3,6,9−トリス(カル ボキシメチル)−11,18−ジオキソー3,6,9,12−テトラアザオクタ デカン酸(0.031モル)が得られる。 収率: 41% 融点:138℃(分解) 酸滴定検定(0.1N NaOH): 95.2%(w/w) 錯滴定検定(0.1N ZnSO4): 93.8%(w/w) HPLC: 97.0%(面積%) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 D)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成した18−[[3−(2−カルボキシブチル)−2,4, 6−トリヨードフェニル]アミノ]−3,6,9−トリス(カルボキシメチ ル)−11,18−ジオキソー3,6,9,12−テトラアザオクタデカン 酸のガドリニウム錯体(2:1) 実施例1に記載した手順に従って、15.7gの化合物(C)18−1[3− (2−カルボキシブチル)−2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]−3, 6,9−トリス(カルボキシメチル)−11,18−ジオキソー3,6,9,1 2−テトラアザオクタデカン酸(0.014モル)を100mlのH2Oに溶解さ せ、5.2gのGdCl3・6H2O(0.014モル)および70.55mlの1 N N−メチルグルカミン(0.071モル)と反応させる。16.8gのガドリ ニウム錯体が得られる(0.010モル)。 収率: 74% 融点:167℃(分解) K.F.: 1.28%(w/w) HPLC: 96.4%(面積%) 遊離のキレート剤: 0.09%(w/w) 元素分析 下記の化合物を同じ手順に従って製造した: 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカミ ン)と塩形成した[(カルボキシメチル)イミノビス[[[2,1−エタンジイ ル)(カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エタンジイル)イミ ノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ]]ビス[αーエチルー2, 4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸]のガドリニウム錯体(2:1)(化合 物9) 実施例3 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した10−[2−[(3−カルボキシー2,4,6−トリヨード フェニル)アミノ]−2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシク ロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体(1:1) A)3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 実施例1に記載した手順に従って、200mlのDMA中の103gの3−ア ミノー2,4,6−トリヨード安息香酸(Beil.XIV,414)(0.2モ ル)の懸濁液を、24.8gの塩化クロロアセチル(0.22モル)に添加する。 93.27gの3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨー ド安息香酸が得られる(0.158モル)。 収率: 79% 融点:253−255℃ 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:NH4OH 25%=4:4:2 検出器: UV光(254nm) Rf=0.691 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)N−(3−カルボキシー2,4,6−トリヨードフェニル)−1,4,7, 10−テトラアザシクロドデカンー1ーアセトアミド 還流している1000mlのCH3CN中の143.9gの1,4,7,10− テトラアザシクロドデカン(商業的に入手できる生成物)(0.84モル)の溶 液に、500mlのCH3CN中の50gの化合物(A)3−[(2−クロロー 1−オキソエチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸(0.084モ ル)の懸濁液を1時間かけて加える。混合物を24時間還流させると固体沈殿物 が得られる。反応混合物を濾過して、固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー によって精製する。55gのN−(3−カルボキシー2,4,6−トリヨードフ ェニル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンー1ーアセトアミド( 0.076モル)が得られる。 収率: 90% 融点:245−246℃ K.F.: 1.83%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:NH4OH 25%=6:3:1 検出器: UV光(254nm) Rf=0.201 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 C)10−[2−[(3−カルボキシー2,4,6−トリヨードフェニル)アミ ノ]−2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン ー1,4,7−トリ酢酸 18.9gのブロモ酢酸(市場で入手できる生成物)(0.136モル)を20 mlのH2Oに溶解させ、そして温度を10℃より低く保つことにより68ml の2N NaOH(0.136モル)で溶液のpHを5に調整する。20.5ml の2N NaOH中の30gの化合物(B)N−(3−カルボキシー2,4,6 −トリヨードフェニル)−1,4.7,10−テトラアザジクロドデカンー1ー アセトアミド(0.041モル)の溶液を添加した後、6.15mlの2N Na OH(0.123モル)でpHを10に保ちながら、反応混合物を15時間50 ℃に加熱する。次に固体沈殿物を濾過して、200mlのH2Oに溶解させる。 この溶液を82mlのHCl 2N(0.164モル)で酸性化した後、沈殿を 濾過する。28.2gの10−[2−[(3−カルボキシー2,4,6−トリヨ ードフェニル)アミノ]−2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザ ンクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸(0.029モル)が得られる。 収率: 71% 融点:235℃ K.F.: 6.16%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 D)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成した10−[2−[(3−カルボキシー2,4,6−トリ ヨードフェニル)アミノ]−2−オキソエチル]−1,4,7,10−テト ラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体(1:1 ) 2300mlのH2O中の23.19gの化合物(C)10−[2−[(3−カ ルボキシー2,4,6−トリヨードフェニル)アミノ]−2−オキソエチル]− 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸(0.0 26モル)の懸濁液に4.88gのN−メチルグルカミン(商業的に入手可能な 生成物)(0.025モル)および4.66gのGd23(市場で入手可能な生成 物)(0.013モル)を加える。混合物を20時間50℃に加熱すると完全に 溶解する。冷却した後に、0.195gのN−メチルグルカミン(0.001モル )でpHを7に調整する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させる。1−デ オキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカミン)と 塩形成した10−[2−[(3−カルボキシー2,4,6−トリヨードフェニル )アミノ]−2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ ンー1,4,7−トリ酢酸のカドリニウム錯体(1:1)が35.4g(0.02 6モル)が得られる。 収率: 定量的 融点: >280℃ HPLC: 100%(面積%) K.F.: 8.25%(w/w) 元素分析 下記の化合物を、同じ手順に従って製造した: 1−デオキンー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した3−[[6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチ ル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル]アセチル]アミ ノ]ー1−オキソヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨードー1,3−ベン ゼンジカルボン酸のガドリニウム錯体(2:1)(化合物7)。 実施例4 ナトリウムまたは1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール( N−メチルグルカミン)と塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブ チル)−2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のランタニ ド錯体(Gd+3,Yb+3,La+3)(1:1) A)N−[3−(2−カルボキシブチル)−2,4,6−トリヨードフェニル] −1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンー1−アセトアミド 実施例3に記載した手順に従って、600mlのCH3CN中の105.8gの 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(0.62モル)を、500ml のCH3CN中の40gの3−[(2−クロロー1−オキソエチル)アミノ]− α−エチルー2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸(実施例1に記載した ように製造した)(0.62モル)の懸濁液に加える。35.8gのN−[3−( 2−カルボキシブチル)−2,4,6−トリヨードフェニル]−1,4,7,1 0−テトラアザシクロドデカン−1−アセトアミド(0.046モル)が得られ る。 収率: 75% 融点:201℃ K.F.:7.22%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:NH4OH 25%=6:3:1 検出器: UV光(254nm) Rf=0.301 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨード フェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザ シクロドデカンー1,4,7ートリ酢酸 実施例3に記載した手順に従って、20mlのH2O中の17.74gのブロモ 酢酸(0.127モル)を20mlのH2O中の25gの化合物(B)N−[3− (2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフェニル]ー1,4,7, 10−テトラアザシクロドデカンー1ーアセトアミド(0.032モル)と反応 させる。4.1gの10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4, 6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10− テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸(0.0043モル)が得ら れる。 収率: 13% 融点: 230℃ K.F.:3.02%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:NH4OH 25%=6:3:1 検出器: UV光(254nm) Rf=0.251 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 C)10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨード フェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザ シクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のランタニド錯体(Gd+3,Yb+3 ,La+3) 5.1gの化合物(B)10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2 ,4,6−トリヨードフェニノ]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7, 10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸(0.005モル)を 、50mlのH2O中に懸濁させ、pH6.5まで2N NaOHを添加すること によって溶解させる。所望の金属塩化物の溶液を、12.8mlの2N NaO H (0.0064モル)でpHを6.5に保ちながら、10mlのH2Oに滴加する 。この溶液をHCl(18%)で酸性化してpH2とし、グレーン成長(ger mination)によって沈殿が形成されるのでこれを濾過する。 収率および分析データを以下に報告する。 10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフ ェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロ ドデカンー1,4,7ートリ酢酸のガドリニウム錯体 収率: 85% 融点:>250℃ HPLC:97%(面積%) K.F.:2.75%(w/w) 元素分析 10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフ ェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロ ドデカンー1,4,7ートリ酢酸のイッテルビウム錯体 収率: 71% 融点:>250℃ HPLC:97.4%(面積%) K.F.:1.55%(w/w) 元素分析 10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフ ェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロ ドデカンー1,4.7ートリ酢酸のランタン錯体 収率: 57% 融点:>250℃ HPLC:96.0%(面積%) K.F.:2.95%(w/w) 元素分析 D)ナトリウムと塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー 2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4 ,7−トリ酢酸のランタニド錯体(Gd+3,Yb+3,La+3)(1:1) 上述した通りの錯体(C)の懸濁液を、30mlのH2O中の2N NaOH でpH7に調整すると溶液が得られるので、これを蒸発乾燥させて所望の生成物 を得る。収率および分析データを以下に報告する。 ナトリウムと塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2 ,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7− 10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体( 1:1) 収率: 100% 融点:>250℃ K.F.: 3.46%(w/w) 元素分析 ナトリウムと塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2 ,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7− 10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のイッテルビウム錯体 (1:1) 収率: 81% 融点:>250℃ K.F.: 1.60%(w/w) 元素分析 ナトリウムと塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2 ,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7− 10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のランタン錯体(1: 1) 収率: 58% 融点:>250℃ K.F.: 2.04%(w/w) 元素分析 E)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2 ,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4, 7−10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のガドリニウ ム錯体(1:1) 100mlのH2O中の47.9gの化合物(C)10−[2−[[3−(2− カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソ エチル]−1,4,7−10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢 酸のガドリニウム錯体(0.042モル)の懸濁液を8.2gのN−メチルグルカ ミン(0.042モル)を用いてpH6.5に調整して溶液を得て、これを蒸発乾 燥させる。1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチ ルグルカミン)と塩形成した10−[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー 2,4,6−トリヨードフェニル]アミノ]ー2−オキソエチル]−1,4,7 −10−テトラアザシクロドデカンー1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体 (1:1)が53.6g(0.041モル)得られる。 収率: 83% 融点: >250℃ HPLC:96.9%(面積%) K.F.:1.92%(w/w) 元素分析 実施例5 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した3−[[6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチ ル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル]アセチル]アミ ノ]ー1−オキソヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸のガド リニウム錯体(1:1) A)3−[6−[(クロロアセチル)アミノ]ー1−オキソヘキシル]アミノ− 2,4,6−トリヨード安息香酸 207.6gの6−[(クロロアセチル)アミノ]ヘキサン酸[J.Chro matography,1984,292,369−382に記載された手順に 従って製造した](1.00モル)に、305.4gの塩化チオニル(2.57モ ル)をゆっくり添加し、反応混合物を60℃に加熱する。3時間後に、過剰の塩 化チオニルを除去する。残留物を、600mlのDMA中の360.7gの3− アミノー2,4,6−トリヨード安息香酸(Beil.XIV,414)(0.7 0モル)の懸濁液に滴加し、放置すると温度が55℃まで上昇する。温度を60 ℃に調整して、2時間保持する。得られる溶液を6lの氷水中に注ぐと沈殿が得 られるので、これを濾過する。残留物を2lのメチルエチルケトンに溶解させ、 溶液を濃縮すると、グレーン成長(germination)後に、所望の生成 物が沈殿する。212.3gの3−[6−[(クロロアセチル)アミノ]ー1− オキソヘキシル]アミノ−2,4,6−トリヨード安息香酸(0.30モル)が 得られる。 収率: 43% 融点:101℃ AgNO3(0.1N):94.8% K.F.: 0.53%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)3−[[1−オキソー6−[[(1,4,7,10−テトラアザシクロドデ ス−1−イル)アセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリ ヨード安息香酸三塩酸塩 500mlのDMA中の171.3gの1,4,7,10−テトラアザシクロ トデカン(1.00モル)の溶液に、176.14gの化合物(A)3−[6−[ (クロロアセチノレ)アミノ]−1−オキソヘキシル]アミノー2,4,6−ト リヨード安息香酸(0.25モル)の(250mlのDMA中の)溶液を加える 。30分後に、この溶液を濃縮し、残留物を600mlのH2Oで希釈する。得 られる水溶液を37%HClで酸性化し、n−BuOHで飽和させ、そしてクレ イグ(Craig)の方法に従って、H2Oで飽和させたn−BuOHおよびn −BuOHで飽和させたH2Oを用いて向流抽出する。有機相を蒸発乾燥させる 。残留物を2000mlの無水EtOHに溶解させ、無水EtOH中の5N H Cl 200mlを添加すると、沈殿が得られるのでこれを濾過する。 155.5gの3−[[1−オキソー6−[[(1,4.7,10−テトラア ザシクロドデスー1−イル)アセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−2,4, 6−トリヨード安息香酸三塩酸塩(0.164モル)が得られる。 収率: 65% 融点:210℃ AgNO3(0.1N):94.8% K.F.: 1.58%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 C)3−[[6−[[[4,7.10−トリス(カルボキシメチル)−1,4, 7,10テトラアザシクロドデスー1−イル)アセチル]アミノ]ー1−オ キソヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 実施例3に記載した手順に従って、142.4gの化合物(B)3−[[1− オキソー6−[[(1,4,7,10−テトラアザシクロドデス−1−イル)ア セチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸三塩酸 塩(0.15モル)を、750mlの96%EtOHおよび250mlのH2O中 の83.4gのブロモ酢酸(0.60モル)と反応させる。72.7gの3−[[ 6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10テト ラアザシクロドデスー1−イル)アセチル]アミノ]ー1−オキソヘキシル]ア ミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸(0.072モル)が得られる。 収率: 48% 融点:230℃(分解) 錯滴定検定(0.1N ZnSO4):95.4% K.F.: 1.23%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 D)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成した3− [[6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7, 10−テトラアザシクロドデスー1−イル]アセチル]アミノ]ー1−オキ ソヘキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸のガドリニウム錯 体(1:1) 実施例1に記載した手順に従って、400mlのH2O中の45.8gの化合物 (C)3−[[6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4 ,7,10テトラアザシクロドデスー1−イル)アセチル]アミノ]ー1−オキ ソヘキキシル]アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸(0.04モル)を 、14.9gのGdCl3・6H2O(0.04モル)および163mlの1N N −メチルグルカミンの水溶液(0.163モル)と反応さぜる。1−デオキシー 1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成した3−[[6−[[[4, 7,10−トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロ ドデスー1−イル]アセチル]アミノ]ー1−オキソヘキシル]アミノ]−2, 4,6−トリヨード安息香酸のガドリニウム錯体(1:1)46.7g(0.03 4モル)が得られる。 収率: 86% 融点:>250℃ K.F.: 3.79% 元素分析 実施例6 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成したα−エ チル−2,4,6−トリヨード−3−[[1−オキソー6−[[4,7,10− トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1 −イルーアセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸のガドリ ニウム錯体(1:1) A)α−エチルー2,4,6−トリヨード−3−[[1−オキソー6−[(1, 4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル−アセチル)アミノ]ヘ キシル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸 実施例5に記載した手順に従って、500mlのDMA中の171.3gの1 , 4,7,10−テトラアザシクロドデカン(1.00モル)を、250mlのD MA中の190gの3−[[6−[(クロロアセチル)アミノ]−1−オキソヘ キシル]アミノ]ーαーエチル−2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸( 実施例2に記載した手順に従って製造した)(0.25モル)と反応させる。1 55gのαーエチル−2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[( 1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イルーアセチル)アミノ]ヘ キシル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸(0.147モル)が得られる。 収率: 59% 融点:120℃(分解) K.F.: 0.26%(w/w) 元素分析 TLC: シリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:AcOH:H2O=3:5:1 検出器: UV光(254nm) Rf=0.401 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 B)αーエチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[4, 7,10−トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7,10−テトラアザシ クロドデスー1−イルーアセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−ベンゼン プロパン酸 実施例2に記載した手順に従って、111gの化合物(A)αーエチルー2, 4.6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[(1,4,7,10−テトラ アザシクロドデスー1−イルーアセチル)アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼン プロパン酸(0.12モル)を、600mlの80%EtOH中の67.2gのブ ロモ酢酸(0.48モル)と反応させる。63gのαーエチルー2,4,6−ト リヨード−3−[[1−オキソー6−[[4,7,10−トリス(カルボキシメ チル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イルーアセチル]ア ミノ]ヘキシル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸(0.058モル)が得られる 。 収率: 48% 融点:198℃(分解) 錯滴定検定(0.1N ZnSO4):96.8% K.F.: 1.30%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 C)1−デオキンー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成したαー エチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[4,7, 10−トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7,10−テトラアザシクロ ドデスー1−イルーアセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼンプロパ ン酸のガドリニウム錯体(1:1) 実施例1に記載した手順に従って、400mlのH2O中の36.4gの化合物 (B)αーエチル−2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[4 ,7,10−トリス(カルボキシメチル)ー1,4,7,10−テトラアザシク ロドデスー1−イルーアセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼンプロパン 酸(0.033モル)を、12.3gのGdCl3・6H2O(0.033モル)お よび68.8mlの1N N−メチルグルカミンの水溶液(0.0688モル)と 反応させる。1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成 したαーエチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[4, 7,10−トリス(カルボキシメチル)ー1.4,7,10−テトラアザシクロ ドデスー1−イルーアセチル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼンプロパン酸 のガドリニウム錯体45gが得られる。 収率: 94% 融点:225℃(分解) K.F.: 2.39%(w/w) 元素分析 実施例7 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成したα−エ チルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[1−オキソー3 −(フェニルメトキシ)−2−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)ー( 1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル)プロピル]アミノ]ヘ キシル]アミノ]ベンゼンプロパン酸のガドリニウム錯体(1:1) A)6−[[2−クロロー3−フェニルメトキシ)−1−オキソプロピル]アミ ノ]ヘキサン酸 500mlのTHF中の233.1gの塩化2−クロロー3−(フェニルメト キシ)ープロパノイル(CAS RN 124628−32−6)(1モル)を 、3時間かけて、温度を5−10℃に保ちながら、250mlのH2O中の15 7.4gの6−アミノヘキサン酸(商業的に入手できる生成物)(1.2モル)の 溶液にゆっくり加える。10N NaOH(全部で200ml、2モル)を添加 することによって溶液のpHを10に保つ。30分後に溶液を蒸発させる。得ら れる沈殿をH2Oに溶解させ、37%HClで処理すると、新しい沈殿が得られ る。Et2O中での再結晶により、275.5gの6−[[2−クロロ−3−フェ ニルメトキシ)−1−オキソプロピル]アミノ]ヘキサン酸(0.84モル)を 得る。 収率: 84% 酸滴定検定(0.1N NaOH):94.2% K.F.: 0.45%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)3−[6−[[2−クロロー3−アミノー3−(フェニルメトキシ)−1− オキソプロピル]アミノ]−1−オキソヘキシル]−αーエチルー2,4, 6−トリヨードベンゼンプロパン酸ナトリウム塩 実施例2に記載した手順に従って、300mlのMeCN中の88.7gの化 合物(A)6−[[2−クロロー3−フェニルメトキシ)−1−オキソプロピル ]アミノ]ヘキサン酸(0.27モル)、20.5gのピリジン(0.26モル) および10.0gのDMF(0.26モル)および47.0gの塩化オキサリル( 0.37モル)の混合物、を、300mlのMeCN中の114.2gの3−アミ ノーαーエチルー2,4,6−トリヨードベンゼンプロパン酸(CAS RN 96−83−3)(0.27モル)と反応させる。38.6gの3−[6−[[2 −クロロー3−アミノー3−(フェニルメトキシ)−1−オキソプロピル]アミ ノ]−1−オキソヘキシル]−αーエチル−2,4,6−トリヨードベンゼンプ ロパン酸ナトリウム塩(0.0424モル)が得られる。 収率: 21% 融点:125℃ K.F.: 0.67%(w/w) 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 C)αーエチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[1− オキソー3−(フェニルメトキシ)−2−(1,4,7,10−テトラアザ シクロドデスー1−イル)プロピル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼン プロパン酸 実施例3に記載した手順に従って、350mlのDMSO中の48.2gの1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(0.28モル)を61.6gの化合 物(B)3−[6−[[2−クロロ−3−アミノー3−(フェニルメトキシ)− 1 −オキソプロピル]アミノ]−1−オキソヘキシル]−αーエチルー2,4,6 −トリヨードベンゼンプロパン酸ナトリウム塩(0.07モル)の懸濁液に加え る。37.5gのαーエチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー 6−[[1−オキソー3−(フェニルメトキシ)−2−(1,4,7,10−テ トラアザシクロドデスー1−イル)プロピル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベン ゼンプロパン酸(0.037モル)が得られる。 収率: 53% 融点:144℃(153℃分解) 酸滴定検定(HCl 0.1N) 94.8% 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 D)αーエチルー2.4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[1− オキソー3−(フェニルメトキシ)−2−4,7,10−トリス(カルボキ シメチル)ー(1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル)プ ロピル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼンプロパン酸 実施例3に記載した手順に従って、30mlのH2O中の16.7gのブロモ酢 酸(0.12モル)を、50mlのEtOHおよび100mlのH2O中の30. 5gの化合物(C)(0.03モル)と反応させる。25.1gのαーエチルー2 ,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[1−オキソー3−(フェ ニルメトキシ)−2−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−(1,4, 7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル)プロピル]アミノ]ヘキシル] アミノ]ベンゼンプロパン酸(0.021モル)が得られる。 収率: 70% 酸滴定検定(0.1N NaOH)99.7% 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 E)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトールと塩形成したαー エチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6−[[1−オキ ソー3−(フェニルメトキン)−2−4,7,10−トリス(カルボキシメ チル)ー(1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル)プロピ ル]アミノ]ヘキシル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸のガドリニウム錯体 (1:1) 実施例1に記載した手順に従って、300mlのH2O中の23.87gの化合 物(D)3−[[6−[[[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1, 4,7,10テトラアザシクロドデス−1−イル)−2−[(フェニルメトキシ )メチル]アセチル]アミノ]ー1−オキソヘキシル]アミノ]−2,4,6− トリヨード安息香酸(0.02モル)を、7.4gのGdCl3・6H2O(0.0 2モル)および73.2mlの1N N−メチルグルカミンの水溶液(0.073 モル)と反応させる。1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール と塩形成したαーエチルー2,4,6−トリヨードー3−[[1−オキソー6− [[1−オキソー3−(フェニルメトキシ)−2−4,7,10−トリス(カル ボキシメチル)ー(1,4,7,10−テトラアザシクロドデスー1−イル)プ ロピル]アミノ]ヘキシル]アミノ]ベンゼンプロパン酸のガドリニウム錯体( 1:1)が22.8g( モル)が得られる。 収率: 74% 融点:185−190℃ 元素分析 同じ手順に従って、下記の化合物を製造した: 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカミ ン)と塩形成した18−[[3−(2−カルボキシブチル)−2,4,6−トリ ヨードフェニル]アミノ]−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−11, 18−ジオキソー10−(フェニルメトキシ)メチルー3,6,9,12−テト ラアザオククデカン酸のガドリニウム錯体(2:1)(化合物11)。 実施例8 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した3,3'−[(カルボキシメチル)イミノービス[[2,1 −エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エクンジ イル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ」]ビスー2,4 ,6−トリヨード安息香酸]のガドリニウム錯体(2:1) A)3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 6.34gの3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨー ド安息香酸(実施例3に記載したようにして製造した)(10.72モル)を、 250mlの25%NH4OHに溶解させ、溶液をオートクレーブ中で35時間 還流温度(r.t.)に保つ。混合物を蒸発乾燥させ、次に残留物をH2Oに溶解 させて、pHを7に調整すると沈殿が得られるので、これを濾過する。5.74 gの3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 (10.04ミリモル)が得られる。 収率: 98.4%1 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[2,1−エタンジイル) カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エタンジイル)イミノ (1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ]]ビスー2,4,6−ト リヨード安息香酸 20gの化合物(A)3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6− トリヨード安息香酸(35ミリモル)を、100mlH2O中に懸濁させ、37 mlの1M NaOHを加えて溶液を得る。次にHClを用いてpHを9に調整 して、6.2gの無水ジエチレントリアミンーN,N',N'',N''−ペンタ酢酸 (商業的に入手できる生成物)(17.5ミリモル)を一度に加える。直ちにp Hが3に変わり、沈殿が得られるので、これを濾過する。MeOH:H2O=7 0:30を用いてアンバーライト(Amberlite)(R)XAD16を通過 させることにより残留物を精製する。蒸発乾燥後に、17gの3,3'−[(カ ルボキシメチル)イミノビス「[2,1−エタンシイル)カルボキシメチル)イ ミノ](1−オキソー2,1−エタンジイル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘ キサンジイル)イミノ]」ビスー2,4、6−トリヨード安息香酸](11.3 2ミリモル)が得られる。 収率: 65% 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 C)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成した3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[( 2,1−エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1 −エタンジイル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ」 ]ビス−2,4,6−トリヨード安息香酸]のガドリニウム錯体(2:1) 1gの化合物(B)3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[2,1 −エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エタンジ イル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ]]ビスー2,4 ,6−トリヨード安息香酸](0.65ミリモル)を、50mlのH2O中に懸濁 させ、0.254gの1N Nーメチルグルカミン(1.30ミリモル)を加える 。次に0.118gのGdO3(0.32ミリモル)を加えて溶液を24時間60 ℃に加熱する。蒸発乾燥後に、1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グル シ トール(N−メチルグルカミン)と塩形成した3,3'−[(カルボキシメチル )イミノビス[[(2,1−エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ」(1− オキソー2,1−エタンジイル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル )イミノ]]ビスー2,4,6−トリヨード安息香酸」のガドリニウム錯体(2 :1)が1.33g(0.065ミリモル)得られる。 収率: 100% 元素分析 TLC: ンリカゲル板 60F 254 メルク(Merck) 溶離剤: CHCl3:MeOH:25%NH4OH=5:3.5:1.5 検出器: UV光(254nm) Rf=0.30 実施例9 好ましい本発明の化合物のいくつかのカドリニウム錯体の緩和度(relax ivity)r1およびr2(mM-1・s-1)は、0.15M NaCl水溶液中 で、周波数20MHzの磁場内、温度39℃、(MINISPEC PC−12 0装置)で、以下の順序:飽和回復:逆転回復;CPMG;を用いて測定し、G d−DTPA/Dimeg「マグネヴィスト(Magnevist)(R)]およ びGd−DOTA/meg[ドタレム(Dotarem)(R)]のそれと比較す る[百分率比は、Gd−DOTA/megに関して計算する]。実験結果を表1 に報告する。 実施例10 放射線透視法による試験(1ラット/用量)を、50kV、0.8mAで行う 。 化合物1D(実施例1) 用量 0.25ミリモル/kg:膀胱(10−20分後)、十二指腸(20分後 )および小腸(60分後)の可視化。 用量 0.5ミリモル/kg:膀胱および十二指腸(20分後)、左腎臓および 左尿道(240分後)の可視化。 化合物2D(実施例2) 用量 0.25ミリモル/kg:膀胱および十二指腸(5分後)および大腸(5 時間後)の可視化。 用量 0.5ミリモル/kg:膀胱および十二指腸(5分後)および小腸(3時 間後)および大腸(4時間後)の可視化。 化合物5D(実施例5) 用量 0.25ミリモル/kg:5分後に膀胱のみの可視化。 用量 0.5ミリモル/kg:腎盂および尿道および膀胱(120分後)の可視 化。 化合物6C(実施例6) 用量 0.25ミリモル/kg:腎盂および尿道(45分後)および膀胱および 小腸(60分後)の可視化。 用量 0.5ミリモル/kg:十二指腸(60分後)および小腸(240分後) の可視化。
【手続補正書】特許法第184条の8 【提出日】1995年6月1日 【補正内容】 英文2頁差替えシート(翻訳文2頁1行〜3頁5行) [シェリー(Sherry)]、EP−A−299795[ニコメド(Nyco med)」、EP−A−258616[サルタール(Salutar)]、WO 8905802[ブラッコ(Bracco)]。発明が解決しようとする課題 今回驚くべきことに、NMR像形成中に常磁性金属キレートがプロトン緩和時 間に影響を与える能力を改良する方法が発見され、これが本発明の目的の一つで あって、しかもこの方法のおかげで全く新しい種類の化合物が製造されたが、こ れは本発明のもう一つの特徴的な目的を表わす。 この方法は、常磁性物質およびX線不透過性ポリ沃素化成分の同一分子構造内 への挿入による。 常磁性成分は、常磁性金属イオンおよび、キレート化部としての、環式または 非環式アミノポリカルボン酸の残基、またはアミノポリホスホン酸、アミノポリ ホスフィン酸、アミノポリスルホン酸、アミノポリスルフィン酸および/または 誘導体類または同族体類の残基、より成る。この構造に、少なくとも1つの放射 線不透過特性をもつ芳香族または複素芳香族ポリ沃素化成分より成る放射線不透 過性残基を、公知の合成工程によって結合させることができる。 レート化成分の構造は下記のキレート剤の1つの残基によって形成すること ができる:EDTA(エリレンジアミノ四酢酸)、DTPA[US 46474 47:シェリング(Schering)]、DTPA−ビスメチルアミド[WO 8602841:サルタール(Salutar)]、DOTA[DE−A−3 401052:シェリング(Schering)]、DO3AおよびHP−DO 3A[EP−A−292689:スクイブ(Squibb)」、BOPTA[E P 230893:ブラッコ(Bracco)]、DPDP[EP−A−290 047:サルタール(Salutar)]、DOTMA[Int.Jour.R ad/Appl and Instr,Pt.B,15(1)1988,9−1 5]、MCTA[EP−A−287465:グェルベット(Guerbet)] 、 EOB−DTPA[EP−A−405704:シェリング(Schering) ]、BT−DO3A[EP−A−448191:シェリング(Schering )]、DTPAヒドロキシアルキルアミド[US 4826673:マリンクロ ット(Mallinckrodt)およびEP−A−130934:シェリング (Schering)]、ならびにEP−A−440606[ブラッコ(Bra cco)]に記載された大環状キレート剤。 英文4頁差替えシート(翻訳文4頁11行〜末行) 最近「1993年8月19日]、同種の化合物に関連した出願WO 9316 375[マリンクロット(Mallinckrodt)]が、公開された。特に 、この出願は、少なくとも1個のキレート化された重金属イオンをもつキレート 化成分、結合部および沃素化された成分より成る化合物を特許請求している。こ のキレート剤は、EDTA、DTPAのような直線状、またはDTPA、DO3 A、HP−DO3Aまたはその誘導体のような環状の、ポリアミノポリカルボン 酸であることができ;またデスフェリオキサミン誘導体、クリプタンド類、カリ クサレン類(calixarenes)およびキレート化ポリマー類も開示され ている。 マリンクロット(Mallinckrodt)の出願の目的は、X線またはM RIの造影剤として使用することができる改良された脈管内および中枢神経系の 可視化用造影剤を提供することであると思われる。しかしながらこれらの陳述を 支持するデータは示されていない。 実験項はただ2つの化合物のみの製法を記述している。 課題を解決するための手段 本発明は、一般式(Ia)および(Ib)の新規化合物に関連する: 英文10〜12頁差替えシート(翻訳文10頁2行〜12頁5行) 同様に好ましいのは、上記の式(IIa),(IIb),(IIc)の化合物と20 ないし31、39、42ないし44、49および57ないし83に含まれる原子 番号をもつ金属元素のイオンとのキレート錯体およびそれらの、第一、第二また は第三アミンまたは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容できる有機塩 基、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは これらの混合物類である無機塩基、との塩である。 もし必要であれば、このような誘導体は、適当な高分子または生体分子、また はこれらのフラグメントに化学的に結合させるか、またはリポソームのような適 当なキャリヤー内に封入することができる。 本発明はまた、一般式(Ia)および(Ib)の生成物およびこれらの塩の製 法、その使用法および診断に使用するための薬剤組成物の誘導をも包含する。 本発明のキレート剤およびその塩類は多数の用途を有する。例として、低濃度 においても可能な金属イオンの回収、分離、選択的抽出における用途、または治 療においては、金属または放射性同位元素による中毒の場合の解毒剤としてまた はイオンのキャリヤーとしての用途、そしてその他の場合においてはその分野の 専門家には周知の用途が挙げられる。 特に、一般式(Ia)および(Ib)と原子番号20ないし31、39、42 ないし44、49および57ないし83をもつ元素の金属イオンとの錯塩(これ らは生理学的に許容できる有機または無機塩基、またはアミノ酸で塩化している ことができる)は、核医療、MRIおよびX線診断における造影剤として医学的 診断に適する。 これらの誘導体は、その理想的な診断用使用法の観点から、検査中の器官また は組織内で濃縮することができる生体分子、高分子またはリポソームと結合させ るかまたはこれらの中に封入することができる。 その診断における用途に関する限り、本発明のキレート錯体はMRIおよびX 線造影剤として驚くほど有効である。なかでもGd(3+)錯体はその優れた安定性 、緩和性、選択性、X線不透過特性および特殊器官向性について非常に顕著であ る。 本発明の新規化合物は、造影剤の理想的な特徴に合致する。これらは、診断手 順における非侵襲性行為を許す良好な許容性、良好な水溶性および低容量オスモ ル濃度を示し、このことが、これらの化合物をその診断への使用に特に適するも のとする。しかも生体内では、これらは結果的に器官特異的である。事実、これ らのうちのいくつかは、腎経路に対して優先的な肝胆汁性排泄を示す。その上こ れらは生体内および試験官内の両方で非常に安定である。 これらの特徴の例として、実施例9でいくつかの本発明の好ましい化合物の試 験官内緩和度値(relaxivity value)を、手に入る商品化され た常磁性化合物すなわちドタレム(Dotarem)(R)[グェルベット(Gu erbet)により市販されているGd−DOTAメグルミン塩]およびマグネ ヴィスト(Magnevist)(R)[シェリング(Schering)により 市販されているGd−DTPAメグルミン塩](これらは最も近い先行技術であ るばかりでなく、同時に自分達の製品を公知技術と比較したいと思う研究者にと っての明らかな参考資料でもある)についてのデータと比較する。 はっきり見てとれるように、少なくとも1個のポリ沃素化芳香核を、アミノポ リカルボン酸またはその誘導体から誘導するキレート剤の骨格に付加すると、上 記の新規な種類の化合物の金属錯体の常磁性が顕著に、そして驚くほど改良され た。 本発明のキレート錯体は、非常に興味ある多作用の造影剤である。事実、これ らはX線およびMRI検査に使用することができる。もし必要ならば、これらの 2つの診断法を、1回の投与後に連続して遂行することができる。 例として、実施例10では、いくつかの好ましい本発明の化合物の投与(1ラ ット/投与)後のX線透視法による検査(50kV,0.8mA)の結果が報告 されている。 本発明の化合物は、血管内(静脈内、動脈内、冠状動脈内、心室内などのよう な)、鞘内、腹腔内、リンパ管内、腔内および実質内投与を行うことができるの で、種々の用途に使用することができる。可溶性化合物および低溶性(less soluble)化合物の両方が経口または経腸投与に適し、そしてそのため 特に胃腸管の像形成に適する。腸管外投与用には、これらは好ましくは無菌の水 溶液または懸濁液として処方されるが、そのpHは6.0ないし8.5の範囲であ ることができる。これらの無菌水溶液または懸濁液は0.002−1.0モルの 濃度で投与することができる。 これらの製剤はまた、凍結乾燥させて、そのものとして供給することもできる 。胃腸用または体腔注射用としてはこれらを適当な(例えば粘度調整用)添加剤 を含有する溶液または懸濁液として処方することができる。 英文14頁差替えシート(翻訳文12頁24行〜13頁20行) 上述の目的に適する好ましい有機酸のアニオンとしては、酢酸塩、こはく酸塩 、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩のような塩基性物質の塩化のために製 剤技術で普通に使用される酸のアニオンがある。 本発明のキレート錯体の塩化に適する好ましい無機塩基のカチオンには、特に カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、またはこれらの混合物類の ようなアルカリまたはアルカリ土類金属イオンがある。 上述の目的に適する好ましい有機塩基のカチオンとしては、特にエタノールア ミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N−ジメチルグルカ ミンそして特にN−メチルグルカミンのような第一、第二および第三アミンのカ チオンがある。 好ましいアミノ酸のカチオンおよびアニオンには、例えばリシン、アルギニン またはオルニチンのカチオンおよびアニオンがある。 本発明のキレート錯体に結合することができる高分子の中で例として、下記の ものを挙げることは十分意味がある: ホルモン類(インシュリン)、プロスタグランジン類、ステロイドホルモン類、 アミノ糖類、ペプチド、蛋白質(アルブミン、ヒト血清アルブミン)、脂質、単 一クローン系抗体のような抗体、多糖類鎖のような生体分子。 本発明のキレート錯体はまた、単一または多層板小胞として使用されるリポソ ーム内に封入することもできる。発明の実施の形態 本発明の化合物のうち、一般式(IIb)および(IIc)のキレート剤およびこ れらの錯塩は好ましくは、(IIb)についてはジエチレントリアミン(III)( 市場で入手可能な生成物)、一方(IIc)については公知方法[アトキンス(A tkins)外、J.A.C.S.,96,2268,1974]に従って合成 される1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(IV)[(III)および(IV) を今後はDと呼ぶ] 英文17頁差替えシート(翻訳文15頁5行〜16頁2行) (VI)と(VII)との間の連続的な縮合は、水性環境において、または有機溶 媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは例えば水酸化テ トラブチルアンモニウム(TBAOH)のような適当な無機または有機塩基の存 在において8ないし12、好ましくは9−11、の範囲のpH値で実施すること ができる。温度は20ないし100℃、好ましくは20−70℃、の範囲である ことができる。 金属錯塩の形成は好ましくは、水中または適切な水−アルコール混合物中で実 施され、一方温度は25ないし100℃、好ましくは40ないし80℃、の範囲 であることができる。 金属イオンおよび可能な中和イオンの選択は、生成されるべき錯体の使用法に 厳密に関係する。 本発明の可能な用途をより強調するために、好ましい本発明の化合物(実験の 部に開示される)のリストを以下に示す。 一般式 化合物I(実施例1) 化合物2(実施例2) 【手続補正書】特許法第184条の8 【提出日】1995年7月28日 【補正内容】 英文21頁差替えシート(翻訳文19頁3行〜20頁11行) 化合物12(実施例8) 実験項に開示する化合物にはまた、上述のキレート剤と以下の金属カチオン: Gd(3)、Yb(3)、La(3)、との錯塩も包含され、そして好んで選択された中 和剤はN−メチルグルカミンおよびナトリウムイオンの両者であった。実施例 以下の項に含まれる事項はすべて具体的説明であると解釈されることを意図し ている。 実施例1 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成したN−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]− N−[2−[[2−[[3−(2−カルボキシブチル)ー2,4,6−トリヨー ドフェニル]アミノ]−2−オキソエチル]−(カルボキシメチル)アミノ]エ チル]グリシンのガドリニウム錯体(2:1) A)3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−αーエチル−2,4,6−トリヨ ードベンゼンブロパン酸 0℃で、200mlのDMA中の50gの3−アミノーαーエチル−2,4, 6−トリヨードベンゼンプロパン酸(CAS RN,96−86−3)(0.0 875モル)の溶液に、11.87gの塩化クロロアセチル(0.10モル)を加 える。室温で60分後に、この溶液を100mlのH2Oに滴加すると沈殿が得 られるのでこれを濾過する。残留物を100mlのH2Oに溶解させて43.7m lの2N NaOH(0.0875モル)を加える。42mlの2NHCl(0. 0084モル)を加えると固体が沈殿するので、これを濾過する。5.4gの3 −「(2−クロロアセチル)アミノ]−αーエチル−2,4,6−トリヨードベ ンゼンプロパン酸が得られる(0.083モル)。 英文48〜49頁差替えシート(翻訳文46頁7行〜48頁5行) 実施例8 1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグルカ ミン)と塩形成した3,3'−[(カルボキシメチル)イミノービス[[2,1 −エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エタンジ イル)イミノ(1−オキソー,1−エタンジイル)イミノ]]ビスー2,4, 6−トリヨード安息香酸]のガドリニウム錯体(2:1) A)3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 6.34gの3−[(2−クロロアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨー ド安息香酸(実施例3に記載したようにして製造した)(10.72モル)を、 250mlの25%NH4OHに溶解させ、溶液をオートクレーブ中で35時間 還流温度(r.t.)に保つ。混合物を蒸発乾燥させ、次に残留物をH2Oに溶解 させて、pHを7に調整すると沈殿が得られるので、これを濾過する。5.74 gの3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6−トリヨード安息香酸 (10.04ミリモル)が得られる。 収率: 98.4%1 H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは、提示された構造と 一致する。 B)3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[2,1−エタンジイル) カルボキシメチル)イミノ](1−オキソ−2,1−エタンジイル)イミノ (1−オキソ−,1−エタンジイル)イミノ]]ビスー2,4,6−トリ ヨード安息香酸 20gの化合物(A)3−[(2−アミノアセチル)アミノ]−2,4,6− トリヨード安息香酸(35ミリモル)を、100mlH2O中に懸濁させ、37 mlの1M NaOHを加えて溶液を得る。次にHClを用いてpHを9に調整 して、6.2gの無水ジエチレントリアミン−N,N',N'',N''−ペンタ酢酸 (商業的に入手できる生成物)(17.5ミリモル)を一度に加える。直ちにp Hが3に変わり、沈殿が得られるので、これを濾過する。MeOH:H2O=7 0:30を用いてアンバーライト(Amberlite)(R)XAD16を通過 させることにより残留物を精製する。蒸発乾燥後に、17gの3,3'−[(カ ルボキシメチル)イミノビス[[2,1−エタンジイル)カルボキシメチル)イ ミノ」(1−オキソー2,1−エタンジイル)イミノ(1−オキソー,1− タン ジイル)イミノ]]ビスー2,4,6−トリヨード安息香酸](11.32 ミリモル)が得られる。 収率: 65% 元素分析 1H−NMR,13C−NMR,IRおよびMSスペクトルは,提示された構造と 一致する。 C)1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グルシトール(N−メチルグル カミン)と塩形成した3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[( 2,1−エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1 −エタンジイル)イミノ(1−オキソー,1−エタンジイル)イミノ]] ビスー2,4,6−トリヨード安息香酸]のガドリニウム錯体(2:1) 1gの化合物(B)3,3'−[(カルボキシメチル)イミノビス[[2,1 −エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1−オキソー2,1−エタンジ イル)イミノ(1−オキソー6,1−ヘキサンジイル)イミノ」]ビスー2,4 ,6−トリヨード安息香酸」(0.65ミリモル)を、50mlのH2O中に懸濁 させ、0.254gの1N N−メチルグルカミン(1.30ミリモル)を加える 。次に0.118gのGdO3(0.32ミリモル)を加えて溶液を24時間60 ℃に加熱する。蒸発乾燥後に、1−デオキシー1−(メチルアミノ)−D−グル シトール(N−メチルグルカミン)と塩形成した3,3'−「(カルボキシメチ ル)イミノビス[[(2,1−エタンジイル)カルボキシメチル)イミノ](1 −オキソー2,1−エタンジイル)イミノ(1−オキソー,1−エタンジイル )イミノ]]ビスー2,4,6−トリヨード安息香酸]のガドリニウム錯体(2 :1)が1.33g(0.065ミリモル)得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07D 257/02 7431−4C A61K 49/02 C (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY, CA,CH,CN,CZ,DE,DK,ES,FI,G B,GE,HU,JP,KG,KP,KR,KZ,LK ,LU,LV,MD,MG,MN,MW,NL,NO, NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SI,S K,TJ,TT,UA,US,UZ,VN (72)発明者 ムッル,マルセッラ イタリア国 20134 ミラノ,ヴィア エ. フォッリ,50 (72)発明者 デ ハエン,クリストフ イタリア国 20134 ミラノ,ヴィア エ. フォッリ,50 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.少なくとも1個のトリ沃素化芳香族または複素芳香族X線不透過性残基を包 含するポリ沃素化成分を常磁性金属キレート分子のキレート化部に結合させるこ とより成る、常磁性金属キレートがNMR像形成中にプロトン緩和時間に影響を 及ぼす能力を増大させる方法。 2.トリ沃素化芳香族または複素芳香族X線不透過性残基が、この芳香族または 複素芳香族核の非沃素化位の一つによって該分子の残余部に結合されている、請 求の範囲第1項に記載の方法。 3.X線不透過成分が、イオン性および非イオン性の両方の単量体または二量体 の、沃素化されたいずれかのX線造影剤の残基を含む、請求の範囲第1項に記載 の方法。 4.X線不透過成分が、アセトリゾ酸、ジプロトリゾ酸、ヨーベンザム酸、ヨー ブト酸、ヨーカルム酸、ヨーセタム酸、ヨーパン酸、ヨープロン酸、ヨータラム 酸、ジアトリゾ酸、ヨードキサム酸、ヨーグリシン酸、ヨウ化グリカミン酸、ヨ ーリドン酸、ヨーリキサン酸、ヨーモリン酸、ヨーブロセム酸、ヨーセファム酸 、ヨーセリン酸、ヨーテトリン酸、ヨートリゾ酸、ヨートロキシン酸、ヨーキサ グリン酸、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨーパミドール、ヨーメプ ロール、ヨーヘキソール、ヨーベルソール、メトリザミド、ヨートロラン、ヨー デシモール、ヨージキサノール、ヨーグルコール、ヨーグルコミド、ヨーグルニ ド、ヨーグラミド、ヨーペントール、ヨーピドール、ヨーピロール、ヨープロミ ド、ヨーサルコール、ヨーシミド、ヨータスール、ヨートリシド、ヨーキシラン 、ヨーフラトールから選択される、請求の範囲第3項に記載の方法。 5.キレート化成分が、非環式または環式のアミノボリカルボン酸の構造残基、 またはアミノポリホスホン酸、アミノポリホスフィン酸、アミノポリスルホン酸 、アミノポリスルフィン酸および/またはこれらの誘導体の残基を包含する、請 求の範囲第1項に記載の方法。 6.キレート化残基が、EDTA、DTPA、DTPA−ビスメチルアミド、D TPAヒドロキシアルキルアミド、DOTA、DOTMA、DO3A、HP−D O3A、BOPTA、DPDP、EOB−DTPA、BT−DO3A、MCTA から選択される、請求の範囲第5項に記載の方法。 7.常磁性金属が、原子番号20および31、39、42ないし44、49およ び57ないし83を有する金属から選択される、請求の範囲第1項に記載の方法 。 8.アミノポリカルボン酸、アミノポリホスホン酸、アミノポリホスフィン酸、 アミノポリスルホン酸、アミノポリスルフィン酸および/またはこれらの誘導体 の環式または非環式構造骨格を有すること、および芳香族または複素芳香核の非 沃素化位の1つによって分子の残りの部分に結合しているX線不透過性のポリ沃 素化芳香族または複素芳香族残基、を特徴とする、常磁性金属の2−または3− 価イオンをキレート化してX線およびNMR像形成用の造影剤を得ることができ る化合物。 9.上記のX線不透過成分が、イオン性または非イオン性で単量体または二量体 の、いずれかの沃素化X線造影剤の前駆体または残基によって構成されている、 請求の範囲第8項に記載の化合物。 10.放射線不透過成分が;アセトリゾ酸、ジプロトリゾ酸、ヨーベンザム酸、 ヨーブト酸、ヨーカルム酸、ヨーセタム酸、ヨーパン酸、ヨープロン酸、ヨータ ラム酸、ジアトリゾ酸、ヨードキサム酸、ヨーグリシン酸、ヨウ化グリカミン酸 、ヨーリドン酸、ヨーリキサン酸、ヨーモリン酸、ヨープロセム酸、ヨーセファ ム酸、ヨーセリン酸、ヨーテトリン酸、ヨートリゾ酸、ヨートロキシン酸、ヨー キサグリン酸、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨーバミドール、ヨー メプロール、ヨーヘキソール、ヨーベルソール、トリザミド、ヨートロラン、ヨ ーデシモール、ヨージキサノール、ヨーグルコール、ヨーグルコミド、ヨーグル ニド、ヨーグラミド、ヨーペントール、ヨーピドール、ヨーピロール、ヨープロ ミド、ヨーサルコール、ヨーシミド、ヨータスール、ヨートリシド、ヨーキシラ ン、ヨーフラトールから選択される、請求の範囲第8項に記載の方法。 11.上記のキレート化残基が:EDTA、DTPA、DTPA−ビスメチルア ミド、DTPAヒドロキシアルキルアミド、DOTA、DOTMA、DO3A、 HP−DO3A、BOPTA、DPDP、EOB−DTPA、BT−DO3A、 MCTAから選択される、請求の範囲第8項に記載の化合物。 12.一般式(Ia)および(Ib) {式中: a,bは、同一であるかまたは異なっていて、0または1であり、 c,dは、同一であるかまたは異なっていて、1から4までの整数であること ができ、 f,gは、同一であるかまたは異なっていて、2から4までの整数であり、 R,R1は、同一であるかまたは異なっていて、H、またはC1−C8直鎖、分 枝鎖または脂環式アルキル基、または1−5個のOH基を含むC1−C6直鎖また は分枝鎖ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキルまたはヒドロキシア ルコキシアルキル基であるかまたは、これらが1個のアリール、アルキルアリー ル、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリール残基(ここで芳香核 は、1個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アル コキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アミノ、カルバモイル、アニリ ド、シアノ、チオシアノ、ニトロ、メルカプト、チオアルキル、スルホリル、ス ルホニル、ホスホリル、ホスホニル基によって置換されているかまたは置換され ていない)であるか、または、RおよびR1は一緒になってトリメチレンまたは テトラメチレン残基であり、 R2−R7は、同一であるかまたは異なっていて、H、またはC1−C8直鎖、分 枝鎖または脂環式アルキル基、またはC1−C8アルコキシアルキル基、または式 −CH2−O−Y[ここで残基YはH、C1−C8直鎖、分枝鎖または脂環式アル キル基、またはアリール、アルキルアリールまたはヘテロアリール核(ここで芳 香核は1個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、ア ルコキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アミノ、カルバモイル、アニ リド、シアノ、チオシアノ、ニトロ、メルカプト、チオアルキル、スルホリル、 スルホニル、ホスホリル、ホスホニル基によって置換されているかまたは置換さ れていない)である」であるか、または置換基R2ないしR7は式: −(CH2h−(CO)i−(NR8l−(CH2m−(CO)n−(L)p− B で表される残基Z [上記式中: h,i,l,n,pは、0から1までの整数であり、 mは、0から20までの整数であり、 Bは、X線不透過性で、イオン性または非イオン性の、少なくとも1個 の官能化された沃素化芳香核を含有する芳香族または複素芳香族残基であって、 このB基はこの芳香核の非沃素化位の1つによってZの残りの部分に結合してお り、 Lは、−NR8−または−0−であり、そして R8は、Hまたは式−(CH2m−(CO)n−(NH)p−B(ここで m,n,pおよびBは上に定義した通りである)の残基である] の残基Zであることができ、 Gは、炭素、硫黄、リン原子、または−SO−,−SO2−,−PO−,−PO2 −であり、 Wは、Hまたは基:Z,−O−R9または−N(R10)−(CH2q−R11 [ここで: Zは、上に定義した通りであり、 R9は、HまたはC1−C8直鎖、分枝鎖または脂環式アルキル基、または 1−5個のOH基を含有するC1−C6直鎖、分枝鎖ヒドロキシアルキル基、また はアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキル基であるか、または R9は1ないし15個の酸素原子と3ないし45個の炭素原子を含むポリオキサ アルキル残基であり、 qは、0から6までの整数であり、 R10は、R11と同じであるかまたは異なっていて、HまたはC1−C8直鎖 、分枝鎖または脂環式アルキル基、または1−5個のOH基 を含むC1−C6直鎖、分枝鎖ヒドロキシアルキル基、またはアルコキシアルキル またはアルコキシヒドロキシアルキル基、または上に定義した通りの残基Zであ り、 R11は、R10のように定義されるがさらに、qが0と異なるときはまた 2つの基−CO−NR1213または−NR1213(ここでR12およびR13はR10 およびR11のように定義される)のうちの1つであることもでき,そしてqが0 に等しいときはR10およびR11は相互に結合してC2−C6アルキレン基(この基 は−0−,−S−,−N−原子によって中断されていることができる)を表わす ことができる] の一つである、が 但し、置換基R2ないしR7の少なくとも1つは残基Zでなくてはならないか、ま たは基Wの少なくとも1つは残基Zであるかまたは残基Zを含んでいなくてはな らない}。 の化合物、および上記式(Ia)および(Ib)の化合物と原子番号20ないし 31、39、42ないし44、49および57ないし83の金属元素のイオンと のキレート錯体、およびこれらと、第一、第二または第三アミンまたは塩基性ア ミノ酸から選択される生理学的に許容できる有機塩基、またはカチオンがナトリ ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれらの混合物類である無機 塩基、との塩。 13.一般式(IIa),(IIb),(IIc): (式中、a,R,R1,R2,R3,R4,R5,R7,G,Wは、上に定義した通り であるが、但し置換基R2ないしR7の少なくとも1つは上に定義した通りの残基 Zでなくてはならないか、またはW基の少なくとも1つは上記の残基Zであるか または残基Zを含んでいる。) で表される請求の範囲第12項に記載の化合物、および上記の式(IIa),(II b),(IIc)の化合物と原子番号20ないし31、39、42ないし44、4 9および57ないし83の金属元素のイオンとのキレート錯体、およびこれらと 、第一、第二または第三アミンまたは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に 許容できる有機塩基またはそのカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム 、カルシウムまたはこれらの混合物類である無機塩基、との塩。 14.放射線不透過成分Bが、芳香核または複素芳香核の非沃素化位の1つによ ってその分子の残りの部分に結合しているトリ沃素化芳香族または複素芳香族残 基を少なくとも1つ含んでいる、請求の範囲第12および13項に記載の化合物 。 15.沃素化された放射線不透過成分Bが、イオン性および非イオン性の両方の 、単量体および二量体の、いずれかの沃素化X線造影剤の残基より成る、請求の 範囲第14項に記載の化合物。 16.X線不透過成分が、アセトリゾ酸、ジブロトリゾ酸、ヨーベンザム酸、ヨ ーブト酸、ヨーカルム酸、ヨーセタム酸、ヨーパン酸、ヨープロン酸、ヨータラ ム酸、ジアトリゾ酸、ヨードキサム酸、ヨーグリシン酸、ヨウ化グリカミン酸、 ヨーリドン酸、ヨーリキサン酸、ヨーモリン酸、ヨープロセム酸、ヨーセファム 酸、ヨーセリン酸、ヨーテトリン酸、ヨートリゾ酸、ヨートロキシン酸、ヨーキ サグリン酸、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨージパミド、ヨーパミドール、ヨーメ プロール、ヨーヘキソール、ヨーベルソール、メトリザミド、ヨートロラン、ヨ ーデシモール、ヨージキサノール、ヨーグルコール、ヨーグルコミド、ヨーグル ニド、ヨーグラミド、ヨーペントール、ヨーピドール、ヨーピロール、ヨープロ ミド、ヨーサルコール、ヨーシミド、ヨータスール、ヨートリシド、ヨーキシラ ン、ヨーフラトールから選択される、請求の範囲第14項に記載の化合物。 17.キレート化成分が、少なくとも、非環式または環式アミノポリカルボン酸 の構造残基、またはアミノポリホスホン酸、アミノポリホスフィン酸、アミノポ リスルホン酸、アミノポリスルフィン酸および/またはこれらの誘導体の残基、 を含んでいる、請求の範囲第12および13項に記載の化合物。 18.キレート化残基が、EDTA、DTPA、DTPA−ビスメチルアミド、 DTPAヒドロキシアルキルアミド、DOTA、DOTMA、DO3A、HP− DO3A、BOPTA、DPDP、EOB−DTPA、BT−DO3A、MCT Aから選択される、請求の範囲第17項に記載の化合物。 19.常磁性金属イオンが、Fe(2+)、Fe(3+)、Mn(2+)、Gd(3+)、Eu(3 +) 、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)から選択される、請求の範囲第12および1 3項に記載の化合物。 20.常磁性金属イオンが、Gd(3+)である、請求の範囲第19項に記載の化合 物。 21.塩形成用の生理学的に許容できる有機塩基が、エタノールアミン、ジエタ ノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N−メチルグルカミン、N−メチ ルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチンから選択される、請求の範囲第 12および13項に記載の化合物。 22.請求の範囲第1および2項で定義した通りの式(Ia)、(Ib)、(II a)、(IIb)、(IIc)の化合物またはその塩の少なくとも1つを包含する、 核磁気共鳴またはX線あるいは両方の技術の組合わせの使用によってヒトおよび 動物の体の器官および/または組織の像を得るための診断用製剤の製造のための 造影剤。 23.請求の範囲第12および13項で定義した通りの式(Ia)、(Ib)、 (IIa)、(IIb)、(IIc)の化合物またはその塩の少なくとも1つを包含す る、核磁気共鳴またはX線あるいは両方の技術の組合わせの使用によってヒトお よび動物の体の器官および/または組織の像を得るための造影用薬剤。 24.核磁気共鳴またはX線あるいは両方の技術の組合わせの使用によってヒト および動物の体の器官および/または組織の像を得るために診断用製剤を製造す る、式(Ia)から(IIc)までの化合物の使用法。
JP7500213A 1993-06-02 1994-05-25 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法 Pending JPH08510458A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI931155A IT1270974B (it) 1993-06-02 1993-06-02 Chelati paramagnetici iodurati
IT93MI1274 IT1264610B1 (it) 1993-06-15 1993-06-15 Chelati paramagnetici iodurati
IT93A001155 1993-06-15
IT93A001274 1993-06-15
PCT/EP1994/001677 WO1994027644A1 (en) 1993-06-02 1994-05-25 Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08510458A true JPH08510458A (ja) 1996-11-05

Family

ID=26330998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7500213A Pending JPH08510458A (ja) 1993-06-02 1994-05-25 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5660814A (ja)
EP (1) EP0703790B1 (ja)
JP (1) JPH08510458A (ja)
AT (1) ATE195432T1 (ja)
AU (1) AU6996594A (ja)
DE (1) DE69425572T2 (ja)
IL (1) IL109852A0 (ja)
IS (1) IS4172A (ja)
WO (1) WO1994027644A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009507882A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 造影剤の調製方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
TW319763B (ja) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
FR2736051B3 (fr) * 1995-06-29 1997-09-26 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique
US5834456A (en) * 1996-02-23 1998-11-10 The Dow Chemical Company Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents
AU1601700A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 General Hospital Corporation, The Radiodense compositions
AU2003299140B2 (en) * 2002-09-24 2008-07-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for convection enhanced delivery of therapeutic agents
ITMI20022411A1 (it) * 2002-11-14 2004-05-15 Bracco Imaging Spa Agenti per la diagnosi e la terapia di tumori che espongono sulla superficie delle cellule proteine alterate.
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US7208140B2 (en) 2003-02-19 2007-04-24 Schering Aktiengesellschaft Trimeric macrocyclic substituted benzene derivatives
DE102004023093B3 (de) * 2004-05-05 2006-03-02 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Halogen-Benzolderivate
DE102004026103A1 (de) * 2004-05-25 2005-12-22 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Aminoisophthalsäure-Halogen-Benzolderivate
KR100695744B1 (ko) * 2005-05-03 2007-03-19 한국원자력연구소 디티피에이(dtpa) 유도체 및 이들을 이용한 금속 착화물, 이들을 포함하는 방사선원 및 조영제
EP2073723A4 (en) * 2006-10-10 2011-03-30 Mayo Foundation REDUCTION OF TOXICITY INDUCED BY A CONTRAST AGENT
NO20073382L (no) * 2007-06-29 2008-12-30 Ge Healthcare As Contrast Agents
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
GB0808086D0 (en) * 2008-05-02 2008-06-11 Iti Scotland Ltd Magnetic proteins for in vivo imaging
KR101638851B1 (ko) * 2014-06-13 2016-07-12 경북대학교 산학협력단 신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 x-선 조영제
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
US10975060B2 (en) 2016-11-28 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
PE20211471A1 (es) 2018-11-23 2021-08-05 Bayer Ag Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos
EP4015509A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Justesa Imagen S.A.U Organometallic compounds and their use as multimodal contrasting media for imaging diagnosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009507882A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 造影剤の調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU6996594A (en) 1994-12-20
EP0703790B1 (en) 2000-08-16
ATE195432T1 (de) 2000-09-15
US5660814A (en) 1997-08-26
DE69425572D1 (de) 2000-09-21
EP0703790A1 (en) 1996-04-03
IL109852A0 (en) 1994-10-07
DE69425572T2 (de) 2001-04-26
IS4172A (is) 1994-12-03
WO1994027644A1 (en) 1994-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08510458A (ja) 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法
JP3723219B2 (ja) カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬
DE69514350T2 (de) Gallensäurekonjugate, ihre metallkomplexe und verwandte verwendungen
JP2744920B2 (ja) マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート
BRPI0617151B1 (pt) Composto, multímero, composto vetorizado, complexo do referido composto, bem como composições farmacêutica, farmacêutica lipídica e de diagnóstico para imagiologia por ressonância magnética e processo para a preparação de um complexo metálico
HU226199B1 (en) Perfluoroalkyl-containing metal complexes, process for their preparation and their use in nmr diagnostics
KR20040030825A (ko) 마크로시클릭 금속 착물과 생체분자와의 콘쥬게이트 및nmr 진단 및 방사성진단 및 방사성치료에 사용하기위한 약제의 제조를 위한 그의 이용
SK167496A3 (en) Cascade-polymer complexes and methods of producing the same and pharmaceutical composition containing these substances
MXPA01006344A (es) Agentes de combinacion sanguinea para diagnosticos por resonancia magnetica nuclear.
US20210221798A1 (en) High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
JP7145156B2 (ja) 二量体造影剤
EP0717737B1 (en) Chelants as contrast enhancing agents
JPH09503500A (ja) ジキレート化剤としてのポリアザシクロアルカン
JP2941062B2 (ja) 大環状キレート化剤、それらのキレート化合物および診断分野におけるそれらの用途
AU2001279777B2 (en) Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, method for the production and use thereof
US5695737A (en) Dimeric DTPA derivatives, their metal complexes and pharmaceutical agents containing these complexes
JP5475454B2 (ja) 過弗素化されたpeg基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用
US6676928B2 (en) Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
ES2289711T3 (es) Derivados de halogenobenceno trimeros sustituidos con macrociclos.

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060117

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060413

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060607

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080617