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JP2941062B2 - 大環状キレート化剤、それらのキレート化合物および診断分野におけるそれらの用途 - Google Patents

大環状キレート化剤、それらのキレート化合物および診断分野におけるそれらの用途

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JP2941062B2
JP2941062B2 JP8506155A JP50615596A JP2941062B2 JP 2941062 B2 JP2941062 B2 JP 2941062B2 JP 8506155 A JP8506155 A JP 8506155A JP 50615596 A JP50615596 A JP 50615596A JP 2941062 B2 JP2941062 B2 JP 2941062B2
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amino
tetraazacyclododecane
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、常磁性の二価または三価の金属イオンをキ
レート化することができる新規な化合物、該金属イオン
とのそのキレート化合物、ならびに磁気共鳴画像診断法
（MRI）における造影剤としてのそれらの用途に関す
る。
医薬において、たとえば医薬製剤の安定剤、または毒
性の金属種を摂取した場合の解毒薬として、これらの錯
体の多数の使用が、広く報告されている。
キレート化剤および二価または三価の金属イオンによ
って形成される生理的に許容しうる錯体は、Ｘ線、核磁
気共鳴（MRI）およびシンチグラフィーのような画像診
断技術において、診断用の薬剤として使用される。
特に、磁気共鳴画像診断法（MRI）は、医療の実践に
使用される、著明で、強力な診断法である（Stark,D.D.
およびBradley,W.G.,Jr.編，「Magnetic Resonance Ima
ging」The C.V.Mosby Company,St.Louis,Missouri（US
A）,1988を参照されたい）。この診断法は、通常は遷移
金属または希土類の分類に属する二価または三価の常磁
性金属イオンのキレート化錯体を、ポリアミノカルボン
酸および／またはそれらの誘導体もしくは類似物ととも
に含有することが好ましい常磁性医薬組成物の使用に依
存する。
画像（基本的には水プロトンのNMR信号から来る）
は、プロトン密度ならびにT1およびT2緩和時間のよう
な、異なるパラメータの複合相互作用の結果である。近
くに存在する水プロトンの共鳴特性を有意に変化させる
外因性化学物質の投与によって、造影コントラストを高
めることができる（Lauffer,R.B.Chem.Rev.1987,87,901
を参照されたい）。ガドリニウム錯体が、双極子の相互
作用によって、近くに存在する水分子の水素核の緩和時
間を減らす高い能力のため、科学者たちは、これらの錯
体に関して調査し、特許を取得し、多大な研究を発表し
てきた。そのような錯体のいくつかが、MRI造影剤とし
て認可されている（Gd−DTPA/Dimeg、ガドリニウムジエ
チレントリアミンペンタ酢酸のＮ−メチルグルカミン
塩、MAGNEVIST（登録商標）、Schering;Gd−DOTA/Dime
g、ガドリニウム−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−1,4,7,10−テトラ酢酸のＮ−メチルグルカミン塩、
DOTAREM（登録商標）、Guerbet;HPDO3A、ガドリニウム
−10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸、PROHANCE（登
録商標）、Bracoo;およびGd−DTPA−BMA、Gd−DTPAビス
メチルアミド、OMNISCAN（登録商標）、Salutar）。
この診断分野における技術水準を示す重要な特許文書
のリストは、完結したものではないが、ヨーロッパ特許
第71564号公報（Schering）、米国特許第4639365号明細
書（Sherry）、米国特許第4615879号明細書（Runge）、
ドイツ特許公開第3401052号公報（Schering）、ヨーロ
ッパ特許第130934号公報（Schering）、ヨーロッパ特許
第65728号公報（Nycomed）、ヨーロッパ特許第230893号
公報（Bracoo）、米国特許第4826673号明細書（Mallinc
krodt）、米国特許第4639365号明細書（Sherry）、ヨー
ロッパ特許第299795号公報（Nycomed）、ヨーロッパ特
許第258616号公報（Salutar）および国際特許出願第890
5802号（Bracco）で代表される。
適切な化合物の選択は、緩和度、毒性、人体内におけ
る分配、排泄などのような、種々のパラメータの評価に
基づく。Gd(3+)の錯体を潜在的なMRI造影剤として使用
するためには、主として三つの重要な特性が必要であ
る。第一に、錯体の高い熱力学的（かつ、おそらくは反
応速度論的）安定性、すなわち、そのものが生態内で高
い毒性を示す遊離Gd(3+)イオンを放出する傾向が低いこ
とである。第二に、内側配位内球面の金属に直接配位
し、集合した水の分子と急速に交換することができる、
少なくとも１個の水分子が存在することである。第三
に、高い水溶性（≧0.5mol/L）である。Gd−DTPAおよび
Gd−DOTAは、安定で水溶性のガドリニウムキレート化合
物であるが、これらは、Ｎ−メチルグルカミン塩の形成
によって中和されるイオン性の化合物である（すなわ
ち、形式的には帯電している、すなわち、Gd−DTPAの場
合には−２、Gd−DOTAの場合には−１）。したがって、
溶液は、その浸透圧重量モル濃度特性に影響する帯電粒
子を含有する。そのような塩の注入可能な濃縮溶液（0.
5〜1.0M）は、血液および生理流体に比較してはるかに
浸透圧が高い。高い浸透圧は、水腫および他の望ましく
ない副作用を、生体内で生じさせるおそれがある。
その結果として、上述の欠点を解消または制限する新
規な非イオン性金属錯体を開発する試みがいくつかなさ
れた。ひとつの解決方法が、Tweedle M.F.により、10−
（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン−1,4,7,10−トリ酢酸（HP−D03A、PROHAN
CE、Bracco）とのガドリニウム錯体の合成に関する米国
特許第4,885,363号明細書に提案されている。この方法
では、カルボキシル基の１個を除去して、ガドリニウム
錯体を中性にしている。もう一つの方法は、錯化剤の分
子中の１個以上の遊離カルボキシル基を、非イオン性で
中性の基に転換することによって示される。たとえば、
S.C.Quayは、米国特許第4,687,658号明細書および同4,6
87,659号明細書において、DTPA錯体のエステルおよびア
ミド誘導体を記載している（Gd−DTPA−ビスメチルアミ
ド、Gd−DTPA−BMA、ガドジアミド、OMNISCAN、Salutar
が特に顕著であることがわかった）。同様に、Deanら
は、米国特許第4,826,673号明細書において、モノ−お
よびポリヒドロキシアルキルアミドDTPA誘導体、および
それらの常磁性イオンの錯化剤としての用途を開示して
いる。ドイツ特許公開第3324235号公報およびドイツ特
許公開第3324236号公報は、モノ−およびポリヒドロキ
シアルキルアミドDTPA誘導体、およびそれらの常磁性イ
オンの錯化剤としての用途を扱っている。また、オース
トラリア特許出願78995/87号は、MRIおよびＸ線の技法
に用いるアミド錯化剤を特許請求している。
本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ａは、式： で示される基であり、 式中、Ｘは、−Ｏ−Ｒ基であり、Ｒは、水素原子、ま
たは１〜６個のヒドロキシル基および／またはアルコキ
シ基によって置換されているか非置換である直鎖状もし
くは分岐状の（C1〜C5）アルキル基であり、あるいは、
Ｘは、−NR2R3基であり、R2およびR3は、同じでも異な
ってもよく、水素原子、１〜６個のヒドロキシル基およ
び／またはアルコキシ基によって置換されているか非置
換である直鎖状もしくは分岐状の（C1〜C10）アルキル
基、または１〜10個の酸素原子および３〜30個の炭素原
子を含むポリオキサアルキル基であるか、または、R2と
R3とが一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓもしくは＞Ｎ−CH3に
よって中断されていてもよく、１個以上のヒドロキシル
基またはヒドロキシアルキル基によって置換されている
か非置換である（C4〜C5）鎖を形成している複素環式残
基であり； B1、B2およびB3は、同じでも異なってもよく、Ａと同
じ意味を有するか、または−CHYCOX基であり、Ｙは、−
CH2OR1基であり、R1は、水素原子、または１〜６個のヒ
ドロキシル基および／またはアルコキシ基によって置換
されているか非置換である直鎖状もしくは分岐状の（C1
〜C5）アルキル基であるか、または、R1は、芳香環上で
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カル
バモイル、アルコキシカルボニル、（C1〜C5）アルキ
ル、（C1〜C5）ヒドロキシアルキル、アミノまたはアシ
ルアミノ基によって一もしくは多置換されているか非置
換であるフェニルまたはベンジル残基であるか、あるい
は、Ｙは、上述のR1残基であることもできる） で示される、常磁性造影剤の製造に有用である新規な分
類のキレート化剤に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の該化合物と、20〜31、39、
42、43、44、49または57〜83から選択される原子番号を
有する二価もしくは三価の金属イオンとのキレート化合
物；ならびに第一級、第二級、第三級アミンおよび塩基
性アミノ酸から選択される生理的に許容可能な有機塩基
との、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウムもしくはそれらの混合物である無機
塩基との、またはたとえば酢酸イオン、コハク酸イオ
ン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオ
ンおよびシュウ酸イオンから選択される生理的に許容可
能な有機酸のアニオンとの、または無機酸のアニオン、
たとえばハロゲン化水素酸のイオン、すなわち塩化物イ
オン、臭化物イオンもしくはヨウ化物イオンとの、それ
らの塩に関する。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ａは、好ましくは、
エステル化することができるか、または好ましくは遊離
か、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ルまたはアルコキシヒドロキシアルキル基によって一も
しくは二置換されていることができるアミン官能基によ
って置換されているアクリル酸である。
置換基Ｘは、ヒドロキシル基であることもできるし、
または、Ｏ−Ｒ基（Ｒは上記のとおり）であることもで
きる。
Ｒの非限定的な例は、メチル、エチル、イソプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、
1,3−ジヒドロキシプロピル、ポリオキサアルキルであ
る。
置換基Ｘは、好ましくは、式−NR2R3（R2およびR3は
上記のとおり）のヒドロキシアルキルアミノ残基である
ことができる。
このような残基の非限定的な例は、アミノ−、２−ヒ
ドロキイエチルアミノ−、2,3−ジヒドロイシプロピル
アミノ−、1,3−ジヒドロキシプロピルアミノ−、1,3−
ジヒドロキシ−２−メチル−イソプロピルアミノ−、2,
3,4−トリヒドロキシ−１−ブチルアミノ−、1,3,4−ト
リヒドロキシ−２−ブチルアミノ−、1,3−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピソプロピルアミノ−、Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−、Ｎ−
メチル−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミノ
−、Ｎ−メチル−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシプロピル）
アミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−（2,3,4,5,6−ペンタヒド
ロキシヘキシル）アミノ−、Ｎ−２−ヒドロキシエチル
−Ｎ−（1,3−ジヒドロキシイソプロピル）アミノ−、
N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−、N,N−ビ
ス（2,3−ジイドロキシプロピル）−アミノ−、N,N−ビ
ス（1,3−ジヒドロキシプロピル）−アミノ−、トリス
（３−ヒドロキシイソプロピル）アミノ−、２［３−ヒ
ドロキシ−2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキ
シ］エチルアミノ−、3,4,5−トリヒドロキシピペリジ
ノおよび２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ
−である。
R2およびR3残基中に存在するヒドロキシル基は、エー
テル類、好ましくはメチルまたはエチルエーテルの形態
で存在することができる。
該残基の非限定的な例は、1,3−ジメトキシイソプロ
ピルアミノ−および2,3−ジメトキシプロピルアミノ−
である。
−NR2R3基が上記の環状残基であるとき、特に好まし
いアミンは、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンおよびピペラ
ジンである。
一般式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、B1、B2
およびB3残基は、エステル化することができるか、また
は遊離か、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキルまたはアルコキシヒドロキシアルキル基によっ
てモノ−もしくはジ置換されていることができるアミン
官能基によって置換されている酢酸基またはアクリル酸
基である。
本発明のキレート化剤は、水またはアルコールの脱離
を利用して、適当な先駆体から出発して、以下の式： 式１ による新規な方法で合成することができる。
好ましくは、該先駆体は、Ｘ、B1、B2およびB3が上記
のとおりであり、ＲがＨ、または炭素原子１〜５個また
はベンジル基を含有し、ベンゼン環上で置換されている
か非置換である直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であ
ることができる一般式（Ｖ）のキレート化合物であり、
その合成は、ヨーロッパ特許第440606号公報（BRACCO）
に開示されている。
ヨーロッパ特許第440606号公報には、好ましくはカル
ボキシル基がヒドロキシ−またはポリヒドロキシアルキ
ル−アミンによってアミド化されている３−（フェニル
メトキシ）プロパン酸残基を有する非イオン性大環状配
位子の錯体の合成および使用が開示されている。
脱離反応は、好ましくは水性媒体または双極性非プロ
トン性溶剤またはそれらの混合物の中、８〜12、好まし
くは９〜11の範囲に制御されたpHで、適当な有機または
無機塩基の添加により、好ましくは80〜160℃で、特に1
00〜130℃の範囲の温度で実施される。
本発明のキレート化合物は、実験動物に対するLD50と
して示される低い毒性および診断における使用のために
溶液を加熱滅菌する間の優れた安定性という興味深い特
性を有することがわかった。本発明のGdキレート化合物
に関して利用できるデータのいくつかを、以下の市販
品、DOTAREM、OMNISCAN、PROHANCEの既知のデータと比
較しながら、実施例４に詳述する。LD50値に顕著な差が
あるとしても、OMNISCANの活性成分であるGd−DTPA−ビ
スメチルアミド、Gd−DTPA−BMAに関するデータも報告
する。このような差異は、Gd−DTPA−BMA500mMと、同じ
配位子とナトリウムおよびカルシウムとの錯体Na［CaDT
PA−BMA］25mMとが、OMNISCAN中に存在することによる
ものであることが知られている。したがって、測定の均
一さに関する限り、この最後のデータと本発明の化合物
に利用できるデータとの比較が、より有意である。
本発明の錯化合物の良好な水溶性、および同化合物の
水溶液の限られた浸透圧重量モル濃度が、この化合物を
上述の診断法に使用するのに特に適したものにする、も
う一つの顕著な特徴である。
本発明の化合物は、血管内投与（たとえば静脈内投
与、動脈内投与、心室内投与など）、鞘内投与、腹腔内
投与、リンパ線内投与、体腔内投与および実質内投与に
使用できるため、広範囲の用途を有している。可溶性化
合物およびより可溶性の低い化合物の両方が、経口投与
および経腸投与に適し、したがって、消化（GI）管の画
像診断に特に適している。非経口投与の場合、これらの
化合物は、pHが6.0〜8.5の範囲である無菌の水溶液また
は懸濁液として、優先的に配合することができる。
これらの水溶液または懸濁液は、0.002〜1.0Mの範囲
の濃度で投与することができる。
これらの配合物は、使用の直前で再構成されるよう
に、凍結乾燥させて、その状態で供給することができ
る。GI用途または体腔への注入に使用する場合には、こ
れらの薬剤を、たとえば粘度に制御するための適当な添
加物を含有する溶液または懸濁液として処方することも
できる。
経口投与の場合、製薬技術で通常に使用される調製方
法によって処方することもできるし、胃の酸性pHに対し
て特別な保護を得て、胃液の典型的なpH値で普通に生じ
るキレート化金属イオンの放出を抑制するために、コー
ティング剤として処方することもできる。
製薬配合の公知の技術によって、他の添加物、たとえ
ば甘味料および／または調味料を加えることもできる。
本発明の化合物の溶液または懸濁液はまた、エーロゾ
ル気管支造影法および点滴注入に使用するためのエーロ
ゾルとして配合することもできる。
画像診断が関する限り、本発明のキレート化合物はま
た、核医学において、診断分野および治療分野のいずれ
においても、放射性薬品として使用することもできる。
しかし、この場合、キレート化される金属イオンは、
51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、140La、175Yb、153S
m、166Ho、90Y、149Pm、177Lu、47Sc、142Pr、159Gdの
ような放射性同位元素である。
本発明の錯体キレート化合物を塩化するのに適切に使
用することができる無機塩基の好ましいカチオンは、特
に、アルカリまたはアルカリ土類金属のイオン、たとえ
ばカリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオ
ン、マグネシウムイオンおよびそれらの混合物を含む。
上述の目的に適した有機塩基の好ましいカチオンは、
とりわけ、第一級、第二級および第三級アミン、たとえ
ばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリ
ン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびN,N−ジ
メチルグルカミンのカチオンを含む。
アミノ酸の好ましいカチオンは、例えば、リジン、ア
ルギニンもしくはオルニチン、またはアスパラギン酸お
よびグルタミン酸のカチオンを含む。
本発明の錯体キレート化合物の塩形成に適切に使用す
ることができる無機酸の好ましいアニオンは、特に、た
とえば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンの
ようなハロゲン化水素酸のアニオン、または硫酸イオン
のような他のアニオンを含む。
上述の目的に適した有機酸の好ましいアニオンは、塩
基性物質の塩形成のための製薬技術で通常に使用される
酸のアニオン、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオン、
クエン酸イオン、フマル酸イオンおよびマレイン酸イオ
ンを含む。
本発明の化合物は、高分子化合物に接合することもで
きるし、適当な担体に封入または会合させることもでき
る。たとえば、これらは、リポソームに封入することも
できるし、それらの化学構造の構成成分を形成すること
もでき、単層または多重層小胞体として使用することが
できる。
本発明の範囲を逸脱することなく、上記の組成物およ
び方法には種々の変更を加えることができるため、上記
の説明およびリストに含まれるすべての内容は、例示的
なものとみなすべきであり、限定的な意味に解釈すべき
ではない。
化合物１（実施例１） 化合物２（実施例２） 化合物３（実施例３） 化合物４（実施例３） 化合物５（実施例３） 化合物６（実施例３） 実施例１ 10−［２−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロピル）
−４−ヒドロキシブチル］アミノ］−１−メチレン−２
−オキソエチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体 （Ａ）Ｎ−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）］−４−ヒドロキシブチル］−２−クロロ−３−
（フェニルメトキシ）プロパンアミド ジオキサン100mlに溶解した２−クロロ−３−（フェ
ニルメトキシ）プロパノイルクロリド（CAS RN 12462
8−32−６）102.1の溶液を、撹拌下、H2O 250mlとジオ
キサン500mlに溶解した４−アミノ−４（３−ヒドロキ
シプロピル）−1,7−ヘプタンジオール（Newkome,G.
R.、Moorefield,C.N.;Theriot,K.J.;A.Org.Chem 1988,5
3,5552−5554に記載の手順によって合成）60g（0.292mo
l）の溶液に、２時間かけて滴下した。この塩化物の添
加の間に、最初は約12であった反応混合物のpHが10に低
下し、8N KOH61ml（0.48mol）を加えることによってpH
値を維持した。滴下が終了すると、反応混合物を60℃に
加熱し、8N KOH19ml（0.152mol）を加えることによって
pHを常に10に維持しながら、この温度に18時間維持し
た。次に、混合物から減圧下に溶媒を蒸発させ、２−プ
ロパノールを加え、減圧下に再び溶媒を蒸発させた。微
量のH2Oを除去することができるよう、操作をもう一度
繰り返した。残油を低温の２−プロパノールで希釈し、
半時間後、得られた沈殿物をろ別し、低温の２−プロパ
ノールで洗浄した。ろ液を再び減圧下に濃縮して油状残
渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製すると、目的生成物76.8g（0.191mol）が得られ
た。
収率:65％ 融点:72〜76℃（分解） HPLC:97.7％（面積％） 固定相:E.Merck Lichrospher 100 RP−８カラム;5mm;
250×4mm 移動層：勾配溶離 Ａ＝0.017M H3PO4水溶液 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:シリカゲルプレート60F254Merck 展開溶液:AcOEt:MeOH＝8:2（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.451 H−NMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｂ）Ｎ−［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−
４−ヒドロキシブチル］−α−［（フェニルメトキシ）
メチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−１−
アセトアミド三塩酸塩 化合物（Ａ）57.1g（0.142mol）と、1,4,7.10−テト
ラアザシクロドデカン（市販品）36.7g（0.213mol）と
の混合物を、これら２成分を微粉化することによって調
製し、80℃で６時間、さらに85℃で18時間、撹拌しなが
らN2下に維持した。反応混合物を2N HC1135ml（0.27mo
l）に溶解し、H2O 1,000mlで希釈し、カチオン交換樹
脂Duolite（登録商標）C20MB状でパーコレートした。H2
Oで中和状態まで洗浄した後、酸性溶離物を減圧下に濃
縮して油状残渣を得、これを無水EtOHに溶解し、減圧下
に濃縮した。この操作を再び実施して、微量のH2Oを除
去した。操作の最後に、白色クリーム状の塊が得られ、
これをEtOH（250ml）中3N HClで処理し、撹拌下に約１
時間維持した。不溶性残渣をろ別し、乾燥すると、目的
生成物54.2g（0.084mol）が得られた。
収率:59％ HPLC:98％（面積％） 固定相:Lichrospher RP−18カラム;5mm;250×4mm 移動相：勾配溶離 Ａ＝0.017M H3PO4水溶液 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm AgNO3、0.1N:102.4％ TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15389 展開溶液:1N HCl:CH3CH＝9:1（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.351 H−NMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｃ）10−［２−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４−ヒドロキシブチル］アミノ］−２−オキソ
−１−［（フェニルメトキシ）−メチル］−エチル］−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−トリ
酢酸 H2O 180mlに溶解したブロモ酢酸56.4g（0.406mol）
を０〜５℃で撹拌した溶液を、10N NaOH40ml（0.4mol）
に１時間かけて加えた。得られた溶液（pH6.5）を、H20
180mlに溶解した化合物（Ｂ）67.3g（0.104mol）の溶
液に10分かけて滴下し、０〜５℃の一定の反応温度を維
持しながら、pHが10になるまで10N NaOH18.5ml（0.185m
ol）を30分かけて加えた。その後、10N NaOH45.6ml（0.
456mol）を加えることにより、形成した酸性度を緩衝し
て一定のpH10を維持しながら、反応混合物を50℃で15時
間加熱した。
室温で冷却した後、混合物を37％HC1（重量／重量）8
mlで中和し、H2Oで1,500mlまで希釈し、電気透析した。
脱塩した溶液を、減圧下に約1,000mlまで濃縮し、活性
炭素で処理した後、ブフナー漏斗に通し、さらにMillip
ore（登録商標）フィルタに通してろ過した。減圧下に
濃縮することによって油状残渣を得て、それを乾燥する
と目的生成物62.83g（0.088mol）が得られた。
収率:84％ 融点:114〜122℃ HPLC:99％（面積％） 固定相:Lichrospher RP−18カラム;5mm;250×4mm 移動相：勾配溶離 Ａ＝0.017M H3PO4水溶液および0.01M KH2PO4 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm 錯滴定（0.1N ZnSO4）:98.5％（重量／重量） 酸滴定（0.1N NaOH）:99％（重量／重量） TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15389 展開溶液：リン酸緩衝液pH1.9（0.017M H3PO4水溶液お
よび0.0125M KH2PO4）:CH3CN＝87:13（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.251 H−NMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｄ）10−［２−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４−ヒドロキシブチル］アミノ］−２−オキソ
−１−［（フェニルメトキシ］メチル］エチル］−1,4,
7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸の
ガドリニウム錯体 化合物（Ｃ）87.9g（0.122mol）をH2O 500mlに溶解
し、2N NaOH48ml（0.96mol）によってpHを6.5に調節し
た。得られた溶液を、2N NaOH118ml（0.236mol）の添加
によってpHを6.％に維持しながら、H2O 200mlに溶解し
たGdCL3・6H2O 44.6g（0.12mol）の溶液に3.5時間かけ
て滴下した。pHが一定になると、反応混合物を1,500ml
に希釈し、電気透析した。脱塩した溶液を減圧下に濃縮
して油状残渣を得て、これを乾燥すると、目的生成物9
7.9g（0.113mol）が得られた。
収率:92％ 融点:195〜210℃ HPLC:98.7％（面積％） 固定相:E.Merck Superspher RP−18カラム;5mm;250×4m
m 移動相：勾配溶離 Ａ＝緩衝液pH3.5（E.Merck 19760/2） Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15389 展開溶液：緩衝液pH3（E.Merck製品番号9434）:CH3CN＝
75:25（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.22 IRおよびMSスペクトルは、構造と合致していた。
（Ｅ）表題化合物 H2O 300mlに溶解した化合物（Ｄ）37.2g（0.043mo
l）の溶液を、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−
Ｄ−グルシトール0.187g（0.95mmol）の添加によってpH
を9.2に調節し、100℃で3.5時間加熱した。室温に冷却
した後、1N HCl（0.54ml）によって反応混合物をpH6.5
に調節し、電気透析した。脱塩した溶液を減圧下に濃縮
し、H2O（200ml）で希釈した後、再び減圧下に濃縮し
た。この操作を二回繰り返して油状残渣を得て、これを
乾燥器に入れてゆっくりと固化させると、目的生成物31
g（0.041mol）が得られた。
収率:95％ 融点:245〜260℃ HPLC:97.5％（面積％） 固定相:E.Merck Superspher 100 RP−18カラム;5mm;25
0×4mm 移動相：勾配溶離 Ａ＝緩衝液pH3.5（E.Merck製品番号19760/2） Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15389 展開溶液：緩衝液pH3（E.Merck製品番号9434）:CH3CN＝
90:10（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.48 IRおよびMSスペクトルは、構造と合致していた。
実施例２ 10−［２−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル］アミノ］−１−（メチレン）−２−オキソエチル］
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ
酢酸のガドリニウム錯体 （Ａ）２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンア
ミド THF150mlに溶解した２−クロロ−３−（フェニルメト
キシ）プロパノイルクロリド（CAS RN 124628−32−
６）77.7gの溶液を、20℃の一定温度に維持した、H2O
150mlとTHF250mlに溶解した２−（２−アミノエトキ
シ）エタノール（市販品）42.05g（0.4mol）の溶液に４
時間かけて滴下した。反応混合物のpHは、最初は約12で
あり、その後、塩化物の添加の間に10まで低下し、10N
NaOH37.8mlを加えることによってpH値を維持した。滴下
が終了すると、pHの変動が起こっていなくとも、反応混
合物を0.5時間反応させ続けた。そして、37％HCl（重量
／重量）によって混合物を中和し、室温で15時間放置し
た。水相を分離し、AcOEtで抽出した。有機抽出物を再
び有機相と合わせて、減圧下に濃縮して残渣を得て、こ
れをAcOEtに溶解し、2.5％Na2CO3（重量／容量）の溶
液、0.5N HCl、さらにH2Oで洗浄した。Na2SO4によって
溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して残渣を得て、これをフ
ラッシュクロマットグラフィーによって精製すると、目
的生成物70.1g（0.232mol）が得られた。
収率:70％ HPLC:99.7％（面積％） 固定相:E.Merck Lichrospher RP−18カラム;5mm;250×4
mm 移動相：アイソクラチック溶出:A:B＝4:1 Ａ＝0.017M H3PO4水溶液 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:シリカゲルプレート60F254Merck 展開剤:AcOEt 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.351 H−NMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｂ）−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］
−α−［（フェニルメトキシ）メチル］−1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン−１−アセトアミド三塩酸塩 DMF200mlに溶解した化合物（Ａ）70g（0.232mol）お
よび1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン48g（0.278mo
l）の溶液を、50℃で72時間加熱した。反応混合物から
減圧下に溶媒を蒸発させて、油状残渣を得た。これをAc
OEt:CH2Cl2＝3/7（容量／容量）混合物に加えて沈殿物
を得て、これをろ別した。ろ液を減圧下に濃縮して油状
残渣を得て、これをH2Oで希釈し、AcOEtで抽出した。有
機相を分離した後、1N HClによって水相をpH8.5に調節
し、AcOEtで再び抽出した。有機相を分離した後、水相
を37％HCl（重量／重量）で中和し、AcOEtで再び抽出し
た。水相を分離し、1,000mlに希釈し、Duolite C20MBカ
チオン交換樹脂上でパーコレートした。H2Oで洗浄した
後、溶液を2M NH4OHで溶離させた。両方の溶離物を減圧
下に濃縮して油状残渣を得た。酸性の溶離残を無水EtOH
に溶解し、減圧下に乾燥状態まで濃縮して油状残渣を得
た。塩基性の溶離残を無水EtOHに溶解し、減圧下に濃縮
して、EtOHに溶解した4N HClに溶解し、さらに減圧下に
乾燥状態まで濃縮して、固形残分を得た。二つの残渣
を、重量が一定になるまで乾燥した後、捕集して生成物
を得た。これを無水EtOHに溶解し、50℃で２時間撹拌し
た。不溶性の残渣をろ別し、乾燥すると、目的生成物4
6.71g（0.084mol）が得られた。
収率:37％ HPLC:99.3％（面積％） 固定相:Lichrospher RP−18カラム;5mm;250×4.6mm 移動相：アイソクラチック溶出:A:B＝90:10 Ａ＝0.017M H3PO4＋0.01M KH2PO4水溶液 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:シリカゲルプレート60F254Merck 展開溶液:CHCl3:MeOH:25％NH4OH（重量／重量）＝6:3:1
（容量／容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.45１ −NHMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｃ）10−［２−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル］アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルメト
キシ）メチル］エチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデカン−1,4,7−トリ酢酸 H2O 140mlに溶解したブロモ酢酸45.5g（0.327mol）
を０℃で撹拌下に維持した溶液に、10N NaOH31.5ml（0.
315mol）を、１時間かけてpH6になるまで加えた。得ら
れた溶液を、H2O（100ml）に溶解したＮ−［２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル）］−α−［（フェニルメ
トキシ）メチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−１−アセトアミド三酸塩酸46g（0.084mol）の溶液
に滴下し、０℃の一定の反応温度で、pH10になるまで10
N NaOHをゆっくりと加えた。反応混合物を50℃で48時間
加熱した。室温まで冷却した後、混合物をMilliporeフ
ィルタに通してろ過し、37％HCl（重量／重量）で中和
し、H2Oで1,500mlまで希釈し、電気透析した。電気透析
が完了すると、溶液を減圧下に濃縮して油状残渣を得
た。これを乾燥器に入れてガラス状の固体を得た。この
固体を粉末化し、AcOEt（200ml）に溶解し、ろ過し、再
び乾燥させた。粗生成物をH2O（150ml）に溶解し、Ambe
rlite（登録商標）XAD16樹脂（1,000ml）上でパーコレ
ートして、H2O−MeOHを用いて勾配溶離を実施した。純
粋な生成物を含有する画分を捕集し、減圧下に濃縮する
と、目的生成切38.83g（0.063mol）が得られた。
収率:76％ 融点:154〜121℃（分解） HPLC:99％（面積％） 固定相:Lichrospher RP−18カラム;5mm;250×4.6mm 移動相：アイソクラチック溶出:A:B＝90:10 Ａ＝0.017M H3PO4水溶液および0.01M KH2PO4 Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm 酸滴定（0.1N NaOH）:96％（重量／重量） TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15684 展開溶液:H2O:CH3CN＝85:15（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.351 H−NMR、13C−NMR、IRおよびMSスペクトルは、構造と
合致していた。
（Ｄ）10−［２−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル］アミノ］−２−オキソ−１−［（フェニルメト
キシ）メチル］エチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドテカン−1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体 化合物（Ｃ）33.1g（0.054mol）をH2O 200mlに溶解
し、2N NaOH26ml（0.052mol）によって溶液のpHを6.5に
調節した。2N NaOH 50.5ml（0.101mol）の添加によっ
て、pHを6.5に維持しながら、得られた溶液を、H2O 75
mlに溶解したGdCl3・6H2O 19g（0.051mol）の溶液に、
２時間かけて滴下した。pHが一定になると、反応混合物
をMilliporeフィルタに通してろ過し、1,400mlに希釈
し、電気透析した。電気透析が終了すると、溶液を減圧
下に濃縮して油状残渣を得て、これを乾燥させると、目
的生成物38.6g（0.05mol）が得られた。
収率:93％ 融点：＞200℃ HPLC:98％（面積％） 固定相:E.Merck Lichrospher 100 RP−８カラム;5mm;
250×4mm 移動相：勾配溶離 Ａ＝0.01M KH2PO4水溶液および0.017M H3PO4 Ｂ＝A:CH3CN＝1:1 流量:2ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:E.Merck RP−８プレート製品番号15684 展開溶液:H2O:CH3CN＝80:20（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.25 IRおよびMSスペクトルは、構造と合致していた。
（Ｅ）表題化合物 H2O 20ml中化合物（Ｄ）766mg（1mmol）の溶液を、
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトー
ルの0.01M溶液2.5mlの添加によってpH9に調節し、オー
トクレーブに入れて、130℃の外部温度で70分間加熱し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し（約2ml）、クロマト
グラフィーにより、Lobar（登録商標）RP−18カラム
上、展開溶液としてH2O/CH3CN＝9/1（容量／容量）混合
物を使用して精製した。同じ純度の画分を捕集し、減圧
下に濃縮して油状残渣を得て、これを乾燥器に入れてゆ
っくりと凝固させると、目的生成物579mg（0.88mol）が
得られた。
収率:88％ 融点：＞200℃ HPLC:99.9％（面積％） 固定相:E.Merck Superpher 100 RP−18カラム;5mm;250
×4mm 移動相：勾配溶離 Ａ＝緩衝液pH3.5（E.Merck製品番号19760/2） Ｂ＝CH3CN 流量:1ml・min-1 温度:40℃ UV検出:210nm TLC:E.Merck RP−18プレート製品番号15389 展開溶液:H2O:CH3CN＝90:10（容量／容量） 検出方法:UV（254nm）;1M NaOH中１％KMnO4（重量／容
量） Rf＝0.65 IRおよびMSスペクトルは、構造と合致していた。
実施例３ 実施例１および２に記載された手順に従い、相当する
先駆体から出発して、以下のガドリニウム錯体を合成し
た。この合成法は、ヨーロッパ特許第460606号公報およ
びAime S.ら,Inorg.Chem,31,2422,1992に開示されてい
る。
10−［２−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］アミノ］−１−メチレン−２−オキソエチ
ル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−
トリ酢酸のガドリニウム錯体 10−［２−［［２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−
メチレン−２−オキソエチル］−1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体 10−［２−［［2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ］
−１−メチレン−２−オキソエチル］−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸のガドリニウ
ム錯体 １−デオキシ−１−［メチル［１−オキソ−２−［4,7,
10−トリス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカ−１−イル］−２−プロペニル］アミ
ノ］−Ｄ−グルシトールのガドリニウム錯体 実施例４ 表Ｉは、非限定的な例として、本発明の化合物である
10−［２−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロピル）
−４−ヒドロキシブチル］アミノ］−１−メチレン−２
−オキソエチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−1,4,7−トリ酢酸のガドリニウム錯体のLD50値を、G
dDTPA−BMA、OMNISCAN、DOTAREMおよびPROHANCEと比較
して示す。
表Ｉは、実施した薬理実験において、本発明の大環状
キレート化剤とのガドリニウム錯化が、DOTAREM、GdDTP
A−BMAおよびPROHANCEと比較して、毒性の顕著な減少を
もたらしたことを明らかに示す。また、LD50値に顕著な
差があるとしても、OMNISCANを構成するGd−DTPA−ビス
メチルアミド、Gd−DTPA−BMAに関するデータが報告さ
れている。この差は、OMNISCAN中に、500mM濃度のGd−D
TPA−BMAと、25mMの濃度の、ナトリウムおよびカルシウ
ムとの同じ配位子の錯体Na［CADTPA−BMA］とが同時に
存在することによることがわかっている。したがって、
測定の均一さに関する限り、この最後のデータと、本発
明の化合物に利用できるデータとの比較が、より有意で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブロチェッタ，マリノ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 フェデリ，フランコ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (56)参考文献 特開 平４−288063（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−501848（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−503967（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 257/02 A61K 49/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ａは、式： で示される基であり、 式中、Ｘは、−Ｏ−Ｒ基であり、Ｒは、水素原子、また
    は１〜６個のヒドロキシル基および／またはアルコキシ
    基によって置換されているか非置換である直鎖状もしく
    は分岐状の（C1〜C5）アルキル基であり、あるいは、Ｘ
    は、−NR2R3基であり、R2およびR3は、同じでも異なっ
    てもよく、水素原子、１〜６個のヒドロキシル基および
    ／またはアルコキシ基によって置換されているか非置換
    である直鎖状もしくは分岐状の（C1〜C10）アルキル基
    または１〜10個の酸素原子および３〜30個の炭素原子を
    含むポリオキサアルキル基であるか、または、R2とR3と
    が一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓもしくは＞Ｎ−CH3によっ
    て中断されていてもよく、１個以上のヒドロキシル基ま
    たはヒドロキシアルキル基によって置換されているか非
    置換である（C4〜C5）鎖を形成している複素環式残基で
    あり； B1、B2およびB3は、同じでも異なってもよく、Ａと同じ
    意味を有するか、または−CHYCOX基であり、Ｙは、−CH
    2OR1基であり、R1は、水素原子、または１〜６個のヒド
    ロキシル基および／またはアルコキシ基によって置換さ
    れているか非置換である直鎖状もしくは分岐状の（C1〜
    C5）アルキル基であるか、または、R1は、芳香環上でハ
    ロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバ
    モイル、アルコキシカルボニル、（C1〜C5）アルキル、
    （C1〜C5）ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ
    基によって一もしくは多置換されているか非置換である
    フェニルまたはベンジル残基であるか、あるいは、Ｙ
    は、上述のR1残基であることもできる） で示される化合物； 式（Ｉ）の該化合物と、20〜31、39、42、43、44、49ま
    たは57〜83から選択される原子番号を有する金属イオン
    とのキレート化合物； ならびに第一級、第二級、第三級アミンおよび塩基性ア
    ミノ酸から選択される生理的に許容可能な有機塩基と
    の、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシ
    ウム、カルシウムもしくはそれらの混合物である無機塩
    基との、または酢酸イオン、コハク酸イオン、クエン酸
    イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオンおよびシュ
    ウ酸イオンから選択される生理的に許容可能な有機酸の
    アニオンとの、または無機酸のアニオン、たとえば塩化
    物イオン、臭化物イオンもしくはヨウ化物イオンのよう
    なハロゲン化水素酸のイオンとの、それらの塩。
  2. 【請求項２】一般式（II） （式中、ＸおよびＹはそれぞれ上記のとおりである） で示される、請求項１記載の化合物； 20〜31、39、42、43、44、49または57〜83から選択され
    る原子番号を有する金属イオンとのキレート化合物； ならびに第一級、第二級、第三級アミンおよび塩基性ア
    ミノ酸から選択される生理的に許容可能な有機塩基と
    の、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシ
    ウム、カルシウムもしくはそれらの混合物である無機塩
    基との、または酢酸イオン、コハク酸イオン、クエン酸
    イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオンおよびシュ
    ウ酸イオンから選択される生理的に許容可能な有機酸の
    アニオンとの、または無機酸のアニオン、たとえば塩化
    物イオン、臭化物イオンもしくはヨウ化物イオンのよう
    なハロゲン化水素酸のイオンとの、それらの塩。
  3. 【請求項３】一般式（III） （式中、Ｘは、上記のとおりである） で示される、請求項１記載の化合物； ならびに20〜31、39、42、43、44、49または57〜83から
    選択される原子番号を有する金属イオンとのキレート化
    合物； ならびに第一級、第二級、第三級アミンおよび塩基性ア
    ミノ酸から選択される生理的に許容可能な有機塩基と
    の、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシ
    ウム、カルシウムもしくはそれらの混合物である無機塩
    基との、それらの塩。
  4. 【請求項４】一般式（IV） （式中、X1は−OH、−NH2、−NHCH2CH2OH、−NHCH（CH2
    OH）２、−NHCH2CH（OH）CH2OH、−NHC［（CH2）3OH］
    ３、−NH（CH2）2O（CH2）2OH、−NHCH2−［CH（OH）］
    4CH2OHまたは−Ｎ（CH3）−CH2−［CH（OH）］４−CH2O
    Hである） で示される、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】キレート化残基Ｂによって錯化される二価
    または三価の金属イオンが、Fe(2+)、Fe(3+)、Gd(3+)、
    Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)およびMn(2+)から選択
    されるか、51Cr、67Ga、68Ga、111In、99mTc、140La、
    175Yb、153Sm、166Ho、90Y、149Pm、177Lu、47Sc、142P
    r、159Gdおよび212Biから選択される放射性同位元素で
    ある、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】生理的に許容可能な塩化性有機塩基が、エ
    タノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グ
    ルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグル
    カミン、リジン、アルギニンおよびオルニチンから選択
    される、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】生理的に許容可能な塩化性無機酸のアニオ
    ンが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンの
    ようなハロゲン化水素酸のイオンから選択される、請求
    項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）の誘導体が、 10−［２−［［1,1−ビス（３−ヒドロキシプロピル）
    −４−ヒドロキシブチル］アミノ］−１−メチレン−２
    −オキソエチル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
    ン−1,4,7−トリ酢酸、 10−［２−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
    ル］アミノ］−１−（メチレン）−２−オキソエチル］
    −１−4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−ト
    リ酢酸、 10−［２−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
    ル）エチル］アミノ］−１−メチレン−２−オキソエチ
    ル］−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−
    トリ酢酸、 10−［２−［［２−ヒドロキシエチル］アミノ］−１−
    メチレン−２−オキソエチル］−1,4,7,10−テトラアザ
    シクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸、 10−［２−［［2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ］
    −１−メチレン−２−オキソエチル］−1,4,7,10−テト
    ラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸、および １−デオキシ−１−［メチル［１−オキソ−２−［4,7,
    10−トリス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラア
    ザシクロドデカ−１−イル］−２−プロペニル］アミ
    ノ］−（Ｓ）−Ｄ−グルシトール から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】水またはアルコールの脱離を利用し、一般
    式（Ｖ）で示される先駆体から出発して、以下の反応
    式： （式中、Ｘ、B1、B2およびB3は上記のとおりであり、Ｒ
    は水素原子、または１〜５個の炭素原子もしくはベンジ
    ル基を含み、ベンゼン環上で置換されているか非置換で
    ある直鎖状もしくは分岐状のアルキル基であることがで
    きる） に従い、８〜12の範囲のpHに制御された水性媒体、双極
    性非プロトン性溶剤またはそれらの混合物の中で、有機
    または無機の塩基を添加する、請求項１記載の化合物の
    製造方法。
  10. 【請求項１０】反応溶剤が、水である、請求項９記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】使用される有機塩基が、エタノールアミ
    ン、ジエタノールアミン、グルカミン、N,N−ジメチル
    グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンからなる群より選択
    される、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】使用される有機塩基が、Ｎ−メチルグル
    カミンである、請求の範囲第９項記載の方法。
  13. 【請求項１３】pHを９〜11に維持する、請求項９記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】反応を80〜160℃の温度で実施する、請
    求項９記載の方法。
  15. 【請求項１５】温度が、100〜130℃の範囲である、請求
    項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】反応をオートクレーブの中で実施する、
    請求項９記載の方法。
  17. 【請求項１７】請求項１記載のキレート化合物またはそ
    の塩の少なくとも１種を含む医薬診断用造影剤組成物。
  18. 【請求項１８】核磁気共鳴を使用することによって、人
    間または動物の体の臓器および／または組織の画像を得
    るための、請求項17記載の医薬組成物。
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