DE102007058220A1 - Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate - Google Patents

Abstract

Die Metallkomplexe der allgemeinen Formel Ia-c $F1 worin Hal für Brom oder Iod steht und A1, A2 und A3 unterschiedliche Bedeutung haben, sind als Kontrastmittel geeignet.

Description

• Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände: neue dimere makrocyclisch substituierte Trijod- und Tribrombenzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel in der Röntgen- und MRT-Diagnostik.
• Während des letzten Jahrzehntes wurden in der bildgebenden Diagnostik beeindruckende Fortschritte erzielt. Die Bildgebungstechniken wie DAS, CT und MRT haben sich zu den normalen und unverzichtbaren Werkzeugen in der Diagnostik und interventionellen Radiologie entwickelt und bieten heute eine räumliche Auflösung von weniger als 1 mm. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Techniken werden weiterhin entscheidend durch den Einsatz von Kontrastmitteln erhöht. Diese heutige weite Verbreitung und Akzeptanz der Kontrastmittel in der Röntgendiagnostik ist auf die Einführung von nichtionischen monomeren Triiodaromaten in den 80er Jahren, sowie die in den 90er Jahren eingeführten isoosmolaren dimeren Iodaromaten zurückzuführen. Durch diese beiden Verbindungsklassen wurde die Frequenz von kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen auf 2–4% reduziert (Bush W. H., Swanson D. P.: Acute reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors, recognition and specific treatment. AJR 157, 1153–1161, 1991. Rydberg J., Charles J., Aspelin P.: Frequency of late allergy-like adverse reactions following injection of intravascular non-ionic contrast media. Acta Radiológica 39, 219–222, 1998). Die Anwendung der Kontrastmittel in Verbindung mit den modernen Bildgebungstechniken reicht heute von der Detektion von Tumoren, zur hochauflösenden Gefäßdarstellung, bis hin zur quantitativen Bestimmung von physiologischen Faktoren wie Permeabilität oder Perfusion von Organen. Maßgeblich für den Kontrast und die Nachweisempfindlichkeit ist die Konzentration des Röntgenkontrastmittels (hier des Iod Atoms). Trotz Weiterentwicklung der Technik konnte die für eine medizinische Diagnose notwendige Konzentration bzw. die zu applizierende Dosis nicht reduziert werden. So werden in einer klassischen CT Untersuchung 100 g Substanz oder mehr pro Patient injiziert.
• Obgleich die Verträglichkeit der Röntgenkontrastmittel durch die Einführung der nichtionischen Triiodbenzole verbessert worden ist, sind die Nebenwirkungen noch immer hoch. Aufgrund der sehr hohen Untersuchungszahlen von mehreren Millionen pro Jahr in der Röntgendiagnostik sind somit zehntausende Patienten betroffen. Diese kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen reichen von leichten Reaktionen wie Nausea, Schwindelgefühl, Erbrechen, Urticaria bis hin zu schweren Reaktionen wie Bronchospasmus, Nierenversagen bis zu Reaktionen wie Schock oder sogar Tod. Glücklicherweise sind diese schweren Fälle sehr selten und werden mit einer Häufigkeit von nur 1/200000 beobachtet (Morcos S. K., Thomsen H. S.: Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol 11, 1267–1275, 2001).
• Die Häufigkeit dieser auch als pseudoallergischen kontrastmittelinduzierten beobachteten Nebenwirkungen wird aber ca. um den Faktor 3 bei atopischen Patienten, und um den Faktor 5 bei Patienten mit einer Vorgeschichte kontrastmittelinduzierter Nebenwirkungen erhöht. Asthma erhöht das Risiko schwerer kontrastmittel-induzierter Nebenwirkungen um den Faktor 6 bei nichtionischen Kontrastmitteln (Thomsen H. S., Morcos S. K.: Radiographic contrast media. BJU 86 (Suppl1), 1–10, 2000. Thomsen H. S., Dorph S.: High-osmolar and low-osmolar contrast media. An update on frequency of adverse drug reactions. Acta Radiol 34, 205–209, 1993. Katayama H, Yamaguchi K., Kozuka T., Takashima T., Seez P., Matsuura K.: Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology 175, 621–628, 1990. Thomsen H. S., Bush Jr W. H.: Adverse effects on contrast media. Incidence, prevention and management. Drug Safety 19: 313–324, 1998). In diesen Situationen verwenden die Untersucher für die Röntgendiagnostik in letzter Zeit immer häufiger nichtiodhaltige Gd-Chelate anstelle der klassischen Triiodaromaten in der Computertomographie aber auch in der interventionellen Radiology sowie der DSA (Gierada D. S., Bae K. T.: Gadolinium as CT contrast agent: Assessment in a porcine model. Radiology 210, 829–834, 1999. Spinosa D. J., Matsumoto A. H., Hagspiel K. D., Angle J. F., Hartwell G. D.: Gadolinium-based contrast agents in angiography and interventional radiology. AJR 173; 1403–1409, 1999. Spinosa D. J., Kaufmann J. A., Hartwell G. D.: Gadolinium chelates in angiography and interventional radiology: A useful alternative to iodinated contrast media for angiography. Radiology 223, 319–325, 2002). Dies ist zum einen durch die sehr gute Verträglichkeit der in der MRT verwendeten Metallchelate begründet, aber auch durch die bekannte Tatsache, dass Lanthanide ebenfalls röntgendicht sind. Gadolinium und andere Lanthaniden zeigen gegenüber Iod insbesondere bei höheren Spannungen/Energien der Röntgenstrahlung eine größere Absorption als Iod, so dass sie prinzipiell als kontrastgebende Elemente für die Röntgendiagnostik geeignet sind (Schmitz S., Wagner S., Schuhmann-Giampieri G., Wolf K. J.: Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new lanthanide contrast agent for computer tomography. Invest. Radiol. 30(11): 644–649, 1995).
• Die genannten ursprünglich in der MRT eingesetzten Gd-haltigen Chelatverbindungen sind ebenfalls gut wasserlöslich und zeichnen sich durch eine exzellente Verträglichkeit aus. Gegenüber den iodhaltigen/nichtionischen Kontrastmitteln ist die Rate leichter pseudoallergischer Reaktionen stark verringert, die Rate fataler Reaktionen ist extrem selten und wird mit 1/1000000 angegeben (Runge V. M.: Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205–213, 2000). Pseudoallergische Reaktionen sind im Gegensatz zu anderen kontrastmittelinduzierten Nebenwirkungen, wie z. B. die Nierenverträglichkeit, eher unabhängig von der verabreichten Dosis. Auch kleinste Dosierungen können demnach schon eine pseudoallergische Reaktion auslösen.
• Gewünscht sind Substanzen, die die Vorteile beider chemisch total unterschiedlicher Verbindungsklassen vereinen.
• Für eine geringe Unverträglichkeitsrate spricht die außerordentlich hohe Hydrophilie der Metallchelate. Iodaromate weisen ein um den Faktor 100–200 höhere Lipophilie (größerer Verteilungskoeffizient zwischen Butanol/Wasser) als Metallchelate auf.
• Aufgrund der geringen Substanzkonzentration und des geringen spezifischen Anteils des bildgebenden Metalls am Gesamtmolekül sind die bisher bekannten Metallchelate für die Röntgendiagnostik nicht optimal (Albrecht T., Dawson P.: Gadolinium-DTPA as X-ray contrast medium in clinical studies. BJR 73, 878–882, 2000). Neuere Ansätze zur Lösung dieses Problems beschreiben die Herstellung von Metallkomplexkonjugaten, in denen an einen offenkettigen oder makrocyclischen Metallkomplex Triiodaromaten kovalent gebunden sind ( US 5,324,503 , US 5,403,576 , WO 93/16375 , WO 00/75141 , WO 97/01359 , WO 00/71526 , US 5,660,814 ). Wegen ihrer geringen Hydrophilie und hohen Viskosität sind diese jedoch nicht in ausreichender Konzentration und vertretbaren Volumina zu applizieren.
• Zum Teil wird dieses Problem durch die trimer makrocyclisch substituierten Triiod- oder Tribrombenzolderivate, welche in WO 2004074267 , WO 2005108379 sowie 2005115997 beschrieben sind, gelöst. Einerseits zeigen diese Verbindungen eine sehr hohe Hydrophilie (niedriger Verteilungskoeffizient), und damit verbunden eine hervorragende Verträglichkeit, anderseits bereitet die Bereitstellung von hoch konzentrierten wässrigen Lösungen dieser trimer makrocyclisch substituierten Triiod- oder Tribrombenzolderivate (> 200 mg [Metall + Iod]/ml) noch Probleme hinsichtlich Viskosität und osmotischen Druck.
• Ziel ist es Verbindungen herzustellen, die eine ausreichende Hydrophilie – vergleichbar derjenigen von trimer makrocyclisch substituierten Triiod- oder Tribrombenzolderivaten besitzen und auch bei höheren Konzentration (> 200 mg X/ml) neben ihren guten pharmakologischen Eigenschaften ebenfalls eine praktikable Viskosität und einen niedrigen osmotischen Druck aufzeigen.
• Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
• Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe der allgemeinen Formel I

  

  

  worin
  Hal für Brom oder Jod,
  A¹ für den Rest
  -CONR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K
  -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CHOHCH₂-K
  A² die gleiche Bedeutung wie A¹ hat oder im Falle, dass A¹ die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für den Rest -NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K stehen kann,
  A³ für den Rest -NR¹-COR³ oder den Rest -CON(R¹)₂,
  V für eine direkte Bindung, für einen Sauerstoff oder Schwefel oder SO₂, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₅ Kohlenstoffkette steht, die von 1–4 O-Atomen, 1–3 -NHCO-Gruppen, 1–3 -CONH-Gruppen, 1–2 -SO₂-Gruppen, 1–2 Schwefelatomen, die gegebenenfalls mit 1–2 OH-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1–10 OH-Gruppen, 1–5 C₁-C₄-Alkoxygruppen,
  oder für die Reste
  -CONR¹-R³-NR¹CO-
  -NR¹CO-(CH₂)_m-(CO)_mNR¹-
  -(COR²)N-R³-N(COR²)
  in denen R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder eine Monohydroxy-C₁-C₂-Alkylgruppe,
  R³ eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₅ Kohlenstoffkette steht, die von 1–4 O-Atomen, 1–3 -NHCO-Gruppen, 1–3 -CONH-Gruppen, 1–2 -SO₂-Gruppen, 1–2 Schwefelatomen, die gegebenenfalls mit 1–2 OH-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1–10 OH-Gruppen, 1–5 C₁-C₄-Alkoxygruppen.
• Z¹ und Z² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
  n die Ziffern 0 oder 2–4,
  m die Ziffern 0 oder 1 und
  p die Ziffern 1–4 bedeuten,
  K für einen Makrocyclus der Formel II

  

  mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Metallionenäquivalents der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 stehen, mit den Maßgaben, dass mindestens zwei X für Metallionenäquivalente stehen und gegebenenfalls vorhandene freie Carboxygruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen, zeigen eine sehr gute Löslichkeit und einen Verteilungskoeffizienten, der mit dem von Gd-Chelaten vergleichbar ist. Weiterhin weisen die neuen Verbindungen einen hohen spezifischen Gehalt an kontrastgebenden Elementen, eine niedrige Viskosität und Osmolalität, und damit gute Toleranz/Verträglichkeit auf, so dass sie hervorragend als Kontrastmittel für die Röntgen- und MR-Bildgebung geeignet sind.
• Bevorzugt stehen Hal für Iod, R¹ und R² für Wasserstoff und die Methylgruppe, n für die Ziffer 2.
• Beispielhaft genannte Reste A¹ sind:
  -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-,
  -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂NHCOCH₂-,
  -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂-,
  -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH(CH₃)-,
  -CONHCH₂CH(OH)CH₂-,
  -CON(CH₃)CH₂CH(OH)CH₂-,
  -CONHCH₂CONHCH₂CH(OH)CH₂-,
  -CON(CH₂CH₂OH)(CH₂)₂NHCOCH₂-,
• Beispielhaft genannte Reste A² sind:
  -NHCOCH(CH₃)-,
  -NHCOCH₂-,
  -N(CH₃)COCH₂-,
  -N(CH₃)COCH(CH)₃-,
  -N(CH₂CH₂OH)COCH₂,
  -N(CH₂CH₂OH)COCH(CH₃)-.
• Beispielhaft genannte Reste A³ sind:
  -NHCO(CH₃),
  -NHCOCH₂OH,
  -NHCOCH₂OCH₃,
  -NHCOCHOHCH₃,
  -N(CH₃)CO(CH₃),
  -N(CH₃)COCH₂OH,
  -N(CH₃)COCH₂OCH₃,
  -N(CH₃)COCHOHCH₃,
  -N(CH₂CH₂OH)CO(CH₃),
  -N(CH₂CH₂OH)COCH₂OH,
  -N(CH₂CH₂OH)COCH₂OCH₃,
  -N(CH₂CH₂OH)COCHOHCH₃
  -CONH₂
  -CON(CH₃)₂
• Beispielhaft genannte Reste V sind:
  -N(CH₃)COCH₂CO(CH₃)N-,
  -N(CH₃)CO(CH)₃N-,
  -NHCOCH₂COHN-,
  -NHCOHN-,
  -N(COCH₃)-CH₂CH(OH)CH₂(CH₃CO)N
  -CONHCH₂CH₂NHCO-
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, indem man beispielsweise
• a) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel III
  
  in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel IV
  
  worin C^xO für eine -COOH- oder aktivierte Carboxylgruppe, W für eine Schutzgruppe oder eine -CH₂COOX'-gruppe mit X' in der Bedeutung von X oder einer Schutzgruppe und -CO-NR¹-Y³ für den Rest A¹ in der Bedeutung -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂- und damit Y³ in der Bedeutung von -NR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-, sowie A¹ in der Bedeutung -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- und damit Y³ in der Bedeutung von -NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- stehen, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH₂COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 umsetzt oder
• b) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel V
  
  
  in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel VI
  
  worin -C^xO und W die oben genannte Bedeutung haben und -Y¹-NR¹-CO-B¹- für den Rest A¹ in der Bedeutung von -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- und Y²-NR¹-CO-B¹ für Y¹-NR¹-CO-B¹ oder für den Fall, dass Y¹-NR¹-CO-B¹ die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für -NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- stehen, wobei B¹ den an die erste oder zweite (von K aus gesehene) Carbonylgruppe zwischen -CO- und K stehenden Rest bedeutet und Y¹ bzw. Y² für den um eine Iminogruppe verminderten fehlenden Rest der Linkergruppe steht, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH₂COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 umsetzt.
• Als Aminoschutzgruppen W seien die dem Fachmann geläufigen Benzyloxycarbonyl-, tertiär-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Formyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phthaloyl-, 1,2-Oxazolin-, Tosyl-, Dithiasuccinoyl-, Allyloxycabonyl-, Sulfat-, Pent-4-encarbonyl-, 2-Chloracetoxymethyl (bzw. -ethyl) benzoyl-, Tetrachlorphthaloyl-, Alkyloxycarbonylgruppen genannt [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), S. 309–385; E. Meinjohanns et al, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920; R. R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343].
• Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von Boc-Gruppen mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
• Unter aktivierter Carboxylgruppe werden vorstehend solche Carboxylgruppen verstanden, die so derivatisiert sind, daß sie die Reaktion mit einem Amin erleichtern. Welche Gruppen zur Aktivierung verwendet werden können, ist bekannt und es kann beispielsweise auf M. und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springerverlag 1984 verwiesen werden. Beispiele sind Adukte der Carbonsäure mit Carbodiimiden oder aktivierter Ester wie z. B. Hydroxybenzotriazolester. Säurechlorid, N-Hydroxysuccinimidester,

  

  bevorzugt sind 4-Nitrophenylester und N-Hydroxysuccinimidester.
• Die aktivierten Ester der vorstehend beschriebenen Verbindungen werden wie dem Fachmann bekannt hergestellt. Auch die Umsetzung mit entsprechend derivatisierten Estern von N-Hydroxysuccinimid wie beispielsweise:

  

  ist möglich (Hal = Halogen).
• Allgemein können für diesen Zweck alle üblichen Aktivierungsmethoden für Carbonsäuren verwendet werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Aktivierung der Carbonsäure erfolgt nach den üblichen Methoden. Beispiele für geeignete Aktivierungsreagentien sind Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDC), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), vorzugsweise DCC. Auch der Zusatz von O-nukleophilen Katalysatoren, wie z. B. N-Hydroxysuccinimid (NHS) oder N-Hydroxybenzotriazol ist möglich.
• Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste:
  F, Cl, Br, I, -OTs, -OMs, OH,

  
• Falls X für eine Säureschutzgruppe steht, kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis-(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.
• Bevorzugt sind die t-Butyl- und die Benzylgruppe.
• Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991).
• Die Einführung der gewünschten Metallionen kann in der Weise erfolgen, wie sie in den Patentschriften EP 71564 , EP 130934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist. Dazu wird das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des gewünschten Elements in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners umgesetzt.
• Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Carboxygruppen erfolgt mit Hilfe anorganischer Basen (z. B. Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprüngliche neutraler oder saurer Aminosäuren.
• Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise in sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, dass der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
• Die Reinigung der so erhaltenen Komplexe erfolgt, gegebenenfalls nach Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf pH 6 bis 8, bevorzugt ca. 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen geeigneter Porengröße (z. B. Amicon^®YM1, Amicon^®YM3), Gelfiltration an z. B. geeigneten Sephadex^®-Gelen oder durch HPLC an Kieselgel oder reversephase Material.
• Eine Reinigung kann auch durch Kristallisation aus Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, Aceton oder deren Mischungen mit Wasser erfolgen.
• Im Falle von neutralen Komplexverbindungen ist es häufig von Vorteil, die oligomeren Komplexe über einen Anionenaustauscher, beispielsweise IRA 67 (OH^–-Form) und gegebenenfalls zusätzlich über einen Kationenaustauscher, beispielsweise IRC 50 (H⁺-Form) zur Abtrennung ionischer Komponenten zu geben
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie oben angegeben erfolgen:
• a) Die Umsetzung von Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren der Amidbildung.
• Hierbei kann entweder eine direkte Kupplung der freien Säure von VI mit dem freien Amin von V mit wasserabspaltenden Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, EDC, EEDQ, TBTU, HATU in aprotischen Lösungsmitteln wie DMF, DMA, THF, Dioxan, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid bei Temperaturen von 0°–50°C durchgeführt werden, oder aber man aktiviert die Säuregruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel VI, indem man sie zuerst in einen Aktivester überführt (siehe Seite 12) und dann diesen Ester in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF, DMA, THF, Dioxan, Dichlormethan, i-ProOH, Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base, wie NEt₃, Pyridin, DMAP, Hünigbase, Na₂CO₃, CaCO₃ bei Temperaturen von –10° bis +70°C umsetzt mit dem Amin der allgemeinen Formel II.
• In einigen Fallen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, direkt die Metallkomplexe der allgemeinen Formel VI herzustellen und deren endständige Carbonsäure unter den in WO 98/24775 genannten Verfahren zu kuppeln.
• Die Herstellung der Metallkomplexe ist in WO 98/24774 beschrieben.
• Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt im Falle, wenn Y² für Y¹ steht durch Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

  

  mit Diaminen der allgemeinen Formel VIII HNR¹-(CH₂)_m-NR²H (VIII)worin Hal, CO*, R¹, R², A³, V und m in der oben angegebenen Bedeutung stehen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung (siehe oben) in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF, DMA, THF, Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Dichlormethan oder Toluol gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base wie NEt₃, Pyridin, DMAP, Hünigbase, Na₂CO₃, K₂CO₃, CaCO₃ bei Temperaturen von 0°C–100°C.
• In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Diamin selbst als Lösungsmittel zu verwenden. Manchmal kann es von Vorteil sein, eine der beiden endständigen Aminogruppen in geschützter Form einzusetzen (z. B. Mono-Boc, Mono-Z) und nach erfolgter Kupplung diese Schutzgruppe nach den em Fachmann bekannten Methoden abzuspalten (T. W. Greene, s. o.).
• Die Diamine bzw. monogeschützten Diamine sind literaturbekannt und käuflich zu erwerben (z. B. Aldrich, Fluka). Bevorzugt werden Säurechloride der Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet.
• Im Falle dass Y² ungleich Y¹ ist hat sich die folgende Vorgehensweise bewährt: Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX

  

  worin CO*, Hal, V, A³ und R¹ in der oben genannten Bedeutung stehen, werden zuerst mit Verbindungen der allgemeinen Formel X CO*-(CHZ¹)-NH-Sg (X)worin CO*, Z¹ die oben genannte Bedeutung haben und Sg für eine Aminoschutzgruppe stellt, umgesetzt.
• Die Umsetzung erfolgt nach den bereits oben angegebenen Methoden der Amidbildung (Neher et al Helv. Chim. Acta, 1946, 1815.)
• Anschließend wird wie oben bereits beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umgesetzt und anschließend eventuell vorhandene Aminoschutzgruppen gespalten (s. T. W. Greene).
• Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Säurechloride der allgemeinen Formel X einzusetzen.
• Im Falle wenn Sg eine Trifluoracetyl-Schutzgruppe darstellt, wird diese in einem Eintopf-Verfahren direkt mit einem Überschuss Diamin der allgemeinen Formel VIII abgespalten.
• Verbindungen der allgemeinen Formel X sind nach literaturbekannten Methoden erhältlich.
• b) die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, im Falle wenn Y² für Y¹ steht, mit Aminen der allgemeinen Formel XI
  
  erfolgt nach dem oben beschriebenen bekannten Verfahren der Amidbildung, worin Hal, CO*, R¹, R², A³, V, B¹ und m in der oben angegebenen Bedeutung stehen, nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung (siehe oben) in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF, DMA, THF, Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Dichlormethan oder Toluol gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base wie NEt₃, Pyridin, DMAP, Hünigbase, Na₂CO₃, K₂CO₃, CaCO₃ bei Temperaturen von 0°C–100°C.
• Verbindungen der allgemeinen Formel XI erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Amidbildung mit Diaminen der Formel VIII nach den bereits unter a) erwähnten Methoden der Amidkupplung.
• In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Diamin selbst als Lösungsmittel zu verwenden. Manchmal kann es von Vorteil sein, eine der beiden endständigen Aminogruppen in geschützter Form einzusetzen (z. B. Mono-Boc, Mono-Z) und nach erfolgter Kupplung diese Schutzgruppe nach den em Fachmann bekannten Methoden abzuspalten (T. W. Greene, s. o.).
• Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind z. B. in WO 97/02051 , WO 99/16757 beschrieben oder können nach literaturbekannten Methoden einfach aus Tri-Boc Cyclen, bzw. Tri-Z-Cyclen hergestellt werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in der Röntgen- als auch in der MR Diagnostik einsetzbar.
• Die hohe Röntgendichte gepaart mit ihrer guten Wasserlöslichkeit der iodierten Röntgenkontrastmittel ist mit der ausgeprägten Hydrophilie der Metall-Chelate und der ihnen innewohnenden guten Verträglichkeit in einem Molekül vereint. Die sehr hohe Hydrophilie der neuen Verbindungen führt dazu, dass das Nebenwirkungsprofil dem der sehr gut verträglichen Gd-Verbindungen entspricht, wie sie in der MR-Bildgebung verwendet werden. Diese Eigenschaft macht sie daher besonders geeignet für den Einsatz bei Patienten mit einer nachgewiesenen Allergie gegen iodierte Verbindungen oder bei vorhandener Atopie. Besonders wird die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen wie Bronchospasmus und Schock oder gar Tod auf das niedrige Niveau der MR-Kontrastmittel gesenkt.
• Die geringe Osmolalität der Formulierungen ist Indiz für eine generelle sehr gute Verträglichkeit der neuen Verbindungen. Sie sind deshalb besonders für intravasale (parenterale) Anwendungen geeignet.
• Je nach pharmazeutischer Formulierung können die Kontrastmittel exklusiv für die Röntgendiagnostik (Triiod Komplexen mit diamagnetischen Metallen) aber auch gleichzeitig für die Röntgen- und MRT Diagnostik (Triiod Komplexen mit paramagnetischen Atomen, vorzugsweise Gd) eingesetzt werden. Sehr vorteilhaft sind die Verbindungen z. B. in der Urographie, Computer Tomographie, Angiographie, Gastrographie, Mammographie, Kardiologie und Neuroradiologie einsetzbar. Auch bei der Strahlentherapie sind die verwendeten Komplexe von Vorteil. Die Verbindungen sind für alle Perfusionsmessungen geeignet. Eine Differenzierung von gut mit Blut versorgten und ischämischen Bereichen ist nach intravasaler Injektion möglich. Ganz allgemein können diese Verbindungen in allen Indikationen eingesetzt werden, wo konventionelle Kontrastmittel in der Röntgen- bzw. MR Diagnostik Verwendung finden.
• Die neuen Kontrastmittel können ferner für die Magnetisierung-Transfer-Technik (siehe z. B. Journ. Chem. Phys. 39(11), 2892(1963), sowie WO 03/013616 ) Verwendung finden, soweit sie mobile Protonen in ihrer chemische Struktur enthalten. Dies ist beispielsweise bei den Hydroxylgruppen-enthaltenden Verbindungen, wie sie in den Beispielen 5 (Seite 41), Beispiel 6 (Seite 44), Beispiel 7 (Seite 47) und Beispiel 8 (Seite 50) beschrieben sind, der Fall. Die vorliegende Anmeldeschrift umfasst damit auch Kontrastmittel, die prinzipiell für diese spezielle MRI-Technik geeignet sind.
• Diagnostisch besonders wertvoll ist die Kontrastierung von Gehirninfarkten und Tumoren der Leber bzw. raumfordernden Prozessen in der Leber sowie von Tumoren des Abdomens (inklusive der Nieren) und des Muskel-Skelett-Systems. Aufgrund des niedrigen osmotischen Druckes sind besonders vorteilhaft die Blutgefäße nach intraarterieller aber auch intravenöser Injektion darstellbar.
• Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der MR-Diagnostik bestimmt, so muss das Metallion der signalgebenden Gruppe paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21–29, 42, 44 und 58–70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind bevorzugt Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)-, Eisen(III)- und Mangan(II)-ionen, besonders bevorzugt Gadolinium(III)- und Mangan(II)-ionen.
• Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, dass zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57–83 enthalten, geeignet sind.
• Bevorzugt sind Mangan(II)-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, Gadolinium(III)-, Ytterbium(III)- oder Bismut(III)-ionen, insbesondere Dysprosium(III)-ionen und Yttrium(III)-ionen.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen – gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze – in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder – falls erforderlich – Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder – falls erforderlich – Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
• Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween^®, Myrj^®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen Ölen] gemischt.
• Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
• Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
• Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer. Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.
• Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i. v., appliziert. Sie können auch intraarteriell oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob ein Gefäß/Organ selektiv kontrastiert (z. B. Darstellung der Koronararterien nach intraarterieller Injektion) oder Gewebe bzw. Pathologien (z. B. Diagnose von Gehirntumoren nach intravenöser Injektion) dargestellt werden soll.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,001–1 Mol/l der genannten Verbindung und werden in der Regel in Mengen von 0,001–5 mMol/kg dosiert.
• Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die magnetische Resonanztomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des MR-Tomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten. Von großem Vorteil für die Verwendung in der magnetischen Resonanztomographie ist die hohe Wirksamkeit (Relaxivity) der erfindungsgemäßen paramagnetischen Verbindungen. So ist die Relaxivity (L/mmol^–1·sec^–1 von gadoliniumhaltigen Verbindungen in der Regel zwei- bis vierfach größer als bei herkömmlichen Gd-Komplexen (z. B. Gadobutrol).
• Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen – an sich giftigen – Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
• Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als MRT-Diagnostika in Mengen von 0,001–5 mMol Gd/kg, vorzugsweise 0,005–0,5 mMol Gd/kg, dosiert.
• Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Im Falle der starken Röntgenabsorption sind sie besonders effektiv in Bereichen höherer Röhrenspannungen (z. B. CT und DSA).
• Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,01–5 mMol/kg, vorzugsweise 0,02–1 mMol Substanz/kg, welches im Falle von z. B. Iod-Dy Verbindungen 0,06–6 mMol (I + Dy)/kg entspricht, dosiert.
• Je nach diagnostische Fragestellung können Formulierungen gewählt werden, die sowohl in der Röntgen- als auch in der MR Diagnostik einsetzbar sind. Um optimale Ergebnisse für beide Imaging Modalitäten zu erzielen, kann es vorteilhaft sein, Formulierungen zu wählen, in denen der Anteil paramagnetischer Ionen reduziert ist, da für viele Anwendungen der MR Diagnostik ein zu hoher Anteil paramagnetischer Ionen keinen weiteren Zugewinn liefert.
• Für einen dualen Nutzen können Formulierungen eingesetzt werden, bei denen der prozentuale Anteil von paramagnetischen Stoffen (z. B. Gd) auf 0,05 bis 50, bevorzugt auf 2–20% verringert ist. Als Beispiel sei eine Anwendung in der Herzdiagnostik erwähnt. Für die Untersuchung wird eine Formulierung bestehend aus den erfindungsgemäßen Substanzen in einer Gesamtkonzentration von z. B. 0.25 mol/L verwendet. Der Anteil Gd haltiger Komplexe ist 20%, die restlichen 80% der Metalle sind z. B. Dy Atome. Bei einer Röntgen Koronarangiographie nach intra-arterieller oder intravenöser Gabe werden z. B. 50 mL eingesetzt, d. h. 0.18 mMol Substanz pro kg Körpergewicht bei einem 70 kg schweren Patienten. Kurz nach erfolgter Röntgendarstellung der Herzkranzgefäße wird eine MR Diagnose des Herzens angeschlossen, um vitale von nekrotischen Myokardbezirken differenzieren zu können. Die für die Untersuchung zuvor applizierte Menge von etwa 110 μmol Gd/kg ist hierfür optimal.
• Ausführungsbeispiele
• Beispiel 1
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 13.04 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 27.67 g (41.0 mmol) N-(2-Aminoethyl)-2-(4,7,10-tribenzyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetamid [Kalesse et al., Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1996, 6, 935–940] und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 37.4 g (97% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 51.69	H 5.02	N 9.44	I 19.74
gef.: C 51.98	H 5.14	N 9.36	I 19.63

• b) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 35 g (18.15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden bei 0–5°C vorsichtig 200 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1200 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 18.8 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalse:

ber.: C 37.41	H 5.38	N 16.20	I 33.88
gef.: C 37.66	H 5.42	N 16.38	I 33.59

• c) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 18.0 g (16.02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b werden in 250 ml Wasser gelöst, 13.62 g (144.2 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 14.9 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.35	H 4.93	N 12.37	I 25.87
gef.: C 38.76	H 4.99	N 12.19	I 25.61

• d) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 14.0 g (9.51 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.42 g (9.6 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 11.3 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.71	H 3.74	N 10.23	I 21.38	Gd 17.67
gef.: C 31.97	H 3.88	N 10.12	I 21.22	Gd 17.49

• Beispiel 2
• 
• a) N-(2-Aminoethyl)-2-(4,7,10-tribenzyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propionamid
• Zu einer Lösung von 125 g (193.27 mmol) 1,4,7-Tris-(benzyloxycarbonyl)-10-(1-carboxyethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecan (Beispiel 4b WO 2004074267 ) in 750 ml THF werden 47.9 g (232 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 26.7 g (232 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur geruht. Anschließend gibt man bei 0°C 34.9 g (580 mmol) Ethylendiamin zu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 10:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 101 g (76% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 64.52	H 7.02	N 12.20
gef.: C 64.89	H 7.26	N 12.04

• b) 2,4,6-Triiod-5-amido-trimesinsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 13.04 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-amido-trimesinsäuredichlorid ( DE 3001292 , Schering AG, Priorität: 11.01.1980) in 200 ml Methylenchlorid werden 28.24 g (41.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. gerüht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 37.4 g (97% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalse:

ber.: C 51.69	H 5.02	N 9.44	I 19.74
gef.: C 51.98	H 5.14	N 9.36	I 19.63

• c) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 35 g (18.15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b werden bei 0–5°C vorsichtig 200 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1200 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 18.8 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.41	H 5.38	N 16.20	I 33.88
gef.: C 37.66	H 5.42	N 16.38	I 33.59

• d) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 18.0 g (16.02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 250 ml Wasser gelöst, 13.62 g (144.2 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 14.9 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.35	H 4.93	N 12.37	I 25.87
gef.: C 38.76	H 4.99	N 12.19	I 25.61

• e) 2,4,6-Triiod-5-(acetylmethylamino)-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 14.0 g (9.51 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.42 g (9.6 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 11.3 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.71	H 3.74	N 10.23	I 21.38	Gd 17.67
gef.: C 31.97	H 3.88	N 10.12	I 21.22	Gd 17.49

• Beispiel 3
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(benzyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 13.64 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 27.67 g (41.0 mmol) N-(2-Aminoethyl)-2-(4,7,10-tribenzyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetamid [Kalesse et al., Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1996, 6, 935–940] und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 36.9 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 51.52	H 5.04	N 9.30	I 19.44
gef.: C 51.79	H 5.12	N 9.25	I 19.38

• b) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 35 g (17.87 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden bei 0–5°C vorsichtig 200 ml HBr/AcOH (33%) versetzt und 3 h bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1200 ml Diethylether gegossen, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt und mit Diethylether mehrfach nachgewaschen. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 19.4 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.48	H 5.42	N 15.78	I 33.00
gef.: C 37.59	H 5.56	N 15.68	I 32.79

• c) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 17.5 g (15.17 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b werden in 250 ml Wasser gelöst, 12.9 g (136.5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 13.0 g (57% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.39	H 4.97	N 12.12	I 25.35
gef.: C 38.66	H 5.36	N 12.00	I 25.19

• d) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 12.0 g (7.95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.85 g (8.0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 10.9 g (71% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.85	H 3.79	N 10.06	I 21.03	Gd 17.37
gef.: C 32.01	H 3.80	N 10.01	I 20.98	Gd 17.15

• Beispiel 4
• 
• a) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-10-(1-ethoxycarbonylethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclo-dodecan
• 94.5 g (200 mmol) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecan (Kimura et al., JACS, 1997, 3068–3076) werden in 500 ml Acetonitril gelöst und mit 55.5 g (400 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 54.3 g (300 mmol) 1-Brompropionsäureethylester zugegeben und 20 h auf 60°C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 75.8 g (66% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:

ber.: C 58.72	H 9.15	N 9.78
gef.: C 59.11	H 9.29	N 9.61

• b) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-10-(1-carboxyethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecan
• 75 g (131 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4a werden 500 ml Dioxan gelöst und mit 250 ml 5proz. wässriger NaOH-Lösung versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Neutralisation mit konz. HCl wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml 1 N HCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 67.1 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 57.33	H 8.88	N 10.29
gef.: C 57.51	H 8.96	N 10.11

• c) N-(2-Aminoethyl)-2-(4,7,10-tris-tert-butyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propionamid
• Zu einer Lösung von 120 g (220.3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4b in 750 ml THF werden 54.5 g (264 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 30.4 g (264 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerüht. Anschließend gibt man bei 0°C 39.7 g (660 mmol) Ethylendiamin zu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 10:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 104.9 g (81% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 57.32	H 9.28	N 14.32
gef.: C 57.57	H 9.36	N 14.24

• d) 2,4,6-Triiod-5-[(2-acetoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 14.2 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[(2-acetoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 26.4 g (45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 36.1 g (96% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.78	H 6.35	N 10.06	I 21.03
gef.: C 45.91	H 6.38	N 10.00	I 20.88

• e) 2,4,6-Triiod-5-[(2-acetoxyacetylacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 27.2 g (15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4d werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 16.8 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.72	H 5.50	N 15.05	I 31.47
gef.: C 37.86	H 5.56	N 14.88	I 30.99

• f) 2,4,6-Triiod-5-[(2-hydroxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 16 g (13.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4e werden in 250 ml Wasser gelöst, 11.3 g (119.1 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 12.3 g (62% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.82	H 5.05	N 12.01	I 25.11
gef.: C 38.58	H 4.94	N 11.78	I 24.87

• g) 2,4,6-Triiod-5-[(2-hydroxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 12.0 g (7.92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4f werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.85 g (8.0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 9.1 g (58% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 32.26	H 3.87	N 9.98	I 20.87	Gd 17.24
gef.: C 32.44	H 3.96	N 9.91	I 20.66	Gd 17.09

• Beispiel 5
• 
• a) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-10-(ethoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclo-dodecan
• 94.5 g (200 mmol) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecan (Kimura et al., JACS, 1997, 3068–3076) werden in 500 ml Acetonitril gelöst und mit 55.5 g (400 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend werden unter starkem Rühren 50.1 g (300 mmol) Bromessigsäureethylester zugegeben und 20 h auf 60°C erhitzt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Ethylacetat/Hexan 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 90.3 g (81% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse:

ber.: C 54.04	H 9.02	N 10.03
gef.: C 54.39	H 9.17	N 9.88

• b) 1,4,7-Tris-(tert-butyloxycarbonyl)-10-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecan
• 85 g (152.1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a werden 500 ml Dioxan gelöst und mit 250 ml 5proz. wässriger NaOH-Lösung versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Neutralisation mit konz. HCl wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml 1 N HCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 73.5 g (91% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 56.59	H 8.74	N 10.56
gef.: C 56.74	H 8.59	N 10.44

• c) N-(2-Aminoethyl)-2-(4,7,10-tris-tert-butyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetamid
• Zu einer Lösung von 70 g (131.9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b in 700 ml THF werden 32.7 g (158.3 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 18.2 g (158.3 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur geruht. Anschließend gibt man bei 0°C 23.8 g (395.7 mmol) Ethylendiamin zu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 10:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 56.8 g (75% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 56.62	H 9.15	N 14.67
gef.: C 56.88	H 9.27	N 14.39

• d) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 14.5 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 25.8 g (45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 33 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.47	H 6.28	N 10.14	I 21.19
gef.: C 45.81	H 6.35	N 10.11	I 20.98

• e) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 26.9 g (15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5d werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 16.9 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.17	H 5.40	N 15.23	I 31.84
gef.: C 38.29	H 5.24	N 14.92	I 31.54

• f) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-hydroxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 15 g (12.54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5e werden in 250 ml Wasser gelöst, 10.7 g (112.9 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 11.1 g (59% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.39	H 4.97	N 12.12	I 25.35
gef.: C 38.62	H 5.11	N 11.91	I 25.06

• g) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-hydroxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.66 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5f werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 8.2 g (64% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.85	H 3.79	N 10.06	I 21.03	Gd 17.37
gef.: C 32.02	H 3.84	N 9.99	I 20.89	Gd 17.25

• Beispiel 6
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 14.5 g (20.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 26.4 g (45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 34.3 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 46.08	H 6.41	N 9.98	I 20.87
gef.: C 46.21	H 6.47	N 10.02	I 20.66

• b) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-acetoxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 27.4 g (15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 16.5 g (90% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 39.26	H 5.60	N 14.88	I 31.11
gef.: C 38.35	H 5.44	N 14.71	I 30.86

• c) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-hydroxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 13.5 g (11.03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b werden in 250 ml Wasser gelöst, 9.4 g (99.3 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 11.0 g (65% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 39.25	H 5.14	N 11.90	I 24.88
gef.: C 39.44	H 5.21	N 11.71	I 24.51

• d) 2,4,6-Triiod-5-[((S)-2-hydroxypropionyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.39 g (6.6 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 7.7 g (60% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 32.67	H 3.95	N 9.90	I 20.71	Gd 17.11
gef.: C 32.88	H 3.99	N 9.79	I 20.68	Gd 17.00

• Beispiel 7
• 
• a) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-diamid)]
• Zu einer Lösung von 12.9 g (10.0 mmol) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid) [Pfeiffer et al., Patent, Schering, DE 2660902 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 29.3 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 30.6 g (88% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.79	H 6.36	N 10.44	I 21.82
gef.: C 45.95	H 6.41	N 10.32	I 21.66

• b) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-diamid)
• 25 g (7.17 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 15.1 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.33	H 5.46	N 15.92	I 33.29
gef.: C 38.77	H 5.32	N 15.59	I 32.89

• c) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-diamid]
• 13.1 g (5.73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b werden in 250 ml Wasser gelöst, 9.7 g (103.1 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 10.5 g (61% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 39.05	H 5.00	N 12.20	I 25.52
gef.: C 39.38	H 5.09	N 12.13	I 25.38

• d) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-diamid]
• 9.2 g (3.08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.26 g (6.25 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 6.4 g (54% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.8%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 32.36	H 3.81	N 10.11	I 21.15	Gd 17.47
gef.: C 32.54	H 3.95	N 9.99	I 20.98	Gd 17.32

• Beispiel 8
• 
• a) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(2-aminoethyl)-diamid]
• Eine Lösung von 25.8 g (20.0 mmol) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid) [Pfeiffer et al., Patent, Schering, DE 2660902 ] in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 24 g (400 mmol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 14 h nachgerürt. Der ausgefallende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und die entstandene Lösung mit 1 M Lithiumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert.
• Ausbeute: 22.5 g (81% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 25.20	H 2.63	N 10.13	I 55.09
gef.: C 25.68	H 2.76	N 10.45	I 54.13

• b) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3,6-diaza-4,7-dioxo-8-methyloctan-1,8-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-diamid]
• 13.7 g (21.72 mmol) Gd-Komplex der 10-[4-Carboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure ( WO 98/24775 , Schering AG, (Beispiel 1)) werden in 200 ml DMSO suspendiert und mit 3.12 g (27.15 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 5.6 g (27.15 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1 Stunde voraktiviert. Anschließend wird mit 5 g (3.62 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a versetzt und 3 Tage bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und die Lösung in 2000 ml Aceton gegossen. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und portionsweise mit 1000 ml Aceton und mit 500 ml Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser aufgenommen und 2 h mit 100 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) ausgerührt und abfiltriert. Anschließend wird 2 h mit 30 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute: 9.8 g (66% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 32.94	H 3.90	N 10.97	I 19.89	Gd 16.43
gef.: C 33.12	H 3.96	N 10.88	I 19.77	Gd 16.24

• Beispiel 9
• 
• a) 2-(4,7,10-Tris-tert-butyloxycarbonyl-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propionsäurehydrazid
• Zu einer Lösung von 100 g (183.6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4b in 750 ml THF werden 47.5 g (230 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 26.5 g (230 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur geruht. Anschließend gibt man bei 0°C 500 ml (500 mmol) 1 M Hydrazin-Lösung in THF zu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 10:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 79.1 g (77% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 55.89	H 9.02	N 15.04
gef.: C 56.12	H 9.14	N 14.89

• b) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(1-aza-3-methyl-2-oxopropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-diamid)]
• Zu einer Lösung von 12.9 g (10.0 mmol) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid) [Pfeiffer et al., Patent, Schering, DE 2660902 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 27.9 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 26.7 g (79% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 44.46	H 6.09	N 10.79	I 22.25
gef.: C 44.72	H 6.22	N 10.58	I 22.11

• c) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-{1-aza-3-methyl-2-oxopropan-1,3-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-diamid)
• 25 g (7.40 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 15.2 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalse:

ber.: C 35.89	H 5.00	N 16.74	I 35.01
gef.: C 35.72	H 4.88	N 16.29	I 34.57

• d) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(1-aza-3-methyl-2-oxopropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-diamid]
• 14 g (6.44 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9c werden in 250 ml Wasser gelöst, 10.95 g (115.9 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 12.4 g (67% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.23	H 4.63	N 12.68	I 26.52
gef.: C 37.56	H 4.77	N 12.46	I 26.21

• e) 5,5'-(N,N'-Dimethylmalonyldiimino)-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(1-aza-3-methyl-2-oxopropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-diamid]
• 10 g (3.48 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.54 g (7.0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 8.1 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.1%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 30.64	H 3.47	N 10.44	I 21.83	Gd 18.03
gef.: C 30.78	H 3.54	N 10.36	I 21.75	Gd 17.96

• Beispiel 10
• 
• a) 5,5'-[(2-Acetoxy-1,3-propandiyl)-bis-(acetylimino)]-bis-[N,N'-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-2,4,6-triiodisophthalsäurediamid]
• Zu einer Lösung von 13.7 g (10.0 mmol) 5,5'-[(2-Acetoxy-1,3-propandiyl)-bis-(acetylimino)]-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid) [Priebe et al., Acta Radiologica, 26 (1995), Supplement 399, 21–31] in 200 ml Methylenchlorid werden 29.3 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird aber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 30.4 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 46.03	H 6.37	N 10.19	I 21.30
gef.: C 46.32	H 6.49	N 10.07	I 21.12

• b) 5,5'-[(2-Acetoxy-1,3-propandiyl)-bis-(acetylimino)]-bis-(2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-diamid)
• 28 g (7.83 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 16.8 g (90% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.97	H 5.52	N 15.34	I 32.08
gef.: C 39.12	H 5.63	N 15.27	I 32.00

• c) 5,5'-[(2-Hydroxy-1,3-propandiyl)-bis-(acetylimino)]-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-diamid]
• 15 g (6.32 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b werden in 250 ml Wasser gelöst, 10.7 g (113.8 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 11.1 g (58% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 39.27	H 5.06	N 12.03	I 25.15
gef.: C 39.46	H 5.08	N 11.96	I 25.01

• d) 5,5'-[(2-Hydroxy-1,3-propandiyl)-bis-(acetylimino)]-bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-bis-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-diamid]
• 10 g (3.30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 8.0 g (63% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 4.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 32.62	H 3.87	N 9.99	I 20.89	Gd 17.26
gef.: C 32.88	H 3.94	N 9.87	I 20.69	Gd 17.11

• Beispiel 11
• 
• a) 3,3',5,5'-Tetrakis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})]carboxamido-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• Zu einer Lösung von 11.6 g (10.0 mmol) 2,2',4,4',6,6'-Hexaiodbiphenyl-3,3',5,5'-tetracarbonsäuretetrachlorid [Dugast-Zrihen et al., US Patent, Guerbet, US 5616798 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 29.3 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 28.2 g (84% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.75	H 6.36	N 10.00	I 22.66
gef.: C 46.01	H 6.42	N 9.89	I 22.37

• b) 3,3',5,5'-Tetrakis-(N-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]})carboxamido-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 26 g (7.74 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 15.7 g (94% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.83	H 5.42	N 15.57	I 35.26
gef.: C 38.11	H 5.54	N 15.44	I 35.03

• c) 3,3',5,5'-Tetrakis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})]carboxamido-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 15 g (6.95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11b werden in 250 ml Wasser gelöst, 11.8 g (125.1 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 10.9 g (55% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.70	H 4.94	N 11.77	I 26.66
gef.: C 38.88	H 5.01	N 11.67	I 26.52

• d) 3,3',5,5'-Tetrakis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}), Gd-Komplex]carboxamido-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 10 g (3.50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.57 g (7.1 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt, enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 9.1 g (71% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.82	H 3.72	N 9.68	I 21.93	Gd 18.11
gef.: C 32.04	H 3.76	N 9.54	I 21.77	Gd 18.05

• Beispiel 12
• 
• a) 3,3'-Bis-methylamino-5,5'-dicarboxy-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• Zu einer Lösung von 102.7 g (100 mmol) 3,3'-Diamino-5,5'-dicarboxy-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl [Dugast-Zrihen et al., US Patent, Guerbet, US 5616798 ] in 400 ml konzentrierter Schwefelsäure werden bei einer Temperatur von 50°C 200 ml 38proz. wässrige Formaldehydlösung über 30 min zugetropft und 10 h bei dieser Temperatur gerührt. Man gießt die Reaktionsmischung in 5 Liter Eiswasser und extrahiert den gebildeten Niederschlag zweimal mit je 1000 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird in 800 ml Wasser suspendiert, mit konzentrierten Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit konz Schwefelsäure auf pH = 4 gebracht und erneut mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dann wird durch tropfenweise Zugabe von konz. schwefelsäure auf pH = 1 eigestellt. Es wird zwei Stunden im Eisbad gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen ung bei 50°C getrocknet.
• Ausbeute: 90.7 g (86% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 18.20	H 0.94	N 2.65	I 72.13
gef.: C 18.04	H 1.22	N 2.43	I 70.98

• b) 3,3'-Bis-{methyl-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)-acetyl]amino}-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl-5,5'-dicarbonsäuredichlorid
• 29 ml (400 mmol) Thionylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 34.2 g (200 mmol) Glycintrifluoracetat und 84.5 g (80 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 12a in 500 ml Ethylacetat getropft und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Man gießt die Reaktionsmischung vorsichtig unter starkem Rühren in 2 Liter Eiswasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 400 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
• Ausbeute: 80.4 g (72% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 20.61	H 0.86	N 4.01	I 54.44
gef.: C 20.89	H 0.93	N 3.87	I 53.94

• c) 3,3'-Bis-[(2-Aminoacetyl)-methylamino]-5,5'-bis-(N-2-aminoethyl)carboxamido]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• Eine Lösung von 75 g (53.62 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 12b in 200 ml Tetrahydrofuran wird zu 40.2 ml (600 mmol) Ethylendiamin über 1 h bei Raumtemp. getropft und 14 h nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol nachgewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1 M Lithiumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 8.0 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Ethanol umkristallisiert.
• Ausbeute: 43.1 g (64% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 22.99	H 2.25	N 8.94	I 60.72
gef.: C 23.44	H 2.47	N 8.79	I 60.24

• d) 3,3'-Bis-[(3-aza-1,4-dioxopentan-5-methyl-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})methylamino]-5,5'-bis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})carboxamido]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• Zu einer Suspension von 15 g (11.96 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 12c in 250 ml DMF werden 44,6 g (59.8 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 4b, 10.2 ml (80 mmol) Triethylamin, 15.5 g (75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 8,6 g (75 mmol) N-Hydroxysuccinimid gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je 500 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 25 g (62% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.75	H 6.36	N 10.00	I 22.66
gef.: C 45.98	H 6.52	N 9.87	I 22.34

• e) 3,3'-Bis-({3-aza-1,4-dioxopentan-5-methyl-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}methylamino)-5,5'-bis-(N-{3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}carboxamido)-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 20 g (5.95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12d werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 11.7 g (91% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.83	H 5.42	N 15.57	I 35.26
gef.: C 38.22	H 5.39	N 15.29	I 34.89

• f) 3,3'-Bis-[(3-aza-1,4-dioxopentan-5-methyl-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1‚4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})methylamino]-5,5'-bis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})carboxamido]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 10 g (4.63 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12e werden in 250 ml Wasser gelöst, 7.9 g (83.4 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 8.0 g (60% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.70	H 4.94	N 11.77	I 26.66
gef.: C 38.63	H 4.99	N 11.60	I 26.44

• g) 3,3'-Bis-[(3-aza-1,4-dioxopentan-5-methyl-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)methylamino]-5,5'-bis-[N-(3-aza-5-methyl-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)carboxamido]-2,2',4,4',6,6'-hexaiodbiphenyl
• 7 g (2.45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12f werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 1.81 g (5.0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 6.1 g (67% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.82	H 3.72	N 9.68	I 21.93	Gd 18.11
gef.: C 32.06	H 3.81	N 9.46	I 21.82	Gd 17.98

• Beispiel 13
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(2-hydroxypropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid
• Zu 13.64 g (20 mmol) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäuredichlorid [Felder et al., US Patent, Bracco, US 4352788 ] gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran werden 6.1 g (60 mmol) Triethylamin und anschließend 29.4 g (50 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Beispiel 5d aus WO 2004074267 ) gegeben und 16 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 28.8 g (81% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 47.12	H 6.78	N 8.63	I 21.33
gef.: C 57.45	H 6.89	N 8.41	I 21.12

• b) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(2-hydroxypropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]})amid
• 26.5 g (14.85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ml Diethylether nachgewachen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 19.6 g (91% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.16	H 5.01	N 10.64	I 26.29
gef.: C 38.06	H 4.52	N 10.31	I 25.77

• c) 2,4,6-Triiod-5-[(2-methoxyacetyl)methylamino]-isophthalsäure-N,N-bis-(2-hydroxypropan-1,3-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl]}, Gd-Komplex)amid
• 15 g (10.36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b werden in 250 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 5 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 3.81 g (10.5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt und chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute: 11.9 g (61% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.46	H 3.79	N 8.77	I 21.68	Gd 17.91
gef.: C 31.69	H 3.85	N 8.61	I 21.45	Gd 17.73

• Beispiel 14
• 
• a) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 14.1 g (20.0 mmol) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäuredichlorid [Petta et al., Guerbet, EP 0675105 ] in 200 ml Methylenchlorid werden 25.8 g (45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c und 7.68 ml (60.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 29.9 g (84% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 41.86	H 5.78	N 9.45	I 28.53
gef.: C 42.17	H 5.84	N 9.33	I 28.41

• b) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäure-N,N-bis-{3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-[10-(1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl)]}-amid
• 27.5 g (15.46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan gelöst unter starkem Rühren gibt man so lange 32proz. NaOH-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
• Ausbeute 17.3 g (95% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 32.61	H 4.62	N 14.26	I 43.07
gef.: C 32.91	H 4.24	N 13.89	I 42.45

• c) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 16 g (13.58 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b werden in 250 ml Wasser gelöst, 11.5 g (122.2 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 12.7 g (62% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 34.62	H 4.36	N 11.01	I 33.25
gef.: C 34.89	H 4.45	N 10.87	I 33.12

• d) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.55 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.38 g (6.6 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 7.4 g (58% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.2%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 28.80	H 3.30	N 9.16	I 27.66	Gd 17.14
gef.: C 29.03	H 3.36	N 9.07	I 27.55	Gd 17.01

• Beispiel 15
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-aminoisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 23.8 g (40.0 mmol) 2,4,6-Triiod-5-aminoisophthalsäuredichlorid ( DE 2943777 , Schering AG, (Priorität: 26.10.79)) in 200 ml Methylenchlorid werden 51.6 g (90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c und 12.8 ml (100.0 mmol) Triethylamin gegeben und 20 h bei Raumtemp. geruht. Es wird zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 63.5 g (95% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 44.64	H 6.28	N 10.91	I 22.82
gef.: C 44.88	H 6.31	N 10.79	I 22.64

• b) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)ureido]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 33.4 g (20 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 15a in 250 ml Dioxan werden vorsichtig 30 ml einer 2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und 24 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei 80°C eingedampft, wobei die Gase durch eine 20proz. wässrige NaOH-Lösung geleitet werden. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3.3 g (25 mmol) (2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-yl)methylamin gelöst in 50 ml THF über 1 h bei Raumtemp. getropft und 24 h nachgerührt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 28.8 g (79% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.40	H 6.35	N 10.74	I 20.86
gef.: C 45.63	H 6.41	N 10.56	I 20.75

• c) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 27.5 g (15.06 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, 12.8 g (135.5 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 11.1 g (48% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.61	H 4.93	N 12.79	I 24.84
gef.: C 37.88	H 4.79	N 12.51	I 24.16

• d) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)ureido]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 7.8 g (61% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.3%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.31	H 3.78	N 10.65	I 20.68	Gd 17.08
gef.: C 31.45	H 3.81	N 10.58	I 20.54	Gd 16.99

• Beispiel 16
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)methylcarbonyl]aminoisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 33.4 g (20 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 15a in 250 ml Dioxan werden vorsichtig 30 ml einer 2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und 24 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei 80°C eingedampft, wobei die Gase durch eine 20proz. wässrige NaOH-Lösung geleitet werden. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3.3 g (25 mmol) (2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-yl)methanol gelöst in 50 ml THF über 1 h bei Raumtemp. getropft und 24 h nachgerührt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 30.7 g (84% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 45.38	H 6.29	N 9.97	I 20.84
gef.: C 45.52	H 6.36	N 9.85	I 20.71

• b) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)carbonyl]aminoisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 29 g (15.88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, 13.5 g (143 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 12.7 g (52% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalse:

ber.: C 37.59	H 4.86	N 11.87	I 24.82
gef.: C 37.71	H 4.69	N 11.56	I 24.29

• c) 2,4,6-Triiod-5-[3-(2,3-dihydroxypropyl)carbonyl]aminoisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 6.8 g (53% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.8%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.29	H 3.72	N 9.88	I 20.66	Gd 17.07
gef.: C 31.39	H 3.75	N 9.77	I 20.52	Gd 16.96

• Beispiel 17
• 
• a) 2,4,6-Triiod-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• Zu einer Lösung von 33.4 g (20 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 15a in 250 ml Dioxan werden vorsichtig 30 ml einer 2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und 24 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei 80°C eingedampft, wobei die Gase durch eine 20proz. wässrige NaOH-Lösung geleitet werden. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3.7 g (50 mmol) Glycidol gelöst in 50 ml THF über 1 h bei Raumtemp. getropft und 24 h nachgerührt. Es wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 250 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 10 h auf 80°C erhitzt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 20.9 g (59% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 44.83	H 6.16	N 10.30	I 21.53
gef.: C 45.05	H 6.22	N 10.27	I 21.37

• b) 2,4,6-Triiod-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid
• 20 g (11.31 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, 9.64 g (102 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 11.5 g (67% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 38.03	H 4.79	N 12.01	I 25.11
gef.: C 38.36	H 4.53	N 11.74	I 24.76

• c) 2,4,6-Triiod-5-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-isophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid
• 10.0 g (6.6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17b werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 7.8 g (61% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 31.60	H 3.65	N 9.98	I 20.87	Gd 17.24
gef.: C 31.75	H 3.73	N 9.87	I 20.66	Gd 17.12

• Beispiel 18
• 
• a) 1,3-Bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(tert-butyloxycarbonyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid]urea
• Zu einer Lösung von 16.7 g (10 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 15a in 250 ml Dioxan werden vorsichtig 20 ml einer 2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben und 24 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bei 80°C eingedampft, wobei die Gase durch eine 20proz. wässrige NaOH-Lösung geleitet werden. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 16.7 g (10 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 15a versetzt und 24 h bei 50°C gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20:1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
• Ausbeute 23.2 g (69% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 44.65	H 6.18	N 10.83	I 22.64
gef.: C 44.88	H 6.24	N 10.69	I 22.37

• b) 1,3-Bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]})-amid]urea
• 22 g (6.54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 75 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 250 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der Ansatz wird in 1000 ml Diethylether gegossen, der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 200 ml Diethylether nachgewachen. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, 11.2 g (118 mmol) Chloressigsäure hinzugegeben und bei 60°C mit 32%iger NaOH ein pH-Wert von 9.5 eingestellt. Es wird 10 h auf 70°C erhitzt, wobei man den pH-Wert der Reaktionsmischung kontinuierlich auf 9.5 nachstellt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wird mit konz. HCl ein pH-Wert von 2 eingestellt, die Lösung zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Methanol ausgerührt, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von 80 ml aufkonzentriert, in 1000 ml Diethylether getropft, der dabei anfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether mehrfach nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute 10.3 g (55% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:

ber.: C 37.41	H 4.73	N 12.74	I 26.65
gef.: C 37.59	H 4.85	N 12.36	I 26.11

• c) 1,3-Bis-[2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diyl-{10-[1,4,7-tris-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl]}, Gd-Komplex)-amid]urea
• 9.5 g (3.32 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18b werden in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert. Es werden 2.43 g (6.7 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben und 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Komplexierung wird mit Ammoniak auf pH 7,4 eingestellt, zur Trockene eingedampft und anschließend der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit 10 g Ionenaustauscher (IR 267 H-Form) 2 h ausgerührt und abfiltriert, dann mit 10 g Ionenaustauscher (IRA 67 OH-Form) 2 h ausgerührt, abfiltriert, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 2 h auf 60°C erwärmt, abfiltriert und gefriergetrocknet.
• Ausbeute 7.2 g (58% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
• Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5%
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz):

ber.: C 30.77	H 3.54	N 10.48	I 21.91	Gd 18.10
gef.: C 31.04	H 3.66	N 10.33	I 21.63	Gd 17.96

Pharmakologische Beispiele Tab. 1 Viskositäten und Osmolalitäten ausgewählter Beispiele

Beispiel	Konzentration [mg X/ml]	Viskosität [mPa·s]	Osmolalität [mOsmol/kg]
2	250	12,8	769
4	250	9,4	773
5	250	9,4	612
6	250	9,3	528
7	200	9,8	322
13	200	6,6	271

• Untersuchungen in der Computertomographie mit Beispiel 6
• Die Eignung der beschriebenen Verbindungsklasse als Kontrastmittel für die radiologische Diagnostik wurde exemplarisch mit Hilfe der Computertomographie (CT) an Kaninchen (Weißer Neuseeländer) untersucht. Für die CT Untersuchungen stand ein Siemens Sensation 64 zur Verfügung. Die 5 Sekunden dauernden Aufnahmen wurde mit einer Schichtdicke von 2 mm und einer Röhrenspannung von 80 kV angefertigt. Die Substanz 6 wurde als wässrige Lösung in einer Konzentration von 300 mg (I + Gd)/mL formuliert.
• Die männliche Kaninchen (3,5 kg Körpergewicht) wurden vor (Abb. 1a) und nach intravenöser Injektion (Abb. 1b) von 6 in einer Dosis von 300 mg (I + Gd)/kg gescannt.
• 
• Es konnte eine sehr deutliche Kontrastierung der Niere und der blutführenden Gefäße erzielt werden. Diese frühe Phase spiegelt die Blutperfusion der Nierenrinde wider. Rasch wurde das Nierenbecken kontrastiert, was auf eine schnelle renale Ausscheidung der Substanz zurückzuführen ist. Ein implantierter VX2-Tumor grenzt sich dabei sehr gut vom umgebenden Nierengewebe ab.
• Die Tiere zeigten während der Untersuchungen keine Auffälligkeiten, die auf Probleme in der Verträglichkeit der applizierten Substanz schließen lassen könnten.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
• Zitierte Patentliteratur
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• - WO 2004074267 [0009, 0078, 0131]
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• - WO 98/24775 [0037, 0110]
• - WO 98/24774 [0038]
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• - US 4352788 [0074, 0083, 0090, 0097, 0101, 0131]
• - DE 3001292 [0079]
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Claims (15)

1. Metallkomplexe der allgemeinen Formel Ia–c

   

   worin Hal für Brom oder Jod, A¹ für den Rest -CONR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CHOHCH₂-K A² die gleiche Bedeutung wie A¹ hat oder im Falle, dass A¹ die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für den Rest -NR¹-CO-(NR¹)_m-(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²-K stehen kann, A³ für den Rest NR¹-COR³ oder den Rest CON(R¹)₂, V für eine direkte Bindung, für einen Sauerstoff oder Schwefel oder SO₂, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₅ Kohlenstoffkette steht, die von 1–4 O-Atomen, 1–3 -NHCO-Gruppen, 1–3 -CONH-Gruppen, 1–2 -SO₂-Gruppen, 1–2 Schwefelatomen, die gegebenenfalls mit 1–2 OH-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1–10 OH-Gruppen, 1–5 C₁-C₄-Alkoxygruppen, oder für die Reste -CONR¹-R³-NR¹CO- -NR¹CO-(CH₂)_m-(CO)_mNR¹- -NCOR²-R³-COR²N in denen R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₂-Alkylgruppe oder eine Monohydroxy-C₁-C₂-Alkylgruppe, R³ eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₁₅ Kohlenstoffkette steht, die von 1–4 O-Atomen, 1–3 -NHCO-Gruppen, 1–3 -CONH-Gruppen, 1–2 -SO₂-Gruppen, 1–2 Schwefelatomen, die gegebenenfalls mit 1–2 OH-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1–10 OH-Gruppen, 1–5 C₁-C₄-Alkoxygruppen. Z¹ und Z² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, n die Ziffern 0 oder 2–4, m die Ziffern 0 oder 1 und p die Ziffern 1–4 bedeuten, K für einen Makrocyclus der Formel II

   

   mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Metallionenäquivalents der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 stehen, mit den Maßgaben, dass mindestens zwei X für Metallionenäquivalente stehen und gegebenenfalls vorhandene freie Carboxygruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen.
2. Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A¹ für eine gruppe steht. -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-, -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂NHCOCH₂-, -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH₂-, -CONH(CH₂)_0,2;3NHCOCH(CH₃)-, -CONHCH₂CH(OH)CH₂-, -CON(CH₃)CH₂CH(OH)CH₂-, -CONHCH₂CONHCH₂CH(OH)CH₂-, -CON(CH₂CH₂OH)(CH₂)₂NHCOCH₂-,
3. Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A² für eine Gruppe steht -NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-, -NHCOCH₂NHCOCH₂NHCOCH₂-, -NHCOCH₂NHCOCH₂-, -NHCOCH₂NHCOCH(CH₃)-, -N(CH₃)COCH₂NHCOCH₂-, -NHCONH(CH₂)₂NHCONH₂-, -NHCOCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-, -N(CH₃)COCH₂N(CH₂CH₂OH)COCH₂-.
4. Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A³ für eine Gruppe steht -NHCO(CH₃)-, -NHCOCH₂OH-, -NHCOCH₂OCH₃- -NHCOCHOHCH₃- -N(CH₃)CO(CH₃)-, -N(CH₃)COCH₂OH-, -N(CH₃)COCH₂OCH₃-, -N(CH₃)COCHOHCH₃-, -N(CH₂CH₂OH)CO(CH₃)-, -N(CH₂CH₂OH)COCH₂OH-, -N(CH₂CH₂OH)COCH₂OCH₃-, -N(CH₂CH₂OH)COCHOHCH₃-, -CONH₂-, -CON(CH₃)₂-.
5. Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass V für eine Gruppe steht -N(CH₃)COCH₂CO(CH₃)N-, -N(CH₃)CO(CH)₃N-, -NHCOCH₂COHN-, -NHCOHN-, -N(COCH₃)-CH₂CH(OH)CH₂(CH₃CO)N- -CONHCH₂CH₂NHCO-.
6. Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21–29, 42, 44, 58–70 steht.
7. Metallkomplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Metallionenäquivalent der Ionen Gadolinium (III), Dysprosium (III), Europium (III), Eisen (III) oder Mangan (II) steht.
8. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
9. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik.
10. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 6 für die Herstellung von Mitteln für die MRT-Diagnostik.
11. Pharmazeutische Mittel enthaltend je einen Metallkomplex nach Anspruch 1 und 6 in einem Molverhältnis von 2000:1 bis 1:1, bevorzugt 49:1 bis 4:1.
12. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der/die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste(n) oder suspendierte(n) Metallkomplex(e) in einer Konzentration von 0,001 bis 1 Mol/l vorliegt/vorliegen.
13. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen- und MR Diagnostik von Gehirninfarkten und Tumoren der Leber bzw. raumfordernden Prozesse in der Leber sowie von Tumoren des Abdomens (inklusive der Nieren) und des Muskel-Skelett-Systems und besonders vorteilhaft können die Verbindungen für die Darstellung von Blutgefäßen nach intraarterieller aber auch intravenöser Injektion eingesetzt werden.
14. Verfahren zur Herstellung der Metallkomplexe der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel III

    

    

    in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel IV worin C^xO für eine -COOH- oder aktivierte Carboxylgruppe, W für eine Schutzgruppe oder eine -CH₂COOX'-gruppe mit X' in der Bedeutung von X oder einer Schutzgruppe und -CO-NR¹-Y³ für den Rest A¹ in der Bedeutung -CONR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂- und damit Y³ in der Bedeutung von -NR¹-(CH₂)_p-(CONR²CH₂)_m-CH(OH)CH₂-, sowie A¹ in der Bedeutung -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- und damit Y³ in der Bedeutung von -NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- stehen, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH₂COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 umsetzt oder b) einen Trijod- oder Tribromaromaten der allgemeinen Formel V

    

    

    in an sich bekannter Weise mit einem Makrocyclus der allgemeinen Formel VI

    

    worin -C^xO und W die oben genannte Bedeutung haben und -Y¹-NR¹-CO-B¹- für den Rest A¹ in der Bedeutung von -CO-NR¹-(CH₂)_n-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- und Y²-NR¹-CO-B¹ für Y¹-NR¹-CO-B¹ oder für den Fall, dass Y¹-NR¹-CO-B¹ die oben erstgenannte Bedeutung hat auch für -NR¹-CO-(NR¹)_m(CH₂)_p-NR²-(CO-CHZ¹-NH)_m-CO-CHZ²- stehen, wobei B¹ den an die erste oder zweite (von K aus gesehene) Carbonylgruppe zwischen -CO- und K stehenden Rest bedeutet und Y¹ bzw. Y² für den um eine Iminogruppe verminderten fehlenden Rest der Linkergruppe steht, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe W entfernt und die Reste CH₂COOX in an sich bekannter Weise einführt bzw. die für X gegebenenfalls stehende Schutzgruppe entfernt und anschließend in an sich bekannter Weise mit einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 20–29, 39, 42, 44 oder 57–83 umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.