JPH08502022A - ピペリジン誘導体類の新規な方法 - Google Patents
ピペリジン誘導体類の新規な方法Info
- Publication number
- JPH08502022A JPH08502022A JP5518313A JP51831393A JPH08502022A JP H08502022 A JPH08502022 A JP H08502022A JP 5518313 A JP5518313 A JP 5518313A JP 51831393 A JP51831393 A JP 51831393A JP H08502022 A JPH08502022 A JP H08502022A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- piperidine
- formula
- alcohol
- protected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 81
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 32
- -1 piperidine α-formylbenzyl alcohol compound Chemical class 0.000 claims description 507
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 428
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 428
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 415
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 379
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 275
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 219
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 74
- PQCFUZMQHVIOSM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 PQCFUZMQHVIOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 58
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 44
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 40
- HZBFZKLTGKIHSF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylacetic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HZBFZKLTGKIHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RNPWLBXHUQHCFP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 RNPWLBXHUQHCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 17
- PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N chloro-bis[(1s,3s,4r,5s)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@@H]2[C@@H](C)[C@@]3(C[C@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@]2([H])C(C)(C)[C@@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-NAVXHOJHSA-N 0.000 claims description 15
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UTAGIVDWPHJHFG-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylacetaldehyde;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 UTAGIVDWPHJHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 6
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 6
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 636
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 168
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 122
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 84
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 84
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 63
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 63
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 63
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 61
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 60
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 60
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 59
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 40
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 40
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 37
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 34
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 33
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 32
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 31
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 30
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 30
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 30
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 30
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 30
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 30
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 29
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 23
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 18
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 13
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- CYHOFESITORDDD-UHFFFAOYSA-M C(CCC)O[Cr](=O)(=O)O Chemical group C(CCC)O[Cr](=O)(=O)O CYHOFESITORDDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FLLNLJJKHKZKMB-UHFFFAOYSA-N boron;tetramethylazanium Chemical compound [B].C[N+](C)(C)C FLLNLJJKHKZKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical group [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HRLLZBGOCZURJC-UHFFFAOYSA-N xenic acid Chemical compound O[Xe](O)(=O)=O HRLLZBGOCZURJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCWQSXBMNHNODN-UHFFFAOYSA-M [O-2].[O-2].[O-2].[Cl-].[Cr].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cl-].[Cr].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JCWQSXBMNHNODN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARARQWKFKMWCDL-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-[(2-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ARARQWKFKMWCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXCIGCFFABSSJY-UHFFFAOYSA-N 2-(6,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1C=CC=CC1(C)C TXCIGCFFABSSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGAKDIWPTMPPFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 NGAKDIWPTMPPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJYCLLSXQPXPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2,2-trifluoroacetyl)oxyphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC(=O)C(F)(F)F)=C1 VGJYCLLSXQPXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIURLUPLNFDHAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutanoyl)-6,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1C=CC(C(=O)CCCCl)=CC1(C)C ZIURLUPLNFDHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNDHQNDWZXPRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butanoyl]-6,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-yl]ethyl acetate Chemical compound CC1(C)C(CCOC(=O)C)C=CC(C(=O)CCCN2CCC(CC2)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MYNDHQNDWZXPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKYUXHYUAMPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=C)COC(C)=O IVKYUXHYUAMPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- INFWBGQYCBUADA-UHFFFAOYSA-N 9-anthracen-9-yloxyanthracene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 INFWBGQYCBUADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYXRFOKQQMHOP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)B(C(C)(C)C)C(C)(C)C.[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)B(C(C)(C)C)C(C)(C)C.[Li] HKYXRFOKQQMHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002567 K2S2O8 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMJAARQAFCNLF-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=C(C=CC=C1)O.N1CCCCC1 Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=C(C=CC=C1)O.N1CCCCC1 RAMJAARQAFCNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical class C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWSPULNGQSOHF-UHFFFAOYSA-K [Al](Cl)(Cl)Cl.C(C)(=O)OCCC1C(C=C(C=C1)C(CCCCl)=O)(C)C Chemical compound [Al](Cl)(Cl)Cl.C(C)(=O)OCCC1C(C=C(C=C1)C(CCCCl)=O)(C)C GMWSPULNGQSOHF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SIIBHVRJYOOGJD-UHFFFAOYSA-L [Cr](=O)(=O)(O)O.N1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound [Cr](=O)(=O)(O)O.N1=CC=CC2=CC=CC=C12 SIIBHVRJYOOGJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JMYFZNYKLIKULF-UHFFFAOYSA-N [Li+].[Cr](=O)(=O)([O-])O[Cr](=O)(=O)[O-].[Na+] Chemical compound [Li+].[Cr](=O)(=O)([O-])O[Cr](=O)(=O)[O-].[Na+] JMYFZNYKLIKULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N [Li].[AlH3] Chemical compound [Li].[AlH3] FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cr] Chemical compound [Na].[Cr] HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(propan-2-yl)silyl]oxy-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)C DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OC1CCCCC1 OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- JFNOTRAFTNLNOK-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Ni+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 JFNOTRAFTNLNOK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- BZBAYMUKLAYQEO-UHFFFAOYSA-N phenylborane Chemical compound BC1=CC=CC=C1 BZBAYMUKLAYQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- KVWSBFXANGWHKO-LHKYRUFYSA-N tris[[(1S,2S,5R)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]methyl]alumane Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1C[Al](C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](C)C1)C(C)C)C[C@@H]1[C@H](C(C)C)CC[C@@H](C)C1 KVWSBFXANGWHKO-LHKYRUFYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用なあるピペリジン誘導体を製造する新規な方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称 ピペリジン誘導体類の新規な方法
発明の背景
本発明は放棄された1992年4月10日出願の出願番号07/867261の継続出願である
1993年1月26日出願の出願番号08/9370の一部継続出願である。
本発明は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用な
、あるピペリジン誘導体類の新規な製法に関する。［1981年3月3日米国特許第42
54129，1981年3月3日米国特許第4254130,1981年4月25日米国特許4285958。］
これらのピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるそれらの塩類と個々の
光学異性体類を、次式によって記載することができる。
式中、Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表すか；又はＲ1とＲ2は一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間で第
二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OH、-COOH、又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−
６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである。
本発明の式（I）及び式（II）のピペリジン誘導体類の新規な製法は、高収率
と精製の簡便さを提供している。
発明のまとめ
本発明は、式（I）及び式（II）
［式中、Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2は一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間で
第二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OH、-COOH、又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−
６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである。］
のピペリジン誘導体類、及び製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類
、の新規な製法を提供しており、この製法は以下の段階からなる。
（a）式
［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又は
Ｃ1−Ｃ6アルキル］のベンゼン酢酸化合物を適当な還元剤と反応させて、フェネ
チルアルコールをつくり；
（b）適当なルイス酸の存在下に、フェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
またｎは上に定義されたとおり］のω−ハロ化合物と反応させて、ω−ハロヒド
ロキシエチルフェニルケトンをつくり；そして
（c）適当な非親核性塩基の存在下に、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケ
トンを、式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と反応させて、Ｒ3
が-CH2OHである式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体
をつくり；
（d）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（II）のピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を、適当な酸化剤と反応させ、Ｒ3が-
COOHである式（II）のピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体を造り；
（e）必要なら、Ｒ3が-COOHである式（II）のピペリジンカルボキシフェニル
ケトン誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式（II）のピペリジンカ
ルボキシフェニルケトンエステル誘導体をつくり；
（f）必要なら、Ｒ3が-COOHである式（II）のピペリジンカルボキシフェニル
ケトン誘導体又はＲ3が-COOアルキルである式（II）のピペリジンカルボキシフ
ェニルケトンエステル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである
式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアル
キルである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつく
り；
（g）必要なら、Ｒ3が-COOHである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式（I）のピペリジンカ
ルボキシフェニルアルコールエステル誘導体をつくり；そして
（h）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフ
ェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOHである式（II）のピペリジンカルボキシフェニ
ルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルである式（II）のピペリジンカルボキシフ
ェニルケトンエステル誘導体、Ｒ3が-COOH
である式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-C
OOアルキルである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル
誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
但し、段階ａ−ｇに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、
保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
別法として、本発明は以下の段階からなる、式（I）ピペリジン誘導体類の新
規な製法を提供している。
（a）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な還元剤と反応させて
、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールをつくり；
（b）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを、適当な非親核性塩基
の存在下に、式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と反応させて、Ｒ3
が-CH2OHである式（I）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導
体をつく
り；
（c）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（I）のピペリジンヒドロキシエチルフ
ェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである式（I
）のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり；
（d）必要なら、Ｒ3が-COOHである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式（I）のピペリジンカ
ルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り；
（e）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（I）のピペリジンヒドロキシエチルフ
ェニルアルコール誘導体、Ｒ3が-COOHである式（I）のピペリジンカルボキシフ
ェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式（I）のピペリジンカ
ルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる。
但し、段階ａ−ｄに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、
保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
更に、本発明は以下の段階を含めてなる、式（I）ピペリジン誘導体類の新規
な製法を提供している。
（a）Ｒ3が-CH2OHである式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケト
ン誘導体を適当な還元剤と反応させて、Ｒ3が-CH2OHである式（I）のピペリジン
ヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体をつくり；
（b）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（I）のピペリジシヒドロキシエチルフ
ェニルアルコール誘導体を適当な酸化剤と反応させて、Ｒ3が-COOHである式（I
）のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体をつくり：そして
（c）必要なら、Ｒ3が-COOHである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール誘導体を反応させて、Ｒ3が-COOアルキルである式（I）のピペリジンカ
ルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を造り；
（d）必要なら、Ｒ3が-CH2OHである式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフ
ェニルケトン誘導体、Ｒ3が-CH2OHである式（I）のピペリジンヒドロキシエチル
フェニルアルコール誘導体、Ｒ3が-COOHである式（I）のピペリジンカルボキシ
フェニルアルコール誘導体、又はＲ3が-COOアルキルである式（I）のピペリジン
カルボキシフェニルアルコールエステル誘導体を適当な脱保護試薬と反応させる
が、但し段階ａ−ｃに記載された化合物類中に存在するヒドロキシ基の各々は、
保護されているか、又は未保護であり得ることを条件としている。
本明細書で使用される１−６個の炭素原子をもった直鎖又は分枝鎖アルキル基
は、本明細書で言及される時は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ
−ヘキシルである。
式（I）及び式（II）のピペリジン誘導体類は、製薬上受入れられる塩類を形
成できる。本発明化合物類の製薬上受入れられる酸付加塩類は、任意適当な無機
酸又は有機酸のものである。適当な無機酸類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、及び燐酸である。適当な有機酸類はカルボン酸類、例えば酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、シクラミツクアシド、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4-ア
ミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、
4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、及びマン
デル酸；スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びβ−
ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。無機又は有機塩基によって形成される
上に確認された式の化合物類の無毒性の塩類も、本発明の範囲内に包含され、こ
れらは例えばナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属、カルシ
ウムとマグネシウムのようなアルカリ土類金属、アルミニウムのような第IIIA族
軽金属、第一級、第二級、又は第三級アミンのような有機アミン類、例えばシク
ロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノール及びピペ
ラジンの塩類を包含する。塩類は、式（I）又は式（II）のピペリ
ジン誘導体を適当な酸又は塩基で処理するなど、慣用の手段によって調製される
。
式（I）及び式（II）のピペリジン誘導体類の新規な製法は、反応経路Ａに概
略説明されている。反応経路Ａで、すべての置換基は、他に注意がなければ、す
でに定義されたとおりである。
反応軽路Ａ
Ａ’＝水素、保護ヒドロキシ、又はヒドロキシ
Ｂ＝ハロ又はＯＨ
Ｄ＝水素又は適当な保護基
Ｒ1’とＲ2’＝水素、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ、又は一緒にＲ1’及びＲ2’
を支える炭素原子間の第二の結合を形成
Ｒ＝Ｃ1−Ｃ6アルキル又は水素
反応経路Ａは、式（I）及び式（II）のピペリジン誘導体類を調製するための
一般的な合成手順を提供している。
段階ａで、Ｒが水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである構造（1）の適当なベンゼン
酢酸化合物のカルボキシ官能基を還元すると、Ｄが水素の構造（2）の対応する
フェネチルアルコールを生ずる。
例えば、Ｒが水素の構造（1）の適当なベンゼン酢酸の還元は、例えば水素化
ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、ジボラン又は水素化アルミニウムを使用して行なわれ、ジボランが好まし
い。ＲがＣ1−Ｃ6アルキルの構造（1）の適当なベンゼン酢酸の還元は、例えば
水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、水素化ビス（2-メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、トリエチルホウ水素化
リチウム、及びトリ-第二ブチルホウ水素化リチウムを使用して実施され、水素
化アルミニウムリチウムが好ましい。適当な溶媒類はエーテル類、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである。これら
の還元反応は、約０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され、反応時間
は約０．５〜８時間の範囲にある。
構造（1）の出発ベンゼン酢酸化合物類は、この技術で知られているか、又は
この技術で周知の手順によって調製できる。例えば、ＲがＣ1ーＣ6アルキルで、
Ａ’がヒドロキシである構造（1）のベンゼン酢酸化合物は、ジメトキシエタン
中の3-トリフルオロアセトキシフェニル酢酸の適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ1-Ｃ6ア
ルキルエステル１当量の熱い溶液を、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウムのよう
な塩基で処理し、続いてジメトキシエタン中のヨウ化メチル2.1当量を混合物に
、約20分間に添加することによって調製できる。混合物を約３時間還流してから
、ほとんどの溶媒を除去するために濃縮し、その後ジエチルエーテル、次に水を
注意ぶかく添加する。有機相を分離し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸留すると、Ａ’がトリフルオロアセトキシ保護されたヒドロキシで、
ＲがＣ1-Ｃ6アルキルである、構造（1）のベンゼン酢酸化合物の適当なエステル
を生ずる。50％アルコール／水中のメチル化エステル溶液に、３倍モル量の炭酸
カリウムを加える。溶液を約25℃で約８時間かきまぜ、次に約50℃で減圧下に半
固体まで濃縮し、冷却後、水を加え、混合物を希塩酸で中和してから、エーテル
で抽出す
る。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、Ａ’が
ヒドロキシで、ＲがＣ1-Ｃ6アルキルである、構造（1）のベンゼン酢酸化合物の
適当なエステルを生ずる。Ａ’がトリフルオロアセトキシ保護されたヒドロキシ
で、ＲがＣ1-Ｃ6アルキルである、構造（1）のベンゼン酢酸化合物類のエステル
類は、無水トリフルオロ酢酸処理によって、ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸エチル
からなど、この技術で知られている。
その代わりに、構造（2）のフェネチルアルコール化合物類は、適当な保護さ
れた２-メチル-２-プロペニルアルコール化合物による適当なベンゼン化合物の
フリーデル＝クラフト・アシル化によって調製できる。例えば、Ａ’が水素、ヒ
ドロキシ、又は適当に保護されたヒドロキシである構造（2）のフェネチルアル
コール化合物は、ＡｌＣｌ3の存在下に、適当な2-メチル-2-プロペニルアルコー
ルを適当なベンゼン化合物と反応させることによって調製できる。
段階ｂで、Ａ’が水素、ヒドロキシ、又は適当に保護されたヒドロキシである
構造（2）のフェネチルアルコールを、フリーデル＝クラフト条件下に、Ｂがハ
ロの構造（3）のω−ハロ化合物でアシル化すると、Ａ’が上に定義されたもの
である構造（4）の対応するω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを生ずる
。
例えば、Ａ’が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキ
シである構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンは、Ａ’が水素
、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造（2）の適当なフェネチルアルコ
ール化合物と、この技術で知られているか、又はこの技術で周知の手順によって
調製される、Ｂがハロの構造（3）の適当なω−ハロ化合物とを、適当なルイス
酸を使用するフリーデル＝クラフト・アシル化の一般的条件下に反応させること
によって調製できる。反応は二硫化炭素、塩化メチレン、テトラクロロエタン、
又はニトロベンゼンのような溶媒中で実施され、塩化メチレンが好ましい溶媒で
ある。反応時間は、約0.5ないし８時間、好ましくは１−５時間の範囲にあり、
反応温度は約０℃〜２５℃の範囲にある。Ａ’が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒ
ドロキシである構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンは、この
技術で知られたとおりに、水での反応停止に続く抽出によって反応帯域から回収
される。Ａ’が水素、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシである構造（4）のω−
ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを、結晶化のような、この技術で周知の手
順によって精製できる。
その代わりに、Arch．Pharm．306巻807頁（1973年）に記載されたとおりに、
Ａ’がヒドロキシの構造（2）の適当なフェネチルアルコールを、ルイス酸の存
在下に、Ｂがヒドロキシの構造（3）のω−ハロ化合物でアシル化すると、構造
（4）の対応するハロヒドロキシエチルフェニ
ルケトンを生ずる。一般に、Ａ’がヒドロキシの構造（2）の適当なフェネチル
アルコールと、Ｂがヒドロキシの構造（3）のω−ハロ化合物とを約50℃で一緒
に溶融し、次に約10℃に冷却してから、Ａ’がヒドロキシの構造（2）の適当な
フェネチルアルコールのモル量の約2.2倍の使用量のルイス酸を加える。混合物
を約70℃で約２時間加熱し、このあと30％酢酸ナトリウム溶液を加え、エーテル
で抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ａ’がヒドロキシの構造（
4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを生ずる。構造（4）のω−ハロ
ヒドロキシエチルフェニルケトンを、結晶化のような、この技術で周知の手順に
よって精製できる。
段階ｂに記載されたアシル化反応に適したルイス酸は、この技術で周知であり
、認められている。適当なルイス酸の例は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、
四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫、及び塩化亜鉛である。
段階ｂのアシル化反応に適したルイス酸の選択と利用は、当業者に周知であり、
認められている。
（3）の出発ω−ハロ化合物類は、市販されているか、又は一般に知られた方
法によって容易に調製される。
段階ｂのアシル化反応への利用に必要ではないが、構造（2）のフェネチルア
ルコール類のヒドロキシエチル官能基を、適当な保護基で保護できる。構造（2
）のフェネチルアルコールに適した保護基の選択と利用は、当業者
に周知であり、「有機合成の保護基」セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodo
ra W. Greene）、ウィリー社（1981年）に記載されている。例えば、ヒドロキシ
エチル官能基に適した保護基は、エーテル類、例えばテトラヒドロチオピラニル
、テトラヒドロチオフラニル、2-（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｏ−ニ
トロベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリ
ルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
エーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル；及
びエステル類、例えばアセテートエステル、イソブチレートエステル、ピバロエ
ートエステル、アダマントエートエステル、ベンゾエートエステル、2，4，6-ト
リメチルベンゾエート（メシトエート）エステル、メチルカーボネート、ｐ−ニ
トロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、及びＮ−フェニルカルバメートを包含し、アセトキシが好まし
い。
Ａ’が水素、ヒドロキシ又は保護ヒドロキシで、Ｄが水素の構造（4）のω−
ハロヒドロキシエチルフェニルケトンについては、フリーデル＝クラフト・アシ
ル化がヒドロキシエチル官能基のアシル化を生じ、任意段階ｄに述べた酸化反応
に先立って脱保護を必要としよう。適当な脱保護剤と方法は、下の任意段階ｄに
記載されている。
段階ｂのアシル化反応への利用にやはり必要ではないが、Ａ’がヒドロキシの
構造（2）のフェネチルアルコールのフェノール官能基を、適当な保護基で保護
することができる。例えば、フェノール性ヒドロキシに適した保護基は、メチル
エーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル（MEM）、シクロヘキシルエー
テル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、9-アントリルエーテル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、メチルカルバメート、ベンジル
カルバメート、アリールピヴァロエート及びアリールメタンスルホネートを包含
する。
段階ｃで、構造（4）の適当なω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンのω
−ハロ官能基を、構造（5）の適当なピペリジン化合物でアルキル化すると、Ｒ3
が-CH2OHである式（II）の対応するピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン
誘導体を生ずる。
例えば、アルキル化反応は、適当な溶媒中で、好ましくは塩基の存在下に、か
つ圧意に触媒量のヨウ化物給源、例えばヨウ化カリウム又はナトリウムの存在下
に、約４〜１２０時間、約７０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。アルキル化反
応に適した溶媒はアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、又はｎ−ブタノール；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケト
ン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、
又はキシレン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、又は塩化メチレ
ン、又はジメチルホルムアミドを包含する。アルキル化反応に適した塩基は無機
塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は重炭酸カリウム；又はトリ
アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基類を包
含するか、又は構造（5）の適当なピペリジン化合物の過剰量を使用できる。
Ｒ1がヒドロキシの構造（5）のピペリジン化合物については、段階ｃのアルキ
ル化反応への利用にはＲ1が未保護であるのが好ましいが、Ｒ1がヒドロキシの構
造（5）のピペリジン化合物中に存在するヒドロキシ官能基を、適当な保護基で
保護できる。Ｒ1がヒドロキシの構造（5）のピペリジン化合物に適した保護基の
選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基」セオドラ・タブリュ
ー・グリーン（Theodora W. Greene）、ウィリー社（1981年）に記載されている
。例えば、これらの存在するヒドロキシエチル官能基に適した保護基は、エーテ
ル類、例えばテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、2-（フェ
ニルセレニル）エチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、トリメチルシリ
ルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル
、トリイソプロピル
シリルエーテル；及びエステル類、例えばアセテートエステル、イソブチレート
エステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、ベンゾエートエ
ステル、2，4，6-トリメチルベンゾエート（メシトエート）エステル、メチルカ
ーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネー
ト、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、及びＮ−フェニルカルバメートを包含して
いる。
Ｒ1とＲ2が水素の場合、及びＲ1がヒドロキシで、Ｒ2が水素の構造（5）のピ
ペリジン化合物類は、当業者に容易に入手できる。Ｒ1とＲ2がＲ1とＲ2を支える
炭素原子間に第二の結合を形成する場合の、構造（5）のピペリジン化合物類は
、この技術で一般に知られた手順によって、Ｒ1がヒドロキシの対応化合物の脱
水によって調製できる。
必要ならば実施されることもある段階ｄで、Ｒ3が-CH2OHの式（II）の適当な
ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基を
酸化すると、Ｒ3が-COOHの式（II）の対応するピペリジンカルボキシフェニルケ
トン誘導体を生ずる。
例えば、Ｒ3が-CH2OHの式（II）の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニ
ルケトン誘導体の酸化は、種々の酸化剤及び方法を用いて達成できる。
一つのこのような方法は２段階手順を行なうもので、
Ｒ3が-CH2OHの式（II）の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘
導体のヒドロキシエチル官能基は、この技術で知られているとおりに、例えばス
ウェルン酸化条件（ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル及びトリエチルアミ
ン）を用いて、対応するアルデヒド官能基に酸化される。スウェルン酸化は、塩
化メチレンのような適当な非プロトン性有機溶媒中で、約−７８℃ないし室温の
範囲の温度で実施され、反応時間は約０．５〜８時間の範囲にある。Ｒ3が-CH2O
Hの式（II）の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒド
ロキシエチル官能基を対応するアルデヒド官能基に酸化するのに適した他の試薬
は、デス・マーチン試薬、酸化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナト
リウム、重クロム酸カリウム、クロム酸第三ブチル、酸化銀、ピコリン酸洋銀（
argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、2，3-ジクロロ-5，6−ジシアノキノン、テトラクロロ-1，2-ベンゾキ
ノン、2，2，6，6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロク
ロム酸キノリニウムである。
次に、例えば過マンガン酸カリウムを使用して、中間体アルデヒド化合物を更
に酸化すると、Ｒ3が-COOHの式（II）の対応するピペリジンカルボキシフェニル
ケトン誘導体を生ずる。過マンガン酸カリウム酸化は、約０℃ないし室温の範囲
の温度で、塩酸／アセトンのような適当
な酸性媒体中で実施され、反応時間は約０．５時間〜８時間の範囲にある。Ｒ3
が-COOHの式（II）の対応するピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体への
中間体アルデヒドの酸化に適した他の試薬は、酸化クロム（IV）、酸化銀（I）
、酸化銀、ピコリン酸洋銀（argentic picolinate）、過酸化物、硝酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸及び過酢酸である。
もう一つの方法は１段階の手順のもので、Ｒ3が-CH2OHの式（II）の適当なピ
ペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基を直
接にカルボキシ官能基に酸化すると、Ｒ3が-COOHの式（II）の対応するピペリジ
ンカルボキシフェニルケトン誘導体を生ずる。ヒドロキシエチル官能基のカルボ
キシ官能基への１段階の直接酸化に適した酸化試薬は、例えば酸化クロム（IV）
、過マンガン酸カリウム、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化
ニッケル、酸化銀、クロム酸ｔ−ブチル、及びキセニックアシド（xenic acid）
（xenil＝ビフェニル酸）を包含する。
スウェルン酸化条件、過酸化ニッケル、酸化クロム（IV）、酸化銀、重クロム
酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、二酸化マンガン、2、3-ジクロロ-5，6-ジ
シアノキノン、及びテトラクロロ-1，2-ベンゾキノンを使用する酸化は、Ｒ3が-
CH2OHで、Ｒ1とＲ2が一緒に取られて、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間の第二の結
合を形成する場合
の、式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体にとって好ま
しい。
当業者が認めるように、Ｒ3が-CH2OHで、ヒドロキシエチル官能基が保護され
ている、式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体は、段階
ｄに述べた酸化反応に先立って、適当な脱保護試薬と反応させなければならない
。適当な脱保護試薬の選択と利用は、当業者に周知であり、「有機合成の保護基
」（セオドラ・ダブリュー・グリーン、ウィリー社（1981年））に記載されてい
る。適当な脱保護試薬の例は、鉱酸、強有機酸、ルイス酸、鉱塩基水溶液、接触
水素添加等である。例えば、Ｒ3が-CH2OHの式（II）のピペリジンヒドロキシエ
チルフェニルケトン誘導体のヒドロキシエチル官能基上のアセテートエステル保
護基の開裂は、この技術で知られているように、メタノール中で、ナトリウムメ
トキシドのような塩基を使用して達成できる。アセテートエステル開裂にとって
、この技術で知られている他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム、メタノー
ル性アンモニア、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール
中のシアン化カリウムを包含する。
任意段階ｅで、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式（II）の適当なピペリジンカルボ
キシフェニルケトン誘導体のケトン官能基を還元すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOH
の、式（I）の対応するピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘
導体を生ずる。
例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、シアノホウ水素化ナト
リウム、又はホウ水素化テトラメチルアンモニウムを使用して、Ｒ3が-CH2OD又
は-COOHの、式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類の
還元は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、又はｎ−ブタノー
ルのような低級アルコール溶媒中で、約０℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度
で実施され、反応時間は約0.5時間ないし８時間の範囲にある。その他の適当な
還元剤は、例えばリチウムトリ−ｔ−ブチルアルミノハイドライドと水素化ジイ
ソブチルアルミニウムである。これらの還元反応は、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサンのような適当な溶媒中で、約０℃ないし溶媒の還流
温度の範囲の温度で実施され、反応時間は約0.5時間ないし８時間の範囲にある
。
Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニルケ
トン誘導体類から、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの、式（I）の適当なピペリジンカル
ボキシフェニルアルコール誘導体類をつくるには、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、又はｎ−ブタノールのような低級アルコール溶媒、又は
酢酸ないしそれらの混合物中で、例えばラネーニッケル、パラジウム、白金、又
はロジウム触媒を使用するか、又はイソプロピル
アルコール中のアルミニウムイソプロポキシドを使用して、接触還元を使用でき
る。
Ｒ3が-CH2OD又は-COOHであり、Ｒ1とＲ2が一緒に取られて、Ｒ1とＲ2を支える
炭素原子間の第二の結合を形成する場合の、式（II）のピペリジンカルボキシフ
ェニルケトン誘導体類にとっては、ホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化カリウ
ムを使用する還元が、接触還元より好ましい。
更に、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニ
ルケトン誘導体類のキラル還元は、例えば(＋)-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニ
ルボランを使用すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式（I）の対応する(Ｒ)−ピペ
リジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類を生じ、また(−)-Ｂ-クロロジイ
ソピノカムフェニルボランを使用すると、Ｒ3が-CH2OD又は-COOHの式（I）の対
応する(Ｓ)−ピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体類を生ずる。その
他の適当なキラル還元剤は、(Ｒ)及び(Ｓ)-オキサザボロリジン／ＢＨ3、カリウ
ム9-0-(1,2：5,6-ジ-0-イソプロピリジン-α-D-グルコフラノソイル)-9-ボラタ
ビシクロ[3.3.1]ノナン、(Ｒ)及び(Ｓ)-B-3-ピラニル-9-ボラビシクロ[3.3.1]-
ノナン、NB-エナントライド、リチウム(Ｒ)-(+)及び(Ｓ)-(-)-2,2'-ジヒドロキ
シ-1,1'-ビナフチルアルコキシルアルミニウムハイドライド、(Ｒ)-(+)及び(Ｓ)
-(-)-2,2'-ジヒドロ
キシ-6,6'-ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス[[(1S,2S,5R)-2-イ
ソプロピル-5-メチル−シクロヘキス-1-イル]メチル]アルミニウム、[[(1R,3R)-
2,2-ジメチルビシクロ[2,2.1]ヘプト-3-イル]メチル]ベリリウムクロライド、(
Ｒ)-BINAP-ルテニウム錯体／Ｈ2、及び6,6'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-3,3'-
ジメトキシ-2,2',4,4'-テトラメチル-1,1'-ビフェニルである。
当業者が認めるように、Ｒ3が-COOHの式（II）のピペリジンカルボキシフェニ
ルケトン誘導体類と、Ｒ3が-COOHの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルケ
トン誘導体類のカルボキシ官能基を、当業者に認められた、この技術で周知の手
法及び手順によってエステル化すると、Ｒ3が-COOアルキルの式（II）の対応す
るピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類と、Ｒ3が-COOアルキ
ルの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル誘導体類を生
ずる。
例えば、一つのこのような方法は、少量の鉱酸、例えば硫酸の存在下に還流温
度で、Ｒ3が-COOHの式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導
体を過剰量の適当なHOアルキル（ここでアルキル部分は1-6個の炭素原子をもち
、直鎖又は分枝鎖）と反応させるものである。もう一つの適した方法は、エーテ
ルのような適当な溶媒中で、室温で、Ｒ3が-COOHの式（II）の適当なピペリジン
カルボキシフェニルケトン誘導体類又はＲ3が-CO
OHの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を、過剰量のジ
アゾメタンと反応させて、メチルエステルを得るものである。更に、Ｒ3が-COO
アルキルの式（II）のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステル誘導体類、
又はＲ3が-COOアルキルの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエ
ステル誘導体類は、Ｒ3が-COOHの式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニ
ルケトン誘導体類又はＲ3が-COOHの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール誘導体を、メタノールのような適当な溶媒中で、０℃ないし室温で、過
剰量の2,2-ジメトキシプロパンと反応させて、メチルエステルを得ることによっ
ても調製できる。もう一つの適当な方法は、塩化メチレンのような適当な溶媒中
で、Ｒ3が-COOHの式（II）の適当なピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体
類を塩化チオニルと反応させて、中間体酸塩化物を得て、続いてアルキル部分が
1-6個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルの適当なアルコ
ールを添加するものである。
当業者が認めるように、任意段階ｅに述べた、Ｒ3が-COOHの式（II）の適当な
ピペリジンカルボキシフェニルケトン誘導体類のケトン官能基の還元は、構造（
4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン、又はＲ3が-CH2OHの式（II）の
ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体類で実施できる。
例えば、段階ｅですでに述べた手法及び手順を使用して、構造（4）の適当な
ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを還元すると、対応するω−ハロヒド
ロキシエチルフェニルアルコールを生ずる。生ずるベンジルアルコール官能基は
、段階ｂでヒドロキシエチルについてすでに述べた保護基を使用して、任意に保
護できる。こうしてつくられるω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを
、段階ｃですでに述べた構造（5）の適当なピペリジン化合物によるアルキル化
反応にかけると、Ｒ3が保護又は未保護-CH2OHの式（I）の対応するピペリジンヒ
ドロキシエチルフェニルアルコール誘導体を生ずる。次に、2,2,6,6-テトラメチ
ルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はキノリニウムクロロクロメートのような
選択的酸化剤を使用して、Ｒ3が-CH2OHの式（I）の適当なピペリジンヒドロキシ
エチルフェニルアルコール誘導体を、段階ｄですでに述べた酸化反応にかけると
、中間体アルデヒドを生じ、続いて酸化銀での酸化にかけると、Ｒ3が-COOHの式
（I）の対応するピペリジンカルボキシフェニルアルコール誘導体を生ずる。段
階ｅですでに述べた技術及び方法を用いて、Ｒ3が保護又は未保護-CH2OHの式（I
I）の適当なピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン誘導体を還元すると、
Ｒ3が-CH2OHの式（I）の対応するピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコー
ル誘導体を生じ、次に2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ
（TEMPO）又はキノリニウムクロロクロメートのような選択的酸化剤を使用して
、段階ｄですでに述べた酸化反応にかけると、中間体アルデヒドを生じ、続いて
酸化銀での酸化にかけると、Ｒ3が-COOHの式（I）の対応するピペリジンカルボ
キシフェニルアルコール誘導体を生ずる。
当業者が認めるように、構造（1）のベンゼン酢酸化合物類、構造（2）のフェ
ネチルアルコール類、構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類
、構造（5）のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式（II）のピペリジンヒドロ
キシエチルフェニルケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（II）のピペリジンカルボ
キシフェニルケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式（II）のピペリジンカルボ
キシフェニルケトンエステル誘導体類、Ｒ3が-CH2OHの式（I）のピペリジンヒド
ロキシエチルフェニルアルコール誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（I）のピペリジン
カルボキシフェニルアルコール誘導体類、又はＲ3がヒドロキシ又はフェノール
性官能基をもった-COOアルキルである式（I）のピペリジンカルボキシフェニル
アルコールエステル誘導体類は、段階ｂですでに述べたように、適当な保護基を
使用して、反応経路Ａに述べた合成への使用に先立って保護できる。
当業者が認めるように、構造（1）のベンゼン酢酸化合物類、構造（2）のフェ
ネチルアルコール類、構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類
、構造（5）の
ピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフ
ェニルケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（II）のピペリジンカルボキシフェニル
ケトン誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式（II）のピペリジンカルボキシフェニル
ケトンエステル誘導体類、Ｒ3が-CH2OHの式（I）のピペリジンヒドロキシエチル
フェニルアルコール誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（I）のピペリジンカルボキシフ
ェニルアルコール誘導体類、又はＲ3がヒドロキシ又はフェノール性官能基をも
った-COOアルキルである式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエ
ステル誘導体類を、反応経路Ａに示された合成への使用に先立って、先行の適当
な脱保護試薬と反応させることができる。適当な脱保護試薬の選択と利用は、当
業者に周知であり、「有機合成の保護基」（セオドラ・ダブリュー・グリーン、
ウィリー社（1981年））に記載されている。適当な脱保護試薬の例は、鉱酸、強
有機酸、ルイス酸、鉱塩基水溶液、接触水素添加等である。
例えば、構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造（5）
のピペリジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式（II）のピペリジンヒドロキシエチル
フェニルケトン誘導体類、又はＲ3が-CH2OHの式（I）のピペリジンヒドロキシエ
チルフェニルアルコール誘導体類の、任意のもののヒドロキシエチル官能基上の
アセテートエステル保護基の開裂は、この技術で知られているように、メタノ
ール中のナトリウムメトキシドのような塩基を使用して達成できる。アセテート
エステル開裂について、この技術で知られた他の方法は、メタノール中の炭酸カ
リウム、メタノール性アンモニア、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン
、及びエタノール中のシアン化カリウムを包含する。
構造（4）のω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトン類、構造（5）のピペリ
ジン化合物類、Ｒ3が-CH2OHの式（II）のピペリジンヒドロキシエチルフェニル
ケトン誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（II）のピペリジンカルボキシフェニルケトン
誘導体、Ｒ3が-COOアルキルの式（II）のピペリジンカルボキシフェニルケトン
エステル誘導体類、Ｒ3が-COOHの式（I）のピペリジンカルボキシフェニルアル
コール誘導体類、Ｒ3が-COOアルキルの式（I）のピペリジンカルボキシフェニル
アルコールエステル誘導体類、又はＲ3が-CH2OHで、Ａがヒドロキシである式（I
）のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコール誘導体類の、任意のものに
あるβ−メトキシエトキシメチル（MEM）保護基の開裂は、イー・ジェイ・コリ
ー（E．J．Corey）ら、Tetrahedron Letters，11巻809-812頁（1976年）の一般
手順によって、室温でトリフルオロ酢酸を使用するか、又は約25℃で塩化メチレ
ン中の粉末無水臭化亜鉛5-8当量を使用して達成できる。
以下の実施例は、反応経路Ａに述べた典型的な合成を
提示している。これらの実施例は、いかなる形でも、本発明の範囲を制限する意
図のものではない。本明細書で使用される以下の用語は、指定された意味をもっ
ている。「ｇ」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「ml」はミリリッ
トルを指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。「℃」は摂氏の度数を
指す。「mmHg」は水銀のミリメートルを指す。「μL」はミクロリットルを指す
。「μg」はミクログラムを指す。「μM」はミクロモル濃度を指す。
実施例１
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチ
ル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法Ａ
段階ａ：2,2-ジメチル-フェネチルアセテート
α,α-ジメチルフェニル酢酸（140.0g，0.853モル）を無水テトラヒドロフラ
ン（100mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。水素化アルミニウムリチウム（テ
トラヒドロフラン1.0M溶液639mL、24.3g，0.639モル）を約２時間に滴加する。
脱イオン水（24mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（24mL）、及び再び脱イオン
水（72mL）で停止させる。乳白色混合物を20分かきまぜ、フィルター助剤に通し
て濾過し、乾燥（MgSO4）し、もう一度フィルター助剤に通して濾過する。溶媒
を真空中で蒸発させ
ると、2,2-ジメチルフェネチルアルコールを透明な黄色の油として生ずる。
2,2-ジメチルフェネチルアルコール（118.0g，0.786モル）をピリジン（700mL
）に溶解する。無水酢酸（222mL，240.7g，2.358モル）を滴加し、室温で一夜か
きまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、蒸留によって精製すると、表題化合物を無
色透明な油として生ずる。bp 75℃（0.4mmHg）。
方法Ｂ
2-メチル-2-プロペニルアセテート（1.28mmo1）をベンゼン（80mL）に溶解し
、-10℃で窒素流下に、45分間に、ベンゼン（800mL）中のAlCl3（172.3g，1.29
モル）のかきまぜた溶液に加える。5℃で20分かきまぜ、氷（800g）に注ぎ、10
分かきまぜる。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる
（30℃／60torr）。蒸留によって精製すると、表題化合物を生ずる。
段階ｂ：4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-2,2-ジメチルフェネチルアセテート
塩化アルミニウム（223g，1.68モル）と塩化メチレン（200mL）をフラスコに
仕込む。窒素雰囲気下に置き、0-5℃に冷却し、ω−クロロブチリルクロライド
（188.6g，1.34モル）を滴加する。酸塩化物の添加が完了した後、2,2-ジメチル
フェネチルアセテート（128.0g，0.67モル）を滴加し、温度を約０℃に保つ。０
℃でかき混ぜを２時
間続け、砕氷約２Ｌ上に徐々に注ぐことによって停止させる。塩化メチレン（50
0mL）を加え、５分かきまぜる。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（300mL）
で抽出する。有機相を一緒にし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（3×200mL）、
脱イオン水（200mL）及び塩水（200mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、３０分かき
まぜてから濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物をオレンジ／茶色の油として生ず
る。
IR（混ぜ物なし）3339，2970，1741，1684，1607，1408，1375，1233，1040，
998，844，823 cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ7.93(d，2H，J=9.0Hz)，7.46(d，2H，J=9.0Hz)，4.14(s，2
H)，3.68(t，2H，J=7.5Hz)，3.16(t，2H，J=7.5Hz)，2.2(m，2H)，2.00(s，3H)
，1.38(s，6H)；13C NMR（CDCl3）δ198.5，170.9，151.9，134.8，127.9，126.
2，72.4，44.6，38.6，35.2，26.7，25.7，20.8；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）297（MH+，56)，261(59)，237（100)，219（52
)．
段階ｃ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソ
ブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール
4-(4-クロロ-1-オキソブチル)-2,2-ジメチルフェネチルアセテート（99.5g，0
.335モル）、α,α−ジフェニ
ル-4-ピペリジンメタノール（101.8g，0.335モル）、炭酸水素カリウム（83.8g
，0.838モル）、ヨウ化カリウム（1.00g，0.006モル）、トルエン（600mL）及び
水（220mL）を混合する。還流下に72時間かきまぜ、トルエン（200mL）と脱イオ
ン水（100mL）を加える。80℃に保持しながら、フィルター助剤に通して濾過し
、有機相を分離する。乾燥（MgSO4）し、濾過し、クロマトグラフィ（酢酸エチ
ル）によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジ
ニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアセテートを油状固体として生
ずる。
IR（KBr）3690，3608，3012，2950，2810，1734，1681，1607，1470，1448，1
376，1253，1040，997，704，667 cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ7.90(d，2H，J=8.2Hz)，7.4(m，5H)，7.3(m，5H)，7.2(m，
2H)，4.14(s，2H)，3.0(m，4H)，2.4(m，3H)，2.0(m，3H)，1.95(s，3H)，1.4(m
，4H)，1.38(s，6H)；
13C NMR（CDCl3）δ199.4，170.9，151.7，145.8，135.1，128.1，128.0，126
.5，126.2，125.7，79.3，72.5，57.6，53.7，43.8，38.6，36.1，25.7，21.2，
20.8；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）528（MH+，100)，510（63），450（12），293
（14）．
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジ
ニル]-1-オキソブチル]-2,2-ジメチルフェネチルアセテート（69.0g，0.131モル
）をメタノール（2.5L）に容解し、10％水酸化ナトリウム水溶液（769mL，1.92
モル）を加える。還流下に1.5時間かきまぜ、68℃に冷却し、溶媒を真空中で残
留物（700mL）まで蒸発させる。クロロホルム（1L）を加え、固体が溶解するま
でかきまぜる。有機相を分離し、水相をクロロホルム（3×300mL）で抽出する。
有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、再結晶化（ト
ルエン）させると、表題化合物をクリーム色の粉末として生ずる。mp 135-137℃
。
IR（KBr）3609，3011，2950，2809，2772，1680，1606，1492，1470，1448，1
366，1282，1238，1044，791，704，668 cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ7.93(d，2H，J=8.2Hz)，7.4(m，5H)，7.3(m，5H)，7.2(m，
2H)，3.64(s，2H)，2.9(m，4H)，2.4(m，3H)，1.9(m，5H)，1.38(s，6H)，1.3(m
，4H)；
13C NMR（CDCl3）δ199.6，152.1，145.9，135.2，128.2，126.4，125.7，79.
5，72.7，57.8，53.9，44.0，40.4，36.2，26.1，25.2，22.2；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）486（MH+，100)，468（81），408（19），293
（23）．
方法Ａ
段階ｄ：4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-
ピペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
塩化オキサリル（1.57g，12.4mmol）を塩化メチレン（17mL）に溶解し、-55℃
に冷却し、窒素雰囲気下に置く。塩化メチレン（4.5mL）中のジメチルスルホキ
シド（1.77g，1.61mL）の溶液を滴加する。15分かきまぜ、塩化メチレン（33mL
）中の4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチ
ル]-2,2-ジメチルフェネチルアルコール（5.0g，10.3モル）の溶液を滴加する。
30分かきまぜ、トリエチルアミン（7.2mL）を滴加する。15分かきまぜてから、-
10℃に暖まるようにする。脱イオン水（50mL）中のオキソン（12.66g）の溶液を
加える。15分かきまぜ、塩化メチレン（25mL）を加える。有機相を分離し、塩水
で洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（酢
酸エチル）によって精製すると、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピ
ペリジニル]-1-オキソブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセトアルデヒドを生ず
る。
1H NMR（CDCl3）δ9.52(s，1H)，7.95(d，2H，J=8.2Hz)，7.5(m，4H)，7.36(d
，2H，J=8.2Hz)，7.3(m，4H)，7.2(m，2H)，2.9(m，4H)，2.4(m，4H)，2.0(m，4
H)，1.50(s，6H)，1.4(m，4H)；
13C NMR（CDCl3）δ 202，199.9，146.2，136.2，128.3，127.1，126.6，125.
9，79.4，57.7，53.8，50.6，43.
9，42.5，36.2，25.9，22.3，21.5；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）484（MH+，76)，466（100)，454（19），406（
16），293（16），233（19），183（49），155（54）．
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-オキソブチル]-
α,α-ジメチルベンゼンアセトアルデヒド（3.40g，7.03mmol）をアセトン（30m
L）に溶解し、15℃に冷却する。IN塩酸（10.5mL）を滴加する。塩酸の添加が完
了したら、アセトン（80mL）中の過マンガン酸カリウム（1.82g，11.5mmol）の
溶液を滴加する。室温で６時間かきまぜ、濾過し、フィルターケーキをアセトン
（60mL）で洗う。濾液を真空中で蒸発させ、塩化メチレン（500mL）で希釈し、
乾燥（MgSO4）し、濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を薄黄色の固体として生ずる。
IR（KBr）3420，3057，2964，1677，1604，1569，1470，1448，1406，1363，1
249，1189，1099，750，705 cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ 7.75(d，2H，J=8.2Hz)，7.4(m，6H)，7.2(m，4H)，7.1(m
，2H)，3.9(br．s，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(m，2H)，1
.9(m，3H)，1.7(m，2H)，1.44(s，6H)，1.4(m，2H)；
13C NMR（CDCl3）δ 199.4，147.2，134.5，127.7，1
27.5，126.2，125.7，78.4，57.3，53.5，46.6，43.5，35.6，26.8，25.9，21.3
；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）500（MH+，79），482（62），456（100），422
（30），366（42）．
方法Ｂ
4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-オキソブチ
ル］-2，2-ジメチルフェネチルアルコール（9．7mmol）、クロロホルム（20mL）
、アセトニトリル（20mL）、水（30mL）及びH5IO6（5．6g，24．3mmol）を混合
する。RuCl3・5H2O（0．15g，0．49mmol）を加え、室温で２時間かきまぜる。反
応混合物を塩化メチレン（200mL）で希釈し、飽和NaHSO3（2×100mL）で洗い、
乾燥（MgSO4）する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ（20℃／60 torr）、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
方法Ｃ
K2S2O8（2．8g，10．2mmol）、KOH（85％，1．95g，30mmol）、及び水（20mL
）を混合する。RuCl3・5H2O（30mg，0．2mmol）を加え、室温で５分かきまぜる
。4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-オキソブチ
ル］-2，2-ジメチルフェネチルアルコール（0．97mmol）をアセトン（14mL）と
アセトニトリル（2mL）に溶解し、上の溶液に加える。室温で2．5時間かきまぜ
、濾過し、濾液を1N HClでpH5に中和する。塩化メチレン（2×50mL）
で抽出し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ（20℃／60 torr）、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
段階ｅ：4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-ヒ
ドロキシブチル］-α，α-ジノチルベンゼン酢酸塩酸塩
脱イオン水（2mL）中の水酸化ナトリウム（0．053g，1．33mmol）の溶液に、
ホウ水素化ナトリウム（0．105g，2．77mmol）を加え、エタノール（30mL）中の
4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-オキソブチル
］-α，α-ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩（0．70g，1．31mmol）の溶液に滴加す
る。室温、pH7-8で、3．5時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
塩化メチレン（15mL）及び脱イオン水（15mL）と一緒にかきまぜる。乾燥（MgSO4
）し、気体塩化水素でpH3に酸性化し、溶媒を蒸発させる。かきまぜながらエー
テルを加え、白色固体を濾過し、追加のエーテルで洗う。乾燥すると表題化合物
を生ずる。
IR（KBr）3403，3058，2971，1718，1634，1492，1471，1448，1393，1227，1
150，1099，1069，839，750，706cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ 7．50（d，4H，J=8．2Hz），7．3（m，8H），7．2（m，
2H），4．66（t，1H，J=5．6Hz），3．5（m，2H），3．0（m，4H），2．8（m，2
H），1．7（m，8H），1．53（s，6H）；
13C NMR（CDCl3）δ 181．1，147．4，146．1，144．4，129．5，128．0，1
27．4，127．2，79．9，73．9，57．0，54．1，42．7，36．8，27．1，25．7，2
1．7；
MS（Cl，CH4）m/z（相対強度）502（MH+，50），485（33），484（100），458
（25），454（33），424（17）．
実施例２
（Ｒ）-4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-ヒ
ドロキシブチル］-α，α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル
（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン（2．5g，7．8mmol）を無水
テトラヒドロフラン（5mL）に溶解する。無水テトラヒドロフラン（5mL）中の4-
［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-オキソブチル］
-α，α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル（2g，3．54mmol）の溶液を加え
る。室温で３日間かきまぜ、０℃に冷却する。水（１mL）と30％過酸化水素（２
mL）を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン（30mL）を加え、塩水（30mL）、次
に炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）、次に塩水（30mL）て洗う。乾燥（MgSO4
）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（1：19メタノール：酢酸エ
チル）で精製すると、表題化合物を固体として生ずる。mp 87-90℃。
IR（KBr）3436，3058，2932，2813，1725，1632，1599，1470，1448，1255，1
147，1097，830，749，704cm-1；
1H NMR（CDCl3）δ 7．5（m，4H），7．3（m，8H），7．2（m，2H），4．6
（m，1H），4．08（q，2H，J=7．5Hz），3．1（m，1H），3．0（m，1H），2．4
（m，3H），2．0（m，3H），1．7（m，5H），1．53（s，6H），1．5（m，2H），
1．42（s，2H），1．15（t，3H，J=7．5Hz）；［α］D 20+39.4゜（ｃ=0．99，CH
Cl3）
実施例３
（Ｓ）-4-［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-ヒ
ドロキシブチル］-α，α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル
（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボラン（2．5g，7．8mmol）を無水
テトラヒドロフラン（5mL）に溶解する。無水テトラヒドロフラン（5mL）中の4-
［4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］-1-オキソブチル］
-α，α-ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル（2g，3．54mmol）の溶液を加え
る。室温で３日間かきまぜ、０℃に冷却する。水（1mL）と30％過酸化水素（2mL
）を加え、20分かきまぜる。塩化メチレン（30mL）を加え、塩水（30mL）、次に
炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）、次に塩水（30mL）で洗う。乾燥（MgSO4）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９４年４月８日
【補正内容】
請求の範囲
１．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2
は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の
整数であり；Ａは水素又はヒドロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保
護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフ
ェニルアルコール化合物。
２．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか：又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり：
Ａは水素又はヒドロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得る］
のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物。
３．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコール化合物。
４．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2
は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の
整数であり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保
護されているか又は保護されていないものであり得；またＤはC（=O）CH3又はC
（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニル
ケトン化合物。
５．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2
は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の
整数であり；Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保
護されているか又は保護されていないものであり得る］のピペリジンホルミルフ
ェニルアルコール化合物の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエト
キシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リ
チウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リ
チウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存存下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、HalはCl，Br、又はＩを表わし、ｎは上
に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化アルミ
ニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反応させ
て、式
［式中Hal、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピぺリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを
生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチ
ルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライ
ド、水素化ジイソブチルアルミニウム、
又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピぺリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピぺリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2，3-ジ
クロロ-5，6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1，2-ベンゾキノン、2，2，6，6-
テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウム
と反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが担しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピぺリジンホルミルフェニルアル
コールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ
、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
６．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2
は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得る］
のピペリジンホルミルフェニルケトン化合物の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは上に定義のとおりであり、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］の
ベンゼン酢酸化合物を、水素
化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、ジ
ボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び水素化
トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは上に定義のとおり］のフェネチルアルコールを生じ、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは上に定義のとおりであり、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］の保
護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応
させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ａ及びＤは上に定義されているとおりである］のピぺリジ
ン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ、及びＡは上に定義されているとおりである］のピペリジン
保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをジメチルスルホキシ
ド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸化
クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロ
ム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolinat
e）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2，3-ジク
ロロ-5，6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1，2-ベンゾキノン、2，2，6，6-テ
トラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと
反応させて、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジ
ンホルミルフェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は
接触水素添加と反応させ、ピペリジンホルミルフェニルケトンを生じることから
なる方法。
７．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；
又はＲ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し
；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシフェニルアルコール化合物
類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルア
ミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケ
トンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおり
であり、Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護さ
れているか又は保護されていないものであり得る］のピぺリジン保護ヒドロキシ
エチルフェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチ
ルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライ
ド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添
加と反応させ、脱保護されたピぺリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じることからなる方法。
８．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得；また
ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］
のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトン化合物類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは上に定義のとおりであり、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］の
ベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム、水素
化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチル
ホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミ
ニウムと反応させて式
［式中Ａは上に定義のとおり］のフェネチルアルコールを生じ、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［ＡとＤは上に定義のとおり］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ、Ａ及びＤは上に定義されたとおり］のω−ハロ保護ヒドロキ
シエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、
（ｅ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、ピぺリジンホルミルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
９．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものてあり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のビペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド
、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸化ク
ロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カ
リ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピゴリネート（argentic p
icolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2
,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-
テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウム
と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム（
IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティックピコネート（argentic picolina
te）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応
させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｈ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモ
ニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素
化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ビペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又はエンカチオニルに続いてアルキル部分が１〜
６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ
、式
［式中Ｒ１、Ｒ２、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロ
キシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されてい
ないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生
じ、
（ｊ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
１０．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2−メトキシエトキシ）アルミニ
ウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化
トリエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水
素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム（IV）、過
マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッケル
、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチルアンモ
ニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライド、水素
化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じ
、
（ｉ）必要なら、ビペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフュニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
１１．段階ｅで製造されるピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンがルテ
ニウム（VIII）オキシドと反応されて段階ｆのピペリジンカルボキシフェニルケ
トンを
生じる、特許請求の範囲第１０項に記載の方法。
１２．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり：また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒド
ロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピ
ペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド
、塩化オキサリル、及びトリエチ
ルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重
クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼン
ティックピコリネート（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラ
クロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMP
O）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンホルミルフェニルケトンを、過マンガン酸カリ、酸化クロム
（IV）、酸化銀（I）、酸化銀、ア
ルゼンティックピコリネート（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-ク
ロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｈ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ、
（ｉ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケ
トン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイ
ス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカル
ボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ
ることからなる方法。
１３．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキジである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジシ化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒド
ロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピ
ペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム（IV）、過
マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、
酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッケル、酸化錫、クロム酸第三ブチル、又は
キセニックアシッドと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｇ）必要なら、ビペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ、
（ｉ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルケ
トン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを鉱酸、強有機酸、ルイ
ス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリジンカル
ボキシフェニルケトン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを生じ
ることからなる方法。
１４．段階ｅのピペリジンヒドロキシフェニルケトンが酸化ルテニウム（VIII
）と反応され段階ｆのピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じる特許請求の
範囲第
１３項に記載の方法。
１５．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトン化合物又は製薬上受入れられるそ
の塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼシ酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｈ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルケトンを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応
させ、ピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じることか
らなる方法。
１６．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキンであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒド
ロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得る］のピ
ペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド
、塩化オキサリル、及びトリエチ
ルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重
クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼン
ティックピコリネート（argentic picolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラ
クロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMP
O）又はクロロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム（
IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アル
ゼンティックピコリネート（argentic picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロ
ロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｈ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノ
カムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェエニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じ
、
（ｊ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
１７．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり：
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている又は保護されていない
ものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム（IV）、過
マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッケル
、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノ
カムフェニルボランと反応させ、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じ
、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
１８．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O)C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエテルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、ジメチルスルホキシド
、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸化ク
ロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カ
リ、クロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic p
icolinate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2
,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノシ、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-
テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウム
と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンホルミルフェニルケトンを過マンガン酸カリ、酸化クロム（
IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picoli
nate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｈ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、（−）-Ｂ-クロロジイソピノ
カムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じ
、
（ｊ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
１９．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり：また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａは水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキンであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをメタノール中のナト
リウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア、メ
タノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウ
ムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを生じ、
（ｆ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを、酸化クロム（IV）、過
マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッケル
、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但し，Ａがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されてい
ないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｇ）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを、（−）-Ｂ-クロロジイソピノ
カムフェニルボランと反応させ、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジシカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを生じ
、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２０．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチル
アンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノ
ハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させ
て式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキジであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-l,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラ
メチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを過マンガン酸カリ、酸化クロ
ム（IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic pi
colinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２１．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１-６個の炭素
原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチル
アンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノ
ハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させ
て式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡ保護されているか
又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニ
ルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、酸化クロム（IV）
、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッ
ケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は 2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜
６個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ
、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキンフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、説保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２２．段階ｆで製造されるピペリジンヒドロキシフェニルアルコールがルテニ
ウム（VIII）オキシドと反応され、段階ｇのピペリジンカルボキシフェニルアル
コール
を生じる、特許請求の範囲第２１項に記載の方法。
２３．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチル
アンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノ
ハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させ
て式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
２４．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケ
トンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）-Ｂ-クロロジイ
ソピノカムフェニルボランと反応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリ
ジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラ
メチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを過マンガン酸カリ、酸化クロ
ム（IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic pi
colinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２５．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭重カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）C
H3又はC（=O）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時は、Ａは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフ
ェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）-Ｂ-クロロジイ
ソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、酸化クロム（IV）
、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッ
ケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド（xenic acid）と
反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２６．
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか；又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎮又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5であ
る］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケ
トンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキジエチルフェニルケトンを（−）-Ｂ-クロロジイ
ソピノカムフェニルボランと反応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下で反応させ、又は過剰のピペリ
ジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラ
メチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）はクロロクロム酸キノリニウムと反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを過マンガン酸カリ、酸化クロ
ム（IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティッ・クピコリネート（argentic
picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させて
、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２７．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎮又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものてあり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）‐Ｂ‐クロロジ
イソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、酸化クロム（IV）
、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルテニウム（VIII）、過酸化ニッ
ケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッド（xenicacid）と
反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルケトンを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものてあり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はＡが保護ヒド
ロキシであるピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
２８．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法てあって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていない
ものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を
、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニ
ウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及
び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて
式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）CH3又はC（=0）C6H5であ
る］の保護
されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）‐Ｂ‐クロロジ
イソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロイ呆護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
２９．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ｒ3は-CH2OHであり；また
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていない
ものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を
、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び
水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）CH3又はC（=0）C6H5であ
る］の保護
されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（−）‐Ｂ‐クロロジ
イソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
か又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールをつくり；
（ｅ）ω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
３０．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここてアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものてあり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫塩化亜鉛の存在下に反応
させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチ
ルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライ
ド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタ
ノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウム
と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-
ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロ
ロクロム酸キノリニウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを、過マンガン酸カリ、酸化ク
ロム（IV）、酸化銀（I）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic
picolinate）、過酸過物、硝酸、m‐クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させ
て、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステル
を生じ、
（ｊ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
３１．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシてあり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラメチ
ルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライ
ド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが担しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタ
ノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウム
と反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、酸化クロム（IV）
、過マンガン酸カリ、硝酸、二酸化窒素、酸化ルチニウム（VIII）、過酸化ニッ
ケル、酸化銀、クロム酸第三ブチル、又はキセニックアシッドと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は促護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｉ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
３２．段階ｆで製造されるピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールが
ルテニウム（VIII）オキシドと反応され、段階ｇのピペリジンカルボキシフェニ
ルケト
ンを生じる、特許請求の範囲第２７項に記載の方法。
３３．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し：
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノポロハイドライド、テトラメチ
ルアンモニウムボロハイドライド、リチウムトリ第三ブチルアルミノハイドライ
ド、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は接触水素添加と反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタ
ノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カリウム
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
３４．
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素比トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭徴カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；
Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されている
が又は保護されていないものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェ
ニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）‐Ｂ‐クロロ
ジイソピノカムフェニルボラン（chlorodiisopinocamphenylborane）と反応させ
、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシてあるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラ
メチルピペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを、過マンガン酸カリ、酸化ク
ロム（IV）、酸化銀（Ｉ）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic
picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸及び過酢酸と反応させて
、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに読いてアルキル部分が１〜６
個の炭泰原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｊ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
３５．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；また
Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は1-6個の炭素原
子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシである］
の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルで
ある］のベンゼン酢酸化合物を、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リエチルホウ素リチウム、及び水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素
化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭跋カリウム、重炭重カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシ
の時はＡは保護されているか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）C
H3又はC（=0）C6H5である］の保護されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（−）‐Ｂ‐クロロ
ジイソピノカムフェニルボラン（chlorodiisopinocamphenylborane）と反応させ
、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得るコのピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを、ジメチルスルホキ
シド、塩化オキサリル、及びトリエチルアミンと、又はデス・マーチン試薬、酸
化クロム（IV）、過酸化ニッケル、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリ、ク
ロム酸第三ブチル、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic picolin
ate）、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジシクロヘキシルカルボジイミド、2,3-ジ
クロロ-5,6-ジシアノキノン、テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン、2,2,6,6-テトラ
メチルビペリジニル-1-オキシ（TEMPO）又はクロロクロム酸キノリニウムと反
応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンホルミルフェニルアルコールを生じ、
（ｈ）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを、過マンガン酸カリ、酸化ク
ロム（IV）、酸化銀（Ｉ）、酸化銀、アルゼンティックピコリネート（argentic
picolinate）、過酸過物、硝酸、m-クロロ過安息香酸、及び過酢酸と反応させ
て、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールを生じ、
（ｉ）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをジアゾメタン又
は2,2-ジメトキシプロパンと、又は塩化チオニルに続いてアルキル部分が１〜６
個の炭素原子で直鎖又は分枝鎖である式ＨＯアルキルのアルコールと反応させ、
式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを
生じ、
（ｊ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンカルボキシフェニルア
ルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルを鉱酸、強有機
酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と反応させ、脱保護されたピペリ
ジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカルボキシフェニルアルコー
ルエステルを生じることからなる方法。
３６．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法であって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていない
ものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を
、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び
水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものであり得、ＤはC（=0）CH3又はC（=0）C6H5であ
る］の保護
されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）‐Ｂ‐クロロ
ジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキジエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
３７．式
［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ2は水素を表わすか； 又は
Ｒ1とＲ2は、一緒に、Ｒ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；
ｎは１−５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ3は-CH2OHである］
の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類の製法てあって、
（ａ）式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていない
ものであり得、Ｒは水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］のベンゼン酢酸化合物を
、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、及び
水素化トリ第二ブチルホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムと反応させて式
［式中Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護され
ているか又は保護されていないものであり得る］のフェネチルアルコールを生じ
、
（ｂ）該フェネチルアルコールを塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、
又は無水安息香酸と、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、又はピリジンの存在下で反応させ、式
［Ａは水素又はヒドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されてい
るか又は保護されていないものてあり得、ＤはC（=0）CH3又はC（=0）C6H5であ
る］の保護
されたフェネチルアルコールを与え、
（ｃ）該保護されたフェネチルアルコールを式
［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、
ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、トリクロライド、塩化
アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ホウ素、四塩化錫、塩化亜鉛の存在下に反
応させて、式
［式中Ｈａｌ、ｎ及びＤは上に定義されたとおりであり；Ａは水素又はヒドロキ
シであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されていな
いものであり得る］のω−ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり；
（ｄ）ω‐ハロ保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを式
［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、の存在下
で反応させ、又は過剰のピペリジン化合物を使用してもよく、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチル
フェニルケトンを生じ、
（ｅ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルケトンを（＋）‐Ｂ‐クロロ
ジイソピノカムフェニルボランと反応させて式
［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＤは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒ
ドロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護され
ていないものであり得る］のピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコー
ルを生じ、
（ｆ）ピペリジン保護ヒドロキシエチルフェニルアルコールをメタノール中の
ナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール性アンモニア
、メタノール中の水酸化ナトリウム／ピリジン、及びエタノール中のシアン化カ
リウムと反応させて、式
［式中Ｒ1、Ｒ2、及びｎは上に定義されているとおりであり、Ａは水素又はヒド
ロキシであるが但しＡがヒドロキシの時はＡは保護されているか又は保護されて
いないものであり得る］のピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生
じ、
（ｇ）必要なら、ヒドロキシ保護基を有するピペリジンヒドロキシエチルフェ
ニルアルコールを鉱酸、強有機酸、ルイス酸、水性鉱塩基、又は接触水素添加と
反応させ、脱保護されたピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジ
ンヒドロキシエチルフェニルアルコールを生じることからなる方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＦＩ，ＨＵ，Ｊ
Ｐ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ
(72)発明者 カミンスキー，ミシェル エイ.
アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ
エストチェスター ナンバー315ビー ハ
イランドグリーンズ ドライブ 6865
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2 は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整 数である］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類。 ２．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数である］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類。 ３．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また ＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類。 ４．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2 は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整 数であり；またＤはC（=O）CH3又はC（=O）C6H5である］の化合物、又は製薬上 受入れられるその塩類と個々の光学異性体類。 ５．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2 は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し；ｎは１−５の整 数である］のピペリジンα−ホルミルベンジルアルコール化合物、又は製薬上受 入れられるその塩類と個々の光学異性体類、の製法であって、 （a）式 ［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＡは上に定義されているとおり］の化合物を、適当な酸 化剤と反応させるが、但しＡがヒドロキシの時には、Ａは保護されるか、又は未 保護であり得、また該ベンジルアルコールは保護されているか又は未保護であり うることを条件としており；そして （b）必要なら、ピペリジンα−ホルミルベンジルアルコール化合物を適当な 脱保護剤と反応させる； という段階を含めてなる製法。 ６．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし；Ｒ2は水素を表わすか；又はＲ1とＲ2 は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数である］ のピペリジンα−ホルミルフェニルケトン化合物、又は製薬上受入れられるその 塩類と個々の光学異性体類、の製法であって、 （a）式 ［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ、及びＡは上に定義されているとおり］の化合物を適当な酸 化剤と反応させるが、但しＡがヒドロキシの時には、Ａは保護されているか又は 未保護でありうることを条件としており；そして （b）必要なら、ピペリジンα−ホルミルフェニルケトン化合物を適当な脱保 護剤と反応させる； という段階を含めてなる製法。 ７．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか； 又はＲ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］ のピペリジンα−アセチルベンジルアルコール化合物、又は製薬上受入れられる その塩類と個々の光学異性体類 の製法であって、 （a）式 ［式中Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＡは上に定義されているとおり］の化合物を、適当なア シル化剤と反応させるが、胆しＡがヒドロキシの時には、Ａは保護されているか 又は未保護であり得、また該ベンジルアルコールは保護されているか又は未保護 でありうることを条件としており；そして （b）必要なら、ピペリジンα−アセチルベンジルアルコール化合物を適当な 脱保護剤と反応させる； という段階を含めてなる製法。 ８．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり：また ＤはC(=O)CH3又はC(=O)C6H5である］ のピペリジンα−アセチルフェニルケトン化合物、又は製薬上受入れられるその 塩類と個々の光学異性体類の製法であって、 （a）式 ［式中Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＡは上に定義されているとおり］の化合物を適当な アシル化剤と反応させるが、但しＡがヒドロキシの時には、Ａは保護されている か又は未保護でありうることを条件としており；そして （b）必要ならピペリジンα−アセチルフェニルケトン化合物を適当な脱保護 剤と反応させる； という段階を含めてなる製法。 ９．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素 原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法であっ て、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコールを 生じ； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］の ω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在下に反応させて、ω−ハロヒドロキシ エチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを式 ［式中Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおり］のピペリジン化合物と、適当な非親核 性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンをつ くり； （d）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な酸化剤と反応させ て、ピペリジンホルミルフェニルケトンをつくり； （e）ピペリジンホルミルフェニルケトンを適当な酸化剤と反応させて、ピペ リジンカルボキシフェニルケトンをつくり； （f）ピペリジンカルボキシフェニルケトンを適当な還元剤と反応させて、ピ ペリジンカルボキシフェニルアルコールをつくり； （g）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアル コールを反応させて、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつく り：そして （h）必要なら、ビペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカ ルボキシフェニルアルコールエステルを適当な脱保護剤と反応させるが、 但し段階ａ−ｇに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 １０．段階ｃのピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な酸化剤と 反応させて、ピペリジンカルボキシフェニルケトンをつくる、特許請求の範囲第 ９項に記載の方法。 １１．酸化剤がルテニウム（VIII）オキシドである、特許請求の範囲第１０項 に記載の方法。 １２．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素 原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法であっ て、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコール を造り； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］の ω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在下に反応させて、ω−ハロヒドロキシ エチルフェニルケトンをつくり；そして （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジン化合物と、適当な非親 核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを つくり； （d）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な酸化剤と反応させ て、ピペリジンホルミルフェニルケトンをつくり； （e） ピペリジンホルミルフェニルケトンを適当な酸化剤と反応させて、ビ ペリジンカルボキシフェニルケトンをつくり； （f）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルケトンを反応させて、ピペリ ジンカルボキシフェニルケトンエステルをつくり；そして （g）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルケト ン又はピペリジンカルボキシフェニルケトンエステルを適当な脱保護試薬と反応 させるが、 但し段階ａ−ｆに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； ことからなる方法。 １３．段階ｃのピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な酸化剤と 反応させて、ピペリジンカルボキシフェニルケトンをつくる、特許請求の範囲第 １２項に記載の方法。 １４．酸化剤がルテニウム（VIII）オキシドである、特許請求の範囲第１３項 に記載の方法。 １５．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか：又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第 二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり； Ｒ3は-CH2OHであり；また Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法で あって、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコール を造り： （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在 下に反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジン化合物と、適当な非親 核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを つくり； （d）必要なら、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な脱保護 試薬と反応させるが、 但し段階ａ−ｃに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 １６．段階ｆの還元剤が、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第９、１０、又は１１項に記載の方法。 １７．段階ｆの還元剤が、（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第９、１０、又は１１項に記載の方法。 １８．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素 原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法であっ て、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコール を造り； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在 下に反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な還元剤と反応させて 、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールをつくり： （d）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジ ン化合物と、適当な非親核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシ エチルフェニルアルコールをつくり； （e）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを適当な酸化剤と反応 させて、ビペリジシホルミルフェニルアルコールをつくり； （f）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを適当な酸化剤と反応させて、 ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをつくり； （f）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールを反応させて、ピ ペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつくり；そして （g）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカ ルボキシフェニルアルコールエステルを適当な脱保護試薬と反応させるが、 但し段階ａ−ｇに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 １９．段階ｄのピペリジンヒドロキシフェニルアルコールを適当な酸化剤と反 応させて、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをつくる、特許請求の範囲 第１８項に記載の方法。 ２０．酸化剤がルテニウム（VIII）オキシドである、 特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり； Ｒ3は-CH2OHであり；また Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法で あって、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコール をつくり； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在 下に反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な還元剤と反応させて 、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールをつくり； （d）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルアルコールを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジン化合物と、適当な非親 核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコー ルをつくり；そして （e）必要なら、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを適当な脱 保護試薬と反応させるが、 但し段階ａ−ｄに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 ２２．段階ｃの還元剤が、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第１８、１９、又は２０項に記載の方法。 ２３．段階ｃの還元剤が、（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランて ある、特許請求の範囲第１８、１９、又は２０項に記載の方法。 ２４．段階ｃの還元剤が、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランて ある、特許請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２５．段階ｃの還元剤が、（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２６．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり；また Ｒ3は-COOH又は-COOアルキルであって、ここでアルキル部分は１−６個の炭素 原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり； Ａの各々は水素又はヒドロキシである］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法であっ て、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当な還元剤と反応させて、フェネチルアルコール をつくり； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在 下に反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジン化合物と、適当な非親 核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを つくり； （d）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを 適当な還元剤と反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを つくり； （e）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを適当な酸化剤と反応 させて、ピペリジンホルミルフェニルアルコールをつくり； （f）ピペリジンホルミルフェニルアルコールを適当な酸化剤と反応させて、 ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをつくり； （g）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールを反応させて、ピ ペリジンカルボキシフェニルアルコールエステルをつくり；そして （g）必要なら、ピペリジンカルボキシフェニルアルコール又はピペリジンカ ルボキシフェニルアルコールエステルを適当な脱保護試薬と反応させるが、 但し段階ａ−ｇに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 ２７．ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な酸化剤と反応させ て、ピペリジンカルボキシフェニルアルコールをつくる、特許請求の範囲第２６ 項に記載の方法。 ２８．酸化剤がルテニウム（VIII）オキシドである、特許請求の範囲第２７項 に記載の方法。 ２９．式 ［式中Ｒ1は水素又はヒドロキシを表わし； Ｒ2は水素を表わすか；又は Ｒ1とＲ2は、一緒にＲ1とＲ2を支える炭素原子間に第二の結合を形成し； ｎは１−５の整数であり； Ｒ3は-CH2OHであり、そして の化合物、又は又は製薬上受入れられるその塩類と個々の光学異性体類の製法で あって、 （a）式 ［式中Ａは上に定義されたとおりであり、Ｒは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである ］のベンゼン酢酸化合物を、適当 な還元剤と反応させて、フェネチルアルコールをつくり； （b）フェネチルアルコールを式 ［式中Ｂはハロ又はヒドロキシであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表わし、 ｎは上に定義されたとおりである］のω−ハロ化合物と、適当なルイス酸の存在 下に反応させて、ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンをつくり； （c）ω−ハロヒドロキシエチルフェニルケトンを式 ［Ｒ1とＲ2は上に定義されたとおりである］のピペリジン化合物と、適当な非親 核性塩基の存在下に反応させて、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを つくり； （d）ピペリジンヒドロキシエチルフェニルケトンを適当な還元剤と反応させ て、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールをつくり； （e）必要なら、ピペリジンヒドロキシエチルフェニルアルコールを適当な脱 保護試薬と反応させるが、 但し段階ａ−ｄに述べた化合物中に存在するヒドロキシ基の各々は、保護され ているか又は未保護であり得ることを条件としている； という段階を含めてなる製法。 ３０．段階ｄの還元剤が、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３１．段階ｄの還元剤が、（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３２．段階ｄの還元剤が、（＋）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３３．段階ｄの還元剤が、（−）-Ｂ-クロロジイソピノカムフェニルボランで ある、特許請求の範囲第２９項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86726192A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
| US867,261 | 1992-04-10 | ||
| US1725193A | 1993-02-25 | 1993-02-25 | |
| US017,251 | 1993-02-25 | ||
| PCT/US1993/002103 WO1993021156A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-03-10 | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004137675A Division JP4266184B2 (ja) | 1992-04-10 | 2004-05-06 | 新規なピペリジン誘導体類 |
| JP2005105603A Division JP2005213268A (ja) | 1992-04-10 | 2005-04-01 | 新規なピペリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08502022A true JPH08502022A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3686950B2 JP3686950B2 (ja) | 2005-08-24 |
Family
ID=26689638
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51831393A Expired - Lifetime JP3686950B2 (ja) | 1992-04-10 | 1993-03-10 | ピペリジン誘導体類の新規な方法 |
| JP2004137675A Expired - Lifetime JP4266184B2 (ja) | 1992-04-10 | 2004-05-06 | 新規なピペリジン誘導体類 |
| JP2005105603A Pending JP2005213268A (ja) | 1992-04-10 | 2005-04-01 | 新規なピペリジン誘導体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004137675A Expired - Lifetime JP4266184B2 (ja) | 1992-04-10 | 2004-05-06 | 新規なピペリジン誘導体類 |
| JP2005105603A Pending JP2005213268A (ja) | 1992-04-10 | 2005-04-01 | 新規なピペリジン誘導体 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0635004B1 (ja) |
| JP (3) | JP3686950B2 (ja) |
| KR (1) | KR100257805B1 (ja) |
| AR (1) | AR253777A1 (ja) |
| AT (1) | ATE220666T1 (ja) |
| AU (1) | AU671822B2 (ja) |
| CA (1) | CA2117892C (ja) |
| DE (1) | DE69332117T2 (ja) |
| DK (1) | DK0635004T3 (ja) |
| ES (1) | ES2176201T3 (ja) |
| FI (2) | FI106454B (ja) |
| HU (1) | HU226561B1 (ja) |
| IL (1) | IL105328A (ja) |
| MX (1) | MX9302076A (ja) |
| NO (5) | NO305076B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ251132A (ja) |
| PT (1) | PT635004E (ja) |
| TW (1) | TW362096B (ja) |
| WO (1) | WO1993021156A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002519411A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 新規な抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造のための中間体 |
| JP2009544691A (ja) * | 2006-07-27 | 2009-12-17 | アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | フェキソフェナジンの調製方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1214937T3 (da) * | 1992-08-03 | 2007-09-17 | Sepracor Inc | Terfenadincarboxylat og behandling af hudirritation |
| ATE174589T1 (de) * | 1993-06-24 | 1999-01-15 | Albany Molecular Res Inc | Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten |
| US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
| HU226037B1 (en) | 1993-06-25 | 2008-03-28 | Aventis Inc | Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| EP1178041A1 (en) * | 1994-05-18 | 2002-02-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives |
| MX9706449A (es) | 1995-02-28 | 1997-11-29 | Hoechst Marion Roussel Inc | Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinalcanol. |
| US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| US6153754A (en) | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
| WO2002080857A2 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| ITRM20010260A1 (it) | 2001-05-17 | 2002-11-18 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz |
| US6743941B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-06-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the production of piperidine derivatives |
| EP1474392A1 (en) | 2002-06-10 | 2004-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| ITMI20070987A1 (it) | 2007-05-16 | 2008-11-17 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di composti chetonici |
| EP2289867A3 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-25 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
-
1993
- 1993-03-10 CA CA002117892A patent/CA2117892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 DK DK93907333T patent/DK0635004T3/da active
- 1993-03-10 AU AU37973/93A patent/AU671822B2/en not_active Expired
- 1993-03-10 HU HU9402913A patent/HU226561B1/hu unknown
- 1993-03-10 EP EP93907333A patent/EP0635004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 WO PCT/US1993/002103 patent/WO1993021156A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-10 AT AT93907333T patent/ATE220666T1/de active
- 1993-03-10 JP JP51831393A patent/JP3686950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 KR KR1019940703575A patent/KR100257805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 DE DE69332117T patent/DE69332117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 PT PT93907333T patent/PT635004E/pt unknown
- 1993-03-10 ES ES93907333T patent/ES2176201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 NZ NZ251132A patent/NZ251132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 MX MX9302076A patent/MX9302076A/es unknown
- 1993-04-07 AR AR25377793A patent/AR253777A1/es unknown
- 1993-04-07 IL IL105328A patent/IL105328A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 TW TW082102558A patent/TW362096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-07 NO NO943794A patent/NO305076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-07 FI FI944713A patent/FI106454B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 NO NO981432A patent/NO305077B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981434A patent/NO305025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981433A patent/NO305024B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-30 NO NO981431A patent/NO305023B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-09 FI FI20002460A patent/FI20002460A/fi unknown
-
2004
- 2004-05-06 JP JP2004137675A patent/JP4266184B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-01 JP JP2005105603A patent/JP2005213268A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002519411A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 新規な抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造のための中間体 |
| JP2009544691A (ja) * | 2006-07-27 | 2009-12-17 | アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | フェキソフェナジンの調製方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08502022A (ja) | ピペリジン誘導体類の新規な方法 | |
| EP0703902B1 (en) | Process for the production of piperidine derivatives | |
| JP4824740B2 (ja) | 抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体 | |
| US5644061A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| JP4330179B2 (ja) | テルフェナジン及び誘導体の合成 | |
| JP3211041B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリドンのｎ−メトキシ誘導体を製造するための改良された方法 | |
| US5654433A (en) | Process for piperidine derivatives | |
| JP4344230B2 (ja) | ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 | |
| AU2002320847A1 (en) | Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine | |
| US6903232B2 (en) | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-α, α-dimethylphenylacetic acid | |
| JP2004521942A5 (ja) | ||
| CA2181089C (en) | Piperidine derivatives and process for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040506 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20040527 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040628 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050224 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050224 |
|
| RD12 | Notification of acceptance of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432 Effective date: 20050224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050224 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050328 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050401 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050510 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050513 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090617 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100617 Year of fee payment: 5 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100617 Year of fee payment: 5 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100617 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110617 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110617 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120617 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120617 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130617 Year of fee payment: 8 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |