JPH064624B2

JPH064624B2 - ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤

Info

Publication number: JPH064624B2
Application number: JP62280832A
Authority: JP
Inventors: カルヴィン・クーパー; ピーター・エドワード・クロス; マイケル・ジョナサン・フレイ; ケネス・リチャードソン
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: DK582787D0; AU8089687A; KR880006196A; CN87107723A; GR3000820T3; FI874866A0; DE3763573D1; ES2036214T3; PL268618A1; JPS63139167A; HUT45990A; DK582787A; PT86082B; FI874866A; IL84380A0; GR880300183T1; YU201987A; EP0266989A3; EP0266989B1; EP0266989A2

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ジヒドロピリジン、特にヒト及び動物のアレ
ルギー及び炎症の症状治療に有用なある種の４−アリー
ル−５−カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン類に関
するものである。

（従来の技術）多くの1,4−ジヒドロピリジン類が、抗阻血剤及び血圧
降下剤類として、すでに報告されている。これらの化合
物は、カルシウムの細胞内への移動を阻害することが可
能であり、それ故に種々の心臓病の治療あるいは予防
に、あるいは血圧降下剤類として有効である（例とし
て、欧州特許出願A-100189号を参照のこと）。

しかしながら、本発明の化合物は、血小板活性化因子の
有効かつ選択的な拮抗薬であるとともに、それらは非常
に様々な領域において、すなわち、喘息及び関節炎のご
ときアレルギー性及び炎症性症状を治療するためにも臨
床的効果がある。

（発明が解決しようとする問題点）血小板活性因子(PAF)，１−ｏ−アルキル−２−アセチ
ル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）は、エ
ーテルリン脂質の一種で、１９７９年にその構造が初め
て明らかにされたものである。これは、多くの前炎症性
細胞、血小板及び腎臓により生成され、それらから遊離
され、かつそれらと相互に作用するものである。強力な
血小板凝集活性に加えて、PAFは、直接あるいはトロン
ボキサンＡ_２あるいはロイコトリエンのごとき他の強力
なメディエーター(mediator)類の遊離を経由して誘発さ
れる幅広い範囲にわたる生物学上の活性を発現するもの
である。例えば、インヴィトロでは、PAFは、好中球の
移動や凝集を、及び組織損傷酵素類及び酸素ラジカル(r
adical)基の好中球からの遊離を刺激促進する。これら
の活性は、炎症及びアレルギー応答の際に、PAFが有意
な役割を演ずるのと呼応一致して、インヴィヴォでのPA
Fの作用に貢献するものである。それゆえ、真皮内PAF
は、アレルゲン(allergen)に曝された後の皮膚のアレル
ギー反応に匹敵する、痛み、炎症細胞の蓄積及び血管透
過性の増大等を伴う炎症応答を誘発することが示されて
いる。同様に、喘息に於けるアレルゲン(allergen)類に
よって誘引される急性気道閉塞と慢性炎症反応との両症
状は、PAFの気管内投薬によって模倣され得るものであ
る。従がって、PAFの作用に拮抗し、かつその結果PAFに
よるメディエーターの遊離をも妨害する薬剤は、喘息、
関節炎、鼻炎、気管支炎及び蕁麻疹のごとき種々のアレ
ルギー性、炎症性及び分泌過多性症状の治療において臨
床的効用があるであろう。

上記に加えて、PAFは、他の多くの医学的症状にも関与
すると考えられている。すなわち、全身性低血圧症、肺
高血圧症及び肺臓血管透過性の増大を特徴とする循環性
ショックにおける症状の徴候は、PAFの注入により模擬
的に観察することができる。このことは、循環するPAF
濃度は内毒素(endotoxin)の注入により増大するという
証拠と合わせて、PAFはある種のショック状態において
は最大のメディエーターであることを示すものである。
PAFを20〜200pmol/Kg/min（ピコモル／Kg／分）の範囲
の量でラットに静脈内投与すると、胃粘膜に広範囲にわ
たる出血性糜爛が形成されることになり、このようにPA
Fは、その内在性遊離がある種の胃潰瘍形成の基礎とな
るかあるいは寄与する可能性のあるものとしてすでに報
告されたものの中で、更も強力な胃潰瘍誘発因子であ
る。乾癬は、皮膚病変を特徴とする炎症性及び増殖性疾
病である。PAFは前炎症性(pro-inflammatory)であり、
乾癬患者の病変鱗片から単離されているが、このこと
は、PAFが、乾癬疾病にある種の役割を有すること示唆
するものである。そして最後に、多くの証拠が、心臓血
管系疾病におけるPAFの潜在的な病理・生理学上の役割
を支持している。即ち、アンギナ(angina)患者に対する
最近の研究で、PAFは心房の歩調作動中に誘離されるこ
とが示されており、豚類にPAFを冠動脈内注射すると、
冠動脈流量の長期に及ぶ減少が誘発されるが、一方モル
モットの心臓に注射すると、局部的短絡路の形成及び阻
血が誘発される。このように、本発明の化合物は、これ
らの症状のいかなる場合の治療においても有効で価値あ
るものであろう。

（問題点を解決するための手段）本発明によれば、以下の化学式の化合物：（式中において、Ｒは、フェニルまたは、ニトロ，ハ
ロ，Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル，Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ，フェ
ニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ），Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチ
オ，Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル，ヒドロキシ，トリ
フルオロメチル及びシアノから選択された１つまたはそ
れ以上の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ^１及びＲ^２は、ｉ）各々独立してＨ（水素）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
であるか； ii）Ｒ^１はＣＮ（シアノ基）、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シク
ロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、アリー
ル及びヘテロアリールから選択された１つまたはそれ以
上の置換基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で
あり、該アリールは、フェニル、または、ハロ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）カルボニ
ル、スルファモイル、およびＣＮから選択される１つあ
るいは複数の置換基で置換されたフェニルを意味し、該
ヘテロアリールは、５ないし６員の芳香族複素環基を意
味するもので、ヘテロ原子として１つ若しくは複数の酸
素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、若しくは窒素（Ｎ）を含むもの
でもよいし、所望によりベンゼン環に融合されるもので
もよいし、さらに所望により、その複素環若しくは融合
ベンゼン環にＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シ及びハロから選択される１つ若しくは複数の置換基を
有するものでもよく、且つ、Ｒ^２が水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；あるい
は iii）これら２つの置換基は結合している窒素原子と一
緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペ
ラジニルあるいはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）−ピ
ペラジニル基を形成してもよく；Ｒ^３は水酸基（ＯＨ），Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ，フ
ェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ），または各々のＲ^４と
Ｒ^５がそれぞれ独立して水素（Ｈ）またはＣ_１〜Ｃ_６ア
ルキルであるＮＲ^４Ｒ^５であるか、または、これら２つ
の置換基は結合している窒素原子と一緒になって、ピロ
リジニル，ピペリジノ，モルフォリノ，ピペラジニル，
またはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペラジニル基を
形成してもよく；Ｙは、炭素原子２個から８個のアルキレン基であって、
Ｘを酸素原子に連結する鎖内に少なくとも２個の炭素原
子を有しており、直鎖あるいは分岐鎖であってもよく；Ｘは、ベンズイミダゾール−１−イルまたはベンズイミ
ダゾール−２−イルであるが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル，Ｃ
_１〜Ｃ_４アルコキシ，ハロ，ＣＦ_３及びＣＮから選択さ
れた１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され
たものである。）で表わされる化合物及びそれらの薬理学上許容し得る塩
類を提供するものである。

本明細書中での定義では、用語ハロ、弗素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。炭素原子数３またはそれ以上
のアルキル及びアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であ
ってもよい。

適当なヘテロアリール基の例には、ピリジル，チエニ
ル，ピラゾリル，チアゾリル，チアジアゾリル，及びオ
キサゾリルが含まれ、それらのいずれもが、場合によっ
ては、ベンゼン融合されてもよくまたは、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル，Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシあるいはハロによって置
換されたものでもよい。したがって、ヘテロアリールと
してのＲ^１の具体例には、ピリド−２−イル，４−及び
６−メチルピリド−２−イル，チアゾール−２−イル，
４−及び５−メチル−チアゾール−２−イル，５−メチ
ルチアジアゾール−２−イル，５−メチルオキサジアゾ
ール−３−イル，５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル，ベンゾチアゾール−２−イル及び５−エトキシベン
ゾチアゾール−２−イルが含まれる。

本発明の好ましい態様においては、Ｒは２−クロルフェ
ニルであり、Ｒ_３はエトキシまたはイソプロポキシであ
り、かつＹは−（ＣＨ_２）_２−でＸは２−メチルベンズ
イミダゾール−１−イルであるかまたは、Ｙは−（ＣＨ
_２）_３−でＸは１−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ルであるものが望ましい。

Ｒ^２は水素（Ｈ）であるのか望ましく、Ｒ^１はｔ−ブチ
ル，ピリド−２−イル，チアゾール−２−イル，３−メ
チルオキサゾール−５−イルまたは５−メチルチアジア
ゾール−２−イルである。

本発明の特に好ましい具体的化合物には、５−（Ｎ−ｔ
−ブチルカルバモイル）−４−（２−クロルフェニル）
−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−〔２−
（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ
メチル〕−１，４−ジヒドロピリジン，４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−
２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）エトキシメチル〕−５−〔Ｎ−（ピリド−２−イ
ル）カルバモイル〕−１，４−ジヒドロピリジン，４−
（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６
−メチル−２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール
−１−イル）エトキシメチル〕−５−〔Ｎ−（チアゾー
ル−２−イル）カルバモイル〕−１，４−ジヒドロピリ
ジン，５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２
−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メ
チル−２−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２
−イル）プロポキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリジ
ン，４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−６−メチル−２−〔３−（１−メチルベンズイミ
ダゾール−２−イル）プロポキシメチル〕−５−〔Ｎ−
（ピリド−２−イル）カルバモイル〕−１，４−ジヒド
ロピリジン及び５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−
４−（２−クロルフェニル）−３−イソプロポキシカル
ボニル−６−メチル−２−〔３−（１−メチルベンゾイ
ミダゾール−２−イル）プロポキシメチル〕−１，４−
ジヒドロピリジンが含まれる。

式(I)の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み、
１つまたはそれ以上の組の光学的対掌体として存在す
る。このような組あるいは個々の異性体は、物理的方
法、例えば、親化合物あるいはそれらの適当な塩または
誘導体を分別結晶化あるいはクロマトグラフィー(chrom
atography)することにより分離しうる。本発明は、分離
したものしないものにかかわらず、全ての光学的対掌体
を包含するものである。

このような塩類を形成する式(I)の化合物の薬理学上許
容し得る酸付加塩類は、無毒な酸付加塩類を形成する酸
類から形成される物であり、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩あるいは重硫酸塩、リン酸塩あるいは酸性
リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−ト
ルエンスルホン酸塩類である。

(a)式Ｉの化合物は、次のごとき反応式に従って、ハン
チ(Hantzsch)合成法によって得ることができる：式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｙ及びＸは、既に定義し
た通りである。

典型的な製造法においては、ケトエステル(III)とアル
デヒドとを、適当な有機溶媒、例えばエタノールのごと
きＣ_１〜Ｃ_４アルカノール中で、還流下約１５分間加熱
し、次いでアミノクロトンアミド(II)を添加する。その
代わりに、アミノクロトンアミド(II)，ケトエステル(I
II)及びアルデヒドを、一緒に溶媒中で加熱することも
できる。場合によっては、酢酸のごとき低級アルカン酸
を少量加えて、その溶液を中和する。その結果として得
られる溶液を、反応が実質的に完了するまで、典型的に
は２４時間ないしはそれ以下の時間、好ましくは還流下
で更に６０〜１３０℃で加熱し得る。次いで、式(I)で
表わされる生成物を、通常の処理法で、例えば、分配、
再結晶化、ないしはクロマトグラフィ(chromatography)
によって、単離・精製することができる。

式(I)で表わされる化合物のある種の物は、単純な化学
変換による反応法によっても、簡便に得ることができ
る。すなわち、例えばＲ^３がベンジルオキシである場合
の式(I)で表わされる化合物は、通常の水素添加触媒反
応によつて、対応するＲ^３がＯＨである化合物を産する
ものである。さらにこの酸性生成物を、ジイミン共役反
応試薬の存在下で、アンモニアまたはある種のアミンと
反応させて、Ｒ^３がＮＲ^４Ｒ^５であるアミドないしは置
換基を有するアミドを得ることができる。これらの化学
変化に対する適当な試薬類及び条件については当業者に
は周知のことであろう。

ケトエステル類(III)は、既知の化合物であるか、ない
しは、トルーストウィクとケロッグ法として、１９７７
年のJ.C.S.Chem.Comm.の９３２ページ〔Troostwijk and
Kellogg,J.C.S.Chem.Comm.,932(1977)〕に記載の方法
と実質的同一方法である欧州特許第100189号に記載され
た方法、ないしは後述する調製法に記載される手法のご
とき、従来の技術に類似する方法によって調製し得るも
のである。同様に、アミノクロトンアミド類(II)は、既
知の化合物であるか、ないしは、例えばアンモニアとの
反応によって、ケトアミドから通常の調製法によって調
製し得るものである。アルデヒド類RCHOについても、既
知の化合物であるか、または、文献の記載例による既知
の調製法によって調製し得る。

(b)本発明の化合物の活性は、PAFのインヴィトロ（試験
管内）での血小板凝集活性阻害能によって表示される。
その活性試験は次のごとく実施する：血液試料は、ウサギまたはヒトから採取して、エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウムを含む緩衝液0.1容積量に
添加し、その試料液を１５分間遠心分離して、血小板濃
度の高い血漿を得る。得られた血漿をさらに遠心分離し
て血小板をペレット状に集め、これを緩衝液〔４mM KH₂
PO₄,6mM Na₂HPO₄,100mM NaCl,0.1.%グルコース，及び0.
1%牛血清アルブミンを含み、pH7.25に調整した燐酸緩衝
液〕で洗滌して、最終的に、緩衝液に再懸濁して、血小
板濃度を２×１０^８血小板数／ｍとする。試料液（0.
5ｍ）は、ベヒクル単独または試験用の特定の化合物
を含むベヒクルと共に、ペイトン凝集計(Paton aggrego
meter)で、３７℃で２分間攪拌しながら、プレインキュ
ベイト(pre-incubate)する。試験化合物のない状態で最
大凝集応答反応を示すに十分な濃度（１０^−８から１０
^−９モル）になるようにPAFを添加して、当該溶液の光
透過度の増加を追跡することにより、血小板凝集度を測
定する。実験は、ある濃度範囲の試験化合物の存在下で
繰り返し実施して、その最大値の５０％まで応答反応が
減少するに要する化合物濃度をＩＣ_５０値として記録す
る。

式(I)の化合物の活性は、インヴイボ（生体内）で、マ
ウスにPAFを注射した際の致死効果からマウスを保護す
るPAFの効能によっても実証される。0.9％(w/v)塩化ナ
トリウム水溶液中でのPAF(50μg/Kg)とDL-プロプラノロ
ール(5mg/Kg)との混合物を、尾静脈からマウスに注射す
る。試験用化合物は、PAF/プロプラノロールを注射する
直前に尾静脈に注射するか、あるいは、２時間前に食物
と共に経口投与する。当該化合物は、５匹づつのマウス
群を用いて数種の投薬量で試験して、死亡率を５０％に
減少させる投薬量をＰＤ_５０値として記録する。

当該化合物は、その効能を、麻酔したモルモットに対し
てPAF誘導気道閉塞を軽減する効能についても試験す
る。本試験においては、気道抵抗及び呼吸時肺活量（肺
の動的コンプライアンス，dynamic lung compliance)
を、空気の流量及びろく膜輸送圧の記録、及び１回呼吸
気量(tidal volume)の計算値から計算する。PAF(100μg
/Kg)により誘発される気道閉塞を測定する。初期量のPA
Fを投与して１時間後に、試験用化合物を投与して、当
該PAF感作を繰り返す。PAFの気道収縮筋効果を軽減する
当該化合物の効能を割合として記録する。

治療用としては、式(I)の化合物は、望みの投与経路及
び標準的薬理学上の処法に従って選んだ薬理学上の担体
との混合物として、通常の方法で投与される。例えば、
それらは、澱粉または乳糖のごとき賦形剤を含む錠剤の
形で、または単独もしくは賦形剤との混合物のカプセル
ないしは小卵剤の形で、ないしは、風味剤または着色剤
を含むエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口投与する
ことができる。それらは、例えば、静脈内へ、筋肉内
へ、あるいは皮下へ、非経口的に注射することもでき
る。非経口的投薬に際しては、それらは、例えば、血液
と等張性のある溶液を作るに充分な塩類ないしはブドウ
糖のごとき他の物質をも含み得る滅菌水溶液の形で用い
るのが最も良い。

アレルギー性気管支炎状態及び関節炎の治療または予防
のための人への投薬に関しては、一般に当該化合物の経
口投薬量は、平均的な成人患者（体重７０Kg）に対して
１日当り２〜1000mgの範囲内であろう。このように、典
型的な成人患者用には、個々の錠剤ないしはカプセル
は、適当な薬理学上許容し得る賦形剤または担体中に、
１mgから500mgの活性化合物を含む。静脈内投薬量は、
典型的には、必要に応じて、一回の投薬量当たり１〜１
０mgの範囲内である。アレルギー性及び気管支過敏症の
治療用には、噴霧器ないしはエアロゾルによる吸入が、
好適な薬剤投与経路であり得る。このような経路による
投薬量の値は、必要に応じて、１回の吸入投薬量当たり
0.1〜50mgの範囲内である。実際の使用には、医師が、
個々の患者に対して最適な実際の投薬量を決めるであろ
うし、それは、個々の患者の年令、体重及び反応の度合
いによって異なるであろう。上記投薬量は平均的な場合
についての例であるが、吻論、個々の症例に対して、投
薬量はより高い量かまたはより低い量の範囲であり得る
し、斯様な事例も本発明の範囲内に含まれる。

したがって、本発明の更に別の観点においては、薬理学
上許容し得る稀釈剤または担体と共に、式(I)の化合物
またはその薬理学上許容し得る塩より成る薬剤組成物が
提供される。

本発明は、また、医薬品として、特にヒトのアレルギー
性及び炎症疾患状態の治療に使用される式(I)の化合
物、ないしはその薬理学上許容し得る塩をも含むもので
ある。

本発明の化合物の調製法を、下記の実施例により、更に
詳説する。

実施例１５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−
２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）エトキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン (a)４−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−
イル）エトキシ〕−３−ケトブタン酸エチル水素化ナトリウム〔1.46g，油中の８０％懸濁液〕を、
窒素気流中で、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍ）に
懸濁させた。２−メチルベンズイミダゾール−１−イル
エタノール(4.3g)を加えて、当該懸濁液を４０℃で２時
間超音波処理した。４−クロルアセト酢酸エチル(4.02
g)をテトラヒドロフラン（２０ｍ）に滴加して、更に
６時間、超音波処理を続けた。反応物を１Ｎ塩酸（５０
ｍ）中に流し込み、減圧下でテトラヒドロフランを除
去してから、水溶液層をトルエンで洗浄した。当該水溶
液を、炭酸カリウムでpH７にまで調整して、ジクロルメ
タン（２×100ｍ）で抽出した。その有機抽出液を合
わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、減圧下で
溶媒を除去した。残渣は、５％メタノールを含む酢酸エ
チルを用いて、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて
溶出する。生成物を含む分画を合わせて、濃縮し、赤色
油状物として表記化合物を得た（4.4g，収率59%）。NMR
測定値（ＣＤＣ_３）：1.27(t,J＝6Hz,3H);2.66(s,3
H);3.34(s,2H);3.85(t,J＝4Hz,2H);4.08(s,2H);4.13(q,
J＝6Hz,2H);4.36(t,J＝4Hz,2H);7.30(m,3H);7.70(m,1
H)。

(b)５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−
クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチ
ル−２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−
イル）エトキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジンＮ−ｔ−ブチル−３−ケトプタンアミド(0.29g)を、飽
和エタノール性アンモニア（１５ｍ）に溶解して、室
温で、一夜間攪拌した。その溶液を濃縮して、直接使用
し得るＮ−ｔ−ブチル−３−アミノクロトンアミドを得
た。粗製残渣をエタノール（８ｍ）に溶解して、２−
クロルベンズアルデヒド(0.28g)と４−〔２−（２−メ
チルベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ〕−３−
ケトブタン酸エチル(0.61g)とを添加した。当該混合液
を、一夜間、環流下で加熱し、冷却してから溶媒を減圧
下で除去した。残渣を、４％ジエチルアミンを含む酢酸
エチルを用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにか
けて、溶出した。生成物を含む分画を合わせて、濃縮し
た。残渣は、再度、５％メタノールを含む酢酸エチルを
用いて、シリカでのクロマトグラフィーにかけた。生成
物を含む分画を合わせて、濃縮して、表記化合物を得た
（0.17ｇ，収率１５％、融点157〜161℃）。

実測値：Ｃ，65.66；Ｈ，6.68；Ｎ，9.74。

C₃₁H₃₇ClN₄O₄の理論値は、Ｃ，65.89；Ｈ，6.60；Ｎ，9.91％となる。

実施例２〜７出発原料として適当な窒素置換した３−ケトブタンアミ
ド，２−クロルベンズアルデヒド及び４−〔２−（２−
メチルベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ〕−３
−ケトブタン酸エチルを使用して、実施例１の方法によ
り、下記のごとき化合物を調製した：実施例８〜１３出発原料として、Ｎ−ｔ−ブチル−３−アミノクロトン
アミド，４−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−
１−イル）エトキシ〕−３−ケトブタン酸エチル及び適
当なベンズアルデヒド置換体を使用して、実施例１(b)
の方法により以下の化合物を調製した：実施例１４〜１６出発原料として、Ｎ−ｔ−ブチル−３−アミノクロトン
アミド，２−クロルベンズアルデヒド及び適当な４−
〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）エ
トキシ〕−３−ケトブタン酸エステルを使用して、実施
例１(b)の方法により、下記化合物を調製した：実施例１７５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−３−カルボキシ
−４−（２−クロルフェニル）−６−メチル−２−〔２
−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）エトキ
シメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン炭素上に付着するパラジウム（0.10g，５％）を、３−
ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−（２−クロルフェニル）−６−メチル
−２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）エトキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン〔0.143
g,0.23ミリモル(mmol)〕のエタノール（８ｍ）溶液に
添加してからその混合物を、２８℃で５時間、水素気流
〔１バール(bar)〕中で攪拌した。触媒は濾過して除去
し、溶媒は蒸発させて、残渣は熱ジエチルエーテルで粉
砕して、白色固体として表記生成物を得た（0.097ｇ，
収率７９％，融点187〜188℃）。実測値：Ｃ，62.77；
Ｈ，6.35；Ｎ，10.09。

C₂₉H₃₃ClN₄・N₂Oの理論値は、Ｃ，63.17；Ｈ，5.96；Ｎ，10.09％である。

実施例１８５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）
−６−メチル−２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾ
ール−１−イル）エトキシメチル〕−1,4−ジヒドロピ
リジンジメチルアミノピリジン（0.026g,0.21ミリモル）と
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.048g,
0.23ミリモル）とを、５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイ
ル）−３−カルボキシ−４−（２−クロルフェニル）−
６−メチル−２−〔２−（２−メチルベンズイミダゾー
ル−１−イル）エトキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリ
ジン（0.107g,0.2ミリモル）を乾燥ジクロルメタン（２
ｍ）に懸濁した液に攪拌下で添加した。混合物を、２
４℃で１６時間攪拌してから、イソプロピルアミン（0.
17ｍ，２ミリモル）で処理した。混合物を更に３時間
攪拌してから、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル相
上でのクロマトグラフィーにかけて、メタノールと酢酸
エチル（１：９）の混合液で溶出すると、無色油状物と
して表記化合物が生成し、これは放置すると結晶化した
（0.089g，収率６８％，融点191〜193℃）。

実測値：Ｃ，66.18；Ｈ，7.38；Ｎ，11.72。

C₃₂H₄₀ClN₅O₃の理論値：Ｃ，66.48；Ｈ，6.97；Ｎ，12.11%。

実施例１９〜２０イソプロピルアミンの代わりに、それぞれアンモニアま
たはモルフォリンを使用する以外は、実施例１８の方法
により、次のごとき化合物を調製した：実施例２１５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル−４−（２−クロル
フェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２
−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）
プロポキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン (a)３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）
プロパン−１−オールＮ−メチル−オルト−フェニレンジアミン二塩酸塩(4.8
8g)とブチロクラトン(3.22g)とを、４Ｎ塩酸（２５ｍ
）中で、環流下で、１８時間攪拌した。反応混合物を
冷却して、濃アンモニア水でpHを８に調整してから、濾
別した。固体を酢酸エチル溶液から再結晶化して、白色
固体として表記化合物を得た（3.39g,収率７１％，融点
107℃）。

実測値：Ｃ，69.22；Ｈ，7.38；Ｎ，14.73。

C₁₁H₁₄N₂Oの理論値：Ｃ，69.45；Ｈ，7.42；Ｎ，14.72%。

(b)４−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−
イル）プロポキシ〕−３−ケトブタン酸エチル水素化ナトリウム（1.7g,油中６０％懸濁液）を窒素気
流中で、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）に懸濁し
た。３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）
プロパン−１−オール(3.30g)を添加して、懸濁液を、
室温1/2時間、超音波処理した。４−クロルアセト酢酸
エチル(2.85g)を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）
に滴下しつつ加えて、更に３時間、４０℃以下で超音波
処理を続けた。反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍ）に注
ぎ込んで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。水
溶液は、トルエン（１００ｍ）で洗浄してから、炭酸
カリウム水溶液でpHを７に調整して、ジクロルメタン
（２×１００ｍ）で抽出した。有機抽出液を合わせ
て、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、溶媒を減圧下
で除去した。残渣をシリカ相上でのクロマトグラフィー
にかけて、１０％メタノールを含有する酢酸エチルで溶
出した。生成物を含有する分画を集めて、濃縮し、赤色
油状物として、表記化合物を得た（3.61g,収率６５
％）。NMR分析値（ＣＤＣ_３）：1.28(t.J＝6Hz,3H)；
2.25(m,2H)；3.03(t,J＝6Hz,2H)；3.50(s,2H)；3.67(t,
J＝6Hz,2H)；3.79(s,3H)；4.16(s,2H)；4.20(q,J＝6Hz,
2H)；7.27(m,3H)；7.71(m,1H)。

(c)５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−
クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチ
ル−２−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−
イル）プロポキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジンＮ−ｔ−ブチル−３−アミノクロトンアミド(0.63g)，
２−クロルベンズアルデヒド(0.56g)及び４−〔３−
（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）プロポキ
シ）−３−ケトブタン酸エチル(1.27g)をエタノール
（１６ｍ）に溶解して、還流下で、１５時間、攪拌し
た。反応混合物を冷却して、減圧下で溶媒を除去した。
残渣をシリカ相上でのクロマトグラフィーにかけて、３
％メタノールを含む酢酸エチル中に溶出した。生成物を
含有する分画をあわせて、濃縮した。生じた泡状体をエ
タノール溶液からの再結晶化によって、白色固体とし
て、表記化合物を得た（0.33g，収率１４％，融点202
℃）。

実測値：Ｃ，66.17；Ｈ，6.92；Ｎ，9.48。

C₃₂H₃₉ClN₄O₄の理論値：Ｃ，66.36；Ｈ，6.79；Ｎ，9.68%。

実施例２２５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−イソプロポキシカルボニル−６−メ
チル−２−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２
−イル）−プロポキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジ
ン出発原料として、４−〔３−（１−メチルベンズイミダ
ゾール−２−イル）プロポキシ〕−３−ケトブタン酸イ
ソプロピル，２−クロルベンズアルデヒド及びＮ−ｔ−
ブチル−３−アミノクロトンアミドを用いて、実施例２
１(c)の製法に従って、融点２１６℃の白色固体とし
て、表記化合物を得た。

実測値：Ｃ，66.62；Ｈ，6.78；Ｎ，9.35。

C₃₃H₄₁ClN₄O₄の理論値：Ｃ，66.82；Ｈ，6.97；Ｎ，9.45%。

実施例２３〜３１出発原料として、Ｎ−ピリド−２−イル−３−アミノク
ロトンアミドまたはＮ−ｔ−ブチル−３−アミノクロト
ンアミド，２−クロルベンズアルデヒド及び適当な３−
ケトブタン酸エステルを使用して、実施例１(b)または
実施例２１(c)の方法により、下記化合物を調製した。

出発原料の調製調製例１． 2,5,6−トリメチルベンズイミダゾール−
１−イルエタノールの調製 (a) 2.5.6−トリメチルベンズイミダゾール(9.4g)と水
素化ナトリウム（2.1g,油中８０％懸濁液）とを、乾燥
テトラヒドロフラン（１５０ｍ）中で、１時間、超音
波処理した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の
２−ブロム酢酸エチル(9.8g)を添加して、４０℃で、２
時間、超音波処理して反応させた。反応物を、酢酸エチ
ル（300m）と水（100ｍ）との間に分配して、有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去
すると、２−（2,5,6−トリメチルベンズイミダゾール
−１−イル）酢酸エチル(13.5g)を得た。

(b) 乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）に、２−（2,
5,6−トリメチルベンズイミダゾール−１−イル）酢酸
エチルを溶解して、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン
（６０ml）中の水素化リチウムアルミニウム(0.95g)懸
濁液に添加した。反応物を室温まで暖め、室温で１時間
攪拌した。水（１ｍ）を滴加した後、続いて、１５％
水酸化ナトリウム（３ｍ）と水（３ｍ）を反応物に
添加した。懸濁液を濾別して、溶媒を減圧下で除去し
た。生成物をジクロルメタンに溶解して、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセ
トンを用いて粉砕し、固型物を濾別して、減圧乾燥する
と、表記の化合物が得られた（1.9％，収率３７％，融
点191〜192℃）。

実測値：Ｃ，70.17；Ｈ，8.07；Ｎ，13.56。

C₁₂H₁₆N₂Oの理論値：Ｃ，70.59；Ｈ，7.84；Ｎ，13.72%。

調製例２．２−メチル−２−（２−メチルベンズイミ
ダゾール−１−イル）プロパン−１−オールの調製 (a) Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−
イル）−２−ニトロアニリン(10g)を、エタノール（200
ｍ）中で、５０p.s.i（５０ポンド／平方インチ＝3.5
Kg／cm²）で、２時間、活性炭表面に吸着した５％パラ
ジウム(0.5g)により、水素化した。反応物を濾別して、
溶媒を真空下で除去すると、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２
−メチルプロプ−２−イル）ベンゼン−1,2−ジアミン
を得た（8.4ｇ，収率９８％）。

(b) Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−
イル）ベンゼン1,2−ジアミン(8.4g)と酢酸(4.2g)と
を、４Ｎ塩酸（５０ｍ）中で３０時間還流した。混合
物を冷却して、飽和アンモニア水で中和した。次いで、
水溶液をテトラヒドロフランとジクロルメタン（１：５
部）の混合液（３×100ｍ）で抽出した。有機抽出液
を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、減圧
下で溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルを用いて再
結晶化すると、表記化合物を得た（3.80g，収率４０
％，融点180〜181℃）。

実測値：Ｃ，70.67；Ｈ，7.91；Ｎ，13.75。

C₁₂H₁₆N₂Oの理論値：Ｃ，70.59；Ｈ，7.84；Ｎ，13.72%。

調製例３．２−〔２−トリフルオロメチルベンズイミ
ダゾール−１−イル〕エタノールの調製２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール(7.44g)と
エチレン炭酸塩(7.04g)とを、 1,4−ジオキサンに溶解し、還流下で１８時間加熱し
た。ジオキサンを減圧下で除去し、粗精製物をメタノー
ルとジクロルメタン（５：９５）との混合液を用いて、
シリカ相上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含
有する分画を濃縮して、得られた泡状体を、ジエチルエ
ーテルとペンタン（１：１）との混合液から再結晶化す
ると、白色固体として、表記化合物3.5ｇ（収率３８
％、融点８６℃）から得られた。

実測値：Ｃ，52.21；Ｈ，3.88；Ｎ，12.15。

C₁₀H₉F₃N₂Oの理論値：Ｃ，52.18；Ｈ，3.94；Ｎ，12.17%。

調製例４〜９出発原料として、所定のアルコール、水素化ナトリウム
及び４−クロルアセト酢酸エチルを使用する実施例１
(a)の方法により、Ｒ³がエチルオキシである式(III)の
下記化合物を製造する：調製例１０．４−〔２−（２−メチルベンズイミダゾ
ール−１−イル）エトキシ〕−３−ケトブタン酸ベンジ
ルオキシの調製４−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕−３−ケトブタン酸エチル（0.601g，２
ミリモル）及びベンジルアルコール（0.83ｍ，８ミリ
モル）をトルエン（８ｍ）に溶解して、還流下で１８
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルに
よるクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルで溶出
し、次いで、１０％メタノールを含む酢酸エチルを用い
て、赤色油状体のベンジルエステルを得た（0.49g，収
率６５％）。

調製例１１．４−〔３−（１−メチルベンズイミダゾ
ール−２−イル）プロポキシ〕−３−ケトブタン酸イソ
プロピルの調製４−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）プロポキシ〕−３−ケトブタン酸エチル(1.1g)を、
還流下で４８時間イソプロピルアルコール（８０ｍ）
中で、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エ
チル中に６％メタノールを混入した溶媒で、シリカ相に
よるクロマトグラフィーにかけると、赤色油状体とし
て、表記化合物を得た(0.75g，収率６５％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ 8829−4Ｃ 413/14 ２１１ 8829−4Ｃ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ 419/14 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＢＥ 9360−4ＣＡＢＦ 9360−4Ｃ (72)発明者ケネス・リチャードソンイギリス国ケント州バーチントン，グレンハム・ロード 12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：〔式中において、Ｒは、フェニル、あるいは、ニトロ、
ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フ
ェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
チオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル及びシアノから選択された１つまたは
それ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；Ｒ^１及びＲ^２は、ｉ）各々独立してＨ（水素）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
であるか； ii）Ｒ^１はＣＮ（シアノ基）、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シク
ロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、アリー
ル及びヘテロアリールから選択された１つまたはそれ以
上の置換基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で
あり、該アリールは、フェニル、または、ハロ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）カルボニ
ル、スルファモイル、およびＣＮから選択される１つあ
るいは複数の置換基で置換されたフェニルを意味し、該
ヘテロアリールは、５ないし６員の芳香族複素環基を意
味するもので、ヘテロ原子として１つ若しくは複数の酸
素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、若しくは窒素（Ｎ）を含むもの
でもよいし、所望によりベンゼン環に融合されるもので
もよいし、さらに所望により、その複素環若しくは融合
ベンゼン環にＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シ及びハロから選択される１つ若しくは複数の置換基を
有するものでもよく、且つ、Ｒ^２が水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；あるい
は iii）これら２つの置換基は結合している窒素原子と一
緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペ
ラジニルあるいはＮ−（Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル）−ピ
ペラジニル基を形成してもよく；Ｒ^３は、ＯＨ（水酸基）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、
フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）、またはＲ^４及びＲ
^５がそれぞれ独立にＨ（水素）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基であるＮＲ^４Ｒ^５であるか、またはこれら２つの置
換基は結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジニル、また
はＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペラジニル基を形成
してもよく；Ｙは、Ｘを酸素原子に連結する、鎖内に少なくとも２個
の炭素原子を有する炭素原子２個から８個の直鎖あるい
は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハ
ロ、ＣＦ_３及びＣＮから選択された１つまたはそれ以上
の置換基で場合により置換されたベンズイミダゾール−
１−イルまたはベンズイミダゾール−２−イルであ
る。〕の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ｒが２−クロルフェニルである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^３がエトキシあるいはイソプロポキシで
ある、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
物。
【請求項４】Ｙが−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｘが２−メ
チルベンズイミダゾール−１−イルである、特許請求の
範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合
物。
【請求項５】Ｙが−（ＣＨ_２）_３−であり、Ｘが１−メ
チルベンズイミダゾール−２−イルである、特許請求の
範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合
物。
【請求項６】Ｒ^２がＨ（水素）であり、Ｒ^１がｔ−ブチ
ルである、特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
か１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^２がＨ（水素）であり、Ｒ^１がヘテロア
リールであり、ピリジン、チエニル、ピラゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、またはオキサゾリルであり、
それらはいずれも場合によりベンゼン環と融合している
かまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシま
たはハロ基により置換されてもよい、特許請求の範囲第
１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ^１がピリド−２−イル、チアゾール−２
−イル、３−メチル−オキサゾール−５−イルまたは５
−メチル−チアジアゾール−２−イルである、特許請求
の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】前記の化合物が、５−（Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルバモイル）−４−（２−クロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−６−メチル−２−〔２−（２−メチル
ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシメチル〕−
１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロルフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−〔２
−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）エトキ
シメチル〕−５−〔Ｎ−（ピリド−２−イル）カルバモ
イル〕−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロル
フェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２
−〔２−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）
エトキシメチル〕−５−〔Ｎ−（チアゾール−２−イ
ル）カルバモイル〕−１，４−ジヒドロピリジン、５−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−クロルフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−
〔３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）プ
ロポキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリジン、４−
（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−６
−メチル−２−〔３−（メチルベンズイミダゾール−２
−イル）プロポキシメチル〕−５−（Ｎ−（ピリド−２
−イル）カルバモイル〕−１，４−ジヒドロピリジンま
たは５−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−
クロルフェニル）−３−イソプロポキシカルボニル−６
−メチル−２−〔３−（１−メチルベンズイミダゾール
−２−イル）プロポキシメチル〕−１，４−ジヒドロピ
リジンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１０】下記の化合物：〔式中において、Ｒは、フェニル、あるいは、ニトロ、
ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フ
ェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
チオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル及びシアノから選択された１つまたは
それ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；Ｒ^１及びＲ^２は、ｉ）各々独立してＨ（水素）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
であるか； ii）Ｒ^１はＣＮ（シアノ基）、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ_３〜Ｃ_７シク
ロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、アリー
ル及びヘテロアリールから選択された１つまたはそれ以
上の置換基によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で
あり、該アリールは、フェニル、または、ハロ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）カルボニ
ル、スルファモイル、およびＣＮから選択される１つあ
るいは複数の置換基で置換されたフェニルを意味し、該
ヘテロアリールは、５ないし６員の芳香族複素環基を意
味するもので、ヘテロ原子として１つ若しくは複数の酸
素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、若しくは窒素（Ｎ）を含むもの
でもよいし、所望によりベンゼン環に融合されるもので
もよいし、さらに所望により、その複素環若しくは融合
ベンゼン環にＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキ
シ及びハロから選択される１つ若しくは複数の置換基を
有するものでもよく、且つ、Ｒ^２が水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；あるい
は iii）これら２つの置換基は結合している窒素原子と一
緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペ
ラジニルあるいはＮ−（Ｃ_２〜Ｃ_４アルカノイル）−ピ
ペラジニル基を形成してもよく；Ｒ^３はＯＨ（水酸基）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、フ
ェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）、またはＲ^４及びＲ^５
がそれぞれ独立にＨ（水素）またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
基であるＮＲ^４Ｒ^５であるが、またはこれら２つの置換
基は結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジニル、または
Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−ピペラジニル基を形成し
てもよく：Ｙは、Ｘを酸素原子に連結する、鎖内に少なくとも２個
の炭素原子を有する炭素原子２個から８個の直鎖あるい
は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハ
ロ、ＣＦ_３及びＣＮから選択された１つまたはそれ以上
の置換基で場合により置換されたベンズイミダゾール−
１−イルまたはベンズイミダゾール−２−イルであ
る。〕を反応させ、反応生成物を場合によりその薬理学的に許
容し得る塩に変えることによりなる、式（Ｉ）；〔式中において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びＸは前
述のごとく定義したものである〕の化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方
法。