JPS6022711B2 - トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は複素環式化合物に関し、より詳しくは４ーアミ
ノートランスーデカハイドロキノリン誘導体、及びこれ
らの譲導体を製造する方法、及びこれらを含む薬理組成
物に関する。 本発明化合物は、次の一般式で表わされる化合物及びそ
れらの薬理的に許容される酸付加塩である。 ここでＲＩは炭素数１乃至４の分枝あるいは直鉄のアル
キル基若しくはアルコキシ基又はピリジル基を示し、Ｒ
２はフェニル基、メトキシフェニル基又はシクロヘキシ
ル基を示し、Ｒ３は一般式で表わされる基を示し、ここ
にＲ４は水素原子又はフッ素原子を示し、ｎは３又は４
を示す。 ＲＩが炭素数１〜４のァルキル基もしくはアルコキシ基
又はピリジル基である一般式（１）の化合物は、次の一
般式〔式中、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）におけると同
じ。 〕で表わされる１−置換−４ーアミノトランスーデカ／
・ィドロキノリンを、好ましくは、例えばジクロロェタ
ン、塩化メチレン、ベンゼンあるいはトルェンのような
不活性溶媒中で、次の−般式〔式中、ＲＩは、上述した
通りの意味を有する。 〕で表わされる化合物とともに、例えばトリェチルアミ
ン、トリメチルアミンあるいはピリジンのような塩基の
存在下又は不存在下に還流することにより得られる。Ｒ
Ｉが、炭素数１〜４のアルキル基又はピリジル基である
一般式（１）の化合物は、上記方法の代りに、一般式（
ｍ）の化合物を、好ましくは、例えばジクロロメタン、
塩化メチレン、ベンゼンあるいはトルェンのような不活
性な有機溶媒中で、一般式〔式中、ＲＩは上述した通り
の意味を有する。 〕で表わされる化合物とともに、例えばＰ−トルェンス
ルホン酸又は硫酸のような酸の存在下若しくは不存在下
に、還流させることにより合成してもよい。一般式（１
）の化合物は、公知の方法に従って適当な酸で処理する
ことにより、それぞれの酸に応じた薬理的に許容される
酸付加塩に変えられ得る。 一般式（ｍ）の化合物は一般式 なる４ーアミノートランスーデカハイドロキノリンを、
一般式也１‐Ｒ３ （Ｋ） なるハロゲン化物と反応させることにより得られる。 ここで也１は塩素、臭素又はヨウ素の原子を表し、Ｒ３
は一般式（１）の場合と同じ贋換基を示す。この反応は
好ましくは液媒中で行なうのがよく、液煤としては、例
えばベンゼン、トルェン、キシレン、ジクロロエタン、
テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒、あるいは
、例えばプタノール、エタノール水溶液のようなアルコ
ール性溶媒、あるいは例えばアセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトンが使用可能であり、反応は酸受容体
、好ましくは、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
のようなアルカリ金属の炭酸塩の存在下で行なうのがよ
い。反応は少量のョウ化カリウムを用いると促進され、
また、液煤の還流温度で行なうのが好ましい。 一般式（Ｋ）の化合物は、すでに公知であるが、一般式
（Ｖｍ）の化合物は、公知の化合物４ーオキソートラン
スーデカハイドロキノリンを、例えばｐ−トルェンスル
ホン酸、トリフルオロホゥ素のエーテル塩、塩化亜鉛、
四塩化チタンのような触媒の存在下、好ましくは例えば
へキサン、ベンゼンあるいはトルェンのような不活性な
有機溶媒中且つ溶媒の還流温度で、一般式Ｒ２一Ｎ比
（Ｘ） なるアミンと反応させることにより得られる。 ここでＲ２は一般式（１）の場合と同じ置換基であり、
反応により生じた水は、共織蒸留により取除かれる。得
られるィミノ誘導体は、水素化ホウ素ナトリウムを用い
てメタノール中で、あるいは水素化リチウムを用いてテ
トラヒドロフラン中で水素化される。この水素化は広い
温度範囲に渡って行なうことができる。前記方法に依れ
ば、アキシヤルとヱカトリアル異性体の混合物の形で一
般式（Ｗ）の化合物が生成する。 この混合物は、ｐＨ３の水溶液中での各々の異性体の塩
化水素化の溶解度の相違を利用することにより、あるい
はクロマトグラフィーにより２つの部分に分割される。
従って一般式（１）及び一般式（ｍ）の化合物も、その
アキシャルとェカトリアル異性体の混合物の形、あるい
はアキシャル異性体の形若しくはェカトリアル異性体の
形で得られるかも知れない。しかしながら、ＰＨ３の値
を有する水に不落な部分がアキシヤル異性体及びェカト
リアル異性体のどちらか一方か、あるし、３は両者の混
合物から成立つているかはいまだ明らかではない。同様
のことが、溶解性の部分についても言える。このことを
考慮して、「ａ型」という語を、今後の記載において或
る薄層クロマト分析（ａｓｓａｙ）でのＲｆが対応する
式（Ｗ）の異性体化合物（これを今後の記載においては
、「ｂ型」と書く）のＲｆよりも小さい一般式（Ｗ）で
表わされる化合物を指すのに用いる。該薄届クロマト分
析の結果は、この明細書に添附の図面に示されている。
分析の詳細は次の通りである。保持体：シリカゲル ６
価．２５４（ＭＥＲＣＫ製）厚 さ：０．２５柵展開溶
媒（戊ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａ肘 ｓａｔｕｍｔｉｏｎ
ｓｏｌｖｅｎｔ）（アンモニア雰囲気下）へキサン：８
０の‘ ２ープロパノール：２０の

【 テクニック：１３ネ上昇 添加（戊ｐｏｓｉＧ）：２００ムタ（クロロホルム溶液
）顕 色：ヨウ素蒸気中で２私ＯＡのＵ．Ｖ．照射ｔ１
１ ４ーフエニルアミノートランスーデカハイドロキノ
リン（ａ型）‘２１ ４ーフエニルアミノートランスー
デカハイドロキノリン（ｂ型）同様に、「ａ型」及び「
ｂ型」の呼び名は、今後の記載において出発物質が、一
般式（Ｗ）で表わされる化合物の「ａ型」であるか、「
ｂ型」であるかに応じて、一般式（ｍ）及び一般式（１
）の物質の異性体を指すのにも用いる。 従って、出発物質として一般式（Ｗ）の誘導体を用いて
一般式（１）の誘導体を得る上記の方法は、一般式（Ｗ
）の誘導体の「ａ型」あるいは「ｂ型」を原料として対
応する一般式（１）の異性体を合成する際に、等しく適
用できる。本発明の化合物は、有用な薬理的特性を有し
ており、特に、モルヒネ類似の作用が全くなく、且つ強
力な解痛作用を有することが見出された。 上記特性は、斯る化合物に痛みの治療における特別な重
要性を供するものである。従って本発明は、患者に一般
式（１）の適当な化合物、あるいはその薬理的に許容さ
れる酸付加温の有効量を投与して、治療を必要としてい
る患者の痛みを軽減する方法をその範囲に含む。 鎮痛剤とは、意識を乱すことなくあるいは他の知覚状態
を変えることなく中枢神経に作用して痛みの閥値を上げ
ることにより痛みを軽減する薬剤である。痛みの症涙的
な軽減に主として用いられている薬剤は、分類の簡便の
ために２つの総称的な群に分けてもよいであろう。 ‘１１ 阿片誘導体のような麻薬鎮痛剤 これらの中でモルヒネは最も重要な薬剤の一つであり、
無痛覚をその主たる作用の一つとして数多くの有用な特
性を持つ。 他の薬剤は、種々の範瀞の激痛を軽減するのにそれ程総
体的に有用ではない。 不幸なことにモルヒネは多幸症及び耽溺性を引き起し、
呼吸機能を低下させる。もしモルヒネあるいは他の類似
化合物が長期にわたって投与されるなら、鎮痛作用に対
する耐容性（ｒｏｌｅｒａｎｃｅ）が漸増し、痛みの軽
減を同等に達成するためには、投与量を周期的に増加し
ていかなければならないようになる。 これらの理由のために、他の鎮痛剤で間に合う場合には
モルヒネとその誘導体を痛みに対して使うべきでないと
いうことが一般に承認されている。本発明の鎮痛性化合
物は、モルヒネ類似の作用が全くなく、従ってモルヒネ
誘導体よりも多くの症例でこれらを用いることが推奨で
きる。 ｛２｝ 例えばサリチル酸塩のような非麻薬鎮痛剤これ
らは一般に麻薬鎮痛剤よりも活性ではないが、一方で呼
吸機能を低下させず、耽溺性を全くあるいは極く少しし
か引き起さない。本発明の鎮痛性化合物は、最も広く用
いられている非麻薬鎮痛剤に極めて有利に匹敵すること
がわかるであろう。 上記のことに加えて、一般式（１）の化合物のいくつか
は高血圧で特徴づけられる勝脈管系の障害の治療に多大
の有用性を供する有益な薬理的特性を持つことが見出さ
れた。 従って本発明の別の目的として、患者に一般式（１）の
適当な化合物あるいはその薬理的に許容される酸付加塩
の少くとも１つを投与することにより、治療を必要とし
ている患者の動脈血圧の病理学的障害、特に高血圧症を
治療する方法がある。 数多くの種類の高血圧症があるが、これらの種々のタイ
プの病気と戦う能力のある万能的な治療薬は目下知られ
ておらず、個々の症例で種々の薬剤に対する応答が広範
囲に変化する。 従って異なったタイプの高血圧症を治療するのに用いら
れている抗高血圧症剤が多く存在する。これらの内でい
くつかの化合物は、交感神経緊張症性の刺激（ｉｍｐ山
ｓｅ）を断ち、こうして血脈壁の弛緩を引き起こすとい
った神経節遮断作用を呈することが知られている。他の
ものは、その治療法的投与童と有毒性投与童との間の範
囲が少し狭いことで特徴付けられる。また、或る種の抗
高血圧症剤は非常に急激で強力な抗高血圧症作用を呈す
るので、その作用の制御が困難であるということが知ら
れている。 本発明の抗高血圧症性化合物は、これらの欠点を有して
いる。 本発明化合物の鎮痛作用あるいは抗高血圧症作用を証明
するために以下の薬理的な試験が行なわれた。 Ｑ’鍵涌作用 次に挙げる本発明の化合物は鎮痛剤として特に有用であ
ることが見出された。 ４−〔（Ｎ−フヱニル−Ｎーアセチル）ーアミノ〕一１
一〔３−（４−フルオｏベンゾイル）ープロピル〕−ト
ランス一デカハイドロキノリン（化合物Ａ）４一〔（Ｎ
ーフエニルーＮ−プロピオニル）−アミノ〕−１−〔３
一（４−フルオロベンゾイル）ープロピル〕ートランス
ーデカハイドロキノリン（化合物Ｂ）４−〔（Ｎーフエ
ニルーＮープチリル）ーアミノ〕一１一〔３一（４ーフ
ルオロベンゾイル）−プロピル〕−トランス−デカハイ
ドロキノリン（化合物Ｃ）４−〔（Ｎーフエニル−Ｎー
バレリル）−アミノ〕一１−〔３−（４ーフルオロベン
ゾイル）ープロピル〕ートランスーデカハイドロキノリ
ン（化合物Ｄ）４一〔（Ｎ一４一メトキシフエニルート
さ−プロピオニル）ーアミ／〕−１−〔３一（４ーフル
オロベンゾイル）ープロピル〕−トランス−デカノ・ィ
ドロキノリン（化合物Ｅ）４一〔（Ｎ−ニコチノイル−
Ｎーフエニル）−アミ／〕一１−〔３−（４ーフルオｏ
ベンゾイル）−プロピル〕−トランス−デカハイドロキ
ノリン（化合物Ｇ）４一〔（ＮーイソニコチノイルーＮ
ーフエニル）アミノ〕一１一〔３一（４ーフルオロベン
ゾイル）プロビル〕−トランスーデカハイドロキ／リン
（化合物Ｈ）４一〔（Ｎ−フエニルーＮ−プロピオニル
）−アミノ〕一１一（３−ペンゾイループロピル）−ト
ランス−デカ／・ィドロキノリン（化合物Ｊ）４−〔（
Ｎーアセチル−Ｎ−フエニル）−アミノ〕−１一〔４一
（４−フルオロベンゾイル）ープチル〕ートランスーデ
カハイドロキノリン（化合物Ｋ）４−〔（Ｎ−シクロヘ
キシルーＮープロピオニル）−アミノ〕−１一〔３一（
４−フルオロベンゾイル）ープロピル〕ートランスーデ
カ／・ィドロキノリン（化合物Ｌ）第１のテストは、コ
スター（ＫＯＳＴＥＲ）の方法（Ｆｅｄ．ＰｒＭ．１８
４１２、１９５９）に従って１８時間食物を与えてい
なかった２０匹のマウスの群について行なった。 各群のマウスには、対照マウスは別として試験されるべ
き化合物を胃内投与し、各群毎に投与量を増していった
。 投与後３０分して各群のマウスに対照マウスとともに体
重１０のこつき０．２５％酢酸溶液を０．２叫腹腔内投
与した。酢酸注射に引き続く２０分間に特徴的な捻転を
するマウスの数を記録した。 マウスに捻転がみられなければ無痛覚の影響下にあるも
のと考えられる。ＡＤ５０すなわち取扱われたマウスの
半数に無病覚を引き起す試験されるべき化合物の投与量
が記録された。 この試験の結果は次の表に示されている。 ・ 同一の試験が通常用いられている５つの鎮痛剤に関して
行なわれ、次の結果が得られた。 第２表第２の試験はニルセン（ＮＩＬＳＥＮ）の方法（
ＡｃｔａＰｈａ皿ａＣ。 Ｉ，ｅｔのＸｉＣ。ｌ，Ｉ＆ ＩＱ Ｉ９６Ｉ）に従っ
て１０匹のマウスの群について行った。マウスは尾に挿
入された２つの電極により電流源に接続された。次いで
限界電圧、すなわち２回の引き続く電撃の際２回のうち
の最低１回マウスが鳴き声を発する最小電圧が決定され
た。この後、試験されるべき化合物が胃内投与された。
投与後の種々の時間後に先に決定された限界電圧で４回
の引き続く電撃が与えられた。全ての電撃毎にマウスが
鳴き声を一度も発しなかった場合、その動物は保護され
ていると考えられた。この試験結果を次表に示す。 尚、供給化合物は、前記化合物Ａ、Ｂ及びＣ並びに下記
２種の化合物である。４一〔（ＮーカルボエトキシーＮ
ーフエニル）−アミノ〕一１一〔３一（４ーフルオロベ
ンゾイル〕ープロピル〕ートランスーデカハイドロキノ
リン（ａ型）（化合物Ｆ）４−〔（Ｎ−力ルボメトキシ
ーＮ−フエニル）−アミノ〕一１−〔３一（４−フルオ
ロベンゾイル）ープロピル〕−トランス−デカハイドロ
キノリン（ａ型）（化合物Ｍ）第３表 注【１１ 少なくとも８０％の動物が保護される最大効
果を得るための投与量。 該最大効果は、５０の９／【９の投与 量でも得られた。 同一の試験が公知の３つの鎮痛剤について行なわれ、次
の結果が得られた。 第４表 別の薬理学的試験が、本発明の化合物、すなわち４一〔
（ＮーフエニルーＮ−プロピオニル）−アミノ〕−１−
〔３一（４ーフルオ口ペンゾイル）ープロピル〕ートラ
ンスーデカハイドロキノリン（化合物Ｂ）の鎮痛作用を
決定するために行なわれた。 第１のテストは上記コスター（ＫＯＳＴＥＲ）の方法に
従って行なわれたが、この場合、試験されるべき生成物
の皮下注射を行なった。 化合物Ｂが２つの主要鎮痛剤と比較され、次の結果が得
られた。 第５表 第２の試験は上記ニルセン（ＮＩＬＳＥＮ）の方法に従
って行なわれたが、この場合試験されるべき化合物の皮
下注射を行なった。 化合物Ｂが公知の２つの鎮痛剤べチジン及びペンタゾシ
ンと比較され、次の結果が得られた。 第６表 第３の試験は、ジークムントら（Ｐｒ比．Ｓ比．Ｅｘｐ
．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．９５ ７２９、１９５７）の方法
に従って１０匹の雄のマウスの群につき行なわれた。 マウスには２−フエニルー１・４ーベンゾキノン（フェ
ニルベンゾキ／ン）の０．０２％水溶液を０．２５Ｍ腹
腔内注射し、典型的な症候群を発生させた。該症候群は
腹部の間欠的な筆縮、胴の稔転及び後側の伸長により特
徴付けられる。 フェニルベンゾキノンの注射後１９分を起点として３の
片間にわたり該動作の数につき記録が取られた。試験さ
れるべき化合物は、フェニルベンゾキノン注射の３び分
前に注射され、群毎に投与量を増していった。対照マウ
スにはフェニルベンゾキノンを与えるだけにした。ＡＤ
５０ すなわちマウスの半数の稔転の数が少くとも半分
までに減少する物質の投与量に関し対照マウスに観察さ
れる稔転の数と比較して記録がとられた。 次の結果が得られた。７ 第４の試験はシャルリェ（ＣＨＡＲＬｍＲ）ら（〜ｃｈ
．ｉｎｔ．Ｐｈａｎｎａｃの叩，１３４、３０６、１９
６１）の方法に従い、１０匹のラットの群について行な
われた。 ラットは一方は尾に、他方は直腸に取付けた２つの電極
により電流源に接続された。 次いで２ボルトの電流を通し、これをラットが鴫声を発
するまで１ボルトずつ増していき、各ラットについて痛
みの限界電圧を決定した。 この対照試験は、１５分の間隔をおいて３回繰返された
。次いで試験されるべき化合物が胃内投与され、すでに
決定された限界電圧から始めて１ぴ分毎に２時間の間ラ
ツトが鴫声を発するにいたる電圧について記録をとった
。結果はウインター（ＷｍＴＥＲ）とフラタカー（ＦＬ
ＡＴＡＫＥＲ）の尺度（ｓｃａｌｅ）（Ｊ．ＰＭｒｍぬ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｍｐ．吸入 ３０５１９５０）
に従って記録され、得られたＡＤ５０は下表に示されて
いる。 ８表 最後にダムール（Ｄ′ＡＭＯＵＲ）とスミス（Ｓ肌ＴＨ
）（Ｊ，Ｐ舷ｒｍ，Ｅｘｐ，Ｔｈｅて．７２、７４、１
秘１）の方法に従って約２００夕の体重の１０匹のラツ
トの群について試験が行なわれた。 ３００ワットの加熱電球を４乃至６秒照射すると典型的
なの座緩（打振尾（ｏｉｃｋ−ねｉｌ））が見られるよ
うな距離で、加熱電球の篤ｖ点がラットの尾の先端に合
わされた。 ラットは対照群は例外として試験されるべき化合物を皮
下投与され、照射開始からラツトの最初の反応までに経
過した時間（反応時間）に関し、対照ラットの反応時間
と比較して記録がとられた。 得れたＡＤ５０は次の表に示されている。 第９表 上記の各試験から、本発明の化合物は公３句の鎮痛剤に
比し極めて優れた特性を有していると結論されよう。 【２１抗高血圧症作用 ＲＩが分枝あるいは直鎖のアルコキシ基である一般式（
１）の化合物は人の高血圧症の治療に大きな有用性を供
することができるような有益な抗高血圧症作用を持って
いることが見出された。 高血圧症の治療に関する限り、本発明の化合物は次のも
のが好ましい。 ４−〔（Ｎーフエニル−Ｎーカルボエトキシ）−アミノ
〕一１一〔３−（４ーフルオロベンゾイル）−プロピル
〕ートランスーデカハイドロキノリン（化合物Ｆ）薬理
的な試験が化合物Ｆの抗高血圧症作用を示すために行わ
れた。 この試験は岡本と青木（Ｊａｐ．Ｃｉ（ｃ山．Ｊ．２７
、２８２、１９６３）の方法に従って高い血圧を持つよ
うに特別に作り出された種に属する雄のラットについて
行なわれた。用いられた動物は生後約ＩＧ週間であり、
１８０舷・Ｈｇ近傍の血圧を持っていた。本試験は２つ
の系列に分けられた。 第１系列では、各ラットに試験されるべき化合物がただ
一度だけ質内投与され、ラットの動脈血圧が投与後１時
間毎に６時間の間測定された。第２系列では、試験され
るべき化合物が毎日、１１日連続で胃内投与され、動脈
血圧がこの期間毎日測定された。第１系列の試験に関し
ては、投与された化合物の量は各々のラットにより異る
。 次の結果が得られた。 第１０ 表 これらの結果から、化合物Ｆは強力な抗高血圧症作用を
有すると結論されよう。 ‘３１ 急性毒性 急性毒性試験が単回授与の後１２日間観察され続けたラ
ットとマウスについて行なわれた。 次の結果が得られた。ａ）化合物Ｂ ｂ）化合物Ｆ これらの数字はその効果が上誌に示されている活性投与
量（ａｃｔｉｖｅｄｏｓｅ）と比べて極めて好ましく、
且つ本発明の好ましい化合物の有毒投与量と治療投与量
との間の安全範囲が極めて広いことを示している。 治療用には本発明の化合物は、活性成分として一般式（
１）の化合物あるいはその薬理的に許容される酸付加塩
の少なくとも１つを、薬理的担体及び賦形剤あるいはそ
のいずれかとともに含んでいる薬理的組成物の形で通常
投与される。 臨床上の使用には該組成物は、目的とする投与様式に適
する投与単位に形成すればよい。 たとえば、経口投与の場合には被覆若しくは無被覆錠剤
、硬−若しくは軟−ゼラチンカプセル、注射の場合には
溶液、直腸内投与の場合には坐薬とすればよい。該組成
物が取る形態にかかわりなく、該薬理的組成物は、例え
ば牛乳、砂糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリピニルピＺロリドン、アルギン酸、コロイドケ
イ酸又は香料の少くとも１種あるいはそれ以上を含む適
当な薬理的稀釈剤又は賦形剤とともに、一般式（１）の
化合物又はその薬理的に許容される醗付加塩の少くとも
１種を通常含んでいる。 Ｚ次に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例
１ ４一〔（Ｎ−フエニル−Ｎ−プロピオニル）ーアミノ〕
−１一〔３−（４ーフルオロベンゾイル）−プロピル〕
ートランスーデカハイドロキノリン塩酸塩（ａ型）【ａ
ｌ ４ーフエニルアミノートランスーデカハイドロキノ
リンの合成７６．８夕（０．５モル）の４−オキソート
ランスーデカハイドロキノリン及び１．０夕のｐートル
ェンスルホン酸を３５０の【のへキサンに溶解させた溶
液を１リットルのフラスコ中で還流し、４６．３夕（０
．５モル）のアニリンを加えた。 生じた水がディーンースターク系（Ｄｅａｎ−Ｓねｒｋ
ｓｙｓｔｅｍ）により完全に除去されるまで還流を続け
、１４０の‘のへキサンを蒸留除去した。溶液を冷却し
、２５０の‘のベンゼンを加えた。該反応溶液をまず水
で次いで水酸化ナトリウムの稀薄溶液、最後に再び水で
洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
炉過し、溶媒を除去して１０２．４夕の粗４−フェニル
ィミノートランスーデカ／・ィドロキノリンを得た。（
収率８９％）こうして得られた４−フェニルィミノート
ランスーデカノ、ィドロキノリン１０２．４夕を、水酸
化ナトリウム２００Ｍを含むメタノール１９０叫中に１
そのフラスコ内で溶解し、溶液の温度を約２０℃に保っ
た。 ６０仇ｃの水酸化ナトリウムで安定化させたメタ／ール
２００私に水素化ホウ素ナトリウム２Ｍを溶解させた溶
液を加えた後、２〜３時間の間反応溶液の温度を２０乃
至Ｚ〆０に保った。 最後にこの溶液を８時間４び０に加熱し、次いで冷却し
た。 溶媒を除去し、残澄を１５０の【のベンゼンと２５０の
‘の水に加えた。この混合物をデカントし、水相をベン
ゼンで抽出した。 次いで有機相は、州の塩酸２４０の‘で抽出した。この
混合物をデカントし、ＰＨ３となるまで水酸化ナトリウ
ムを加えた。これを炉遇し、水性酸性炉液及び沈毅を得
、この沈澱を乾燥させて４３．８夕の４ーフェニルアミ
ノートランスーデカ／・ィドロキノリン塩酸塩（ａ型）
を得た。収率斑％、葛虫点２６５−２７０午Ｃ ｂ型の単離 水性酸性炉液に水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性と
し、これをベンゼンで抽出した。 この混合物をデカントし、有機相を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し炉過した。ベンゼンを除去し、銭
笹を３５の‘のジェチルェーテルに加えた。こうして得
た溶液を０乃至５℃の温度に冷却し、炉過し、ジェチル
ェーテルで洗浄して９．２夕の４ーフエニルアミノート
ランスーデカハィドロキノリン（ｂ型）を得た。収率７
％、融点１１８−１２ぴ○ 適切な出発物質を用い、同じ方法に従って次に列挙の化
合物が合成された。 化 合 物 融点 ℃ ４一（４ーメトキシフエニル） 一アミノートランスーデ」力ハイ ドロキノリン １４４一１４
５４ーシクロヘキシルアミノートランスーデカハイドロ
キノリン 結晶化せず【ｂ】 １−〔３一（フルオ
ロベンゾイル）−プロピル〕−４ーフエニルーアミノ−
トランス一デカノ・ィドロキノリン二塩酸塩（ａ型）の
合成２３０夕（１モル）の４ーフエニルアミノートラン
スーデカ／・ィドロキノリン（ａ型）を、ｎーブタノー
ル９２０Ｍ中に溶解した溶液を、重炭酸ナトリウム１０
０夕の存在下、４リットルフラスコ中で還流した。 還流中に３ークロロー１・１ーエチレンジオキシー１−
（４ーフルオローフエニル）ープタン２７４夕（１．１
２モル）をｎ−ブタノール２００の‘に溶解させた溶液
を加え、生じた水がディーン−スターク系（戊ａｎ−Ｓ
ｔａｒｋｓ侭ｔｅｍ）により完全に除去されるまで還流
を続行した。該溶液を５ぴ０に自然冷却し、縛られた塩
を炉過し除去した。溶液から溶媒を真空下で除去し、残
澄を２５００私のベンゼンに溶解した。該溶液は２５０
の上の濃塩酸を水１２５０の‘に溶解した溶液で抽出し
た。得られた混合物をデカントし、塩酸溶液を３時間蝿
拝し、アルカリ性とし、次いでベンゼンで抽出した。得
られた有機相は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、炉遇しベンゼンを除去した。得られた機済は酢酸エ
チルに溶解させ、これに塩化水素ガスの２ープロパノー
ル溶液を加えた。生じた沈澱を炉適し、酢酸エチルで洗
浄し乾燥させた。得られた狙生成物は酢酸エチル及びメ
タノ−ルの混合溶媒から再結晶させ、３０３夕の１−〔
３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル〕一４ーフ
エニルアミノートランスーデーカハイドロキノリン二塩
酸塩（ａ型）を得た。収率６４．８％、融点２０４−２
０６ｏｏ適切な出発物質を用い、同じ方法に従って次に
列挙した化合物が合成され、示されている溶媒から再結
晶した後融点が測定された。 化△物 融点℃ ‘ｃ’４一〔（Ｎーフエニル−Ｎープロピオニル）ーア
ミノ〕一１一〔３−（４ーフルオロベンゾイル）−プロ
ピル〕−トランス−デカハイドロキノリン塩酸塩の合成
橿拝しながら３９４夕（１モル）の１−〔３一（４−フ
ルオロベンゾイル）−プロピル〕一４ーフエニルアミノ
ートランスーデカハイドロキノリン（ａ型）を、２リッ
トルフラスコ内で８００の‘のジクロルェタンに溶解さ
せた。 この溶液を約２℃に冷却し、塩化プロピオニル１０５叫
をジクロルェタン１０５泌に溶解した溶液を加えた。こ
の反応溶液を１時間２０℃に保ち、次いで１６時間４５
乃至５０ｏｏに加熱した。 溶液をその後１０乃至１５ｑ０に冷却し、生じる１−〔
３−（４ーフルオロベンゾイル）ープロピル〕一４−フ
エニルアミノートランスーデカハイドロキノリン二塩酸
塩の沈澱を炉過除去した。過剰の塩化プロピオニルは、
メタノール１２０の【で加水分解し、該溶液を蒸発乾固
した。得られた残澄をアセトン１５０奴に溶解させ還流
させ、溶媒を蒸留除去した。この操作を更に２回繰返し
た。溶媒の還流温度でこの残澄をアセトン１５０の‘に
溶解し、少量の塩化水素ガスを少量含む２ーブロパノー
ル溶液を加えた。 生じた溶液から室温で結晶化を行ない、得られた沈澱を
炉遇し、アセトンで洗浄し乾燥させ粗生成物３１８夕を
得た。酢酸エチルノメタノール混合溶媒（体積比２：１
）から再結晶させた後、４一〔（Ｎ−フエニル−Ｎ−プ
ロピオニル）ーアミノ〕−１−〔３一（４−フルオロベ
ンゾイル）−プロピル〕−トランスーデカノ・ィド。 キノリ塩酸塩（ａ型）２６３夕を得た。収率５４％、融
点１５８−１６０℃適切な出発物質を用い、同じ方法に
従って次に列挙した化合物が合成され示されている溶媒
から再結させた後それらの融点が測定された。 化 △ 物 融点℃化 合 物 融点℃ キノリメ塩酸塩（ａ型） 実施例 ２ ４一〔（Ｎ−フエニルーＮープロピオニル）ーアミノ〕
一１一〔３一（４−フルオロベンゾイル）ープロピル〕
ートランスーデカハイドロキノリン塩酸塩（ａ型）実施
例１の方法で合成した１一〔（４−フルオロベンゾイル
）−プロピル〕一４ーフエニルアミノートランスーデカ
ノ・ィドロキノリン塩酸塩（ａ型）３．９４夕（０．０
８５モル）を、ジメチルホルムアミド２０の‘に溶解さ
せ、塩化プロピオニル３．５の上を該溶液に加えた。 この混合物を４ｑ時間６０乃至８０ｑｏに加熱しメタノ
ール５の‘を加えた。タ 該反応溶液を１２の‘の溶液
が蒸留除去されるまで真空下８０ｏｏで蒸留し、その残
澄を稀薄水酸化ナトリウム中に加えた。 該反応溶液をジヱチルェーブルで抽出し、有機相を水で
洗浄し活性炭で処理した。溶媒を除去し、その残笹をア
セトン１５０Ｍに０その還流温度で溶解させた。少量の
塩化水素ガスを含む２ープロパノール溶液を加え、この
溶液から室温で結晶化させた。得られた沈澱を炉過し、
アセトンで洗浄し、乾燥して粗生成物３．８夕を得た。
酢酸エチルノメタノールの混合溶媒（体積比夕２：１）
から再結晶させた後、４−〔（Ｎ−フェニルーＮ−プロ
ピオニル）−アミノ〕一１一〔３−（４ーフルオロベン
ゾイル）ープロピル〕ートランスーデカ／・ィドロキノ
リン塩酸塩（ａ型）３．１６夕を得た。０ 収率６５．
１％、融点１班−１６０００実施例 ３４一〔（Ｎーフ
エニル−Ｎーブロピオニル）−アミノ〕一１一〔３一（
４ーフルオロベンゾイル）ープロピル〕ートランスーデ
カハイドロキタ ノリン塩酸塩（ａ型）実施例１の方法
により合成した１一〔３−（４ーフルオｏベンゾイル）
−プロピル〕一４−フエニルアミノートランスーデカハ
イドロキノリン（ａ型）６夕（０．０１５モル）、無水
プロピオン酸４５０の‘及び微少量のＰ−トルェンスル
ホン酸を含む溶液を２鼠時間１００午０に加熱した。 冷却後メタノールを加え、以下実施例１に｝に記載した
方法で４一〔（Ｎーフエニル）一Ｎ−プロピオニル〕ー
アミノ−１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）ープロ
ピル〕ートランスーデカハイドロキノリン塩酸塩（ａ型
）４．５夕を得た。収率６１．６％、融点１斑−１６ぴ
○ 実施例 ４ ４一〔（Ｎーフエニル−Ｎ−ブロピオニル）ーアミノ〕
−１−〔３一（４ーフルオロベンゾイル）−プロピル〕
ートランスーデカハイドロキノリンメタンスルホン酸塩
（ａ型）実施例１の方法で合成した４一〔（Ｎ−フェニ
ルーＮ−プロピオニル）−アミ／〕一１一〔３−（４−
フルオｏベンゾイル）−ブロピル〕ートランスーデカ／
・ィドロキノリン（ａ型）聡夕（０．２モル）を含むベ
ンゼン溶液を、２ープロパノールを含む６９．５％のメ
タンスルホン酸水溶液３０夕で解３．５乃至４となるま
で酸性化した。 該酸性溶液を葵発乾園させ、トルェン６００肌に熔解さ
せた。 共灘蒸留に依りトルェン１００の‘を除去し、再結晶及
び炉過の後、４一〔（Ｎ−フェニルーＮープロピオニル
）ーアミ／〕一１一〔３一（４ーフルオロベンゾイル）
−プロピル〕−トランス−デカ／・ィドロキノリンメタ
ンスルホン酸塩（ａ型）１０４夕を得た。収率滋％、融
点１３２−１３４℃ 実施例 ５ 実施例１の方法で合成した１−〔３−（４−フルオロベ
ンゾイル）−プロピル〕−４−フエニルアミノートラン
スーデカハイドロキノリン５５夕（０．１４モル）をジ
クロルェタン２００の‘に溶解させた。 縄拝しながらクロル蟻酸エチル１６夕を滴下し、この反
応釣変を１畑時間５０乃至６び０に加熱した。反応溶液
を２０℃に冷却し、塩化水素ガスの２−プロパノール溶
液を加えた。縄拝を２乃至３分続け、該混合物を蒸圧乾
固し、その残澄をアセトンに溶解した。反応溶液を１錨
時間、０℃に冷却し、過剰の１−〔３一（４−フルオロ
ベンゾイル）ープロピル〕一４−フエニルアミノートラ
ンスーデカハィドロキノリンを炉過除去した。炉液を蒸
発乾固し、その残簿を酢酸エチルに溶解した。該有機溶
液を１畑時間０℃に冷却し、４−〔（Ｎ−力ルボエトキ
シーＮーフエニル）−アミノ〕−１一〔３−（４−フル
オロベンゾイル）ープロピル〕ートランスーデカハイド
ロキノリン塩酸塩（ａ型）を結晶化させ、炉過し酢酸エ
チル／メタノールから再結晶させた。収率３１％、融点
１払一１３げ○ 適切な出発物質を用い、同じ方法に従って次に列挙の化
合物が合成された。 化 合 物 融点℃ 実施例 ６ 次の成分を含む軟−ゼラチンカプセルが公知の薬剤製造
方法に従って調製された。 成 分 重 量 実施例 ７ 次の成分を含む注射用溶液を公知の方法に従って製造し
たｏ成分 重量 水 全体を５の‘とする革

【図面の簡単な説明】

添附の図面は４−フェニルアミノートランス−デカハイ
ドロキノリンのａ型及びｂ型を薄層クロマトグラフィー
で分析した結果を示すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素数１乃至４の分枝あるいは直鎖のア
   ルキル基あるいはアルコキシ基又はピリジル基を表わし
   、Ｒ＾２は、フエニル基、メトキシフエニル基又はシク
   ロヘキシル基を表わし、Ｒ＾３は、一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ で表わされる基を表わし、ここでＲ＾４は、水素原子又
   はフツ素原子を示し、ｎは３又は４を示す。 〕で表わされるトランス−デカハイドロキノリン誘導体
   、及びその薬理的に許容される酸付加塩。２ トランス
   −デカハイドロキノリン誘導体が４−〔（Ｎ−フエニル
   −Ｎ−アセチル）−アミノ〕−１−〔３−（４−フルオ
   ロベンゾイル）−プロピル〕−トランス−デカハイドロ
   キノリンである特許請求の範囲第１項記載のトランス−
   デカハイドロキノリン誘導体及びその薬理的に許容され
   る酸付加塩。 ３ トランス−デカハイドロキノリン誘導体が４−〔（
   Ｎ−フエニル−Ｎ−カルボエトキシ）−アミノ〕−１−
   〔３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル〕−トラ
   ンス−デカハイドロキノリンである特許請求の範囲第１
   項記載のトランス−デカハイドロキノリン誘導体及びそ
   の薬理的に許容される酸付加塩。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２はフエニル基、メトキシフエニル基又はシ
   クロヘキシル基を表わし、Ｒ＾３は、一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼で表わされる基を表わす。 ここでＲ＾４は、水素原子又はフツ素原子を示し、ｎは
   ３又は４を示す。〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は炭素数１乃至４の分枝あるいは直鎖の
   アルキル基又はアルコキシ基又はピリジル基を表わす。 〕で表わされる化合物とを還流させることを特徴とする
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記と同じ意味を有
   する。 〕で表わされるトランス−デカハイドロキノリン誘導体
   を製造する方法。 ５ 一般式（III）の化合物を、一般式（IV）の化合物
   と共に不活性有機溶媒中で還流させる特許請求の範囲第
   ４項記載の方法。 ６ 不活性有機溶媒が、ジクロルエタン、塩化メチレン
   、ベンゼン又はトルエンである特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 ７ 一般式（III）の化合物を、一般式（V）の化合物と
   共に塩基の存在下で還流させる特許請求の範囲第４項記
   載の方法。 ８ 塩基がトリエチルアミン、トリメチルアミン又はピ
   リジンである特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素数１乃至４の分枝あるいは直鎖のア
   ルキル基あるいはアルコキシ基又はピリジル基を表わし
   、Ｒ＾２はフエニル基、メトキシフエニル基又はシクロ
   ヘキシル基を表わし、Ｒ＾３は一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼で表わされる基を表わす。 ここでＲ＾４は水素原子又はフツ素原子を示し、ｎは３
   又は４を示す。〕で表わされるトランス−デカハイドロ
   キノリン誘導体及びその薬理的に許容される酸付加塩の
   少なくとも１種を有効成分とすることを特徴とする鎮痛
   剤。１０ ４−〔（Ｎ−フエニル−Ｎ−アセチル）−ア
   ミノ）−１−〔３−（４−フルオロベンゾイル−プロピ
   ル〕−トランス−デカハイドロキノリン若しくはその薬
   理的に許容される酸付加塩を有効成分とする特許請求の
   範囲第９項記載の鎮痛剤。 １１ 経口投与に適当な投与単位に形成された特許請求
   の範囲第９項又は第１０項記載の鎮痛剤。 １２ 注射による投与に適当な投与単位に形成された特
   許請求の範囲第９項又は第１０項記載の鎮痛剤。 １３ ４−〔（Ｎ−フエニル−Ｎ−カルボエトキシ）−
   アミノ〕−１−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−プ
   ロピル〕−トランス−デカハイドロキノリン及びその薬
   理的に許容される酸付加塩の少くとも１種を有効成分と
   する抗高血圧症剤。 １４ 経口投与に適当な投与単位に形成された特許請求
   の範囲第１３項記載の抗高血圧症剤。 １５ 注射による投与に適当な投与単位に形成された特
   許請求の範囲第１３項記載の抗高血圧症剤。