NL8503262A - 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

i - - 1,4-dihydropyridinederivaten , werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten -

De uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking 5 op de verbindingen met formule 1, waarin X , R,j en de hierna vermelde betekenissen hebben en de configuratie aan het koolstofatoom op de 4-plaats van het 1,4-dihydropyridinegedeelte is als volgt: 10 ----,-:-i-lÜBÉ - 2 - t At

Verbin- X R-j R2 configuratie 'ding Nr.__ 1 0 Me -(CH2)10N^N-CHPhe2 (S) (+) 2 0 Me -(CH2)100H (S) (+) 3 0 Me -(CH2)10N^N-CHPhe2 (R) (-) 4 0 Me -(CH2)1q0H (R) (-) 5 0 Me -CCH2)10N^)N-CHPhe2 (R,S) 6 0 Me -tCH2)10N^N-CH(j)-F-Phe)2 (S) (+) 7 0 Me -(CH2)1QN^N-CH(p-F-Phe)2 (R) (-) 8 0 Me “(CH2)10N/^N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 9 0 Me ‘(CH2)10N^)-CHPhe2 (S) (+) 10 0 Me - (CH2) 1 qN"" \_CHPhe2 (R) (-) 11 0 Me -(CH2)10N^“\-CHPhe2 (R,S) 12 0 Me -(CH2)10N^jpN-CH(p-MeO-Phe)2 (S) (+) 13 0 Me - (CH2) 1 qN^^N-CH (p-MeO-ftie) 2 (R) (-) 14 0 Me -(CH2)1QN/^N-CH(p-MeO-Phe)2 (R,S) 15 S Me -(CH2)1QN^N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 16 S Me -(CH2)1Q0H (R,S) 17 0 iPr -(CH2}1QN^)-CHPhe2 (R) (+) 18 0 iPr -(CH2)1QN^)-OHPhe2 (S) (-) 19 0 iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) 20 0 iPr -{CH2)70H OMe (R,S) 21 0 iPr -(CH2)3N(Me)CH2-{Q>-0^e (R,S) 22 0 iPr -(CH2)3N(Me)CH2CH2-^^-0Me (R,S) 23 0 iPr -(CH2)10nPnH (R.S) waarin: Me -methyl Phe =fenyl 31 iPr = isopropyl.

» /·, j / * · - 3 - ^hierna in het kort als "de verbindingen volgens de uitvinding" aangeduid.

Een gedeelte van de verbindingen volgens de uitvinding valt onder de zeer algemene openbaarmakingen van 5 Bayer EP 42 089, Bayer EP 88 276, Takeda EP 94 159 en/of Bayer DOS 32* 39 273.

Geen van de in de hiervoor vermelde publicaties met name genoemde verbindingen valt echter onder de omvang van de onderhavige uitvinding.

10 Andere, met de verbindingen volgens de uitvinding verwante, verbindingen zijn bijvoorbeeld beschreven in :

Sandoz EP 150 Sandoz DOS 29 49 464 Sandoz DOS 29 49 491 15 Dandoz BE 890 311 Bayer EP 71 819 Fisons EP 80 220 en Sandoz DOS 33 20 616.

De hiervoor genoemde publicaties maken geen 20 . .

specifieke , met de verbindingen volgens de uitvinding overeenkomende, verbindingen voor de hand liggend.

Bovendien vallen alle verbindingen volgens de uitvinding onder de openbaarmaking van Sandoz BE 899 937 en de equivalenten ervan , voor het eerst op 18 december 1984 openbaar-25 gemaakt in België , dus op een latere datum dan de voorrangsdatum van de onderhavige uitvinding, namelijk 10 december 1984. Geen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is daarin met name genoemd.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten 30 een bijzonder interessant farmacologisch profiel.

Een groep verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur heeft wordt gevormd door de verbindingen met de nummers 1,3, 5-15, 17-19 en 21-23, in het bijzonder door de * V , - 4 - verbindingen met de nummers 1, 3 , 5-15, 17 en 18, vooral de verbindingen 1,3,5-7 en 15, in het bijzonder de verbindingen met de nummers 1,3 en 5, vooral verbinding nummer 1.

Een andere groep verbindingen volgens de 5 uitvinding die de voorkeur heeft wordt gevormd door de verbindingen met de nummers 1-7 , 15, 16 en 19-23 , in het bijzonder de verbindingen 1,3 , 5-7, 15 , 19 en 21-23.

Een andere groep bestaat uit de verbindingen met de nummers 2, 4, 16 en 20 , in het bijzonder de verbinding met nummer 2.

Een andere groep bestaat uit de verbindingen met de nummers 8-14, 17 en 18, in het bijzonder uit de verbindingen met de nummers 8, 12-14, 17 en 18.

In alle, hiervoor genoemde groepen, verdienen ^ die verbindingen de voorkeur die in een optisch aktieve vorm aanwezig zijn, in het bijzonder die welke rechtsdraaiend zijn, dat wil zeggen indien R^ de methylgroep voorstelt, de (S)-vorm en , indien R^ de isopropylgroep voorststelt, de (R)-vorm.

Vooral verdient de verbinding nummer 1 aan- 20 beveling.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verkregen volgens een werkwijze, die daarop berust dat men overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin R^ en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Z een reaktieve groep 25 voorstelt, doelmatig omzet.

De werkwijze volgens de uitvinding kan analoog aan bekende methoden worden uitgevoerd.

De keuze van de best geschikte werkwijzevariant hangt vanzelfsprekend van de aard van substituent af.

Een werkwijzevariant kan bijvoorbeeld een verestering zijn . Een geschikte reaktieve groep Z is in dat geval bijvoorbeeld 1H-imidazol-1-yl. Deze werkwijzevariant is bijvoorbeeld geschikt voor de omlegging in een hydroxyalkyl-of gesubstitueerde aminoalkylsubstituent. Zo wordt een overeenkom- . j - 5 - stige verbinding met formule 2 in reaktie gebracht met een overeenkomstig diol of aminoalkohol. Als oplosmiddel is bijvoorbeeld dioxan of een overmaat van een reaktiecomponent geschikt.

Een andere werkwijzevariant kan bijvoorbeeld 2 een aminering zijn. Deze werkwijzevariant is bijvoorbeeld geschikt voor de omzetting in een aminoalkylsubstituent. Een reaktieve groep Z is bijvoorbeeld een -Ο-ζΟΗ^ί^-Ζ' groep, waarin n ** 3,7 of 10 en Z' een chloor- of broomatoom of een R^SC^-O- groep voorstelt, waarin R^ een fenyl-,tolyl- of lage alkylgroep weergeeft. Z’ is .jq bij voorkeur de mesyloxygroep .

Indien potentieel reaktieve groepen, zoals secundaire amino, aanwezig zijn, kan het geschikt zijn eerst de werkwijze volgens de uitvinding met deze groepen in een beschermde vorm uit te voeren, bijvoorbeeld voor secundaire amino in ^ de vorm van een benzylaminogroep en daarna de als beschermende groep aanwezige groep in de gewenste substituent om te zetten, bijvoorbeeld door hydrogenering.

Uit het realctiemengsel kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een bekende wijze worden afgescheiden en 2q gezuiverd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zuuradditiezout aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zuuradditiezoutvormen worden gewonnen en omgekeerd.

25 Geschikte zuren voor de vorming van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld waterstofchloride , malonzuur, p-tolueensulfonzuur en methylsulfonzuur.

Aangezien de. groepen op de 3- en 5-plaats van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte verschillen, is het koolstofatoom 2Q op de 4-plaats asymmetrisch gesubstitueerd. De verbindingen volgens de uitvinding zijn gedeeltelijk racematen en gedeeltelijk enkele enantiomeren.

De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende

• V

- 6 - methoden worden bereid , bijvoorbeeld door direkte ringsluiting tot het 1,4-dihydropyridinylskelet.

Voor zover de bereiding van de benodigde uitgangsmaterialen niet in het bijzonder is beschreven , zijn ^ deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden , respectievelijk analoog aan die hierin beschreven of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen worden be-reid.

In de hierna volgende voorbeelden zijn alle in graden Celcium opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.

10

Voorbeeld 1» (+)-(5)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-1 ,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2, ó-dimethyl-S-pyridinecarbonzuur/*! 0-£4-(difenylmethyl)piperazin-1-yl7decyl7ester.

^ (aminering) (verbinding nr. 1) 64,2 g (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-(10-methaansulfonyloxydecyl)ester en 57,5 g 1-difenylmethyl-piperazine worden in 2 1 dioxan gedurende 22 uren onder terug-^ vloeiing verhit. Daarna wordt het reaktiemengsel met een mengsel van ijswater en methyleenchloride (4:1 ) uitgeschud, de organische fase boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het ruwe produkt wordt over het silicagel gechromatografeerd onder toepassing van een mengsel van methyleen-

2S

chloride en ethanol (49:1) als elutiemiddel. Het produkt wordt opgelost in ether , de oplossing met een ijskoude 1N-natrium-hydroxydeoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. De verkregen base wordt onder hoogvacuum bij 60°C gedroogd. Men verkrijgt de in de titel on D genoemde verbinding (amorf) , 21°; ^-^546= +30°, ethanol, c= 1 g/dl) (smpt. van de funaraatvoim 128°; /"*7^= 17°; l°iJ^^=+25° , ethanol, c= 1 g/dl).

- 7 -

Het als uitgangsmateriaal toegepaste (+)- (S)-mesylaat verkrijgt men als volgt uit de verbinding van voorbeeld 2:

Aan een oplossing van 55,3 g (+)-(S)-4-(2,1,3-5 benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl- 3- pyridinecarbonzuur-(10-hydroxydecyl)ester en 59 ml N-ethyldi-isopropylamine in 950 ml methyleenchl-oride worden onder roeren bij een temperatuur tussen 5 en 10°C 13,3 ml methaansulfon-zuurchloride toegedruppeld. Na 1 uur verder roeren bij 0°C 10 wordt het mengsel met koude 2N-zoutzuur geextraheerd , boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd (olie).

Voorbeeld 2i 15 (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur (10-hydroxydecyl)ester (verestering ) (verbinding nr. 2)

20 242 g Decaan-1,10-diol worden bij 120°C

gesmolten en hieraan worden 26,3 g (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4- yl)-1,4-dihydro-5-(1H)-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuurmethylester toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 120°C koelt men af , neemt op in ether , filtreert de overmaat diol 25 af, spoelt met ether en dampt de organische fase onder verminderde druk in. Het produkt wordt over silicagel onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride en ethanol (19:1) als elutie- middel gechromatografeerd. Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding (amorf; +31°; r~ +44°, ethanol,c=1 g/dl).

D 546 30

Het als uitgangsmateriaal toegepaste (+)-(R)-imidazolide wordt als volgt verkregen: a) Men laat 2,1,3-benzoxadiazool-4-carbaldehyde met de methylester van azijnzuur in aanwezigheid van katalytische

V V

- 8 - hoeveelheden pyridine en azijnzuur opgelost in benzeen reageren. De verkregen methylester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-

2-propeenzuur (kristallijn, een mengsel van Z en E

isomeren) wordt in dioxan onder terugvloeiing ringgesloten met een equivalente hoeveelheid 3-aminocrotonzuur-(2-dimethylamino-ethyl)-ester £smpt : 56°C; verkregen door reaktie van de azijnzuur-(2-dimethylaminoethyl)'ester [ kookpunt bij 0,01 mm: 140— 150°C, verkregen door reaktie van diketeen met 2-dimethylamino-ethanol bij 70°C J, met ammoniakgas bij 60° J ; aldus verkrijgt ^ men de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur -(2-dimethylaminoethyl)ester (smpt. 161°) .

Dit amine kan eveneens door reaktie van de methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-15 (1 H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur (smpt. 224°) met 2-dimethylaminoethanol worden verkregen.

b) Men laat 247 g van het amine bij kamertemperatuur reageren met 249,4 g L-(-)-di-0,0f-p-toluoylwijn-steenzuurhydraat in 2,5 1 methanol. Het neergeslagen zout wordt 20 drie malen herkristalliseerd uit methanol , waarbij voor het oplossen methyleenchloride wordt toegevoegd en wordt verhit.

Men verkrijgt een tartraat (smpt. 180°; “25°, ^*^546= methanol, c = 1 g/dl) , bestaande uit 1 equivalent 22 (+)-(S)-base en 1 equivalent L-(-)-zuur.

Dit zout wordt door uitschudden met ether en een koude 1N-natriumhydroxydeoplossing omgezet in de base.

Men verkrijgt daarna de (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur- (2-dimethylaminoethyl)ester (smpt. 99° uit ether/hexaan; 30 OΛ on LKJ-q ~ +55 ; = +74 , ethanol, c = 1 g/dl).

c) Quaternisering van dit (+)-(S)-amine met methyljodide geeft het overeenkomstige (+)-(S)-ammoniumzout - 9 - (smpt. 190°, +73°, +99°, methanol, c = 1 g/dl).

d) Dit (+)-(S)-ammoniumzout wordt in 2N-natriumhydroxyde en dioxan verzeept. Men verkrijgt het (-)-(R)- 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 3 o 20 o 2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur (smpt. 175°; /°^7n = -4 ; on /X7^g * “10°, ethanol, c = 1 g/dl).

e) Dit (-)-(R)-carbonzuur wordt in dioxan bij 50°C omgezet met 1,1’-carbonyldiimidazool . Men verkrijgt de .jq methylesters van (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridine- carbonzuur (smpt. 195°; /^7^= +41°; +60°, ethanol, D 54o c » 1 1/dl).

Voorbeeld 3: 15 (-)-(R)-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 5- methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/'1 Q-/4-(difenylmethyl)piperazin-1-yl7decyl7ester (verbinding nr. 3) 20

Men verkrijgt de m de titel genoemde verbinding analoog aan voorbeeld 1 , uitgaande van het overeenkomstige (-)-(R)-mesylaat (amorf; -20°; "29°, ethanol, c * 1 g/dl).

Het als uitgangsmateriaal toegepaste (-)-25 (R)-mesylaat (olie) verkrijgt men analoog aan voorbeeld 1 uitgaande van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld 4.

Voorbeeld 4: (-)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 30 . ~ 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-(1Q-hydroxy- decyl)ester (verbinding nr. 4) « - 10 -

Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding analoog aan voorbeeld 2, uitgaande van ha: overeenkomstige (-)-(S)-imidazolide (amorf; **31°; -43°, ethanol, c= 1 g/dl).

^ Het als uitgangsmateriaal toegepaste (-)-(S)- imidazolide verkrijgt men analoog aan .voorbeeld 2, stap a) en vervolgens onder toepassing voor stap b) van D-(+)-di-0,0f-p-toluoylwijnsteenzuurhydraat. De verkregen tussenprodukten worden als volgt gekarakteriseerd: b) tartraat (smpt. 180°; +25°; [^J^r = +26°,methanol,c = D 54 o 1 g/dl) bevattend 1 equivalent van de (-)-(R)-base voor 1 equivalent van het D-(+)-zuur.

o 20 (-)-(R)-base (smpt. 99 uit ether/hexaan; = ~55°; = “74°, ethanol, c = 1 g/dl).

c) (-)-(R)-ammoniumzout (smpt. 190°; “73°; ^"°^546 = ~^°* etkan°l » c = 1 g/dl) · d) (+)-(S)-carbonzuur (smpt. 175°; +4°; = + 10°, ethanol, c = 1 g/dl).

e) (-)-(S)-imidazolide (smpt. 195°; -41°; £°<.7^g = -60° , ethanol, c = 1 g/dl).

25

Voorbeeld 5: 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5- methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/l0-/4-(difenyl- methyl)piperazin-1-yl/decylj ester (verbinding nr. 5)

Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding analoog aan voorbeeld 1 , uitgaande van het overeenkomstige , ’ ^ ^ / -* - js 30 * - 11 - racemische mesylaat (vrije base en de diwaterstofchloridezoutvorm: amorf); NMR-spectrum [ (CDClg) cf (ppm) J: 1,1-1,9 (16H,m), 2,32(s), 2,46(s), 2,23-2,8(16H), 3,6(3H,s), 3,98(2H,t,J»6Hz), 4,22(1H,s), 5,5(1H,s), 5 6,0(1H,s), 7,1-7,8(3H,m).

Het als uitgangsmateriaal toegepaste, racemische mesylaat (olie) verkrijgt men analoog aan voorbeeld 1 , uitgaande van de overeenkomstige , racemische decylalkohol (olie).

De racemische decvlalkohol verkrijgt men analoog aan voorbeeld 2, 10 .

echter zonder fraktionermgsstap b). De overeenkomstige , verkregen, racemische tussenprodukten worden als volgt gekarakteriseerd: c) ammoniumzout (smpt * 180°) d) carbonzuur (smpt. 208°) ^ e) imidazolidè (smpt. 224°)

De volgende verbindingen met formule 1 worden op analoge wijze , uitgaande van overeenkomstige uitgangsmaterialen , verkregen: 20 -12“ x x "σι z^1 ~ r- -c o -a o -σ o-o o-σ _ d <si2P LiJOTLjJcnaLucnuJcn p 3 *TJ —-rv. —o 4- —r>, —-r-> *5

>4 o ·* o — -mo»q- -H

tl '—* cao co f— -ü co o r». o r*

dl CM II CM II 4) CM II CM II S

S + υ » o o. + υ » cj O.

5 _ co w ft O . 1 > S Nü O O CC O O gs t? o o 2: ca o ς: ,a «— CM X <— CM 2=

d) 1-4 +1 + I

X

'i £ 'V. £ , £ ï ' ï 5 I § ' E .

^ e εεε-cs-ce ε </> J3 itj _a ra O CJ ra U IQ XJ -Q -O -O ra

. I

°g ! £ X 2 2^222 •ï» 2 . . „ „ X ^ ^ ê „ „ s «ij ^ w a: n: (Λ d ?£.

MceiP.0) ' w ^ 3 H <f O U ÖO CL « 3 H •r» I *- 13 <U l-i ra* p*> a> d ü f! Ό S 13 Λ -O ÖO ^

CM CM CM <U <D <U

— — j= JC JS.

OJ CU aj CL O. CL.

_c x: -C iii

0.0. a. CM CM CMOOO

I } 1 ai <D dl <D O) CU

u. o- ü_ jc jz x: s: 2ü sr:

II I Q_ Ο. Q_ I I I

0.0. O. X X 3: CL CU Ol ---- —· O O 0---- —·

X X IC , , I X X X

000 000 „ rtóncSóoórtrt

Q£ ^ Z 2 Z X X X X X

00 00 o 0000

CM CM CM CM CM CM CM CM CM

XX XX X xxxx OCJ o o o 0000 T V T I » lil» r— rtiajcuo» <u ai cj <u ai

X SSSSSSSTSS

X 00 oo o 0000 μ

ÖO O CM CM CM CM CM CM CM CM CM

00 · It fl «% ·Λ Λ · — * — * — * **

"cü d "o !-J 1“ CM CO r— CM CO r— CM CO

dcOQJd 1-1- 1— 1— — i— <— r— 1

<J Cd X

_J_____ tn

öO

13 C 1—I ·τ-Ι <U 13

Odd o r- cm ro ra· x <3 ·>-ι vo r>* co cd <— ·— >— r— L< X O * M ·

O M O Li > (3 > C

- 13 - u" ^ ° -a -a ro +JB «01 , r , - - ^ LÜ LÜ S — ^ 5-3 5 vuco '-'^a ? ? ? Γ p r; 0 - 0 ^ s- i- s- - h £ p-ο i · 0 +j +j +j fj £

1 +1 71 ί ! aa S. I

ίη <0 «J °> ^ i o o i è É έ έ § - £2 J2 § z I 2 2

+ I

«5 tl tl g; si t ï

S- O *- “ η n O OO

2 j=e _c ε s jc s -c ε ε ^ Jj| c <j<o υ <e u «3 Λ λ o ιο u<ac<a “+ ^ ^ ^ ^ ^ — ^‘^'^«ΛίΛίΛίΛίΛ “l c2 CC C£ CC CC' os CJ — ^ w ^ * QC l/> " <u 5: d) o cm aj g .

“aT 2: o \ JL · * 5 °|1 rol

I CM CM V/V I '—/ J

Lu <U Φ I /'Λ I

k f s lyJ >

3= 5 5 N UM

V I I N IC 31 ίΕ O «cSó f.1 tg zo O =0 =0 5? =, =„ ==, _2

f ? ? f ί f ί ï C

V T V T 1 1 * * ‘ S- S- 5- S- 5- *- -£* OJ <uQ_ a- Q. Q. O- 0-0.

.2 S <“ -<- ·<“ ·>- -f- ·<“ ·>“ w, t/j O o 00000__

- CM CM CM

oj CM CM CM * " ·” * " · A · * * ** -* - " J ^ ^ .—. ^-». o o »— «a- in^ co r»»_ co_ cn^ r"^_ r_l_

H2 £ £ “ £ S £ £ S

«. - v - 14 - 1- on ιο Ό Ό Ό

ι—I ι—I ι—I

α) ί) cu 0) 0) 01 rO if rf

Μ Μ U

ο ο ο ο ο ο > > ·' > φ φ Λ •Η »Η· ·Η» Ν Ν ν rc Ο

CVJ

λ ι Λ - Λ co + I *“* r· -**η *» ^ * co >, * ντ η

Λ Q. ^ « A

QC r— O CO -—* ΙΠ Λ -- — >> s- « ε «- —»

—> >» C ο. 3: * —' W

οη ο; jo _ <d ο co χ cm - -— --- — .+» ΙΗ W --· ι— 'Cf λ (U -Γ-Ι CM r— Tt " on -— on oj cm «σι αι CM CM CM It II 11 CO* « S- *· · HI <D <U Γ-. -— J3 — -—- x x x » ι ε «ι ε CU CU CU <U S- .—« in « « —- ~ ar rc x -P x o. —. w co x x x CJ o <_> lil 1 t E '— « r— 1— CO I-> til o. on co —< —- - —* -X- ^ X^ -W CU *51· CO cn CM Γ-.

ü 9 1 ~ ~ i -o~7 x x x m ü « » « on in 000 .h g —* x — —-

l—> i— ι— 4J £ W ι— E '—- «d- CO

— -—* ^ ^ ·Η Si *—' —' * Ό CO

CM CM CM Ti -(UOO'd- I 11' * » XXX M Pi CO CM OJ CM —» OOO Π3 ö « " 1— £- 1Λ —- --- --- 0) csj CM on ' M3 « " 1 . I I cd Ol 33 ,j_| «% λ ft η Τ J ι

U οι--- CO X fooi (U CU O Ο,ΙΛΙΛ I CM 1— CM

S S S γη οι '— « o —- ·—<> on r! rg CO X « CO i— -* O C CO r— CO " «in o pj « — σι co ooo u B cm «er « ι « <u -ö M 4-1 Γ'' —^ ·* CO —»

* 01 fo O· <U » * «Λ « E

5l lö > ·Η —* U> - ΙΛ I— - ja ö x x ** x 4J01 CO « ID X * I— co <u ι—ι d i— -—- — r-ι χ cd o —- to co —- x σι nj u -h co « pin-» —' öu Ό-X CM r— X "d*

CM CM CM g cd 3 Ö CM r— » CO

ι— r— — s_| > φ .Hi '—- “ Cl — " CM CM CM O C CM CM *-> CM—' CO«CM £ · CM 1/1 u Λ) r— CM " " — ** ——-

- OJ O .i-i O <d- X E r- CO

•r-i > r-ι o * cm - σι . .-ι Μ >Ί O -—' Ί CM X " ud)>d — . >-.<0—-co s -d 4-1 - +-> -d- — t? m 10 I * ·· « Cl «·» SO C g 0- CO X -—· I— *33 -—-

C .1--1-1- 4-> ,— CM Oi r^ COW

1— co lO ·ι— ^ 00 in ι '—i oi cm 01 Sr^cM cn cn 11 11 11 11 o. - - a - « « « ____ m 1— co '— 0 0 co x a» cs , .a cj so 2: s: —. —> —.

x fO x 0 : rt· on in

CM CM CM

V> ' '4 - 15 - m co * </> Γ X ^ x C vo cm «=r —* on *· * ΙΛ on un * * A ^ Λ *—% m ‘C—'* _ n (/) Λ

0 * \T — ZI

^ g * Γ1 - = CM si $ d.

Irt Lfl Γ" ^

W LO O? O W

°i *"1 en ^ " d" 5ï i * ;· s 1 -: s ΐ s c 5 °- — cn = M3 " *** X ΙΛ * ^ CO * CM -—' M „, “ rrT = « -—» Ui CO r- ^ .___ 4j » ~ g ΐ 7 " = 5 -» 5n- ^ - s * . CM £ °1 -π λ r** * n 5 ε -- * ” w · N 1Λ CM „ , .

oo x= . . Λ ·· ^ d. r- - = ^ ^ ~ n » “IS' x: ?o ii s5 |E ~ 5 s‘ï s. i :- ? " ^ —' 3T CVI · V CM — 3= 00 CM 3C cm Λ XC CO * '"Z ' ** * Γ~. * 1— KO r— —* cm * ε to p” * Γ*. Ln ^ ^ * * - — m uo xi * 3C 1X5 —.ut - «>— " SI· -O-CM CM .— ^ d C. ^ * 3= » l· ^ *«Λ ^ d 3Ti— <T) CM Γ*.

x * co ε po —— * Λ#» C^ss"-^· LD CM CM l·''.

*·—" CO CM λ· ^ * t tn —^ i r— cm “ * ^—» * lt> i— Oi * O λ to »—» 2 a—* P-» » » a—» “O = « s: «

— «. ü " « - x ~ CO

^ « a— x: ox “ ** ttJ ^ _** e ,—. vi io f— to “ Ό w> -O Ό *~· T d· r>. d» ui » «·<Λ 3Χι— Γ'»·** to*

XI XI — — “ m « r*·» * S

cn co cm nu ^ w o N ^ « s Λ 3 Λσ co co » o cm .. d. λ «« o co" d o ^ ° ^ Γ- to — Ό V C CT 2* *J i ... '- '.

- 16 - 1) Uitgaande van de verbinding van voorbeeld 2.

2) Uitgaande van de verbinding van voorbeeld 4.

3) Uitgaande van de overeenkomstige, racemische, in voorbeeld 5 5 beschreven decylalkohol.

4) Uitgaande van het overeenkomstige mesylaat, dat uitgaande van de verbinding van voorbeeld 16 analoog aan voorbeeld 1 wordt bereid.

5) Uitgaande van de methylester van 4-(2,1,3-benzothiadiazol-4- 10 yl)-1,4-dihydro-5-(IH-imidazo1-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur door reaktie met decaan-1,10-diol en jchro-matografie over silicage.1 onder toepassing van het mengsel van methyleenchloride en ethanol (19:1) als elutiemiddel.

15 6) Uitgaande van (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- 5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur- (10- methaansulfonyloxydecyl)ester als olie verkregen uitgaande van (+)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-(1O-hydroxydecyl) 20 ^ ester .(olie; - +20°; = +28°, EtOH, c = 1 g/dl).

Deze alkohol verkrijgt men analoog aan voorbeeld 2 uitgaande van overeenkomstige imidazolide-enantiomeren. Deze imidazolide-enantiomeren verkrijgt men analoog aan voorbeeld 2, stappen a) tot e).

25 7) Onder toepassing van de enantiomeren van de onder voetnoot 6) beschreven verbindingen.

8) Uitgaande van de verbinding van voorbeeld 20 via het overeenkomstige mesylaat.

30 9) Uitgaande van de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl- 3-pyridinecarbonzuur.

10) Uitgaande van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5- • ,9 - 17 - isopropoxy carbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuur- (3-methaansulfonyloxypropyl)ester die als olie wordt verkregen, uitgaande van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuur-(3-5 hydroxypropyl)ester (olie). Deze olie verkrijgt men uitgaande van het onder voetnoot 9) beschreven imidazolide.

11) 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-dimethy1-3-pyridine carbonzuur-/l 0-(4-benzylpiperaz in-1-y1) decyljester (olie) wordt eerst analoog aan voorbeeld 1 uitgaan- ^ de van het overeenkomstige mesylaat bereid en daarna wordt het dihydrochloride ervan (amorf) gedebenzyleerd door hydrogenering in methanol met 10%-ige Pd op kool bij kamertemperatuur. Het mesylaat verkrijgt men analoog aan voorbeeld 2 uitgaande van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-15 isopropoxycarbonyl-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuur-(10-hydroxydecyl)ester. Deze alkohol verkrijgt men als olie uitgaande van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethy1-3-pyridinecarbonzuur-isopropylester analoog aan voorbeeld 2.

20 12) Door verestering van het overeenkomstige imidazolide met 10-/4-difenylmethyl)piperazin-l-yljdecan-l-ol.

De verbindingen met formule 1 in vrije vorm of 22 desgewenst in de vorm van fysiologisch verdraagbare zuuradditie-zouten bezitten farmacologische werking. Ze kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.

Ze vertonen voor calciumantagonisten kenmerkende werkingen. Ze bezitten een uitgesproken spierrelaxerende werking, 2Q in het bijzonder op de gladde spieren , zoals uit de constatering van vasodilataterende en een bloeddrukverlagende werking bij standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bijvoorbeeld bij een proef op geanesthetiseerde katten onder toepassing van "tracer" - 18 - microkogels (R. Hof en med., Basic Res.Cardiol. 75 /1980J 747-756 en 7_6 (1981) 630-638; R. Hof en med., J.Cardiovasc.Pharmaco 1. 4 Π 982.7 352-362) een coronaire vasodilatatie, een toename van de bloedstroom in het skeletspierstelsel en een afname 5 van de bloeddruk na intraveneuze toediening van ongeveer 3 tot ongeveer 300yUg/kg, bijvoorbeeld van ongeveer 10 tot ongeveer 100 yug/kg.

Eveneens werd een afname van de bloeddruk bij wakkere, spontaan hypertone ratten (methode van Gerold en Ί q Tschirki, Arzneimittelforschung 18 £\ 9687 1285) na toediening van ongeveer 0,03 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg p.o. vastgesteld.

Bij de proef op geanesthetiseerde ratten wordt eveneens een daling van de bloeddruk na i.v.-toediening van ongeveer 3 tot ongeveer 300 ^ug/kg, bijvoorbeeld voor de 15 verbinding van voorbeeld 1 van ongeveer 30 tot ongeveer 100 yUg/kg, vastgesteld.

De verbindingen zijn langer werkzaam dan bekende standaardverbindingen en ze zijn bijvoorbeeld geschikt om éénmaal daags te worden toegediend. De werking van de verbin- 20. ding van voorbeeld 1 duurt meer dan 6 uren. Bovendien worden de verbindingen peroraal bijzonder goed geresorbeerd. Ze zijn bijzonder goed verdraagbaar.

Ze zijn derhalve geschikt als calciumantagonis-ten ter voorkoming en therapie van 25 “ coronaire insufficientie, bijvoorbeeld angina pectoris, - andere storingen van de bloedsomloop, bijvoorbeeld in de ledematen , zoals met tussenpozen hinken en krampen, bijvoorbeeld cholisch, - astma , bijvoorbeeld astma die afhankelijk 30 is van inspanning, en - hypertonie.

·' - ' - . 3 - 19 - - ,* 1 '«ί

Bij deze indicatie verdienen de verbindingen met de nummers 1,3, 5-14, 17-19 en 21-23 , in het bijzonder de verbindingen met de nummers 1 en 5, vooral verbinding nummer 1, aanbeveling.

^ Ze vertonen eveneens een vasodilataterende werking op de capillaire bloedvaten in het carotisch gebied, waarbij de vasoconstr ictorische werking van serotonine wordt onderdrukt en de geassocieerde dysregulatie wordt geremd. Ze zijn derhalve geschikt ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen, zoals "Cluster headache", in het bijzonder voor de intervalbehandeling ( ter voorkoming) van migraine.

De voorkeur bij deze indicatie hebben die verbindingen, die een in verhouding bescheiden werking op de bloeddruk en de perifere bloedvaten uitoefenen.

^ Aanbeveling bij deze indicatie verdienen de verbindingen met de nummers 15 en 16, in het bijzonder verbinding met nummer 15.

Aanbevolen wordt toepassing bij hypertonie.

Voor de hiervoor genoemde toepassingen als 20 geneesiddel varieert de toe te dienen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 0,3 mg tot ongeveer 200 mg verkregen; het toedienen kan indien nodig in 95 1-3 gedeelten en eveneens m een vorm met langzame afgifte geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 100 mg , desgewenst tezamen met vaste of vloeibare dragers. Een geschikte dagelijkse dosis is bijvoorbeeld ongeveer 30 0,3 mg tot ongeveer 10 mg.

De verbindingen met formule 1 in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zuur-additiezouten kunnen zowel alleen als in een geschikte doserings- - 20 - vorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een capsule geschikt voor bijvoorbeeld toediening onder de tong, of een tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden ver-5 vaardigd. De uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen met formule 1 in vrije vorm en/of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten bevatten, evenals op een bekende wijze voor het bereiden of vervaardigen van deze farmaceutische 10 preparaten. Voor hun bereiding of vervaardiging kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden gebruikt.

V W--«

Claims (10)

1. Me -CCH2)10NQN,€HPhe2 (S) (+)

1. Verbindingen met formule 1 , waarin X, Rj en de hierna vermelde betekenissen hebben en de configuratie aan het koolstofatoom op de 4-plaats van het 1,4-dihydro-pyridinylgedeelte is als volgt: 5 .¾ - 22 - »s Verbi η- X R-J ^2 Configuratie ding Nr.

2. De verbinding volgens conclusie 1, die de (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbony 2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-£l 0-£4- (difenylmethyl)piperazin-1-yljdecyl7ester in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditie-5 zout is.

2. He -(CH2)10QK (S) (+)

3. De verbinding volgens conclusie 1, die de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/lQ-/'4~difenylmethyl)piperazin-1-yljdecylj-ester in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditie- 10 zout is.

3. Me -(CH2)10N^N-CHPFie2 (R) (-)

4. Een verbinding volgens conclusie 1 ter toepassing als geneesmiddel. ’ 5. Een verbinding volgens conclusie 1 ter toe- V; passing als calciumantagonist.

4. Me -CCH2)10OH (R) (-)

5. Me -(CH2)10N^N-CHPhe2 (R,S)

6. Werkwijze voor het bereiden van een hetero- ;. i cyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een in conclusie 1 \ gedefinieerde verbinding bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 2 , waarin en X de in conclusie 1 aangegeven i betekenissen hebben en Z een reaktieve groep voorstelt, geschikt -J : 20 om te zetten en de aldus verkregen verbindingen in vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.

6. Me HCH2)roN^N-CHtp-F-Phe)2 (S) (+)

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarbonzuur-/l 0- 25 /4-(difenylmethyl)-piperazin-1-yl7decyl7ester bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 2 , waarin de methylgroep en X zuurstof voorstellen en de (S)-configuratie aan het koolstofatoom op de 4-plaats van het 1,4-dihydropyridinyl-gedeelte aanwezig is en Z de in conclusie 6 aangegeven betekenis 30 heeft, op een geschikte wijze te laten reageren met 1-difenyl-methylpiperazine resp.10-Z4-(difenylmethyl)piperazin-1-yljr-decan-1-ol en de aldus verkregen verbinding in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.

7. Me -(CH2)10N^N-CH(p-F-Phe)2 (R) (-)

8. Farmaceutische preparaten , met het kenmert * *» o % - 24 - dat deze één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 in vrije vorm en/of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, evenals desgewenst gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers, bevatten.

8. Me -(CH2)10N^N-CH(p-F-Phe)2 (R,S)

9. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1 in vrije vorm en/of in de vorm van een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan op een bekende wijze in een voor een dergelijke 10 * · toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

9. Me ~(CH2)10N^_CHPhe2 . (S) (+)

10. Me -(CH2)1QN^>.CHPhe2 (R) (-) Π 0 Me -(CH2)10N^V-CHPhe2 (R,S)

12. Me -(CH2)10N^^N-CH(p-,MeO-Phe)2 (S) (+)

13. Me -(CH2)1QN^N^H(p-HeO-Phe)2 (R) (-)

14. Me -(CH2)10N^N-CH(p~MeO-Phe)2 (R,S)

15. Me -(CH9)inN^N-CH(p-F-Phe)9 (R,S) , Z 10 \_y z

16. Me -(CH2)1Q0H (R,S) 17. iPr -(CH2)10N^^HPhe2 (R) (+) 18. iPr “(CH2)10N^-CHPhe2 (S) (-) 19. iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) 20. iPr ~(CH2)7QH JÏMe CR.S) 21. iPr -(CH2)3NCMe)CH2-^O)-0^e (R,S) 22. tPr '(CH2)3NCMe)CH2CH2-<^-0Me (R,S) 23. i'Pr -(CH2)10,QnH (R,S) In vrije vorm of desgewenst in de vorm van een zuuradditiezout. <*. « λ Λ <? .λ 5..; v v 2, -> ά - 23 - ,, ........9 \

10. Verbindingen , farmaceutische preparaten en werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 S'"' Ci F