JPH06321898A - テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用Info
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- JPH06321898A JPH06321898A JP6037031A JP3703194A JPH06321898A JP H06321898 A JPH06321898 A JP H06321898A JP 6037031 A JP6037031 A JP 6037031A JP 3703194 A JP3703194 A JP 3703194A JP H06321898 A JPH06321898 A JP H06321898A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的
に許容しうる塩、それらの製造方法および当該化合物ま
たはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニル；Ｒ2はＨ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキルまたは低級アル
キルカルボニル；Ｒ3はＨまたは低級アルキル；Ｒ4はＨ
または低級アルキル；ｍは１または２の整数；ｎは１ま
たは２；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル
アミノ等；である〕 【効果】 この化合物はうつ病の治療への有用性を示す
モノアミンオキシダーゼ阻害剤としての活性および記憶
機能不全例えばアルツハイマー病の治療への有用性を示
すコリンエステラーゼ阻害剤としての活性を示す。
に許容しうる塩、それらの製造方法および当該化合物ま
たはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニル；Ｒ2はＨ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキルまたは低級アル
キルカルボニル；Ｒ3はＨまたは低級アルキル；Ｒ4はＨ
または低級アルキル；ｍは１または２の整数；ｎは１ま
たは２；ＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル
アミノ等；である〕 【効果】 この化合物はうつ病の治療への有用性を示す
モノアミンオキシダーゼ阻害剤としての活性および記憶
機能不全例えばアルツハイマー病の治療への有用性を示
すコリンエステラーゼ阻害剤としての活性を示す。
Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は下記式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり；Ｒ2はＨ、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキルまたは低
級アルキルカルボニルであり；Ｒ3はＨまたは低級アル
キルであり；Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；ｍは
１または２の整数であり；ｎは１または２の整数であ
り；そしてＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、アリール低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（ここで
Ｒ5はＨまたは低級アルキルであり；そしてＲ6はＨ、低
級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールであ
り；あるいはまた基−ＮＲ5Ｒ6は全体として
ルまたは低級アルキルカルボニルであり；Ｒ2はＨ、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキルまたは低
級アルキルカルボニルであり；Ｒ3はＨまたは低級アル
キルであり；Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；ｍは
１または２の整数であり；ｎは１または２の整数であ
り；そしてＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、アリール低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（ここで
Ｒ5はＨまたは低級アルキルであり；そしてＲ6はＨ、低
級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールであ
り；あるいはまた基−ＮＲ5Ｒ6は全体として
【化６】 であり、ここでＲ7は水素または低級アルキルであ
る）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノ、低級アルキルカルボニルアミノまたは低級アルコ
キシカルボニルアミノである〕を有する化合物に関す
る。該化合物はうつ病治療への有用性を示すモノアミン
オキシダーゼ阻害剤としての活性および例えばアルツハ
イマー病のような種々の記憶機能障害の治療への有用性
を示すコリンエステラーゼ阻害剤としての活性を示す。
る）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノ、低級アルキルカルボニルアミノまたは低級アルコ
キシカルボニルアミノである〕を有する化合物に関す
る。該化合物はうつ病治療への有用性を示すモノアミン
オキシダーゼ阻害剤としての活性および例えばアルツハ
イマー病のような種々の記憶機能障害の治療への有用性
を示すコリンエステラーゼ阻害剤としての活性を示す。
【０００２】特記しない限り、本明細書では下記の定義
を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。この低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチルおよ
びヘキシルを挙げることができる。「アリール」の用語
は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロまたはトリフルオロメチル基でモノ置換され
ているフェニル基を意味する。
を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。この低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチルおよ
びヘキシルを挙げることができる。「アリール」の用語
は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロまたはトリフルオロメチル基でモノ置換され
ているフェニル基を意味する。
【０００３】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。本明細書の種々の構造式に記
載の点線は任意の二重結合を意味する。本明細書中にお
いて、記載の化学式または化学名は幾何異性体、立体異
性体、光学異性体および互変異性体の全てを、このよう
な異性体が存在する場合には包含する。
またはヨウ素を意味する。本明細書の種々の構造式に記
載の点線は任意の二重結合を意味する。本明細書中にお
いて、記載の化学式または化学名は幾何異性体、立体異
性体、光学異性体および互変異性体の全てを、このよう
な異性体が存在する場合には包含する。
【０００４】〔製造方法〕本発明化合物は１種またはそ
れ以上の下記合成工程を使用することによって製造する
ことができる。該合成工程の記載中、Ｘ、ｍ、ｎおよび
Ｒ1〜Ｒ7の定義は特記しない限り、前述したそれぞれの
意味を有する。
れ以上の下記合成工程を使用することによって製造する
ことができる。該合成工程の記載中、Ｘ、ｍ、ｎおよび
Ｒ1〜Ｒ7の定義は特記しない限り、前述したそれぞれの
意味を有する。
【０００５】工程Ａ：式II（ここでＲ8は水素、低級ア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級
アルコキシまたはアリール低級アルコキシである）のフ
ェニルヒドラジンを式III（ここでＲ9は水素または低級
アルキルである）のケトンと反応させて、フィッシャー
インドール合成反応に付すことにより式IVの化合物が得
られる。典型的には、この反応は適当な溶媒例えば８０
％酢酸水溶液中において約１００℃で実施される。この
フィッシャーインドール合成反応の詳細については例え
ばBerger氏等による米国特許第4,009,181号を参照され
たい。
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級
アルコキシまたはアリール低級アルコキシである）のフ
ェニルヒドラジンを式III（ここでＲ9は水素または低級
アルキルである）のケトンと反応させて、フィッシャー
インドール合成反応に付すことにより式IVの化合物が得
られる。典型的には、この反応は適当な溶媒例えば８０
％酢酸水溶液中において約１００℃で実施される。この
フィッシャーインドール合成反応の詳細については例え
ばBerger氏等による米国特許第4,009,181号を参照され
たい。
【０００６】
【化７】
【０００７】工程Ｂ：工程Ａから得られる式（IVa）の
化合物を本技術分野で知られた常套手段でエタノールと
反応させると式（IVb）の化合物が得られる。この製造
工程は前記工程Ａの別法と考えることができる。
化合物を本技術分野で知られた常套手段でエタノールと
反応させると式（IVb）の化合物が得られる。この製造
工程は前記工程Ａの別法と考えることができる。
【化８】
【０００８】工程Ｃ：化合物IVを適当な溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中において強塩基例えば水素化ナトリ
ウムと反応させ次に得られたアニオンを適当な溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中において式Ｒ10−Ｈａｌ（こ
こでＲ10は低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
ありそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の
ハロゲン化化合物と反応させると式Ｖの化合物が得られ
る。
チルホルムアミド中において強塩基例えば水素化ナトリ
ウムと反応させ次に得られたアニオンを適当な溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中において式Ｒ10−Ｈａｌ（こ
こでＲ10は低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
ありそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の
ハロゲン化化合物と反応させると式Ｖの化合物が得られ
る。
【０００９】
【化９】
【００１０】工程Ｄ：前記各工程の１つから得られる式
VI（ここでＲ9は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ11は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
である）の化合物を適当な溶媒例えばエタノール／Ｈ2
Ｏ中においてアンモニアまたは式ＮＨ2Ｒ12（ここでＲ
12は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
アリールである）の第１アミンと反応させると式VIIの
化合物が得られる。この反応は密閉管中で実施するのが
好都合である。
VI（ここでＲ9は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ11は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
である）の化合物を適当な溶媒例えばエタノール／Ｈ2
Ｏ中においてアンモニアまたは式ＮＨ2Ｒ12（ここでＲ
12は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
アリールである）の第１アミンと反応させると式VIIの
化合物が得られる。この反応は密閉管中で実施するのが
好都合である。
【００１１】
【化１０】
【００１２】工程Ｅ：化合物VIIを本技術分野で知られ
た常套手段で水素化アルミニウムリチウムと反応させる
と式VIIIの化合物が得られる。
た常套手段で水素化アルミニウムリチウムと反応させる
と式VIIIの化合物が得られる。
【化１１】
【００１３】工程Ｆ：前記各工程の１つから得られた式
(Ｖa）の化合物を本技術分野で知られた常套手段で水素
化アルミニウムリチウムと反応させると式IXの化合物が
得られる。
(Ｖa）の化合物を本技術分野で知られた常套手段で水素
化アルミニウムリチウムと反応させると式IXの化合物が
得られる。
【化１２】
【００１４】工程Ｇ：化合物IXを本技術分野で知られた
常套手段でメタンスルホニルクロリド(ＣＨ3ＳＯ2Ｃ
ｌ）と反応させ、得られたメシレートを本技術分野で知
られた常套手段でシアン化ナトリウムと反応させると相
当するニトリルが得られる。該ニトリルを本技術分野で
知られた常套手段により水素化アルミニウムリチウムで
還元すると式Ｘの化合物が得られる。
常套手段でメタンスルホニルクロリド(ＣＨ3ＳＯ2Ｃ
ｌ）と反応させ、得られたメシレートを本技術分野で知
られた常套手段でシアン化ナトリウムと反応させると相
当するニトリルが得られる。該ニトリルを本技術分野で
知られた常套手段により水素化アルミニウムリチウムで
還元すると式Ｘの化合物が得られる。
【００１５】
【化１３】 典型的には、前記の第２反応工程は適当な溶媒例えばジ
メチルスルホキシド中において約８０〜１２０℃で実施
される。
メチルスルホキシド中において約８０〜１２０℃で実施
される。
【００１６】工程Ｈ：化合物Ｘを本技術分野で知られた
常套手段で式Ｒ12Ｈａｌ（ここでＲ12およびＨａｌは前
述の定義を有する）のハロゲン化化合物と反応させると
式XIの化合物が得られる。
常套手段で式Ｒ12Ｈａｌ（ここでＲ12およびＨａｌは前
述の定義を有する）のハロゲン化化合物と反応させると
式XIの化合物が得られる。
【化１４】
【００１７】工程Ｉ：前記各工程の１つから得られる式
XIIの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ13
−Ｈａｌ（ここでＲ13は低級アルキルでありそしてＨａ
ｌは塩素、臭素またはヨウ素である）のハロゲン化化合
物と反応させると式XIIIの化合物が得られる。
XIIの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ13
−Ｈａｌ（ここでＲ13は低級アルキルでありそしてＨａ
ｌは塩素、臭素またはヨウ素である）のハロゲン化化合
物と反応させると式XIIIの化合物が得られる。
【００１８】
【化１５】
【００１９】工程Ｊ：前記合成スキームの別法として、
前記各工程の１つから得られた式（Ｖｂ）の化合物を本
技術分野で知られた常套手段でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび式ＨＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2およびＲ3は両
方とも水素であることはできず、そしてＲ2は低級アル
キルカルボニルではない）のアミンと反応させるとアミ
ン化合物が得られ、それを本技術分野で知られた常套手
段で水素化アルミニウムリチウムと反応させると式XIV
の化合物が得られる。
前記各工程の１つから得られた式（Ｖｂ）の化合物を本
技術分野で知られた常套手段でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび式ＨＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2およびＲ3は両
方とも水素であることはできず、そしてＲ2は低級アル
キルカルボニルではない）のアミンと反応させるとアミ
ン化合物が得られ、それを本技術分野で知られた常套手
段で水素化アルミニウムリチウムと反応させると式XIV
の化合物が得られる。
【００２０】
【化１６】
【００２１】工程Ｋ：前記各工程の１つから得られる式
XVの化合物を本技術分野で知られた常套手段（例えばB.
E. Maryanoff and D.F. McComsey, J. Org. Chem., 43,
2733〜35 (1978)参照）でトリフルオロ酢酸の存在下に
おいて水素化ホウ素ナトリウムと反応させると式XVIの
化合物が得られる。
XVの化合物を本技術分野で知られた常套手段（例えばB.
E. Maryanoff and D.F. McComsey, J. Org. Chem., 43,
2733〜35 (1978)参照）でトリフルオロ酢酸の存在下に
おいて水素化ホウ素ナトリウムと反応させると式XVIの
化合物が得られる。
【００２２】
【化１７】
【００２３】工程Ｌ：前記各工程の１つから得られる式
XVIIの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ14
ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ14は低級アルキルである）のア
シルハライドと反応させると式XVIIIの化合物が得られ
る。
XVIIの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ14
ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ14は低級アルキルである）のア
シルハライドと反応させると式XVIIIの化合物が得られ
る。
【化１８】
【００２４】工程Ｍ：前記各工程の１つから得られる式
XIXの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ15
ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ15は低級アルキルである）のア
シルハライドと反応させると式XXの化合物が得られる。
XIXの化合物を本技術分野で知られた常套手段で式Ｒ15
ＣＯ−Ｈａｌ（ここでＲ15は低級アルキルである）のア
シルハライドと反応させると式XXの化合物が得られる。
【化１９】
【００２５】工程Ｎ：前記各工程の１つから得られる式
XXI（ここでＲ2は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アリールまたは低級アルキルカルボニルであっ
てよい）の化合物を本技術分野で知られた常套手段で水
素化分解反応に付すと式XXIIの化合物が得られる。この
反応は典型的には、適当な水素ガス圧の下で貴金属触媒
例えばパラジウムの存在下において実施される。
XXI（ここでＲ2は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、アリールまたは低級アルキルカルボニルであっ
てよい）の化合物を本技術分野で知られた常套手段で水
素化分解反応に付すと式XXIIの化合物が得られる。この
反応は典型的には、適当な水素ガス圧の下で貴金属触媒
例えばパラジウムの存在下において実施される。
【００２６】
【化２０】
【００２７】工程Ｏ：化合物XXIIを本技術分野で知られ
た常套手段で式Ｒ5ＮＣＯのイソシアネート化合物と反
応させると式XXIIIの化合物が得られる。
た常套手段で式Ｒ5ＮＣＯのイソシアネート化合物と反
応させると式XXIIIの化合物が得られる。
【化２１】
【００２８】工程Ｐ：化合物XXIIIを適当な溶媒中で強
塩基例えば水素化ナトリウムと反応させ次に得られたア
ニオンをＲ6−Ｈａｌのハロゲン化化合物と反応させる
と式XXIVの化合物が得られる。
塩基例えば水素化ナトリウムと反応させ次に得られたア
ニオンをＲ6−Ｈａｌのハロゲン化化合物と反応させる
と式XXIVの化合物が得られる。
【化２２】
【００２９】工程Ｑ：前記の別法として、化合物XXIIを
１,１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、得ら
れた生成物を式ＨＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6は前述
の定義を有する）のアミンと反応させると化合物XXIVが
得られる。
１,１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、得ら
れた生成物を式ＨＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5およびＲ6は前述
の定義を有する）のアミンと反応させると化合物XXIVが
得られる。
【化２３】
【００３０】工程Ｒ：Ｘがアミノ、低級アルキルアミノ
またはジ低級アルキルアミノである式Ｉの化合物が所望
される場合には、Ｘがニトロである相当する化合物から
出発し次にその化合物を還元に付すと相当するアミノ化
合物が得られ、そのアミノ化合物を１つまたは２つのア
ルキル化反応に付すと低級アルキルアミノ化合物または
ジ低級アルキル化合物が得られる。これらの合成反応の
全ては本技術分野で知られた常套手段で実施される。Ｘ
が低級アルキルカルボニルアミノである式Ｉの化合物が
所望される場合には、前記のアミノ化合物から出発し、
それを本技術分野で知られた常套手段で低級アルキルカ
ルボニルハライド化合物と反応させると相当する低級ア
ルキルカルボニル化合物が得られる。
またはジ低級アルキルアミノである式Ｉの化合物が所望
される場合には、Ｘがニトロである相当する化合物から
出発し次にその化合物を還元に付すと相当するアミノ化
合物が得られ、そのアミノ化合物を１つまたは２つのア
ルキル化反応に付すと低級アルキルアミノ化合物または
ジ低級アルキル化合物が得られる。これらの合成反応の
全ては本技術分野で知られた常套手段で実施される。Ｘ
が低級アルキルカルボニルアミノである式Ｉの化合物が
所望される場合には、前記のアミノ化合物から出発し、
それを本技術分野で知られた常套手段で低級アルキルカ
ルボニルハライド化合物と反応させると相当する低級ア
ルキルカルボニル化合物が得られる。
【００３１】
【本発明化合物の効果】式Ｉの本発明化合物はモノアミ
ンオキシダーゼ（酵素）の活性を阻害し、それ故に脳中
の生物アミンレベルを増加させる。この活性は抗うつ剤
としての有用性に相関する。該活性の測定に用いる手法
は下記のとおりである。
ンオキシダーゼ（酵素）の活性を阻害し、それ故に脳中
の生物アミンレベルを増加させる。この活性は抗うつ剤
としての有用性に相関する。該活性の測定に用いる手法
は下記のとおりである。
【００３２】ラット脳シナプトソームにおけるＡ型及び
Ｂ型モノアミンオキシダーゼの阻害 目的 ２種の形態のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の選択
阻害を測定すること。導入 アミン類の代謝脱アミノ反応は１００年以上にわたって
知られてきたが、最近Johnston氏（１）は“Ａ型”およ
び“Ｂ型”と称される２種の形態のモノアミンオキシダ
ーゼを記載した。この２種の形態の存在は基質および阻
害剤の相異なる特異性に基づいている。セロトニン（５
ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）はＡ型ＭＡＯに
対する基質であり、β−フェネチルアミン（ＰＥＡ）お
よびベンジルアミンとＢ型ＭＡＯに対する基質である
が、一方ドーパミン（ＤＡ）およびチラミンは両型に対
する基質である。クロルギリン（clorgyline）はＡ型酵
素の選択阻害剤であり、デプレニル（deprenyl）および
パルギリン（pargyline）はＢ型酵素の選択阻害剤であ
りそしてトラニルシプロミン（tranylcypromine）およ
びイプロニアジド（iproniazid）は非選択阻害剤である
（２）。ＭＡＯ阻害剤が抗うつ性の性質を有することは
認められている。ＭＡＯ活性測定のための種々の手法を
利用することができるけれども、記載する手法は
〔3Ｈ〕−５ＨＴまたは〔14Ｃ〕−β−フェネチルアミ
ンの放射能標識した脱アミノ化中間代謝物の抽出からな
る。この操作によりＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性が
同時または個別のいずれかで測定されうる（３）。
Ｂ型モノアミンオキシダーゼの阻害 目的 ２種の形態のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の選択
阻害を測定すること。導入 アミン類の代謝脱アミノ反応は１００年以上にわたって
知られてきたが、最近Johnston氏（１）は“Ａ型”およ
び“Ｂ型”と称される２種の形態のモノアミンオキシダ
ーゼを記載した。この２種の形態の存在は基質および阻
害剤の相異なる特異性に基づいている。セロトニン（５
ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）はＡ型ＭＡＯに
対する基質であり、β−フェネチルアミン（ＰＥＡ）お
よびベンジルアミンとＢ型ＭＡＯに対する基質である
が、一方ドーパミン（ＤＡ）およびチラミンは両型に対
する基質である。クロルギリン（clorgyline）はＡ型酵
素の選択阻害剤であり、デプレニル（deprenyl）および
パルギリン（pargyline）はＢ型酵素の選択阻害剤であ
りそしてトラニルシプロミン（tranylcypromine）およ
びイプロニアジド（iproniazid）は非選択阻害剤である
（２）。ＭＡＯ阻害剤が抗うつ性の性質を有することは
認められている。ＭＡＯ活性測定のための種々の手法を
利用することができるけれども、記載する手法は
〔3Ｈ〕−５ＨＴまたは〔14Ｃ〕−β−フェネチルアミ
ンの放射能標識した脱アミノ化中間代謝物の抽出からな
る。この操作によりＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性が
同時または個別のいずれかで測定されうる（３）。
【００３３】操作 Ａ． 試薬 １． ホスフェートバッファー（０.５Ｍ）、pH７.４：
蒸留Ｈ2Ｏに１３４.４ｇのＮａＨ2ＰＯ4・７Ｈ2Ｏを入
れて１リットルにする（Ａ）、蒸留Ｈ2Ｏに１７.３ｇの
Ｎａ2ＨＰＯ4を入れて２５０mlにする（Ｂ）、Ｂ（必要
とされる容量）を徐々に加えることによってＡのpHを
７.４に調整する、蒸留Ｈ2Ｏ中で１：１０に希釈する
(０.０５Ｍ ＰＯ4バッファー、pH７.４)。
蒸留Ｈ2Ｏに１３４.４ｇのＮａＨ2ＰＯ4・７Ｈ2Ｏを入
れて１リットルにする（Ａ）、蒸留Ｈ2Ｏに１７.３ｇの
Ｎａ2ＨＰＯ4を入れて２５０mlにする（Ｂ）、Ｂ（必要
とされる容量）を徐々に加えることによってＡのpHを
７.４に調整する、蒸留Ｈ2Ｏ中で１：１０に希釈する
(０.０５Ｍ ＰＯ4バッファー、pH７.４)。
【００３４】２． ０.２５Ｍスクロース（ＰＯ4バッフ
ァー含有）：２１.４ｇのスクロースを０.０５Ｍ ＰＯ4
バッファーで２５０mlにする。 ３． ＭＡＯ−Ａに対する基質： ａ． セロトニンクレアチンＳＯ4（５ＨＴ）はSigma C
hemical社から得られる。５mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ
中で調製する。これを用いて〔3Ｈ〕−５ＨＴの比活性
を希釈する。 ｂ． 〔3Ｈ〕−５−ヒドロキシトリプトアミンクレア
チニンスルフェート（２０〜３０Ci／mmol）はNew Engl
and Nuclear社から得られる。 ｃ． １２μｌの〔3Ｈ〕 −５ＨＴを５mM ５ＨＴ溶液
２mlに加える（検定での最終アミン濃度は２００μＭで
ある。後記参照）。
ァー含有）：２１.４ｇのスクロースを０.０５Ｍ ＰＯ4
バッファーで２５０mlにする。 ３． ＭＡＯ−Ａに対する基質： ａ． セロトニンクレアチンＳＯ4（５ＨＴ）はSigma C
hemical社から得られる。５mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ
中で調製する。これを用いて〔3Ｈ〕−５ＨＴの比活性
を希釈する。 ｂ． 〔3Ｈ〕−５−ヒドロキシトリプトアミンクレア
チニンスルフェート（２０〜３０Ci／mmol）はNew Engl
and Nuclear社から得られる。 ｃ． １２μｌの〔3Ｈ〕 −５ＨＴを５mM ５ＨＴ溶液
２mlに加える（検定での最終アミン濃度は２００μＭで
ある。後記参照）。
【００３５】４． ＭＡＯ−Ｂに対する基質： ａ． β−フェネチルアミン（ＰＥＡ）はSigma Chemic
al社から得られる。５mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調
製する。これを用いて〔14Ｃ〕−ＰＥＡの比活性を希釈
する。 ｂ． β−〔エチル−１−14Ｃ〕−フェネチルアミン塩
酸塩(４０〜５０mCi／mmol）はNew England Nuclear社
から得られる。 ｃ． １２μｌの〔14Ｃ〕−ＰＥＡを５mM ＰＥＡ溶液
２mlに加える（検定での最終アミン濃度は２００μＭで
ある。後記参照）。
al社から得られる。５mM原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調
製する。これを用いて〔14Ｃ〕−ＰＥＡの比活性を希釈
する。 ｂ． β−〔エチル−１−14Ｃ〕−フェネチルアミン塩
酸塩(４０〜５０mCi／mmol）はNew England Nuclear社
から得られる。 ｃ． １２μｌの〔14Ｃ〕−ＰＥＡを５mM ＰＥＡ溶液
２mlに加える（検定での最終アミン濃度は２００μＭで
ある。後記参照）。
【００３６】５． 等量のＭＡＯ−Ａ（５ＨＴ）基質お
よびＭＡＯ−Ｂ（ＰＥＡ）基質を両ＭＡＯ型の同時試験
のために合一する。すなわち、２.５mMの５ＨＴおよび
２.５mMのＰＥＡからなる混合原液を調製し、該混合液
４０μｌが検定での各アミンの最終濃度２００μＭを与
える。１種だけのＭＡＯ型を試験する場合には、個々の
５mM原液は蒸留水で１：１に希釈してから４０μｌをイ
ンキュベーション混合物に加えなければならない。これ
により同じ２００μＭの最終アミン濃度が得られる。
よびＭＡＯ−Ｂ（ＰＥＡ）基質を両ＭＡＯ型の同時試験
のために合一する。すなわち、２.５mMの５ＨＴおよび
２.５mMのＰＥＡからなる混合原液を調製し、該混合液
４０μｌが検定での各アミンの最終濃度２００μＭを与
える。１種だけのＭＡＯ型を試験する場合には、個々の
５mM原液は蒸留水で１：１に希釈してから４０μｌをイ
ンキュベーション混合物に加えなければならない。これ
により同じ２００μＭの最終アミン濃度が得られる。
【００３７】Ｂ． 組織調製 １５０〜２５０ｇ体重の雄Wisterラットを断頭し、脳を
迅速に取り出した。小脳を除いた全脳をポッタ−エルベ
ジェム（Potter-Elvejhem）ホモジナイザーを用いて３
０容量の氷冷ホスフェートバッファー含有０.２５Ｍス
クロース中で均質化した。ホモジネートを１０００ｇで
１０分間遠心分離にかけ、上澄み液（Ｓ 1）を傾瀉し次
に再び１８,０００ｇで２０分間遠心分離にかけた。得
られたペレット（Ｐ2）を新鮮な０.２５Ｍスクロース中
に再懸濁し、ミトコンドリアのＭＡＯ用の組織源として
利用した。
迅速に取り出した。小脳を除いた全脳をポッタ−エルベ
ジェム（Potter-Elvejhem）ホモジナイザーを用いて３
０容量の氷冷ホスフェートバッファー含有０.２５Ｍス
クロース中で均質化した。ホモジネートを１０００ｇで
１０分間遠心分離にかけ、上澄み液（Ｓ 1）を傾瀉し次
に再び１８,０００ｇで２０分間遠心分離にかけた。得
られたペレット（Ｐ2）を新鮮な０.２５Ｍスクロース中
に再懸濁し、ミトコンドリアのＭＡＯ用の組織源として
利用した。
【００３８】Ｃ． 検定 １０μｌ ０.５Ｍ ＰＯ4バッファー、pH７.４ ５０μｌ Ｈ2Ｏまたは適当な薬物濃縮物 ４００μｌ 組織懸濁液 各管を３７℃で１５分間プレインキュベートし、合一基
質（〔3Ｈ〕−５ＨＴおよび〔14Ｃ〕−ＰＥＡ）４０μ
ｌを１５秒間隔で加えることによって検定を開始する。
各管を３７℃で３０分間インキュベートし、反応を０.
３mlの２Ｎ ＨＣｌの添加によって停止させる。組織ブ
ランク値は放射性基質の前に酸を加えることによって測
定する。反応の酸化生成物を酢酸エチル／トルエン
（１：１）で抽出する。この混合物５mlを各管に加え
る。得られた混合物を１５秒間渦巻き運動させて、脱ア
ミノ化中間代謝産物を有機相中に抽出し、それを水性相
から分離させる。各管をアセトン／ドライアイス浴中に
入れて水性層を凍結する。この層が凍結されたら、頂上
の有機層をシンチレーションバイアル中に注ぐ。１０ml
のリキシント（Liquiscint）を加え、次に１つのチャン
ネルにおける14Ｃおよび第２チャンネルにおける3Ｈの
ためのウインドー設定を使用して各試料をカウントす
る。ＩＣ50値はlog−プロビット分析により決定する。
質（〔3Ｈ〕−５ＨＴおよび〔14Ｃ〕−ＰＥＡ）４０μ
ｌを１５秒間隔で加えることによって検定を開始する。
各管を３７℃で３０分間インキュベートし、反応を０.
３mlの２Ｎ ＨＣｌの添加によって停止させる。組織ブ
ランク値は放射性基質の前に酸を加えることによって測
定する。反応の酸化生成物を酢酸エチル／トルエン
（１：１）で抽出する。この混合物５mlを各管に加え
る。得られた混合物を１５秒間渦巻き運動させて、脱ア
ミノ化中間代謝産物を有機相中に抽出し、それを水性相
から分離させる。各管をアセトン／ドライアイス浴中に
入れて水性層を凍結する。この層が凍結されたら、頂上
の有機層をシンチレーションバイアル中に注ぐ。１０ml
のリキシント（Liquiscint）を加え、次に１つのチャン
ネルにおける14Ｃおよび第２チャンネルにおける3Ｈの
ためのウインドー設定を使用して各試料をカウントす
る。ＩＣ50値はlog−プロビット分析により決定する。
【００３９】文献 １． Johnston, J.P.：Some observations upon a new
inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. B
iochem. Pharmacol. 17：1285-1297 (1968)。 ２． Fowler, C.J. and Ross, S.B.：Selective inhib
itors of monoamine oxidase A and B: biochemical, p
harmacological and clinical properties. Med.Res. R
ev. 4：323-328 (1984)。 ３． Kinds, M.V., Youngster, S.K., Sonsalla, P.
K., Duvoisin, R.C. and Heikkila, R.E.: Role of mon
oamine oxidase-A(MAO-A) in the bioactivation and n
igrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPT
P analog, 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313-31
8 (1988)。
inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. B
iochem. Pharmacol. 17：1285-1297 (1968)。 ２． Fowler, C.J. and Ross, S.B.：Selective inhib
itors of monoamine oxidase A and B: biochemical, p
harmacological and clinical properties. Med.Res. R
ev. 4：323-328 (1984)。 ３． Kinds, M.V., Youngster, S.K., Sonsalla, P.
K., Duvoisin, R.C. and Heikkila, R.E.: Role of mon
oamine oxidase-A(MAO-A) in the bioactivation and n
igrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPT
P analog, 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313-31
8 (1988)。
【００４０】本発明の代表化合物に関するモノアミンオ
キシダーゼ阻害検定の結果は表１に示すとおりである。
キシダーゼ阻害検定の結果は表１に示すとおりである。
【表１】
【００４１】また式Ｉの本発明化合物は酵素アセチルコ
リンエステラーゼの活性を阻害する能力をも示す。この
能力はコリン作用性欠損を特徴とする種々の記憶機能障
害例えばアルツハイマー病の治療における該化合物の有
用性を示す。
リンエステラーゼの活性を阻害する能力をも示す。この
能力はコリン作用性欠損を特徴とする種々の記憶機能障
害例えばアルツハイマー病の治療における該化合物の有
用性を示す。
【００４２】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の
インビトロの阻害を測定した。
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の
インビトロの阻害を測定した。
【００４３】インビトロでのラット線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はおおよそコリン作
用性神経支配に相関し、サブ分画化（subfractionatio
n）は神経末端において最高レベルを示す。
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はおおよそコリン作
用性神経支配に相関し、サブ分画化（subfractionatio
n）は神経末端において最高レベルを示す。
【００４４】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン作動的に神経支配
されるエフェクター器官中において顕著なコリン様作用
を示し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸
閉塞症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近
の研究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー
痴呆症の治療にも有益でありうることが示唆された。本
発明ではコリンエステラーゼ活性を検定するのに下記手
法を用いた。これはEllman et al. Biochem. Pharmaco
l. 7, 88 (1961)の手法の変形である。
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン作動的に神経支配
されるエフェクター器官中において顕著なコリン様作用
を示し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸
閉塞症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近
の研究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー
痴呆症の治療にも有益でありうることが示唆された。本
発明ではコリンエステラーゼ活性を検定するのに下記手
法を用いた。これはEllman et al. Biochem. Pharmaco
l. 7, 88 (1961)の手法の変形である。
【００４５】操作 Ａ． 試薬 １． ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ （ａ） ６.８５ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇのＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００
ml蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ａ）を（ｂ）に加える （ｄ） １：１０に希釈する。 ２． バッファー中の基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロリド（１０
mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（試薬１）を加えて１００mlにする。
留Ｈ2Ｏ （ｂ） １３.４０ｇのＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００
ml蒸留Ｈ2Ｏ （ｃ） pHが７.２になるまで（ａ）を（ｂ）に加える （ｄ） １：１０に希釈する。 ２． バッファー中の基質 （ａ） １９８mgのアセチルチオコリンクロリド（１０
mM） （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（試薬１）を加えて１００mlにする。
【００４６】３． バッファー中のＤＴＮＢ （ａ） １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（試薬１）を加えて１００mlにする。 ４． 供試薬物の２mM原液は適当なビヒクル中で調製
し、蒸留水で一定の容量にする。薬物を、最終濃度（キ
ュベット中の）が１０-4Ｍであるように０.５mM ＤＴＮ
Ｂ（試薬３）で連続的に希釈（１：１０）し次いで活性
についてスクリーニングする。活性である場合には、Ｉ
Ｃ50値をそれに続く各濃度の阻害活性から測定する。
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) （ｂ） ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２
（試薬１）を加えて１００mlにする。 ４． 供試薬物の２mM原液は適当なビヒクル中で調製
し、蒸留水で一定の容量にする。薬物を、最終濃度（キ
ュベット中の）が１０-4Ｍであるように０.５mM ＤＴＮ
Ｂ（試薬３）で連続的に希釈（１：１０）し次いで活性
についてスクリーニングする。活性である場合には、Ｉ
Ｃ50値をそれに続く各濃度の阻害活性から測定する。
【００４７】Ｂ． 組織調製 雄のウィスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μｌアリコートを種々の濃度の供試
薬物とともにおよび該薬物を用いずに１.０mlのバッフ
ァー／ＤＴＮＢ／ビヒクルに加え次いで３７℃で１０分
間プレインキュベートする。
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μｌアリコートを種々の濃度の供試
薬物とともにおよび該薬物を用いずに１.０mlのバッフ
ァー／ＤＴＮＢ／ビヒクルに加え次いで３７℃で１０分
間プレインキュベートする。
【００４８】Ｃ． 検定 酵素活性をベックマン（Beckman）ＤＵ−５０分光光度
計で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速
度定数の測定のために使用することができる。器具の設定 Kinetics Soft−Pac Module ＃598273(10) Program ＃６ Kindata： ソース（Source）−Vis 波長（Wavelength）−４１２nm シッパー（Sipper）−なし キュベット（Cuvettes）−自動６−サンプラーを使用の
２mlキュベット ブランク（Blank）−基質毎に１つ 間隔時間（Interval tiem）−１５秒（反応速度につい
ては１５秒または３０秒） 全時間（Total time）−５分（反応速度については５分
または１０分） プロット（Plot）−ハイ スパン（Span）−自動目盛 スロープ（Slope）−増加 結果（Results）−ハイ（スロープを与える） ファクター（Factor）−１
計で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速
度定数の測定のために使用することができる。器具の設定 Kinetics Soft−Pac Module ＃598273(10) Program ＃６ Kindata： ソース（Source）−Vis 波長（Wavelength）−４１２nm シッパー（Sipper）−なし キュベット（Cuvettes）−自動６−サンプラーを使用の
２mlキュベット ブランク（Blank）−基質毎に１つ 間隔時間（Interval tiem）−１５秒（反応速度につい
ては１５秒または３０秒） 全時間（Total time）−５分（反応速度については５分
または１０分） プロット（Plot）−ハイ スパン（Span）−自動目盛 スロープ（Slope）−増加 結果（Results）−ハイ（スロープを与える） ファクター（Factor）−１
【００４９】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 基質の非酵素的加水分解を検査するために各実験毎にブ
ランク値を測定し、これらの値をキネティックスソフト
−パックモジュール(Kinetics Soft-Pac Module)で利用
可能なキンデータプログラム(Kindata program）によっ
て自動的に控除する。このプログラムはまた各キュベッ
トに対して吸光度変化率を計算する。
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 基質の非酵素的加水分解を検査するために各実験毎にブ
ランク値を測定し、これらの値をキネティックスソフト
−パックモジュール(Kinetics Soft-Pac Module)で利用
可能なキンデータプログラム(Kindata program）によっ
て自動的に控除する。このプログラムはまた各キュベッ
トに対して吸光度変化率を計算する。
【００５０】ＩＣ50測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＢＮ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＢＮ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
【数１】 ＩＣ50値はlog−プロビット分析から計算される。
【００５１】ある種の本発明化合物およびフィソスチグ
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表２に
示すとおりである。
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表２に
示すとおりである。
【表２】
【００５２】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のうちいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口
的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投
与することができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体
で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解
性増大等のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩
の形態で調製されかつ投与されうる。本発明の製薬的に
許容しうる酸付加塩を調製するのに有用な酸には無機酸
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、２−ナフタレンスルホン
酸およびシュウ酸がある。
々の方法のうちいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口
的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投
与することができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体
で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解
性増大等のためにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩
の形態で調製されかつ投与されうる。本発明の製薬的に
許容しうる酸付加塩を調製するのに有用な酸には無機酸
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸並びに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、２−ナフタレンスルホン
酸およびシュウ酸がある。
【００５３】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記活性化合物は
賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューイ
ンガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少な
くとも０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、し
かし個々の形態によって変更されることができそして好
都合には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中における活性化合物の量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記活性化合物は
賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューイ
ンガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少な
くとも０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、し
かし個々の形態によって変更されることができそして好
都合には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中における活性化合物の量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０
〜３００mgを含有するように調製される。
【００５４】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースもしくはサッ
カリンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルもしくはオレンジ香料を加えることができる。単位
剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するそ
の他の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。
すなわち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶
コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合
物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐
剤、色素ないし着色剤および香料を含有することができ
る。これらの種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースもしくはサッ
カリンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルもしくはオレンジ香料を加えることができる。単位
剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するそ
の他の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。
すなわち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶
コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合
物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐
剤、色素ないし着色剤および香料を含有することができ
る。これらの種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。
【００５５】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【００５６】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
的食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
的食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
【００５７】本発明の化合物の実例としては下記のもの
が包含される：１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メト
キシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェ
ニルメトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−メトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕イ
ンドール−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロ
ペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（メチルア
ミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オ
ール；１,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
〔（メチルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インド
ール−７−イルメチルカーバメイト；
が包含される：１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メト
キシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェ
ニルメトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−メトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕イ
ンドール−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロ
ペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（メチルア
ミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オ
ール；１,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−
〔（メチルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インド
ール−７−イルメチルカーバメイト；
【００５８】１,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキ
シ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−フェニルメトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,２,３,
４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オー
ル；１,２,３,４−テトラヒドロ−２−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インド
ール−７−イルメチルカーバメイト；１,２,３,４−テ
トラヒドロ−４−メチル−７−メトキシ−Ｎ−エチルシ
クロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,
２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロピル
シクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−プ
ロピル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン；および１,２,３,４−テトラヒドロ
−７−フェニルメトキシ−４−メトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−エタンアミン。
シ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−２−メタンアミン；１,２,３,４−テトラヒドロ−
７−フェニルメトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,２,３,
４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オー
ル；１,２,３,４−テトラヒドロ−２−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インド
ール−７−イルメチルカーバメイト；１,２,３,４−テ
トラヒドロ−４−メチル−７−メトキシ−Ｎ−エチルシ
クロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；１,
２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロピル
シクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−プ
ロピル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン；および１,２,３,４−テトラヒドロ
−７−フェニルメトキシ−４−メトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−エタンアミン。
【００５９】実施例１ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 水中の８０％酢酸２５０mlに４−メトキシフェニルヒド
ラジン塩酸塩（２１ｇ，０.１２モル）および３−オキ
ソシクロペンタンカルボン酸（２０ｇ，０.１５モル）
を添加した。２時間周囲温度で撹拌した後、混合物を１
００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、褐
色の沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体１５ｇ（融点〜２
００℃）を得た。この物質の一部を試料としてエタノー
ル／エーテル（１：２）から再結晶させ、褐色の固体を
得た。融点２１０℃（分解） 元素分析値（Ｃ13Ｈ13ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６７.５２％ Ｈ ５.６７％ Ｎ
６.０６％ 実測値：Ｃ ６７.２８％ Ｈ ５.７７％ Ｎ
５.９４％
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 水中の８０％酢酸２５０mlに４−メトキシフェニルヒド
ラジン塩酸塩（２１ｇ，０.１２モル）および３−オキ
ソシクロペンタンカルボン酸（２０ｇ，０.１５モル）
を添加した。２時間周囲温度で撹拌した後、混合物を１
００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、褐
色の沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体１５ｇ（融点〜２
００℃）を得た。この物質の一部を試料としてエタノー
ル／エーテル（１：２）から再結晶させ、褐色の固体を
得た。融点２１０℃（分解） 元素分析値（Ｃ13Ｈ13ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６７.５２％ Ｈ ５.６７％ Ｎ
６.０６％ 実測値：Ｃ ６７.２８％ Ｈ ５.７７％ Ｎ
５.９４％
【００６０】実施例２ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール１００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
カルボン酸（１０ｇ，０.０４３モル）の懸濁液に、エ
ーテル性塩酸溶液３mlを添加し、混合物を２４時間周囲
温度で撹拌した。混合物を濃縮して茶色の油状物（１０
ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより１％酢酸エチル／ジク
ロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。
所望の画分を合わせて濃縮し、茶色の油状物とし、これ
を冷却して固化させ、ラベンダー色の固体８.０ｇを得
た。融点８２〜３℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ17ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６９.４８％ Ｈ ６.６１％ Ｎ
５.４０％ 実測値：Ｃ ６９.０８％ Ｈ ６.５３％ Ｎ
５.１９％
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール１００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
カルボン酸（１０ｇ，０.０４３モル）の懸濁液に、エ
ーテル性塩酸溶液３mlを添加し、混合物を２４時間周囲
温度で撹拌した。混合物を濃縮して茶色の油状物（１０
ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより１％酢酸エチル／ジク
ロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。
所望の画分を合わせて濃縮し、茶色の油状物とし、これ
を冷却して固化させ、ラベンダー色の固体８.０ｇを得
た。融点８２〜３℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ17ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６９.４８％ Ｈ ６.６１％ Ｎ
５.４０％ 実測値：Ｃ ６９.０８％ Ｈ ６.５３％ Ｎ
５.１９％
【００６１】実施例３ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−７−メトキ
シシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル ジメチルホルムアミド７５ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，０.０４モ
ル）の溶液に、水素化ナトリウム（１.７ｇ，油中６０
％，０.０４３モル）を添加した。２時間周囲温度で撹
拌した後、ジメチルホルムアミド（１０ml）中のヨウ化
メチルの溶液（２.７ml，０.０４３モル）を添加し、混
合物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水２
００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水（２×）および飽和塩化ナトリウム溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾過後、溶媒を蒸発させて暗色の油状物（〜１０ｇ）と
し、これをＨＰＬＣによりジクロロメタンを用いてシリ
カゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃
縮して、粘稠な黄色の油状物として生成物６.８ｇを得
た。 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.０９％ Ｈ ６.８６％ Ｎ
５.１９％
シシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル ジメチルホルムアミド７５ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，０.０４モ
ル）の溶液に、水素化ナトリウム（１.７ｇ，油中６０
％，０.０４３モル）を添加した。２時間周囲温度で撹
拌した後、ジメチルホルムアミド（１０ml）中のヨウ化
メチルの溶液（２.７ml，０.０４３モル）を添加し、混
合物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水２
００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水（２×）および飽和塩化ナトリウム溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾過後、溶媒を蒸発させて暗色の油状物（〜１０ｇ）と
し、これをＨＰＬＣによりジクロロメタンを用いてシリ
カゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃
縮して、粘稠な黄色の油状物として生成物６.８ｇを得
た。 元素分析値（Ｃ15Ｈ19ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ７.０１％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ７０.０９％ Ｈ ６.８６％ Ｎ
５.１９％
【００６２】実施例４ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 エタノール２５ml中の１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−メトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール
−２−カルボン酸エチルエステル（６.２ｇ，０.０２３
モル）の溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液，１０
ml，０.０９モル）を添加した。４日間密封した試験管
内で１００℃で撹拌した後、溶液を濃縮して茶色の油状
物（〜６ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより２０％メタノ
ール／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で溶離さ
せた。所望の画分を濃縮して褐色の固体５.０ｇを得
た。融点１６２〜１６４℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ15ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６８.５５％ Ｈ ６.１６％ Ｎ
５.１７％ 実測値：Ｃ ６８.１３％ Ｈ ６.３７％ Ｎ
５.６７％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 エタノール２５ml中の１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−メトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール
−２−カルボン酸エチルエステル（６.２ｇ，０.０２３
モル）の溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液，１０
ml，０.０９モル）を添加した。４日間密封した試験管
内で１００℃で撹拌した後、溶液を濃縮して茶色の油状
物（〜６ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより２０％メタノ
ール／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で溶離さ
せた。所望の画分を濃縮して褐色の固体５.０ｇを得
た。融点１６２〜１６４℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ15ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ６８.５５％ Ｈ ６.１６％ Ｎ
５.１７％ 実測値：Ｃ ６８.１３％ Ｈ ６.３７％ Ｎ
５.６７％
【００６３】実施例５ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシシ
クロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 水中の８０％酢酸２５０mlに、４−フェニルメトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｇ，０.１２モル）およ
び３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
（２０ｇ，０.１３モル）を添加した。１時間周囲温度
で、その後４時間１００℃で撹拌した後、混合物を冷却
して水１リットル中に注ぎ込んだ、５分間撹拌した後、
混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を順
次、水（２×）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
後、溶液を濃縮して暗色の油状物（〜４８ｇ）とし、こ
れをＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を
合わせ、濃縮して、濃厚な茶色の油状物（２４.１ｇ）
を得た。 元素分析値（Ｃ21Ｈ21ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７５.２０％ Ｈ ６.３１％ Ｎ
４.１８％ 実測値：Ｃ ７４.９４％ Ｈ ６.２２％ Ｎ
４.１３％
クロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 水中の８０％酢酸２５０mlに、４−フェニルメトキシフ
ェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｇ，０.１２モル）およ
び３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
（２０ｇ，０.１３モル）を添加した。１時間周囲温度
で、その後４時間１００℃で撹拌した後、混合物を冷却
して水１リットル中に注ぎ込んだ、５分間撹拌した後、
混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を順
次、水（２×）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、その後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
後、溶液を濃縮して暗色の油状物（〜４８ｇ）とし、こ
れをＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を
合わせ、濃縮して、濃厚な茶色の油状物（２４.１ｇ）
を得た。 元素分析値（Ｃ21Ｈ21ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７５.２０％ Ｈ ６.３１％ Ｎ
４.１８％ 実測値：Ｃ ７４.９４％ Ｈ ６.２２％ Ｎ
４.１３％
【００６４】実施例６ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド２５ml中の水素化ナトリウム
（油中６０％，３.０ｇ，０.０７５モル）の懸濁液に、
乾燥ジメチルホルムアミド１００ml中の１,２,３,４−
テトラヒドロ−７−フェニルメトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２
３.５ｇ，０.０７モル）の溶液を添加した。２時間周囲
温度で撹拌した後、ジメチルホルムアミド２０ml中のヨ
ウ化メチル（４.７ml，０.０７５モル）の溶液を添加
し、混合物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物
を水５００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、次に酢酸エ
チル（３×）で抽出した。有機層を順次、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させて茶色の油状物（〜
２５ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を濃縮して濃厚な茶色の油状物２０.６
ｇとし、これを冷却して固化させた。融点９０〜９５
℃。この物質の一部を試料としてエタノールから再結晶
させ、オフホワイトの固体として生成物を得た。融点１
０９〜１１０℃ 元素分析値（Ｃ22Ｈ23ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７５.６２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
４.０１％ 実測値：Ｃ ７５.４７％ Ｈ ６.８１％ Ｎ
３.９２％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド２５ml中の水素化ナトリウム
（油中６０％，３.０ｇ，０.０７５モル）の懸濁液に、
乾燥ジメチルホルムアミド１００ml中の１,２,３,４−
テトラヒドロ−７−フェニルメトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２
３.５ｇ，０.０７モル）の溶液を添加した。２時間周囲
温度で撹拌した後、ジメチルホルムアミド２０ml中のヨ
ウ化メチル（４.７ml，０.０７５モル）の溶液を添加
し、混合物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物
を水５００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、次に酢酸エ
チル（３×）で抽出した。有機層を順次、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させて茶色の油状物（〜
２５ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより５％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を濃縮して濃厚な茶色の油状物２０.６
ｇとし、これを冷却して固化させた。融点９０〜９５
℃。この物質の一部を試料としてエタノールから再結晶
させ、オフホワイトの固体として生成物を得た。融点１
０９〜１１０℃ 元素分析値（Ｃ22Ｈ23ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７５.６２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
４.０１％ 実測値：Ｃ ７５.４７％ Ｈ ６.８１％ Ｎ
３.９２％
【００６５】実施例７ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシシ
クロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 水中の８０％酢酸１００ml中に、１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシシクロペント〔ｂ〕イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，０.
０３モル）を添加した。４時間１００℃で撹拌した後、
混合物を冷却し、水５００mlに注ぎ込み、５分間撹拌
し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を順次、水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶液を濃縮して
暗色の油状物（〜１０ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣによ
り５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望の画分を合わせ、濃縮して褐
色の固体１.３ｇとした。融点１６０〜１６２℃。この
物質をエーテルから再結晶させて褐色の固体として生成
物１.０ｇを得た。融点１６１〜１６３℃ 元素分析値（Ｃ19Ｈ17ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７４.２５％ Ｈ ５.５８％ Ｎ
４.５６％ 実測値：Ｃ ７４.４５％ Ｈ ５.６０％ Ｎ
４.４５％
クロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸 水中の８０％酢酸１００ml中に、１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシシクロペント〔ｂ〕イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，０.
０３モル）を添加した。４時間１００℃で撹拌した後、
混合物を冷却し、水５００mlに注ぎ込み、５分間撹拌
し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を順次、水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶液を濃縮して
暗色の油状物（〜１０ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣによ
り５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲル
カラム上で溶離した。所望の画分を合わせ、濃縮して褐
色の固体１.３ｇとした。融点１６０〜１６２℃。この
物質をエーテルから再結晶させて褐色の固体として生成
物１.０ｇを得た。融点１６１〜１６３℃ 元素分析値（Ｃ19Ｈ17ＮＯ3として） 理論値：Ｃ ７４.２５％ Ｈ ５.５８％ Ｎ
４.５６％ 実測値：Ｃ ７４.４５％ Ｈ ５.６０％ Ｎ
４.４５％
【００６６】実施例８ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミ
ド 反応試験管に、アンモニア（３０％水溶液，１０ml，
０.１７モル）および無水エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル（４.０ｇ，０.０１５モル）を添加した。６日間１
００℃で撹拌した後、混合物を濃縮して茶色の半固体と
し、これをエタノール／エーテル（１：１０）で摩砕し
て、褐色の沈殿物として生成物３.０ｇを得た。融点１
７８〜１８０℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６８.８３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
１.４７％ 実測値：Ｃ ６８.５１％ Ｈ ６.５８％ Ｎ １
１.１０％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミ
ド 反応試験管に、アンモニア（３０％水溶液，１０ml，
０.１７モル）および無水エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル（４.０ｇ，０.０１５モル）を添加した。６日間１
００℃で撹拌した後、混合物を濃縮して茶色の半固体と
し、これをエタノール／エーテル（１：１０）で摩砕し
て、褐色の沈殿物として生成物３.０ｇを得た。融点１
７８〜１８０℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６８.８３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
１.４７％ 実測値：Ｃ ６８.５１％ Ｈ ６.５８％ Ｎ １
１.１０％
【００６７】実施例９ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸アミド 密封した試験管に、無水エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メ
チルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル（５.０ｇ，０.０１４モル）の溶液を添加
し、次いでアンモニア（３０％水溶液，１０ml，０.１
７モル）を添加した。５日間１００℃で加熱した後、混
合物を冷却し、得られた褐色の沈殿物を回収し、乾燥し
て３.０ｇを得た。融点１４５〜１４８℃
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸アミド 密封した試験管に、無水エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メ
チルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル（５.０ｇ，０.０１４モル）の溶液を添加
し、次いでアンモニア（３０％水溶液，１０ml，０.１
７モル）を添加した。５日間１００℃で加熱した後、混
合物を冷却し、得られた褐色の沈殿物を回収し、乾燥し
て３.０ｇを得た。融点１４５〜１４８℃
【００６８】実施例１０ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミ
ド １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（１０.０ｇ，０.０３９モル）を密封試験管中のメチル
アミン（６.０ｇ，０.１９モル）およびエタノール４０
mlの溶液に添加した。混合物を１００℃に加熱し、９６
時間撹拌した。混合物を濃縮して茶色の固体（１０.４
ｇ）とし、これを塩化メチレン中５０％酢酸エチルで摩
砕し、褐色の固体（３.３ｇ）を得た。この物質の一部
（１.５ｇ）をアセトニトリルから再結晶させ、褐色の
固体として生成物１.１ｇを得た。融点１９１〜１９３
℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ16Ｎ2０2として） 理論値：Ｃ ６８.８３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
１.４７％ 実測値：Ｃ ６８.９８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ １
１.６９％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミ
ド １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（１０.０ｇ，０.０３９モル）を密封試験管中のメチル
アミン（６.０ｇ，０.１９モル）およびエタノール４０
mlの溶液に添加した。混合物を１００℃に加熱し、９６
時間撹拌した。混合物を濃縮して茶色の固体（１０.４
ｇ）とし、これを塩化メチレン中５０％酢酸エチルで摩
砕し、褐色の固体（３.３ｇ）を得た。この物質の一部
（１.５ｇ）をアセトニトリルから再結晶させ、褐色の
固体として生成物１.１ｇを得た。融点１９１〜１９３
℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ16Ｎ2０2として） 理論値：Ｃ ６８.８３％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
１.４７％ 実測値：Ｃ ６８.９８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ １
１.６９％
【００６９】実施例１１ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ,４−ジ
メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸
アミド 無水エタノール１００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−４−メチル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（４.５ｇ，０.
０１６モル）の溶液に、メチルアミン（４０％水溶液，
１５ml，６ｇ，０.１８モル）を添加した。混合物を密
封試験管内で５０時間７０℃で撹拌した。混合物を濃縮
して茶色の固体（〜５ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリカ
ゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮
して白色固体３.０ｇとした。融点１６４〜１６５℃。
この物質の一部を試料としてエタノールから再結晶さ
せ、白色固体として生成物を得た。融点１６６〜１６７
℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６９.７４％ Ｈ ７.０２％ Ｎ １
０.８５％ 実測値：Ｃ ６９.３０％ Ｈ ７.１３％ Ｎ １
０.７５％
メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸
アミド 無水エタノール１００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−４−メチル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（４.５ｇ，０.
０１６モル）の溶液に、メチルアミン（４０％水溶液，
１５ml，６ｇ，０.１８モル）を添加した。混合物を密
封試験管内で５０時間７０℃で撹拌した。混合物を濃縮
して茶色の固体（〜５ｇ）とし、これをＨＰＬＣにより
酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いてシリカ
ゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮
して白色固体３.０ｇとした。融点１６４〜１６５℃。
この物質の一部を試料としてエタノールから再結晶さ
せ、白色固体として生成物を得た。融点１６６〜１６７
℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６９.７４％ Ｈ ７.０２％ Ｎ １
０.８５％ 実測値：Ｃ ６９.３０％ Ｈ ７.１３％ Ｎ １
０.７５％
【００７０】実施例１２ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
カルボン酸アミド ５０mlの密封試験管内に、無水エタノール２５ml中の
１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（１０ｇ，０.０３モル）、次い
で、メチルアミン（４０％水溶液，１０ml，０.１３モ
ル）を添加した。６日間１００℃で撹拌した後、混合物
を冷却した。褐色の固体が析出し、これを回収し、乾燥
して固体として生成物７.０ｇを得た。融点１７６〜１
７７℃。この固体の一部を試料としてエタノール／エー
テル（１：１）から再結晶させ、白色結晶を得た。融点
１８１〜１８２℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７５.４２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
８.３８％ 実測値：Ｃ ７５.４４％ Ｈ ６.７６％ Ｎ
８.３９％
Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
カルボン酸アミド ５０mlの密封試験管内に、無水エタノール２５ml中の
１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（１０ｇ，０.０３モル）、次い
で、メチルアミン（４０％水溶液，１０ml，０.１３モ
ル）を添加した。６日間１００℃で撹拌した後、混合物
を冷却した。褐色の固体が析出し、これを回収し、乾燥
して固体として生成物７.０ｇを得た。融点１７６〜１
７７℃。この固体の一部を試料としてエタノール／エー
テル（１：１）から再結晶させ、白色結晶を得た。融点
１８１〜１８２℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７５.４２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
８.３８％ 実測値：Ｃ ７５.４４％ Ｈ ６.７６％ Ｎ
８.３９％
【００７１】実施例１３ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ,Ｎ,４
−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カル
ボン酸アミド ジクロロメタン１００ml中に、１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕イ
ンドール−２−カルボン酸（４.５ｇ，０.０１８モ
ル）、ジメチルアミン（４０％，水溶液，２ml，０.０
１８モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（４.０ｇ，０.０２モル）を添加した。２日間周囲温度
で撹拌した後、混合物を撹拌し、濾液を濃縮して茶色の
油状物（〜８ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより
酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。
所望の画分を濃縮し、オフホワイトの固体として生成物
２.０ｇを得た。融点１１６〜１１８℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.３３％ Ｈ ７.４８％ Ｎ
９.９８％
−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カル
ボン酸アミド ジクロロメタン１００ml中に、１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕イ
ンドール−２−カルボン酸（４.５ｇ，０.０１８モ
ル）、ジメチルアミン（４０％，水溶液，２ml，０.０
１８モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（４.０ｇ，０.０２モル）を添加した。２日間周囲温度
で撹拌した後、混合物を撹拌し、濾液を濃縮して茶色の
油状物（〜８ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより
酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。
所望の画分を濃縮し、オフホワイトの固体として生成物
２.０ｇを得た。融点１１６〜１１８℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.３３％ Ｈ ７.４８％ Ｎ
９.９８％
【００７２】実施例１４ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−７−メトキ
シ−Ｎ−エチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カ
ルボン酸アミド ５０mlの密封試験管内で、エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−メチル−７−メトキシシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル（２.８ｇ，０.０１モル）を溶解した。これにエチ
ルアミンの水溶液（７０％溶液，５ml，０.０７５モ
ル）を添加した。５日間９０℃で撹拌した後、混合物を
濃縮して茶色の固体（〜３ｇ）とし、これをＨＰＬＣに
より酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）を用いてシ
リカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、
白色固体１.３ｇを得た。融点１６２〜３℃。この物質
の一部を試料（０.５ｇ）として酢酸エチル／エーテル
（１：１０）から再結晶させ、白色結晶として生成物
０.４ｇを得た。融点１６３〜４℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.３６％ Ｈ ７.２７％ Ｎ １
０.３１％
シ−Ｎ−エチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カ
ルボン酸アミド ５０mlの密封試験管内で、エタノール２５ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−メチル−７−メトキシシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル（２.８ｇ，０.０１モル）を溶解した。これにエチ
ルアミンの水溶液（７０％溶液，５ml，０.０７５モ
ル）を添加した。５日間９０℃で撹拌した後、混合物を
濃縮して茶色の固体（〜３ｇ）とし、これをＨＰＬＣに
より酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）を用いてシ
リカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、
白色固体１.３ｇを得た。融点１６２〜３℃。この物質
の一部を試料（０.５ｇ）として酢酸エチル／エーテル
（１：１０）から再結晶させ、白色結晶として生成物
０.４ｇを得た。融点１６３〜４℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.３６％ Ｈ ７.２７％ Ｎ １
０.３１％
【００７３】実施例１５ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロ
ピルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸ア
ミド １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（９.５ｇ，０.０３７モル）を密封試験管中ｎ−プロピ
ルアミン（３０ml）に添加し、２６時間撹拌しながら１
００℃に加熱した。混合物を濃縮して茶色の油状物（１
２.４ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣにより、シリカゲル
カラム上で塩化メチレン中１０％酢酸エチル、次いで塩
化メチレン中５０％酢酸エチルで溶離した。所望の画分
を濃縮して褐色の固体として生成物６.５ｇを得た。融
点１４１〜１４３℃。この物質の一部（１.２ｇ）を酢
酸エチル中エーテル（５：１）から再結晶させ、白色固
体として生成物０.８ｇを得た。融点１４１〜１４３℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.７２％ Ｈ ７.４４％ Ｎ １
０.２７％
ピルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸ア
ミド １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（９.５ｇ，０.０３７モル）を密封試験管中ｎ−プロピ
ルアミン（３０ml）に添加し、２６時間撹拌しながら１
００℃に加熱した。混合物を濃縮して茶色の油状物（１
２.４ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣにより、シリカゲル
カラム上で塩化メチレン中１０％酢酸エチル、次いで塩
化メチレン中５０％酢酸エチルで溶離した。所望の画分
を濃縮して褐色の固体として生成物６.５ｇを得た。融
点１４１〜１４３℃。この物質の一部（１.２ｇ）を酢
酸エチル中エーテル（５：１）から再結晶させ、白色固
体として生成物０.８ｇを得た。融点１４１〜１４３℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2として） 理論値：Ｃ ７０.５６％ Ｈ ７.４０％ Ｎ １
０.２９％ 実測値：Ｃ ７０.７２％ Ｈ ７.４４％ Ｎ １
０.２７％
【００７４】実施例１６ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノール 乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（２.０ｇ，０.００７モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶
液，１５ml，０.０１５モル）を添加した。３時間還流
温度で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液５mlで反応停止し、エーテル５０mlで希釈し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状物（〜
２ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより１０％酢酸
／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離さ
せた。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な黄色の油状
物として生成物（１.２ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７２.７０％ Ｈ ７.４１％ Ｎ
６.０６％ 実測値：Ｃ ７２.６１％ Ｈ ７.５０％ Ｎ
５.９３％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノール 乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（２.０ｇ，０.００７モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶
液，１５ml，０.０１５モル）を添加した。３時間還流
温度で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液５mlで反応停止し、エーテル５０mlで希釈し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状物（〜
２ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより１０％酢酸
／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離さ
せた。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な黄色の油状
物として生成物（１.２ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７２.７０％ Ｈ ７.４１％ Ｎ
６.０６％ 実測値：Ｃ ７２.６１％ Ｈ ７.５０％ Ｎ
５.９３％
【００７５】実施例１７ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ール 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メチルシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（２.０ｇ，０.００６モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶
液，１０ml，０.０１モル）を添加した。１時間７０℃
で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム
溶液２mlで反応停止し、濾過し、濾液を濃縮して茶色の
油状物（〜２ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより
１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲル
カラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮して
褐色の油状物とし、これは放置により固化し、生成物
１.３ｇが得られた。融点８３〜８５℃ 元素分析値（Ｃ20Ｈ21ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７８.１４％ Ｈ ６.８９％ Ｎ
４.５６％ 実測値：Ｃ ７７.７１％ Ｈ ６.６６％ Ｎ
４.７０％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ール 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メチルシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（２.０ｇ，０.００６モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶
液，１０ml，０.０１モル）を添加した。１時間７０℃
で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム
溶液２mlで反応停止し、濾過し、濾液を濃縮して茶色の
油状物（〜２ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬＣにより
１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲル
カラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮して
褐色の油状物とし、これは放置により固化し、生成物
１.３ｇが得られた。融点８３〜８５℃ 元素分析値（Ｃ20Ｈ21ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７８.１４％ Ｈ ６.８９％ Ｎ
４.５６％ 実測値：Ｃ ７７.７１％ Ｈ ６.６６％ Ｎ
４.７０％
【００７６】実施例１８ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン塩
酸塩 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.３ｇ，
０.００９モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，２０ml，
０.０２モル）を添加した。１時間７０℃で撹拌した後
混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５mlで反応
停止し、エーテル１００mlで希釈した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して黄色の油状物（〜２ｇ）とした。こ
の油状物をエーテルに溶解し、溶液のpHをエーテル性塩
酸で１とした。得られた沈殿を回収し、乾燥して灰色の
粉末として生成物１.２ｇを得た。融点１８８〜１８９
℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６３.０３％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
０.５０％ 実測値：Ｃ ６３.３３％ Ｈ ７.１７％ Ｎ １
０.０８％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン塩
酸塩 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.３ｇ，
０.００９モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，２０ml，
０.０２モル）を添加した。１時間７０℃で撹拌した後
混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５mlで反応
停止し、エーテル１００mlで希釈した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して黄色の油状物（〜２ｇ）とした。こ
の油状物をエーテルに溶解し、溶液のpHをエーテル性塩
酸で１とした。得られた沈殿を回収し、乾燥して灰色の
粉末として生成物１.２ｇを得た。融点１８８〜１８９
℃ 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６３.０３％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
０.５０％ 実測値：Ｃ ６３.３３％ Ｈ ７.１７％ Ｎ １
０.０８％
【００７７】実施例１９ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタン
アミン塩酸塩 テトラヒドロフラン１００ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（５０ｇ，
０.０１５モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ，２０ml，０.
０２モル）を添加した。１時間７０℃で撹拌した後、混
合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５mlで反応停
止し、濾過し、濾液を濃縮して茶色の油状物〜５ｇとし
た。この油状物をＨＰＬＣにより１０％メタノール／ジ
クロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な黄色の油状物
４.１ｇを得た。この油状物の試料０.５ｇをエーテル中
に溶解し、エーテル性塩酸でpH１とし、得られた沈殿を
回収して乾燥し、生成物０.４ｇを得た。融点２００℃
（分解）。この物質をメタノール／エーテル（１：１）
から再結晶させて、オフホワイトの固体として生成物
（０.３５ｇ）を得た。融点２３２℃（分解） 元素分析値（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７０.０６％ Ｈ ６.７６％ Ｎ
８.１７％ 実測値：Ｃ ６９.９６％ Ｈ ６.７８％ Ｎ
８.０１％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタン
アミン塩酸塩 テトラヒドロフラン１００ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（５０ｇ，
０.０１５モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ，２０ml，０.
０２モル）を添加した。１時間７０℃で撹拌した後、混
合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５mlで反応停
止し、濾過し、濾液を濃縮して茶色の油状物〜５ｇとし
た。この油状物をＨＰＬＣにより１０％メタノール／ジ
クロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な黄色の油状物
４.１ｇを得た。この油状物の試料０.５ｇをエーテル中
に溶解し、エーテル性塩酸でpH１とし、得られた沈殿を
回収して乾燥し、生成物０.４ｇを得た。融点２００℃
（分解）。この物質をメタノール／エーテル（１：１）
から再結晶させて、オフホワイトの固体として生成物
（０.３５ｇ）を得た。融点２３２℃（分解） 元素分析値（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７０.０６％ Ｈ ６.７６％ Ｎ
８.１７％ 実測値：Ｃ ６９.９６％ Ｈ ６.７８％ Ｎ
８.０１％
【００７８】実施例２０ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−４−メチ
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミンマ
レエート リチウムアルミニウムハイドライド溶液（ＴＨＦ中の
１.０Ｍ，２７.５ml，０.０２７５モル）を周囲温度
で、テトラヒドロフラン８０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.６ｇ，
０.０１１モル）の溶液に滴下添加した。混合物を８０
℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物に水を添加して反
応停止し、酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濾
液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２×）した。合
わせた有機抽出層を水で洗浄し、乾燥した（飽和塩化ナ
トリウム，無水硫酸マグネシウム）。濾過後、溶媒を蒸
発させて明茶色の固体(２.３ｇ）とし、これを、フラッ
シュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上で
ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離した。所望の
画分を合わせ、濃縮して褐色の固体(１.１５ｇ）を得
た。固体をメタノール／エーテル（１：５）中のマレエ
ート塩に変換し、白色固体として生成物０.５０ｇを得
た。融点１４２〜１４３℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６２.４２％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
８.０９％ 実測値：Ｃ ６２.４６％ Ｈ ６.３６％ Ｎ
８.３０％
ルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミンマ
レエート リチウムアルミニウムハイドライド溶液（ＴＨＦ中の
１.０Ｍ，２７.５ml，０.０２７５モル）を周囲温度
で、テトラヒドロフラン８０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.６ｇ，
０.０１１モル）の溶液に滴下添加した。混合物を８０
℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物に水を添加して反
応停止し、酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濾
液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２×）した。合
わせた有機抽出層を水で洗浄し、乾燥した（飽和塩化ナ
トリウム，無水硫酸マグネシウム）。濾過後、溶媒を蒸
発させて明茶色の固体(２.３ｇ）とし、これを、フラッ
シュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上で
ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離した。所望の
画分を合わせ、濃縮して褐色の固体(１.１５ｇ）を得
た。固体をメタノール／エーテル（１：５）中のマレエ
ート塩に変換し、白色固体として生成物０.５０ｇを得
た。融点１４２〜１４３℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６２.４２％ Ｈ ６.４０％ Ｎ
８.０９％ 実測値：Ｃ ６２.４６％ Ｈ ６.３６％ Ｎ
８.３０％
【００７９】実施例２１ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ,４−ジ
メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミ
ンマレエート テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.０ｇ，
０.００８モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，２０ml，０.０２モ
ル）の溶液を１０分間で添加した。２時間７０℃で撹拌
した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５
mlで反応停止し、エーテル１００mlで希釈した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮して濃厚な黄色の油状物（１.７
ｇ）とした。エーテル中の油状物の溶液をエーテル性マ
レイン酸でpH１とし、得られた褐色の沈殿物を回収し、
乾燥して白色の結晶１.３ｇを得た。融点１２５℃（分
解）。メタノール／エーテル（１：１０）から再結晶さ
せて白色固体として生成物（１.２ｇ）を得た。融点１
２９℃（分解） 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６３.３２％ Ｈ ６.７１％ Ｎ
７.７７％ 実測値：Ｃ ６３.１８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ
７.９５％
メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミ
ンマレエート テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.０ｇ，
０.００８モル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイ
ドライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，２０ml，０.０２モ
ル）の溶液を１０分間で添加した。２時間７０℃で撹拌
した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５
mlで反応停止し、エーテル１００mlで希釈した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮して濃厚な黄色の油状物（１.７
ｇ）とした。エーテル中の油状物の溶液をエーテル性マ
レイン酸でpH１とし、得られた褐色の沈殿物を回収し、
乾燥して白色の結晶１.３ｇを得た。融点１２５℃（分
解）。メタノール／エーテル（１：１０）から再結晶さ
せて白色固体として生成物（１.２ｇ）を得た。融点１
２９℃（分解） 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６３.３２％ Ｈ ６.７１％ Ｎ
７.７７％ 実測値：Ｃ ６３.１８％ Ｈ ６.６７％ Ｎ
７.９５％
【００８０】実施例２２ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
メタンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロ
ペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.
６ｇ，０.００８モル）の溶液をリチウムアルミニウム
ハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，１６
ml，０.０１６モル）の溶液を添加した。１時間７０℃
で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニア溶
液５mlで反応停止し、エーテル１００mlで希釈した。濾
過後、濾液を濃縮して黄色の油状物とし、これをエーテ
ルに溶解し、溶液をエーテル性塩酸でpH１とした。得ら
れた沈殿を回収し、乾燥して固体１.９ｇを得た。融点
２２２℃（分解）。この物質をメタノール／エーテル
（１：１）から再結晶させ、淡黄色の固体として生成物
１.７ｇを得た。融点２５０℃（分解） 元素分析値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７０.６７％ Ｈ ７.０６％ Ｎ
７.８５％ 実測値：Ｃ ７０.３９％ Ｈ ７.１９％ Ｎ
７.４８％
Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
メタンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシクロ
ペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（２.
６ｇ，０.００８モル）の溶液をリチウムアルミニウム
ハイドライド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，１６
ml，０.０１６モル）の溶液を添加した。１時間７０℃
で撹拌した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニア溶
液５mlで反応停止し、エーテル１００mlで希釈した。濾
過後、濾液を濃縮して黄色の油状物とし、これをエーテ
ルに溶解し、溶液をエーテル性塩酸でpH１とした。得ら
れた沈殿を回収し、乾燥して固体１.９ｇを得た。融点
２２２℃（分解）。この物質をメタノール／エーテル
（１：１）から再結晶させ、淡黄色の固体として生成物
１.７ｇを得た。融点２５０℃（分解） 元素分析値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７０.６７％ Ｈ ７.０６％ Ｎ
７.８５％ 実測値：Ｃ ７０.３９％ Ｈ ７.１９％ Ｎ
７.４８％
【００８１】実施例２３ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（メ
チルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−
７−オール塩酸塩 Parr水素化ビン内で、エタノール５０ml中に１０％Pc/C
０.５ｇを懸濁させ、この懸濁液にエタノール２００ml
中の１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキ
シ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン塩酸塩（１.１ｇ，０.００８モル）の
懸濁液を添加した。１時間５０psiの水素下で振とうし
た後、溶液を冷却して濾過し、濾液を濃縮して灰色の固
体０.８ｇとした。融点２２９℃（分解）。この物質を
メタノールから再結晶し、オフホワイトの固体として生
成物０.６ｇを得た。融点２３０℃（分解） 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６３.０３％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
０.５０％ 実測値：Ｃ ６３.０７％ Ｈ ７.０３％ Ｎ １
０.２５％
チルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−
７−オール塩酸塩 Parr水素化ビン内で、エタノール５０ml中に１０％Pc/C
０.５ｇを懸濁させ、この懸濁液にエタノール２００ml
中の１,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキ
シ−Ｎ,４−ジメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン塩酸塩（１.１ｇ，０.００８モル）の
懸濁液を添加した。１時間５０psiの水素下で振とうし
た後、溶液を冷却して濾過し、濾液を濃縮して灰色の固
体０.８ｇとした。融点２２９℃（分解）。この物質を
メタノールから再結晶し、オフホワイトの固体として生
成物０.６ｇを得た。融点２３０℃（分解） 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６３.０３％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
０.５０％ 実測値：Ｃ ６３.０７％ Ｈ ７.０３％ Ｎ １
０.２５％
【００８２】実施例２４ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（メ
チルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−
７−イルメチルカーバメート テトラヒドロフラン３０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２−〔（メチルアミノ）メチル〕シ
クロペント〔ｂ〕インドール−７−オール（１.７ｇ，
０.００７モル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（１.
２ｇ，０.０１モル）次いでメチルイソシアネート（０.
４ml，０.０７モル）を添加した。２時間周囲温度で撹
拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状
物（〜２ｇ）とし、これを酢酸エチルに溶解し、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶
媒を蒸発させて、得られた褐色の固体〜１.０ｇをＨＰ
ＬＣにより５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシ
リカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を濃縮して
褐色の泡状物（０.８ｇ，融点〜５０℃）とし、これを
エチルエーテルから再結晶させ、褐色の固体として生成
物０.６ｇを得た。融点２１６℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６６.８７％ Ｈ ７.３７％ Ｎ １
４.６２％ 実測値：Ｃ ６６.８４％ Ｈ ７.３９％ Ｎ １
４.２１％
チルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール−
７−イルメチルカーバメート テトラヒドロフラン３０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２−〔（メチルアミノ）メチル〕シ
クロペント〔ｂ〕インドール−７−オール（１.７ｇ，
０.００７モル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（１.
２ｇ，０.０１モル）次いでメチルイソシアネート（０.
４ml，０.０７モル）を添加した。２時間周囲温度で撹
拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状
物（〜２ｇ）とし、これを酢酸エチルに溶解し、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶
媒を蒸発させて、得られた褐色の固体〜１.０ｇをＨＰ
ＬＣにより５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシ
リカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を濃縮して
褐色の泡状物（０.８ｇ，融点〜５０℃）とし、これを
エチルエーテルから再結晶させ、褐色の固体として生成
物０.６ｇを得た。融点２１６℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ ６６.８７％ Ｈ ７.３７％ Ｎ １
４.６２％ 実測値：Ｃ ６６.８４％ Ｈ ７.３９％ Ｎ １
４.２１％
【００８３】実施例２５ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ,Ｎ,４
−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタ
ンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン２５ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（０.８
ｇ，０.００３モル）の溶液に、リチウムアルミニウム
ハイドライド（ＴＨＦの１Ｍ溶液，６ml，０.００６モ
ル）の溶液を添加した。１時間７０℃で撹拌した後、混
合物を冷却し、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液２mlで反応停止した。混合物を濾過し、濾液をエ
ーテル性塩酸でpH１にまで酸性化した。得られた褐色の
沈殿を回収し、乾燥して固体０.８ｇを得た。融点２１
５℃（分解）。この物質をメタノール／エーテルから再
結晶させ、白色結晶として生成物０.６ｇを得た。融点
２１５℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６５.１８％ Ｈ ７.８６％ Ｎ
９.５０％ 実測値：Ｃ ６４.９２％ Ｈ ７.８５％ Ｎ
９.３８％
−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタ
ンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン２５ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド（０.８
ｇ，０.００３モル）の溶液に、リチウムアルミニウム
ハイドライド（ＴＨＦの１Ｍ溶液，６ml，０.００６モ
ル）の溶液を添加した。１時間７０℃で撹拌した後、混
合物を冷却し、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液２mlで反応停止した。混合物を濾過し、濾液をエ
ーテル性塩酸でpH１にまで酸性化した。得られた褐色の
沈殿を回収し、乾燥して固体０.８ｇを得た。融点２１
５℃（分解）。この物質をメタノール／エーテルから再
結晶させ、白色結晶として生成物０.６ｇを得た。融点
２１５℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６５.１８％ Ｈ ７.８６％ Ｎ
９.５０％ 実測値：Ｃ ６４.９２％ Ｈ ７.８５％ Ｎ
９.３８％
【００８４】実施例２６ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド７０ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（６.４
ｇ，０.０２モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中
６０％，０.８ｇ，０.０２モル）を添加した。１時間周
囲温度で撹拌した後、ジメチルホルムアミド５ml中のヨ
ウ化メチル（１.２ml，０.０２モル）の溶液を添加し、
混合物を３時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水
３００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、次に酢酸エチル
で抽出（３×）した。有機層を順次、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発して除去し、得ら
れた油状物６.４ｇをＨＰＬＣにより５％メタノール／
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な油状物３.１
ｇとした。この油状物の一部１.０ｇをエーテルに溶解
し、エーテル性塩酸でpH１とした。得られた白色沈殿を
回収し、乾燥して固体１.０ｇを得た。融点１５５〜１
６５℃。この物質をメタノール／エーテル（１：３）か
ら再結晶させ、白色結晶として生成物０.８ｇを得た。
融点１８５℃（分解） 元素分析値（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７１.２３％ Ｈ ７.３４％ Ｎ
７.５５％ 実測値：Ｃ ７１.１０％ Ｈ ７.４９％ Ｎ
７.４２％
Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン塩酸塩 ジメチルホルムアミド７０ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,４−ジメチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（６.４
ｇ，０.０２モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中
６０％，０.８ｇ，０.０２モル）を添加した。１時間周
囲温度で撹拌した後、ジメチルホルムアミド５ml中のヨ
ウ化メチル（１.２ml，０.０２モル）の溶液を添加し、
混合物を３時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水
３００ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、次に酢酸エチル
で抽出（３×）した。有機層を順次、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発して除去し、得ら
れた油状物６.４ｇをＨＰＬＣにより５％メタノール／
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ
た。所望の画分を合わせ、濃縮して濃厚な油状物３.１
ｇとした。この油状物の一部１.０ｇをエーテルに溶解
し、エーテル性塩酸でpH１とした。得られた白色沈殿を
回収し、乾燥して固体１.０ｇを得た。融点１５５〜１
６５℃。この物質をメタノール／エーテル（１：３）か
ら再結晶させ、白色結晶として生成物０.８ｇを得た。
融点１８５℃（分解） 元素分析値（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ７１.２３％ Ｈ ７.３４％ Ｎ
７.５５％ 実測値：Ｃ ７１.１０％ Ｈ ７.４９％ Ｎ
７.４２％
【００８５】実施例２７ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール
−７−オール ５００mlのParr水素添加ビン内で、エチルアルコール５
０ml中に１０％Pd/C０.５ｇを懸濁させた。これに、エ
チルアルコール２００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（２.３
ｇ，０.００７モル）の溶液を添加した。２時間５０psi
の水素下、５０℃で撹拌したのち、混合物を冷却して濾
過し、濾液を濃縮して褐色の固体１.５ｇを得た。融点
１１０℃
メチルアミノ）メチル〕シクロペント〔ｂ〕インドール
−７−オール ５００mlのParr水素添加ビン内で、エチルアルコール５
０ml中に１０％Pd/C０.５ｇを懸濁させた。これに、エ
チルアルコール２００ml中の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−７−フェニルメトキシ−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（２.３
ｇ，０.００７モル）の溶液を添加した。２時間５０psi
の水素下、５０℃で撹拌したのち、混合物を冷却して濾
過し、濾液を濃縮して褐色の固体１.５ｇを得た。融点
１１０℃
【００８６】実施例２８ １,２,３,４−テトラヒドロ−２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−７−イルメチルカーバメート塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−メチル
シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オール（１.５
ｇ，０.００６モル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム
（１.７ｇ，０.０１２モル）、次いでメチルイソシアネ
ート（０.３４ml，０.００６モル）を添加した。２０時
間周囲温度で撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮
して油状物１.７ｇとした。この油状物をＨＰＬＣによ
り２５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲ
ルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮し
て濃厚な油状物１.３ｇとし、これをエーテルに溶解し
た。エーテル性塩酸でpHを１とし、得られた白色沈殿を
回収し、乾燥して固体１.２ｇを得た。融点２１０℃
（分解）。この物質をメタノール／エーテル（１：３）
から再結晶させ、白色結晶として生成物１.１ｇを得
た。融点２１０℃（分解） 元素分析値（Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６０.４３％ Ｈ ７.１６％ Ｎ １
２.４４％ 実測値：Ｃ ６０.１９％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
２.３９％
ノ）メチル〕−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドー
ル−７−イルメチルカーバメート塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−メチル
シクロペント〔ｂ〕インドール−７−オール（１.５
ｇ，０.００６モル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム
（１.７ｇ，０.０１２モル）、次いでメチルイソシアネ
ート（０.３４ml，０.００６モル）を添加した。２０時
間周囲温度で撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮
して油状物１.７ｇとした。この油状物をＨＰＬＣによ
り２５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲ
ルカラム上で溶離させた。所望の画分を合わせ、濃縮し
て濃厚な油状物１.３ｇとし、これをエーテルに溶解し
た。エーテル性塩酸でpHを１とし、得られた白色沈殿を
回収し、乾燥して固体１.２ｇを得た。融点２１０℃
（分解）。この物質をメタノール／エーテル（１：３）
から再結晶させ、白色結晶として生成物１.１ｇを得
た。融点２１０℃（分解） 元素分析値（Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ ６０.４３％ Ｈ ７.１６％ Ｎ １
２.４４％ 実測値：Ｃ ６０.１９％ Ｈ ７.１８％ Ｎ １
２.３９％
【００８７】実施例２９ １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチル−７−メトキ
シ−Ｎ−エチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メ
タンアミン 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−４−メチル−７−メトキシ−Ｎ−エチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド
（０.８ｇ，０.００３モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライドの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，５m
l，０.００５モル）を添加した。２時間７０℃で撹拌し
た後、混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液３mlで
反応停止し、エーテル１００mlで希釈し、次に濾過し
た。濾液を濃縮して黄色の油状物（０.６ｇ）とし、こ
れをエーテルに溶解した。エーテル性マレイン酸でpH１
まで酸性化し、得られた褐色の沈殿を回収し、乾燥して
固体０.６ｇを得た。融点１３５〜１３６℃。メタノー
ル／エーテル（１：２０）から再結晶させ、オフホワイ
トの固体として生成物５ｇを得た。融点１４１〜１４２
℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ７.００％ Ｎ
７.４８％ 実測値：Ｃ ６４.０６％ Ｈ ６.９２％ Ｎ
７.４４％
シ−Ｎ−エチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メ
タンアミン 乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テト
ラヒドロ−４−メチル−７−メトキシ−Ｎ−エチルシク
ロペント〔ｂ〕インドール−２−カルボン酸アミド
（０.８ｇ，０.００３モル）の溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライドの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，５m
l，０.００５モル）を添加した。２時間７０℃で撹拌し
た後、混合物を冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液３mlで
反応停止し、エーテル１００mlで希釈し、次に濾過し
た。濾液を濃縮して黄色の油状物（０.６ｇ）とし、こ
れをエーテルに溶解した。エーテル性マレイン酸でpH１
まで酸性化し、得られた褐色の沈殿を回収し、乾燥して
固体０.６ｇを得た。融点１３５〜１３６℃。メタノー
ル／エーテル（１：２０）から再結晶させ、オフホワイ
トの固体として生成物５ｇを得た。融点１４１〜１４２
℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ７.００％ Ｎ
７.４８％ 実測値：Ｃ ６４.０６％ Ｈ ６.９２％ Ｎ
７.４４％
【００８８】実施例３０ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロ
ピルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン
マレエート リチウムアルミニウムハイドライドの溶液（ＴＨＦ中の
１Ｍ溶液，４８ml，０.０４８モル）を、周囲温度のテ
トラヒドロフラン１００ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロピルシクロペント〔ｂ〕
インドール−２−カルボン酸アミド（５.２５ｇ，０.０
１９モル）の溶液に滴下添加した。混合物を７０℃に加
熱し、１２時間撹拌した。反応混合物に水を添加して反
応停止し、酢酸エチルを添加した。１０分間撹拌した
後、混合物を濾過し、濾液を分離し、水層を酢酸エチル
（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）した。濾過後、溶媒を蒸発
させ、得られた黄色の固体（４.４ｇ）を、ＨＰＬＣに
より、シリカゲルカラム上で塩化メチレン中１０％メタ
ノールを用いて溶離した。所望の画分を濃縮して褐色の
固体（２.９１ｇ）とした。そのうち１.０ｇをメタノー
ル／エーテル（１：５）中マレエート塩に変換し、白色
固体として生成物０.８７ｇを得た。融点１６０〜１６
２℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ７.００％ Ｎ
７.４８％ 実測値：Ｃ ６４.３２％ Ｈ ７.２４％ Ｎ
７.５０％
ピルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン
マレエート リチウムアルミニウムハイドライドの溶液（ＴＨＦ中の
１Ｍ溶液，４８ml，０.０４８モル）を、周囲温度のテ
トラヒドロフラン１００ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ−Ｎ−プロピルシクロペント〔ｂ〕
インドール−２−カルボン酸アミド（５.２５ｇ，０.０
１９モル）の溶液に滴下添加した。混合物を７０℃に加
熱し、１２時間撹拌した。反応混合物に水を添加して反
応停止し、酢酸エチルを添加した。１０分間撹拌した
後、混合物を濾過し、濾液を分離し、水層を酢酸エチル
（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾
燥（無水硫酸マグネシウム）した。濾過後、溶媒を蒸発
させ、得られた黄色の固体（４.４ｇ）を、ＨＰＬＣに
より、シリカゲルカラム上で塩化メチレン中１０％メタ
ノールを用いて溶離した。所望の画分を濃縮して褐色の
固体（２.９１ｇ）とした。そのうち１.０ｇをメタノー
ル／エーテル（１：５）中マレエート塩に変換し、白色
固体として生成物０.８７ｇを得た。融点１６０〜１６
２℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 理論値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ７.００％ Ｎ
７.４８％ 実測値：Ｃ ６４.３２％ Ｈ ７.２４％ Ｎ
７.５０％
【００８９】実施例３１ １,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−プ
ロピル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン ジメチルホルムアミド２０ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−Ｎ−プロピル−７−メトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（１.５ｇ，０.０
０６モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％，
０.５ｇ，０.０１２モル）を添加した。２時間周囲温度
で撹拌した後、ジメチルホルムアミド５ml中のヨウ化メ
チル（０.７ml，０.０１２モル）の溶液を添加し、混合
物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水１０
０ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出
（２×）した。有機層を順次、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後、溶液を濃縮して茶色の油状物（〜２ｇ）
とし、これをＨＰＬＣにより５％メタノール：ジクロロ
メタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ、濃厚な
黄色の油状物として生成物（１.１ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７５.４８％ Ｈ ９.１５％ Ｎ
９.７８％ 実測値：Ｃ ７４.９９％ Ｈ ９.２９％ Ｎ
９.４５％
ロピル−７−メトキシシクロペント〔ｂ〕インドール−
２−メタンアミン ジメチルホルムアミド２０ml中の１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−Ｎ−プロピル−７−メトキシシクロペント
〔ｂ〕インドール−２−メタンアミン（１.５ｇ，０.０
０６モル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％，
０.５ｇ，０.０１２モル）を添加した。２時間周囲温度
で撹拌した後、ジメチルホルムアミド５ml中のヨウ化メ
チル（０.７ml，０.０１２モル）の溶液を添加し、混合
物を５時間７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を水１０
０ml中に注ぎ込み、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出
（２×）した。有機層を順次、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後、溶液を濃縮して茶色の油状物（〜２ｇ）
とし、これをＨＰＬＣにより５％メタノール：ジクロロ
メタンを用いてシリカゲルカラム上で溶離させ、濃厚な
黄色の油状物として生成物（１.１ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７５.４８％ Ｈ ９.１５％ Ｎ
９.７８％ 実測値：Ｃ ７４.９９％ Ｈ ９.２９％ Ｎ
９.４５％
【００９０】実施例３２ １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−７−オール エタノール５０ml中の１０％Pd/C（１.２ｇ）の懸濁液
に、Parr水素化ビン中でエタノール２００ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メ
チルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノール
（８.４ｇ，０.０２７モル）の溶液を添加した。２時間
５０psiの水素下、５０℃で振とうした後、混合物を冷
却し、濾過し、濃縮して暗色の油状物とした。油状物を
ＨＰＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）
を用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分
を合わせて濃縮し、明黄色の固体を得た。この物質をエ
ーテルで摩砕し、乾燥してオフホワイトの固体として生
成物４.０ｇ（６６％）を得た。融点１５３〜４℃ 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７１.８６％ Ｈ ６.９６％ Ｎ
６.４５％ 実測値：Ｃ ７１.４２％ Ｈ ６.９６％ Ｎ
６.１３％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−７−オール エタノール５０ml中の１０％Pd/C（１.２ｇ）の懸濁液
に、Parr水素化ビン中でエタノール２００ml中の１,２,
３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−４−メ
チルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノール
（８.４ｇ，０.０２７モル）の溶液を添加した。２時間
５０psiの水素下、５０℃で振とうした後、混合物を冷
却し、濾過し、濃縮して暗色の油状物とした。油状物を
ＨＰＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）
を用いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分
を合わせて濃縮し、明黄色の固体を得た。この物質をエ
ーテルで摩砕し、乾燥してオフホワイトの固体として生
成物４.０ｇ（６６％）を得た。融点１５３〜４℃ 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ2として） 理論値：Ｃ ７１.８６％ Ｈ ６.９６％ Ｎ
６.４５％ 実測値：Ｃ ７１.４２％ Ｈ ６.９６％ Ｎ
６.１３％
【００９１】実施例３３ １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−７−イルメ
チルカーバメート テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−７−オール（１.７ｇ，０.００８モ
ル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（２.０ｇ，０.０
１５モル）、次いで、テトラヒドロフラン５ml中のメチ
ルイソシアネート（０.５ml，０.００８モル）の溶液を
添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を濾過
し、濾液を濃縮して黄色の固体を得た。この物質をＨＰ
ＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）を用
いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合
わせて濃縮し、白色固体２.１ｇを得た。融点１３４〜
８℃。この物質をメタノール／エーテル（１：１０）か
ら再結晶させ、白色固体として生成物１.５ｇを得た。
融点１３７〜８℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６５.６７％ Ｈ ６.６１％ Ｎ １
０.２１％ 実測値：Ｃ ６５.６０％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
０.１４％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−７−イルメ
チルカーバメート テトラヒドロフラン５０ml中の１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチル−４−メチルシクロペント
〔ｂ〕インドール−７−オール（１.７ｇ，０.００８モ
ル）の溶液に、粉砕した炭酸カリウム（２.０ｇ，０.０
１５モル）、次いで、テトラヒドロフラン５ml中のメチ
ルイソシアネート（０.５ml，０.００８モル）の溶液を
添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を濾過
し、濾液を濃縮して黄色の固体を得た。この物質をＨＰ
ＬＣにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２）を用
いてシリカゲルカラム上で溶離させた。所望の画分を合
わせて濃縮し、白色固体２.１ｇを得た。融点１３４〜
８℃。この物質をメタノール／エーテル（１：１０）か
ら再結晶させ、白色固体として生成物１.５ｇを得た。
融点１３７〜８℃ 元素分析値（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3として） 理論値：Ｃ ６５.６７％ Ｈ ６.６１％ Ｎ １
０.２１％ 実測値：Ｃ ６５.６０％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １
０.１４％
【００９２】実施例３４ ４−メチル−７−フェノキシメチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ールメタンスルホネート １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ール（１１.２ｇ，０.０３６モル）およびトリエチルア
ミン（３.３９ｇ，０.０４７モル）およびジクロロメタ
ン（無水）２２０mlの溶液に、ジクロロメタン２７ml中
のメタンスルホニルクロリド（５.３８ｇ，０.０４７モ
ル）の溶液を添加した。２時間周囲温度で撹拌した後、
トリエチルアミン（３.３９ｇ，０.０４７モル）をさら
に添加し、次いでジクロロメタン３０ml中のメタンスル
ホニルクロリド（５.３８ｇ，３.６ml）の溶液を添加し
た。１時間撹拌した後、混合物を水５００ml中に注ぎ込
んだ。相を分離させ、ジクロロメタン相を順次、水およ
び飽和塩化トナリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥
（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濾液を濃縮して
暗褐色の油状物（１５ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬ
Ｃにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１９）を用
いてシリカゲル上で溶離させた。所望の画分を合わせて
濃縮し、白色固体として生成物６.２７ｇを得た。融点
９４〜９６℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓとして） 理論値：Ｃ ６５.４３％ Ｈ ６.０１％ Ｎ
３.６３％ 実測値：Ｃ ６５.２２％ Ｈ ５.９８％ Ｎ
３.４５％
トラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ールメタンスルホネート １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−メタノ
ール（１１.２ｇ，０.０３６モル）およびトリエチルア
ミン（３.３９ｇ，０.０４７モル）およびジクロロメタ
ン（無水）２２０mlの溶液に、ジクロロメタン２７ml中
のメタンスルホニルクロリド（５.３８ｇ，０.０４７モ
ル）の溶液を添加した。２時間周囲温度で撹拌した後、
トリエチルアミン（３.３９ｇ，０.０４７モル）をさら
に添加し、次いでジクロロメタン３０ml中のメタンスル
ホニルクロリド（５.３８ｇ，３.６ml）の溶液を添加し
た。１時間撹拌した後、混合物を水５００ml中に注ぎ込
んだ。相を分離させ、ジクロロメタン相を順次、水およ
び飽和塩化トナリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥
（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濾液を濃縮して
暗褐色の油状物（１５ｇ）を得た。この油状物をＨＰＬ
Ｃにより酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１９）を用
いてシリカゲル上で溶離させた。所望の画分を合わせて
濃縮し、白色固体として生成物６.２７ｇを得た。融点
９４〜９６℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓとして） 理論値：Ｃ ６５.４３％ Ｈ ６.０１％ Ｎ
３.６３％ 実測値：Ｃ ６５.２２％ Ｈ ５.９８％ Ｎ
３.４５％
【００９３】実施例３５ ４−メチル−７−フェニルメトキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール−２−アセト
ニトリル ジメチルスルホキシド１５０ml中の４−メチル−７−フ
ェノキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−メタノールメタンスルホネ
ート（８.７ｇ，０.０２３モル）の溶液に、ジメチルス
ルホキシド１１０ml中のシアン化ナトリウム（１.３
ｇ，０.０２６５モル）の溶液を添加した。溶液を５時
間１００℃で撹拌し、冷却し、氷水（５００ml）ととも
に撹拌した。水溶液をジクロロメタン（２×５００ml）
で抽出し、合わせたジクロロメタン層を順次、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）した有機層を濾過し、濾液を濃縮して赤色
の油状物（１０ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣによりジク
ロロメタンを用いてシリカゲル上で溶離させた。所望の
画分を合わせ、濃縮して白色固体として生成物（６.２
７ｇ）を得た。融点１０４〜１０５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７９.７１％ Ｈ ６.３７％ Ｎ
８.８６％ 実測値：Ｃ ７９.３９％ Ｈ ６.４５％ Ｎ
８.７１％
トラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール−２−アセト
ニトリル ジメチルスルホキシド１５０ml中の４−メチル−７−フ
ェノキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−２−メタノールメタンスルホネ
ート（８.７ｇ，０.０２３モル）の溶液に、ジメチルス
ルホキシド１１０ml中のシアン化ナトリウム（１.３
ｇ，０.０２６５モル）の溶液を添加した。溶液を５時
間１００℃で撹拌し、冷却し、氷水（５００ml）ととも
に撹拌した。水溶液をジクロロメタン（２×５００ml）
で抽出し、合わせたジクロロメタン層を順次、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）した有機層を濾過し、濾液を濃縮して赤色
の油状物（１０ｇ）とし、これを、ＨＰＬＣによりジク
ロロメタンを用いてシリカゲル上で溶離させた。所望の
画分を合わせ、濃縮して白色固体として生成物（６.２
７ｇ）を得た。融点１０４〜１０５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７９.７１％ Ｈ ６.３７％ Ｎ
８.８６％ 実測値：Ｃ ７９.３９％ Ｈ ６.４５％ Ｎ
８.７１％
【００９４】実施例３６ １,２,３,４−テトラヒドロ−７−フェニルメトキシ−
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−エタン
アミン テトラヒドロフラン２５０ml中の４−メチル−７−フェ
ニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−アセトニトリル（３.７ｇ，
０.０１１７モル）の溶液を氷／塩浴で−９℃に冷却
し、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイ
ドライドの１モル溶液（１４ml，０.０１４モル）を添
加した。１時間撹拌しながら温度をゆっくり上昇させ
た。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを飽和塩
化アンモニウム溶液で中和した。テトラヒドロフラン溶
液を濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体（４ｇ）とし
た。この物質をＨＰＬＣによりメタノール／ジクロロメ
タン（１：６）を用いてシリカゲル上で溶離させた。適
切な画分を合わせて濃縮し、淡黄色の固体として生成物
２.５ｇを得た。融点７２〜７５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７８.７１％ Ｈ ７.５５％ Ｎ
８.７４％ 実測値：Ｃ ７８.５１％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
８.５４％
４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−エタン
アミン テトラヒドロフラン２５０ml中の４−メチル−７−フェ
ニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−２−アセトニトリル（３.７ｇ，
０.０１１７モル）の溶液を氷／塩浴で−９℃に冷却
し、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイ
ドライドの１モル溶液（１４ml，０.０１４モル）を添
加した。１時間撹拌しながら温度をゆっくり上昇させ
た。過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを飽和塩
化アンモニウム溶液で中和した。テトラヒドロフラン溶
液を濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体（４ｇ）とし
た。この物質をＨＰＬＣによりメタノール／ジクロロメ
タン（１：６）を用いてシリカゲル上で溶離させた。適
切な画分を合わせて濃縮し、淡黄色の固体として生成物
２.５ｇを得た。融点７２〜７５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ ７８.７１％ Ｈ ７.５５％ Ｎ
８.７４％ 実測値：Ｃ ７８.５１％ Ｈ ７.４７％ Ｎ
８.５４％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 209:00 217:00） 7431−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/06 209:00 211:00） 9165−4Ｃ (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州08557. サージヤンツビル．バードレイン．ピー・ オー・ボツクス129
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1はＨ、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり；Ｒ2はＨ、低
級アルキル、アリール、アリール低級アルキルまたは低
級アルキルカルボニルであり；Ｒ3はＨまたは低級アル
キルであり；Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；ｍは
１または２の整数であり；ｎは１または２の整数であ
り；そしてＸはＨ、低級アルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、低級アルコキシ、アリール低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（ここで
Ｒ5はＨまたは低級アルキルであり；そしてＲ6はＨ、低
級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールであ
り；あるいはまた基−ＮＲ5Ｒ6は全体として 【化２】 であり、ここでＲ7は水素または低級アルキルであ
る）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノ、低級アルキルカルボニルアミノまたは低級アルコ
キシカルボニルアミノである〕で表される化合物または
その医薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ4が水素でありそしてｎが１である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が独立して水素または低級
アルキルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが低級アルコキシ、アリール低級アル
コキシ、ヒドロキシまたは式−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（こ
こでＲ5およびＲ6は独立して水素または低級アルキルで
ある）の基である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 １,２,３,４−テトラヒドロ−７−メト
キシ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インドール−２−
メタンアミンである請求項１記載の化合物またはその医
薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項６】 １,２,３,４−テトラヒドロ−２−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−メチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−７−イル−メチルカルバメートで
ある請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しう
る酸付加塩。 - 【請求項７】 １,２,３,４−テトラヒドロ−４−メチ
ル−７−メトキシ−Ｎ−エチルシクロペント〔ｂ〕イン
ドール−２−メタンアミンである請求項１記載の化合物
またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項８】 活性成分としての請求項１記載の化合物
およびそのための適当な担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 記憶機能障害軽減活性および／または抗
うつ活性を有する医薬を製造するための請求項１記載の
化合物の使用。 - 【請求項１０】 ａ） 式VII 【化３】 （式中、Ｒ4は請求項１記載の定義を有し、Ｒ8は水素、
低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、低級アルコキシまたはアリール低級アルコキシであ
り、Ｒ11は水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
キルであり、Ｒ12は水素、低級アルキル、アリール低級
アルキルまたはアリールでありそしてｎは１または２で
ある）の化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応さ
せて式Ｉ（ここでＲ1はＲ11の意味を有し、ＸはＲ8の意
味を有し、Ｒ2はＲ12の意味を有し、Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は請求項１記載の定義を有しそしてｍは１である）
の化合物を得ること、または ｂ） 式 【化４】 （式中、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ11およびｎは前記工程ａ）に記載
の定義を有する）の化合物を水素化アルミニウムリチウ
ムと反応させて式Ｉ（ここでＲ1はＲ11の意味を有し、
ＸはＲ8の意味を有し、Ｒ2およびＲ3は水素であり、Ｒ4
は請求項１記載の定義を有しそしてｍは２である）の化
合物を得ること、そして場合により、前記工程ａ）また
はｂ）により得られた式Ｉの化合物を慣用の手法で反応
させて式Ｉ（ここでＲ1はＲ11について定義したとおり
であるが、さらにまた低級アルキルカルボニルであって
もよく、Ｒ2はＲ12について定義したとおりであるが、
低級アルキルカルボニルであってもよく、Ｒ3は水素ま
たは低級アルキルであり、ＸはＲ8の意味を有するが、
請求項１に記載の定義を有するものであってもよく、ｎ
は１または２である）の化合物を得ることからなる請求
項１記載の化合物の製造方法。
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