JPH04297490A - １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】１７β−ケト−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エンステロイドは、良性前立腺
肥大（ＢＰＨ）処置剤として当該技術で知られている。 ヨーロッパ公開第０１５５０９６号および米国特許第４
，２２０，７７５号および同第４，３７７，５８４号（
全てＭｅｒｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．　に譲渡された）参照
。その合成経路もＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　、１９８０年１
１月号、第８７８−８９０頁およびＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ、第６９巻（１９８６年）、第２２８−２３
５頁に記載されている。

【０００２】１７β−ケトアンドロステノンの一般合成
経路はグリニャール反応を含む。たとえば、１７β−チ
オピリジルエステル（文献、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ　らの
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　、第２９巻、第１１号、第２
２９８−２３１５頁参照）または１７β−イミダゾリド
（文献Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ　らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．　、第２９巻、第１１号、第２２９８−２３１５頁参
照）を適当なグリニャール試薬と反応させて、１７β−
ケト誘導体を製造できる。しかし、一般に、これらの中
間物は著しく反応性で、特別な取扱を必要とし、精製困
難な中間生成物を生じる。

【０００３】便利なまた比較的安い製造費のために、こ
れらの物質の製造に使われる共通の経路はグリニャール
反応を経るものであり、この場合相当するチオピリジル
エステルまたはイミダゾリドよりも比較的安定なアンド
ロステノン−１７β−カルボン酸アルキルエステルたと
えばメチルエステルをグリニャール試薬たとえばイソブ
チルマグネシウムブロミドと反応させる。しかし、望む
生成物ケトンはグリニャール試薬とさらに反応し、望ま
しくない第二級、第三級アルコールを生成する事実のた
めに、収率は適度でたとえば３０〜６０％である。この
状況は一般にプロセス中形成する不純物、たとえば第二
級、第三級アルコールのクロマトグラフィー分離を必要
とし、大規模で商業上実用的でない。

【０００４】当該業界で望まれることは、時間をついや
し費用のかかる精製操作を含まない比較的便利で高収率
の方法である。本発明者らは、ヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）の新規な存在下で標準的なグリニャール反
応を行うことにより、３−オキソ−４−アザ−５α−ア
ンドロスト−１−エンの１７β−Ｃ３　−Ｃ１０ケトン
を好収率で製造できることを見出した。

【０００５】本発明により、構造式

【化５】 の化合物と、式ＲＭｇＸのグリニャール試薬を、無水不
活性有機溶剤中で−５〜６５℃の範囲の温度で、ヘキサ
メチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、次
の式

【化６】 の化合物ＩＩを生成する（式中、ＲはＣ３　−Ｃ１０直
鎖または枝分れアルキルであり、Ｘはヨウ素、臭素また
は塩素である）ことからなる化合物ＩＩの製法が提供さ
れる。

【０００６】本発明は、次の図式により容易に理解でき
る。

【化７】 ヘキサメチルジシラザンはマグネシウムアミド塩基とし
て、はじめに生成するケトンのエノール化を促進して、
中間物ＩＩｅを形成し、そこでグリニャール試薬とさら
に反応して望ましくない第二級、第三級アルコールを生
成することを抑制すると考えられる。

【０００７】ここで「Δ１　−アザエステル」と呼ぶ原
料メチルエステルＩは既知であり、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ
　らの米国特許第４，３７７，５８４号（ここで引用文
献として組み込む）の操作により入手できる。

【０００８】グリニャール試薬、ＲＭｇＸは入手でき、
当該技術の標準的方法によって、たとえばＲＸとマグネ
シウム金属とを無水ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの中で反応させて製造できる。

【０００９】Ｒ基はＣ３　−Ｃ１０直線状または枝分れ
アルキル基であり、たとえばメチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、インペンチル、イ
ソヘキシル、ｔ−オクチル、ｎ−デシルなどである。Ｘ
は臭素、塩素またはヨウ素から選ばれるハロゲンである
。

【００１０】ヘキサメチルジシラザン（ＣＨ３　）３　
ＳｉＮＨＳｉ（ＣＨ３　）３　は商業上入手できる。こ
の試薬を約１：３：１０のΔ１　−アザエステル：グリ
ニャール試薬：ＨＭＤＳのモル比で使用される。

【００１１】一般に、まずマグネシウムを無水溶剤、た
とえばＴＨＦに室温で不活性雰囲気たとえば乾燥窒素下
に加え、次にＣ３　−Ｃ１０ハロゲン化アルキルを加え
て、グリニャール試薬を形成する。生成したグリニャー
ル試薬を、次に同一溶剤中のΔ１　−アザエステルとＨ
ＭＤＳの懸濁液に約−５〜６５℃で、好ましくは−５〜
１０℃で、かきまぜ冷却下に加える。

【００１２】一般に、得られた溶液を不活性雰囲気下に
室温で約１〜２時間かきまぜ、ついで１０〜１２時間還
流加熱する。処理は常法であり、反応混合物を希薄水性
酸、たとえば２Ｎ　　ＨＣｌに入れて反応を止め、水性
層を分離し、有機層から生成物を結晶化させる。１７β
−枝分れアルキルケトンの収率は７０〜９０％の範囲で
ある。

【００１３】この方法に有用な溶剤としては、標準グリ
ニャール溶剤、たとえばＣ４　−Ｃ６の線状、枝分れま
たは環状エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを含
む。

【００１４】次の実施例は例示のためのみのものであり
、本発明の範囲または精神を限定するものではない。 実施例１ イソブチルマグネシウムブロミド 頂部攪拌機、窒素流入口、１２５ｍｌ滴下漏斗を備えた
三ツ口１リットルフラスコに、マグネシウム金属１２．
０ｇ、無水ＴＨＦ２２５ｍｌを仕込んだ。２０℃のこの
混合物に、臭化イソブチル（初期仕込：５ｍｌ、合計仕
込：４９．３ｍｌ、０．４５０ｍｏｌ　）を加えた。初
期時間後、温度は４０〜４３℃に上った。温度が降下し
はじめたら、４０〜４３℃の温度を維持する速度で臭化
イソブチルを加えた。臭化イソブチルの添加終了後、温
度を４０℃に１２時間保ち、次に中等半融ガラス漏斗で
４０℃で濾過し、残存マグネシウムを除いた。

【００１５】グリニャール反応

【化８】 頂部攪拌機、窒素流入口、還流冷却器を備えた三ツ口１
リットルフラスコに、無水テトラヒドロフラン２２０ｍ
ｌ、Δ１　−アザエステル（Ｉ）１０．０ｇを入れた。 系を３回、排気と窒素充填をした。ヘキサメチルジシラ
ザン（ＨＭＤＳ）（１９．１ｍｌ、９０．０ｍｍｏｌ）
を加え、スラリーを−５℃に冷した。無水テトラヒドロ
フラン中のイソブチルマグネシウムブロミド溶液（２３
２ｍｌ、１．３０Ｍ）を、内部温度が１０℃を越えない
ような速度で加えた。混合物を２０〜２５℃で１時間加
温し、１２時間還流加熱し、次に０℃に冷し、内部温度
を２０℃以下に保ちながら、つめたい（０℃の）２Ｎ　
　ＨＣｌ（２００ｍｌ）中で反応を止めた。混合物を２
５℃に加温し、１時間攪拌した。１時間の沈降後、層を
分離し、懸濁生成物を含む上部有機層を常圧蒸留で１０
０ｍｌに濃縮した。２０℃に冷却後、白色結晶性生成物
を濾過で単離し、ＴＨＦ４０ｍｌで洗い、４時間吸引乾
燥し、相当する第二級アルコールを０．５％以下に含む
２３−メチル−４−アザ−５α−２１−ノルコル−１−
エン−３，２０−ジオン９．４１ｇ（８５．５％収率）
を得た。粗製生成物（５．２０ｇ）を４０℃で酢酸（２
０８ｍｌ）に溶かした。この溶液を１０〜２０μ半融ガ
ラス漏斗で濾過し、機械攪拌機、真空／窒素アダプター
を備えた１リットル三ツ口フラスコに濾過し、酢酸１０
ｍｌで２回漏斗を洗った。温度を４０℃に保った。水（
４００ｍｌ）を３０分で加え、得られた溶液を２０℃に
冷し、濾過前１夜ねかした。ケーキを酢酸／水５０：５
０（３０ｍｌ）で洗った。濾過漏斗上で予め乾燥後、固
体を７０〜８０℃（窒素掃引）で３６時間乾燥し、Δ１
　−アザエステル（Ｉ）から８４．４％の総収率で表題
の生成物４．９９ｇを得た。

【００１６】ＨＰＬＣ カラム：Ｄｕ　　Ｐｏｎｔ　Ｚｏｒｂａｘ　Ｐｈｅｎｙ
ｌ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、 溶剤：５０％Ｈ２　Ｏ（０．１％Ｈ３　ＰＯ４　、１．
０％ＣＨ３　ＣＮ）、５０％ＣＨ３　ＣＮ 流量：２ｍｌ／分 波長：２１０ｎｍ 試料容量：１０μｌ 検出器：ＬＤＣ　　Ｓｐｅｃｔｒｏ　Ｍｏｕｉｔｏｒ　
１２０４Ａ、ＡＵＦＳ＝０．０５ 保持時間：Δ１　−アザエステル（Ｉ）　　　　　　　
　５．５４分　　　　　　　　　　ケトン（ＩＩ）（Ｒ
＝イソブチル）１０．２７分　　　　　　　　　　第二
級アルコール　　　　　　　　　　　　　　　　６．５
２分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５２分　
　　　　　　　　　第三級アルコール　　　　　　　　
　　　　　　２６．０８分

【００１７】分析管理 ＨＰＬＣ：面積％＝９９．５ ＴＬＣ：４不純分、各々０．５％以下 旋光度：〔α〕４０５　＝＋１６４．１°（２５℃、Ｃ
＝１　　酢酸） 色：１．７（Ｃ＝１、酢酸） ＨＭＤＳの不在で上記反応を実施すると、７８％純度の
ものが得られ（ＨＭＤＳ存在では９３％純度）、生成す
る第二級アルコール５％（ＨＭＤＳの使用では１％）、
第三級アルコール１５％（ＨＭＤＳの使用では３％）を
除去するために、単離精製中時間のかかるクロマトグラ
フィー工程を必要とする。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 の化合物と式：ＲＭｇＸのグリニャール試薬とを、無水
   不活性有機溶剤中で−５〜６５℃の範囲の温度で、ヘキ
   サメチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、
   次の式： 【化２】 の化合物ＩＩを生成する（式中、ＲはＣ３　−Ｃ１０ア
   ルキルであり、Ｘはヨウ素、臭素または塩素である）こ
   とからなる化合物ＩＩの製造方法。
2. 【請求項２】　　Ｒがイソブチルである請求項１の方法
   。
3. 【請求項３】　　Ｘが臭素である請求項１の方法。
4. 【請求項４】　　溶剤がＣ４　−Ｃ６　の線状、枝分れ
   状または環状エーテルである請求項１の方法。
5. 【請求項５】　　温度が−５〜１０℃の範囲である請求
   項１の方法。
6. 【請求項６】　　式： 【化３】 の化合物と式：ＲＭｇＸのグリニャール試薬とを、無水
   不活性有機溶剤中で−５〜１０℃の範囲の温度で、ヘキ
   サメチルジシラザンの存在下で、十分な時間接触させ、
   次の式： 【化４】 の化合物２を生成する（式中、ＲはＣ３　枝分れ状アル
   キルであり、Ｘはヨウ素、臭素または塩素である）こと
   からなる化合物２の製造方法。