JP6533229B2 - バルーンカテーテルに対する長時間作用型リムス製剤 - Google Patents

Description

収縮または狭窄した動脈および他の流路を様々な機械的または熱的方法によって再開通させてから数週間または数カ月以内に、組織の過剰な増殖によって新たな狭窄が生じることが多い。このプロセスおよびその防止法が、冠動脈に特に注意して調べられている。２００２年頃から、薬物溶出ステントは、十分な径方向力によってだけでなくさらに、増殖阻害医薬品の徐放により、血管壁の構成成分がステントのストラットを通り抜けて管腔内にまで成長することを制限することによって、元の直径に広げられた後に冠動脈の管腔を開いた状態に保つように移植されている。

ステントを被覆するために、２つの物質クラス、すなわち、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）に結合し、それによって細胞分裂を阻害する、ラパマイシン（＝シロリムス）、エベロリムス、バイオリムス、およびゾタロリムスなどのマクロライドラクトン、ならびに、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉ）を安定化させ、やはり細胞分裂を阻害する、パクリタキセルなどのタキサン（ｔａｘａｎ）が最初に使用され、成功を収めた。そのとき以来、リムス物質としても公知であるマクロライドラクトンは、ステントの被覆において順調に使用されている。

一方、冠動脈ステントに加えて、他の動脈の処置の代替として、薬物被覆バルーンカテーテルが利用可能となった。ステントの場合のように、この医薬物は、バルーン血管形成術によって膨張された血管の再狭窄を防止するように機能する。しかし、この医薬物は、バルーン拡張の短時間の間のみ（末梢血管中で１分未満〜最大５分）バルーンによって供給される。ステントと対照的に、パクリタキセルが支配的な活性成分である。リムス物質は、長年にわたって動物実験で研究されてきているが、これまでのところ、不満足な、矛盾する、またはさらには再現性に乏しい結果しか得られていない（Ｂ．Ｃｒｅｍｅｒｓ，Ｊ．Ｌ．Ｔｏｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．ｖｏｎ Ｏｅｐｅｎ，Ｕ．Ｓｐｅｃｋ，Ｎ．Ｋａｕｆｅｌｓ，Ｙ．Ｐ．Ｃｌｅｖｅｒ，Ｄ．Ｍａｈｎｋｏｐｆ，Ｍ．Ｂｏｈｍ，Ｂ．Ｓｃｈｅｌｌｅｒ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ−Ｃｏａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２；１０１：４６９−７６；Ｕ．Ｓ．２０１００３３１８１６；Ｃ．Ｋ．Ｔａｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｚ．Ｇａｌｏｎ，Ｐ．Ｓｏｊｉｔｒａ，Ｍ．Ｄｏｓｈｉ，Ｖ．Ａｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｓ．Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｊ．Ｃａｒｖａｌｈｏ，Ｓ．Ｋ．Ｆｅｒｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｊ．Ｆ．Ｃｈａｖｅｓ，Ｆ．Ｒ．Ｍ．Ｌａｕｒｉｎｄｏ，Ｐ．Ａ．Ｌｅｍｏｓ．Ｅｓｔｕｄｏ ｄａ Ｄｏｉｓｅ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｅ：Ｆａｒｍａｃｏ ｃｏｍ Ａｖａｌｉａｃａｏ ｄａ Ｈｉｐｅｒｐｌａｓｉａ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｐｏｒ Ｔｏｍｏｇｒａｆｉａ ｄｅ Ｃｏｅｒｅｎｃｉａ Ｏｐｔｉｃａ ｅ Ｈｉｓｔｏｐａｔｏｌｏｇｉａ ｅｍ Ａｒｔｅｒｉａｓ Ｃｏｒｏｎａｒｉａｓ Ｐｏｒｃｉｎａｓ ａｐｏｓ ｏ Ｅｍｐｒｅｇｏ ｄｏ Ｂａｌａｏ Ｅｌｕｉｄｏｒ ｄｅ Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ． Ｒｅｖ Ｂｒａｓ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｉｎｖａｓｉｖａ．２０１２；２０（２）；１３３−９；Ｊ．Ｓｃｈｍｅｈｌ，Ｊ．ｖｏｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ，Ｍ．Ｄｏｂｒａｔｚ，Ｒ．Ｋｅｈｌｂａｃｈ，Ｉ．Ｂｒａｕｎ，Ｔ．−Ｏ．Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌａｕｓｓｅｎ，Ｂ．Ｂｅｈｎｉｓｃｈ．Ｂａｌｌｏｏｎ Ｃｏａｔｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ Ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｏｎ−ｓｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ Ｒａｄｉｏｌ ２０１３；３６；７５６−７６３；Ｊ．Ｆ．Ｇｒａｎａｄａ，Ｋ．Ｍｉｌｅｗｓｋｉ，Ｈ．Ｚｈａｏ，Ｊ．Ｊ．Ｓｔａｎｋｕｓ，Ａ．Ｔｅｌｌｅｚ，Ｍ．Ｓ．Ａｂｏｏｄｉ，Ｂ．Ｓ．；Ｇ．Ｌ．Ｋａｌｕｚａ，Ｃ．Ｇ．Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｒ．Ｖｉｒｍａｎｉ，Ｍ．Ｄ．；Ｌ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．Ｎｉｋａｎｏｒｏｖ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ−Ｃｏａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎｓ ｉｎ Ｉｎｊｕｒｅｄ Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ Ｆｅｍｏｒａｌ Ａｒｔｅｒｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ Ｓｗｉｎｅ Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ． ２０１１；４；４４７−４５５）。これまでのところ、再狭窄の阻害に関し、臨床効果の証拠は一切得られていない。

バルーンカテーテルに対するリムス物質の有効性が低い原因は、薬物の血管壁への移動が少ないこと、および血管壁中の活性成分の濃度が、所望の効果を生じさせるのに十分長い時間にわたって維持されないという事実にあると見られる（Ｗ．Ａ．Ｇｒａｙ，Ｊ．Ｆ．Ｇｒａｎａｄａ．Ｄｒｕｇ−Ｃｏａｔｅｄ Ｂａｌｌｏｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２０１０ Ｊｕｎ２２；１２１（２４）：２６７２−２６８０，２６７３〜２６７４頁、図１を参照；Ａ．Ｔｅｌｌｅｚ，Ｐ．Ｂｕｓｚｍａｎ，Ｍ．Ａｆａｒｉ，Ｔ．Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｙ．Ｃｈｅｎｇ，Ｗ．Ｒａｔｅ，Ｓ．Ｓｔｏｎｅ，Ｇ．Ｃｏｎｄｉｔｔ，Ｙ．−Ｆ．Ｋｅｎｇ，Ｂ．Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｗ．Ｂａｕｍｂａｃｈ，Ｄ．Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｋａｌｕｚａ，Ｊ．Ｇｒａｎａｄａ．Ａｃｕｔｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｒｏｕｓ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ Ｂａｌｌｏｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｍｏｄｅｌ．ＪＡＣＣ ２０１２；６０／１７／Ｓｕｐｐｌ Ｂ：Ｂ１７３）。

これは、パクリタキセルと比較すると、動脈壁内で同様の活性成分濃度を初期に実現することが可能であったが、活性成分濃度は、はるかにより急速に低下し、その結果、濃度は、後の時点ではるかに低い。

多くの他の医薬品の場合と同様に、リムス物質は、非晶質形態（例えば、ＷＯ２００６０３９２３７Ａ１、ＷＯ２０１０１２９３２８Ａ１）および結晶形態の両方で存在することが知られている。両形態は、用途に応じてある特定の利点および不利点を有する。

活性成分の結晶、具体的にはリムス活性成分の結晶についても、非晶質物質よりゆっくりと溶解することが知られている。この事実は、ステント表面からのラパマイシンの放出を遅延させるのに利用されている。適切なラパマイシン結晶でステントを被覆することについて、複雑な手順が報告されている（Ｓ．Ｆａｒａｈ，Ｗ．Ｋｈａｎ，Ａ．Ｊ．Ｄｏｍｂ，Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｏｎｔｏ ａ Ｓｔｅｎｔ：Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３；４４５：２０−２８）。

ステント被覆の研究結果は、血管形成術用バルーンを被覆することに単純に適用することはできない。ステントは、動脈内に導入され、そこで残留する。ステントの場合では、物質は、結晶の複数の層を有する安定な表面から徐々に溶解しうる。しかし、バルーンは、非常に短い時間にわたってのみ血管壁と接触する。そのとき、必要用量が血管壁に入らなければならない。活性成分がまだ溶解していなかったとしても、個々の粒子または結晶は、溶媒がすべての面にアクセスできるので、溶解する。

塞栓症のリスクの理由で、バルーンカテーテルを被覆するのに結晶を使用することについていくつかの議論があり、一部の場合では、これを実行することは認められていない。非晶質による被覆が好適である（ＷＯ２０１１／１４７４０８、４頁、１４〜２４行）。

本発明の目的は、マクロライドラクトンのクラス（マクロライド、マクロラクトンも）の代表的なもの、特に、リムス物質を用いて、ある特定の様式でバルーンカテーテルのバルーンを被覆し、それによって、被膜が十分に接着し、狭窄した動脈セグメントまで運ばれる途中で失われないが、一方で、バルーンの拡張時には完全に溶解し、十分な量が血管壁に移行し、永続的な効果をもたらすのに十分な時間にわたってそこに残留するようにすることである。これらの目標を実現するための基準は、一方では、臨床的に有効なパクリタキセル被膜として公知のものなどの同様の性質、他方では、高い活性成分濃度が、既知のマクロライドラクトン、特に、リムス物質の場合よりも明らかに長く組織内で続くことである。

この目的は、請求項１に記載のバルーンカテーテル、および請求項６または７に記載の被覆方法を用いて実現される。他の好適な実施形態は、従属クレームから導出される。

言い換えれば、本目的は、結晶形態にある少なくとも１種のリムス物質から構成される、バルーン表面上の被膜を有するバルーンカテーテルを用いて実現される。

通常の意味と同様に、用語「バルーンカテーテル」は、血管形成術用バルーンカテーテル、すなわち、バルーン膨張によって狭窄または閉塞した血管（通常動脈、より低い頻度で静脈も）を膨張または再開通させるための経皮経管的血管形成用バルーンカテーテルを表す。バルーンカテーテル用被膜は、血管の狭窄および／または閉塞したセグメントまでの経路の間、すなわち、バルーンが止血弁を通って、かつ血液で満たされた挿入ループを通る、ならびに／またはガイドカテーテルを通り、かつ血管の近位部分を通る経路上でガイドされながらバルーンに接着していなければならない。次いで、バルーンを膨らませる際に、バルーンカテーテル用被膜は活性成分を急速に血管壁に供給しなければならない。手術後、バルーンカテーテルは、インプラント、例えば、ステントまたはインプラント可能もしくは留置カテーテルなどと対照的に、体内に残留しない。

「少なくとも１種のリムス物質」は、いくつかのリムス物質の混合物をも含まれることを意味する。単一のリムス物質が好ましくは使用される。リムス物質（同義語：リムス薬）は、好ましくは、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムス、マイオリムス、ノボリムス、リダフォロリムス、ならびにタクロリムスおよびピメクロリムスから選択される。シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、およびテムシロリムスの群がより好適である。特に好適な群は、シロリムスおよびエベロリムスからなる。エベロリムスが最も好ましくはリムス物質として使用される。シロリムスは、代替として最も好適である。

上記に定義した目標は、本発明によって驚くほどよく、完全に、再現性よく、かつ経済的に達成される。リムス薬は、公知の方法で、適切な溶媒中で結晶化される。バルーン表面上に十分な用量を実現することができるように、少なくとも１種の極性有機溶媒および少なくとも１種の無極性有機溶媒の溶媒混合物が使用されうる。無極性および極性有機溶媒は、好ましくはｌｏｇ Ｋ_ＯＷ（Ｋ_ＯＷ：オクタノール／水分配係数）が少なくとも１異なる。極性有機溶媒は、特に、−１．０から＋２．０の間、好ましくは−０．５から＋１．８の間のｌｏｇ Ｋ_ＯＷを有する有機溶媒であると理解されている。無極性有機溶媒は、特に、３以上、好ましくは３から６．５の間のｌｏｇ Ｋ_ＯＷを有する有機溶媒であると理解されている。極性有機溶媒はまた、極性溶媒と同義的に、かつ短縮形で呼ばれ、同じことが無極性有機溶媒（無極性溶媒）にも当てはまる。溶媒の少なくとも１種中、好ましくは有機極性溶媒中で、リムス物質は、１０ｍｇ／ｍＬ超、好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するべきである。揮発性有機溶媒の例としては、アルコール、アセトン、酢酸エチル、およびクロロホルムが挙げられる。アルコールには、特に一価または多価アルカノール、より好ましくは一価Ｃ１〜Ｃ３アルカノール、最も好ましくはメタノールおよび／またはエタノールが含まれることが理解されている。他の極性有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびジエチルエーテルが挙げられる。リムス物質は、他の溶媒、好ましくは無極性有機溶媒中では低い溶解度を有するのみであるべきであり、例えば、１ｍｇ／ｍＬ未満（０．００１〜０．９９９ｍｇ／ｍＬ）であるべきである。リムス物質の溶解度が低い有機溶媒の例は、ＵＳ２０１１０００９６１８Ａ１に引用されている。これらには、特に、極めて無極性の溶媒、例えば、脂肪族Ｃ６〜Ｃ１０炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどが含まれる。溶媒または溶媒混合物は、以下でより詳細に説明されるように水を含有しうる。

結晶化または直接被覆のための好適な溶媒は、２０〜８０体積％の極性溶媒および８０〜２０体積％の無極性溶媒を含有する。３０〜７０体積％の上述の極性溶媒の１種および６５〜３５体積％の上述の無極性溶媒の１種の混合物が特に好適である。

用語「極性および／または無極性有機溶媒」は、一方および／または両方のカテゴリーの溶媒の複数の混合物も含むが、好ましくは１カテゴリー当たり１種の溶媒が使用される。極性および無極性有機溶媒の好適な対は、例えば、酢酸エチルおよびヘプタンである。

最初に、リムス物質を、極性有機溶媒、例えば、エタノールまたは他のアルコール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテルなどに溶解させることができ（ステップａ）、次いで過飽和溶液が形成されるか、または真溶解度が維持されるように溶液を無極性溶媒と混合することができる（ステップｂ）。過飽和溶液の場合は、リムス物質の結晶化は、適切な方策によって、例えば、ガラスオンガラスラビング（ｇｌａｓｓ−ｏｎ−ｇｌａｓｓ ｒｕｂｂｉｎｇ）によって、もしくは結晶種を加えることによって誘発することができ（ステップｄ）、または過飽和溶液もしくは真溶液を、結晶の非存在下でバルーンに塗布し、そこで結晶化させる（ステップｃ）。結晶化が溶液中で既に起こっている場合は、懸濁液をバルーン表面に塗布してもよく、そこでそれをさらに結晶化および／もしくは乾燥させるか（ステップｄ１）、または結晶が単離し、任意選択で乾燥させる（ステップｄ２）。結晶を、サイズ分布を制限するための適切な方策に付してもよい。リムス結晶を適切な液体中に再懸濁させ、バルーンに塗布してもよく、そこでこれらは、さらに結晶化および／または乾燥させる。結晶が完全には溶解しない、またはまったく溶解しない液体、例えば、上述した無極性有機溶媒、これらの混合物、または水性溶媒もしくはいくらかの水を含有する溶媒が最も適切である。

「水を含有する」、「水性」、および／または「いくらかの水」はすべて、水が０．０１〜５０体積％の量で存在することを意味し、体積による溶媒および水の全百分率量は、合計して１００になる。水および極性溶媒の体積百分率は、好ましくは合計すると２０〜８０体積％、より好ましくは３０〜７０体積％になり、すなわち、水の量は、合計が無極性溶媒の量を含めて１００体積％になるように、極性溶媒の量から減じられる。

リムス結晶でバルーンカテーテルのバルーンの表面を再現性よく被覆するための様々な可能性が存在する。
ａ）リムス結晶は、結晶が可溶性でない溶媒または溶媒混合物中に懸濁される。上記に列挙した無極性有機溶媒が、好ましくは溶媒／懸濁媒体としてここで使用される。この懸濁液が治療用量でバルーンに塗布される。
ｂ）リムス結晶は、（ａ）に記載した通りであるが、はるかに低い治療量以下の用量、例えば、バルーン表面積１ｍｍ^２当たりリムス物質０．００１μｇから０．５μｇの間、好ましくは１ｍｍ^２当たりリムス物質０．００１から０．１μｇの間でバルーン表面に塗布して、種結晶をバルーン上に堆積させる。その直後、または種結晶を乾燥させた後、バルーンは、概ね完全に飽和した過飽和リムス溶液で治療的に活性な用量に到達するまで被覆される。言い換えれば、バルーン表面積１ｍｍ^２当たりリムス物質１μｇから１０μｇの間の用量（最終的な乾燥状態において）に対応する、少なくとも飽和した溶液の形態の、追加の用量の少なくとも１種のリムス物質が塗布される。飽和または過飽和溶液は、非常に異なる溶媒中で調製することができるが、任意選択的に水を添加した、極性溶媒（酢酸エチル、アセトン、イソプロパノール）および無極性溶媒（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）の溶媒混合物が好適である。結晶化、結晶のサイズ、およびこれらの凝集は、乾燥条件、特に、温度および空気の移動によって制御することができる。

非カプセル化（ｕｎｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）微結晶、さらには部分非カプセル化遊離微結晶（Ｍｉｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳ２０１２０１５４４２、ＷＯ２０１３０５９５０９と対照的に）が、好適である。（遊離）微結晶をバルーン表面にマトリックスで塗布して、マトリックスが、バルーン表面への接着を促進するか、またはカプセルが組織に入った後にカプセルからの活性成分の放出を促進するのではなく、バルーンの拡張時に活性成分の結晶の放出を促進するかのいずれかであるようにしてもよい。

治療有効用量、すなわち、新生内膜の増殖を阻害する用量、またはその他で有効である用量の範囲は、好ましくはバルーン表面積１ｍｍ^２当たりリムス物質１μｇから１０μｇの間である。

バルーン表面にリムス物質の３０重量％超、好ましくは５０重量％超、特に好ましくは７０重量％超が結晶の形態で存在するべきである。個々の結晶、いわゆる微結晶は、好ましくは菱形形状を有し、サイズが多様であり、結晶の相当な部分（質量に基づいて）を占める、すなわち、３０重量％超を占め、任意選択で１から３００μｍの間の最大長手方向長さを有し、好ましくは５０重量％超、より好ましくは８０重量％超を占める。単結晶の凝集体は、さらに大きい場合もあるが、これらは乾燥に起因して形成される。

結晶の融点は、１７１〜１８８℃の範囲内である。バルーンから組織内に移動したリムス物質の滞留時間は、公知の調製物のものと比較すると有意に長い。ブタ冠動脈における平均半減期（排出半減期）は、１週間以上、好ましくは２週間以上である。言い換えれば、結晶形態にある少なくとも１種のリムス物質を含有する、バルーン表面上の被膜を有するバルーンカテーテルは、結晶がバルーンカテーテルからブタ動脈内に移動した後、処置して４週間後の期間内に１週間以上、好ましくは２週間以上の排出半減期を有することを特徴とする。

被膜は、リムス物質のみを含有してもよく、リムス物質は任意選択で溶媒和結晶であってもよい。様々な賦形剤および／または添加剤が被膜に添加されてもよいが、ポリマーを含まない被膜が好適であり、すなわち、被膜は、好ましくはポリマーフリーである。適切な添加剤／賦形剤としては、とりわけ、抗酸化剤、好ましくはパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアイアレト酸、プロブコール、プロピルガレート、レスベラトロール、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンおよび／またはレスベラトロール、最も好ましくはレスベラトロールが挙げられる。さらに、薬物溶出バルーンカテーテルを被覆するのに使用される他の高分子量物質および低分子量物質、例えば、米国特許第８，４３９，６８６号、ＵＳ２０１０／３２４６４８、ＵＳ２００８／０１１８５４４、米国特許第２０１３／０１２３６９５号で言及されている物質、または通常の薬学的賦形剤なども適切である。言い換えれば、好適な実施形態では、被膜は、リムス物質のみからなってもよく、リムス物質は任意選択で溶媒和結晶であってもよく、さらに任意選択で賦形剤および／または添加剤、例えば抗酸化剤を含んでもよい。特に、ポリマー、例えば、担体ポリマーは、存在する必要はなく、すなわち、被膜は、好ましくはポリマーフリーである。別の実施形態では、リムス物質を、任意選択で溶媒和結晶であってもよい結晶形態でのみ含有する被膜が好適である。言い換えれば、この他の好適な実施形態におけるバルーン表面上の被膜は、任意選択で溶媒和結晶であってもよい結晶形態にある、少なくとも１種のリムス物質からなり、すなわち、溶媒をすべて乾燥させ／除去した後、他の物質は存在しない。これらの他の実施形態および他の好適な実施形態では、特に担体ポリマーなどのポリマーは存在しない。

これらの被膜はまた、抗酸化剤を添加しなくても室温で１年超にわたって十分に安定であり得、すなわち、活性成分含量は、この時間にわたって５重量％未満低下する。他方では、様々な賦形剤は、バルーン材料への活性成分の接着、バルーンの拡張時の放出、血管壁内への移動、ならびに有効性および耐容性に対して正の影響を有することがある。好適な賦形剤は、好ましくはリムス物質の５重量％超の量での抗酸化剤、好ましくはリムス物質の５〜１００重量％の重量の量での親水性物質、例えば、Ｘ線造影剤、糖、および糖アルコールなど、グリセロール、尿素、さらに、非常に少ない量、好ましくはリムス物質の１重量％以下での両親媒性物質ならびに好ましくはリムス物質の０．５〜５０重量％の範囲内での脂肪酸塩などの親油性物質を含む。

医薬として活性な物質を添加剤として使用してもよい。

上述したように好ましくはポリマーを除く賦形剤または添加剤は、個々に、または混合物として使用されうる。混合物として使用される場合、賦形剤および／または添加剤の和について示された定量的な量が適用可能であるものとする。賦形剤／添加剤は、被覆溶液に添加されてもよく、またはこれらは、リムス物質の結晶構造を乱さないように好ましくはバルーン表面に前もって塗布され、もしくはさらにより好ましくは引き続いて、すなわち、乾燥が終わった後塗布される。賦形剤／添加剤が引き続いて塗布される場合、リムス結晶の溶解を防止する溶媒および条件、例えば、リムス物質が難溶性である溶媒、易揮発性溶媒、スプレーコーティング、低温が選択されるべきである。最終工程［ｃまたはｅ）］では、添加剤および／または賦形剤の少なくとも１つの追加の層が好ましくは塗布され、すなわち、リムス結晶が非晶質形態に変換されない様式で好ましくは塗布される。追加の最終工程ｃまたはｅ）では、添加剤／添加剤の少なくとも１つの追加の層は、リムス物質を溶解させる作用物質を使用することなく塗布されると換言することもできる。

本発明による調製バリアント（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｖａｒｉａｎｔ）のそれぞれにおいて、いずれのポリマーも用いないで機能すること、したがって、ポリマーフリー被膜を創製することが好ましい。

さもなければ、すべての従来法、例えば、浸漬、吹き付け、印刷、塗装、マイクロドージング法などによって、バルーンを被覆することが可能である。

すべての寸法的に安定で拡張可能な材料、特に、ポリアミド／ナイロン、ＰＥＢＡＸ、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、ラテックス、ＣｈｒｏｎｏＰｒｅｎｅをバルーン膜として使用してもよい。バルーン膜は、膜中に含まれる構造物（細線、細片、ワイヤー）によってさらに補強されてもよく、または例えば、「スコアリング」または「カッテイング」バルーンの場合のように、外側をこのような構造物によって囲まれていてもよい。

バルーンは、好ましくは被覆されていない予め取り付けられたバルーン拡張型または自己拡張型ステントをさらに含有しうる。バルーン上の被膜は、好ましくは、ステントを組み立てる前に塗布されるが、追加で、またはその後単独で塗布してもよい。

次に本発明を実施例に基づいて以下により詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されない。

エベロリムス１００ｍｇを酢酸エチル１ｍＬ中に溶解させた。次いでヘプタン２ｍＬを添加した。得られた結晶懸濁液を超音波で処理すると、バルーンカテーテルを被覆するのに利用可能であった。バルーン上の被覆は、詳細に上述したように、または以下の実施例において記載するように実施することができた。

シロリムス４５ｍｇ＋ブチルヒドロキシトルエン６ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬ中に溶解させた。次いでヘプタン０．５ｍＬを添加した。シロリムスの結晶化を誘発し、飽和シロリムス溶液中のシロリムス結晶懸濁液の混合物を得た。懸濁液を超音波で３０分間処理した。次に、懸濁液を経皮経管冠動脈形成術用カテーテル（Ｓｅｑｕｅｎｔ（登録商標）、ＢＢｒａｕｎ）の拡張したバルーンにマイクロシリンジを使用して塗布した。被覆後、バルーンを折り畳み、ＥＯを使用して滅菌した。

分析：バルーン表面積１ｍｍ^２当たりシロリムス６．８μｇ。Ｘ線回折および示差熱分析により、活性成分の結晶構造をプローブする。

若い飼育ブタ（体重およそ２５ｋｇ）の冠動脈を、実施例２によるバルーンカテーテルを使用して処置した。２匹の動物（６の処置した血管）を処置しておよそ１０分後に屠殺し、他の１１匹の動物（１１の処置した血管）を４週間後に屠殺した。処置した血管セグメントを、すべての動物から取り出した。動脈のシロリムス含量を判定し、シロリムスを非晶質形態で含んでいた点以外は同じ設計ならびに同じ被膜組成および用量（シロリムス４５ｍｇ＋ブチルヒドロキシトルエン６ｍｇ、１ｍｍ^２当たりシロリムス７μｇ）のバルーンで処置された同じ動物からの動脈のシロリムス含量と比較した。表１は、結果を要約するものである。結晶性調製物は、組織内で大いに延長された滞留時間を有するが、これは非常に意外である。組織内の活性剤の量は、非晶質調製物および同一の実験条件の場合では４週間以内に８０分の１まで低下したが、活性成分の量は、結晶調製物で被覆したバルーンの場合ではわずか３分の１未満減少した。

表２は、本発明による製剤では、血管壁内の活性成分が、現況技術の場合に比べ極めて上昇したレベルに達することを示す。このような持続的に高い組織レベルは、再狭窄を防止する有効性にとって非常に重要であると見なされる。

実施例３における動物からの冠動脈を、同じタイプの未被覆カテーテルを用いて同じ時間で処置した。ここで、カテーテルの順序および動脈のタイプに関して動脈の処置をランダム化した。処置の直後に、わずかに膨らんだ冠血管セグメントの内腔径を測定し、次いで４週間後に測定を繰り返した。４週間の間の管腔径の低減は、「後期管腔損失（ＬＬＬ）」と呼ばれ、新生内膜増殖に起因する血管の望ましくない狭窄を特徴付ける。結果を表３に示す。

結晶性シロリムスで処置された血管は、処置して４週間後の最大の管腔径、最低の管腔損失、および直径の最小の狭窄を有していた。

シロリムス５０ｍｇを酢酸エチル０．５ｍＬ中に溶解させた。次いでヘプタン０．５ｍＬを添加した。室温で２４時間後、結晶が形成した。試料を超音波で３０分間処理した。次いで懸濁液を遠心分離し、沈降物をヘプタン１ｍＬで１回洗浄し、乾燥させた。結晶５．６ｍｇをヘプタン１ｍＬ中に懸濁させた。サイズが２．５〜２０μｍのバルーンを結晶種懸濁液１０μＬで被覆し、その直後、酢酸エチル−ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）１ｍＬ中のシロリムス１５ｍｇの溶液４３μＬで被覆した。短時間の乾燥時間の後、均質な白色被膜を有するバルーンが得られた。シロリムスは、主に結晶形態であった。

このように処理したバルーンカテーテルにステントを設け、実施例３および４に記載したように、若いブタの冠動脈における新生内膜の増殖に起因する血管狭窄の抑制に関して試験した。バルーンを被覆しておかなかったカテーテルを比較のために使用し、用量が異なる点以外は実施例２による被膜も、比較のために使用した。

結晶性シロリムスで処置した血管は、処置した４週間後に、未被覆バルーンで処置した血管より大きい管腔径、少ない管腔の損失、および少ない直径の狭窄を有していた。

バルーンカテーテル上の結晶性シロリムスは、血管壁の傷害後のブタにおける冠動脈の狭窄を再現性よく阻害する。この効果は、実施例４で使用した用量よりはるかに低い用量においてさえ実現される。

ＰＴＣＡカテーテル（２．５〜２０ｍｍ）のバルーンを、実施例５に記載したように低用量のシロリムス種結晶で、次いで酢酸エチル−ヘプタン中の上述のシロリムス溶液で、かつ乾燥させた後、ジエチルエーテル１ｍＬ当たりプロブコール１５ｍｇの溶液１５μＬで被覆した。シロリムスの結晶構造は維持されていた。

Claims (8)

1. 結晶形態にある少なくとも１種の、カプセル化されていないリムス物質を含む、バルーン表面上にポリマーフリー被膜を有する血管形成術用バルーンカテーテルであって、前記カプセル化されていない結晶性リムス物質が、酢酸エチルおよびヘプタンの溶媒混合物から直接塗布された、血管形成術用バルーンカテーテル。
2. 結晶形態にある少なくとも１種の、カプセル化されていないリムス物質を含む、バルーン表面上にポリマーフリー被膜を有する血管形成術用バルーンカテーテルであって、前記カプセル化されていない結晶性リムス物質が、酢酸エチルおよびヘプタンの溶媒混合物による懸濁液として塗布された、血管形成術用バルーンカテーテル。
3. 前記被膜が、ポリマーを除く追加の賦形剤および／または添加剤を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の血管形成術用バルーンカテーテル。
4. ポリマーを除く追加の賦形剤および／または添加剤を含む別の層が塗布されること特徴とする、請求項１または２に記載の血管形成術用バルーンカテーテル。
5. 前記賦形剤が、前記リムス物質の５重量％を超える量の抗酸化剤であることを特徴とする、請求項３に記載の血管形成術用バルーンカテーテル。
6. 前記賦形剤が、前記リムス物質の０．５〜５０重量％の範囲内の脂肪酸塩であることを特徴とする、請求項３に記載の血管形成術用バルーンカテーテル。
7. 血管形成術用バルーンカテーテルのバルーン表面に、結晶性リムス物質を有するポリマーフリー被覆を行うための方法であって、
   ａ）少なくとも１種のリムス物質を酢酸エチル中に溶解させるステップと、
   ｂ）飽和または過飽和溶液が形成されるように、ａ）からの前記溶液をヘプタンと混合するステップと、
   次いで
   ｃ）前記飽和または過飽和溶液を前記バルーン表面に塗布し、結晶化させるステップと、
   または
   ｄ）過飽和溶液の場合は、結晶を含有する懸濁液が得られるように前記少なくとも１種のリムス物質の結晶化を誘発させ、かつ、以下のいずれか：
   ｄ１）前記懸濁液を前記バルーン表面に塗布し、そこで追加の結晶化および／もしくは乾燥を実施するステップと、
   もしくは
   ｄ２）前記懸濁液から前記少なくとも１種のリムス物質の前記結晶を単離し、任意選択で乾燥させ、適切な液体中に前記結晶を再懸濁させ、前記再懸濁液を前記バルーン表面に塗布し、追加の結晶化および／もしくは乾燥を実施するステップと
   を含む方法。
8. 追加の最終工程ｅ）において、添加剤および賦形剤としてのポリマーを除く添加剤／賦形剤の少なくとも１つの追加の層が塗布されることを特徴とする、請求項７に記載の、血管形成術用バルーンカテーテルのバルーン表面に、特に結晶性リムス物質によるポリマーフリー被覆を行うための方法。