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CN107362439B - 一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用 - Google Patents

一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药物涂层球囊导管的制备方法、制得的药物涂层球囊导管及其应用，所述方法包括：制备活性药物晶种，筛选出长度为1～3μm晶种，制成活性药物晶种悬浮液；将其与活性药物溶液和添加剂溶液分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管表面，得到晶体尺寸适合的药物涂层，进行均匀化后处理，得到晶体更均一的药物涂层球囊导管。本发明使得药物涂层与球囊结合牢固、药物晶体均匀完整；能保证在球囊制备和体内输送中药物损失更小，病变部位血管壁进入的有效药物浓度更大，载药效率更高，有效治疗血管内原位狭窄或再狭窄，减少晚期血栓、再狭窄等风险，同时能形成血管的正性重构。

Description

一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球 囊导管及其应用
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用。
背景技术
药物球囊是在球囊扩张术或者球囊成形术等介入医疗基础上发展起来的治疗性球囊药物释放技术，它是将活性药物涂覆于球囊表面，当球囊到达病变部位时扩张血管，并在与血管内皮组织接触时释放活性药物，以起到预防和治疗的作用。
目前越来越多的人致力于药物球囊的研究，越来越多的药物球囊和载体技术被公开，但并不是所有的药物球囊均能够达到良好的效果，影响药物球囊有效性的因素主要有以下几点：1)药物涂层的牢固度，由于药物球囊要经过介入手术进入人体血管，其到达病变部位前要经过血流冲刷，导管、导丝、狭窄病变的摩擦等挑战，正是由于这样的原因，很多药物球囊达不到明显的治疗效果；2)载体或基质，很多药物球囊所用的药物是脂溶性药物，单独的脂溶性药物涂层生物利用率低，吸收差，载体或基质一般是水溶性强的物质，可以提高药物的利用度，3)活性药物的结晶形态对于其在体内的吸收、保留时间等具有很大影响，从而影响其治疗效果。
当制备药物球囊导管时，不同的涂层技术及其制备工艺可能会对药物涂层的牢固度、脂溶性药物涂层生物利用率以及活性药物的结晶形态产生很大影响，目前主要的制备方法为浸渍法、微注射法和喷涂法。
CN103611212A公开了一种药物球囊的制备方法，首先将球囊进行亲水处理，然后将紫杉醇刷涂在球囊上或者球囊直接辊压紫杉醇药物得到药物涂层，其药物晶体尺寸在20微米-40微米，这样制备得到的药物涂层球囊，其药物涂层与球囊表面的结合不够牢固，在体内输送过程中会导致严重的药物冲脱，药物损失大，并且存在药物晶体尺寸较大，药物涂层不够均匀等问题。
CN104922735A公开了一种药物球囊的制备方法，其方法包括：(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成，(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层，将球囊从药物溶液中取出，干燥，得到所述药物球囊。该发明的无机盐采用浸涂的方式，涂布于球囊表面，会导致该层不均匀，同时无机盐在进入人体血液中时极易溶解，从而导致其上的药物层极易脱落；而且由于无机盐层先涂覆一层，而不是与活性药物溶液互溶，仅接触面起到的成核作用不足，导致其活性药物的结晶效果有限。
CN106620887A公开了一种药物球囊的生产方法，其采用多次喷涂技术，将药物溶液一层层喷涂到球囊表面，并对药物涂层进行76℃下的溶剂蒸汽处理。多层喷涂虽然有利于控制药物溶液的过饱和度及其溶剂挥发速度，从而对于活性药物的晶体形成有一定帮助，但是却会降低药物涂层整体的牢固度；而加温下的溶剂蒸汽处理，球囊表面药物非晶化后重新结晶析出，会完全破坏原药物涂层与球囊囊体的结合力，从而使得药物涂层的牢固度更差。
因此，在本领域，期望开发一种活性药物颗粒尺寸小且均匀，同时涂层牢固度佳，避免药物活性成分在输送过程中被冲脱的药物球囊导管。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物涂层球囊导管的制备方法、制备得到的药物涂层球囊导管及其应用，本发明制备得到的药物涂层球囊导管活性药物晶体粒度小且均一，药物涂层与球囊结合牢固、均匀完整，能够保证在球囊制备过程中和在人体内输送过程中的药物损失更小，病变部位血管壁进入的有效药物浓度更大，载药效率更高，可有效治疗血管内原位狭窄或再狭窄，并减少晚期血栓、再狭窄等安全性风险，同时能够形成血管的正性重构。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种药物涂层球囊导管的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备活性药物的晶种，并筛选出长度为1μm～3μm的晶种，制备成活性药物晶种悬浮液；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液和添加剂溶液分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合并雾化，喷涂到球囊表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行均匀化后处理，得到所述药物涂层球囊导管。
在本发明中，经过所述制备方法，可以使得药物涂层牢固地结合在球囊扩张导管表面，并且使得得到的药物涂层球囊导管中药物晶体小且均一。
在本发明中，利用所述超声喷涂工艺使用压缩气体对雾化后的药液束流，从而能够使得药液颗粒以一定速度“冲”到球囊表面，因此药物涂层与囊体的结合力更好，相对于其他药物涂覆方式更能保证药物涂层的牢固度。
在本发明中需要利用到活性药物的晶种以便诱导活性药物结晶析出，达到在球囊扩张导管表面得到小且均一的药物微晶，并且在本发明的制备方法中使用添加剂，其与活性药物的晶种一起增强活性药物的结晶，使得活性药物的晶体颗粒更加均匀，并且也能增强药物涂层与球囊结合的牢固性。
在本发明中步骤(1)所述活性药物的晶种的大小(即长度)选择为1μm～3μm，例如1μm、1.3μm、1.5μm、1.8μm、2μm、2.2μm、2.4μm、2.6μm、2.8μm或3μm。本发明经过大量试验筛选活性药物的晶种尺寸的最佳区间，本区间与本发明的技术方案相匹配：如果晶种长度低于1μm可能会出现活性药物晶体结晶不完全，而高于3μm均会出现活性药物的部分晶体优势生长，晶体大小不一的情况。
优选地，步骤(1)所述活性药物的晶种的制备方法为：将活性药物加入有机溶剂a中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种。
优选地，所述过饱和溶液的浓度为30mg/mL～65mg/mL，例如30mg/mL、33mg/mL、35mg/mL、38mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、48mg/mL、50mg/mL、53mg/mL、55mg/mL、58mg/mL、60mg/mL或65mg/mL。
优选地，步骤(1)所述活性药物晶种悬浮液的制备方法为：将活性药物的晶种加入到溶剂b中分散，得到所述活性药物晶种悬浮液。
优选地，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL，例如0.1mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.8mg/mL或1mg/mL，优选为0.6mg/mL。
优选地，所述溶剂b为但不局限于纯化水和/或去离子水。
优选地，所述晶种悬浮液中加入助悬剂；
优选地，所述助悬剂为但不限于甘油、糖浆、山梨醇、树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硫酸纤维素钠、羟乙基纤维素钠、硬脂酸铝或胶体硅酸镁铝中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述筛选出长度为1μm～3μm的晶种的方法为筛分法、沉降法或电镜法。
在本发明中，步骤(2)所述将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液和添加剂溶液分别加入喷涂机的不同通道中，其中可以是将活性药物和添加剂制备得到二者的混合溶液，即将活性药物和添加剂溶解在有机溶剂c中，得到活性药物和添加剂的混合溶液，而后与活性药物晶种悬浮液分别加入喷涂机的不同通道中，也可以是将活性药物溶解在有机溶剂d中制备得到活性药物溶液，将添加剂溶解在有机溶剂e中制备得到添加剂溶液，而后将这两种溶液与活性药物溶液分别加入喷涂机的不同通道中。
优选地，所述活性药物为紫杉醇。
优选地，步骤(2)所述活性药物与添加剂的重量比为1:0.1～20，例如1:0.1、1:0.3、1:0.5、1:1、1:3、1:5、1:8、1:10、1:13、1:15、1:18或1:20，优选为1:0.3～1。
优选地，步骤(2)所述活性药物溶液的浓度为1mg/mL～50mg/mL，例如1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、28mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、38mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、48mg/mL或50mg/mL，优选为15mg/mL～35mg/mL。
优选地，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为1mg/mL～20mg/mL，例如1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL或20mg/mL，优选为5mg/mL～15mg/mL。
优选地，所述添加剂为尿素、碘普罗胺、聚山梨醇、聚乙二醇、乙二醇葡糖苷、烷基糖苷、葡甲胺、果胶、甘露醇、甲基纤维素、乙烯基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇或乙酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述球囊扩张导管的制备材料为尼龙、尼龙弹性体Pebax或聚乙烯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机溶剂a、有机溶剂c、有机溶剂d和有机溶剂e独立地为但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、己烷、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，在步骤(2)所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm(例如10μm、12μm、14μm、16μm、18μm或20μm)的药液小颗粒。所述药液小颗粒中，活性药物微晶作为晶种，在过饱和析出晶体过程中，诱导活性药物结晶析出。
在本发明中，步骤(2)所述将活性药物晶种悬浮液、活性药物溶液和添加剂溶液，分别注入药物球囊超声喷涂设备中，活性药物溶液/添加剂溶液在喷嘴尖端处被超声雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，这些药液小颗粒中药物成分与活性药物微晶混合，活性药物微晶作为药液中的晶种，诱导活性药物的结晶析出，最终制备出活性药物晶体粒度小且均一的药物涂层。
优选地，步骤(2)所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道/过滤压缩空气通道。
优选地，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.01MPa～0.20MPa，例如0.01MPa、0.02MPa、0.04MPa、0.06MPa、0.08MPa、0.1MPa、0.13MPa、0.15MPa、0.18MPa或0.2MPa。
优选地，步骤(2)所述喷涂机的超声发生器功率为0.8W～5.0W，例如0.8W、1W、1.3W、1.5W、1.8W、2W、2.5W、2.8W、3W、3.5W、3.8W、4W、4.5W、4.8W或5W。
优选地，步骤(2)所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度独立地为0.01mL/min～0.50mL/min，例如0.01mL/min、0.03mL/min、0.05mL/min、0.08mL/min、0.1mL/min、0.15mL/min、0.18mL/min、0.2mL/min、0.25mL/min、0.3mL/min、0.35mL/min、0.4mL/min、0.45mL/min或0.5mL/min。
在本发明中，当将活性药物和添加剂如上所述分别制备得到活性药物溶液和添加剂溶液时，则活性药物溶液和添加剂溶液加入喷涂机的不同通道中，分别控制其推进速度独立地为0.01mL/min～0.50mL/min，而当将活性药物和添加剂如上所述制备得到二者的混合溶液时，则将其加入至喷涂机的不同通道中，控制该混合溶液的推进速度为0.01mL/min～0.50mL/min。
优选地，步骤(2)所述喷涂机中晶种悬浮液的推进速度为0.03mL/min～0.20mL/min，例如0.03mL/min、0.05mL/min、0.08mL/min、0.1mL/min、0.15mL/min、0.18mL/min或0.2mL/min。
优选地，在步骤(2)所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为1mm/s～20mm/s(例如1mm/s、3mm/s、5mm/s、8mm/s、10mm/s、13mm/s、15mm/s、18mm/s或20mm/s)，轴向旋转速度为1转/s～20转/s(例如1转/s、3转/s、5转/s、8转/s、10转/s、13转/s、15转/s、18转/s或20转/s)。
优选地，步骤(2)所述超声喷头距离球囊扩张导管表面的距离为0.5cm～3cm，例如0.5cm、0.8cm、1cm、1.3cm、1.5cm、1.8cm、2cm、2.3cm、2.5cm、2.8cm或3cm。
优选地，步骤(3)所述均匀化后处理为将所述表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理0.5～2h，例如0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h或2h。然后取出，进行后续的导管焊接、包装盒灭菌等生产工序。
在本发明中，所述均匀化后处理为常温处理，不需要加热；所述均匀化后处理的过程中药物涂层晶体继续生长，但不允许发生再结晶，通过如上所述条件的控制可以达到不发生再结晶的目的。
优选地，所述均匀化后处理中使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、己烷、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
另一方面，本发明提供了如上所述的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管，所述药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物晶体和所述添加剂。
本发明经过所述方法制备得到的药物涂层球囊导管的活性药物晶体粒度小且均一，在输送过程中不易被冲脱，病变部位血管壁进入的有效药物浓度更大，载药效率更高。
优选地，所述活性药物晶体的长度为50nm～20μm，例如50nm、60nm、80nm、100nm、300nm、500nm、800nm、1μm、3μm、5μm、8μm、10μm、13μm、15μm、18μm或20μm。优选500nm～10μm。在本发明中，活性药物的晶体长度不能太大，否则其在球囊扩张导管表面的结合不够牢固，在制备以及体内运输过程中容易造成药物损失，不仅会使得进入病变部位的药量减少，而且过大的晶体也会导致活性药物的生物利用度降低，降低药物球囊导管的有效性。
优选地，所述药物涂层的厚度为0.5μm～15μm，例如0.5μm、1μm、3μm、5μm、7μm、9μm、10μm、12μm、14μm或15μm，优选为2～10μm。如果药物涂层太薄则达不到活性药物的有效组织药物浓度；如果药物涂层太厚则更容易被血流冲刷损失，同样无法保证导管的“有效”载药浓度。
优选地，所述球囊扩张导管表面的载药剂量为1～6μg/mm2，例如1μg/mm2、1.5μg/mm2、1.8μg/mm2、2μg/mm2、2.3μg/mm2、2.5μg/mm2、2.8μg/mm2、3μg/mm2、3.5μg/mm2、3.8μg/mm2、4μg/mm2、4.5μg/mm2、4.8μg/mm2、5μg/mm2、5.3μg/mm2、5.5μg/mm2、5.8μg/mm2或6μg/mm2。
经过本发明所述的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管可以增强药物涂层与球囊导管表面的结合牢固性，药物涂层均匀完整，增加球囊扩张导管表面的载药剂量，相对于传统药物涂层球囊，其能够保证在球囊制备过程中和在人体内输送过程中的药物损失更小，病变部位血管壁进入的有效药物浓度更大，从载药效率更高，可有效治疗血管内原位狭窄或再狭窄，并减少晚期血栓、再狭窄等安全性风险，同时能够形成血管的正性重构。
另一方面，本发明提供了如上所述的药物涂层球囊导管作为用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
利用本发明的制备方法可以使得药物涂层牢固地结合在球囊扩张导管表面，并且使得得到的药物涂层球囊导管中药物晶体小且均一，保证球囊导管表面的药物涂层在人体内输送过程中不易被冲脱，载药效率更高，使得病变部位血管壁进入的有效药物浓度更大，提高药物利用度，减少毒副作用，本发明的药物涂层球囊导管可有效治疗血管内原位狭窄或再狭窄，并减少晚期血栓、再狭窄等安全性风险，同时能够形成血管的正性重构，在医疗器械领域具有广泛的用途，并且本发明制备方法简单、易于用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的超声喷涂过程示意图；
图2为本发明制备得到的药物涂层球囊导管中药物涂层的扫描电镜图，其标尺为20μm；
图3为本发明均匀化后处理的示意图；
图4为体外脉动模拟测试药物涂层牢固度时使用的脉动流模拟设备整体结构示意图；其中1为柱塞泵，2、9和10为单向阀，3和8为液路缓冲装置，4为比例阀，5为流量计，6为血管支架测试模型，7为压力传感器。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，药物涂层球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液，过饱和溶液的浓度为30mg/mL；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶的方式，得到所述活性药物的晶种，并采用筛分法筛选出长度为1μm～3μm的晶种，将活性药物的晶种和助悬剂甘油加入到纯化水和/或生理盐水中进行分散，制备成活性药物晶种悬浮液，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.6mg/mL；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液(活性药物溶解在乙醇中得到)和添加剂聚山梨醇溶液(添加剂聚山梨醇溶解在乙醇中得到)分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:1，所述活性药物溶液的浓度为15mg/mL，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为10mg/mL；
如图1为超声喷涂过程示意图，其中在所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道/过滤压缩空气通道，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.01MPa，喷涂机的超声发生器功率为1.0W，所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度均为0.03mL/min，活性药物晶种悬浮液的推进速度为0.03mL/min，在所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为5mm/s，轴向旋转速度为10转/s。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理1h，得到所述药物涂层球囊导管。
均匀后后处理如图3所示，仅对球囊囊体部分进行处理，该过程在常温下进行即可，简单易行。但需要注意保证工装中的有机溶剂量一致，保证所制备球囊药物涂层的稳定性。
由如上所述方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物晶体和添加剂，所述活性药物晶体的长度为500nm～5μm，所述药物涂层的厚度为2～10μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为3μg/mm2。
对利用以上方法制备得到的球囊扩张导管进行囊体的分瓣、折装，然后打压至导管的标称压力，扫描电镜对其表面的药物涂层进行形貌表征，如图2所示。其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂层中晶体长度范围为4μm～9μm，非常均匀一致。从以上两点可以充分保证其临床安全性和有效性。
实施例2
在本实施例中，药物涂层球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙醇中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液，过饱和溶液的浓度为40mg/mL；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种，并采用筛分法筛选出长度为1μm～3μm的晶种，将活性药物的晶种和助悬剂山梨醇加入到纯化水和/或生理盐水中进行分散，制备成活性药物晶种悬浮液，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为1mg/mL；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液(活性药物溶解在乙醇中得到)和添加剂尿素溶液(添加剂尿素溶解在乙醇中得到)分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:0.1，所述活性药物溶液的浓度为10mg/mL，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为5mg/mL；
如图1所示，为超声喷涂过程示意图，其中在所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道或过滤压缩空气通道，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.20MPa，喷涂机的超声发生器功率为3.0W，所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度均为0.5mL/min，活性药物晶种悬浮液的推进速度为0.1mL/min，在所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为1mm/s，轴向旋转速度为20转/s。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理1h，得到所述药物涂层球囊导管。
由如上制备方法制备得到的药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物紫杉醇晶体和所述添加剂，所述活性药物晶体的长度为5μm～10μm，所述药物涂层的厚度为0.5μm～5μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为5μg/mm2。
实施例3
在本实施例中，药物涂层球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物加入有机溶剂a中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液，过饱和溶液的浓度为65mg/mL；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种，并采用筛分法筛选出长度为1μm～3μm的晶种，将活性药物的晶种和助悬剂硫酸纤维素钠加入到纯化水和/或生理盐水中进行分散，制备成活性药物晶种悬浮液，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.1mg/mL；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液(活性药物溶解在有机溶剂中得到)和添加剂溶液(添加剂溶解在有机溶剂中得到)分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管(球囊扩张导管的制备材料为尼龙弹性体Pebax)表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:20，所述活性药物溶液的浓度为1mg/mL，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为1mg/mL；
如图1所示，为超声喷涂过程示意图，其中在所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道或过滤压缩空气通道，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.1MPa，喷涂机的超声发生器功率为0.8W，所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度均为0.01mL/min，活性药物晶种悬浮液的推进速度为0.05mL/min，，在所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为1mm/s，轴向旋转速度为1转/s。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理1h，得到所述药物涂层球囊导管。
药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物微晶和添加剂，所述活性药物晶体的长度为50nm～3μm，所述药物涂层的厚度为3μm～10μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为6μg/mm2。
实施例4
在本实施例中，所述药物涂层球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂丙酮中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液，过饱和溶液的浓度为50mg/mL；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种，并采用筛分法筛选出长度为1μm～3μm的晶种，将活性药物的晶种和助悬剂羧甲基纤维素钠加入到纯化水和/或生理盐水中进行分散，制备成活性药物晶种悬浮液，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.5mg/mL；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液(活性药物溶解在丙酮中得到)和添加剂溶液(添加剂聚乙二醇溶解在丙酮中得到)分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管(球囊扩张导管的制备材料为聚乙烯)；其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:10，所述活性药物溶液的浓度为40mg/mL，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为20mg/mL；
如图1所示，为超声喷涂过程示意图，其中在所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道或过滤压缩空气通道，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.20MPa，喷涂机的超声发生器功率为5.0W，所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度均为0.50mL/min，活性药物晶种悬浮液的推进速度为0.2mL/min，在所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为20mm/s，轴向旋转速度为20转/s。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理0.5～2h，得到所述药物涂层球囊导管。
药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物微晶和添加剂，所述活性药物微晶的长度为10～20μm，所述药物涂层的厚度为10～15μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为1μg/mm2。
实施例5
在本实施例中，所述药物涂层球囊导管通过以下制备方法制备：
(1)将活性药物紫杉醇加入有机溶剂乙腈中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液，过饱和溶液的浓度为30mg/mL mg/mL；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种，并采用筛分法筛选出长度为1μm～3μm的晶种，将活性药物的晶种和助悬剂硫酸纤维素钠和羟乙基纤维素钠加入到纯化水和/或生理盐水中进行分散，制备成活性药物晶种悬浮液，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.6mg/mL；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液(活性药物溶解在乙腈中得到)和添加剂溶液(添加剂甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解在乙腈中得到)分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合雾化，喷涂到球囊扩张导管表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管(球囊扩张导管的制备材料为尼龙)；其中所述活性药物与添加剂的重量比为1:3，所述活性药物溶液的浓度为15mg/mL，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为8mg/mL；
如图1所示，为超声喷涂过程示意图，其中在所述超声喷头的喷嘴处将所述混合溶液雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道或过滤压缩空气通道，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.08MPa，喷涂机的超声发生器功率为1.0W，所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度均为0.2mL/min，活性药物晶种悬浮液的推进速度为0.15mL/min，，在所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为15mm/s，轴向旋转速度为8转/s。
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理0.5～2h，得到所述药物涂层球囊导管。
药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物微晶和添加剂，所述活性药物微晶的长度为50nm～3μm，所述药物涂层的厚度为0.5μm～8μm，制备得到的所述球囊扩张导管表面的载药剂量为2μg/mm2。
对比例1
与实施例1不同的是不加入活性药物的晶种，即在制备过程中直接将活性药物溶液和添加剂溶液混合，而后采用喷涂机的超声喷头将所得到的混合溶液超声喷涂到球囊扩张导管表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；将得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行均匀化后处理，得到所述药物涂层球囊导管。除此之外其余条件的选择均与实施例1相同。
对比例2
与实施例1不同之处在于，不使用添加剂溶液，其余制备方法和条件的选择均与实施例1相同。
测试1：体外脉动模拟测试药物涂层牢固度
对实施例1-5以及对比例1-2制备得到的药物涂层球囊导管的涂层牢固度进行体外模拟评估，方法为：将实施例1-5和对比例1-2制备得药物涂层球囊导管各10支，规格均为3.0×35mm，将其按照相同工艺参数分瓣和折装后，套上护套管，待用。
采用脉动流模拟设备，体外模拟药物涂层球囊经受血管脉动流的作用(设备以75次/分钟的频率，控制收缩压130mmHg，舒张压80mmHg)，后使用高效液相色谱仪测试(HPLC)药物涂层球囊表面残留药物含量；并收集设备中的溶液，进行微粒测试实验，检测经过模拟脉动流作用之后球囊表面药物脱层的牢固度情况。如图4为实验中使用脉动流模拟设备整体结构示意图。
其中，体外脉动流模拟在层流净化台上进行，玻璃仪器和其他所需样品均为洁净、无微粒；其中，药物涂层球囊表面残留药物含量的方法为：按高效液相色谱法HPLC(中华人民共和国药典第二部(2010版)附录V D)分别进样供试品溶液和对照品溶液计算供试品中紫杉醇的药物含量。其中，微粒实验的测试参照中华人民共和国药典2005版二部附录Ⅸ“不溶微粒检查法”中的相关规定进行。
根据以上方法测试，得到的结果如表1所示。
表1体外脉动流模拟测试结果
Figure BDA0001378157660000181
测试2：动物体内测试药物球囊有效性
对实施例1-5以及对比例1-2制备得到的药物涂层球囊导管各10支，规格均为3.0×35mm，将其按照相同工艺参数分瓣和折装后，套上护套管，待用。，进行小型实验猪冠脉血管内的介入实验，研究各组的体内安全性和有效性。具体动物实验实验方法如下：每头猪通过介入手段分别在冠脉血管的右冠、前降支、回旋支进行药物球囊的扩张，扩张比为1.1～1.2:1(球囊/动脉)，扩张时间为60s。测定药物球囊输送过程(HPLC)、进入冠脉血管组织(HPLC-MS)和打开后的球囊表面药物残留量(HPLC)。
表2动物体内实验结果
Figure BDA0001378157660000182
Figure BDA0001378157660000191
从表1可以看出，本发明的药物涂层球囊导管，经过体外脉动流模拟实验后，平均药量损失实施例1-5(平均2.5％)均显著低于对比例1-2(平均22.0％)；脱落的药物颗粒更少，表明本发明药物涂层与球囊的结合强度很高。从表2可以看出，动物体内手术过程中，平均药量损失实施例1-5(平均4.3％)均显著低于对比例1-2(平均22.3％)。
综合分析以上实验结果(表1和表2)，可以看出本发明的药物球囊体外脉动流模拟和动物体内结果一致证明其相对于对比例冲刷损失药量更少(10％以内)，而且从微粒度测试看出，其脱落的微粒更少而且无大颗粒，证明本发明药物涂层牢固度更好；同时，体内的组织药物浓度Cmax也验证本发明有更多的药物进入组织中，更少的药物在球囊上残留在球囊上，能够保证更多的药物进入病变位置的血管组织中，从而保证临床安全性(降低即刻和晚期血栓风险)和有效性(有效抑制再狭窄)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的药物涂层球囊导管及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (34)

1.一种药物涂层球囊导管的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备活性药物的晶种，并筛选出长度为1μm～3μm的晶种，制备成活性药物晶种悬浮液；
(2)将活性药物晶种悬浮液与活性药物溶液和添加剂溶液分别加入喷涂机的不同通道中，在所述喷涂机的超声喷头的喷嘴尖端处混合并雾化为10μm～20μm的药液小颗粒，一次性单层喷涂到球囊表面，得到表面具有药物涂层的球囊扩张导管；
(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊扩张导管进行表面晶体的均匀化后处理，得到所述药物涂层球囊导管；
步骤(3)所述均匀化后处理为常温处理，不需要加热；所述均匀化后处理的过程中药物涂层晶体继续生长，但不允许发生再结晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述活性药物的晶种的制备方法为：将活性药物加入有机溶剂a中，采用超声或加热方式使药物溶解，得到活性药物的过饱和溶液；将所述过饱和溶液采用蒸发结晶、降温结晶或加入冰水迅速冷却并快速搅拌的方式，得到所述活性药物的晶种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物为紫杉醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过饱和溶液的浓度为30mg/mL～65mg/mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂a为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、己烷、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述活性药物晶种悬浮液的制备方法为：将活性药物的晶种加入到溶剂b中分散，得到所述活性药物晶种悬浮液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物晶种悬浮液的浓度为0.6mg/mL。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂b为纯化水和/或去离子水。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述晶种悬浮液中加入助悬剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述助悬剂为甘油、糖浆、山梨醇、树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硫酸纤维素钠、羟乙基纤维素钠、硬脂酸铝和胶体硅酸镁铝中的任意一种或至少两种的组合。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述筛选出长度为1μm～3μm的晶种的方法为筛分法、沉降法或电镜法。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活性药物溶液的浓度为1mg/mL～50mg/mL。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活性药物溶液的浓度为15mg/mL～35mg/mL。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为1mg/mL～20mg/mL。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述添加剂溶液的浓度为5mg/mL～15mg/mL。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为尿素、碘普罗胺、聚山梨醇、聚乙二醇、乙二醇葡糖苷、烷基糖苷、葡甲胺、果胶、甘露醇、甲基纤维素、乙烯基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇和乙酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述超声喷头有3个以上的喷嘴，其中位于中间位置的一个喷嘴为99.99％高纯氮气通道或过滤压缩空气通道。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述高纯氮气或过滤压缩空气的压力为0.01MPa～0.20MPa。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述喷涂机的超声发生器功率为0.8W～5.0W。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述喷涂机中活性药物溶液和添加剂溶液的推进速度独立地为0.01mL/min～0.50mL/min。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述喷涂机中晶种悬浮液的推进速度为0.03mL/min～0.20mL/min。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)所述超声喷涂时，球囊扩张导管的纵向行进速度为1mm/s～20mm/s，轴向旋转速度为1转/s～20转/s。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述超声喷头距离球囊扩张导管表面的距离为0.5cm～3cm。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述均匀化后处理为将所述表面具有药物涂层的球囊扩张导管在喷涂机的后处理工装中利用有机溶剂进行蒸汽处理0.5h～2h。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、己烷、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
27.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的制备方法制备得到的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述药物涂层球囊导管包括球囊扩张导管和涂覆于球囊扩张导管表面的药物涂层，所述药物涂层包括活性药物晶体和添加剂。
29.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述活性药物晶体的长度为50nm～20μm。
30.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述活性药物晶体的长度为500nm～10μm。
31.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述药物涂层的厚度为0.5μm～15μm。
32.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述药物涂层的厚度为2～10μm。
33.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述球囊扩张导管表面的载药剂量为1～6μg/mm2。
34.根据权利要求28所述的药物涂层球囊导管，其特征在于，所述球囊扩张导管的制备材料为尼龙、尼龙弹性体Pebax和聚乙烯中的任意一种或至少两种的组合。
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