JP6355641B2 - スプライソスタチン類似体 - Google Patents
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Description
本出願は、これらの全てが参照により本明細書にその全体が組み込まれている、2012年11月5日に出願された米国特許仮出願第61/722,769号、2012年11月7日に出願された米国特許仮出願第61/723,645号、および2013年5月31日に出願された米国特許仮出願第61/829,409号の利益を主張するものである。
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)−COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、−(C(R)2)m−O−NRRおよび−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]、
または薬学的に許容できるその塩に関する。
L−P
(II)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−または−(C(R)2)m−であり、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
L−P’
(II’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OC(O)NRR14’、−OCON(R)N(R)−、および−NR−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14(R)R15から独立に選択され、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
(AB)−(L−P)b
(III)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−または−(C(R)2)m−であり、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
(AB)−(L−P’)b
(III’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−C(O)−、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OCONRR14’、−OCON(R14)N(R15)−、および−NR14−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。本明細書において商品名が使用されるとき、商品名は、文脈によって他の指示がない限り、生成物製剤、ジェネリック薬物、および商品名の製品の活性医薬成分(複数可)を含む。
一態様によれば、本発明は、式(I)の化合物(複数可)、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、−(C(R)2)m−O−NRRおよび−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]、
または薬学的に許容できるその塩に関する。
L−P
(II)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−または−(C(R)2)m−であり、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
L−P’
(II’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OC(O)NRR14’、−OCON(R)N(R)−、および−NR−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
(AB)−(L−P)b
(III)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−または−(C(R)2)m−であり、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
(AB)−(L−P’)b
(III’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−C(O)−、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OCONRR14’、−OCON(R14)N(R15)−、および−NR14−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]
に関する。
AB−L1−L2−L3−P、
AB−L1−L2−L3−P’、
AB−L1−L2A−L2B−L2C−L3−P、または
AB−L1−L2C−L2B−L2A−L3−P。
L1は、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
上で述べたように、「抗体」(または「Ab」もしくは「AB」)という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、具体的には、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物活性を示す抗体フラグメントを包含する。さらに、本明細書に記載されている本発明の特定の態様は、抗体薬物コンジュゲートを指す一方で、コンジュゲートの抗体部分は、所与の標的細胞集団と関連する受容体、抗原または他の受容性部分と特異的に結合または反応的に会合もしくは複合体化するものと置き換え得ることがさらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたはその他の点で生物学的に修飾されることを求められる細胞集団の受容体、抗原または他の受容性部分に結合、複合体化、または反応するターゲティング分子を含有することができる。このような分子の例は、より小さな分子量のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(これらに限定されないが、トランスフェリンなど)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。特定の態様において、抗体または他のこのようなターゲティング分子は、それと共に抗体または他のターゲティング分子が相互作用する特定の標的細胞集団に対して薬物を送達するように作用する。
リンカー(本明細書において「[リンカー]」と称されることがある)は、薬物および抗体を連結して、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用することができる二官能性化合物である。このようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍に関連する抗原に対するイムノコンジュゲートの形成において有用である。このようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能とする。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、例示において下記で概要を述べる合成手順を使用して作製することができる。下でより詳細に記載するように、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物に結合するための反応部位を有するリンカー単位のセクションを使用して調製することができる。一態様において、例えば抗体単位(例えば抗体)上に存在する求核基と反応性を有する求電子基などの第2の反応部位を有するリンカー単位の第2のセクションが導入される。抗体上の有用な求核基には、これらに限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基が含まれる。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカー単位上の求電子基と反応性であり、リンカー単位への共有結合を形成する。有用な求電子基には、これらに限定されないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基が含まれる。求電子基は、抗体付着のための好都合な部位を提供する。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学(例えば、ポリペプチドにおけるアミノ酸の欠失、挿入、置換、変異、または任意のこれらの組合せによる)によって反応性(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシルドナーとして共有結合を形成する能力)が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグもしくはQ−タグ)または内因性グルタミンで操作されたFc含有またはFab含有ポリペプチドに共有結合で架橋し得るが、ただし、本発明の化合物は、アミンドナー剤(例えば、反応性アミンを含み、または反応性アミンに付着している低分子)を含み、それによって、操作されたFc含有ポリペプチドコンジュゲートの安定的および均質な集団を形成し、アミンドナー剤は、アシルドナーグルタミン含有タグまたは曝露された/利用可能な/反応性の内因性グルタミンを介してFc含有またはFab含有ポリペプチドに部位特異的にコンジュゲートしている。例えば、本発明の化合物は、その全内容が参照により本明細書中に組み込まれている国際特許出願第PCT/IB2011/054899号において記載されているようにコンジュゲートし得る。特定の実施形態において、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学によって反応性が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで操作されたFc含有またはFab含有ポリペプチドへの本発明の化合物のコンジュゲーションを促進するために、Zは、NH2である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188の側鎖に共有結合で付着し得る(Kabatによる完全軽鎖ナンバリング)。例えば、本発明の化合物は、その全内容が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許出願第13/180,204号に記載されているようにコンジュゲートし得る。特定の実施形態において、K188CLκへのコンジュゲーションを促進するために、Zは、
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲート、ならびに薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、組成物は、動物またはヒトへの投与に適している。
本発明の別の態様は、がんを処置するための、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
本発明のさらなる実施形態は、1種または複数種のがん細胞または腫瘍細胞が関連するプロテアーゼによる酵素的切断および/または加水切断であると考えられるものによる、がん細胞もしくは腫瘍細胞内またはこれらの近くに放出された化学種を含む。このような化合物は、本明細書に記載されている種を含み、また化合物、例えば、構造において記載されるものを含む。
L−P
(II)
または薬学的に許容できるその塩:
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−または−(C(R)2)m−であり、
L1は、−酸、−NR−酸および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
酸は、−SCH2CH(COOH)(NH2)、−NH(CH2)4CH(COOH)(NH2)および−C(O)(CH2)2CH(COOH)(NH2)から選択されるアミノ酸残基であり、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。
L−P’
(II’)
または薬学的に許容できるその塩:
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OC(O)NRR14’、−OCON(R)N(R)−、および−NR−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、水素、−C1〜6アルキル、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SR、−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、−(C(R)2)m−NR−C(O)−NR14R15、−(C(R)2)m−N(R)COR13および−(C(R)2)m−NR14N(R)R15から独立に選択され、
L1は、−酸、−NR−酸および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、
L2Cは、−PABA−および−PABC−から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
酸は、−SCH2CH(COOH)(NH2)、−NH(CH2)4CH(COOH)(NH2)および−C(O)(CH2)2CH(COOH)(NH2)から選択されるアミノ酸残基であり、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。
下記の手順は、本発明においてペイロードとして有用な「天然物」の産生についての概要を述べる。「天然物」という用語は、産物が発酵工程によって産生されることを表すが、これらの産物が公知であり、または天然に見出すことができることを示唆しない。天然物は、接頭辞「NP」と共に下記で記述する。
[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP1);[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP2);[(2S,5S,6R)−6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−5−ヒドロキシ−4−メチリデンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]酢酸(#NP3);[(2S,6S)−6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−4−メチリデンテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]酢酸(#NP4)の発酵、抽出および単離
シュードモナス属種の番号2663(菌株FERM BP−3421)は、産業技術総合研究所(日本、〒305−8566、茨城県つくば市東1−1−1、つくば中央第6、AIST)における産業技術総合研究所特許生物寄託センター(IPOD)から得た。生化学的(BBL Crystal Kit)および16S rRNA配列分析によって行われたそれに続く分類学的研究によって、FERM BP−3421がバークホルデリア属の種であったことが明らかになった。
#NP1;HPLC(プロトコルN):保持時間=9.36分(純度92.5%);HRESIMS
(プロトコルO) m/z 536.2837 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 12.20 (br s,
D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.35 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.32 (br d, J = 15.6, 1H),
6.10 (d, J = 11.2, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8, 7.4, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 5.8,
1H), 5.49 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (ddd, J =
5.5, 5.5, 2.5, 1H), 3.24 (d, J = 6.0, 1H), 2.74 (d, J = 3.5, 1H), 2.57 (d, J =
3.5, 1H), 2.55 (dd, J = 16.4, 8.5, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),
1.97(s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m),
1.23 (d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.5, 3H), 0.93 (d, J = 7.0, 3H).13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.15, 169.66,
164.55, 142.76, 136.22, 133.88, 128.84, 123.73, 122.83, 79.90, 76.93, 74.88,
70.35, 68.10, 67.93, 57.36, 49.63, 46.39, 39.09, 35.21, 33.91, 31.71, 28.67,
21.02, 19.96, 17.79, 14.22, 12.41.
#NP2、HPLC(プロトコルN):保持時間=10.93分(純度90.4%);HRESIMS
(プロトコルO) m/z 520.2895 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ12.13
(br s, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.35 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.27 (br d, J = 15.8, 1H), 6.10 (d,
J = 11.2, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8, 7.3, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 5.8, 1H), 5.50
(br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 4.50 (ddd, J = 5.5, 5.5, 5.5, 1H), 4.29 (m, 1H),
3.63 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.5, 1H), 2.49
(m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.76 (m, 1H),
1.68 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 11.5, 7.2, 1H), 1.24
(d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.4, 3H), 0.94 (d, J = 7.0, 3H). 13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) 172.88, 169.64, 164.56, 142.75, 135.37,
133.74, 128.99, 126.57, 122.84, 79.97, 74.90, 70.36, 68.16, 68.11, 54.71,
52.25, 46.40, 39.08, 37.22, 36.46, 35.23, 31.72, 28.71, 21.01, 19.95, 17.78,
14.23, 12.40.
実施例1のステップ2において単離した半精製した粉末Iを、逆相HPLC(カラム:YMC−Pack−ODS−A、250×30mm、S−10μm、12nm:移動相A:水中の0.02%酢酸;移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸:勾配系:23分に亘り30%〜100%B、および1分間100%Bで保持、流量:20mL/分)によってさらに精製し、#NP3(7.6mg)を白色の粉末として得た。
#NP3:HPLC(プロトコルN):保持時間=10.9分(純度94.2%);HRESIMS
(プロトコルO) m/z 520.2910 [M+H]+; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.76
(d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.35 (dq, J =
6.4, 6.4, 1H), 6.22 (br d, J = 15.8, 1H), 6.10 (d, J = 11.0, 1H), 5.85 (dd, J =
11.8, 7.4, 1H), 5.57 (dd, J = 15.5, 5.8, 1H), 5.48 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H),
5.04 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.8, 5.8, 1H),
3.63 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 6.0, 6.0, 2.5, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (m, 1H),
2.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (s,
3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H), 1.06 (d, J = 6.5, 3H), 0.94 (d, J =
7.0, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.35, 169.57, 164.50, 144.64, 142.64, 136.08, 133.77, 128.74,
125.24, 122.81, 108.88, 79.95, 76.97, 74.84, 72.37, 69.47, 68.02, 46.34, 38.09,
36.97, 35.17, 31.67, 28.70, 20.95, 19.91, 17.72, 14.20, 12.34.
実施例1のステップ2において単離した半精製した粉末IIを、逆相HPLC(カラム:YMC−Pack−ODS−A、250×30mm、S−10μm、12nm:移動相A:水中の0.02%酢酸;移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸:勾配系:23分に亘り30%〜100%B、および100%Bを1分間保持、流量:20mL/分)によってさらに精製し、#NP4(12.2mg)を白色の粉末として得た。
#NP4:HPLC(プロトコルN):保持時間=12.7分(純度96.5%);HRESIMS
(プロトコルO) m/z 504.2959 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.75 (d, J =
7.9, 1H, D2O交換可能), 6.37 (dq, J = 7.5, 6.4,
1H), 6.23 (br d, J = 16.0, 1H), 6.10 (d, J = 11.8, 1H), 5.85 (dd, J = 11.8,
7.5, 1H), 5.53 (dd, J = 16.0, 5.6, 1H), 5.51 (dd, J = 6.5, 6.5, 1H), 4.80 (br
s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.32 (ddd, J = 5.6, 5.5, 5.5, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.63
(m, 2H), 3.49 (ddd, J = 6.0, 6.0, 2.5, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 11.5,
5.0, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (br dd, J = 11.9, 6.5, 1H), 2.13
(dd, J = 11.5, 5.9, 1H), 2.00 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (m,
2H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4, 3H), 1.05 (d, J = 6.3, 3H),
0.94 (d, J = 7.0, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ172.11, 169.61, 164.54, 142.69, 141.40, 135.72, 133.71, 129.01,
126.48, 122.83, 110.53, 79.94, 74.86, 71.99, 68.76, 68.06, 46.37, 38.97, 38.92,
38.70, 35.19, 31.70, 28.71, 20.97, 19.92, 17.74, 14.21, 12.36.
天然物類似体:(5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−1−(カルボキシメチル)−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシペンチトール(#NP5);(6R)−6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1−デオキシ−4−C−(ヒドロキシメチル)ヘキサ−2−ウロピラノース(#NP6);(4−[(アセチルオキシ)メチル]−6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)酢酸(#NP7);[6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−4−(クロロメチル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]酢酸(#NP8);4−C−[(アセチルオキシ)メチル]−6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1−デオキシヘキサ−2−ウロピラノース(#NP9);6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−4−C−[({[6−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−4−(クロロメチル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセチル}オキシ)メチル]−1−デオキシヘキサ−2−ウロピラノース(#NP10);(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−2,5−ジメチル−6−{(2E,4E)−3−メチル−5−[(2S)−4−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ペンタ−2,4−ジエン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#NP11)の発酵、抽出および単離。
実施例2のステップ1からの画分Dを、逆相HPLC(カラム、カラム:C18−Phenomenex;Luna、10μM;250×10mm;移動相A:水中の0.2%酢酸アンモニウム(W/v);移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸;勾配:5分に亘り25%B〜35%B、17分に亘り45%Bに、2分に亘り70%Bに:流量:2.5mL/分)によってさらに精製し、13分、14分および15分で溶出した画分を集め、フリーズドライした。
13分で溶出した画分は、#NP5を生じさせた。収量:1.0mg:HRESIMS (プロトコルO) m/z 572.2614 (M+H)+, m/z 594.2438 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.80 (d, J =
8.0, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.8, 1H), 6.11 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H),
5.86 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.63 (dd, J = 5.6, 15.8, 4H), 5.47 (m, 1H), 4.21
(m, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 8.3, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10.6, 1H),
3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 10.6, 1H), 3.16 (d, J = 8.3, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.57
(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 2H),
1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5, 3H), 1.06 (d, J = 6.3, 3H), 0.95
(d, J = 7.3, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ173.3, 170,1, 165,0, 143.1, 135.6, 134.4, 128.5, 126.8, 123.2, 80.2,
75.1, 71.7, 71.3, 70.0, 68.6, 68.2, 50.4, 46.6, 39.9, 35.2, 35.0, 31.9, 29.0,
21.0, 20.1, 17.9, 14.4, 12.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ7.77 (d, J =
8.0, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.8, 1H), 6.05 (dd, J = 1.3, 11.6, 1H),
5.82 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 15.8, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.09
(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.1, 1H), 3.28 (d, J = 10.1,
1H), 3.21 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (s,
1H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3, 3H), 1.17 (d,
J = 8.5, 3H), 1.02 (d, J = 6.3, 3H), 0.91 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR
(126 MHz, DMSO-d6) δ 174.1, 165.2, 143.5,
135.9, 134.6, 128.9, 127.4, 123.6, 98.8, 80.0, 77.3, 75.5, 69.7, 69.4, 69.2,
68.8, 59.6, 47.0, 35.8, 32.6, 29.5, 26.5, 21.7, 20.7, 18.5, 14.9, 13.1.
m/z 602.2928 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.19 (d, J = 15.8, 1H), 6.11
(d, J = 11.6, 1H), 5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.48 (m, 1H),
4.41 (dd, J = 7.2, 12.8, 1H), 4.28 (d, J = 5.8, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.65 (m,
1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19
(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (br s, 3H), 1.68-1.65
(br m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5, 3H),
1.06 (d, J = 6.3, 3H), 0.94 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR (126 MHz,
DMSO-d6) δ 173.4, 170.8, 170.1, 165.0,
143.2, 134,4, 134.2, 129.0, 128.9, 123.3, 80.3, 75.1, 68.3, 68.2, 68.0, 66.3,
71.1, 46.5, 39.4, 38.6, 35.4, 35.3, 31.8, 28.9, 21.1, 20.8, 20.0, 17.9, 14.4,
12.5.
実施例2のステップ1からの画分Fを、逆相HPLC(C18−Phenomenex;Luna250×10mm、10uM;移動相A:水中の0.2%酢酸アンモニウム(W/v);移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸;勾配:20分に亘り40%B〜45%B、5分に亘り95%Bに;流量:2.5mL/分)によってさらに精製した。8分、13分および28分で溶出した画分を集め、フリーズドライし、
#NP8(8.0分で溶出した画分):収量:1.0mg;HRESIMS (プロトコルO) m/z 556.2671 (M+H)+, m/z 578.2489 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
8.0, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.9, 1H), 6.11 (dd, J = 1.3, 11.6, 1H),
5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.30
(m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 2.91 (dd, J = 8.9, 15.0,
1H), 2.60 (dd, J = 6.0, 15.0, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
180 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.69 (br s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.55
(m, 1H), 1.43 (br dd, J = 13.1, 10.4, 1H), 1.25 (d, J = 6.5, 3H), 1.07 (d, J =
6.3, 3H), 0.95 (d, J = 7.3, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)
δ 173.4, 170.1, 165.0, 143.2, 134.5, 134.2, 128.9 (x2),
123.2, 80.2, 75.2, 68.7, 68.5, 68.2, 66.5, 54.6, 46.5, 39.9, 38.7, 35.6, 35.4,
31.9, 28.9, 21.1, 20.1, 17.9, 14.4, 12.5.
#NP9(13分で溶出した画分):収量:1.0mg:HRESIMS (プロトコルO) m/z 584.3066 (M+H)+, m/z 606.2887 (M+Na)+; 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.9, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.7, 1H), 6.11 (dd, J = 1.0, 11.6, 1H),
5.87 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.63 (dd, J = 6.1, 15.8, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.19
(dd, J = 6.1, 9.6, 1H), 3.97 (d, J = 10.0, 1H), 3.88 (d, J = 10.0, 1H), 3.65
(m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m,
1H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.26
(br d, J = 1.6, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.06 (d, J = 6.2, 3H), 0.96 (d, J = 7.3,
3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ
170.4, 170.1, 165.0, 143.1, 136.1, 134.4, 128.9, 126.4, 123.2, 98.5, 80.4,
75.4, 75.2, 69.2 (x2), 69.0, 68.2, 60.7, 46.5, 35.4, 31.9, 28.9, 25.9, 21.1
(x2), 20.0, 17.9, 14.4, 12.6.
#NP10(23分で溶出した画分):収量:1.0mg、HRESIMS (プロトコルO) m/z 562.2582 (M+2Na)2+, m/z 1101.5263 (M+Na)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.79 (d, J =
7.9, 2H), 6.37 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.2, 1H), 6.21 (d, J = 15.6, 1H), 6.12
(d, J = 11.6, 1H), 6.11 (d, J = 15.3, 1H), 5.88 (dd, J = 7.5, 11.6, 2H), 5.64
(dd, J = 6.2, 15.8, 1H), 5.54-5.48 (m, 3H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.20 (dd, J =
6.2, 9.4, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H),
3.54-3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 8.7, 15.6, 1H), 2.73 (dd,
J = 5.3, 15.7, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.84-1.79 (m,
5H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.55
(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.27 (brs, 3H), 1.26 (brs, 6H), 1.08 (m,
6H), 0.96 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.3, 170.0 (x2), 165.0 (x2), 143.2 (x2), 136.5, 134.6, 134.7,
134.4, 128.9 (x3), 126.6, 123.3 (x2), 98.4, 80.5 (x2), 75.4, 75.5 (x2), 69.5
(x2), 69.2, 68.6, 68.5 (x3), 66.5, 60.7, 54.8, 46.9 (x2), 40.0, 38.5, 35.9,
35.7 (x2), 32.3 (x2), 29.3, 29.2, 26.2, 21.5 (x2), 20.4 (x2), 18.2 (x2), 14.7
(x2), 12.9 (x2).
を得た。
実施例2のステップ1からの画分Kを、逆相HPLC(C18−Phenomenex;Luna250×10mm、10uM;Phenomenex;Luna250×10mm、10uM;;移動相A:水中の0.2%酢酸アンモニウム(W/v);移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸;勾配:15分に亘り40〜95%B、流量:2.5ml/分)によってさらに精製し、#NP11を得た。収量:2.0mg。HRESIMS (プロトコルO) m/z 460.2694 (M+H)+,
m/z 482.2514 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (dd, J =
1.2, 11.6, 1H), 5.88 (dd, J = 7.5, 11.6, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 6.7,
15.8, 1H), 5.62 (t, J = 7.0, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (m, 1H),
3.52 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (s,
3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5,
3H),1.08 (d, J = 6.3, 3H), 0.97 (d, J = 7.1, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)
δ 170.1, 165.0, 164.4, 159.0, 143.1, 137.6, 133.9,
131.2, 124.4, 123.2, 115.6, 80.2, 75.2, 77.2, 68.0, 46.5, 35.3, 34.5, 32.1,
28.9, 22.3, 21.0, 20.1, 17.9, 14.3, 12.4.
FERM BP−3421の分子の系統発生的特性決定
ステップ1:ゲノムDNAを、FERM BP−3421の純粋な培養物から単離し、ほぼ完全な16S rRNA遺伝子を、プライマー8FPL(5’AGAGTTTGATCCTGGCTCAG3’)(配列番号1)および1492RPL(5’GGTTACCTTGTTACGACTT3’)(配列番号2)を使用してPCR増幅した。PCR産物を、DNA Clean and Concentrator(商標)−25キット(Zymo Research)で精製し、直接配列決定し、下記の16S rRNAプライマー:8FPL、pC FWD(5’CTACGGGAGGCAGCAGTGGG3’)(配列番号3)、pC REV(5’CCCACTGCTGCCTCCCGTAG3’)(配列番号4)、pD FWD(5’CAGCAGCCGCGGTAATAC3’)(配列番号5)、pD REV(5’GTATTACCGCGGCTGCTG3’)(配列番号6)、pF FWD(5’CATGGCTGTCGTCAGCTCGT3’)(配列番号7)、pF REV(5’ACGAGCTGACGACAGCCATG3’)(配列番号8)および1492RPLを伴う二本鎖のカバー度を実現した。完全二本鎖16S rRNA配列(配列番号1)を、公共データベース(国立バイオテクノロジー情報センター)においてサーチし、バークホルデリア属の種としてのFERM BP−3421の分類学的系列を決定した。最も密接に関連するバークホルデリア属の種タイプ菌株の16S rRNA配列、およびFERM BP−3421と100%同一性を共有するバークホルデリア属の種NRRL B50319(菌株A396)の配列(US20110207604A1、Asolkarら、2011)は、GenBankから抽出した。ClustalX(バージョン1.81)を使用して複数の配列アラインメントを行い、標準的な樹状方法、例えば、TREECON(バージョン1.3b)によって、他のバークホルデリア属の種に対するFERM BP−3421の系統発生的位置を決定した。
FERM BP−3421(配列番号9)
AGAGTTTGATCCTGGCTCAGATTGAACGCTGGCGGCATGCCTTACACATGCAAGTCGAACGGCAGCACGGGTGCTTGCACCTGGTGGCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAATACATCGGAACATGTCCTGTAGTGGGGGATAGCCCGGCGAAAGCCGGATTAATACCGCATACGATCTACGGATGAAAGCGGGGGATCTTCGGACCTCGCGCTATAGGGTTGGCCGATGGCTGATTAGCTAGTTGGTGGGGTAAAGGCCTACCAAGGCGACGATCAGTAGCTGGTCTGAGAGGACGATCAGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATTTTGGACAATGGGGGAAACCCTGATCCAGCAATGCCGCGTGTGTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGCACTTTTGTCCGGAAAGAAATCCTTTGGGCTAATACCCCGGGGGGATGACGGTACCGGAAGAATAAGCACCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGTGCGAGCGTTAATCGGAATTACTGGGCGTAAAGCGTGCGCAGGCGGTTTGTTAAGACAGATGTGAAATCCCCGGGCTTAACCTGGGAACTGCATTTGTGACTGGCAAGCTAGAGTATGGCAGAGGGGGGTAGAATTCCACGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGAGATGTGGAGGAATACCGATGGCGAAGGCAGCCCCCTGGGCCAATACTGACGCTCATGCACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCCTAAACGATGTCAACTAGTTGTTGGGGATTCATTTCCTTAGTAACGTAGCTAACGCGTGAAGTTGACCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGATGATGTGGATTAATTCGATGCAACGCGAAAAACCTTACCTACCCTTGACATGGTCGGAATCCTGAAGAGATTCGGGAGTGCTCGAAAGAGAACCGATACACAGGTGCTGCATGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCCTTAGTTGCTACGCAAGAGCACTCTAAGGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAGTCCTCATGGCCCTTATGGGTAGGGCTTCACACGTCATACAATGGTCGGAACAGAGGGTTGCCAACCCGCGAGGGGGAGCTAATCCCAGAAAACCGATCGTAGTCCGGATTGCACTCTGCAACTCGAGTGCATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTGGGTTTTACCAGAAGTGGCTAGTCTAACCGCAAGGAGGACGGTCACCACGGTAGGATTCATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAACC
FERM BP−3421の操作された菌株#1による、[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP1);および[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP2)の発酵、抽出および単離
ステップ1:スプライソスタチン生合成遺伝子クラスターのためのゲノムマイニング:
FERM BP−3421のゲノムを、次世代技術を使用して配列決定した(454およびIllumina)。スプライソスタチンについての生合成遺伝子クラスター(図2)を、ゲノムマイニングによってDNA配列から推測した(概説については、Challis GL、2008、J Med Chem、51: 2618〜2628を参照されたい)が、これによって本発明者らはtrans−アシルトランスフェラーゼ(AT)ポリケチドシンターゼ(PKS)/非リボソームペプチドシンテターゼ(NRPS)ハイブリッド経路を同定した(概説については、J Piel、2010、Nat Prod Rep、27:996〜1047およびその中の参照文献を参照されたい)。PKSおよびNRPS遺伝子ノックアウト変異体は、検出可能なスプライソスタチンの産生を示さなかったが、これはスプライソスタチン生合成におけるこれらの遺伝子の関与を確認する。本発明者らの知見は、Zhang Fら(2011、J Am Chem Soc、133: 2452〜62)によって報告されたものと一致しており、このJACS論文において紹介された遺伝子用語法をこの後で使用する。
遺伝子置換えのポイントの上流および下流の2つの約700bp長のDNAフラグメントを、FERM BP−3421ゲノムDNAを、鋳型ならびにプライマー対P1_diox(TGG CGA ACA GAT CGA GTT TG)(配列番号10)およびP2_diox(CTT GCG GAG AAC TGT GAA TGC GCA ATA GAA GCG CTG TCA TGG AAT G)(配列番号11)、およびP3_diox(CCG AAA AGT GCC ACC TGA CGT CTA AGA TAA CTC GTG GAT ATT CGG CAA G)(配列番号12)およびP4_diox(AGA ATC CCG CGA TCC CAA C)(配列番号13)として使用して、PCR(Pfu Ultra(商標)ポリメラーゼ、Promega)によって増幅した。下線を引いた塩基は、テトラサイクリン抵抗性(tet)マーカーへの相同領域を表す。tetマーカーを、pEX18Tc(Schweizer HP、1998、Gene、212:77〜86)を鋳型ならびにプライマー対Ptet_f(TTG CGC ATT CAC AGT TCT C)(配列番号14)およびPtet_r(TCT TAG ACG TCA GGT GGC AC)(配列番号15)として使用して、PCRによって増幅した。3つのフラグメントを、SOE−PCR(Pfu Ultra(商標)ポリメラーゼ、Promegaを使用して)によって構築し、pEX100TのSmaI部位(Schweizer HP&Hoang TT、1995、Gene、158:15〜22)中に連結し、プラスミドpAE−PF12を生じさせた。pAE−PF12を、大腸菌(E.coli)S17.1からのコンジュゲーションによってFERM BP−3421中に移行させた。テトラサイクリン(25μg/ml)を、変異体の選択のために使用し、スクロース5%を、ベクター骨格の対抗選択のために使用し、ゲンタマイシン(10μg/ml)を、コンジュゲーション後の大腸菌(E.coli)の除去のために使用した。変異体を、プライマー対P1_diox/P4_diox、P1_diox/Ptet_r、およびTP1_pEX100T(GGA CGA ATC GAA CTC AGG AAC TTG)(配列番号16)/TP2_pEX100T(CGA AGA GCG ATT GAG GAA AAG G)(配列番号17)を使用して、3つの別々の反応においてコロニーPCR(RED Taq(登録商標)、Sigma)によって確認し、菌株#1を得た。
#NP1.;HPLC(プロトコルN):保持時間=9.38分(純度98.5%)
#NP2.;HPLC(プロトコルN):保持時間=10.97分(純度96.5%)
Ferm FERM BP−3421の操作された菌株#2による、[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP1)の発酵、抽出および単離
ステップ1:操作された菌株#2の生成:第一に、ベクターmini−CTX1中のtetマーカー(Hoang TTら、2000、Plasmid、43:59〜72)を、λ−Redが媒介する組換えによってpCR2.1(Invitrogen)からのneo(カナマイシンおよびネオマイシン抵抗性)によって再配置した(Datsenko KA&Wanner BL.、2000、Proc Natl Acad Sci U S A、97:6640〜5)。使用したプライマーは、P1_neo_pCR2.1(GTT GGT TTG CGC ATT CAC AGT TCT CCG CAA GAA TTG ATT GCA AGG GCT GCT AAA GGA AG)(配列番号18)およびP2_neo_tet_CTX1_pCR2.1(TCT TCC GCT TCC TCG CTC ACT GAC TCG CTG CGC TCG GTC ACG GAA ATG TTG AAT ACT CAT ACT C)(配列番号19)であった。下線を引いた配列は、λ−Redが媒介する組換えについての相同領域を表す。得られたベクターは、pAE−PF24と命名した。
#NP1;HPLC(プロトコルN):保持時間=9.36分(純度92.5%)
FERM BP−3421の操作された菌株#3による、(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,5S,7S)−7−ヒドロキシ−7−メチル−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#NP12);および[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP2)の発酵、抽出および単離
#NP12:HPLC(プロトコルP):保持時間=12.65分(純度89%);LC/MS:m/z、474.2[M+H+−H2O]+および514.2[M+Na+]+
#NP2:HPLC(プロトコルP):保持時間=12.46分(純度89%);LC/MS:m/z、520.2[M+H+]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.8, 1H), 6.11 (dd, J = 0.9, 11.7,
1H), 5.85 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.41 (d, J =
1.6 Hz, OH), 4.64 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.45 (m,
2H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.69
(s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.14 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.6, 164.6,
142.1, 134.1, 133.7, 128.2, 127.1, 122.6, 95.3, 79.5, 74.3, 67.6, 66.7, 54.5,
48.4, 46.1, 41.4, 37.5, 35.0, 31.1, 29.6, 28.5, 20.8, 19.5, 17.8, 13.9, 12.2.
バークホルデリア属の種MSMB43を使用した、[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP1);[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#NP2)の発酵、抽出および産生の確立
ステップ1:バークホルデリア属の種MSMB43を使用した発酵:バークホルデリア属の種(提唱されている名称「バークホルデリア・ハンプティドオエンシス(Burkholderia humptydooensis)」)であるMSMB43は、疾病予防管理センター(CDC)およびMenzies School of Health Researchから取得した。MSMB43を、凍結保存からの栄養寒天プレート上で培養し、30℃にて48時間インキュベートした。寒天増殖培養物を、10mlの種培地(1%ポリペプトン、0.5%酵母抽出物、0.5%NaCl)を含有する25×150mmの培養チューブ中に接種した。種培養を30℃にて振盪しながら220rpmで18〜20時間インキュベートした。種培養を、250mlのエルレンマイヤーフラスコ当たり50mlの産生培地(1%可溶性デンプン、1%グリセリン、0.5%グルコース、1%HySoyダイズペプトン、0.5%コーンスティープリカー、0.2%硫酸アンモニウム、0.006%硫酸マグネシウム、6H2O、0.2%CaCO3、pH7.0)中に2.5%(容量/容量)で接種した。発酵物を25℃にて振盪しながら200rpmで72時間インキュベートした。
発酵物を遠心して、細胞をペレット化し、上清を0.22μmのポリフッ化ビニリデン膜を通して濾過した。各上清の一部をジメチルスルホキシド(10:1)と混合し、Acuity UPLC(Waters)機器:カラム:XBridge C18、4.6×150mm、3.5uM移動相A:水中の0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸(v/v);勾配、12.0分に亘り5%〜100%B;3.0分間100%B(注入容量:5.0uL)を使用してLC−MSによって分析した。発酵の5日目に、MSMB43は、保持時間および質量スペクトルデータによって明らかなように、それぞれ、150mg/Lおよび50mg/Lの力価でNP1およびNP2を産生した。
NP1::m/z:535.9(M+H)+、保持時間:13.31分
NP2:m/z:519.9(M+H)+、保持時間:14.58分
実験を一般に、酸素感受性もしくは水分感受性試薬または中間体を用いた場合は特に、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行った。適切な場合、無水溶媒を含めて市販の溶媒および試薬は一般に、それ以上精製することなく使用した(一般に、Aldrich Chemical Company、Milwaukee、WisconsinからのSure−Seal(商標)製品)。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)または大気圧化学イオン化(APCI)から報告する。核磁気共鳴(NMR)データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照した百万分率(ppm、δ)で表す。
プロトコルAAおよびAB:カラム:Phenomenex Luna C18(2)、150×3.0mm、5μm;移動相A:水中の0.02%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.02%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜100%B(10分に亘り)Aまたは(20分に亘り)B;流量:0.75mL/分、温度:制御せず;検出:DAD、215nm、254nm;注入量、10μL;機器:HP1100。
方法A:カラム:Phenomenex Gemini、C18、30×100mm、5μm;移動相A:水中の0.02%酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.02%酢酸(v/v);勾配:可変、15〜20分に亘りA中のBの増加する勾配;流量:20mL/分、温度:制御せず;検出:DAD、215nm、254nm;注入量:可変;機器:Gilson。
一般手順A:活性化N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステルの調製。
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート#B1の調製。
保持時間= 0.81分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.02
Hz, 1 H) 6.37 - 6.30 (m, 2 H) 6.09 (m, 1 H) 5.85 (dd, J=11.54, 7.43 Hz, 1 H)
5.59 (dd, J=16.04, 5.28 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=6.06 Hz, 1
H, D2O交換可能) 4.34 - 4.25 (m, 2 H) 3.63 (d,
J=5.48 Hz, 2 H) 3.48 (td, J=7.09, 2.64 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 2.97
(d, J=6.85 Hz, 2 H) 2.82 - 2.77 (m, 4 H) 2.59 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.33 - 2.11
(m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 1.92 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 1.82 - 1.77 (m, 2 H) 1.68 (s, 3
H) 1.66-1.6 (br. s., 1 H) 1.59 - 1.55 (m, 1 H) 1.23 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.05
(d, J=6.26 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=7.24 Hz, 3 H)
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−{2−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B2)の調製。
保持時間= 0.91分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=7.81 Hz,
1 H) 6.32 - 6.21 (m, 2 H) 6.04 (m, 1 H) 5.85 (dd, J=11.48, 7.21 Hz, 1 H) 5.57
(dd, J=15.80, 4.90 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 4.53 - 4.47 (m, 1 H) 4.32
- 4.25 (m, 1 H) 3.62-3.55 (m, 2 H) 3.45 - 3.41 (m, 1 H) 2.95 (d, J=6.60 Hz, 2
H) 2.74 (s, 3 H) 2.59 (dd, J= 16.00, 4.68 Hz, 2 H) 2.30 - 2.07 (m, 2 H) 1.91
(s, 3 H) 1.77 -1.65 (m, 4 H) 1.63 (br s, 4 H) 1.61- 1.57 (m, 1 H) 1.48 (dd, J=
13.27, 7.02 Hz, 1 H) 1.19 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.050 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 0.89
(d, J=7.41 Hz, 3 H)
ペンタフルオロフェニル[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B3)の合成
保持時間= 1.0分. 1H NMR
((400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J=7.8 Hz,
1H), 6.38 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=11.7, 1.2 Hz,
1H), 5.88 (dd, J=11.5, 7.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=16.0, 5.1 Hz, 1H), 5.45 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.32 (t,
J=4.7 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 1H),
2.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.36-2.15 (m, 2 H), 2.02-1.91
(m, 3 H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (s, 3 H), 1.68-1.59 (m, 4 H), 1.27 (d, J=6.2
Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=7.4 Hz, 3 H)
(2Z,4S)−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−ヒドロキシペンタ−2−エンアミド(#B5)の調製。
δ 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 16 Hz, 1 H),
6.09 (dd, J = 11.9および5.3 Hz, 1 H), 5.73, (dd, J = 12.1および1.6 Hz, 1 H), 5.57 (dd, J = 15.6および5.9 Hz, 1
H), 5.39-5.32 (m, 1 H), 4.75-4.66 (m, 1 H), 4.50-4.41 (m, 1 H), 4.19-4.13 (m,
1H), 3.89-3.82 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 2.99 (dd, J =
15.2および9.4 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H),
2.59-2.49 (m, 2 H), 2.36-2.25 (m, 1 H), 2.20-2.09 (m, 2 H), 1.94-1.79 (m, 2 H),
1.76-1.68 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.35
(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J = 11.9および1.2 Hz, 1
H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.1 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J =
15.6および5.1 Hz, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 5.22-5.14 (m,
1 H), 5.11 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36-4.25 (m, 2 H),
3.69-3.60 (m, 2 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.31-3.27 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 6.7
Hz, 2 H), 2.84-2.76 (m, 4 H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H),
2.24-2.15 (m, 1 H), 1.95 (dd, J = 13.0および8.2 Hz, 1 H),
1.87-1.73 (m, 2 H), 1.72-1.62 (m, 4 H), 1.59 (dd, J = 13.0および3.6 Hz, 1 H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−ヒドラジニル−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B6)の調製。
保持時間= 1.15分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 7.78 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.25 (m, 2 H), 6.11 (dd, J = 11.5および1.4 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1
H), 5.60 (dd, J = 16および5.9 Hz, 1 H), 5.55-5.49 (m , 1
H), 5.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.32-4.07 (m, 4 H), 3.70-3.60 (m, 2 H),
3.54-3.45 (m, 1 H), 3.22 (見かけt, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.74
(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 14.2および8.4 Hz, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H),
1.91-1.77 (m, 3 H), 1.70-1.60 (m, 4 H), 1.46 (dd, J = 12.9および3.5 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−ヒドラジニル−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B7)の調製。
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B8)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B9)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{2−オキソ−2−[(4−スルファモイルベンジル)アミノ]エチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B10)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(4−アミノベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B11)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート、酢酸塩(#B12)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート、酢酸塩(#B13)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B14)の調製。
(m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.7 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 3.23 (見かけt, J =
5.1 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.48-2.44
(m, 1 H), 2.36-2.25 (m, 1 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.87-1.77 (m,
2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.68-1.60 (m, 2 H), 1.49 (dd, J = 13.1および3.7 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.42-6.32
(m, 2 H), 6.02-5.90 (m, 2 H), 5.67 (dd, J=15.8, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (t, J=7.0 Hz,
1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 2 H), 3.78-3.65
(m, 2 H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 2 H),
2.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.40 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H), 2.02-2.02 (m, 3 H), 1.98
(s, 1H), 1.98-1.67 (m, 2 H), 1.90-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.77 (s, 2
H), 1.41-1.32 (m, 4 H), 1.13-0.98 (m, 3 H).
(m, 2 H) 6.48 - 6.43 (m, 2 H) 6.39 - 6.30 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.09 (m,1 H)
5.88 - 5.80 (m, 1 H) 5.59 (dd, J=15.85, 5.48 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=6.94 Hz, 1 H)
5.01 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 4.30 - 4.22 (m, 1 H) 4.12 - 3.99 (m, 1
H) 3.63 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.49 (td, J=7.04, 2.54 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=4.40 Hz,
1 H) 2.73 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.59 - 2.50 (m, 2 H) 2.35 - 2.13 (m, 3 H) 1.96
(s, 3 H) 1.88 - 1.75 (m, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 1.64 (td, J=4.89, 2.54 Hz, 1 H)
1.44 (dd, J=12.81, 3.62 Hz, 1 H) 1.23 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.46 Hz, 3
H) 0.93 (d, J=7.43 Hz, 3 H)
保持時間= 1.01分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 6.41-6.28 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16および5.1 Hz, 1
H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.31-4.20 (m, 2 H), 3.70-3.60
(m, 2 H), 3.55-3.35 (m, 6 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.69-2.54 (m, 5 H), 2.36-2.13 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H), 1.88-1.76 (m, 3 H),
1.72-1.61 (m, 4 H), 1.58-1.51 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
保持時間= 0.97分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 6.42-6.27 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.3および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 15.8および5.3 Hz, 1
H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.30-4.21 (m, 2 H),
3.70-3.61 (m, 2 H), 3.56-3.33 (m, 5 H), 3.25 (見かけt, J =
5.5 Hz, 1 H), 2.79-2.65 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 2 H), 2.35-2.12 (m, 9 H), 1.98
(s, 3 H), 1.88-1.78 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 4 H), 1.56 (dd, J = 12.9および3.5 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
保持時間= 1.18分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1 H), 8.74
(s, 1 H) 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.43-6.29 (m, 2 H), 6.16-6.10 (m, 1 H),
5.88 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 16および5.5 Hz, 1 H), 5.57-5.51 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H),
4.32-4.23 (m, 2 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 3.57-3.48 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H),
2.76 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.44-2.27 (m, 2 H),
2.26-2.11 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.92-1.80 (m, 3 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.49
(dd, J = 12.7および3.3 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B15)の調製。
保持時間= 1.41分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.8
Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.42-6.33 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16 Hz,
1 H), 6.16-6.10 (m, 1 H), 5.88 (dd, J = 11.7および7.4 Hz,
1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.7 Hz, 1 H), 5.56-5.50 (m,
1 H), 4.60-4.51 (m, 1 H), 4.38-4.27 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.48 (m,
1 H), 2.71-2.54 (m, 4 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.00 (s, 3
H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69-1.61 (m, 2 H), 1.39 (dd, J = 13.5および6.4 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.97 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#B16)および(2Z,4S)−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−{2−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−ヒドロキシペンタ−2−エンアミド(#B17)の調製。
保持時間= 0.75分. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3-d) δ6.27 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 6.09 (d,
J=15.61 Hz, 1 H) 6.00 (dd, J=12.10, 5.46 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=12.10, 1.17 Hz, 1
H) 5.40 (dd, J=15.61, 5.85 Hz, 2H) 5.25 (t, J=6.63 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=6.63 Hz,
1 H) 4.48 - 4.32 (m, 2 H) 3.79- 3.73 (m, 1 H) 3.57 - 3.48 (m, 2 H) 3.42 - 3.33
(m, 2 H) 2.85 (dd, J=15.22, 8.98 Hz, 2 H) 2.52 - 2.44 (m, 2 H) 2.42 (d, J=5.07
Hz, 1 H) 2.25 - 2.00 (m, 1 H) 1.94 - 1.87 (m, 2 H) 1.80 - 1.74 (m, 2 H) 1.68 -
1.59 (m, 2 H) 1.55 (s, 3 H) 1.46 (dd, J=13.46, 3.71 Hz, 1 H) 1.27 (dd, J=13.66,
4.29 Hz, 1 H) 1.17 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.24 Hz, 3H) 0.83 (d, J=7.02
Hz, 3 H).
[M+H]+, 保持時間= 0.82分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J
= 7.8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 5.86 (dd,
J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J = 16および5.1 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1H), 5.22-5.06 (m, 2 H), 4.60-4.53 (m, 1
H), 4.39-4.30 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 2
H), 2.80 (s, 4 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.37-2.13 (m, 3 H),
1.87-1.60 (m, 7 H), 1.54 (dd, J = 13.3および7 Hz, 1 H),
1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3
H).
4−{4−[(1E)−1−(2−{[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニリデン)エチル]フェノキシ}ブタン酸(#B18)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−{(2E)−2−[1−(4−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブトキシ}フェニル)エチリデン]ヒドラジニル}−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B19)の調製。
4−{4−[(1E)−1−(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニリデン)エチル]フェノキシ}ブタン酸(#B20)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−{(2E)−2−[1−(4−{4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−4−オキソブトキシ}フェニル)エチリデン]ヒドラジニル}−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B21)の調製。
保持時間= 1.58分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 10.42-10.25
(m, 1 H), 7.83-7.66 (m, 3 H), 7.02-6.92 (m, 2 H), 6.43-6.22 (m, 2 H), 6.1-6.05
(m, 1 H), 5.93-5.81 (m, 1 H), 5.68-5.37 (m, 2 H), 5.08-4.90 (m, 1 H), 4.52-4.25
(m, 3 H), 4.13-4.04 (m, 2 H), 3.71-3.55 (m, 2 H), 3.52-3.40 (m, 1 H), 2.94-2.55
(m, 9 H), 2.35-2.03 (m, 7 H), 1.98 (s, 3 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.84-1.73 (m,
2 H), 1.72-1.54 (m, 5 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.00 (m, 3 H), 0.98-0.87 (m,
3 H).
保持時間= 1.36分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.73 (d,
J = 2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.26 (d, J
= 15.6 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16および5.5 Hz, 1
H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 4.56-4.49 (m, 1 H), 4.36-4.27 (m, 1 H), 3.70-3.61 (m, 2
H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.65-2.60 (m, 2 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.36-2.17 (m, 2
H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.85-1.72 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 6 H),
1.43-1.35 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.4 Hz, 3 H).
N−[3−(2−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)プロパノイル]−D−バリル−N−(4−{[({4−[({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)メチル]フェニル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)−N5−カルバモイル−D−オルニチンアミド(#B27)の調製。
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[2−({4−[(3−{2−[(N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}グリシル)アミノ]フェニル}プロパノイル)スルファモイル]ベンジル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B37)の調製
1H), 6.41(d, 2H), 5.37 (br, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
1H), 4.04 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.72(t, 2H),1.46 (s, 9H).
2H), 1.49 (m, 9H). LCMS (プロトコルI): m/z 345
[M+Na]+, 保持時間= 1.034分.
2H), 2.88(m, 2H), 2.52 (m, 2H).
7.13 (m, 5H), 4.30 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (m,
2H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25
(m, 2H). LCMS (プロトコルI): m/z 580.1 [M+Na]+,
保持時間= 1.315分.
2H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08
(m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.68 (m, 2H),
2.50 (m 2H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (m, 4H). LCMS (プロトコルJ): m/z 726.1 [M-Boc]+, 保持時間= 1.211分.
保持時間= 0.67分. 1H NMR
(DMSO-d6) δ: 10.23-10.21 (b.s., 1 H D2O交換可能) 8.36-8.31 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.53-7.42
(m, 3H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.35-6.21 (m, 2H), 6.08-6.01 (m,
1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 4.28-4.16 (m,
4H), 3.82 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H),
3.21-3.18 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 3H), 2.31-2.11 (m, 6H),
1.91 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.60-1.41 (m, 6H), 1.32-1.22
(m., 2H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.21 Hz, 3H) -0.88 (d, J=6.21 Hz,
3H)
保持時間= 0.8分. 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ: 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2 H),
7.03 (m , 3 H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.94-5.81 (m, 2H), 5.58 (dd, J=16.0, 8.0 Hz,
1 H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.3 (m, 2 H), 3.88
(s, 2 H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.52-3.44 (m,
1H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.11 (t, J=16 Hz, 1 H), 2.8 (d, J=8.0, 1H), 2.78-2.72
(m, 2H), 2.68 (t, J=8.0, 2 H), 2.57 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 2.45-2.39 (m, 2 H),
2.36 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.25 (t, J=8.0 Hz, 2
H), 2.20-2.09 (m, 1 H), 1.9 (s, 1H), 1.85-1.78 (m, 2 H), 1.75-1.71, (m, 1H), 1.68
(s, 3 H ), 1.64-1.54 (m, 3 H), 1.50-1.43 (m, 2 H), 1.27-1.35 (m, 2 H), 1.25 (d,
J=8.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=8.0 Hz, 3 H), 1.05-0.87 (d, J=8.0 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B40)の調製。
= 16.0 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.22-5.12 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 4.7 Hz, 1 H),
4.58-4.48 (m, 1 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H),
2.64-2.52 (m, 3 H), 2.37-2.14 (m, 3 H), 1.87-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.60 (m, 6 H),
1.37 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz,
3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H). HPLC (プロトコルAA) 保持時間= 7.15分 (純度 =100%). LCMS (プロトコルC): m/z 499.3 [M+Na]+, 保持時間=
1.18分.
N−[3−(2−{2−[(ブロモアセチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)プロパノイル]−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B43)の調製。
N−(6−アミノヘキサノイル)−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B47)の調製。
N−(6−アミノヘキサノイル)−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B48)の調製。
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B49)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.84
(dd, J = 4.4, 1.2, 1H), 8.74 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.77 (d, J = 8.2, 1H, D2O交換可能), 7.66 (dd, J = 8.3, 4.4, 1H), 6.45 (br d, J = 15.8, 1H), 6.36
(ddq, J = 1.5, 6.5, 6.5, 1H), 6.09 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7,
7.4, 1H), 5.62 (dd, J = 16.0, 5.0, 1H), 5.38 (br dd, J = 7.4, 7.4, 1H), 5.18
(d, J = 6.0, D2O交換可能), 4.48 (m, 1H), 4.37
(dd, J = 4.0, 4.0, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (dq, 2.1, 6.5, 1H), 3.37 (ddd, J =
6.9, 6.9, 3.1, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 16.0, 9.7, 1H), 2.21 (m, 1H),
2.14 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 12.7, 8.9, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.68
(s, 3H), 1.59 (dd, J = 13.0, 3.3, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4, 3H),
0.95 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 7.0, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−2,5−ジメチル−6−[(2E,4E)−3−メチル−5−{(3S,5S,7S)−7−[2−オキソ−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}ペンタ−2,4−ジエン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B50)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.83 (dd, J
= 4.4, 1.2, 1H), 8.73 (dd, J = 8.5, 1.2, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.4, 1H), 6.39 (br d, J = 15.8, 1H), 6.36
(ddq, J = 1.5, 6.5, 6.5, 1H), 6.09 (dd, J = 1.5, 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7,
7.5, 1H), 5.66 (dd, J = 16.1, 4.9, 1H), 5.44 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 4.71
(ddd, J = 4.4, 4.4, 4.4, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.57 (dq, J = 2.3,
6.6, 1H), 3.41 (ddd, J = 6.9, 6.9, 3.1, 1H), 3.36 (dd, J = 16.0, 4.1, 1H), 3.33
(dd, J = 16.1, 10.0, 1H), 2.74 (d, J = 4.8, 1H), 2.70 (d, J = 4.8, 1H), 2.24
(m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (dd, J =
13.0, 7.5, 1H), 1.66 (dd, J = 13.5, 7.9, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.25 (d, J =
6.8, 3H), 1.00 (d, J = 6.5, 3H), 0.89 (d, J = 7.5, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[(ヨードアセチル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B52)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H
, D2O交換可能), 7.91 (m, 1H , D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能),
6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.29 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H),
5.86 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J =
6.6, 6.6, 1H), 5.02 (d, J = 5.0, D2O交換可能,
1H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H),
3.24 (m, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.60 (d, J = 5.1, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (m,
1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.7, 1H),
1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.5, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(2Z,4S)−4−ヒドロキシ−N−{(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[(ヨードアセチル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}ペンタ−2−エンアミド(#B54)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H
, D2O交換可能), 7.91 (m, 1H , D2O交換可能), 7.77 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能),
6.28 (br d, J = 16.0, 1H), 5.98 (d, J = 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7, 7.0,
1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.16 (dq, J
= 6.2, 6.2, 1H), 5.11 (d, J = 3.9, 1H, D2O交換可能), 5.03 (d, J = 4.5, D2O交換可能,
1H), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.5, 6.5, 1H),
3.25 (m, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.75 (d, J = 4.7, 1H), 2.60 (d, J = 4.7, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (m,
2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.3, 1H), 1.11 (d, J =
6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
メチル[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B55)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80
(d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J =
1.2, 6.8, 6.8, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H), 6.11 (dd, J = 1.2, 11.7, 1H),
5.87 (dd, J = 11.7, 7.7, 1H), 5.58 (dd, J = 16.1, 5.0, 1H), 5.52 (br dd, J =
7.4, 7.4, 1H), 5.02 (d, J = 5.8, D2O交換可能),
4.29 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 5.3, 5.3, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (ddd,
J = 7.0, 7.0, 2.5, 1H), 3.25 (dd, J = 5.8, 5.3, 1H), 2.76 (d, J = 5.0, 1H),
2.65 (dd, 15.4, 8.7, 1H), 2.58 (d, J = 5.0, 1H), 2.57 (dd, J = 15.4, 5.0), 2.30
(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 13.2, 7.6, 1H), 1.69 (s,
3H), 1.66 (m, 1H), 1.53 (dd, 13.2, 3.9, 1H), 1.25 (d, J = 6.1, 3H), 1.07 (d, J
= 6.4, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−3,6−ジメチル−5−({(2Z,4S)−4−[(ピペリジン−1−イルカルボニル)オキシ]ペンタ−2−エノイル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#B60)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−({2−[(ヨードアセチル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B62)の調製。
837.4 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.22 (m, 1H , D2O交換可能), 7.91 (m,
1H , D2O交換可能), 7.78 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 6.29 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (dq, J = 7.0, 7.0, 1H), 6.09 (d,
J = 11.7, 1H), 5.89 (dd, J = 11.3, 7.4, 1H), 5.61 (dd, J = 16.0, 5.1, 1H), 5.51
(br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 5.03 (d, J = 5.5, D2O交換可能), 4.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2,
6.2, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.12-3.08 (m, 4H), 3.00
(d, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.75 (d, J = 5.1, 1H), 2.60 (d, J = 5.1, 1H), 2.49 (m, 2H),
2.28 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70
(s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (dq, J = 13.2, 3.1, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (m,
4H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B63)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J = 1.4, 6.5, 6.5, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H),
6.11 (dd, J = 1.4, 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7, 7.5, 1H), 5.59 (dd, J = 15.9,
5.4, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 5.02 (d, J = 5.4, D2O交換可能), 4.26 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.01 (m,
1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H), 2.52 (m, 1H),
2.29 (ddd, J = 15.5, 7.1, 7.1, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H),
1.98 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 13.4, 5.0, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65
(m, 1H), 1.48 (dd, 12.7, 3.9, 1H), 1.38 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.25 (d, J =
6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 3H), 0.95 (d, J = 7.5, 3H), 0.82 (t, J = 7.5, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−2,5−ジメチル−6−[(2E,4E)−3−メチル−5−{(3S,5S,7S)−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}ペンタ−2,4−ジエン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B64)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83
(t, J = 6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.0,
1H, D2O交換可能), 6.36 (ddq, J = 1.6, 7.4, 6.6,
1H), 6.24 (br d, J = 16.0, 1H), 6.10 (dd, J = 1.6, 12.0, 1H), 5.87 (dd, J =
11.8, 7.6, 1H), 5.58 (dd, J = 15.9, 5.4, 1H), 5.50 (br dd, J = 7.3, 7.3, 1H),
4.55 (ddd, J = 5.3, 5.3, 5.3, 1H), 4.29 (dddd, J = 9.5, 5.3, 5.3, 5.3, 1H),
3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 7.1, 7.1, 2.6, 1H), 3.01 (m, 1H),
2.96 (m, 1H), 2.63 (d, J = 5.0, 1H), 2.61 (d, J = 5.0, 1H), 2.59 (dd, J = 14.2,
8.8, 1H), 2.31 (ddd, J = 16.1, 7.5, 7.0, 1H), 2.21 (dd, J = 14.1, 5.0, 1H),
2.19 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.0,
4.0, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.36 (m,
1H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 3H), 0.95 (d, J = 7.5, 3H), 0.82
(t, J = 7.5, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B66)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
5.6, 1H, D2O交換可能), 7.79 (d, J = 8.0, 1H, D2O交換可能), 6.28 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (ddq, J = 1.4, 6.8, 6.8, 1H),
6.08 (dd, J = 1.4, 11.8, 1H), 5.88 (dd, J = 11.7, 7.4, 1H), 5.59 (dd, J = 15.7,
5.3, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 5.02 (d, J = 5.3, D2O交換可能), 4.27 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0,
1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H),
2.51 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H), 1.82
(dd, J = 13.3, 8.2, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m,
2H), 1.49 (dd, 13.3, 5.0, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.38 (dq, J = 7.5, 7.5, 2H), 1.25
(d, J = 6.5, 3H), 1.07 (d, J = 6.4, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H), 0.82 (t, J =
7.5, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B67)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B67)の調製。
6.35 (br d, J = 16.1, 1H), 6.22 (dq, J = 7.0, 7.0, 1H), 6.08 (d, J = 11.7, 1H),
5.89 (dd, J = 11.7, 7.4, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.1, 1H), 5.52 (br dd, J =
7.0, 7.0, 1H), 5.08 (d, J = 6.2, D2O交換可能),
4.29 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.00
(d, J = 6.6, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.79 (d, J = 5.2, 1H), 2.60 (d, J = 5.2, 1H),
2.28 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.69
(s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dq, J = 13.2, 3.1, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.43 (m,
4H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル2−メチルプロパノエート(#B71)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.83 (t, J =
6.0, 1H, D2O交換可能), 7.81 (d, J = 8.1, 1H, D2O交換可能), 6.35 (ddq, J = 1.3, 6.5, 6.5, 1H), 6.28 (br d, J = 15.9, 1H),
6.12 (dd, J = 1.3, 11.7, 1H), 5.86 (dd, J = 11.7, 7.5, 1H), 5.59 (dd, J = 15.9,
5.4, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.1, 7.1, 1H), 5.02 (d, J = 5.4, D2O交換可能), 4.26 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m,
1H), 3.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 2.6, 1H), 3.24 (dd, J = 5.0, 5.0, 1H), 3.01 (m,
1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.2, 1H), 2.58 (d, J = 5.2, 1H), 2.52 (m, 1H),
2.48 (七重線, J = 6.5, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.5, 7.1, 7.1,
1H), 2.21 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.8, 1H), 1.83 (dd, J = 13.4, 5.0, 1H),
1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (dd, 12.7, 3.9, 1H), 1.38 (dq, J
= 7.5, 7.5, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.8, 9H), 0.95 (d, J =
7.5, 3H), 0.82 (t, J = 7.5, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B72)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.8, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 1H), 6.31 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H), 5.87 (dd, J =
11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.52 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H),
4.98 (d, J = 5.8, 1H, D2O交換可能), 4.25 (m,
2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.25 (dd, 5.8,
5.1, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.68 (dd, J = 15.2, 7.0, 1H),
2.58 (d, J = 5.1, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.48 (m,
2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J =
7.0, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(trans−3−アミノシクロブチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B73)の調製。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.26 (d, J =
7.0, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.28 (br d, J = 16.0, 1H),
6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.88 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.8,
1H), 5.49 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.04 (m, 1H, D2O交換可能), 4.37 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.50 (br dd, J =
5.5, 5.5, 1H), 3.26 (d, J = 4.3, 1H), 2.76 (d, J = 4.7, 1H), 2.58 (d, J = 4.7,
1H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m, 1H),
1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5, 2.7, 1H), 1.25
(d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−({trans−3−[(ヨードアセチル)アミノ]シクロブチル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B74)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 8.60 (d, J =
7.0, D2O交換可能), 8.28 (d, J = 7.0, 1H, D2O交換可能), 7.80 (d, J = 7.9, 1H, D2O交換可能),
6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.29 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H),
5.87 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.8, 1H), 5.49 (br dd, J =
7.0, 7.0, 1H), 5.01 (d, J = 5.4, 1H, D2O交換可能),
4.27-4.23 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.49 (br dd, J =
6.0, 6.0, 1H), 3.26 (dd, J = 5.1, 5.1, 1H), 2.76 (d, J = 5.1, 1H), 2.58 (d, J =
5.1, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 6H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m,
1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 14.8, 2.7, 1H),
1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[trans−3−({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)シクロブチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B75)の調製。
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(trans−4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B76)の調製。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.81 (d, J =
7.8, 1H, D2O交換可能), 7.72 (d, J = 7.8, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.28 (br d, J = 15.6, 1H), 6.11 (d,
J = 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7, 7.8, 1H), 5.59 (dd, J = 16.0, 5.5, 1H), 5.49
(br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.02 (m, 1H, D2O交換可能), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (br dd, J = 6.2,
6.2, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.26 (d, J = 3.9, 1H), 2.75 (d, J = 5.1, 1H), 2.58
(d, J = 5.1, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 14.0,
4.7, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.70 (s,
3H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 12.5, 3.0, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H),
1.16-1.10 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.0, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(5−アミノペンチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B77)の調製。
N−{[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}−2−メチルアラニン(#B79)の調製。
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−(2−{[2−メチル−1−オキソ−1−(プロピルアミノ)プロパン−2−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B81)の調製。
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(4−{[({4−[(N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}グリシル)アミノ]ベンジル}オキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B123)の調製
(s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (m, 2H),
7.36 (m, 3H), 7.18 (d, 3 H), 4.32 (d, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.07 (d, 2H), 3.80
(d, 2H), 1.39 (s, 9H)
2H), 3.47 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)
(s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 2H),
7.33 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.28 (m, 3H), 4.06 (d, 2H), 3.86 (br, 2H), 2.97 (m,
2H), 2.15 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 12H); LCMS (プロトコルI): m/z 637.1 (M+Na]+, 保持時間=
1.18分.
(s, 1H), 8.15 (br, 4H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (m, 8H),
4.30 (m, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.87 (d, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.51 (m,
2H), 1.40 (m, 2H), 1.26 (m, 2H): LCMS (プロトコルI):
m/z 537.1 (M+Na]+, 保持時間= 1.10分.
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−カルバムイミドアミド−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B124)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[2−(N’−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}カルバムイミドアミド)−2−オキソエチル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B125)の調製
#B124:収量:55.6mg、収率38%、HPLC(プロトコルN):保持時間=8.01分(純度87%)。LCMS (プロトコルM): m/z 577.44 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.9, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 1H), 6.27 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.87 (dd, J =
11.3, 7.4, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 5.5, 1H), 5.51 (br dd, J = 7.4, 7.4, 1H), 4.93
(d, J = 5.8, 1H, D2O交換可能), 4.29 (m, 1H),
4.22 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (br dd, J = 6.0, 6.0, 1H), 3.22 (dd, J = 4.7,
4.7, 1H), 2.73 (d, J = 5.1, 1H), 2.56 (d, J = 5.1, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m,
2H), 2.20 (m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65
(m, 1H), 1.52 (dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.0,
3H), 0.95 (d, J = 7.4, 3H).
#B125:収量:49.0mg、収率36%、HPLC(プロトコルN):保持時間=10.14分(純度90%)。LCMS (プロトコルM): m/z 1094.76 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J =
7.9, 2H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 2H), 6.27 (br d, J = 16.0, 2H), 6.11 (d, J = 11.7, 2H), 5.87 (dd, J =
11.7, 7.8, 2H), 5.60 (dd, J = 16.0, 5.0, 2H), 5.49 (br dd, J = 6.7, 6.7, 2H),
5.01 (br s, 2H, D2O交換可能), 4.32 (m, 2H), 4.25
(m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.49 (br dd, J = 6.6, 6.6, 2H), 3.28 (d, J = 4.3, 2H),
2.76 (d, J = 4.7, 2H), 2.59 (d, J = 4.7, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.28
(m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.98(s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.69 (s, 6H),
1.65 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 12.8, 2H), 1.25 (d, J = 6.2, 6H), 1.06 (d, J =
6.2, 6H), 0.94 (d, J = 7.0, 6H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[N’−(ブロモアセチル)カルバムイミドアミド]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B126)の調製
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 9.57(br s, 1H, D2O交換可能), 9.41(br
s, 1H, D2O交換可能), 9.24(br s, 1H, D2O交換可能), 9.08 (br s, 1H, D2O交換可能 ),
7.79 (d, J = 7.5, 1H, D2O交換可能), 6.36
(dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.26 (br d, J = 16.0, 1H), 6.11 (d, J = 11.7, 1H), 5.87
(dd, J = 11.3, 7.4, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.50 (br dd, J = 6.0, 6.0, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (d, J = 4.7, 1H),
2.78 (d, J = 4.3, 1H), 2.61 (d, J = 4.3, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20
(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (m, 1H),
1.53 (dd, J = 13.2, 3.5, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H),
0.95 (d, J = 6.6, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{2−[{2−[(ヨードアセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B128)の調製
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.4, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.2,
6.2, 1H), 6.33 (br d, J = 15.5, 1H), 6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.86 (dd, J =
11.7, 7.8, 1H), 5.60 (dd, J = 16.0, 4.7, 1H), 5.52 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H),
4.98 (m, 1H, D2O交換可能), 4.26 (m, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.51 (br dd, J = 6.2, 6.2, 1H), 3.46-3.35 (m, 6H), 3.24 (m, 1H), 3.02
(s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.76 (m, 1H), 2.65
(m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (s, 3H),
1.86 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 12.5,
2.7, 1H), 1.25 (d, J = 6.2, 3H), 1.07 (d, J = 6.2, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(2Z)−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソペンタ−2−エンアミド(#B129)の調製。
DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.77
(s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m,
1 H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 2.65-2.51 (m, 3 H), 2.36-2.15 (m,
6 H), 1.88-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.60 (m, 6 H), 1.37 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルメチル[2−(メチルスルファニル)エチル]カルバメート(#B130)の調製。
保持時間= 0.79分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.77 (d, J =
8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1 H),
6.26-6.18 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 11.5および7.0 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.29-4.21 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 3.42-3.33 (m, 2 H), 3.26-3.21 (m, 1 H),
2.89-2.78 (m, 3 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.64-2.56 (m, 3 H), 2.36-2.17
(m, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 1.90-1.78 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 4 H), 1.54-1.46 (m,
1 H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.0
Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート(#B134)の調製。
保持時間= 0.81分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.77 (d, J =
7.80 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1 H),
6.26-6.17 (m, 1 H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.54-5.47 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H),
3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1
Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.36-2.16 (m, 4 H), 1.88-1.78 (m, 3 H),
1.73-1.61 (m, 4 H), 1.57-1.38 (m, 7 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルピペラジン−1−カルボキシレート、酢酸塩(#B136)の調製
保持時間= 0.97分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (d, J = 8.20 Hz, 1
H), 7.31 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.31-6.17 (m, 2 H), 6.09 (d, J = 11.7 Hz, 1
H), 5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J =
15.6および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.45 (m, 1 H), 4.57-4.50 (m,
1 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.65-2.53 (m,
4 H) 2.36-2.14 (m, 4 H), 1.88 (s, 3 H), 1.85-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 5 H),
1.41-1.33 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.0 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(#B137)の調製。
保持時間= 1.29分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
7.32 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32-6.19 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.7 Hz, 1 H),
5.89 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 16.0および5.9 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.58-4.50 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m,
1 H), 3.71-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.47 (m, 2 H), 2.65-2.53 (m, 3 H), 2.36-2.14 (m,
8 H), 1.89 (s, 3 H), 1.85-1.74 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 5 H), 1.42-1.33 (m, 1
H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz,
3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,5S,7S)−7−{[(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B138)および(2Z,4S)−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,5S,7S)−7−(アミノメチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−ヒドロキシペンタ−2−エンアミド、酢酸塩(#B139)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,5S,7S)−7−(アミノメチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート、酢酸塩(#B140)の調製。
多重線, JはHz単位) δ7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J =
15.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 15.6および5.8 Hz, 1
H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 5.21-5.13 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.79-3.71 (m, 1
H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 12.9および7.4 Hz, 1 H), 2.62 (s, 2 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.37-2.14 (m, 2 H),
1.89-1.56 (m, 11 H), 1.44 (dd, J = 13.3および7.4 Hz, 1 H),
1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3
H).
DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.42-6.30 (m,
1 H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =
11.5および7.4 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 16.0および5.8 Hz, 1 H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.81-3.73 (m,
1 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 2.80 (dd, J = 12.9および7.4 Hz, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.37-2.14 (m, 2 H),
1.98 (s, 3 H), 1.84-1.56 (m, 8 H), 1.44 (dd, J = 13.3および7.4 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B141)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{2−[(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B142)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−(2−メチルヒドラジニル)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B143)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−(1−メチルヒドラジニル)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B144)および(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[2−(1,2−ジメチルヒドラジニル)−2−オキソエチル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B145)の調製。
δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
6.42-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H),
5.87 (dd, J = 11.5および7.4 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.54-5.45 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.49
(d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.30-4.15 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.39 (m, 2
H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.37-2.10 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.59 (m, 10 H), 1.51-1.41 (m, 1 H),
1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.20-1.10 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.4 Hz, 3 H).
保持時間= 0.72分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 7.8
Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz,
1 H), 6.11 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4
Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.48
(m, 1 H), 5.07-4.97 (m, 2 H), 4.30-4.17 (m, 2 H), 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.70-3.59
(m, 3 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1 H),
2.58 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.48-2.39 (m, 2 H), 2.36-2.13 (m, 3 H), 1.98 (s, 3
H), 1.89-1.61 (m, 9 H), 1.49-1.41 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d,
J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
#B143収量:1.9mg、0.0034mmol、7%。LCMS (プロトコルD): m/z 564.2 [M+H]+, 保持時間= 0.73分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m,
1 H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =
11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.6 Hz, 1 H), 5.54-5.48 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H),
4.80-4.72 (m, 1 H), 4.29-4.20 (m, 2 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H),
3.27-3.21 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
2.45-2.13 (m, 7 H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.72-1.58 (m, 4 H),
1.53-1.45 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95
(d, J = 7.3 Hz, 3 H).
#B144収量:2.3mg、0.0040mmol、8%。LCMS (プロトコルD): m/z 564.2 [M+H]+, 保持時間= 0.76分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41-6.27 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 11.5
Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.5および7.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd,
J = 16.1および5.9 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1 H), 4.94 (d, J
= 6.4 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.32-4.20 (m, 2 H), 3.69-3.62 (m, 2 H),
3.53-3.47 (m, 1 H), 3.26-3.21 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 154および7.3 Hz, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.62-2.53
(m, 2 H), 2.35-2.13 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.72-1.58 (m,
5 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3
Hz, 3 H).
δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.41-6.27 (m, 2 H), 6.11
(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.6 Hz, 1
H), 5.60 (dd, J = 15.9および5.4 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1
H), 4.94 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.79 (q, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.32-4.19 (m, 2 H),
3.68-3.61 (m, 2 H), 3.53-3.47 (m, 1 H), 3.26-3.21 (m, 1 H), 3.01 (d, J = 15.2および7.3 Hz, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.76-2.73 (m, 1 H), 2.60-2.53 (m, 2 H),
2.44 (d, J = 5.7 Hz, 3 H), 2.35-2.15 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.87-1.75 (m, 3
H), 1.72-1.56 (m, 5 H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H),
0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−D−バリル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B146)の調製。
保持時間= 1.37分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H), 9.68 (s,
1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.26-8.18 (m, 1 H), 8.11-8.04 (m, 1 H), 7.84-7.74 (m, 2
H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.34-7.21 (m, 2 H), 6.41-6.27 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 11.7
Hz, 1 H), 6.00-5.93 (m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4
Hz, 1 H), 5.65-5.47 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H),
5.02-4.96 (m, 2 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 4.30-4.16 (m, 3 H), 3.81 (s, 2 H),
3.69-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.09-2.88 (m, 4 H),
2.77-2.73 (m, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.36-2.07 (m, 5 H), 1.98 (s, 3 H),
1.84-1.76 (m, 1 H), 1.73-1.61 (m, 5 H), 1.54-1.33 (m, 5 H), 1.29-1.21 (m, 5 H),
1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.84 (dd, J = 11.3および6.6 Hz, 6 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート、酢酸塩(#B147)の調製。
δ 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.41-6.24 (m, 2 H), 6.11
(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1
H), 5.65 (dd, J = 16.0および6.2 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1
H), 5.00-4.91 (m, 1 H), 4.27-4.20 (m, 1 H), 3.78-3.60 (m, 3 H), 3.55-3.46 (m, 1
H), 3.22-3.18 (m, 1 H), 2.80-2.71 (m, 2 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.33-2.15 (m, 3
H), 1.98 (s, 3 H), 1.89-1.77 (m, 5 H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.48-1.41 (m, 1 H),
1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3
H).
メチル[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B148)の調製。
保持時間= 0.80分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 11.9および7.0 Hz, 1 H), 5.65-5.48 (m, 2 H), 5.22-5.13 (m, 1 H), 5.10 (d, J =
4.7 Hz, 1 H), 4.56-4.48 (m, 1 H), 4.36-4.25 (m, 1 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.60
(s, 3 H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 2.74-2.56 (m, 4 H), 2.38-2.13 (m, 2 H), 1.90-1.60
(m, 9 H), 1.44 (dd, J = 13.2および7.0 Hz, 1 H), 1.11 (d, J
= 6.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル4−(メチルスルファニル)ブタノエート(#B149)の調製。
δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.44-6.32 (m, 1 H),
6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.62-5.50 (m, 2 H), 4.57-4.48 (m, 1 H), 4.36-4.25 (m,
1 H), 3.70-3.62 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.74-2.56 (m, 4
H), 2.48-2.43 (m, 2 H), 2.41-2.15 (m, 4 H), 2.02 (s, 3 H), 1.88-1.60 (m, 11 H),
1.44 (dd, J = 12.9および6.6 Hz, 1 H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz,
3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{[(ブロモアセチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B150)の調製。
保持時間= 0.81分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.32 (m, 1 H), δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.44-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0
Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.3および7.4 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.33-4.26 (m, 1 H),
3.95-3.83 (m, 3 H), 3.72-3.59 (m, 2 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H),
3.28-3.14 (m, 2 H), 2.77 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.31-2.12
(m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.88-1.75 (m, 3 H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.51-1.41 (m,
1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0
Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−(4−{[({[(3R,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B151)の調製。
保持時間= 1.61分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1 H),
8.25-8.18 (m 1 H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.83-7.74 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m,
2 H), 7.31-7.20 (m, 3 H), 6.41-6.31 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.11
(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.00-5.92 (m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.9 Hz, 1
H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 5.00-4.88 (m, 2 H), 4.59-4.49 (m, 1 H),
4.43-4.34 (m, 1 H), 4.24-4.15 (m, 2 H), 3.99-3.88 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H),
3.69-3.58 (m, 2 H), 3.53-3.36 (m, 2 H), 3.10-2.88 (m, 5 H), 2.63 (s, 2 H),
2.31-2.08 (m, 4 H), 2.02-1.92 (m, 4 H), 1.83-1.56 (m, 10 H), 1.55-1.29 (m, 7
H), 1.28-1.20 (m, 5 H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.4 Hz, 3 H),
0.85 (dd, J = 11.3および6.6 Hz, 6 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−(4−{[({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}フェニル)−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B154)の調製。
保持時間= 0.79分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H),
8.27-8.19 (m 1 H), 8.16-8.06 (m, 1 H), 7.89-7.73 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H),
7.31-7.20 (m, 3 H), 6.41-6.31 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.11 (d, J
= 10.9 Hz, 1 H), 6.05-5.94 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 10.9および7.0 Hz, 1 H), 5.67-5.56 (m, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H),
5.02-4.88 (m, 3 H), 4.44-4.33 (m, 2 H), 4.30-4.23 (m, 1 H), 4.22-4.15 (m, 2 H),
3.96-3.84 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.58 (m, 2 H), 3.53-3.43 (m, 2 H),
3.10-2.89 (m, 5 H), 2.79-2.71 (m, 1 H), 2.61-2.56 (m, 1 H), 2.31-2.10 (m, 4 H),
2.04-1.91 (m, 4 H), 1.84-1.32 (m, 15 H), 1.30-1.18 (m, 4 H), 1.06 (d, J = 6.2
Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.84 (dd, J = 10.9および6.6 Hz, 6 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(2E)−2−{1−[4−({5−[(ブロモアセチル)アミノ]ペンチル}オキシ)フェニル]エチリデン}ヒドラジニル]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B157)の調製。
(m, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 4.04 (m,
2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 1.58-1.52 (m, 4 H).
多重線, JはHz単位) δ 10.39-10.25 (m, 1 H), 8.30-8.20 (m, 1
H), 7.82-7.66 (m, 3 H), 6.99-6.90 (m, 2 H), 6.42-6.22 (m, 2 H), 6.16-6.06 (m, 1
H), 5.92-5.81 (m, 1 H), 5.68-5.34 (m, 3 H), 5.09-4.92 (m, 1 H), 4.51-4.25 (m, 3
H), 4.03-3.94 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.70-3.55 (m, 2 H), 3.50-3.40 (m, 1 H),
3.15-3.05 (m, 2 H), 2.90-2.71 (m, 2 H), 2.64-2.56 (m, 2 H), 2.30-2.10 (m, 5 H),
1.98 (s, 3 H), 1.94-1.84 (m, 1 H), 1.83-1.55 (m, 8 H), 1.53-1.33 (m, 4 H),
1.29-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.00 (m, 3 H), 0.98-0.88 (m, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−({[N−(ブロモアセチル)−β−アラニル]アミノ}メチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B161)の調製
δ 8.31-8.23 (m, 1 H), 8.02-7.93 (m, 1 H), δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz,
1 H), 6.11 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4
Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および5.5 Hz, 1 H), 5.56-5.45
(m, 1 H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.93-3.79 (m, 3 H),
3.72-3.59 (m, 2 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.27-3.08 (m, 3 H), 3.28-3.14 (m, 2 H),
2.77 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.36-2.14 (m, 4 H), 1.98
(s, 3 H), 1.88-1.75 (m, 3 H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.51-1.41 (m, 1 H), 1.25 (d,
J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−{4−[({[4−({[(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル]オキシ}カルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B165)の調製。
保持時間= 1.48分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H),
8.27-8.19 (m 1 H), 8.13-8.04 (m, 1 H), 7.85-7.73 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 2 H),
7.35-7.26 (m, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32-6.21 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 12.1 Hz, 1
H), 6.01-5.85 (m, 2 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 4.58-4.49 (m, 1 H),
4.45-4.25 (m, 2 H), 4.24-4.14 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.60 (m, 2 H),
3.53-3.45 (m, 2 H), 3.43-3.33 (m, 6 H), 3.10-2.89 (m, 4 H), 2.64-2.53 (m, 2 H),
2.38-2.09 (m, 5 H), 2.03-1.92 (m, 1 H), 1.87-1.56 (m, 11 H), 1.55-1.31 (m, 7
H), 1.30-1.19 (m, 5 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3 H),
0.84 (dd, J = 10.9および6.6 Hz, 6 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−[4−({[(4−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B170)の調製。
保持時間= 1.45分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H),
8.27-8.19 (m 1 H), 8.13-8.04 (m, 1 H), 7.85-7.73 (m, 2 H), 7.64-7.55 (m, 2 H),
7.35-7.26 (m, 2 H), 6.44-6.24 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.03-5.93
(m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.61 (dd,
J = 15.6および5.5 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.40 (s, 2
H), 5.02 (s, 2 H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.43-4.33 (m, 2 H), 4.30-4.16 (m,
3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.60 (m, 2 H), 3.55-3.34 (m, 6 H), 3.26-3.22 (m, 1
H), 3.09-2.89 (m, 4 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.63-2.55 (m, 2 H),
2.31-2.09 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H), 1.92-1.78 (m, 3 H), 1.73-1.31 (m, 12 H),
1.30-1.19 (m, 5 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.84
(dd, J = 10.9および6.6 Hz, 6 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,5S,7S)−7−[(ブタノイルアミノ)メチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B173)の調製。
保持時間= 0.88分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.75 (m, 2 H),
6.42-6.32 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H),
5.87 (dd, J = 11.5および7.4 Hz, 1 H), 5.65-5.45 (m, 3 H),
4.60-4.51 (m, 1 H), 3.96-3.85 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 1 H),
3.12-3.01 (m, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 2.32-2.12 (m, 2 H), 2.09-2.01 (m, 2 H), 1.98
(s, 3 H), 1.75-1.56 (m, 7 H), 1.55-1.45 (m, 2 H), 1.41-1.33 (m, 1 H), 1.25 (d, J
= 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.88-0.80
(m, 3 H).
組換え型Fr9Pを有する生体触媒による[(3R,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−5−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]酢酸(#B174)の調製
DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 12.24 (brs, OH), 8.00 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 6.37 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.9, 1H), 6.12 (dd, J = 0.7, 11.5, 1H), 5.88
(dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.66 (m,
2H), 3.51 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20
(m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (m, 1H),
1.39 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 171.7, 170.5, 165.0, 142.7, 134.4, 133.3, 128.5,
127.3, 122.6, 95.3, 79.9, 74.8, 67.9, 67.2, 46.7, 46.1, 38.9, 37.7, 35.0, 31.5,
28.7, 20.8, 19.7, 17.6, 14.2, 12.2.
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルメチル[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]カルバメート(#B175)の調製。
多重線, JはHz単位) δ 8.49-8.43 (m, 1 H), 7.87-7373 (m, 2 H),
7.32 (s, 1 H), 7.28-7.21 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1 H),
6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.23-6.13 (m, 1 H), 6.11-5.98 (m, 1 H), 5.93-5.84
(m, 1 H), 5.76-5.67 (m, 1 H), 5.59 (dd, J = 15.9および5.6
Hz, 1 H)
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[2−(2,2−ジメチルヒドラジニル)−2−オキソエチル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B177)の調製。
δ 8.85 (s, 0.6 H), 8.33 (s, 0.4 H), 7.93-7.84 (m, 1 H),
6.40-6.27 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.63-5.54 (m, 1 H), 5.53-5.46 (m, 1 H), 5.09 (d, J =
5.1 Hz, 0.6 H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 0.4 H), 4.35-4.16 (m, 2 H), 3.68-3.60 (m,
2 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 0.6 H), 2.76 (d, J
= 5.4 Hz, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 6.4 H), 2.34-2.26 (m, 1 H),
2.25-2.15 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 14.2および4.9 Hz, 1 H),
1.98 (s, 3 H), 1.87-1.72 (m, 3 H), 1.71-1.58 (m, 4 H), 1.51-1.43 (m, 1 H), 1.24
(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−({trans−3−[(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)アミノ]シクロブチル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B178)の調製。
δ 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 7.1 Hz, 1 H),
8.24 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H),
6.40-6.27 (m, 2 H), 6.10 (dd, 11.6および1.5 Hz, 1 H), 5.87
(dd, J = 11.6および7.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 15.7および5.6 Hz, 1 H), 5.52-5.45 (m, 1 H), 5.01 (d, J = 5.4 Hz, 1 H),
4.43-4.34 (m, 1 H), 4.33-4.21 (m, 2 H), 3.67-3.54 (m, 2 H), 3.48-3.43 (m, 1 H),
3.30-3.26 (m, 1 H), 2.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.60-2.54 (m, 2 H), 2.39-2.13
(m, 7 H), 1.98 (s, 3 H), 1.83-1.74 (m, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.65-1.53 (m, 3 H),
1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3
H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(テトラヒドロピリダジン−1(2H)−イル)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B179)の調製。
δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.27 (m, 2 H), 6.11
(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1
H), 5.61 (dd, J = 16.0および5.9 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1
H), 4.92 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.76 (見かけt, J = 7.0 Hz,
1 H), 4.34-4.18 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.40 (m, 3 H), 3.27-3.21 (m,
1 H), 3.03 (dd, J = 15.2および7.4 Hz, 1 H), 2.81-2.70 (m,
3 H), 2.55 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.33-2.15 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.85-1.74
(m, 3 H), 1.71-1.56 (m, 5 H), 1.55-1.48 (m, 4 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3 H),
1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−{4−[({[({[(3S,5S,7S)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)メチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N−5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B180)の調製。
(br, 3 H), 4.63 (s, 4 H), 4.52 (m, 5 H), 4.36 (m, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 2.32 (m,
2 H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.65 (m, 4 H), 1.44 (m, 7 H),
1.35 (m, 3 H), 0.98 (m, 6 H).
保持時間= 0.81分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H),
8.45-8.37 (m, 1 H), 8.27-8.20 (m, 1 H), 8.14-8.05 (m, 1 H), 7.85-7.73 (m, 2 H),
7.61-7.55 (m, 2 H), 7.30-7.24 (m, 2 H), 6.40-6.32 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 16.1
Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 11.5および1.2 Hz, 1 H), 6.01-5.93
(m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.6 Hz, 1 H), 5.60 (dd,
J = 15.6および5.4 Hz, 1 H), 5.56-5.49 (m, 1 H), 5.41 (s, 2
H), 5.02 (s, 2 H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 4.42-4.23 (m, 3 H), 4.22-4.16 (m, 1 H),
3.81 (s, 2 H), 3.69-3.60 (m, 3 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.09-2.89 (m, 5 H),
2.66-2.53 (m, 3 H), 2.34-2.09 (m, 6 H), 2.01-1.92 (m, 4 H), 1.85-1.55 (m, 10
H), 1.54-1.31 (m, 7 H), 1.27-1.20 (m, 4 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (d,
J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}−2−メチルヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B185)の調製。
保持時間= 0.77分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1 H),
9.94-9.81 (m, 1 H), 8.28-8.20 (m, 1 H), 8.13-8.05 (m, 1 H), 7.86-7.76 (m, 2 H),
7.66-7.55 (m, 2 H), 7.37-7.25 (m, 2 H), 6.59-6.46 (m, 1 H), 6.40-6.29 (m, 2 H),
6.10 (dd, J = 11.6および1.5 Hz, 1 H), 6.01-5.95 (m, 1 H),
5.87 (dd, J = 11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.65-5.57 (m, 1 H),
5.56-5.50 (m, 1 H), 5.41 (m, 2 H), 5.12-4.96 (m, 4 H), 4.42-4.33 (m, 1 H),
4.32-4.24 (m, 1 H), 4.23-4.16 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.60 (m, 2 H),
3.52-3.47 (m, 1 H), 3.07-2.89 (m, 5 H), 2.77-2.73 (m, 1 H), 2.60-2.54 (m, 1 H),
2.34-2.08 (m, 4 H), 2.01-1.92 (m, 4 H), 1.86-1.31 (m, 14 H), 1.27-1.20 (m, 4
H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz,
3 H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
N−{7−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−7−オキソヘプタノイル}−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B190)の調製。
保持時間= 0.75分. 1H NMR
(500 MHz, CD3CN) δ 9.06 (s, 1 H), 8.17 (s, 1
H), 7.71-7.63 (m, 2 H), 7.35-7.25 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.73 (d,
J = 6.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.41-6.30 (m, 2 H), 5.96-5.85 (m,
2 H), 5.67-5.50 (m, 2 H), 5.33-5.24 (m, 1 H), 5.08-4.99 (m, 2 H), 4.74 (s, 1
H), 4.57-4.48 (m, 1 H), 4.39-4.25 (m, 2 H), 4.15-4.08 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 1
H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.35-3.20 (m, 2 H), 3.12-2.99 (m, 2
H), 2.82-2.73 (m, 5 H), 2.66-2.52 (m, 6 H), 2.46-2.38 (m, 2 H), 2.36-2.20 (m, 4
H), 1.98 (s, 3 H), 1.77-1.57 (m, 11 H), 1.53-1.36 (m, 6 H), 1.30 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.00-0.91 (m, 9 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−[2−(3−{[(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル]オキシ}−3−オキソプロピル)フェニル]−L−アラニンアミド(#B193)の調製。
(m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H).
(m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.37 (m, 3H).
保持時間= 0.95分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1 H),
8.26-8.19 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.85-7.77 (m, 2 H), 7.30-7.10
(m, 4 H), 6.42-6.33 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 11.7および1.2 Hz, 1 H), 5.83 (dd, J = 11.5および7.3 Hz, 1
H), 5.58 (dd, J = 15.9および5.1 Hz, 1 H), 5.56-5.50 (m, 1
H), 4.55-4.42 (m, 2 H), 4.34-4.26 (m, 1 H), 4.20 (dd, J = 8.8および6.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.68-3.62 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H),
3.54-3.46 (m, 1 H), 3.07-2.99 (m, 2 H), 2.87-2.56 (m, 7 H), 2.35-2.08 (m, 5 H),
2.02-1.92 (m, 2 H), 1.88-1.61 (m, 8 H), 1.53-1.35 (m, 5 H), 1.33 (d, J = 7.1
Hz, 3 H), 1.28-1.19 (m, 4 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3
H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−{4−[({[2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}テトラヒドロピリダジン−1(2H)−イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B205)の調製。
保持時間= 0.83分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br s, 1 H), 8.24
(br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.87-7.77 (m, 2 H), 7.65-7.55 (m, 2 H),
7.36-7.24 (m, 2 H), 6.88-6.77 (m, 1 H), 6.41-6.26 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 11.5
Hz, 1 H), 6.04-5.95 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.5および7.3
Hz, 1 H), 5.66-5.48 (m, 2 H), 5.42 (br s, 1 H), 5.18-5.06 (m, 1 H), 5.05-4.94
(m, 1 H), 4.39-4.15 (m, 5 H), 4.11-3.98 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.68-3.60 (m,
2 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.28-3.20 (m, 2 H), 3.08-2.89 (m, 4 H), 2.85-2.72 (m,
2 H), 2.34-2.08 (m, 5 H), 2.02-1.92 (m, 4 H), 1.86-1.31 (m, 18 H), 1.28-1.20
(m, 4 H), 1.09-1.03 (m, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
(2Z,4S)−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−ヒドラジニル−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−ヒドロキシペンタ−2−エンアミド(#B209)の調製。
δ 9.00 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J
= 15.8 Hz, 1 H) 5.98 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.3および7.4 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 15.8および5.5 Hz, 1
H), 5.56-5.48 (m, 1 H), 5.23-5.07 (m, 2 H), 5.06-4.98 (m, 1 H), 4.32-4.09 (m, 3
H), 3.70-3.59 (m, 2 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.25-3.19 (m, 1 H), 2.74 (d, J =
5.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 14.4および8.6 Hz, 1 H), 2.36-2.14 (m, 3 H), 1.93-1.58 (m, 8 H), 1.50-1.42 (m,
1 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.0
Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[(6S,9S)−19−ブロモ−6−メチル−2,5,8,11,18−ペンタオキソ−9−(プロパン−2−イル)−3,4,7,10,17−ペンタアザノナデカ−1−イル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B210)の調製。
H), 8.21 (b, 1 H), 7.91 (d, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H),
7.33 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 4.18 (m, 3 H), 2.94 (m, 2 H), 2.16
(m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.25 (m, 3 H), 1.21 (m,
2 H), 0.86 (m, 6 H).
保持時間= 0.76分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93-9.80 (m, 2 H),
8.26-8.19 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H),
7.85-7.73 (m, 2 H), 6.56 (br s, 1 H), 6.41-6.26 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 11.5 Hz,
1 H), 5.86 (dd, J = 11.7および7.6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J =
15.9および5.6 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1 H), 5.10-5.03 (m,
1 H), 4.39-4.13 (m, 4 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.60 (m, 2 H), 3.54-3.45 (m, 1
H), 3.25-3.19 (m, 1 H), 3.09-3.00 (m, 2 H), 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.58 (d,
J = 5.0, 1 H), 2.35-2.25 (m, 2 H), 2.24-2.05 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.96-1.75
(m, 4 H), 1.73-1.60 (m, 4 H), 1.55-1.33 (m, 5 H), 1.29-1.18 (m, 7 H), 1.07 (d,
J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.87-0.77 (m, 6 H).
(2R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロピル−2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジンカルボキシレート(#B217)の調製。
(m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 1.31 (d, 3 H).
保持時間= 0.84分. 1H NMR
(500 MHz, CD3CN) δ 8.45-8.38 (m, 1 H), 8.15
(br s, 1 H), 7.84-7.73 (m, 2 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.16 (ddd, J = 7.3, 4.9,および1.2 Hz, 1 H), 6.48-6.28 (m, 3 H), 5.97-5.84 (m, 2 H), 5.63 (dd, J =
15.7および5.9 Hz, 1 H), 5.59-5.52 (m, 1 H), 4.40-4.26 (m,
2 H), 4.20-4.04 (m, 2 H), 3.83-3.75 (m, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m,
1 H), 3.32 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.24 (br s, 1 H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 1 H),
2.65-2.53 (m, 2 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.36-2.19 (m, 4 H), 1.97 (s, 3 H),
1.77-1.67 (m, 4 H), 1.66-1.58 (m, 1 H), 1.35-1.26 (m, 6 H), 1.07 (d, J = 6.4
Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
N2−アセチル−L−リシル−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド、酢酸塩(#B222)の調製。
(d, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.61 (m, 4 H), 7.40 (m, 2 H), 7.38 (m, 4 H), 7.30 (m,
3 H), 6.01 (br, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.35 (br, 1 H), 4.27-4.15 (m, 5 H), 2.96
(m, 4 H), 1.98 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.65 (br, 3 H), 1.43-1.24 (m, 7 H),
0.83 (m, 6 H).
保持時間= 0.58分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1 H),
8.22-8.12 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.87-7.74 (m, 2 H), 7.64-7.53
(m, 2 H), 7.34-7.18 (m, 2 H), 6.31 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.09-6.01 (m, 1 H),
5.98 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.8および7.1
Hz, 1 H), 5.66-5.56 (m, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 5.23-4.91
(m, 3 H), 4.43-4.33 (m, 1 H), 4.30-4.21 (m, 2 H), 4.20-4.12 (m, 1 H), 3.69-3.59
(m, 1 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.07-2.88 (m, 2 H), 2.76-2.71 (m, 1 H), 2.61-2.56
(m, 1 H), 2.35-2.14 (m, 4 H), 2.04-1.53 (m, 18 H), 1.52-1.18 (m, 10 H), 1.11
(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H),
0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
メチル[(3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−メトキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B229)の調製。
保持時間= 0.79分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J = 11.7および8.1 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 15.8および5.1 Hz, 1
H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.10-4.99 (m, 2 H), 4.31-4.21 (m, 2 H), 3.69-3.62 (m, 2
H), 3.60 (s, 3 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.76
(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.69-2.55 (m, 3 H), 2.35-2.14 (m, 2 H), 1.90-1.75 (m, 3
H), 1.73-1.60 (m, 4 H), 1.57-1.48 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d,
J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
N2−アセチル−L−リシル−L−バリル−N−[4−({[(2−{[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}ヒドラジニル)カルボニル]オキシ}メチル)フェニル]−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド、酢酸塩(#B233)の調製。
保持時間= 0.63分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1 H), 8.43
(s, 1 H), 8.19-8.11 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.86-7.76 (m, 2 H),
7.64-7.53 (m, 2 H), 7.34-7.18 (m, 2 H), 6.42-6.27 (m, 2 H), 6.16-6.04 (m, 2 H),
5.86 (dd, J = 11.5および7.3 Hz, 1 H), 5.66-5.38 (m, 3 H),
5.12-4.89 (m, 3 H), 4.43-4.33 (m, 1 H), 4.32-4.22 (m, 2 H), 4.20-4.14 (m, 1 H),
3.68-3.59 (m, 1 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 3.07-2.86 (m, 2 H), 2.79-2.72 (m, 1 H),
2.71-2.65 (m, 1 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.34-2.14 (m, 4 H), 2.04-1.94 (m, 4 H),
1.92-1.75 (m, 7 H), 1.74-1.54 (m, 8 H), 1.53-1.19 (m, 12 H), 1.06 (d, J = 6.4
Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J =
6.8 Hz, 3 H).
メチル[(3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B235)の調製。
保持時間= 0.72分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.8および7.6 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 16.0および5.2 Hz, 1
H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 5.23-5.14 (m, 1 H), 5.10 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.02 (d,
J = 6.1 Hz, 1 H), 4.31-4.22 (m, 2 H), 3.69-3.62 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H),
3.54-3.47 (m, 1 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.69-2.55
(m, 3 H), 2.35-2.15 (m, 2 H), 1.90-1.73 (m, 3 H), 1.73-1.61 (m, 4 H), 1.57-1.49
(m, 1 H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J =
7.5 Hz, 3 H).
(2R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロピル−[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B236)の調製。
保持時間= 0.94分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.40 (m, 1 H),
7.86-7.74 (m, 3 H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.27 (d, J = 16.1
Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 11.7および1.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd,
J = 11.7および7.6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 16.1および5.9 Hz, 1 H), 5.52-5.45 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 1 H),
4.31-4.20 (m, 2 H), 4.18-4.06 (m, 2 H), 3.68-3.58 (m, 2 H), 3.52-3.44 (m, 1 H),
3.28-3.23 (m, 1 H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J = 15.2および9.3 Hz, 1 H), 2.62-2.53 (m, 2 H), 2.34-2.14 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H),
1.86-1.72 (m, 4 H), 1.70-1.59 (m, 4 H), 1.29-1.21 (m, 6 H), 1.06 (d, J = 6.4
Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
N−{6−[(ブロモアセチル)アミノ]ヘキサノイル}−L−バリル−N−{4−[({[({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)メチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B237)の調製。
保持時間= 0.77分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H),
8.45-8.37 (m, 1 H), 8.28-8.20 (m, 1 H), 8.15-8.05 (m, 1 H), 7.86-7.73 (m, 2 H),
7.62-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.22 (m, 2 H), 6.41-6.33 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 15.9
Hz, 1 H), 6.11 (dd, J = 11.6および1.5 Hz, 1 H), 6.02-5.94
(m, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.60 (dd,
J = 15.9および5.6 Hz, 1 H), 5.56-5.48 (m, 1 H), 5.41 (s, 2
H), 5.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.43-4.15 (m, 5 H), 3.81 (s, 2
H), 3.69-3.60 (m, 2 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 3.09-2.88 (m, 4
H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.34-2.08 (m, 5 H),
2.03-1.91 (m, 4 H), 1.91-1.74 (m, 4 H), 1.73-1.30 (m, 12 H), 1.29-1.18 (m, 4
H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz,
3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
メチル[(3R,5S,7R,8R)−8−メトキシ−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−メトキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B240)の調製。
δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1
H), 6.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J = 11.7および8.1
Hz, 1 H), 5.62-5.50 (m, 2 H), 5.10-4.99 (m, 1 H), 4.58-4.51 (m, 1 H), 4.28-4.18
(m, 1 H), 3.70-3.62 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H),
3.14 (s, 3 H), 2.96-2.91 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 2.58-2.52 (m, 1 H),
2.35-2.16 (m, 2 H), 2.06-1.97 (m, 1 H), 1.88-1.75 (m, 2 H), 1.73-1.60 (m, 4 H),
1.18-1.09 (m, 4 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[(カルバモイルアミノ)メチル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B241)および(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{[(プロピルカルバモイル)アミノ]メチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B242)の調製。
δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.41-6.25 (m, 2 H), 6.11
(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 6.02-5.94 (m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.4 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J = 16.0および5.9 Hz, 1
H), 5.57-5.50 (m, 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 5.01 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.32-4.23
(m, 1 H), 3.88-3.77 (m, 1 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 3.25-3.04
(m, 3 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.35-2.13 (m, 2
H), 1.98 (s, 3 H), 1.88-1.59 (m, 8 H), 1.46-1.37 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz,
3 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
δ 7.80〜 (d, J = 8.1
Hz, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.7 Hz,
1 H), 6.00-5.93 (m, 1 H), 5.91-5.81 (m, 2 H), 5.62 (dd, J = 16.0および5.6 Hz, 1 H), 5.54-5.46 (m, 1 H), 5.02 (d, J = 5.6 Hz, 1 H),
4.31-4.25 (m, 1 H), 3.86-3.77 (m, 1 H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.53-3.45 (m, 1 H),
3.26-3.08 (m, 3 H), 2.97-2.88 (m, 2 H), 2.75 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.60 (d, J =
5.1 Hz, 1 H), 2.35-2.15 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.88-1.75 (m, 3 H), 1.73-1.60
(m, 4 H), 1.44-1.30 (m, 3 H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.82 (見かけt, J = 7.3 Hz,
3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−{[({[(2R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロピル]オキシ}カルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B244)の調製。
保持時間= 0.91分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.40 (m, 1 H),
7.85-7.76 (m, 2 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H),
6.25 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 15.8および6.0 Hz, 1
H), 5.50-5.43 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.29-4.22 (m, 1 H),
4.10-4.03 (m, 1 H), 4.01-3.85 (m, 2 H), 3.67-3.57 (m, 2 H), 3.52-3.44 (m, 1 H),
3.28-3.21 (m, 1 H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.57 (d, J =
5.1 Hz, 1 H), 2.34-2.13 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.85-1.53 (m, 9 H), 1.28-1.20
(m, 6 H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
N−(24−ブロモ−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザテトラコサン−1−オイル)−L−バリル−N−{4−[({[2−({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B245)の調製。
2.96 (m, 2 H).
保持時間= 0.75分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H),
8.38-8.28 (m, 1 H), 8.17-8.07 (m, 1 H), 7.96-7.90 (m, 1 H), 7.90-7.84 (m, 1 H),
7.83-7.76 (m, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.21-7.12 (m, 1 H),
6.41-6.32 (m, 1 H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J = 11.7および1.2 Hz, 1 H), 6.02-5.94 (m, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.6 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 15.8および5.6 Hz, 1
H), 5.56-5.46 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2
H), 4.41-4.34 (m, 1 H), 4.29-4.18 (m, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.69-3.55 (m, 4 H),
3.54-3.45 (m, 22 H), 3.43-3.39 (m, 2 H), 3.27-3.19 (m, 2 H), 3.16-2.89 (m, 6
H), 2.74 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.58 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.42-2.14 (m, 5 H),
2.01-1.91 (m, 4 H), 1.88-1.75 (m, 3 H), 1.73-1.53 (m, 6 H), 1.52-1.30 (m, 4 H),
1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3
H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
N−(24−ブロモ−23−オキソ−4,7,10,13,16,19−ヘキサオキサ−22−アザテトラコサン−1−オイル)−L−バリル−N−[2−(3−{[trans−4−({[(3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ}−3−オキソプロピル)フェニル]−L−アラニンアミド(#B255)の調製。
(m, 3 H), 6.77 (m, 1 H), 5.47 (d, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.45 (m, 4 H), 4.24 (m,
1 H), 3.11 (q, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.97 (m, 4
H), 1.65 (m, 1 H), 1.56 (m, 3 H), 1.43 (m, 11 H), 1.25 (m, 4 H), 0.98 (m, 6 H).
保持時間= 0.78分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1 H),
8.37-8.29 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),
7.82-7.74 (m, 2 H), 7.29-7.09 (m, 4 H), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.98 (d, J
= 10.5 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.1 Hz, 1 H),
5.60 (dd, J = 15.9および5.6 Hz, 1 H), 5.54-5.46 (m, 1 H),
5.22-5.13 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H),
4.61-4.52 (m, 1 H), 4.51-4.42 (m, 1 H), 4.30-4.17 (m, 3 H), 3.85 (s, 2 H),
3.69-3.37 (m, 25 H), 3.27-3.19 (m, 3 H), 2.88-2.72 (m, 3 H), 2.57 (d, J = 5.1
Hz, 1 H), 2.42-2.13 (m, 5 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.88-1.59 (m, 10 H),
1.53-1.43 (m, 1 H), 1.40-1.16 (m, 7 H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J =
6.4 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.83 (d, J
= 6.9 Hz, 3 H).
メチル[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−メトキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B265)およびメチル[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−ヒドロキシペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−メトキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセテート(#B264)の調製。
保持時間= 0.90分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 6.41-6.31 (m, 2 H), 6.11 (dd, J = 11.7および1.2 Hz, 1
H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.8 Hz, 1 H), 5.63-5.51 (m, 2
H), 4.58-4.51 (m, 1 H), 4.28-4.18 (m, 1 H), 3.70-3.57 (m, 5 H), 3.55-3.47 (m, 1
H), 3.33 (s, 3 H), 2.96-2.91 (m, 1 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.37-2.15 (m, 2 H),
2.07-1.94 (m, 4 H), 1.88-1.75 (m, 2 H), 1.73-1.60 (m, 4 H), 1.25 (d, J = 6.2
Hz, 3 H), 1.19-1.11 (m, 1 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3
H).
保持時間= 0.81分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 6.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.7および7.0 Hz, 1 H), 5.63-5.50 (m, 2 H), 5.22-5.08 (m, 2 H), 4.58-4.52 (m,
1 H), 4.28-4.18 (m, 1 H), 3.70-3.57 (m, 5 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.32 (s, 3
H), 2.96-2.91 (m, 1 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.37-2.16 (m, 2 H), 2.06-1.96 (m, 1
H), 1.89-1.59 (m, 6 H), 1.20-1.02 (m, 7 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(4−カルバモイルベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B266)の調製。
保持時間= 0.71分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.43 (m, 1 H),
7.88 (s, 1 H), 7.82-7.74 (m, 3 H), 7.33-7.25 (m, 3 H), 6.41-6.27 (m, 2 H), 6.10
(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.6および7.5 Hz, 1
H), 5.62 (dd, J = 15.8および5.5 Hz, 1 H), 5.50-5.43 (m, 1
H), 5.04 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.43-4.20 (m, 3 H), 3.68-3.59 (m, 2 H),
3.53-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 2.78 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.68-2.56
(m, 2 H), 2.35-2.13 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.90-1.72 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H),
1.66-1.58 (m, 1 H), 1.57-1.49 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.04 (d, J =
6.2 Hz, 3 H) , 0.93 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(4−カルバモイルフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B267)の調製。
保持時間= 0.73分. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1 H),
7.88-7.75 (m, 3 H), 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 6.41-6.32 (m, 1 H), 6.26
(d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 11.6および7.6 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 16.1および5.3 Hz, 1
H), 5.43-5.34 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.42-4.29 (m, 2 H),
3.70-3.59 (m, 2 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.81-2.73 (m, 2 H),
2.62 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.31-2.12 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.96-1.88 (m, 1 H),
1.87-1.74 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63-1.50 (m, 2 H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3
H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−7−[(6S,9S)−19−ブロモ−6−メチル−2,5,8,11,18−ペンタオキソ−9−(プロパン−2−イル)−3,4,7,10,17−ペンタアザノナデカ−1−イル]−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B268)の調製。
7.84-7.73 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.30-7.23 (m, 2 H), 6.65-6.57 (m, 1 H),
6.41-6.32 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.16-6.07 (m, 2 H), 6.01-5.93
(m, 1 H), 5.86 (dd, J = 11.5および7.6 Hz, 1 H), 5.63 (dd,
J = 15.9および5.6 Hz, 1 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 5.41 (s, 2
H), 5.01 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.43-4.16 (m, 4 H), 3.81 (s, 2
H), 3.69-3.59 (m, 2 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 3.26-3.10 (m, 3 H), 3.08-2.88 (m, 4
H), 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.35-2.09 (m, 6 H),
2.01-1.92 (m, 4 H), 1.87-1.75 (m, 4 H), 1.74-1.30 (m, 14 H), 1.29-1.19 (m, 4
H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz,
3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
(2E)−4−アミノ−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]ペンタ−2−エンアミド(#B271)および(2Z)−4−アミノ−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]ペンタ−2−エンアミド(#B272)の調製
#B271;(収量1.6mg)。HPLC(プロトコルP):保持時間=6.5分;HRESIMS
m/z 実測値 476.3124 [M+H]+ (C26H42N3O5の予想値はm/z 476.3124); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 6.54
(dd, J = 15.6および6.2 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1
H), 6.21 (dd, J = 15.4および1.2 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J =
16.0および5.5 Hz, 1 H), 5.51 (br t, J = 7.0 Hz,1 H), 4.54
(br q, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1 H), 3.50 (m, 1
H), 3.42 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 2 H),
2.24-2.17 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.64 (m, 2 H), 1.37 (dd,
J = 13.1および6.2 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),
1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.4 Hz, 3 H).
#B272(収量1.1mg)。HPLC(プロトコルP):保持時間=6.85分;HRESIMS
m/z 476.3131 [M+H]+ (C26H42N3O5の予想値はm/z 476.3124); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (br s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 6.27
(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.88 (br d, J = 11.7, 1 H), 5.73 (dd, J = 11.5および8.4 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 16.0および5.5 Hz, 1
H), 5.51 (br t, J = 6.6 Hz,1 H), 4.54 (br q, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.47 (m, J = 7.0
Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.55 (m,
1H), 2.34-2.27 (m, 2 H), 2.24-2.18 (m, 2 H), 1.83-1.75 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H),
1.65 (m, 3 H), 1.38 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.24
(br s, 1 H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J =
7.4 Hz, 3 H).
(2E)−4−アミノ−N−[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3S,5S,7S)−7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]ペンタ−2−エンアミド(#B273)の調製
(dd, J = 15.4および6.1 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 15.9 Hz, 1
H), 6.22 (br d, J = 15.4 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J = 15.9および5.4 Hz, 1 H), 5.51 (br t, J = 7.1 Hz,1 H), 4.54 (q, J = 5.3 Hz, 1
H), , 4.30 (m, 1 H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (dq, J = 6.8および2.2
Hz, 1 H), 3.49 (dt, J = 7および2.2 Hz, 1 H), 3.42 (m, 1
H), 2.62 (m, 2 H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1 H), 2.23-2.18 (m, 2 H),
1.85-1.74 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.64 (m, 2 H), 1.37 (dd, J = 13.3および6.2 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3 H),
0.96 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,5S)−7−ヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B274)の調製
DMF(0.05M)中の#B174(4.0mg;0.0075mmol)に0℃で。これにHATU(1.4当量)を加え、混合物を5分間撹拌した。DIPEA(1当量)を、続いてDMF中のプロピルアミン(1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(プロトコルK)により精製した:保持時間=10.8分。;生成物を含む画分を直ちに凍結し、凍結乾燥して、#B274を白色固体として得た(2.4mg;収率60%)。LCMS m/z 577 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.99 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (m,
1H), 6.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 11.7, 0.9 Hz, 1H), 5.86 (dd, J =
11.6, 7.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, 15.7, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.65 (m, 1H),
3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.47 (m,
2H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.80
(m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.25 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.17 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H),
0.84 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 170.0, 169.7, 164.4, 142.6, 133.9, 133.6, 128.4,
127.3, 122.6, 95.9, 79.7, 74.7, 66.8, 67.7, 54.2, 49.2, 46.0, 45.5, 39.8, 39.7,
37.8, 35.0, 31.4, 28.5, 22.0, 19.5, 17.4, 13.9, 12.6, 12.0, 10.9.
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(3R,4R,5R,7S)−4,7−ジヒドロキシ−7−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B275)の調製
DMF(0.05M)中の#B276(4.3mg;0.0080mmol)に、0℃でHATU(1.4当量)を加え、5分間撹拌した。DIPEA(1当量)を、続いてDMF中のプロピルアミン(1.5当量)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。更にHATU(0.7当量)、DIPEA(1当量)およびプロピルアミン(1当量)を加え、混合物を更に30分間撹拌した。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、逆相HPLC(プロトコルK)により精製した:保持時間=8.60分。生成物を含む画分を直ちに凍結し、凍結乾燥して、#B275を白色固体として得た(2.3mg;収率49%)。LCMS m/z 593 [M+H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
多重線, JはHz単位) δ 8.01 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 12.1
Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 5.67 (dd, 16.1, 4.4 Hz, 1H), 5.44 (m,
1H), 4.55 (d, 8.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m,
1H), 3.33 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.31
(m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.80 (m, 2H),
1.69 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (m, 3H). 13C
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.4, 169.6,
164.7, 143.4, 135.5, 134.0, 128.9, 126.3, 123.4, 95.7, 80.6, 75.4, 71.4, 68.4
(x2), 56.7, 46.7, 46.2, 45.9, 41.3, 40.6, 35.6, 32.1, 29.1, 22.8, 21.4, 20.2,
18.1, 14.6, 12.8, 11.8.
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[trans−4−({[(3R,5S,7R,8R)−7−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]アセチル}アミノ)シクロヘキシル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(#B277)の調製
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−{2−[(trans−4−{[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]アミノ}シクロヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B278)の調製
(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−1−(カルボキシメチル)−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−D−erythro−ペンチトール(#NP5)[PF−06739239]の調製
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 12.00 (br s,
D2O交換可能), 7.80 (d, J = 8.2, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0, 6.0, 1H), 6.22 (br d, J = 15.6, 1H),
6.11 (d, J = 11.7, 1H), 5.87 (dd, J = 11.7, 7.4, 1H), 5.62 (dd, J = 15.6, 5.4,
1H), 5.47 (br dd, J = 7.0, 7.0, 1H), 5.02 (d, J = 7.0, 1H, D2O交換可能), 4.78 (br s, 1H, D2O交換可能),
4.27 (m, 1H), 4.09 (dd, 8.1, 6.3, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.63 (d, J = 10.9, 1H),
3.50 (m, 1H), 3.46 (d, J = 10.9, 1H), 3.22 (dd, J = 8.6, 7.4, 1H), 2.97 (dd, J
= 15.6, 9.0, 1H), 2.60 (dd, J = 15.6, 5.5, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.21 (m, 1H),
1.98 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 14.7, 6.6, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.65
(m, 2H), 1.25 (d, J = 6.6, 3H), 1.07 (d, J = 6.5, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−1−[2−オキソ−2−(ペンタフルオロフェノキシ)エチル]−D−erythro−ペンチトール(#B279)の調製
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 多重線, JはHz単位) δ 7.80 (d, J =
7.8, 1H, D2O交換可能), 6.36 (dq, J = 6.0,
6.0, 1H), 6.24 (br d, J = 15.6, 1H), 6.11 (d, J = 11.3, 1H), 5.87 (dd, J = 11.3,
7.4, 1H), 5.66 (dd, J = 15.9, 5.5, 1H), 5.44 (br dd, J = 6.6, 6.6, 1H), 5.16
(d, J = 7.0, 1H, D2O交換可能), 4.97 (br s,
1H, D2O交換可能), 4.46 (m, 1H), 4.16 (dd,
9.0, 5.8, 1H), 3.70-3.63 (m, 3H), 3.68 (d, J = 10.6, 1H), 3.51 (d, J = 10.9,
1H), 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 9.0, 7.0, 1H), 3.10 (dd, J = 15.6, 4.3, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 15.1, 7.0, 1H), 1.97(s, 3H), 1.81 (m,
2H), 1.77 (d, J = 14.8, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4, 3H),
1.07 (d, J = 6.5, 3H), 0.95 (d, J = 7.0, 3H).
(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−1−[2−({2−[(ブロモアセチル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−D−erythro−ペンチトール(#B280)の調製
(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−D−erythro−ペンチトール(#B284)の調製
(2S,3Z)−5−({(2R,3R,5S,6S)−6−[(2E,4E)−5−{(2S,4S,6S)−4−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−6−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル]−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B285)の調製
(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−1−[2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]−D−erythro−ペンチトール(#B286)の調製
(2S,3Z)−5−{[(2R,3R,5S,6S)−6−{(2E,4E)−5−[(3R,4R,5R,7S)−7−(2−{[trans−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)シクロブチル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタ−5−イル]−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル}−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]アミノ}−5−オキソペンタ−3−エン−2−イルアセテート(#B287)および(1S,5R)−5−{(1E,3E)−5−[(2S,3S,5R,6R)−5−{[(2Z,4S)−4−(アセチルオキシ)ペンタ−2−エノイル]アミノ}−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル}−1,5−アンヒドロ−3−C−(クロロメチル)−2−デオキシ−1−(2−{[trans−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)シクロブチル]アミノ}−2−オキソエチル)−D−erythro−ペンチトール(#B288)の調製
一般コンジュゲーション手順A:市販のHerceptin抗体(Genentech Inc)を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Lonza)中に透析する。次いで、透析された抗体(5〜10mg/mL)を、反応性N−ヒドロキシスクシンイミドエステルを含有するPL(3〜12)当量のリンカー−ペイロード(ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mM)と室温にて2時間50mMのホウ酸緩衝液、pH8.7中で反応させる。場合によって、50mMのホウ酸緩衝液、pH8.7を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Lonza)と置換する。場合によって、リンカー−ペイロードの溶解性/反応性を改善するために、ジメチルアセトアミド(DMA)またはDMSOを加えて、最終反応混合物中の10〜15%(v/v)の総有機溶媒構成要素を達成する。次いで、反応混合物を、メーカーの指示に従ってGE Healthcare Sephadex G−25M緩衝液交換カラムを使用して、DPBS(pH7.4)中に緩衝液交換する。GE Superdex200カラムおよびDPBS(pH7.4)溶離液を伴うGE AKTA Explorerシステムを使用して、粗材料をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製する。次いで、AKTAからのプールしたモノマー画分を濃縮し、メーカーの指示に従ってGE Healthcare Sephadex G−25M緩衝液交換カラムを使用して、10mMのコハク酸ナトリウム緩衝液、5.4%トレハロースpH5.1中に緩衝液交換する。純度のためのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、および薬物−抗体比(添加量)を計算する液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析法(LC−ESI MS)によって、ADCをさらに特性決定する。タンパク質濃度を、UV分光光度計によって決定する。
プロトコル1:
プロトコル1(SEC):カラム:カラム:TSK−ゲルG3000SWxl、300×7.8mm、10μm;移動相:リン酸緩衝生理食塩水(PBS、1×)、2%アセトニトリルによってpH7.4;定組成;流量:1mL/分、温度:室温;注入量:5μL;機器:Agilent1100HPLC。
下記の研究について、トラスツズマブは、コンジュゲートした細胞毒性剤の非存在下で、同等の抗体濃度で、有意なインビトロでの効力またはインビボでの有効性を示さないことが留意される。
標的を発現している(BT474(乳がん)、N87(胃がん)、HCC1954(乳がん)、MDA−MB−361−DYT2(乳がん))または発現していない(MDA−MB−468)細胞を、96ウェル細胞培養プレートに処置の前に24時間添加した。細胞を、3倍段階希釈した抗体薬物コンジュゲートまたは遊離化合物(すなわち、抗体は、薬物にコンジュゲートしていない)によって10の濃度にて2連で処置した。細胞生存率を、処置の96時間後にCellTiter96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖MTSアッセイ(Promega、Madison WI)によって決定した。相対的細胞生存率を、未処置対照の百分率として決定した。IC50値を、4パラメーターロジスティックモデル#203を使用してXLfit v4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)で計算した。結果を表4および9に示す。効力は、0.0002nmより上の範囲であった。他の細胞系における試験を、表9Aにおいて報告する。同様の手順および技術を用いた。
抗体薬物コンジュゲートのインビボでの有効性研究を、N87細胞系を使用して標的を発現している異種移植片モデルで行った。有効性研究のために、50%matrigel中の750万個の腫瘍細胞を、腫瘍サイズが250〜350mm3に達するまで6〜8週齢のヌードマウスに皮下インプラントする。投与をボーラスの尾静脈注射によって行う。処置に対する腫瘍反応によって、動物に、4日毎に4回処置する1〜10mg/kgの抗体薬物コンジュゲートを注射する。全ての実験動物を、体重の変化について毎週モニターする。腫瘍容積を、カリパス装置によって最初の50日間は週2回、その後は週1回測定し、下記の式で計算する。腫瘍容積=(長さ×幅2)/2。これらの腫瘍容積が2500mm3に達する前に、苦痛を与えないように動物を屠殺する。腫瘍サイズは、処置の第1週後に減少することが観察される。処置が中止した後、腫瘍の再増殖について動物を連続的にモニターし得る。
Claims (42)
- 式(I)の化合物
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SRおよび−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15から独立に選択され、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xvi)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]、
または薬学的に許容できるその塩。 - R6およびR7が、エポキシ環を形成し、またはR9が、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、もしくは−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15である、請求項1に記載の化合物または塩。
- X1が、−O−であり、X2が、−NR−であり、R1が、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15および−NR14R15からなる群から選択され、R2が、C1〜6アルキルであり、R3が、C1〜6アルキルであり、R4が、水素または−ORであり、R5が、水素または−ORであり、R6およびR7が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはR6およびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R8が、水素または−ORであり、R9が、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、および−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、から独立に選択され、R13が、水素、C1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR14およびR15のそれぞれが、水素、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環が、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18が、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xvi)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X2が、−NH−であり、X1が、−O−であり、R1が、−OCOR13、OHまたは−OCONR14R15であり、R2が、メチルであり、R3が、メチルであり、R4が、−OHであり、R5が、水素であり、R8が、水素であり、R6およびR7が、一緒になってエポキシドを形成し、R9が、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、または−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15であり、R13が、C1〜6アルキルであり、R14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式IIの化合物:
(L−P)
(II)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−であり、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、但し、AA 0 の場合、L 2B は存在せず、
L2Cは、
および
から選択され、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。 - 式II’の化合物:
L−P’
(II’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OC(O)NRR14’、−OCON(R)N(R)−、および−NR−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SRおよび−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、から独立に選択され、
L1は、−ハロゲン、−NR2、
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、但し、AA 0 の場合、L 2B は存在せず、
L2Cは、
および
から選択され、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。 - R6が、−OHであり、R7が、ハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルである、請求項6または7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X2が、−NH−であり、X1が、−O−であり、R1が、−OCOR13、−OHまたは−OCONR14R15であり、R2が、メチルであり、R3が、メチルであり、R4が、−OHであり、R5が、水素であり、R8が、水素であり、R6およびR7が、一緒になってエポキシドを形成し、R13が、C1〜6アルキルであり、R14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、L1が、ハロゲンであり、L3が、−NR−C1〜6アルキル−NRであり、L2Aが、−C(O)−C1〜6アルキル−であり、L2BおよびL2Cが、存在しない、請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X1が、−O−であり、X2が、−NR−であり、R1が、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15および−NR14R15からなる群から選択され、R2が、C1〜6アルキルであり、R3が、C1〜6アルキルであり、R4が、水素または−ORであり、R5が、水素または−ORであり、R6およびR7が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはR6およびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R8が、水素または−ORであり、R13が、水素、C1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR14およびR15のそれぞれが、水素、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環が、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18が、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、−(C(R)2)m−O−NRRおよび−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択される、請求項6
に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式IIIの化合物:
(AB)−(L−P)b
(III)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、Pに結合しており、
Pは、式(I)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−R、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15、−OCON(R14)NR(R15)、=O(酸素への二重結合)および−NR14R15からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)−であり、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、但し、AA 0 の場合、L 2B は存在せず、
L2Cは、
および
から選択され、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8カルボシクリル、C3〜8ヘテロシクリル、C1〜6アルキル−C6〜14アリール、C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリールからなる群から選択され、R13は、−NRRまたは−SO2NRRで置換されていてもよく、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRR、および(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。 - 式III’の化合物:
(AB)−(L−P’)b
(III’)
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Lは、リンカー部分L1−L2−L3であり、L3は、P’に結合しており、
P’は、式(I’)のラジカルであり、
破線は、任意選択の結合を表し、
ABは、抗体であり、
各X1は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X2は、−O−、−S−および−NR−からなる群から独立に選択され、
各X’は、CRまたはNであり、
各X’’は、X’’が、L2またはさらなるL3に結合している場合、CH−、CR−(C(R)2)m−NR−、CR−(C(R)2)m−O−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−、CR−(C(R)2)m−C(O)NR−NR−、CR−(C(R)2)m−SO2NR−、CR−(C(R)2)m−NR−NR−、CR−(C(R)2)m−NR−C(O)−もしくはN−であり、またはそうでなければ、O、S、CRR、CR−(C(R)2)m−NRRもしくはNRRであり、
各X’’’は、X’’’が、L2に結合している場合、−(C(R)2)m−NR−もしくはCR−(C(R)2)m−O−であり、またはそうでなければ、Rであり、
Yは、−C(R)2−、−O−、−NR−または−S−であり、
R1は、−(C(R)2)m−C(O)−、−(C(R)2)m−、−OR’’、−OCOR13’、−OCONRR14’、−OCON(R14)N(R15)−、および−NR14−からなる群から選択され、
R2およびR3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R4およびR5は、水素、−OR、−NR14R15およびオキソからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ならびにヒドロキシルおよびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2〜5アルキリデンを形成し、
R6およびR7は、一緒になってオキソであり、または
R6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、C1〜6アルキルまたは−ORであり、
R9は、−(C(R)2)m−C(O)OR、−(C(R)2)m−C(O)NR14R15、−(C(R)2)m−C(O)−SRおよび−(C(R)2)m−C(O)NR14N(R)R15、から独立に選択され、
L1は、ABへの結合、−NR−(ABへの結合)および
L2は、L2A−L2B−L2CまたはL2C−L2B−L2Aであり、
L2Aは、
−O−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)−C1〜6アルキル−、−C(O)NRC1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−S−S−C1〜6アルキル−NRC(O)CH2−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−、−N=CR−フェニル−O−C1〜6アルキル−C(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−(NR−C(O)−C1〜6アルキル)1〜4−、−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−、−C1〜6アルキル−、−S−、−C(O)−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−O−C1〜6アルキル−S−、−C(O)−O−C1〜6アルキル−S−および(−CH2−CH2−O−)1〜20から選択される1つもしくは複数の構成要素を含み、またはL2Aは、存在せず、
L2Bは、AA0〜aaから選択され、AAは、天然または非天然のアミノ酸であり、aaは、12であり、但し、AA 0 の場合、L 2B は存在せず、
L2Cは、
および
から選択され、またはL2Cは、存在せず、
L3は、−C1〜6アルキル−、−NR−C3〜C8ヘテロシクリル−NR−、−NR−C3〜C8カルボシクリル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−、−S−、−NR−、−NR−NR−および−NR−C(O)−NR−(2つのR基は接合して、4〜10員環を形成してもよい)、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−NR−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−SO2−NR−、−SO2−、−NR−C1〜6アルキル−フェニル−C(O)−、
R13’は、結合、−C1〜6アルキレン−、−C3〜8カルボシクリル−、−C3〜8ヘテロシクリル−、−C1〜6アルキル−C6〜14アリール−、−C1〜6アルキル−C5〜14ヘテロアリール−からなる群から選択され、
各R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキレン−C3〜10ヘテロシクリル、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NRR、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
またはR14およびR15は、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、
R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各R14’は、結合、−NR−、−C3〜10カルボシクリル−、−C3〜10ヘテロシクリル−、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2C(O)OR’、−(CH2CH2O)1〜6CH2CH2NR−、および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
R14’は、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18は、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−NRRまたは−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xiv)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択され、
各Rは、水素および−C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、
各R’は、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択され、
各R’’は、結合および−C1〜6アルキレン−からなる群から独立に選択され、
bは、1〜20であり、
各mは、独立に、0、1、2または3である]。 - X1が、−O−であり、X2が、−NR−であり、R1が、−OR、−OCOR13、−OCONR14R15および−NR14R15からなる群から選択され、R2が、C1〜6アルキルであり、R3が、C1〜6アルキルであり、R4が、水素または−ORであり、R5が、水素または−ORであり、R6およびR7が、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルからなる群から各々独立に選択され、またはR6およびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜5員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分が、Rから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R8が、水素または−ORであり、R13が、水素、C1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR14およびR15のそれぞれが、水素、−NRR、−NRNR2、−C3〜10カルボシクリル、−C3〜10ヘテロシクリル、−C1〜6アルキル、C6〜14アリール、−C1〜6アルキレン−C6〜14アリールおよび−C5〜14ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、R14、R15、もしくは両方、またはR14およびR15と共に形成される環が、−(C(R)2)m−R18で置換されていてもよく、各R18が、(i)−NRR、(ii)−C(NRR)(C(O)OR)、(iii)−S−R、(iv)ハロゲン、−CF3、−(C(R)2)m−NRRまたは−(C(R)2)m−SO2NRRの1つまたは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、(v)−SO2R、(vi)−S−S−C1〜6アルキル−C(O)OR、(vii)−SO2NRR、(viii)−C(O)NRR、(ix)−C(O)OR、(x)−NRR、−SO2NRRまたは−NR−C(O)(CH2)0〜6NRRで置換されていてもよい−C4〜6シクロアルキル、(xi)−R、(xii)−OR、(xiii)−N(R)NRR、(xiv)−C(O)N(R)NRR、(xv)−(C(R)2)m−O−NRRおよび(xvi)−S−S−C1〜6アルキル−NRRから独立に選択される、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X2が、−NH−であり、X1が、−O−であり、R1が、−OCOR13、OHまたは−OCONR14R15であり、R2が、メチルであり、R3が、メチルであり、R4が、−OHであり、R5が、水素であり、R8が、水素であり、R6およびR7が、一緒になってエポキシドを形成し、R13が、C1〜6アルキルであり、R14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、L1が、ABへの結合および−NR−(ABへの結合)から選択され、L2A、L2B、L2CおよびL3が、全て存在しない、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X2が、−NH−であり、X1が、−O−であり、R1が、−OCOR13、OHまたは−OCONR14R15であり、R2が、メチルであり、R3が、メチルであり、R4が、−OHであり、R5が、水素であり、R8が、水素であり、R6およびR7が、一緒になってエポキシドを形成し、R13が、C1〜6アルキルであり、R14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、L1が、ABへの結合および−NR−(ABへの結合)から選択され、L3が、−NR−C1〜6アルキル−NRであり、Rが、水素であり、アルキル基が、エチルであり、L2Aが、−C(O)−C1〜6アルキル−であり、L2BおよびL2Cが、存在しない、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X2が、−NH−であり、X1が、−O−であり、R1が、−OCOR13であり、R2が、メチルであり、R3が、メチルであり、R4が、−OHであり、R5が、水素であり、R8が、水素であり、R6およびR7が、一緒になってエポキシドを形成し、R13が、C1〜6アルキルであり、R14およびR15が、これらが接合している原子(複数可)と一緒になって、C3〜10ヘテロシクリル環を形成し、L1が、ABへの結合および−NR−(ABへの結合)から選択され、L3が、−NR−C1〜6アルキル−NRであり、Rが、水素であり、アルキル基が、エチルであり、L2Aが、−C(O)−C1〜6アルキル−であり、L2BおよびL2Cが、存在しない、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- L2Cが、存在せず、L2Bが、−Ala−Val−であり、L2Aが、−C(O)−C1〜6アルキル−NRC(O)C1〜6アルキル−である、請求項18または19に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記抗体が、トラスツズマブおよびK392C+L443Cトラスツズマブ変異体から選択される、請求項18または19に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記抗体が、トランスグルタミナーゼの存在下でポリペプチド工学によって反応性が付与されたアシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで操作されたFc含有またはFab含有ポリペプチドを介して結合している、請求項18または19に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記抗体ABが、トラスツズマブ、トラスツズマブ変異体、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体(αvβ3)に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗HLA−DR抗体、131I Lym−1、非ホジキンリンパ腫の処置のためのマウス抗HLA−Dr10抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗CD2mAb、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、癌胎児性タンパク質受容体5T4に対するヒト化モノクローナル抗体、M1/70(CD11b受容体に対する抗体)、および他の抗体から選択される、請求項18から30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Pが、請求項1から6に記載の化合物のラジカルを表す、請求項6、7、18および19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Lが、1つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカルを含む、請求項6、7、18および19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Lが、バリン、シトルリン、フェニルアラニン、リシン、アラニンおよびグリシンからなる群から選択される1つまたは複数の独立に選択されるアミノ酸ジラジカルを含む、請求項6、7、18および19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Lが、細胞内プロテアーゼによって、P、またはPを含むラジカルから切断されることができる、請求項6、7、18および19のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- ABが、ABのシステイン残基を介して硫黄または硫黄−硫黄結合を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項18または19に記載の化合物または塩。
- ABが、リシン残基を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項18または19に記載の化合物または塩。
- ABが、ABのグルタミン残基を介してアミド結合を介してアミノ酸ジラジカルに付着している、請求項18または19に記載の化合物または塩。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体または抗体フラグメントである、請求項18から30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または薬学的に許容できる賦形剤、担体もしくは添加剤を含む医薬組成物。
- チューブリン形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤からなる群から選択される治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項40に記載の医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項40に記載の医薬組成物。
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