KR102097663B1

KR102097663B1 - 눈 질병 및 질환을 위한 조성물 및 치료

Info

Publication number: KR102097663B1
Application number: KR1020157004782A
Authority: KR
Inventors: 웨이-웨이 창; 케니스 소여
Original assignee: 글리아, 엘엘씨
Priority date: 2012-07-27
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2020-04-06
Also published as: AU2013295645A1; NZ704247A; BR112015001847A8; BR112015001847A2; HK1210968A1; EP2877184A1; IL236920B; HUE046963T2; JP2015524434A; WO2014018856A1; PT2877184T; CA2880027C; MX362185B; CA2880027A1; US9925201B2; EP2877184B1; CN107595857A; MX2015001250A; CN104661663A; EP2877184A4

Abstract

본 발명은 눈 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 프로게스테론을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 안구 표면 질병 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

눈 질병 및 질환을 위한 조성물 및 치료{COMPOSITIONS AND TREATMENT FOR EYE DISEASES AND DISORDERS}

본 발명의 기술분야

본 발명은, 눈 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 프로게스테론을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 안구 표면 질병 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 배경기술

눈물은 다양한 종류의 외부의 자극으로부터 눈을 보호한다. 30 % 이상의 사람은 몇몇 타입의 안구 표면 질병 또는 질환으로부터 고통을 받고 있는 것을 추정되고, 많은 것들은, 안구건조증(dry eye syndrome, DES) 또는 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca, KCS)으로부터 고통받는 것으로 분류된다. DES는, 껄끄러움, 찢어짐(tearing), 화끈거림(burning), 흐릿한 시야(blurred vision) 또는 이물감을 자주 동반하는 눈에서의 건조한 느낌에 의해 특징지어지는 안구의 고통(ocular affliction)에 관한 것이다. 만약 치료되지 않은 채 방치되면, 건조한 눈은, 만성 안구건조증(chronic dry eye syndrome), 안구 표면 및 상피 세포의 손상의 염증, 또는 심지어 실명과 같은 보다 심각한 문제를 유도할 수 있다. 건조한 눈이, 적절한 윤활의 손실 및 불편을 유도할 수 있는, 눈물의 불균형과 같은, 눈 표면에서의 눈물의 질 또는 양에서의 이상에 의해 유도됨이 일반적으로 받아들여진다. 이러한 이상의 원인은, 쇼그렌 증후군, 비타민 A와 같은 비타민 결핍증, 류마티스 관절염, 루푸스, 안구 주사(ocular rosacea), 또는 그 밖의 비-특이적인 자가면역 또는 염증성 질병과 같은 근본적인 의료 조건일 수 있다. 그 밖의 원인은, 눈의 박테리아 감염, 굴절 후 수술 혼란(post-refractive surgery disruptions), 알레르기 반응, 콘택트렌즈 착용(contact lens wearing), 눈꺼풀 또는 깜빡임의 해부학적 이상(lid or blink anatomy abnormalities), 신경학적 손상, 및 특정한 약품으로부터의 부작용을 포함한다.

눈물막은, 세 개의 층으로 이루어져 있다: 외부의 지질 층, 중간의 수성층, 및 내부의 점액 층(inner mucus layer). 상기 지질 층은, 눈꺼풀의 내부의 가장자리에 막을 형성하는 20 개 이상의 마이봄선(meibomian glands)으로부터 흐르는 오일로 이루어져 있다. 상기 지질 층은 공기와의 접촉하고 눈물의 증발을 저해하기 위한 작용에 있다. 상기 중간층은 수성의 층이고, 영향권(orbit) 내의 구체의 상부의 외부 부분 상에 위치된 눈물샘에 의해 생산된다. 상기 수성층은 이온층 및 단백질과 같은 거대 분자를 포함한다. 상기 점액 층은 상기 수성층과 상기 안구 상피 세포 사이에 있고, 결막하의 공간(subconjunctival space)에 위치된 배상 세포(goblet cell)에 의해 형성된다. 상기 점액 층의 일차 기능은 상기 눈물막(tear film)을 안정화시키는데 도움을 준다.

수성의 눈물은, 눈물샘 및 결막(conjunctiva)에 의해 생성되고, 상기 눈에 남아있는 이러한 것들은, 코 내로 눈물 소관을 통해 증발되거나 유출될 수 있다. 눈물 생산의 감소 또는 눈물 제거의 증가는 건조한 눈을 종종 유도할 것이다. 게다가, 상기 지질 층 및 상기 점액 층은 수성 눈물의 동력에서의 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 상기 지질 층의 결함은 눈물 증발 속도를 증가시킬 수 있고, 점액의 불충분한 생산은 눈물막을 불안정하게 만들 수 있고, 눈물막 분열을 유도할 수 있다.

안구건조증은 하나 또는 그 이상의 층의 상기 눈물막에서 결핍과 일반적으로 관련된 수많은 원인을 가진다. 상기에 언급된 근본적인 질병에 더하여, 스테로이드 호르몬 레벨에서의 변화는 안구건조증을 초래하는데 연루될 수도 있다. 예를 들어, 건조한 눈은, 폐경 후의 여성에서 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론 레벨에서의 감소와 연관되어 있다. 게다가, 호르몬-의존적인 전립선 암과 같은 질환을 위한 항-안드로겐 치료에서의 남성은, 종종 건조한 눈으로부터 고통을 받는다(Krenzer et al., (2000) J Clin Endocrin & Metab, 85 (12): 4874-82). 인간 및 설치류 안구의 샘 조직(human and rodent ocular gland tissues) 둘 다에서의 다수의 연구는, 눈물샘, 눈물샘 소포 상피 세포, 및 마이봄선을 포함하는 다수의 안구의 조직에서 에스트로겐, 프로게스테론 및 안드로겐 수용체 mRNA 및 단백질의 존재를 시사한다. US 특허 번호 제6,659,985호, 및 US 특허 출원 공개 2008/0132475 및 2010/0016264에 기재된 바와 같이, 눈에 직접적으로 또는 눈에 가장 가까운 테스토스테론, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론의 적용을 포함하는 국소적인 치료는, 안구건조증을 향상시키는 몇몇의 효능을 나타내고 있다. 그러나, 눈에서 또는 눈 가까이에서 이러한 조성물의 국소적인 투여는, 눈에 추가적인 자극, 화끈거림(burning), 또는 따끔거림(stinging)을 야기할 수 있고, 이러한 치료 방법에서 사용된 상기 호르몬의 농도는 전신의 호르몬 노출이 우려될 수도 있을 정도로 충분히 높다.

수성 눈물 결핍증(ATD)은 건조한 눈의 대부분의 공통적인 원인이고, 눈물샘으로부터의 불충분한 눈물 생산으로 인한 것이다. 눈물샘으로부터의 수성의 분비물은, 삼차 신경 V₁ 신경(trigeminal V₁ nerve)의 안과의 분열(ophthalmic division)에 의해 일반적으로 조절된다. 신경 섬유의 이러한 네트워크는, 눈에 들어가는 이물질과 같은 반사 반응과 정서적인 반응(emotional response) 둘 다가 원인으로 눈물샘에서의 눈물 형성을 직접적으로 및 간접적으로 조절한다. 구조적으로, 이러한 신경 섬유는, 예를 들어, 이마, 관자놀이(temple), 및 상기 눈썹 바로 아래 영역, 피부의 표면에 가장 가깝게 있다.

발명의 요약

본 발명자는 놀랍게도, 눈의 눈꺼풀 부분의 외부 표면의 영역에 낮은 투여량으로 국소적으로 적용된 프로게스테론이, 건조한 눈을 포함하는 안구 표면 질병 또는 질환의 증상을 개선함을 발견하였다.

하나의 측면에서, 본 발명은, 프로게스테론의 유효량 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 안구 표면 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 조성물은 눈의 눈꺼풀 부분의 외부에 있는 상기 표면의 하나 또는 그 이상의 영역에 적용된다.

다른 측면에서, 본 발명은, 프로게스테론의 치료학적 유효량 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은, 환자의 눈의 눈꺼풀 부분의 외부에 있는 상기 표면의 영역에 적용하기에 적절한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은, 프로게스테론의 유효량 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 국소의 약제학적 조성물 및 안구 표면 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 프로게스테론을 포함하는 많은 국소의 조성물이 존재할지라도, 상기 피부 내로 프로게스테론의 증진된 투과, 프로게스테론의 제한된 전신 노출, 및 환자에 의한 좋은 안정성 및/또는 증가된 용인(increased acceptance)과 같은, 유리한 특성을 가지는 조성물이 크게 바람직하다. 이런 이유로, 이러한 바람직한 특성을 가지는 조성물을 제공하기 위한 본 발명의 일반적인 목적이고, 이러한 목적은 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공함으로써 달성된다.

천연 프로게스테로에 더하여, 프로게스테론을 모방한 많은 합성 호르몬이 개발되고 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "프로게스테론"은, 천연 또는 합성 프로게스테론, 프로제스틴(progestin), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate)[메드리손(medrysone)], 노르에신드론(norethindrone) 또는 노르에치스테론(norethisterone), 노르에신드론 아세테이트(norethindrone acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 17-a-히드록시프로게스테론 카프로레이트 또는 노르게스트렐(norgestrel), 또는 이의 유도체 또는 프로드러그와 같은 프로게스테론을 모방하는, 합성 호르몬을 나타낸다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, 천연 프로게스테론이 바람직하다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 프로게스테론을 모방하는 합성 호르몬이 바람직하다. 천연의 프로게스테론은 다수의 원인으로부터 유도될 수 있고, 다수의 형태로 존재할 수 있다. 천연 프로게스테론의 통상적인 출처는, 콩, 야생 참마(wild yam), 및 다른 식물-기초된 출처를 포함한다. 상기 U.S. 약전(Pharmacopoeia)은, 세 가지 형태의 천연 프로게스테론, 즉, 미분화된 프로게스테론 USP, 프로게스테론 USP 가용성 미정질(progesterone USP wettable microcrystalline), 및 분쇄된 프로게스테론 USP를 인식한다. 하나의 실시형태에서, 상기 프로게스테론은, 야생 참마로부터 유도된 것이다. 다른 실시형태에서, 상기 프로게스테론은 가용성 미정질이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스테론은 야생 참마로부터 유도된 프로게스테론 USP 가용성 결정질(crystalline)이다.

본 발명의 조성물은, 국소의 약제학적 제형에 사용하기에 적절한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는, 상기 적용 부위로 상기 프로게스테론의 전달 또는 프로세싱(processing)을 촉진할 수 있고, 적절한 제형은 원하는 적용 공정에 따라 의존될 수 있다. 비-제한적인 대표적인 제형은 하기에 제공되어 있다.

본 발명에서 유용한 국소 제형은, 다양한 생산물 타입 또는 형태로 제조될 수 있다. 이러한 것들은, 액체, 로션, 크림, 겔, 스틱(sticks), 스프레이, 연고, 페이스트(pastes), 무스, 화장품 및 필름을 포함한다. 이러한 생산물 타입은, 용액, 에멀젼, 현탁액, 겔, 고형물, 또는 심지어 리포솜 또는 다른 마이크로스피어(microspheres)와 같은 하나 또는 그 이상의 담체 시스템을 포함할 수 있다. 국소의 생산물 타입의 제형을 위한 기술은 본 분야에서 널리 알려져 있다. 선택된 상기 제형은, 상기 프로게스테론의 전달을 증진시키거나, 피부를 진정시킴(emollience) 또는 색과 같은 다른 원하는 특징을 제공하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명에서 유용한 다른 제형은, 경피의 디바이스(transdermal devices)(패치)로서 설계될 수 있다.

경피 패치는, 단일 또는 다층성 약물-점착성이 없음(single or multi-layer drug-in-adhesive), 매트릭스, 저수지, 또는 증기 패치(vapor patches)를 포함하는, 어떠한 적절한 패치 구조물의 것일 수 있다. 이러한 패치 구조물의 구성은 본 분야에서 널리 알려져 있고, 약제학적으로 유효한 구성요소 또는 약물, 하나 또는 그 이상의 점착제, 하나 또는 그 이상의 막, 백킹(backing), 및 사용하기 전에 종종 제거되는 보호 라이너(protective liner)를 일반적으로 포함하는 패치를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 상기 경피 패치(transdermal patch)는, 눈의 눈꺼풀 부분의 외부에 있는 표면의 하나 또는 그 이상의 영역에 상기 피부의 표면에 놓여질 수 있다. 상기 패치는, 매일, 또는 이틀에 한 번, 일주일에 한 번, 또는 한 달에 한번과 같이 보다 긴 간격으로 적용될 수 있다.

로션은 피부의 표면에 적용되기 위한 조제품이고, 액체 또는 반-액체가 되는 경향이 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스(aqueous or oily base)로 제형화될 수 있고, 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 현탁제, 가용화제, 증점안정제(thickening agent), 방부제, 또는 착색제를 일반적으로 추가적으로 포함한다.

프로게스테론을 포함하는 크림은, 로션보다는 일반적으로 더 점성이 있고, 오일-인-워터(oil-in-water) 또는 워터-인-오일(water-in-oil)과 같은 반-고체 에멀젼일 수 있다. 크림 베이스는 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 오일, 유화제, 및 수성의 구성요소(aqueous components)를 포함한다. 많은 오일은 크림 제형에 적절한 것이고, 동물 또는 식물 오일, 왁스 및 지방산 또는 알코올, 아미드 및 이의 에스테르를 포함할 수도 있다. 상기 수성의 구성요소는, 물 이외에, 알코올, 폴리올, 보습제, 점도 증진제(viscosity builders) 및 방부제와 같은 구성요소를 포함할 수 있다. 유화제는 일반적으로, 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한다.

겔 제형은 또한 본 발명에 적절할 수도 있다. 겔은, 담체 액체(carrier liquid)를 통해 상대적으로 균일하게 분포된 하나 또는 그 이상의 타입의 거대분자를 포함하는 일반적으로 점성이 있는 반-고체 시스템이다. 이러한 담체 액체는 수성일 수 있지만, 용매 또는 공-용매(co-solvents), 또는 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 또한 포함할 수도 있다.

본 발명에 적절한 연고는, 동질성, 점성이 있는, 반-고체 조제물, 대부분의 공통의 유지성, 높은 점도를 갖는 걸쭉한 오일(오일 80 % - 물 20 %)이다. 연고는, 폐색의 정도가 원하는 피부에 활성 성분의 적용을 위한 또는 피부 연화 크림(emollients)으로서 일반적으로 사용된다. 상기 연고의 베이스(base)는, 페트롤라툼(petrolatum), 파라핀, 미정질 왁스, 세레신(ceresine), 양모지(wool fat) 또는 밀랍과 같은 흡수 베이스(absorption bases), 수용성 베이스(water soluble bases), 유화 왁스(emulsifying wax), 세트리미드(cetrimide), 올리브 오일, 코코넛 오일, 참깨 오일, 아몬드 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식물성 오일일 수 있다.

약 25 ℃의 주위 온도인 경우에, 고체형 스틱(solid stick) 또는 부드러운 고형물(soft solid)인 제형은, 본 발명에 적절할 할 수 있다. 상기 스틱 형태는 고체 형태의 예이고, 상기 부드러운 고형물은, 실질적으로 고형물일 수도 있거나 고형물이 아닐 수도 있는 걸쭉한 형태(thickened form)이다. 스틱에서, 상기 제형화된 생산물은, 상기 생산물이, 이의 모양을 현저하게 상실하지 않고, 포장 겉면의 연장된 기간 동안에 이의 형태를 유지할 수 있는 점에서, 상기 스틱 형태는 부드러운 고형물과 구별될 수 있다[증발로 인한 몇몇의 수축(some shrinkage)을 가능하게 함]. 증점안정제 또는 겔화(gelling)의 양의 조정은, 부드러운 고형물 또는 스틱을 형성하기 위해 사용될 수 있다.

부드러운 고형물은 스틱의 외형을 갖는 용기에 적절하게 포장될 수 있지만, 상기 포장의 윗면 표면(top surface)에서 조리개[예를 들어, 슬롯(slots) 또는 구멍(pores)]를 통해 분배된다. 상기 부드러운 고형 생산물은 부드러운 스틱 또는 "부드러운-온스(smooth-ons)"이라 또한 불리고, 이하에서 "부드러운 고형물"이라 일반적으로 불린다. 참고는 U.S. Pat. No. 5,102,656, U.S. Pat. No. 5,069,897, 및 U.S. Pat. No. 4,937,069로 제조되고, 이러한 특허는 이들이 부드러운 고형물을 시사하는 정도에 대해 참고문헌에 의해 본원에 포함된다.

본 발명의 다양한 제형은, 점도, 냄새, 질감, pH 및 착색제와 같은 상기 조성물의 특성을 고치거나 또는 증진시키기 위해, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있거나, 또는 상기 천연 프로게스테론의 흡수 또는 용해도와 같은 유효 성분의 특성을 증진시킬 수도 있다.

본 발명에서 유용한 약제학적 부형제는, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히알루론산, 카보머(carbomers), 폴리비닐 알코올, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 셀룰로오스 또는 폴리비닐 기초된 중합체와 같은 점도 증강제를 포함한다. 추가의 유용한 부형제는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 다른 알코올과 같은 용매 또는 공-용매(co-solvents) 및 질감 증진 구성요소(texture enhancing components)를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 특정한 pH 또는 pH 범위를 달성하거나 유지하기 위한 완충용액 또는 단순한 완충 시스템(simple buffering systems)을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 완충용액 및 완충 시스템은 일반적으로 본 분야에서 널리 알려져 있고, 아세트산염, 인산염 및/또는 구연산염 완충용액을 포함한다.

상기 조성물은, 벤조산 및 아스코르브산 및 이들의 염과 같은 항균제, 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-히드록시벤조에이트(파라벤), 4차 암모늄염, 알코올, 페놀, 수은 및 비구아니드와 같은 페놀 화합물, 및 알킬 갈라테이트(alky gallates), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 노르디히드로구아이아레이트산(nordihydroguaiaretic acid) 및 토코페롤과 같은 항산화물질, 아스코르브산, 아황산(sulphurous acid), 시트르산, 에디틱산(editic acid) 및 이의 염의 칼륨 및 나트륨 염, 레시틴 및 타르타르산을 포함하는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 방부제를 추가적으로 포함할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 프로게스테론의 치료학적으로 유효한 양을 포함한다. 프로게스테론의 치료학적으로 유효한 양은, 단일 또는 다수 투여 처방계획(multiple dosing regimens)에 따라 투여된 경우에, 안구 표면 질병 또는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키거나 또는 제거하는 원하는 치료학적 반응을 달성하는 양이다. 그러나, 본 발명의 조성물의 전체 매일 사용량은 정상적인 의학적인 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정됨을 이해될 것이다. 프로게스테론의 투여량 또는 치료학적으로 유효한 양을 결정하는데 있어서, 많은 요인은, 치료될 환자의 종(species), 이의 몸무게, 나이, 성별 및 일반적인 조건, 투여 계획, 병용 약물(concomitant medications)의 환자의 사용, 치료될 질환의 심각성, 및 본 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 그 밖의 적절한 환경을 포함하지만 이로 제한되지 않는 것이 고려될 수 있다. 프로게스테론의 치료학적으로 유효한 양은, 넓은 범위에서 다양할 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 치료학적으로 유효한 양은, 투여 또는 적용 당 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg이다. 다른 실시형태에서, 프로게스테론의 치료학적으로 유효한 양은, 투여 또는 적용 당 약 0.1 mg 내지 약 3.25 mg이다.

본 발명의 조성물은, 약 0.01 % 내지 약 10 % 프로게스테론 w/w의 전체 제형을 포함하는 하나 또는 그 이상의 국소 제형 내에 제형화될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 제형에서 프로게스테론의 양은 약 0.025 % 내지 약 5.0 %이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 제형에서 프로게스테론의 양은 약 0.05 % 내지 약 4.0 %이다. 다른 실시형태에서, 상기 제형에서 프로게스테론의 양은 약 0.1 % 내지 약 2.0 %이다. 특정한 실시형태에서, 상기 제형에서 프로게스테론의 양은, 약 0.1 %, 약 0.25 %, 약 0.5 %, 약 1.0 %, 약 1.5 %, 및 약 2.0 %로부터 선택된 것이다.

본 발명의 조성물은 또한, 안구 표면 질병 또는 질환을 치료하거나 이의 증상을 관리하기 위한 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료와 결합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은, 수분을 제공하는 점적약(moisturizing drops) 또는 인공 눈물, 누점 마개(punctal plugs), 프로스타글란딘 유사체(prostaglandin analogs), 베타 차단제, 알파 작용물질(alpha agonists), 탄산탈수효소 저해제, 스테로이드, 및 항생제와 같은 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 치료는, 본 발명의 조성물과 동시에, 또는 직전에 또는 나중에 투여될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "환자"는, 인간을 포함하는 포유동물, 개, 고양이 및 토끼와 같은 반려동물, 및 염소, 양 및 다양한 그 밖의 농장 동물을 포함하는 그 밖의 가축 또는 비-가축을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 반려동물이다.

본 발명의 조성물은, 상기 눈의 눈꺼풀 부분의 외부에 있는 영역에 대한 표면에 국소적으로 적용될 수 있다. 상기 눈의 눈꺼풀 부분은, 안륜근 그룹(orbicularis oculi muscle group)의 눈꺼풀 부분과 연관된 상기 눈 주위 및 상기 눈의 영역을 나타낸다. 상기 근육의 눈꺼풀의 구성요소는, 상기 눈꺼풀의 인대에서 비롯되고, 상기 눈 주위의 동심원을 형성하는, 상기 눈의 외안각에 대해 눈의 위 및 아래로 작동한다(The palpebral component of the muscles originates in the palpebral ligament and runs above and below the eye to the lateral angle of the eye, forming concentric circles around the eye). 따라서, 본 발명의 목적을 위한 눈의 눈꺼풀 부분은, 상기 얼굴의 피부 아래에 놓여있는, 안륜근의 눈꺼풀의 구성요소의 위치에 대응하는 눈 주위의 얼굴의 표면을 나타낸다. 이러한 영역의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 눈썹 위의 이마, 눈썹의 끝과 관자놀이 영역을 포함하는 헤어라인 사이의 관자놀이 부분(temple area), 윗쪽 뺨, 또는 코의 면 또는 콧대를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 이마에 적용된다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 하나 또는 둘 다의 관자놀이 영역에 적용된다. 추가적인 실시형태에서, 상기 조성물은 윗쪽 빰에 적용된다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 코의 하나 또는 둘 다의 면 또는 콧대에 적용된다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 동시에 또는 순차적으로, 및 직전에 또는 나중에(distant in time) 상기 표면의 둘 또는 그 이상의 영역에 적용된다. 예를 들어, 상기 조성물은 이마에 적용될 수 있고, 동시에 또는 그 다음 처방된 시간(the next prescribed time)에 상기 관자놀이 영역에 추가적으로 적용되고, 상기 이러한 그 다음 처방된 시간은 동일한 날 또는 다른 날이다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 이러한 것이 적용되는 각각의 사간에 상기 표면의 동일한 영역에 적용된다. 추가적인 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 코 안의 점막에 비강 내에 적용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 적어도 하루에 한 번 적용될 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 조성물은, 적어도 하루에 한 번, 또는 하루에 두 번, 또는 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번, 또는 하루에 네 번까지 적용된다. 상기 조성물은, 매일, 격일에 한 번(every other day), 이틀에 한 번(every third day), 상기 환자가 고통받는 안구 표면 질병 또는 질환의 증상을 완화하기 위해 필요한 바와 같이 자주 적용될 수 있다. 본 발명은, 하루에 한 번, 두 번, 세 번 또는 네 번과 같은 구조된 투여 계획을 포함하는 투여 계획 뿐만 아니라 "필요에 따른(as needed)" 근거에 있거나, 또는 격일로 하루에 한 번인 투여 계획을 포함하는 것으로 이해된다. 정확한 투여 계획은 각각의 환자를 위해 명확하게 조정될 수 있고, 분 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 다양한 그 밖의 파라미터 및 환자의 필요를 기초로 주치의 또는 의사에 의해 결정된다.

어떠한 특정한 이론에 의해 얽매이지 않고, 상기 이마, 윗쪽 뺨, 코 또는 관자놀이와 같은 피부의 영역에 프로게스테론의 국소의 적용은 삼차 신경 V₁ 신경 가지(trigeminal V₁ nerve branch)의 위치에 가까운 영역에 있다. 프로게스테론은 신경병증의 모델에서 진통제(analgesic) 및 신경보호 효과(neuroprotective effects)와 연관되어 있고, 따라서, 눈물샘에서 눈물 생산의 조절에서 역할을 맡을 수도 있다.

상기 프로게스테론은, 상기 눈물샘이 자극되고, 눈물의 양이 증가되고, 이는 생산되고/되거나 눈 내로 분비되는 것과 같은 상기 신경 섬유를 직접적으로 또는 간접적으로 자극할 수도 있다. 눈물 생산 및/또는 분비에서 이러한 증가는 건조한 눈을 포함하는 안구 표면 질병 또는 질환의 일반적인 증상의 경감을 제공하고, 눈에 또는 눈 가까이에 대체 치료(alternative therapies)의 직접적인 적용에 의해 초래될 수 있는 눈에 대한 자극을 초래하지 않는다.

본 발명의 방법에서, 치료될 상기 안구 표면 질병 또는 질환은, 눈 건조 및/또는 통증의 증상을 유도하는 어떠한 하나 또는 그 이상의 사건 또는 증상에 의해 초래될 수 있다. 이러한 사건 또는 증상의 비-제한적인 예는, 가벼운 내지 중간의 눈에 대한 무의식적인 또는 열에 의한 트라우마(mechanical or thermal trauma), 쇼그렌 증후군, 류마티스관절염, 루푸스, 안구 주사(ocular rosacea), 그 밖의 비-특이적인 자가면역 또는 염증성 질병, 눈의 세균성 감염증, 굴절 후 수술 혼란, 알레르기 반응, 콘택트렌즈 착용, 눈꺼풀 또는 깜빡임의 해부학적 이상, 신경학적 손상, 환경 조건, 안정 피로, 구강 건조증을 일반적으로 일으키는 그 밖의 약물 또는 화학요법과 같은 특정한 약물로부터의 부작용, 및 이의 조합으로부터 선택될 수도 있다.

본 발명의 방법은 추가적으로, 안구 표면 질병 또는 질환과 연관된 증상의 예방, 또는 상기 증상의 감소를 위한 치료를 제공한다. 증상은 하기의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다 : 불충분한 눈물 생산, 일반적인 눈의 불편, 통증, 아픔(soreness) 또는 찌르는 듯한 아픔(stinging), 증가된 압력, 껄끄러움(grittiness), 발적(redness), 감소된 시력, 과도한 점액 방출, 광선 과민증(photosensitivity), 가려움(itchiness), 및 눈의 불편으로 인한 수면 동안의 각성. 안구 표면 질병 또는 질환의 이러한 것들 또는 다른 증상의 치료, 감소, 또는 예방은, 이러한 증상으로부터의 "경감(relief)"이라고 불린다.

국소 투여를 위한 약제학적 조성물

본 발명의 방법에서 사용을 위한 대표적인 제형은, 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다. 이러한 대표적인 제형은 본 발명을 설명하는 목적을 위해 제공되고, 이로써 한정하는 것으로 이해되지 않아야 한다.

국소 제형의 배치 양(Batch quantities)은, 완전하게 교반되고, 원하는 점도를 수득할 때까지, 대략 1 내지 2 시간, 물 및 카보머 940을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 물에 용해된 수산화나트륨은 상기 카보머 혼합물에 첨가된다. 글리세린이 가열되고, 하나 또는 그 이상의 파라벤이 상기 가열된 글리세린에 첨가된다. 상기 글리세린 혼합물 및 상기 카보머 혼합물은 완전한 베이스로 결합될 수 있다(The glycerin mixture and the carbomer mixture can be combined to complete the base). 상기 원하는 농도를 도달하기 위해 충분한 양으로 가용성 프로게스테론이 상기 베이스 혼합물에 첨가되고, 완전히 혼합된다. 대체적으로, 상기 가용성 프로게스테론은 상기 가열된 글리세린 및 파라벤 용액에 첨가될 수 있다.

국소 제형의 배치 양은, 완전하게 교반되고, 원하는 점도를 수득할 때까지, 대략 1 내지 2 시간, 물 및 카보머 940을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수산화나트륨은 약 10 내지 15 분 동안 물에 용해된다. 상기 글리세린은 60 ℃로 가열되고, 이소프로필 알코올, 파라벤 및 프로게스테론 가용성은 상기 가열된 글리세린에 첨가되고, 상대적으로 균일한 농도가 달성될 때까지 혼합된다. 상기 카보머 및 상기 글리세린 혼합물은 조합되고, 잘 혼합된다. 물에서의 상기 수산화나트륨은 상기 카보머-글리세린 혼합물에 첨가되고, 잘 혼합된다. 최종의 pH 는 약 6.0 내지 약 6.5의 범위에 있도록 측정된다.

실시예

실시예 1:

25 내지 45 세의 4 명의 여성, 45 세를 넘은 12 명의 여성, 및 45 세를 넘은 2 명의 남성은, 상기에 기재된 제형과 동일한 또는 유사한 1 %(n = 17) 또는 4 %(n = 1) 국소 프로게스테론으로 처리되었다. 상기 18 명의 환자 중의 15 명은 맥모니스 건조한 눈 설문(McMonnies Dry Eye questionnaire)을 완료하였고, 모든 18 명은 치료 전에 안구건조 질환의 하나 또는 그 이상의 증상이 보고되었다. 설문을 완료한 모든 환자에 대한 맥모니스 지수는 16.0의 평균 지수를 갖는 9 내지 28의 범위에 이른다. 일반적으로, 20을 초과하는 맥모니스 지수는 안구건조증을 나타내는 반면에, 10 내지 20의 지수는 경계선상의 건조한 눈을 일반적으로 시사한다.

1 % 또는 4 % 프로게스테론 조성물로 처리된 모든 환자는, 치료 전에 각각의 경험한 증상 또는 불편으로부터 몇몇의 완화가 보고되었다. 처방전 없이 살 수 있는 윤활 눈 점적액(over-the-counter lubricating eye drops)의 만성적인 사용의 내력을 갖는 많은 환자는, 이러한 점적액 다음의 처리(such drops following treatment)의 사용을 감소하거나 제거하기 위한 이들의 능력이 보고되었다.

실시예 2:

단일 처리 눈물 파괴 시간(Single treatment Tear Breakup Time, TBUT).

6 명의 환자는 1 %의 프로게스테론 조성물의 단일 투여 후에 TBUT에서의 변화에 대해 관찰하였다. 처리 전에, 환자는 안구건조증의 심각성을 나타내기 위해 OSDI 조사를 완료하였다. TBUT는, 대략 2 분을 기다리면서, 눈에서의 플루오레세인을 서서히 주입한 다음에, 각막에서 첫 번째 건조 부위의 출현과 깜박거림 사이의 몇 초에서 저속 촬영으로 측정함으로써 결정되었다(TBUT is determined by instilling fluorescein in the eye, waiting approximately two minutes and then measuring the time lapse in seconds between a blink and the appearance of the first dry spots on the cornea). 어떠한 마취 없이 액체 플루오레세인은 오른쪽 눈의 아래의 맹관(inferior cul-de-sac)에 마이크로피펫으로 적용된다. 두 번의 깜빡임 후에, 상기 눈물막은, 블루 필터로 세극등(slit lamp)의 넓은 빔(broad-beam)을 사용하여 조사되었다. 시간은, 상기 첫 번째 건조 부위가 각막 상에 나타날 때까지 측정되었다. 플루오레세인의 단일 점적 후에, TBUT는 연속으로 세 번까지 측정되고, 각각의 기록은 환자가 시작 후에 두 번의 깜박거림으로 시작된다(Following a single instillation of fluorescein, TBUT is measured up to three times in succession, each reading beginning with the patient blinking twice followed by staring). 상기 전체 절차는 왼쪽 눈에서 반복되었다. 대략 100 내지 200 mg의 1 % 프로게스테론 조성물은, 눈썹 라인 상에 각각의 환자의 이마에 적용되었다. 45 분 내지 60 분 후에, 상기 TBUT 절차는 둘 다의 눈에서 반복되었다. 몇 초 내의 전-처리 및 후-처리 TBUT는 각각의 환자에 대해 표 1에 기재되어 있다. 10 초 미만의 TBUT는, 눈물 불안정성을 나타내는, 비정상적인 것으로 간주된다.

[표 1]

평균 TBUT에서의 증가는, 근본적으로 어떠한 변화도 없는 것(-0.73 sec)에서 21.56 초의 평균 변화를 갖는, 거의 46 초까지의 증가 사이이다. 상기 TBUT 테스트는, 0.0318의 p-값을 갖는, 단지 한 번의 처리 후에 현저한 개선을 나타낸다. 현저한 개선(0.0749의 p-수치)은, 환자 6 으로부터의 불완전한 데이터를 제거한 후에 여전히 존재한다.

실시예 3 :

만성 안구건조증의 내역 및 각막 착색(heavy corneal staining)을 갖는 한 명의 환자는 흡수성 누점 마개(absorbable punctal plugs)로 처리되었고, 대략 1 달 후에 1 %의 프로게스테론으로 처리되기 시작했다. 상기 동일한 환자는 흡수성 누점 폐쇄로 대략 1 년 후에 처리되었고, 1 % 프로게스테론으로 처리를 계속되었다. 상기 환자는 처리의 과정 동안에 안구건조증의 지속된 개선을 보고하였다. 상기 첫 번째 누점 마개 처리 후 대략 2 년 후에, 상기 환자는 어떠한 눈에 띄는 안구건조증도 보고되지 않았고, 약간의 또는 어떠한 각막 착색도 나타나지 않았다.

Claims

유효량의 프로게스테론 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 안구 표면 질병 또는 질환의 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 이마 또는 관자놀이 영역(temple region) 에 적용되고 국소적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 프로게스테론은 천연 프로게스테론인 것인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 질병 또는 질환은 안구건조증인 것인, 약제학적 조성물.
삭제
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제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 프로게스테론은, 0.01 % 내지 10 % w/w 프로게스테론을 포함하는 조성물로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 조성물은 0.1 % 내지 2.0 % w/w 프로게스테론을 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 프로게스테론의 유효량은 0.05 mg 내지 5.0 mg인 것인, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 프로게스테론의 유효량은 0.1 mg 내지 3.25 mg인 것인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 인간에 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 반려동물에 투여되는, 약제학적 조성물.
유효량의 프로게스테론 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 안구건조증 증상의 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 이마 또는 관자놀이 영역에 적용되고 국소적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제12항에 있어서,
상기 프로게스테론은 천연 프로게스테론인 것인, 약제학적 조성물.
삭제
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제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 프로게스테론은, 0.01 % 내지 10 % w/w 프로게스테론을 포함하는 조성물로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
제16항에 있어서,
상기 조성물은 0.1 % 내지 2.0 % w/w 프로게스테론을 포함하는, 약제학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 프로게스테론의 유효량은 0.05 mg 내지 5.0 mg인 것인, 약제학적 조성물.
제18항에 있어서,
상기 프로게스테론의 유효량은 0.1 mg 내지 3.25 mg인 것인, 약제학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 인간에 투여되는, 약제학적 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 반려동물에 투여되는, 약제학적 조성물.
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