JP6174161B2 - ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法に関する。詳しくは、本発明は農業用殺菌剤の有効成分として有用な化合物である２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を高収率かつ高純度で製造する方法に関する。
２−アミノニコチン酸エステル誘導体を製造する方法としては、２−アミノニコチン酸誘導体を、ハロゲン化剤を用いて酸クロリド化し、ベンジルアルコール誘導体と塩基存在下の有機溶媒中で反応させる方法や、２−アミノニコチン酸誘導体とベンジルアルコール誘導体を有機溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法等が知られている。
従来の技術では、収率が低く、未反応の原料である２−アミノニコチン酸誘導体が残る等の原因でシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製を余儀なくされていた。従って、目的物を高収率かつ高純度で得ることができる工業的製造法の開発が望まれていた。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２−アミノニコチン酸誘導体を酸クロリド化すると反応溶液が茶褐色になり、目的の反応が進行しにくく、副生成物が多くなることがわかった。また、縮合剤を用いた反応においても完結しないことが判明した。よって、従来の技術では、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造には精製工程が必要であり、収率も低かった。
そこで、ベンジルハライド誘導体を、２−アミノニコチン酸誘導体と所定の塩基存在下の極性溶媒中で反応させることで、高収率でかつ高純度の２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体が得られることを見出し、本発明に到達した。
そこで、ベンジルハライド誘導体を、２−アミノニコチン酸誘導体と所定の塩基存在下の極性溶媒中で反応させることで、高収率でかつ高純度の２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体が得られることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の一態様において、
下式［I］：
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ2）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ2）を表す。）
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
（式中、Ｒ1は上記式［I］で定義したとおりである。）
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
（式中、Ｒ1は上記式［I］で定義したとおりであり、Ｍはアルカリ金属を表す。）
で表される化合物を得ること、及び
（b）上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物を、下式［IV］：
（式中、Ｒ2、Ａ及びＹは上記式［I］で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。)
で表されるベンジルハライド誘導体と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法が提供される。
下式［I］：
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
で表される化合物を得ること、及び
（b）上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物を、下式［IV］：
で表されるベンジルハライド誘導体と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法が提供される。
また、本発明の別の一態様として、下式［I］：
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基を表し、Ａは窒素原子またはメチン基（ＣＨ）を表し、Ｙは酸素原子、メチレン基（ＣＨ2）またはメチレンオキシ基（ＯＣＨ2）を表す。）
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
（式中、Ｒ1は上記式［I］で定義したとおりである。）
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
（式中、Ｒ1は上記式［I］で定義したとおりであり、Ｍはアルカリ金属を表す。）
で表される化合物を得ること、
（b）下式［V］：
（上記式中、Ｒ2、Ａ及びＹは上記式［I］で定義したとおりである。)
で表されるベンジルアルコール誘導体をハロゲン化剤と反応させて、下式［IV］：
（式中、Ｒ2、Ａ及びＹは上記式［I］で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるベンジルハライド誘導体を得ること、及び
（c）上記（b）で得られた上記式［IV］で表されるベンジルハライド誘導体を単離することなく、上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法が提供される。
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
で表される化合物を得ること、
（b）下式［V］：
で表されるベンジルアルコール誘導体をハロゲン化剤と反応させて、下式［IV］：
（c）上記（b）で得られた上記式［IV］で表されるベンジルハライド誘導体を単離することなく、上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法が提供される。
本発明の製造方法によれば、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を従来よりも高収率かつ高純度で得ることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
上記式［I］、［II］、［III］、［IV］および［V］において、Ｒ1およびＲ2で示されるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられ、Ｒ2で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ2で示されるＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基や、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基が挙げられ、Ｍで示されるアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムが挙げられる。
上記式［I］、［II］、［III］、［IV］および［V］において、Ｒ1およびＲ2で示されるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられ、Ｒ2で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ2で示されるＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基や、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基が挙げられ、Ｍで示されるアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムが挙げられる。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中に加え、更に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基を、上記式［II］の化合物に対して１．０倍モル〜３．０倍モル、好ましくは１．５倍モル〜２．０倍モルの当該極性溶媒中に加えて、０〜６０℃で５分間〜２時間、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜３０分撹拌し、上記式［III］の化合物の懸濁液（以下、懸濁液１と呼ぶ）を得る工程を含み得る。一方で、上記式［V］の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中に加え、塩化チオニル、臭化チオニルまたはオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を、上記式［V］の化合物に対して１．０倍モル〜１．５倍モル、好ましくは１．０倍モル〜１．１倍モル当該極性溶媒中に加えて、−５〜３０℃で５分間〜１時間、好ましくは０〜１０℃で２０分〜４０分反応させることで上記式［IV］の溶液を得る工程を含み得る。その得られた溶液を、懸濁液１に滴下し、０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは６０〜８０℃で２〜１６時間加熱撹拌して反応させ、上記式［I］の化合物を製造する工程を含み得る。反応後、反応液を減圧蒸留することで有機溶媒を５０〜９５％留去し、反応溶液中に氷水を注ぎ、５〜３０分間、好ましくは１０〜２０分間撹拌し、析出した結晶をろ取することができる。ろ取した結晶を水洗浄後、乾燥することにより、極めて容易に目的化合物である上記式［I］の化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。
本発明の製造方法の別の一態様では、上記式［II］の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中に加え、更に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基を、上記式［II］の化合物に対して１．０倍モル〜３．０倍モル、好ましくは１．５倍モル〜２．０倍モル当該極性溶媒中に加えて、０〜６０℃で５分間〜２時間、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜３０分撹拌して得られた懸濁液に、上記式［IV］の化合物を滴下し、０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは６０〜８０℃で２〜１６時間加熱撹拌して反応させ、上記式［I］の化合物を製造する工程を含み得る。反応後、反応液を減圧蒸留することで有機溶媒を５０〜９５％留去し、反応溶液中に氷水を注ぎ、５〜３０分間、好ましくは１０〜２０分間撹拌し、析出した結晶をろ取することができる。ろ取した結晶を水洗浄後、乾燥することにより、極めて容易に目的化合物である上記式［I］の化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物と反応するアルカリ金属水素化物としては、特に限定されないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化セシウムが挙げられる。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物と反応するアルカリ金属炭酸塩としては、特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムが挙げられる。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物と反応するアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩は、特に限定されないが、例えば、上記式［II］の化合物に対して１．０倍モル〜３．０倍モル、好ましくは１．５倍モル〜２．０倍モル使用される。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物とアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応は、特に限定されないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、例えば、０〜６０℃で５分間〜２時間、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜３０分撹拌することにより行われる。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物と反応するアルカリ金属炭酸塩としては、特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムが挙げられる。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物と反応するアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩は、特に限定されないが、例えば、上記式［II］の化合物に対して１．０倍モル〜３．０倍モル、好ましくは１．５倍モル〜２．０倍モル使用される。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物とアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応は、特に限定されないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、例えば、０〜６０℃で５分間〜２時間、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜３０分撹拌することにより行われる。
本発明の製造方法において、上記式［III］の化合物と上記式［IV］の化合物との反応は、特に限定されないが、例えば、上記式［IV］の化合物の溶液を、上記式［III］の化合物の懸濁液に滴下し、例えば、０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは６０〜８０℃で２〜１６時間加熱撹拌することにより行われる。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物と反応するハロゲン化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルまたはオキシ塩化リンが用いられ、上記式［V］の化合物に対して、例えば、１．０倍モル〜１．５倍モル、好ましくは１．０倍モル〜１．１倍モル使用される。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応は、特に限定されないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、例えば、−５〜３０℃で５分間〜１時間、好ましくは０〜１０℃で２０分〜４０分反応させることにより行われる。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応により製造される上記式［IV］の化合物は、単離されることなく、上記式［III］の化合物と反応し得る。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物とアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応で用いられる極性溶媒と、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応で用いられる極性溶媒は、同じでも異なっていてもよいが、同じであることが好ましい。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物と反応するハロゲン化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルまたはオキシ塩化リンが用いられ、上記式［V］の化合物に対して、例えば、１．０倍モル〜１．５倍モル、好ましくは１．０倍モル〜１．１倍モル使用される。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応は、特に限定されないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、例えば、−５〜３０℃で５分間〜１時間、好ましくは０〜１０℃で２０分〜４０分反応させることにより行われる。
本発明の製造方法において、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応により製造される上記式［IV］の化合物は、単離されることなく、上記式［III］の化合物と反応し得る。
本発明の製造方法において、上記式［II］の化合物とアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩との反応で用いられる極性溶媒と、上記式［V］の化合物とハロゲン化剤との反応で用いられる極性溶媒は、同じでも異なっていてもよいが、同じであることが好ましい。
本発明の製造方法において使用される上記式［II］で表されるニコチン酸誘導体は、例えば、特開２０１０−０８３８６１号公報に記載された方法に準じて公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において使用される上記式［V］で表されるアルコール誘導体は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 43巻, 1826頁(2000)に記載された方法に準じて、公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において製造される上記式［I］の化合物は、農業用殺菌剤として有用である。
本発明の製造方法において使用される上記式［V］で表されるアルコール誘導体は、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 43巻, 1826頁(2000)に記載された方法に準じて、公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において製造される上記式［I］の化合物は、農業用殺菌剤として有用である。
以下に、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ，５７％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．４１ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．６％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ，５７％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．４１ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．６％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
実施例２
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に氷水（２００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．０５ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．９％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に氷水（２００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．０５ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．９％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
実施例３
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に４−フェノキシベンジルクロリド（４．３７ｇ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ，５８％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．４２ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．７％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に４−フェノキシベンジルクロリド（４．３７ｇ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ，５８％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物２）６．４２ｇ（収率９６％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．７％と高純度であった。融点は１２２−１２４℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
参考例１
実施例３で用いた４−フェノキシベンジルクロリドは以下の方法で合成した。
４−フェノキシベンジルクロリドの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（２０．０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で塩化チオニル（１３．１ｇ）を３０分間で滴下した。２時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を蒸留し、目的物１６．７ｇ（収率７６％）を得た。沸点は１３７℃／３ｍｍＨｇであった。
実施例３で用いた４−フェノキシベンジルクロリドは以下の方法で合成した。
４−フェノキシベンジルクロリドの合成
４−フェノキシベンジルアルコール（２０．０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で塩化チオニル（１３．１ｇ）を３０分間で滴下した。２時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を蒸留し、目的物１６．７ｇ（収率７６％）を得た。沸点は１３７℃／３ｍｍＨｇであった。
実施例４
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルの合成
４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアルコール（４．２６ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ，６４％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物４）６．４２ｇ（収率９２％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．１％と高純度であった。融点は９４−９６℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.33 (3H,s), 2.40 (3H,s), 5.27 (2H,s), 6.08-6.82 (2H,br), 6.44 (1H,d), 6.90-7.00 (5H,m), 7.14 (2H,d), 7.37 (2H,d), 8.02 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルの合成
４−（４−メチルフェノキシ）ベンジルアルコール（４．２６ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ，６４％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物４）６．４２ｇ（収率９２％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９９．１％と高純度であった。融点は９４−９６℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.33 (3H,s), 2.40 (3H,s), 5.27 (2H,s), 6.08-6.82 (2H,br), 6.44 (1H,d), 6.90-7.00 (5H,m), 7.14 (2H,d), 7.37 (2H,d), 8.02 (1H,d)
実施例５
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェニルメチルベンジルの合成
４−フェニルメチルベンジルアルコール（３．９６ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ，５７％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物８）６．０８ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．３％と高純度であった。融点は１０６−１０８℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 3.99 (2H,s), 5.25 (2H,s), 6.10-6.74 (2H,br), 6.43 (1H,d), 7.16-7.22 (4H,m), 7.24-7.34 (5H,m), 8.02 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェニルメチルベンジルの合成
４−フェニルメチルベンジルアルコール（３．９６ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ，５７％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物８）６．０８ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．３％と高純度であった。融点は１０６−１０８℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 3.99 (2H,s), 5.25 (2H,s), 6.10-6.74 (2H,br), 6.43 (1H,d), 7.16-7.22 (4H,m), 7.24-7.34 (5H,m), 8.02 (1H,d)
実施例６
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−（２−ピリジルオキシ）ベンジルの合成
４−（２−ピリジルオキシ）ベンジルアルコール（４．０２ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ，７１％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物６）６．１３ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．５％と高純度であった。融点は１２０−１２１℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 5.31 (2H,s), 6.10-6.91 (2H,br), 6.46 (1H,d), 6.89 (1H,d), 7.00 (1H,t), 7.16 (2H,d), 7.43 (2H,d), 7.67-7.72 (1H,t), 8.03 (1H,d), 8.20 (1H,d)
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−（２−ピリジルオキシ）ベンジルの合成
４−（２−ピリジルオキシ）ベンジルアルコール（４．０２ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（１．４５ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌して溶液（Ｉ）とした。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．５３ｇ）を加えて４０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液に溶液（Ｉ）を滴下し、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ，７１％）を留去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物（表１記載の化合物６）６．１３ｇ（収率９１％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ９８．５％と高純度であった。融点は１２０−１２１℃であった。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 5.31 (2H,s), 6.10-6.91 (2H,br), 6.46 (1H,d), 6.89 (1H,d), 7.00 (1H,t), 7.16 (2H,d), 7.43 (2H,d), 7.67-7.72 (1H,t), 8.03 (1H,d), 8.20 (1H,d)
比較例１
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）を８５℃で１時間加熱撹拌した。目的の酸クロリドが一部分解し反応液が褐色になった。反応液から過剰量の塩化チオニルを留去し、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）及びトリエチルアミン（６．０６ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えて不溶物をろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物１．２３ｇ（収率１８％）を得た。融点は１２２−１２４℃であった。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）を８５℃で１時間加熱撹拌した。目的の酸クロリドが一部分解し反応液が褐色になった。反応液から過剰量の塩化チオニルを留去し、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）及びトリエチルアミン（６．０６ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えて不溶物をろ別し、ろ液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物１．２３ｇ（収率１８％）を得た。融点は１２２−１２４℃であった。
比較例２
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁し、５℃に冷却した。この懸濁液に塩化オキサリル（２．５８ｍＬ）とN,N−ジメチルホルムアミド（数滴）を加えて、２時間撹拌して溶液（Ｉ）とした。４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（３．３６ｇ）を加えて、５℃に冷却し、溶液（Ｉ）を滴下して１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物２．４７ｇ（収率３７％）を得た。融点は１２２−１２４℃であった。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に懸濁し、５℃に冷却した。この懸濁液に塩化オキサリル（２．５８ｍＬ）とN,N−ジメチルホルムアミド（数滴）を加えて、２時間撹拌して溶液（Ｉ）とした。４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（３．３６ｇ）を加えて、５℃に冷却し、溶液（Ｉ）を滴下して１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物２．４７ｇ（収率３７％）を得た。融点は１２２−１２４℃であった。
比較例３
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に懸濁し、４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４．６０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．９２ｇ）を加えて、７０℃で１２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）で精製し、目的物３．８７ｇ（収率５８％）を得た。融点は１２１−１２３℃であった。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸−４−フェノキシベンジルの合成
２−アミノ−６−メチルニコチン酸（３．０４ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に懸濁し、４−フェノキシベンジルアルコール（４．００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４．６０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．９２ｇ）を加えて、７０℃で１２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）で精製し、目的物３．８７ｇ（収率５８％）を得た。融点は１２１−１２３℃であった。
以下に、実施例１と同様の方法で製造された本発明の化合物を記載する。
上記に示したとおり、本発明の製造方法は、農業用殺菌剤である２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の工業的価値の高い製造法である。
Claims (2)
- 下式［I］：
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
で表される化合物を得ること、及び
（b）上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物を、下式［IV］：
で表されるベンジルハライド誘導体と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法。 - 下式［I］：
で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法であって、
（a）下式［II］：
で表される２−アミノニコチン酸誘導体を、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩と反応させて、下式［III］：
で表される化合物を得ること、
（b）下式［V］：
で表されるベンジルアルコール誘導体をハロゲン化剤と反応させて、下式［IV］：
（c）上記（b）で得られた上記式［IV］で表されるベンジルハライド誘導体を単離することなく、上記（a）で得られた上記式［III］で表される化合物と極性溶媒中で反応させて、上記式［I］で表される２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体を製造することを含む、２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法。
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