Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP5128815B2 - アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン - Google Patents

アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン Download PDF

Info

Publication number
JP5128815B2
JP5128815B2 JP2006524906A JP2006524906A JP5128815B2 JP 5128815 B2 JP5128815 B2 JP 5128815B2 JP 2006524906 A JP2006524906 A JP 2006524906A JP 2006524906 A JP2006524906 A JP 2006524906A JP 5128815 B2 JP5128815 B2 JP 5128815B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
imidazo
independently
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006524906A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007504161A5 (ja
JP2007504161A (ja
Inventor
ジェイ． リンドストローム，カイル
マルティン，ユーグ
エー． メリル，ブライオン
ジェイ． ライス，マイケル
アール． ウースト，ジョシュア
エー． ハラルドソン，チャド
クシルサガール，トゥシャール
ディー． ヘップナー，フィリップ
ニワス，シュリ
ダブリュ． グリースグラバー，ジョージ
アール． ラドマー，マシュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of JP2007504161A publication Critical patent/JP2007504161A/ja
Publication of JP2007504161A5 publication Critical patent/JP2007504161A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5128815B2 publication Critical patent/JP5128815B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本発明は、米国仮出願第６０／４９８２７０号（出願日２００３年８月２７日）および米国仮出願第６０／５８１２５４号（出願日２００４年６月１８日）の優先権を主張するものであり、それらのいずれをも参照により本明細書に援用する。
近年、免疫系を調節する化合物を発見するために、多大の努力が払われてきた。サイトカイン誘導活性および免疫調節活性を示し、そのため各種の障害の治療において有用であるとされる、そのような化合物の例としては、ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物、さらには、ある種の類似構造のチアゾロおよびオキサゾロ化合物などが挙げられる。
しかしながら、免疫調節性化合物の発見の努力において重要な進歩があるにもかかわらず、サイトカイン生合成の誘導もしくは阻害、またはその他の機序により、免疫応答の側面を調節する能力を有するさらなる化合物に対する、切実な科学的医学的必要性が、依然として存在している。
サイトカイン生合成を調節するのに有用な、新しいタイプの化合物が今や見出された。１つの態様において、本発明はそのような化合物を提供するが、それは、以下の式Ｉのものであり：
Figure 0005128815
 （ここで、Ｒ、ｎ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ3は以下において定義されるもの）、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物および／または塩は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用であるが、その理由は、動物に投与したときに、それらが、サイトカインの生合成を調節する（たとえば、１種または複数のサイトカインの生合成または産生を誘導または阻害する）、および別な方法で免疫応答を調節する能力を有しているからである。そのようなことから、それらの化合物または塩は、免疫応答におけるそのような変化に応答するウイルス性疾患や腫瘍性疾患などのような、各種の病状を治療するのに有用なものとなっている。
別な態様において、本発明は、本発明の化合物または塩の有効量を含む医薬品組成物、ならびに、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるそれらの塩の１種または複数の有効量を動物に投与することによる、動物におけるサイトカイン生合成を調節（たとえば、誘導または阻害）する方法、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法、および、動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
別な態様において、本発明は、式Ｉの化合物、およびそれらの化合物の合成に有用な中間体化合物を合成する方法を提供する。それらの中間体化合物の内のあるもの、たとえば以下に述べる式ＶＩＩの化合物は、先に述べたような免疫応答調節剤として有用であることも見出された。したがって、本発明は、それらの化合物および／またはその塩の１種または複数の有効量を含む医薬品組成物、ならびに、それらの化合物および／または薬学的に許容されるそれらの塩の１種または複数の有効量を動物に投与することによる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法、および動物における腫瘍性疾患を治療する方法、を提供する。
本明細書で使用するとき、不定冠詞の「ａ」、「ａｎ」、定冠詞の「ｔｈｅ」、「少なくとも１種」、および「１種または複数」という用語は、相互に言い換え可能として使用される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその関連語は、それらの用語が本明細書および特許請求項において使用された場合、限定的な意味は有していない。
上述の本発明についての概要は、本発明の開示された実施態様のそれぞれやすべての実施についての記述を意図したものでない。以下の記述において、実施態様の例を挙げてより具体的に説明する。本明細書においては、実施例のリストによって指針を与えているが、それらのリストは各種の組合せで使用することができる。それぞれの場合において、引用したリストは代表的な群を与えているだけのことであって、すべてを網羅したリストと受け取ってはならない。
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒ3は、以下の：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
Ｙは、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ5は、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７であり；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され；そして
ｎは、０または１である］の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
１つの実施態様において、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒ3は、以下の：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ1は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｒ2は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ5は独立して、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
別な実施態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒ3-1は、−Ｚ−Ａｒであり；
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ1は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｒ2は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン基によって分断されていてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
Ｙ’は、以下の：
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ5は独立して、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
別な態様においては、本発明は、式ＶＩＩ、ＩＸ、およびＸＩの中間体化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は下記の式（ＶＩＩ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ1-1は、以下の：
−Ｒ4-1、
−Ｘ’−Ｒ4-1、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｒ2は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン基によって分断されていてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
Ｙ’は、以下の：
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4-1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ5は独立して、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｒ1-1が水素または２−メチルプロピルの場合には、Ｒ2は水素以外のものであり、さらにただし、Ｒ1-1が２−メチルプロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルの場合には、Ｒ2は、メチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチル以外のものである。
別な実施態様において、本発明は下記の式（ＩＸ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ1-1は、以下の：
−Ｒ4-1、
−Ｘ’−Ｒ4-1、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｒ2は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン基によって分断されていてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
Ｙ’は、以下の：
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ4-1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ5は独立して、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
別な実施態様において、本発明は下記の式（ＸＩ）：
Figure 0005128815
 ［式中：
Ｒ3は、以下の：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｒ1は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
Ｒ2は、以下の：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
からなる群より選択され；
それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
それぞれのＹは独立して、以下の：
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ5は独立して、以下の：
Figure 0005128815
 からなる群より選択され；
それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物；
または、それらの薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞の「ａｌｋ−」は、直鎖基と分枝鎖基の両方を含み、そして、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に断らない限り、それらの基には１〜２０個の炭素原子を含むが、アルケニル基では２〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基でも２〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、それらの基には、合計して１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を含む。環状基は単環式であってもよいし、多環式であってもよいが、３〜１０個の炭素原子を含んでいるのが好ましい。環状基を例示すれば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどが挙げられる。
特に断らない限り、「アルキレン」、「−アルキレン−」、「アルケニレン」、「−アルケニレン−」、「アルキニレン」、および「−アルキニレン−」という用語は、先に定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の２価の形である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」という用語はそれぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が置換された場合に用いられる。たとえば、アリールアルキレニル基には、アリール基がついた「アルキレン」残基が含まれる。
「ハロアルキル」という用語には、ペルフルオロ化された基も含めて、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。これは、接頭辞「ｈａｌｏ−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環または環系が含まれる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１つの環にヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む、芳香族環または環系が含まれる。ヘテロアリール基として好適なものを挙げると、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、などがある。
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系を含み、そして、上記のヘテロアリール基を完全に飽和させたものおよび部分的に不飽和のある誘導体はすべて含む。ヘテロシクリル基の例を挙げれば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、などがある。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」，および「ヘテロシクリレニル」という用語はそれぞれ、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換された場合に用いられる。たとえば、アルキルアリーレニル基には、アルキル基がついた「アリーレン」残基が含まれる。
本明細書のいずれかの式において、１つの基（または置換基または変動基）が２回以上現れる場合には、それぞれの基（または置換基または変動基）は、明記されているかどうかに関わらず、独立して選択される。たとえば、式−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−の場合には、それぞれのＲ8基は独立して選択される。他の例では、Ｒ2基とＲ3基の両方にＲ4基が含まれている場合、それぞれのＲ4基は独立して選択される。さらなる例を挙げれば、２つ以上のＹ基が存在する場合（すなわち、Ｒ2とＲ3の両方がＹ基を含む場合）、それぞれのＹ基には、１つまたはそれ以上のＲ8基を含み、それぞれのＹ基は独立して選択され、それぞれのＲ8基は独立して選択される。
本発明には、本明細書に記載の化合物およびそれらの塩が包含され、それらは薬学的に許容されるいかなる形態であってもよく、それには、ジアステレオマーおよび鏡像異性体のような異性体、溶媒和化合物、多形、などが含まれる。具体的には、ある化合物が光学的に活性であるならば、本発明には、具体的にはその化合物の各鏡像異性体、さらにはその鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
本明細書に提示されるいずれの化合物についても、その各種実施態様において、以下の変動基（たとえば、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｚなど）のいずれか１つを、各種それらの実施態様においた他の変動基の１つまたは複数と組み合わせることが可能であり、これは、当業者のよく理解するところである。そのようにして得られる変動基の組合せはすべて、本発明の実施態様である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ3またはＲ3-1は−Ｚ−Ａｒである。いくつかの実施態様において、Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、それらは、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびチエニルからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されている。これらの実施態様のあるものにおいて、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群より選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｚは、単結合、アルキレン、または−Ｏ−により分断されたアルキレンである。これらの実施態様のあるものにおいて、ＺはＣ1~3アルキレンである。これらの実施態様のあるものにおいて、Ｚは単結合である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3またはＲ3-1は、ベンジル、ピリジン−３−イルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、または３−ピリジン−３−イルプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、または−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。これらの実施態様のあるものにおいて、Ｘは、Ｃ1~2アルキレン；Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−、または−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−；そしてＲ4は、アルキルまたはフェニルである。これらの実施態様のあるものにおいて、ＸはＣ1~2アルキレン；Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；そしてＲ4はＣ1~4アルキルまたはフェニルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｚは、単結合、アルキレン、または−Ｏ−により分断されたアルキレンである。これらの実施態様のあるものにおいて、ＺはＣ1~3アルキレンである。これらの実施態様のあるものにおいて、Ｚは単結合である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4である。これらの実施態様のあるものにおいて、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、Ｒ4はＣ1~4アルキル、たとえばメチルである。これらの実施態様のあるものにおいて、Ａｒ’はフェニレンであって、それは非置換であるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されている。
いくつかの実施態様において、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立して、非妨害置換基である。ある種の実施態様においては、それぞれのＲ’およびＲ’’は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択される。本明細書において、「非妨害」という用語は、その化合物の免疫調節薬活性（たとえば、１種または複数のサイトカインの生合成を誘導したり、１種または複数のサイトカインの生合成を阻害したりする能力）が破壊されないということを意味する。
いくつかの実施態様において、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、ｎは０である。
いくつかの実施態様において、ｎは０または１である。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、水素および非妨害置換基からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニルからなる群より選択されるが、ここで、ヘテロシクリルは、場合によっては、１種または複数のアルキル基、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5によって置換されているが；ここで、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、または
Figure 0005128815
 であり；Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基によって置換されており；そしてＲ5は、次式で表される。
Figure 0005128815
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ’は、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ 4 、および−Ｘ−Ｒ 5 からなる群より選択されるが、ここで、ヘテロシクリルは、場合によっては、１種または複数のアルキル基によって置換されており、；ここで、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、または
Figure 0005128815
 であり；Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基によって置換されており；そしてＲ5は、次式で表される。
Figure 0005128815
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1-1は、−Ｒ4-1、−Ｘ’−Ｒ4-1、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ’−Ｒ5からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1-1は、アルキル、アリールアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキレニル、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ 4 、および−Ｘ’−Ｒ 5 からなる群より選択されるが、ここで、ヘテロシクリルは、場合によっては、１種または複数のアルキル基によって置換されている。これらの実施態様のあるものにおいて、Ｘ’はアルキレン；Ｙ’は−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−；Ｑは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−；Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであって、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基により置換されており；そしてＲ5は、次式で表される。
Figure 0005128815
いくつかの実施態様において、Ｒ1-1は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ1-1は、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ’’は、水素または非妨害置換基である。
いくつかの実施態様において、Ｒ’’は、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ’’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4からなる群より選択される。これらの実施態様のあるものにおいて、ＸはＣ1~4アルキレンであり、そしてＲ4はＣ1~4アルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＸはＣ1~2アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ’’は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、およびメチルアミノカルボニルアミノメチルからなる群より選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ’’は、エチル、プロピル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ’’は、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4からなる群より選択される。これらの実施態様のあるものにおいて、ＸはＣ1~4アルキレンであり、そしてＲ4はＣ1~4アルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＸはＣ1~2アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、およびメチルアミノカルボニルアミノメチルからなる群より選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ2は、エチル、プロピル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ2は、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基によって置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ4は、アルキルまたはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1~4アルキルまたはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1~4アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4-1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ4-1は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基によって置換されている。いくつかの実施態様において、Ｒ4-1は、アルキルまたはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ4-1は、Ｃ1~4アルキルまたはフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ4-1は、Ｃ1~4アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は以下のものからなる群より選択される：
Figure 0005128815
 いくつかの実施態様において、Ｒ5は以下のものである。
Figure 0005128815
 いくつかの実施態様において、Ｒ5は以下のものである。
Figure 0005128815
 いくつかの実施態様において、Ｒ5は以下のものである。
Figure 0005128815
いくつかの実施態様において、Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ6は＝Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｒ6は＝Ｓである。
いくつかの実施態様において、Ｒ7はＣ2~7アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｒ7はＣ3~4アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｒ7はプロピレンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ8は、水素またはアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ8は水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ10は独立してＣ3~8アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、それらは、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびチエニルからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されている。これらの実施態様のあるものにおいて、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ａｒはフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ａｒ’はフェニレンであって、それは非置換であるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されている。
いくつかの実施態様において、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ａは−Ｏ−である。
いくつかの実施態様において、Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｑは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−である。いくつかの実施態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）2−である。いくつかの実施態様において、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−である。
いくつかの実施態様において、Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｗは単結合である。
いくつかの実施態様において、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つまたは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｘはアルキレンである。いくつかの実施態様において、ＸはＣ1~4アルキレンである。いくつかの実施態様において、ＸはＣ1~2アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン基によって分断されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｘ’はアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｘ’はＣ1~4アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｙは、以下のものからなる群より選択される：−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 いくつかの実施態様において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、または
Figure 0005128815
 である。いくつかの実施態様において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−である。いくつかの実施態様において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−、または−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−である。いくつかの実施態様において、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。いくつかの実施態様において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
いくつかの実施態様において、Ｙ’は以下のものからなる群より選択される：−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0005128815
 いくつかの実施態様において、Ｙ’は、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−である。いくつかの実施態様において、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施態様において、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−である。いくつかの実施態様において、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−である。
いくつかの実施態様において、Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｚは、単結合、アルキレン、または−Ｏ−により分断されたアルキレンである。ある種の実施態様において、ＺはＣ1~3アルキレンである。ある種の実施態様において、Ｚは単結合である。
いくつかの実施態様において、ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である。いくつかの実施態様において、ａとｂはそれぞれ整数の２である。
式Ｉ〜ＩＩＩおよびＸＩのいくつかの実施態様において、Ｒ3−Ｏ−またはＲ3-1−Ｏ−は、７−位または８−位にある。いくつかの実施態様において、Ｒ3−Ｏ−またはＲ3-1−Ｏ−は、７−位にある。いくつかの実施態様において、Ｒ3−Ｏ−またはＲ3-1−Ｏ−は、８−位にある。
式ＶＩＩおよびＩＸのいくつかの実施態様において、ＨＯ−は、７−位または８−位にある。いくつかの実施態様において、ＨＯ−は７−位にある。いくつかの実施態様において、ＨＯ−は８−位にある。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、１種または複数のサイトカイン（たとえばＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−α）の生合成を誘導する。本発明の化合物としては、たとえば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩＩの化合物、ならびに、本明細書に記載するそれらの各種実施態様などが挙げられる。
いくつかの実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、または本明細書に記載するそれらの実施態様の化合物は、１種または複数のサイトカイン（たとえばＴＮＦ−α）の生合成を阻害する。
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製することができるが、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義されたものである。反応スキームＩのステップ（１）においては、式ＸＶのベンジルオキシアニリンを、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ））とオルトギ酸トリエチルとから得られる縮合生成物を用いて処理することにより、式ＸＶＩのイミンを得る。この反応は、式ＸＶのベンジルオキシアニリンの溶液を、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルとの加熱混合物中に添加し、昇温下たとえば４５℃で加熱することにより、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（２）においては、式ＸＶＩのイミンを熱分解、環化させて、式ＸＶＩＩのベンジルオキシキノリン−４−オールを得る。この反応は、ダウサーム・Ａ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体のような媒体中で、２００〜２５０℃の間の温度で、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（３）においては、式ＸＶＩＩのベンジルオキシキノリン−４−オールを、通常のニトロ化条件下でニトロ化して、式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを得る。この反応は、適切な溶媒たとえばプロピオン酸中の式ＸＶＩＩのベンジルオキシキノリン−４−オールに硝酸を添加し、その混合物を昇温下たとえば１２５℃で加熱することにより、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（４）においては、通常の塩素化学反応を用いて、式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを塩素化して、式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを得る。この反応は、適切な溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールをオキシ塩化リンを用いて処理することにより、簡便に実施することができる。この反応は、昇温下たとえば１００℃で実施することもでき、その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（５）においては、式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを用いて処理することにより、式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。式Ｒ1−ＮＨ2のいくつかのアミンが市販されているが、その他のものも、公知の合成方法により調製することができる。この反応は、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを、適切な溶液たとえばジクロロメタンまたはメタノール中の式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンの溶液に、三級アミンたとえばトリエチルアミンの存在下に添加することにより、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度で実施することもできるし、あるいは昇温下、たとえば溶媒の還流温度で実施することもできる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（６）においては、式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して、式ＸＸＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンを得る。この反応は、不均一系水素化触媒たとえば白金／カーボンを使用して水素化することにより実施できる。この水素化は、パール（Ｐａｒｒ）反応装置を用い、適切な溶媒たとえばトルエン、メタノール、またはアセトニトリルの中で、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度で実施することも、あるいは昇温下たとえば５５℃で実施することもでき、その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
別な方法として、ステップ（６）の還元を、ホウ水素化ナトリウムと塩化ニッケル（ＩＩ）からインサイチューで調製したホウ化ニッケルを用いて、実施することも可能である。その還元反応は、適切な溶媒または溶媒混合物たとえばジクロロメタン／メタノール中の式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンの溶液を、メタノール中の過剰のホウ水素化ナトリウムと触媒の塩化ニッケル（ＩＩ）の混合物の中に添加することにより、簡便に実施される。この反応は周囲温度で実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（７）においては、式ＸＸＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンを、カルボン酸等価物を用いて処理することにより、式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3のオルトエステル、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル）の１，１−ジアルコキシアルキルアルカン酸、および式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物などが挙げられる。カルボン酸等価物の選択は、Ｒ2において所望する置換基によって決める。たとえば、オルトギ酸トリエチルを使用すればＲ2が水素である化合物が得られるし、オルト吉草酸トリメチルを使用すればＲ2がブチルである化合物を得ることができる。この反応は、カルボン酸等価物を、適切な溶媒たとえばトルエンまたはキシレン中の式ＸＸＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンに添加することによって、簡便に実施できる。場合によっては、触媒としてのピリジン塩酸塩を加えてもよい。この反応は、反応の際に形成されるアルコールまたは水を追い出すのに充分な高い温度で実施する。ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて揮発物を捕集するのが便利である。
別な方法として、ステップ（７）を、カルボン酸等価物として式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物を使用して、２ステップで実施することも可能である。ステップ（７）のパート（ｉ）は、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはアセトニトリル中の式ＸＸＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミン溶液に、酸塩化物を添加することにより簡便に実施して、アミドを得ることができる。場合によっては、三級アミンたとえば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジンを加えてもよい。この反応は周囲温度、または昇温下で実施することが可能である。そのアミド生成物を単離し、場合によっては、通常の方法を用いて精製することもできる。ステップ（７）のパート（ｉｉ）には、パート（ｉ）で調製されたアミドを加熱して、式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得ることが含まれる。この反応は、適切な溶媒たとえばトルエン中で、反応中に生成する水を追い出すのに充分な温度で、簡便に実施することができる。ステップ（７）のパート（ｉｉ）においては、そのイミダゾ環形成反応を、溶媒たとえばエタノールまたはメタノール中で、トリエチルアミンまたは水性水酸化ナトリウムのような塩基の存在下においても、実施することが可能である。式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは常法を用いることにより単離することができる。
１つの実施態様において、本発明は、以下のステップを含むプロセスを提供する：（１）５−、６−、７−、または８−位を１つのベンジルオキシ基および場合によっては１つのＲ基で置換した３−アミド−４−アミノキノリンを得るステップであって、ここで、アミドは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、アミノは−ＮＨ−Ｒ1（Ｒ、Ｒ1、およびＲ2は先に定義されたもの）であり；（２）アルコールと、ステップ（１）において備えた化合物とを含む混合物を調製するステップ；および（３）ステップ（２）の混合物を、塩基と接触させて１−位をＲ1で、２−位をＲ2で、そして５−、６−、７−、または８−位を１つのベンジルオキシ基および場合によっては１つのＲ基で置換した、１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得るステップであって；ここで前記塩基は、水性の水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンである。ある種の実施態様において、そのアルコールは、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物である。ある種の実施態様において、その塩基は水性水酸化ナトリウムである。
反応スキームＩのステップ（８）において、式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、Ｎ−オキシドを形成させることが可能な通常の酸化剤を用いて酸化して、式ＸＸＩＩIのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。この反応は、溶媒たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム中の式ＸＸＩＩの化合物の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することが可能で、その反応生成物は常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩのステップ（９）において、式ＸＸＩＩIのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、式ＸＸＩＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、これは、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの亜属である。ステップ（９）は、エステルへの転化により式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドを活性化させ、次いでそのエステルをアミノ化剤と反応させることにより、実施することができる。好適な活性化剤としては、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルたとえば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、または塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。好適なアミノ化剤としては、たとえば、水酸化アンモニウムの形態での、アンモニア、ならびに、アンモニウム塩たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウムなどが挙げられる。この反応は、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム中の式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドの溶液に、水酸化アンモニウムを加え、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することができる。この反応は、ステップ（８）からの反応混合物に、式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドを単離することなく、水酸化アンモニウムおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することにより、実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
別な方法として、式ＸＸＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをトリクロロアセチルイソシアネートと反応させ、次いで、そうして得られた中間体を加水分解することにより、式ＸＸＩＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることにより、ステップ（９）を実施することも可能である。この反応は２段のステップで実施するのが都合がよいが、（ｉ）は、溶媒たとえばジクロロメタン中の式ＸＸＩＩＩのＮ−オキシドの溶液にトリクロロアセチルイソシアネートを添加し、周囲温度で撹拌して、単離可能なアミド中間体を得る。ステップ（ｉｉ）においては、その中間体のメタノール中溶液を、周囲温度で、ナトリウムメトキシドまたは水酸化アンモニウムのような塩基を用いて処理する。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
Figure 0005128815
いくつかの実施態様においては、反応スキームＩに示した化合物は、通常の合成方法を用いて、さらに手を加えることも可能である。たとえば、式Ｒ1−ＮＨ2のアミン（ここでＲ1はＲ4である）を、ヒドロキシまたは第二のアミノ基によって置換することが可能で、それを、反応スキームＩのステップ（６）の前にさらに官能化させることができる。たとえば、式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ置換基を有するＲ4である）は、通常の塩素化剤を用いて塩素化することができ、次いでチオアルコキシド塩を用いて反応させることによって、式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンが得られるが、ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ここでＸおよびＲ4は先に定義されたもの、Ｙは−Ｓ−である。塩素化反応は、溶媒たとえばジクロロメタン中の式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここで、Ｒ1は、ヒドロキシ置換基を有するＲ4である）の溶液に塩化チオニルを添加し、その反応溶液を昇温下で加熱することにより、簡便に実施することができる。そのチオエーテル基は、チオアルコキシド塩、たとえばナトリウムチオメトキシドを、溶媒たとえばＤＭＦ中の式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここでＲ1は、クロロ置換基を有するＲ4である）の溶液に添加することによって、簡便に導入される。この反応は周囲温度、または昇温下で実施することが可能である。このようにして導入したチオエーテル基は、反応スキームＩのステップ（８）において過剰の酸化剤を用いる酸化によりスルホン基とすることができ、それによって、式ＸＸＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ここでＹは−Ｓ（Ｏ）2−である）を得る。
式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここで、Ｒ1はアミノ置換基を有するＲ4である）は、通常の方法を用いて、反応スキームＩのステップ（６）の前に官能化させることも可能である。たとえば、式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここで、Ｒ1はアミノ置換基を有するＲ4である）を、式Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2）2Ｏの無水スルホン酸と反応させることによって、式ＸＸの化合物を得ることができるが、ここでＲ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ここでＹは−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−であり、ここで、Ｒ8は先に定義されたものである。多くの塩化スルホニルおよび無水スルホン酸が市販されているが、その他のものも、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。この反応は、適切な溶媒たとえばジクロロメタン中の式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン（ここでＲ1は、アミノ置換基を有するＲ4である）および塩基たとえばトリエチルアミンの溶液に、無水スルホニルを添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することができる。次いでその反応生成物は、反応スキームＩのステップ（６）〜（９）に従って処理することができる。
いくつかの実施態様において、反応スキームＩＩに従ってＲ1にさらに手を加えることも行われるが、ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｑ、およびｎは先に定義されたものである。反応スキームＩＩのステップ（１）においては、式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを、式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護ジアミンを用いて処理することにより、式ＸＸＶのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護ジアミンのいくつかは、市販されているが、その他のものも公知の合成方法により調製することができる。この反応は、式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護ジアミンを、三級アミンたとえばトリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたは水の中の式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンの冷却した溶液に添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度で実施することもできるし、あるいは昇温下、たとえば溶媒の還流温度で実施することもできる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩＩのステップ（２）〜（５）においては、式ＸＸＶのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンをまず還元して、式ＸＸＶＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンを得て、次いでそれを、カルボン酸等価物との反応によって、式ＸＸＶＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに転化させる。次いで、式ＸＸＶＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させて、式ＸＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドとし、それをアミノ化して式ＸＸＩＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、これは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの亜属である。反応スキームＩＩのステップ（２）、（３）、（４）および（５）はそれぞれ、反応スキームＩのステップ（６）、（７）、（８）および（９）の記述に従って実施することが可能で、それにより、ステップ（５）の後に形成される反応生成物として、式ＸＸＩＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。ステップ（５）におけるアミノ化のための好適な条件は、エステルに転化させることによって式ＸＸＶＩＩＩのＮ−オキシドを活性化させ、次いでそのエステルをアミン化剤と反応させるものである。ステップ（５）は、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはジクロロエタン中の式ＸＸＶＩＩＩのＮ−オキシドの溶液に、水酸化アンモニウムを添加し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニルを加え、周囲温度で撹拌することにより、簡便に実施される。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩＩのステップ（６）においては、式ＸＸＩＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＢｏｃ−保護基を除去して、式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、これは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの亜属を表している。この反応は、エタノール中の塩酸溶液を、式ＸＸＩＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに添加することにより、簡便に実施される。この反応は、昇温下たとえば、溶媒の還流温度で実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩＩのステップ（７）においては、式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、通常の方法により転化させて、式ＸＸＸＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル化合物とする。たとえば、式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、式ＸＸＸＩの化合物（ここでＱは−Ｃ（Ｏ）−である）を得ることができる。さらに、式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏの無水スルホン酸と反応させて、式ＸＸＸＩの化合物（ここでＱは−Ｓ（Ｏ）2−である）を得ることができる。式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、および式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物は多くのものが市販されているが、その他のものも公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。この反応は、式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ1Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏの無水スルホン酸を、適切な溶媒たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリル中の式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびトリエチルアミンのような塩基の冷却した溶液に添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度または周囲温度以下の温度たとえば０℃で実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
式ＸＸＸＩの尿素（ここでＱは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−であり、ここでＲ6は＝Ｏ、Ｒ8は先に定義されたもの、Ｗは単結合である）は、式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、または式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルと反応させることによって、調製することができる。式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、および式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルは、多くのものが市販されているが、その他のものも公知の合成方法を用いて容易に調製することが可能である。この反応は、イソシアネートまたは塩化カルバモイルを、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム中の式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびトリエチルアミンのような塩基の冷却した溶液に添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度または周囲温度以下の温度たとえば０℃で実施することができる。別な方法として、式ＸＸＸの化合物を、式Ｒ4（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、または式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネートを用いて処理して、式ＸＸＸＩの化合物を得ることもできるが、ここでＱは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−であり、ここでＲ6、Ｒ8、およびＷは上に定義したものである。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
式ＸＸＸのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式ＸＸＸＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル化合物に転化させることも可能であるが、ここでＲ5は、
Figure 0005128815
 であり、ここで、Ｖは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−であり、そしてａ、ｂ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＡは、反応スキームＩＩのステップ（７ａ）に示したように、先に定義されたものである。
式ＸＸＸの化合物は、ステップ（７）に記載した条件下で、次式の塩化カルバモイルを用いて処理して、
Figure 0005128815
 式ＸＸＸＩａの化合物を得ることができ、ここでＲ5は、
Figure 0005128815
 であり、ここでＶは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは先に定義されたものである。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
ステップ（７ａ）においては、式ＸＸＸの化合物は、式Ｃｌ−Ｒ7Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化クロロアルカンスルホニル、または式Ｃｌ−Ｒ7Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化クロロアルカノイルと反応させることも可能であるが、ここでＲ7は、先に定義されたものである。この反応は、塩化クロロアルカンスルホニルまたは塩化クロロアルカノイルを、周囲温度で塩基たとえばトリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒たとえばクロロホルムまたはジクロロメタン中のアミンの溶液に、添加することにより簡便に実施される。単離可能な中間体のクロロアルカンスルホンアミドまたはクロロアルカンアミドを次いで、周囲温度、適切な溶媒たとえばＤＭＦ中で、塩基たとえば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−エンを用いて処理することにより、環化を起こさせて、式ＸＸＸＩａの化合物を得ることができるが、ここで、Ｒ5は次式のものである。
Figure 0005128815
 こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
場合によっては、反応スキームＩＩのステップの順序を変えて実施するのが望ましいこともある。たとえば、式ＸＸＶＩＩの化合物を、ステップ（６）に従って脱保護し、得られたアミンを、それぞれ酸化およびアミン化であるステップ（４）および（５）より前に、ステップ（７）または（７ａ）の記載に従って官能化させることもできる。
Figure 0005128815
反応スキームＩＩのステップ（７）および（７ａ）に記載したような合成的な変換に類似の変換は、たとえば、反応スキームＩのステップ（７）において使用する酸塩化物が、保護されたヒドロキシもしくはアミノ基またはハロゲンを含んでいる場合には、式ＸＸＩＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのＲ2にも起こさせることが可能である。このタイプのいくつかの酸塩化物、たとえば塩化アセトオキシアセチルおよび塩化クロロアセチルは市販されているが、その他のものたとえば塩化５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）バレリルも、公知の合成方法を用いて調製することができる。この方法によって導入されたＲ2官能基は、次いでアミノ基が露出するように操作することが可能で、それを、反応スキームＩＩのステップ（７）および（７ａ）に記載の方法に従って各種の官能基へと転化させることができる。たとえば、反応スキームＩのステップ（７）において塩化クロロアセチルを使用することで、クロロメチル置換のベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを導くことが可能であって、それを、反応スキームＩのステップ（８）および（９）に従って、酸化およびアミン化させることができる。得られたクロロメチル置換のベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、適切な溶媒たとえばメタノール中のアンモニアを用いて処理して、アミノメチル置換のベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができ、次いでそれを、反応スキームＩＩのステップ（７）または（７ａ）に記載の方法に従って処理することにより、各種の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩによって調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義されたものであり、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、または−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であるが、ここでＺ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、およびＲ4は先に定義されたものである。反応スキームＩＩＩのステップ（１）においては、式ＸＸＩＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのベンジル基を切断して、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを得る。その切断反応は、パール反応装置で、溶媒たとえばエタノール中で、適切な不均一系触媒たとえばパラジウム／カーボンを使用した水素化分解条件下で簡便に実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームＩＩＩのステップ（２）においては、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを、ウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）型のエーテル合成法を用いて、式ＩＩのエーテル−置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させる。この反応は、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを、塩基の存在下に、式ハライド−Ｚ−Ａｒ、ハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、またはハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4で表されるアルキルハライドまたはアリールハライドを用いて処理することにより、実施される。これらの式のアルキルハライドまたはアリールハライドの多くのものが市販されているが、たとえば、置換の臭化および塩化ベンジル、置換または非置換の臭化および塩化アリールアルキレニル、および置換フルオロベンゼンなどが挙げられる。それらの式の、その他のアルキルハライドまたはアリールハライドも、通常の合成法を用いて調製することができる。この反応は、式ハライド−Ｚ−Ａｒ、ハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、またはハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4の反応剤を、溶媒たとえばＤＭＦ中で適切な塩基たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下に、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールと結合させることによって、簡便に実施される。場合によっては、触媒の臭化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。この反応は、周囲温度で実施することも、あるいは昇温下たとえば６５℃または８５℃で実施することもできるが、その条件は、反応剤の式ハライド−Ｚ−Ａｒ、ハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、またはハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4の反応性に依存する。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
別な方法として、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）エーテル合成法を使用してステップ（２）を実施することも可能であるが、その場合には、式ＸＸＸＩＩの１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールのアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下に、アリールハライドと反応させて、式ＩＩの化合物を得るが、ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒまたは−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4であり、Ｚは単結合である。
別な方法として、反応スキームＩＩＩのステップ（２）を、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件下で、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを式ＨＯ−Ｚ−Ａｒのアルコールで処理することにより、実施することも可能である。この式のいくつかのアルコール、たとえば３−ピリジルカルビノールおよび３−フランメタノールは、市販されているが、その他のものも、通常の合成方法を用いて調製することができる。この反応は、トリフェニルホスフィンおよび式ＨＯ−Ｚ−Ａｒのアルコールを、適切な溶媒たとえばテトラヒドロフラン中の式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールの溶液に添加し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを徐々に添加することにより、簡便に実施される。この反応は、周囲温度または周囲温度以下の温度たとえば０℃で実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
Figure 0005128815
本発明の化合物は、反応スキームＩＶによって調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義されたものであり、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であるが、ここでＺ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、およびＲ4は先に定義されたものである。反応スキームＩＶのステップ（１）においては、式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのベンジル基を切断して、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを得る。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（１）の記述のようにして実施できるし、あるいはこの反応は、適切な水素化触媒の存在下での移動水素化反応（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって実施することもできる。その移動水素化反応は、パラジウム／カーボンのような触媒の存在下で、適切な溶媒たとえばエタノール中の式ＸＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液にギ酸アンモニウムを添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、昇温下、たとえば、その溶媒の還流温度で実施する。
反応スキームＩＶのステップ（２）においては、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを、式ハライド−Ｚ−Ａｒ、ハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、またはハライド−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4のアルキルハライドまたはアリールハライドを用いて処理して、式ＸＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。その反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（２）の記述のようにして実施することができる。
反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）においては、式ＸＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得て、それをアミン化して、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（３）および（４）は、反応スキームＩのそれぞれステップ（８）および（９）の記載にならって実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
Figure 0005128815
反応スキームＩＩＩもしくはＩＶにおいて調製した式ＩＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、または式ＸＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、反応スキームＩＶにおける中間体に、合成的にさらに手を加えることも可能である。たとえば、式ＩＩの化合物（ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ）の上のアリール基またはヘテロアリール基の上のニトロ置換基は、通常の方法を用いてアミノ基に還元することができる。その還元反応は、反応スキームＩのステップ（６）に記述した方法を用いて実施することができる。式ＩＩまたはＸＩの化合物（ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ）のアリール基またはヘテロアリール基の上にこうして得られたアミノ置換基は、以下に述べるようにして、さらに手を加えることができる。
式ＩＩまたはＸＩ（ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ）の化合物のアリール基またはヘテロアリール基の上のアミノ置換基は、アルデヒドと反応させることによりイミンとすることができ、それを通常の方法を用いて還元すれば、式ＩＩまたはＸＩの化合物（ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｎ（Ｒ8）−Ｈであり、そしてＲ8は先に定義されたものである）またはそれらの薬学的に許容される塩を得ることができる。式ＩＩまたはＸＩ（ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｎ（Ｒ8）−Ｈ）の化合物は、反応スキームＩＩのステップ（７）または（７ａ）に記載の方法に従って処理することにより、式ＩＩまたはＸＩの化合物を得ることができるが、ここでＲ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4または−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5であり、ここでＱ、Ｒ4およびＲ8は先に定義されたもの、そしてＲ5は次式のものであるが、
Figure 0005128815
 ここでＶは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−であり、ａ、ｂ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＡは先に定義されたものである。式ＸＩの化合物（ここで、Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ’−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4または−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5）は、反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）に記載の化学反応を用いることにより、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩に転化させることができる。
式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義されたものであり、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒまたは−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4であるが、ここでＺは単結合であり、Ａｒ、Ａｒ’、ＹおよびＲ4は先に定義されたものである）は、別な方法として、反応スキームＶおよび反応スキームＶＩに示したようにして調製することもできるが、ここでＨａｌはハロゲンである。反応スキームＶおよび反応スキームＶＩのステップ（１）は、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）エーテル合成法を使用して実施することができるが、その場合、式ＡｒＯＨまたはＨＯＡｒ−Ｙ−Ｒ4のアリールアルコールのアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下に、式ＸＸＸＩＶのハロゲン置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、または式ＸＸＸＶのハロゲン置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと反応させる。式ＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＶの化合物としては、多くのものが知られている。たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同第４，９２９，６２４号明細書；同第５，２６８，３７６号明細書；同第５，３４６，９０５号明細書；同第５，３８９，６４０号明細書；同第５，７５６，７４６号明細書；同第６，３３１，５３９号明細書；同第６，４５１，８１０号明細書；同第６，５４１，４８５号明細書；同第６，５４５，０１６号明細書；同第６，６６０，７４７号明細書；同第６，６８３，０８８号明細書；同第６，６５６，９３８号明細書；同第６，６６４，２６４号明細書；および同第６，６６４，２６０号明細書；欧州特許出願公開第１ １０４ ７６４号明細書；および特願平０９−２５５９２６号公報を参照されたい。その他のものも、公知の合成方法を用いれば容易に調製することができる。たとえば、米国特許第４，９８８，８１５号明細書；同第５，１７５，２９６号明細書；同第５，３６７，０７６号明細書；同第５，３９５，９３７号明細書；および同第５，７４１，９０８号明細書を参照されたい。式ＡｒＯＨまたはＨＯＡｒ−Ｙ−Ｒ4のいくつかのアリールアルコールは公知であり、その他のものも公知の合成方法を用いれば調製することができる。反応スキームＩにおいては、式ＸＸＸＩＶのハロゲン置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）条件下で反応させることにより、式ＩＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。
Figure 0005128815
反応スキームＶＩにおいては、式ＸＸＸＶのハロゲン置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応させることにより、式ＸＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られるであろう。反応スキームＶＩのステップ（２）および（３）においては、式ＸＩのエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得ることができ、それをアミン化して、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができる。反応スキームＶＩのステップ（２）および（３）は、反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）の記載に従って実施することができる。
Figure 0005128815
本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩに従って調製することができるが、ここで、Ａｒ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義されたものである。
反応スキームＶＩＩのステップ（１）においては、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールを、式Ｂｒ−（ＣＨ2）m−Ｃ≡ＣＨの臭化物を用いてアルキル化することにより、式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルエーテルを得る。式ＸＸＸＩＩの化合物と臭化物は、適切な溶媒たとえばＤＭＦ中で、炭酸セシウムの存在下で組み合わせる。この反応は周囲温度で進めることができる。
反応スキームＶＩＩのステップ（２）においては、式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応条件を用いて、式ハライド−Ａｒのハライドとカップリングさせることにより、式ＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られるが、これは式ＩＩの亜属である。式ＸＸＸＶＩの化合物を、適切な溶媒たとえばＤＭＦ中で、ヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および過剰のトリエチルアミンの存在下で、ハライドと組み合わせる。この反応は、昇温下（６０〜８０℃）で実施するのが好ましい。
反応スキームＶＩＩのステップ（３）においては、式ＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのアルキン結合を還元して、式ＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得るが、これは式ＩＩの亜属である。この還元反応は、通常の不均一系水素化触媒たとえばパラジウム／カーボンを使用して水素化することにより実施できる。この水素化は、パール反応装置を用い、適切な溶媒たとえばエタノールの中で、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で進めることができる。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
Figure 0005128815
医薬品組成物および生物活性
本発明の医薬品組成物には、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、上述の本発明の化合物の治療有効量が含まれる。
「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、その化合物の、サイトカイン誘導、サイトカイン阻害、免疫調節、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性のような治療効果または予防効果を誘導するのに充分な量を意味する。本発明の医薬品組成物において使用される有効化合物の正確な量は、当業者に公知の要因、たとえば、その化合物の物理的および化学的特性、キャリアの特性、および意図する用法などによって変化するが、本発明の組成には、被験者に対して、約１００ナノグラムキログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物を投与するのに充分な有効成分が含まれると、考えられる。たとえば、錠剤、トローチ錠、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、各種の剤型が使用できる。
本発明の化合物は治療法における単一の治療薬として使用してもよいし、あるいは、本発明の化合物を、その他１種または複数の活性薬物、たとえば、追加の免疫応答調節薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどと組み合わせて投与してもよい。
後述の試験に従って実施した実験においては、本発明の化合物は、ある種のサイトカインの産生を誘導することが見出され、本発明のある種の化合物はその産生を阻害する可能性がある。それらの結果から、これらの化合物は、各種のタイプで免疫応答を調節することが可能な免疫応答調節薬として有用であり、そのため各種の障害の治療に有用であることが示唆される。
その産生を、本発明による化合物の投与によって誘導することが可能なサイトカインとしては、一般的には、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）さらにはある種のインターロイキン（ＩＬ）などが挙げられる。その生合成を、本発明の化合物によって誘導することが可能なサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびに各種その他のサイトカインなどが挙げられる。各種の効果の内でも、これらおよびその他のサイトカインは、ウイルスの増殖および腫瘍細胞の成長を阻害することができるので、そのため、この化合物はウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用なものとなる。したがって本発明は、動物に対して本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための方法を提供する。サイトカイン生合成を誘導するために本発明の化合物または組成物が投与される対象の動物は、後述する疾病のたとえばウイルス性疾患または腫瘍性疾患などを有していて、その化合物の投与が、治療のための処置を与える。別な方法で、動物が発病する前にその動物に化合物を投与して、その化合物の投与が予防処置となるようにすることも可能である。
サイトカイン産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、他の態様の先天性免疫応答にも作用することができる。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができるが、これは、サイトカイン誘導が原因と考えられる効果である。これらの化合物は、マクロファージを活性化させることも可能であって、それによって、酸化窒素の分泌と、さらなるサイトカインの産生を刺激する。さらに、これらの化合物は、Ｂリンパ球の増殖と分化を引き起こす可能性がある。
本発明の化合物はさらに、後天性免疫応答にも効果を有する。たとえば、Ｔヘルパータイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は、間接的に誘導できるし、Ｔヘルパータイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、これらの化合物の投与時に阻害することができる。
本発明によるある種の化合物を投与することによってその産生が阻害されうるその他のサイトカインとしては、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などが挙げられる。各種の効果の内でも、ＴＮＦ−α産生を阻害することによって、ＴＮＦが媒介される動物における疾患の予防または治療処置が得られるので、その化合物は、たとえば、自己免疫疾患の治療において有用なものとなる。したがって本発明は、動物に対して本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含む、動物におけるＴＮＦ−αの生合成を阻害するための方法を提供する。ＴＮＦ−αの生合成を阻害するために本発明の化合物または組成物を投与される動物は、後述するような疾患、たとえば自己免疫疾患を有していて、化合物の投与により治療処置を与えることができる。別な方法で、動物が発病する前にその動物に化合物を投与して、その化合物の投与が予防処置となるようにすることも可能である。
疾病の予防と治療処置にかかわらず、かつ先天性免疫と後天性免疫に関わらず、これらの化合物または組成物は、単独で投与してもよいし、あるいは、たとえば、ワクチンアジュバント中の１種または複数の活性成分と組み合わせて投与してもよい。他の成分とともに投与する場合、この化合物と他の１種または複数の成分を別途に；たとえば溶液中などのように同時ではあるが独立して；あるいは、（ａ）共有結合的に結合されるか、もしくは（ｂ）コロイド懸濁液中のように非共有結合的に会合して、同時ではあるが互いに関連して投与することができる。
本明細書に提示されるＩＲＭを、治療法として使用することが可能な状態を挙げれば、以下のようなものがあるが、これらに限定される訳ではない：
（ａ）ウイルス性疾患、たとえば、下記のものによる感染から来る疾病：アデノウイルス、ヘルペスウイルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（たとえば、オルソポックスウイルス、たとえば痘瘡もしくはワクシニア、または伝染性軟疣）、ピコルナウイルス（たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（たとえば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（たとえば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、コロナウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パポーバウイルス（たとえば、パピローマウイルス、たとえば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの）、ヘパドナウイルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、または、レトロウイルス（たとえば、レンチウイルスたとえばＨＩＶ）；
（ｂ）細菌性疾患、たとえば、以下の種の細菌による感染から来る疾患：エシュリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシェラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、桿菌、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、イェルシニア、ヘモフィルス、または、ボルデテラなど；
（ｃ）その他の感染症、たとえばクラミジア、真菌性疾患、たとえば、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス性髄膜炎、または寄生虫疾患、たとえば、マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染；
（ｄ）腫瘍性疾患、たとえば上皮内新生物、子宮頸部形成異常、日光性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞白血病、カポジ肉腫、悪性黒色腫、腎細胞癌、白血病、たとえば、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、毛様細胞白血病、およびその他の癌；ならびに
（ｅ）ＴH２媒介性、アトピー性、および自己免疫疾患、たとえば、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕化の抑制、創傷（慢性創傷を含む）治癒の促進。
本明細書に提示されるＩＲＭはさらに、体液性免疫応答および／または細胞媒介性免疫応答のいずれかを向上させる物質と組み合わせて使用するためのワクチンアジュバントとして有用であるが、そのような物質としては、たとえば、弱毒化したウイルス性、細菌性または寄生虫性免疫原；不活化したウイルス性、腫瘍由来、原虫性、微生物性、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原、トキソイド、トキシン；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；組換え体タンパク質；などが挙げられ、それを、以下のようなものに関連して使用する：たとえば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎、インフルエンザＡおよびインフルエンザＢ、パラインフルエンザ、小児麻痺、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病。
ＩＲＭはさらに、易感染性免疫機能を有する個体においては特に有用である。たとえば、ＩＲＭ化合物は、たとえば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において、細胞媒介性免疫の抑制の後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するために使用しうる。
したがって、上述の疾病または上述のタイプの疾病の１つまたは複数、たとえば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患を、（疾病を有する）動物においてその動物の必要に応じて、その動物に対して本発明の化合物もしくは塩またはそれらの組合せの治療有効量を投与することによって、治療することができる。動物に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれらの組合せの有効量をワクチンアジュバントとして投与することにより、その動物にワクチン接種することができる。
サイトカイン生合成を誘導するのに効果のある化合物の量とは、１種または複数の細胞のタイプ、たとえば単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞が、１種または複数のサイトカイン、たとえばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の、そのようなサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増加した、ある量を産生するのに充分な量である。その正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であろうと考えられる。本発明はさらに、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供するが、それには、その動物に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することが含まれる。
ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量とは、ウイルス感染の１種または複数の発現、たとえば、ウイルスの変形（ｖｉｒａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ）、ウイルス量、ウイルスの増殖速度、および死亡率を、未処置の対照動物と比較して、減少させるような量である。そのような治療に有効である正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であろうと考えられる。腫瘍性の病状を治療するために有効な化合物の量とは、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少を起こさせるような量である。この場合も、その正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であろうと考えられる。
ある種の実施態様においては、本明細書記載の化合物または塩の有効量を動物に投与することを含む、その動物にサイトカイン生合成を誘導する方法が提供される。別な実施態様においては、本明細書記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、その動物のウイルス性疾患を治療する方法が提供される。別な実施態様においては、本明細書記載の化合物または塩の治療有効量を動物に投与することを含む、その動物の腫瘍性疾患を治療する方法が提供される。
実施例１
７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
オルトギ酸トリエチル（９２ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）と２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（７５．３ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（メルドラム酸）との混合物を、５５℃で９０分間加熱し、次いで冷却して４５℃とした。その反応溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシアニリン（１００．２ｇ、０．５０２９ｍｏｌ）の溶液を、４５分かけて徐々に添加したが、その間、反応溶液の温度は５０℃未満に維持した。次いでその反応溶液を４５℃で１時間加熱し、放冷して室温として、一夜撹拌した。その反応混合物を冷却して１℃とし、その反応生成物を濾過により単離し、冷エタノール（約４００ｍＬ）を用いて、濾液が無色となるまで洗浄した。５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ）が、淡褐色の粉末状固形物として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．２１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）。
パートＢ
５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ、０．４８３ｍｏｌ）とダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体（８００ｍＬ）との混合物を加熱して１００℃とし、次いでそれを、ダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体（１．３Ｌ、２１０℃に加熱）を入れたフラスコの中に、４０分かけて徐々に添加した。その添加の間は、反応溶液の温度が２０７℃を下回らないようにした。添加の後、その反応溶液を２１０℃で１時間撹拌してから、放冷して周囲温度とした。沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）およびアセトン（０．５Ｌ）を用いて洗浄し、炉の中で乾燥させると、７６．５ｇの７−ベンジルオキシキノリン−４−オールが淡褐色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）。
パートＣ
７−ベンジルオキシキノリン−４−オール（７１．４７ｇ、０．２８４４ｍｏｌ）とプロピオン酸（７００ｍＬ）との混合物を激しく撹拌しながら加熱して１２５℃とした。硝酸（１６Ｍ、２３．１１ｍＬ）を３０分かけて徐々に添加したが、その間、反応温度を１２１℃〜１２５℃の間に維持した。添加の後、その反応溶液を１２５℃で１時間撹拌してから、放冷して周囲温度とした。得られた固形物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、炉の中で１．５日かけて乾燥させると、６９．１３ｇの７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールが灰色がかった粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．７７（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．３、６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。
パートＤ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）（ＤＭＦ）を冷却して０℃とし、オキシ塩化リン（２７．５ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）を滴下により加えた。そうして得られた溶液を２５分間撹拌してから、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（７２．８７ｇ、０．２４５９ｍｏｌ）の混合物に滴下により添加した。添加した後、その反応溶液を１００℃で５分間加熱し、冷却して周囲温度とし、撹拌しながら氷水の中に注いだ。淡褐色の沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、７２．９ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンが淡褐色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）。
パートＥ
トリエチルアミン（３８．６ｍＬ、０．２７７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（７２．９ｇ、０．２３２ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いでイソブチルアミン（２５．２４ｍＬ、０．２５４０ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、順に水（２×）および塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、６７．４ｇの（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミンが褐色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．６、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
パートＦ
ホウ水素化ナトリウム（２９．０ｇ、０．７６７ｍｏｌ）を、メタノール（１．２５Ｌ）中の塩化ニッケル（ＩＩ）（２２．８ｇ、０．０９６ｍｏｌ）の溶液に、少量ずつに分けて添加した。そうして得られた混合物に、メタノール（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミン（６７．４ｇ、０．１９２ｍｏｌ）の溶液を添加した。沈殿物が現れたので、ジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加してそれを溶解させた。追加のホウ水素化ナトリウム（約１０ｇ）を少量ずつ添加して、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミンを消費させた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをジクロロメタン：メタノール（５０：５０）を用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮し、得られた黒色油状の残分を水およびジクロロメタンを用いて処理した。その有機溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。その濾液を活性炭を用いて処理し、濾過し、減圧下に濃縮すると、５５．４ｇの７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンが、油状の褐色固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
パートＧ
オルト酪酸トリメチル（２９．７５ｍＬ、０．１８５９ｍｏｌ）を３回に分けて、トルエン（７９５ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（５４．６ｇ、０．１７０ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いでピリジン塩酸塩（１．９６ｇ）を添加し、その反応溶液を１０５℃で加熱して、４時間撹拌した。次いで追加のオルト酪酸トリメチル（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を３時間撹拌した。その反応溶液を放冷して周囲温度とし、溶媒を減圧下に除去した。油状の残分をクロロホルムを用いて処理し、それを減圧下に除去して残存のトルエンを除去し、次いでクロロホルム（１．２Ｌ）を用いて再度希釈した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム５％水溶液、水、および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、６０．３ｇの７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが油状の褐色固形物として得られたが、それには少量のトルエン（０．９３当量）が含まれていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈz、１Ｈ）、７．５３〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９０（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
パートＨ
３−クロロペルオキシ安息香酸（純度６０％、２２．９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）（ｍＣＰＢＡ）を少量ずつに分けて、ジクロロメタン（１Ｌ）中の７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２７．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応溶液を３０分間撹拌した。水（１Ｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。その有機層を、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。
パートＩ
パートＨからの物質をジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解させ、濃水酸化アンモニウム（３００ｍＬ）を加えた。そうして得られた混合物に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．６ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その反応溶液を３０分間撹拌してから、水を用いて希釈した。その有機層を、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物をアセトニトリルから再結晶させると、２１．４ｇの７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、羽毛状のオフホワイト色結晶物として得られた。ｍｐ：２０６．２〜２０８．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（セクステット，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４２０．２０４２（計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ、Ｍ＋Ｈ）４２０．２０３６）。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７４．２０；％Ｈ、７．２６；％Ｎ、１４．４２。実測値：％Ｃ、７４．２１；％Ｈ、７．０９；％Ｎ、１４．４８。
パートＨおよびＩのもっと小規模な実験からの物質を用いてこれらの特性解析データを得た。
実施例２
７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンの調製法は、実施例１のパートＡ〜Ｆに記載したものである。塩化エトキシアセチル（１２．２ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の濃縮溶液を、トルエン：ピリジン（５０：５０）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（２９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下により添加した。その反応溶液の温度は４０℃に達し、沈殿物が生成した。トリエチルアミン（１５〜２０ｇ）およびピリジンを加えて、その沈殿物の溶解を助けた。その反応溶液を還流温度で３時間加熱してから、放冷して周囲温度で一夜放置した。溶媒を減圧下に除去し、黒色の残分をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を、炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を用いて数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２９．２ｇの７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡褐色の固形物として得られた。
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩに記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２９．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物を、アセトニトリルと共に磨砕し、濾過により単離し、真空炉の中で６８℃で１８時間かけて乾燥させると、１６．３ｇの７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２０１．０〜２０３．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．１、１５２．２、１４８．４、１４６．９、１３７．２、１３３．４、１２８．３、１２７．６、１２７．４、１２５．０、１２１．６、１１１．７、１０８．９、１０８．６、６７．０、６５．２、６４．１、５１．６、２８．４、１９．２、１４．８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７１．２６；％Ｈ、６．９８；％Ｎ、１３．８５。実測値：％Ｃ、７１．１２；％Ｈ、７．１１；％Ｎ、１３．７６。
実施例３
７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンの調製法は、実施例１のパートＡ〜Ｆに記載したものである。窒素雰囲気下において、オルト酢酸トリエチル（４．５９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、キシレン（１３０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を還流温度（１６０℃）で一夜加熱した。ディーン・スタークトラップを用いて、溶媒の容積を７０ｍＬまで減らした。数日おくと、沈殿物が生成した。ジエチルエーテルを加え、その沈殿物を、濾過により単離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄すると、６．８１ｇの７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡褐色の粉末として得られた。
パートＢ
ｍＣＰＢＡ（純度６５％、２．３１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を２回に分けて、クロロホルム（１００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら添加し、その反応溶液を４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析から、その反応が不完全であることが判ったので、追加のｍＣＰＢＡを加えた。ＴＬＣによる測定においてその反応が完了するまで、その溶液の撹拌を続けてから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分を、さらに精製することなく使用した。
パートＣ
窒素雰囲気下において、トリクロロアセチルイソシアネート（１．６０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、パートＢからの物質のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に滴下により添加し、その反応溶液を１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分をメタノールで希釈してから、ナトリウムメトキシド（３．０６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）の溶液を徐々に添加した。その反応溶液を一夜撹拌すると、沈殿物が生成した。その沈殿物を、濾過により単離し、冷ヘキサン（３×）を用いて洗浄し、アセトニトリルから再結晶させ、６０℃で２日間乾燥させると、１．１５ｇの７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色固形物として得られた。ｍｐ：１７１．９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ヘプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６１．２０３０（計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ、Ｍ＋Ｈ）３６１．２０２８）。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７３．３１；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１５．５４。実測値：％Ｃ、７３．２９；％Ｈ、６．６７；％Ｎ、１５．５４。
実施例４
７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例３のパートＡに記載の一般的な方法に従った。オルト酢酸トリエチルに代えて、オルトプロピオン酸トリエチル（７．６６ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を、キシレン（２００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（１８．６８ｇ、５８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応が終了してから、沈殿物を３クロップ（ｃｒｏｐ）にわたって集めると、７．１６ｇの７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡褐色の固形物として得られた。ｍｐ：１２７℃。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ）：％Ｃ、７６．８５；％Ｈ、７．０１；％Ｎ、１１．６９。実測値：％Ｃ、７６．８６；％Ｈ、７．１０；％Ｎ、１１．７７。
パートＢ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、出発物質として７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを用いて実施した。その反応は４時間で完了した。反応生成物を高真空下で一夜かけて乾燥させると、１．３８ｇの７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、泡状のオレンジ色の固形物として得られた。
パートＣ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を用いて、７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．３８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を転化させて、０．４６０ｇの７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得たが、これは白色の固形物として得られた。ｍｐ：１９３．２〜１９３．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（セプテット，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．２１７９（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ、Ｍ＋Ｈ）３７５．２１８５）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７３．７７；％Ｈ、７．００；％Ｎ、１４．９６。実測値：％Ｃ、７３．５４；％Ｈ、６．９３；％Ｎ、１５．００。
実施例５
４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール
Figure 0005128815
 実施例１の記載に従って調製した７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２１．４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を、還流エタノール（２Ｌ）の中に溶解させ、その暖かい溶液に、１０％パラジウム／カーボン（５．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。濾過により触媒を除去し、熱エタノール（５００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、１４．５ｇのオフホワイト色の固形物が得られた。その固形物の少量を２−プロパノールから再結晶させると、４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールが白色結晶物として得られた。ｍｐ：＞２６５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．１、１５２．３、１５１．９、１４６．９、１３３．１、１２６．５、１２１．２、１１１．９、１０９．９、１０８．４、５１．３、２８．８、２８．７、２１．０、１９．３、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、６８．４３；％Ｈ、７．４３；％Ｎ、１８．７８。実測値：％Ｃ、６８．３８；％Ｈ、７．２７；％Ｎ、１８．７４。
実施例６
４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール
Figure 0005128815
 実施例２の記載に従って調製した、７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１６．３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、還流エタノール（１．５Ｌ）の中に溶解させ、その暖かい溶液に１０％パラジウム／カーボン（４．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度にまで冷却すると沈殿物が生じた。その反応混合物を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。濾過により触媒を除去し、熱エタノール（５００ｍＬ）および沸騰ＤＭＦを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、１１．５ｇのオフホワイト色の固形物が得られた。その固形物の少量を２−プロパノールから再結晶させると、４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールが白色結晶物として得られた。ｍｐ：＞２６５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．３、１５２．０、１４８．０、１４７．１、１３３．６、１２４．６、１２１．５、１１１．８、１０９．７、１０７．９、６５．１、６４．５、５１．６、２８．４、１９．２、１４．８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、６４．９５；％Ｈ、７．０５；％Ｎ、１７．８２。実測値：％Ｃ、６４．７３；％Ｈ、６．９９；％Ｎ、１７．６２。
実施例７〜２０
実施例５の記載に従って調製した、ＤＭＦ（２５〜５０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の暖かい溶液を冷却して、約０℃とした。固形の炭酸セシウム（２当量）を添加すると、その反応溶液の色が淡黄色となった。下記の表に示したベンジルハライド（１．１当量）を徐々に添加し、その反応溶液を放置して室温にまで温め、一夜撹拌するか、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により反応が完了していると判定されるまで続けた。その反応溶液を脱イオン水（５００〜７５０ｍＬ）の中に注ぎ込み、数分撹拌した。沈殿物が生成したので、濾過により単離した。それぞれの実施例について、その反応生成物の精製と構造解析の結果を、表の下に記す。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例７
７−（３−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させ、濾過により単離し、少量のアセトニトリルを用いて洗浄すると、７５０ｍｇの７−（３−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色固形物として得られた。ｍｐ：２００〜２０３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０；２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７４．６０；％Ｈ、７．５１；％Ｎ、１３．９２。実測値：％Ｃ、７４．３２；％Ｈ、７．５４；％Ｎ、１３．９７。
実施例８
７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール（９８：２））を用いて精製し、熱アセトニトリルと共に磨砕し、濾過により単離し、少量のアセトニトリルを用いて洗浄し、真空炉中６５℃で２時間乾燥させると、１．１６ｇの７−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが鮮白色の結晶物として得られた。ｍｐ：２１５〜２１７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９；２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．７、１５３．６、１５２．８、１４７．３、１３７．４、１３３．８、１３３．２、１３０．０、１２９．２、１２６．３、１２２．０、１１２．７、１１０．６、１１０．４、６９．６、５２．３、２９．６、２９．５、２１．５、２０．０、１４．５。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ）：％Ｃ、６８．１５；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１３．２５。実測値：％Ｃ、６７．８４；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、１３．１４。
実施例９
７−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール（９９：１から９８：２へ）を用いて精製し、アセトニトリル（３６ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、濾過により単離し、少量のアセトニトリルを用いて洗浄し、最終的に真空炉の中で６５℃で２日乾燥させると、１．１２ｇの７−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが鮮白色の結晶物として得られた。ｍｐ：２０５〜２０７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．２、１５３．０、１５２．３、１４６．８、１３７．３、１３４．６、１３３．１、１２９．３、１２８．０、１２５．５、１２１．６、１１２．１、１０９．５、１０９．０、６９．３、５１．６、２９．１、２８．９、２１．３、２１．１、１９．５、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７４．６０；％Ｈ、７．５１；％Ｎ、１３．９２。実測値：％Ｃ、７４．５７；％Ｈ、７．４２；％Ｎ、１３．８９。
実施例１０
７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール、比率９９．５：０．５から９８：２まで）を用いて精製し、２−プロパノールから再結晶させ、濾過により単離し、真空炉の中で６０℃で一夜乾燥させると、１．１１ｇの７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１８３〜１８４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０；２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．７、１５３．０、１５２．４、１４６．７、１３９．０、１３３．１、１３１．４、１３１．０、１３０．５、１２９．６、１２８．０、１２５．６、１２１．７、１１２．０、１０９．７、１０９．１、６７．８、５１．５、２９．１、２８．９、２１．２、１９．５、１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、６３．０２；％Ｈ、５．７３；％Ｎ、１２．２５。実測値：％Ｃ、６２．７７；％Ｈ、５．７１；％Ｎ、１２．１７。
実施例１１
７−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例１０の記載に従ってその反応生成物を精製すると、１．００ｇの７−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の結晶物として得られた。ｍｐ：１８２〜１８３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．９、１５３．０、１５２．４、１４６．８、１４０．３、１３３．４、１３３．１、１３０．７、１２８．０、１２７．４、１２６．３、１２５．５、１２１．６、１１２．０、１０９．７、１０９．１、６８．５、５１．５、２９．１、２８．９、２１．２、１９．５、１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ）：％Ｃ、６８．１５；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１３．２５。実測値：％Ｃ、６７．８９；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１３．０８。
実施例１２
１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例７〜２０に記載の一般的な手順に従ったが、ただし、その反応溶液を一夜撹拌した後に、冷却して追加の臭化４−ニトロベンジルおよび炭酸セシウムを加えた。その反応溶液を４時間撹拌してから、脱イオン水（約４５０ｍＬ）の中に注ぐと、褐色の、ミルク状の沈殿物が生成した。その沈殿物を濾過により単離し、ＨＰＬＣを用いて分析すると、その濾液には出発物質が含まれていることが判った。その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製してから、真空炉中７０℃で１．５日間２回目の乾燥をさせると、３２０ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが鮮黄色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．２、１５２．６、１５１．９、１４６．８、１４６．２、１４５．２、１３２．６、１２７．９、１２５．１、１２３．５、１２１．２、１１１．５、１０９．３、１０８．６、６７．８、５１．１、２８．６、２８．４、２０．８、１９．０、１３．７。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６６．５０；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１６．１５。実測値：％Ｃ、６６．４８；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、１５．９１。
実施例１３
７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ］−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製すると、８２０ｍｇの７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ］−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２０３．５〜２０５．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．７、１５２．４、１５１．８、１５０．０、１４６．２、１３４．１、１３２．６、１２７．３、１２５．０６、１２５．０４、１２１．１、１１１．６、１０９．０、１０８．４、６８．７、５１．１、３４．１、３１．０、２８．６、２８．４、２０．７、１９．０、１３．７。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７５．６４；％Ｈ、８．１６；％Ｎ、１２．６０。実測値：％Ｃ、７５．３７；％Ｈ、８．３６；％Ｎ、１２．５６。
実施例１４
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製すると、９００ｍｇの７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色フレーク状の結晶物として得られた。ｍｐ：１９８．０〜１９９．７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０；２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ）：％Ｃ、７０．９１；％Ｈ、６．６９；％Ｎ、１３．７８。実測値：％Ｃ、７０．６６；％Ｈ、６．７２；％Ｎ、１３．７９。
実施例１５
１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製すると、１．１４ｇの１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色フレーク状の結晶物として得られた。ｍｐ：１９１．８〜１９３．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、６５．７８；％Ｈ、５．９６；％Ｎ、１２．２７。実測値：％Ｃ、６５．７６；％Ｈ、５．９４；％Ｎ、１２．１８。
実施例１６
１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製すると、１．１５ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが鮮黄色の固形物として得られた。ｍｐ：１７５〜１７６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．３、１５２．６、１５１．８、１４７．７、１４６．０、１３９．６、１３３．８、１３２．６、１２９．９、１２５．０、１２２．５、１２１．７、１２１．３、１１１．６、１０９．２、１０８．４、６７．７、５１．１、２８．６、２８．４、２０．７、１９．０、１３．７。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６６．５０；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１６．１５。実測値：％Ｃ、６６．２３；％Ｈ、６．３８；％Ｎ、１６．０３。
実施例１７
７−（２−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール、比率９９．５：０．５から９８：２まで）を用いて精製し、熱２−プロパノールと共に磨砕し、濾過により単離し、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させると、９８０ｍｇの７−（２−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色粉末として得られた。ｍｐ：２２７．５〜２２８．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．６、１５２．１、１５１．３、１４６．０、１３５．８、１３４．７、１３２．４、１２９．５、１２７．８、１２７．２、１２５．１、１２４．９、１２０．５、１１１．２、１０９．１、１０８．９、６７．７、５０．９、２８．２、２８．１、２０．１、１８．６、１７．７、１３．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７４．６０；％Ｈ、７．５１；％Ｎ、１３．９２。実測値：％Ｃ、７４．４２；％Ｈ、７．８１；％Ｎ、１３．９９。
実施例１８
７−（２−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物を実施例１０の記載に従って精製すると、１．１６ｇの７−（２−クロロベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色粉末として得られた。ｍｐ：２１６．０〜２１７．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．３、１５２．２、１４６．０、１５１．４、１３４．１、１３２．４、１３１．９、１２９．２、１２９．０、１２８．７、１２６．６、１２０．６、１２４．９、１１１．１、１０８．９、１０９．３、６６．５、５０．９、２８．２、２８．１、２０．１、１８．６、１３．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ）：％Ｃ、６８．１５；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１３．２５。実測値：％Ｃ、６８．１４；％Ｈ、６．４２；％Ｎ、１３．１３。
実施例１９
７−（２−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例７〜２０の一般的な手順に従ったが、下記の修正を加えた。塩化２−メトキシベンジル（５７８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した後で、臭化テトラブチルアンモニウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を一夜撹拌した。その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール、順に９９：１および９８：２）を用いて精製し、２−プロパノール（２８ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、濾過により単離し、真空炉の中で６５℃で２日間乾燥させると、９５０ｍｇの７−（２−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の結晶物として得られた。ｍｐ：２０５．０〜２０６．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（セプテット，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．７、１５６．５、１５２．１、１５１．３、１４６．１、１３２．４、１２８．５、１２８．２、１２４．８８、１２４．８６、１２０．５、１１９．８、１１１．３、１１０．８、１０９．０、１０８．８、６４．３、５５．２、５０．９、２８．２、２８．１、２０．１、１８．６、１３．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７１．７４；％Ｈ、７．２２；％Ｎ、１３．３９。実測値：％Ｃ、７１．８０；％Ｈ、７．２５；％Ｎ、１３．３６。
実施例２０
７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例１９の記載を修正して実施したが、臭化２−メトキシベンジルに代えて、塩化４−メトキシベンジル（５５１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を６時間撹拌し、追加の少量の臭化４−メトキシベンジルを加えた。精製すると、７５０ｍｇの７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１８６．５〜１８８．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．８、１５６．７、１５２．４、１５１．８、１４６．３、１３２．６、１２９．２、１２９．０、１２５．０、１２１．０、１１３．７、１１１．７、１０９．０、１０８．５、６８．７、５４．９、５１．１、２８．６、２８．４、２０．８、１９．０、１３．７。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７１．７４；％Ｈ、７．２２；％Ｎ、１３．３９。実測値：％Ｃ、７１．６６；％Ｈ、７．１７；％Ｎ、１３．３２。
実施例２１
７−（３−アミノベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例１６の記載に従って調製した、１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）と混合し、触媒の５％白金／カーボンを添加した。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に３時間置いた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークを熱メタノールを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、６００ｍｇの固形物が得られた。その固形物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール、比率９９．５：０．５から９８：２まで）を用いて精製し、アセトニトリル：２−プロパノール（７５：２５）から再結晶させ、濾過により単離し、真空炉中で乾燥させると、２７０ｍｇの７−（３−アミノベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の結晶物として得られた。ｍｐ：２２８．０〜２３０．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０；２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５７．８、１５３．０、１５１．４、１４６．６、１４６．４、１３８．１、１３３．８、１２９．５、１２５．５、１２０．７、１１７．６、１１４．６、１１４．１、１１３．５、１０９．８、１０８．７、７０．０、５２．４、２９．６、２９．０、２１．４、１９．７、１４．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７１．４４；％Ｈ、７．２４；％Ｎ、１７．３６。実測値：％Ｃ、７１．６７；％Ｈ、７．０８；％Ｎ、１７．２２。
実施例２２〜３２
実施例７〜２０に記載の一般的な方法に従ったが、下記の修正を加えた。実施例６の記載に従って調製した、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の暖かい溶液を、放冷して室温としてから、炭酸セシウム（２当量）を添加した。下記の表から選択されるハライド（１．１当量）を使用した。表の下においては特に断らない限り、実施例１０に記載した精製方法を使用した。それぞれのサンプルについての、反応生成物の構造解析を表の下に含めている。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例２２
２−エトキシメチル−７−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例２２〜３２に記載の一般的な方法を用いたが、下記の修正を加えた。臭化４−メチルベンジル（６３０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の添加をした後、その反応溶液を６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析から、その反応が不完全であることが判明したので、追加の少量の臭化４−メチルベンジルを加えた。その反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール（その比率は、９９：１から９７：３まで））により精製し、２−プロパノールから再結晶させ、濾過により単離し、真空炉中６５℃で２日間乾燥させると、１．０６ｇの２−エトキシメチル−７−（４−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２０９．０〜２１０．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．６、１５２．６、１４８．９、１４７．３、１３７．３、１３４．５、１３３．８、１２９．３、１２８．０、１２５．４、１２２．０、１１２．２、１０９．３、１０９．１、６９．３、６５．６、６４．６、５２．０、２８．９、２１．１、１９．６、１５．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７１．７４；％Ｈ、７．２２；％Ｎ、１３．３９。実測値：％Ｃ、７１．５９；％Ｈ、７．２１；％Ｎ、１３．１７。
実施例２３
２−エトキシメチル−７−（３−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例２２〜３２に記載の一般的な方法に従い、下記の修正を用いた。４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（３１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加熱しながらＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたが、室温にまで冷却すると溶液から沈殿した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の臭化３−メチルベンジル（１９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで固形炭酸セシウム（６４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）をその反応溶液に加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール）により精製し、アセトニトリルと共に磨砕し、濾過により単離すると、１７５ｍｇの２−エトキシメチル−７−（３−メチルベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２０７．０〜２０８．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．１、１５２．２、１４８．４、１４６．８、１３７．４、１３７．０、１３３．３、１２８．２、１２８．２、１２７．９、１２４．９、１２４．５、１２１．５、１１１．６、１０８．８、１０８．５、６９．０、６５．１、６４．１、５１．５、２８．４、２０．９、１９．１、１４．８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７１．７４；％Ｈ、７．２２；％Ｎ、１３．３９。実測値：％Ｃ、７１．４１；％Ｈ、７．４３；％Ｎ、１３．２７。
実施例２４
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物（１．０７ｇ）はオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１８１．３〜１８２．７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、６３．５５；％Ｈ、５．７６；％Ｎ、１１．８６。実測値：％Ｃ、６３．４３；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、１１．７９。
実施例２５
２−エトキシメチル−７−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物（７１０ｍｇ）はオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１４４．０〜１４５．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５９．８、１５８．１、１５１．７、１４８．７、１４６．９、１３８．４、１３４．６、１２９．５、１２５．５、１２１．２、１１９．７、１１３．６、１１３．５、１１２．９、１０９．８、１０８．８、６９．８、６６．１、６５．３、５５．２、５２．７、２８．９、１９．７、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６９．１０；％Ｈ、６．９６；％Ｎ、１２．８９。実測値：％Ｃ、６９．２６；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、１２．９３。
実施例２６
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その反応生成物（９９０ｍｇ）はオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１５１．０〜１５２．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、６３．５５；％Ｈ、５．７６；％Ｎ、１１．８６。実測値：％Ｃ、６３．５０；％Ｈ、５．６９；％Ｎ、１１．７４。
実施例２７
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例２２〜３２に記載の一般的な方法に従い、下記の修正を用いた。炭酸セシウムを添加してから、ＤＭＦ中の４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールの溶液を室温にまで冷却した。その反応生成物である、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ）は、淡黄色の固形物として得られた。ｍｐ：１６２．５〜１６４．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．４、１５１．９、１４８．９、１４８．４、１４６．９、１３９．１、１３４．５、１３３．０、１２９．４、１２５．６、１２２．８、１２２．０、１２１．４、１１３．３、１１０．１、１０８．７、６８．４、６６．１、６５．２、５２．７、２８．９、１９．７、１４．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4）：％Ｃ、６４．１３；％Ｈ、６．０５；％Ｎ、１５．５８。実測値：％Ｃ、６４．１９；％Ｈ、５．８８；％Ｎ、１５．５６。
実施例２８
７−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
この反応は、実施例２２〜３２で記載した一般的な方法の半分のスケールで実施した。その反応生成物（３７０ｍｇ）はオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１３０．０〜１３１．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６０．９、１５８．１、１５１．７、１４８．８、１４６．９、１３９．２、１３４．６、１２５．５、１２１．２、１１３．６、１０９．８、１０８．９、１０５．２、９９．９、６９．９、６６．１、６５．３、５５．３、５２．７、２８．９、１９．８、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4）：％Ｃ、６７．２２；％Ｈ、６．９４；％Ｎ、１２．０６。実測値：％Ｃ、６７．１７；％Ｈ、７．２７；％Ｎ、１１．９１。
実施例２９
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−［３−（ピロル−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例２２〜３２に記載の一般的な方法に従い、下記の修正を用いた。脱イオン水中の反応混合物をフラスコからデカントさせて粗生成物を残し、それを水で洗い流して、自然乾燥させた。クロマトグラフィーで精製してから、その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させた。反応生成物を乾燥させると、７３０ｍｇの２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−［３−（ピロル−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１６０．０〜１６２．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．０、１５１．７、１４８．７、１４６．９、１３４．６、１２５．５、１２１．２、１２０．６、１１３．２、１０９．８、１０８．５、１０８．１、６６．１、６５．３、６４．３、５２．７、４６．０、３１．２、２８．９、１９．７、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、６８．３８；％Ｈ、７．４１；％Ｎ、１６．６１。実測値：％Ｃ、６８．３５；％Ｈ、７．３５；％Ｎ、１６．６６。
実施例３０
７−（２−クロロベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例２２〜３２に記載の一般的な方法に従い、下記の修正を用いた。炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加してから、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（０．７５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して室温とした。その反応生成物である、７−（２−クロロベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８１０ｍｇ）がオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２１１．０〜２１２．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．９、１５１．７、１４８．８、１４６．９、１３４．６、１３４．６７、１３２．６３、１２９．３、１２８．８、１２８．６、１２６．８、１２５．５、１２１．２、１１３．４、１１０．０、１０９．０、６７．２、６６．１、６５．３、５２．７、２８．９、１９．８、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ2）：％Ｃ、６５．６７；％Ｈ、６．２０；％Ｎ、１２．７６。実測値：％Ｃ、６５．８２；％Ｈ、６．３８；％Ｎ、１２．６９。
実施例３１
２−エトキシメチル−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例１９の記載を修正して実施したが、塩化２−メトキシベンジルに代えて、塩化４−メトキシベンジル（５４８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いた。その反応生成物（１．０４ｇ）はオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１８１．０〜１８２．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５９．３、１５８．１、１５１．７、１４８．６、１４６．９、１３４．６、１２９．２、１２８．８、１２５．４、１２１．１、１１３．９、１１３．６、１０９．７、１０８．７、６９．６、６６．０、６５．２、５５．２、５２．６、２８．８、１９．７、１４．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６９．１０；％Ｈ、６．９６；％Ｎ、１２．８９。実測値：％Ｃ、６９．２０；％Ｈ、６．９５；％Ｎ、１２．８３。
実施例３２
２−エトキシメチル−７−（２−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例１９の記載を修正して実施したが、その反応溶液を二夜にわたって撹拌した。実施例１０に記載の精製方法に従うと、８２０ｍｇの２−エトキシメチル−７−（２−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２０６．０〜２０７．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（セプテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．４、１５６．８、１５１．６、１４８．７、１４６．９、１３４．７、１２８．８、１２８．４、１２５．４、１２５．２、１２１．１、１２０．５、１１３．７、１１０．２、１０９．７、１０８．９、６６．１、６５．３、６５．２、５５．３、５２．７、２８．９、１９．７、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６９．１０；％Ｈ、６．９６；％Ｎ、１２．８９。実測値：％Ｃ、６９．１４；％Ｈ、７．２６；％Ｎ、１２．８２。
実施例３３
７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例２７の記載に従って調製した、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）と混合し、５％白金／カーボン（約２５ｍｇ）を加えた。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）の分析から、出発物質の存在が認められたので、追加の５％白金／カーボン（約２５ｍｇ）を加えた。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下にさらに３時間置いた。再びＬＣ／ＭＳによる分析を行うと、その反応が不完全であることが判ったので、メタノール（１００ｍＬ）と５％白金／カーボン（２００ｍｇ）を加えた。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークを熱メタノールを用いて洗浄し、その濾液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られた。その固形物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４５ｇ、溶出液、クロロホルム：メタノール、比率９９：１から９５：５まで）で精製すると、２種の反応生成物が得られた。第一の反応生成物を２−プロパノールから再結晶させると、９０ｍｇの７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の結晶物として得られた。ｍｐ：２２８．０〜２３０．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．４８（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．７、１５２．６、１４９．１、１４８．８、１４７．３、１３８．２、１３３．８、１２９．２、１２５．４、１２２．０、１１５．１、１１３．６、１１２．９、１１２．１、１０９．２、１０９．０、６９．９、６５．６、６４．６、５２．０、２８．９、１９．６、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、６８．７１；％Ｈ、６．９７；％Ｎ、１６．６９。実測値：％Ｃ、６８．７０；％Ｈ、７．０２；％Ｎ、１６．５２。
実施例３４
２−エトキシメチル−７−（３−エチルアミノベンジルオキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例３３でクロマトグラフィー精製の後で得られた第二の反応生成物は、淡褐色の固形物として単離された。ｍｐ：６０．０〜６５．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜６．６０（ｍ，４Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．１１（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．８、１５２．５、１４９．４、１４８．９、１４７．０、１３８．１、１３３．９、１２９．３、１２５．３、１２２．０、１１４．９、１１２．２、１１１．５、１１１．２、１０９．２、１０８．９、７０．０、６５．６、６４．５、５２．０、３７．６、２８．９、１９．６、１５．３、１４．７。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３５〜４０
パートＡ
実施例１のパートＡ〜Ｇの記載に従って調製した、７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６０．３ｇ、０．１８８ｍｏｌ）と、１０％パラジウム／カーボン（１０ｇ）とを、エタノール（５００ｍＬ）を用いて混合した。次いでギ酸アンモニウム（１０１．５３ｇ、１．６１ｍｏｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）を加え、その反応混合物を還流温度で２時間加熱した。その混合物を徐々に放冷して周囲温度として、一夜撹拌した。その反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークを、エタノール（１Ｌ）、メタノール（２Ｌ）およびジクロロメタン（２Ｌ）を用いて洗浄した。その濾液を合わせて減圧下に濃縮すると、淡褐色の固形物が得られたが、それを冷エタノールと共に磨砕し、濾過により単離すると、３０ｇの１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールが淡褐色の粒状の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．８９（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
パートＢ
ＤＭＦ中で、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１当量）と炭酸セシウム（１．６当量）を撹拌した。下記の表に記載のフルオロベンゼン（１．６当量）を一度に添加し、その反応溶液を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を水とジクロロメタンの間で分配させた。その水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機フラクションを合わせて、水（２×）、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黒色の油状物が得られた。その油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０））により精製すると、固形物が得られた。
パートＣ
ｍＣＰＢＡ（１．２当量）を、クロロホルム中のパートＢからの物質の溶液に添加した。その反応溶液を１時間撹拌してから、飽和炭酸ナトリウム水溶液の中に注ぎ込み、２０分間撹拌した。その水層を、クロロホルムを用いて抽出した。有機溶液を合わせて、水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。
パートＤ
パートＣからの残分をジクロロメタンに溶解させた。水酸化アンモニウムを加え、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．５当量）を加えた。その反応溶液を１６時間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて希釈した。その有機層を、水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。水側フラクションを合わせて、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機フラクションを合わせて、水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。それぞれの実施例について、その反応生成物の精製と構造解析の結果を、表の下に記す。
Figure 0005128815
実施例３５
１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例３５〜４０に記載の一般的な方法のパートＢに従い、２．００ｇの１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールを用いて、２．３３ｇの１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色の固形物として得た。実施例３５〜４０に記載の一般的な方法のパートＣおよびＤを以下の手順に置きかえた。ｍＣＰＢＡ（０．８５３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１７ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に一時に添加し、その反応溶液を３０分間撹拌した。次いで水酸化アンモニウム（１７ｍＬ）を加え、さらに塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７１０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を１６時間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて希釈した。その水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機溶液を合わせて、水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、褐色の固形物が得られた。その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、０．６８０ｇの１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが赤みがかった褐色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：２０９〜２１１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．２９〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．２０４２（計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3、Ｍ＋Ｈ）４２０．２０３６）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６５．８６；％Ｈ、６．０１；％Ｎ、１６．７０。実測値：％Ｃ、６５．４７；％Ｈ、５．７９；％Ｎ、１７．００。
実施例３６
１−（２−メチルプロピル）−７−（２−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製したが、それには、グラジエントポンプ系に接続した３５ｇシリカゲルカートリッジ（レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）、イスコ（ＩＳＣＯ）、２３０〜４００メッシュ、１３．５ｃｍ×２．７ｃｍ直径）と、２５４ｎｍＵＶ検出器とフラクションコレクター（イスコ・コンビフラッシュ（ＩＳＣＯ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ）Ｓｇ１００ｃシステム）とを用いた。ジクロロメタンを用いてカラムを飽和させ、反応混合物をそのカラムに注入した。その混合物を３５ｍＬ／分の速度で溶出させたが、それには直線濃度勾配法を用い、１００％ジクロロメタンから２％メタノール／ジクロロメタンまで５分間、２％メタノール／ジクロロメタンで５分間保持、次いで、化合物が検出されなくなるまで、７％メタノール／ジクロロメタンを流した。各フラクションをＴＬＣにより確認して、所望の化合物が含まれるフラクションを合わせて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製に続けて、その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させると、０．０７９ｇの１−（２−メチルプロピル）−７−（２−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが黄色の針状物として得られた。ｍｐ：２０７〜２０８．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ａｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（セプテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５４．２、１５３．３、１５２．４、１４９．０、１４６．２、１４１．４、１３４．９、１３２．３、１２６．０、１２５．５、１２４．３、１２２．１、１２１．５、１１３．５、１１２．６、１１１．７、５１．２、２８．７、２８．５、２０．８、１９．１、１３．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．２０２８（計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3、Ｍ＋Ｈ）４２０．２０３６）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６５．８６；％Ｈ、６．０１；％Ｎ、１６．７０。実測値：％Ｃ、６５．７４；％Ｈ、５．８３；％Ｎ、１６．７８。
実施例３７
１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
その粗生成物をアセトニトリルから再結晶させると、１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが黄色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１９８〜２００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（セプテット，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５７．８、１５３．５、１５３．３、１５２．４、１４８．８、１４６．４、１３２．４、１３１．３、１２６．１、１２４．８、１２２．３、１１７．９、１１５．１、１１３．５、１１２．２、１１２．１、５１．２、２８．８、２８．６、２０．９、１９．１、１３．８。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．２０５２（計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3、Ｍ＋Ｈ）４２０．２０３６）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６５．８６；％Ｈ、６．０１；％Ｎ、１６．７０。実測値：％Ｃ、６５．６１；％Ｈ、５．９１；％Ｎ、１６．６０。
実施例３８
２−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］ベンゾニトリル
その粗生成物をエタノールから再結晶させると、２−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］ベンゾニトリルが淡褐色の結晶物として得られた。ｍｐ：２３０〜２３２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ａｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ａｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５８．７、１５３．４、１５３．３、１５２．４、１４６．３、１３５．２、１３４．１、１３２．３、１２６．１、１２３．８、１２２．２、１１８．２、１１５．９、１１４．６、１１３．２、１１２．１、１０３．１、５１．２、２８．７、２８．５、２０．８、１９．１、１３．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．２１４３（計算値（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ、Ｍ＋Ｈ）４００．２１３７）。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７２．１６；％Ｈ、６．３１；％Ｎ、１７．５３。実測値：％Ｃ、７１．９３；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１７．６１。
実施例３９
４−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］ベンゾニトリル
その粗生成物をエタノールから再結晶させると、４−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］ベンゾニトリルが淡褐色の結晶物として得られた。ｍｐ：２２３〜２２５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（セプテット，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １６１．１、１５３．４、１５２．７、１５２．４、１４６．３、１３４．５、１３２．３、１２６．１、１２２．２、１１８．７、１１８．２、１１５．７、１１３．８、１１２．３、１０５．０、５１．２、２８．７、２８．５、２０．８、１９．１、１３．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．２１３８（計算値（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ、Ｍ＋Ｈ）４００．２１３７）。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７２．１６；％Ｈ、６．３１；％Ｎ、１７．５３。実測値：％Ｃ、７１．９０；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、１７．３７。
実施例４０
２−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］安息香酸メチル
その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール、比率９８：２から９５：５まで）により精製し、アセトニトリルから再結晶させると、２−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ］安息香酸メチルが淡褐色の結晶物として得られた。ｍｐ：１６７〜１６８．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、７．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４、７．４、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（セプテット，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５５．９、１５４．９、１５３．０、１５２．２、１４６．２、１３４．０、１３２．５、１３１．３、１２５．７、１２４．１、１２３．３、１２１．７、１２１．５、１１２．５、１１０．８、５２．０、５１．２、２８．７、２８．５、２０．９、１９．１、１３．８。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３．２２３８（計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3、Ｍ＋Ｈ）４３３．２２４０）。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3・０．６Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６７．７３；％Ｈ、６．６４；％Ｎ、１２．６４。実測値：％Ｃ、６７．７５；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１２．６６。
実施例４１
７−（４−アミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例３５の記載に従って調製した、１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：メタノール（２０：８０、３０ｍＬ）溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０４４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．３００ｇ）を少量ずつ加え、その反応溶液を２５分間撹拌した。その反応溶液中に固形物が生成したので、濾過により除去し、その濾液を減圧下に濃縮した。その残分をクロロホルム中に溶解させ、得られた溶液を水を用いて洗浄した。その有機溶液をアンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）ＩＲＡ−７５６イオン交換樹脂と共に３０分間撹拌してから、樹脂を濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮すると、褐色の油状物が得られたので、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製したが、それには、グラジエントポンプシステムに接続した１０ｇシリカゲルカートリッジ（レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）、イスコ（ＩＳＣＯ）、２３０〜４００メッシュ）、２５４ｎｍＵＶ検出器およびフラクションコレクター（イスコ・コンビフラッシュ（ＩＳＣＯ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ）Ｓｇ１００ｃシステム）を用いた。１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムを飽和させ、反応混合物をそのカラムに注入した。その混合物を３５ｍＬ／分の速度で溶出させたが、それには直線濃度勾配法を使用し、５分間で１％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンとし、所望の化合物が溶出するまで５％メタノール／ジクロロメタンで保持した。各フラクションをＴＬＣにより確認して、所望の化合物が含まれるフラクションを合わせて、濃縮した。次いでその反応生成物をアセトニトリルから再結晶させると、０．２４２ｇの７−（４−アミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが淡褐色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１９０〜１９１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９〜６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．６４〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８４（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．２２９０（計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ、Ｍ＋Ｈ）３９０．２２９４）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７０．９３；％Ｈ、６．９９；％Ｎ、１７．９８。実測値：％Ｃ、７０．７０；％Ｈ、６．８１；％Ｎ、１７．８８。
実施例４２
７−（２−アミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例４１に記載の一般的な方法を修正して、１−（２−メチルプロピル）−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに代えて、実施例３６の記載に従って調製した１−（２−メチルプロピル）−７−（２−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを使用した。その反応が完了したら、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通してその反応混合物を濾過し、そのフィルターケークをメタノール、およびメタノール：ジクロロメタンを用いて洗浄した。イオン交換樹脂を用いて処理してから、その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール、比率９８：２から９４：６まで）により精製した。その白色ワックス状固形物をアセトニトリルから再結晶させると、０．１５０ｇの７−（２−アミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが淡褐色の結晶物として得られた。ｍｐ：１９７〜１９９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５、７．５、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（セプテット，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７０．９３；％Ｈ、６．９９；％Ｎ、１７．９８。実測値：％Ｃ、７０．９１；％Ｈ、７．０６；％Ｎ、１７．７０。
実施例４３
７−（３−エチルアミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例３７の記載に従って調製した、１−（２−メチルプロピル）−７−（３−ニトロフェノキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．２５４ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で撹拌しながら、５％白金／カーボン（０．０２５ｇ）を加えた。その反応溶液を、水素が陽圧になっている容器に入れ、１時間撹拌した。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをメタノールを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール、比率９８：２から９５：５まで）により精製した。その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させると、０．０３２ｇの７−（３−エチルアミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、方形のオレンジ色結晶物として得られた。ｍｐ：１６８〜１７４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、６．３７〜６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｍ，２Ｈ）、５．７１〜５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．２６１４（計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ、Ｍ＋Ｈ）４１８．２６０７）。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ）：％Ｃ、７１．９１；％Ｈ、７．４８；％Ｎ、１６．７７。実測値：％Ｃ、７１．８０；％Ｈ、７．４９；％Ｎ、１６．８９。
実施例４４
７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例１に記載の一般的な方法に従った。パートＥにおいて、イソブチルアミンに代えてプロピルアミンを使用し、パートＧにおいて、オルト酪酸トリメチルに代えて塩化エトキシアセチルを使用した。その粗生成物をアセトニトリルから再結晶させると、７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、綿状の、白色固形物として得られた。ｍｐ：１８８〜１８９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５７．３、１５２．３、１４８．１、１４６．９、１３７．２、１３３．４、１２８．４、１２７．７、１２７．６、１２４．９、１２１．３、１１１．９、１０８．９、１０８．７、６９．１、６５．３、６４．２、４６．６、２３．０、１４．９、１０．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．２１３４（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2、Ｍ＋Ｈ+）３９１．２１１７）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７０．７５；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１４．３５。実測値：％Ｃ、７０．４９；％Ｈ、６．５７；％Ｎ、１４．２２。
実施例４５
４−アミノ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール
Figure 0005128815
 実施例４４において調製した、７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をエタノールと混合し、エタノール中１０％パラジウム／カーボン（０．３９０ｇ）を仕込んであるパールフラスコに加えた。そのフラスコを水素圧下におき、１８時間振盪させた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークを温ＤＭＦを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分をメタノールから再結晶させると、２．４ｇの４−アミノ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：＞２５０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．４７〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １５６．４、１５２．１、１４７．７、１４７．１、１３３．６、１２４．５、１２１．２、１１２．０、１０９．８、１０７．９、６５．２、６４．２、４６．６、２３．０、１４．９、１０．７。
元素分析計算値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、６３．９８；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１８．６５。実測値：％Ｃ、６３．７１；％Ｈ、６．４８；％Ｎ、１８．５３。
実施例４６
７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
トリエチルアミン（８．９３ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を、実施例１のパートＡ〜Ｄにおいて調製した、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１３．４５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に添加した。２−フェノキシエチルアミン（６．１５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により添加し、その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その溶液に蒸留水（２００ｍＬ）を加え、その水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶液を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、固形物が得られた。その固形物をヘキサンを用いて洗浄し、濾過により単離し、減圧下で乾燥させると、１７．１４ｇの（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミンが黄色の固形物として得られた。
パートＢ
（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミン（１４．２４ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）を加熱しながらトルエン（９００ｍＬ）に溶解させ、５％白金／カーボン（６．７ｇ、３４．２８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を仕込んだパール反応容器に加えた。その容器を水素圧（３５ｐｓｉ、２．４×１０5Ｐａ）下におき、２時間振盪させた。触媒を濾過により除去し、ヘキサンおよびジクロロメタンを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分をメタノールから再結晶させ、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させると、１３．８２ｇの７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミンが固形物として得られた。
パートＣ
窒素雰囲気下において、酢酸ジエトキシメチル（３．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加し、その反応溶液を還流温度で３時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、少量の溶媒が残るようにした。ヘキサンを加え、得られた混合物を冷蔵庫内で２０分間冷却した。沈殿物が生成したので、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、減圧下で一夜乾燥させると、３．１２ｇの７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが固形物として得られた。
パートＤ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、実施した。ｍＣＰＢＡ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、クロロホルム（８０ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけて少しずつ添加し、その反応溶液を２４時間撹拌した。仕上げ作業が済むと、１．５９ｇの７−ベンジルオキシ−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られた。
パートＥ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、７−ベンジルオキシ−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．５９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を処理した。出発物質を溶液中に維持させるのに役立たせるために、クロロホルム（１０ｍＬ）を添加した。その反応溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えて４．５時間撹拌した。ナトリウムメトキシドと反応させると、淡褐色の沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空炉の中で一夜乾燥させた。次いでその固形物を水と共に一夜撹拌し、濾過により単離し、真空炉の中で乾燥させると、０．９４ｇの７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが淡褐色の粉末として得られた。ｍｐ：２００．３〜２００．９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５８．２、１５７．７、１５２．８、１４７．１、１４２．９、１３７．６、１３２．８、１２９．９、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２７．０、１２２．２、１２１．４、１１４．８、１１２．１、１０９．５、１０８．９、６９．５、６６．７、４６．３。
ＭＳ（ＥＩ）４１０．１７４９（計算値（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ2）４１０．１７４３）。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、７２．３６；％Ｈ、５．４７；％Ｎ、１３．５０。実測値：％Ｃ、７２．２６；％Ｈ、５．３５；％Ｎ、１３．４７。
実施例４７
７−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
窒素雰囲気下において、オルト吉草酸トリメチル（２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、実施例４６のパートＡおよびＢに記載に従った調製した、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）中溶液に、滴下により添加し、その反応溶液を還流温度で２４時間加熱した。その反応混合物を放冷して周囲温度とすると、沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空炉の中で２時間乾燥させると、２．９６ｇの７−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られた。
パートＢ
実施例４６のパートＤに記載の一般的な方法を用いて、７−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を転化させて、１．０ｇの７−ベンジルオキシ−２−ブチル−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
パートＣ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、７−ベンジルオキシ−２−ブチル−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を処理した。ＴＬＣによる分析で、２時間後でもトリクロロアセチルイソシアネート（１．３５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）との反応が不完全であることが判ったので、追加のトリクロロアセチルイソシアネート（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。ナトリウムメトキシドを用いて反応させると、淡褐色の沈殿物が生成したので、その混合物を２日間撹拌した。その沈殿物を、濾過により単離し、エタノールから再結晶させ、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空炉の中で一夜乾燥させると、０．６３ｇの７−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１８８．０〜１８９．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．８７（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５８．２、１５７．３、１５３．５、１５２．３、１４６．９、１３７．７、１３３．３、１２９．９、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２５．４、１２１．７、１２１．４、１１４．６、１１２．１、１０９．５、１０９．０、６９．５、６６．７、４４．６、２９．８、２６．６、２２．４、１４．２。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４６６．２３６２（計算値（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2）４６６．２３６９）。
元素分析計算値（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、７４．０８；％Ｈ、６．５２；％Ｎ、１１．９２。実測値：％Ｃ、７４．１１；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、１１．８８。
実施例４８
７−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例４６のパートＡに記載の一般的な方法に従ったが、ただし、２−フェノキシエチルアミンに代えて、フェネチルアミン（９．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を６時間加熱し、仕上げ処理すると、９．９ｇの（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミンが得られた。
パートＢ
実施例４６のパートＢに記載の一般的な方法を用いて、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（フェネチル）アミン（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を転化させて、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（フェネチル）キノリン−３，４−ジアミンを得た。
パートＣ
窒素雰囲気下において、パートＢからの物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を冷却して約０℃とし、ピリジン（１０ｍＬ）を加えた。次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の塩化メトキシアセチル（１．６７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加え、その反応溶液を放置して室温にまで温め、ＴＬＣ分析によって出発物質の消失が確認されるまで撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去し、その残分をトルエンと混合し、ディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中で、ＴＬＣ分析によってその反応が完結するまで、還流温度で加熱を続けた。トルエンを減圧下に除去し、その残分をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。その有機層を減圧下に濃縮した。その粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、少量のトリエチルアミンを含む酢酸エチル：メタノール（９５：５））により精製すると、４．１ｇの７−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られた。
パートＤ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、７−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を転化させて、７−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−５−オキシド−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。溶媒としてはジクロロメタン（５０ｍＬ）を使用し、その反応を４時間後に終了させた。その物質を、さらに精製することなく使用した。
パートＥ
パートＤからの物質を用いて、実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を実施した。その反応溶液からの沈殿物を濾過により単離し、メタノールを用いて洗浄し、メタノールから再結晶させると、１．７ｇの７−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１９５〜１９７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７３．９５；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１２．７８。実測値：％Ｃ、７４．０５；％Ｈ、５．８０；％Ｎ、１２．６４。
実施例４９
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素
Figure 0005128815
 パートＡ
窒素雰囲気下において、ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）吉草酸（１．５０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して−２５℃とした。トリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．８５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を３時間撹拌したが、その間に温度は−１０℃まで上昇した。実施例４６のパートＡ〜Ｂの記載に従って調製した、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミン（０．８５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、少量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。その反応溶液を放置して室温にまで温め、一夜撹拌してから、還流温度で３時間加熱した。その反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール、９８：２、その後９５：５）により精製すると、固形物が得られた。その固形物をジエチルエーテルを用いて処理し、減圧下に濃縮すると、１．０３ｇの｛４−［７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色の粉末として得られた。
パートＢ
ｍＣＰＢＡ（純度７７％、０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の｛４−［７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応溶液を、窒素雰囲気下において２．５時間撹拌した。追加のｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ）を加え、その反応溶液を二夜撹拌した。その溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、０．９０ｇの｛４−［７−ベンジルオキシ−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡褐色泡状物として得られた。
パートＣ
実施例１のパートＩに記載の一般的な方法に従い、｛４−［７−ベンジルオキシ−５−オキシド−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用した。仕上げ作業をすると、｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２３ｍｇ）が得られたので、さらに精製することなく、使用した。
パートＤ
塩酸溶液（エタノール中１．５Ｍ、５ｍＬ）を、｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とエタノールの混合物の中に加えた。その反応溶液を還流温度で３０分間加熱すると、均質となった。溶媒を減圧下に除去した。その残分を、メタノールから再結晶させ、濾過により単離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させると、５３４ｍｇの２−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが黄色の結晶物として得られた。
パートＥ
窒素雰囲気下において、２−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）との混合物を冷却して０℃とし、フェニルイソシアネート（９１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を１時間撹拌してから、追加のフェニルイソシアネート（１０μＬ）を加えた。その反応溶液を１時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。その残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール（９５：５））により精製し、トルエンから再結晶させ、真空炉の中で乾燥させると、１５０ｍｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素が白色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１８６．３〜１８６．９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０１．２９３５（計算値（Ｃ36Ｈ36Ｎ6Ｏ3、Ｍ＋Ｈ）６０１．２９２７）。
実施例５０
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．０１ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）を、実施例１のパートＡ〜Ｄにおいて調製した、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３６．８０ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）の蒸留水溶液に添加した。その反応溶液を８０℃で１．５時間加熱してから、室温で４時間加熱した。その反応が完結していなかったので、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄すると、３９．９２ｇの［４−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の固形物として得られた。
パートＢ
［４−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．９２ｇ、８５．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１７００ｍＬ）に溶解させ、５％白金／カーボン（３．９ｇ）と少量のトルエンが仕込んであるパール反応容器に加えた。その反応容器を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。水素を３回置換し、その反応溶液を一夜振盪させた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをエタノール（７００ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、２８．６２ｇの｛４−［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の固形物として得られた。
パートＣ
窒素雰囲気下において、ジクロロメタン（１Ｌ）中の｛４−［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．６２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して約０℃とし、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メトキシプロピオニル（８．５７ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その反応溶液を周囲温度で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残分をエタノール（８４０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（３３ｍＬ）を加え、その反応溶液を還流温度で一夜加熱してから、放冷して周囲温度とした。揮発分を減圧下に除去すると、３０．７７ｇの｛４−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の油状物として得られたので、それをさらに精製することなく使用した。
パートＤ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、｛４−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を使用した。２８時間かけて、３当量のｍＣＰＢＡを添加した。仕上げ手順が済むと、８．０７ｇの｛４−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＥ
実施例１のパートＩに記載の一般的な方法に従い、｛４−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用した。仕上げ手順が済むと、｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）が透明で褐色の油状物として得られたので、それをさらに精製することなく使用した。
パートＦ
エタノール中塩酸溶液（２Ｍ、９．２５ｍＬ）を、｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４ｍｍｏｌ）に添加し、その反応溶液を７０℃で５時間加熱した。その反応溶液を放冷して周囲温度とし、その溶液の中に窒素ガスを一夜バブリングさせた。溶媒を減圧下に除去し、その残分をジエチルエーテルと共に磨砕すると、粘稠な固形物が得られたが、それを水中に溶解させ、濃水酸化アンモニウムで処理してｐＨを１１とした。その溶液をジクロロメタンを用いて数回抽出し、抽出物を合わせて減圧下に濃縮すると、１−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが暗褐色の油状物として得られた。
パートＧ
トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２５５ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を加熱して均質とした。その反応溶液を放冷して周囲温度とし、無水メタンスルホン酸（１．１１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その反応溶液を周囲温度で４時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。その残分を酢酸エチル中に溶解させ、得られた溶液を重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。その水溶液を酢酸エチルを用いて洗浄し、有機溶液を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物をエタノールから再結晶させ、真空炉の中８５℃で２４時間乾燥させると、０．３５０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドが褐色の固形物として得られた。ｍｐ：１４４．５〜１４７．６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ペンテット，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ペンテット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．４、１５２．２、１５０．２、１４６．７、１３７．６、１３３．０、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２５．４、１２１．５、１１２．３、１０９．３、１０８．８、７０．５、６９．４、５８．４、４４．８、４２．４、３９．５、２７．４、２７．３、２６．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．２１５９（計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ、Ｍ＋Ｈ）、４９８．２１７５）。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、６０．３４；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１４．０７。実測値：％Ｃ、６０．４５；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１３．６９。
実施例５１
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝尿素
Figure 0005128815
 実施例３のパートＣに記載の一般的な方法に従ったが、実施例５０のパートＡ〜Ｄの記載に従って調製した、｛４−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．１８ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）を出発物質として使用した。ナトリウムメトキシドと反応させてから、その反応沈殿物を濾過により単離すると、０．２６７ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝尿素が黄色の粉末として得られた。ｍｐ：１６９．６〜１７０．７０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９；２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、５．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ペンテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ペンテット，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １５９．０、１５７．３、１５２．３、１５０．２、１４６．８、１３７．７、１３３．０、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２５．４、１２１．４、１１２．３、１０９．３、１０８．９、７０．５、６９．４、５８．４、４４．９、２７．５、２７．５。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3）：％Ｃ、６４．９２；％Ｈ、６．５４；％Ｎ、１８．１７。実測値：％Ｃ、６４．２６；％Ｈ、６．５２；％Ｎ、１７．６６。
実施例５２
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１４．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を、実施例１のパートＥに記載の一般的な方法を用いて処理した。イソブチルアミンに代えて、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（５．２９ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を使用した。仕上げ作業の後に、その粗生成物を、シリカゲルの層を通過させると（溶出液、クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール（９６：４））、１２．４ｇの（２−アミノ−２−メチルプロピル）−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミンが黄色の固形物として得られた。
パートＢ
窒素雰囲気下において、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の（２−アミノ−２−メチルプロピル）−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（１２．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（９．４３ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）と無水メタンスルホン酸（５．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をこの順で加え、その反応溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析でその反応が不完全であることが判ったので、追加の無水メタンスルホン酸（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液をさらに９０分撹拌し、追加の無水メタンスルホン酸（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応溶液をさらに３時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。沈殿物が有機層内に形成され始めたので、それを分離し、減圧下に濃縮すると、黄色の固形物が得られた。その固形物を加熱しながら水（２００ｍＬ）と共に磨砕し、濾過により単離し、水（３×１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で一夜乾燥させると、１４．８ｇのＮ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミドが黄色の粉末として得られた。
パートＣ
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（１４．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）と混合し、パールフラスコに入れ、５％白金／カーボン（２ｇ）を添加した。その反応溶液を窒素でフラッシュしてから、水素圧（４０ｐｓｉ、２．８×１０5Ｐａ）下に５．５時間置いたが、水素は２時間後に置換した。ＴＬＣによる分析では、出発物質の存在が認められた。追加のアセトニトリル（２００ｍＬ）と５％白金／カーボン（２ｇ）を加え、その反応溶液を水素圧の下に一夜置いた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをアセトニトリルを用いて洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。トルエンおよびジクロロメタンを加えて減圧下に除去することを２回繰り返すと、１２．６ｇのＮ−［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが泡状物として得られた。
パートＤ
実施例５０のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、｛４−［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、Ｎ−［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１２．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を使用、さらに塩化メトキシプロピオニルに代えて、塩化エトキシアセチル（３．３３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を、水（２×１００ｍＬ）および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、褐色の油状物が得られた。その油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール（９７．５：２．５））により精製すると、１２．４ｇのＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドがベージュ色の泡状物として得られた。
パートＥ
実施例４９のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、｛４−［７−ベンジルオキシ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１．７１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用した。その反応は２．５時間で完了し、１．７５ｇのＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが淡褐色の固形物として得られた。
パートＦ
濃水酸化アンモニウム（３〜４ｍＬ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１．７５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながら添加した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（６７０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を１時間撹拌すると、沈殿物が生成した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧下に除去した。次いで、激しく撹拌しながらジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、得られた粉末を濾過により単離し、クロロホルム：メタノール（９０：１０、２００ｍＬ）の中に溶解させた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、その残分を熱酢酸プロピル（５０ｍＬ）と共に磨砕し、濾過により単離し、減圧下で乾燥させると、１．４５ｇのＮ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが淡褐色の粉末として得られた。
パートＧ
実施例５に記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに代えて、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）から再結晶させた。その結晶物を、３クロップにわたって集め、メタノールおよび酢酸エチルを用いて洗浄した。それらのクロップを合わせて、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（８９．１：９．９：１））により精製すると、３３０ｍｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２５５〜２５６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ）δ ９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．６、１５２．５、１４９．６、１４７．８、１３５．０、１２５．０、１２２．５、１１１．７、１１０．１、１０８．７、６５．７、６５．１、５７．７、５４．５、４４．７、２５．８、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、５２．４３；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、１６．９４。実測値：％Ｃ、５２．３４；％Ｈ、６．０３；％Ｎ、１６．７９。
実施例５３
７−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−２−（２−メトキシエチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 実施例１のパートＡ〜Ｇに記載の一般的な方法を用いて、７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを調製した。パートＥにおいて、イソブチルアミンに代えてプロピルアミンを使用し、パートＧにおいて、オルト酪酸トリメチルに代えて塩化メトキシプロピオニルを使用した。７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、実施例３５〜４０のパートＡ〜Ｄに記載の一般的な方法に従って処理した。パートＢにおいて使用したフルオロベンゼンは、４−フルオロフェニルメチルスルホンであった。クロマトグラフィーによる精製に続けて、その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させると、０．８９０ｇの７−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−２−（２−メトキシエチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが暗淡褐色の針状物として得られた。ｍｐ：２１０〜２１２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５５．１７４６（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ、Ｍ＋Ｈ）４５５．１７５３）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、６０．７８；％Ｈ、５．７７；％Ｎ、１２．３３；％Ｓ、７．０５。実測値：％Ｃ、６０．４３；％Ｈ、５．７３；％Ｎ、１２．４８；％Ｓ、７．００。
実施例５４
１−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
トリエチルアミン（８１．３ｇ、０．８０３ｍｏｌ）を、実施例１のパートＡ〜Ｄにおいて調製した、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２３０．０ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８４Ｌ）中２３０．０ｇ（０．７３１ｍｏｌ）溶液に添加した。次いで、ヒドロキシイソブチルアミン（７１．６ｇ、０．８０３ｍｏｌ）を５分かけて添加すると、その添加の間に温度が３０℃から３９℃へと上昇した。その反応混合物を還流温度で４時間加熱してから、放冷して室温とした。固形の反応生成物を、濾過により単離し、エタノール（１Ｌ）を用いて洗浄し、真空下５５℃で乾燥させると、２６１．２ｇの１−［（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールが得られた。
パートＢ
メタノール（３Ｌ）中の１−［（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２４５．０ｇ、０．６６７ｍｏｌ）の溶液を、５％白金／カーボン（７．３５ｇ）の入っている加圧容器に加えた。その容器を、水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）下に５５℃で５時間置いた。その反応溶液を放冷して４０℃とし、ジクロロメタン（２．５Ｌ）を添加した。次いでその反応混合物を、３０〜４０℃でクラーセル（ＣＬＡＲＣＥＬ）濾過助剤を通して濾過し、そのフィルターケークを、メタノールを用いて洗浄した。その濾液を濃縮してその容積を１．５Ｌとし、５〜１０℃に冷却して、２時間撹拌した。固形物が生成し、それを、濾過により単離し、少量のメタノールを用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、１９９．４ｇの１−｛［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールが得られた。
パートＣ
窒素雰囲気下において、１−｛［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（４５．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）とアセトニトリル（１８０ｍＬ）の混合物を加熱して４０℃とした。得られた灰色の懸濁液に、１５分かけて塩化アセトオキシアセチル（２１．８ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を添加したが、その添加の間温度は５５±５℃に維持した。その添加の後で沈殿物が生成したが、その反応溶液を５５℃で１５分間加熱した。次いでその反応混合物を冷却して約０℃とし、その反応生成物を濾過により単離し、少量のアセトニトリル、次いでアセトンを用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、５７．６ｇの２−（｛７−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］キノリン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル・アセテート塩酸塩が得られた。
パートＤ
メタノール（２７０ｍＬ）中の２−（｛７−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］キノリン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル・アセテート塩酸塩（５４．０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の混合物を加熱して５５℃とすると、その時点で溶液が得られた。次いで、その反応混合物を還流温度に加熱しながら、水（９０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（９．２ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加した。添加の後、その滴下ロートを水（１０ｍＬ）を用いて洗い流し、その反応混合物を還流温度で１時間加熱した。次いでその反応混合物を冷却して約０℃とし、その固形の反応生成物を、濾過により単離し、メタノール、脱イオン水、および少量のアセトンを用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、４２．１ｇの１−［７−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。
パートＥ
１−［７−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（３９．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）、ピリジン（３９０ｍＬ）および無水酢酸（１９５ｍＬ）の混合物を、塩化カルシウム乾燥管を取り付けた反応フラスコ中で、３５±５℃で１時間加熱した。その反応混合物を、氷（２．５ｋｇ）と脱イオン水の混合物の中に注ぎ、約１５分間撹拌した。沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、脱イオン水（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、４１．８ｇの［７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテートが得られた。
パートＦ
フッ化水素（４８％、７．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９１０ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中の［７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテート（４０．０ｇ、０．０９５３ｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ｍＣＰＢＡ（６０．６ｇ、０．２００ｍｏｌ、純度５７％）を少しずつ加え、その反応溶液を周囲温度で５．５時間撹拌した。次いで、氷と脱イオン水（４Ｌ）の混合物をその反応混合物に加え、得られた混合物を３０分間激しく撹拌した。固形物の反応生成物を濾過により単離し、脱イオン水を用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。次いでその固形物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて１時間磨砕し、濾過により単離、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下４０℃で乾燥させると、４１．７ｇの［７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテートが得られた。
パートＧ
ジクロロメタン（６５０ｍＬ）中の［７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテート（４０．０ｇ、０．０９１８ｍｏｌ）の溶液を冷却して０℃とし、水酸化アンモニウム（２８％、２５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２９．１ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の溶液を１２分かけて添加したが、その間その反応溶液の温度は５．５℃未満に維持した。次いでその反応混合物を放置して室温にまで温め、１時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、その有機層を、脱イオン水（２×４００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。次いでその溶液を、活性炭を用いて1時間処理し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下に濃縮し、さらに真空下６０℃で乾燥させると、４０．１ｇの［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテートが得られた。
パートＨ
メタノール（１５０ｍＬ）中の［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル・アセテート（３４．０ｇ、０．０７８２ｍｏｌ）の溶液を還流温度に加熱して、水酸化ナトリウム水溶液（１．７Ｍ、５０ｍＬ）を５分かけて添加した。白色の沈殿物が生成したが、その反応溶液を還流温度で１時間加熱した。その反応混合物を放冷して室温とし、約３時間撹拌した。沈殿物を、濾過により単離し、脱イオン水およびメタノールを用いて洗浄し、次いで真空下５０℃で乾燥させると、２４．９ｇの粗生成物が得られた。その粗生成物（６．０ｇ）を、２−プロパノール：酢酸（９：１、４７０ｍＬ）の混合物から再結晶させ、その加熱溶液を活性炭を用いて処理し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過した。結晶物を、濾過により単離し、少量の２−プロパノール：酢酸を用いて洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。その反応生成物を、水酸化ナトリウム水溶液（０．１５Ｍ、２００ｍＬ）と共に３時間撹拌し、濾過により単離し、脱イオン水を用いて洗浄し、メタノール（１００ｍＬ）と共に１時間撹拌し、濾過により単離し、メタノールを用いて洗浄し、真空下６０℃で乾燥させた。最終的に、反応生成物（４．５ｇ）を、ＤＭＦから再結晶させ、濾過により単離し、真空下で乾燥させると、１−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２８４．５〜２８５．５℃。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６７．３３；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１４．２８。実測値：％Ｃ、６６．５８；％Ｈ、６．３３；％Ｎ、１４．２５。
実施例５５
（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 実施例５４のパートＡおよびＢの記載に従って調製した、１−｛［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールを、実施例１のパートＧの一般的な方法に従って処理したが、オルト酪酸トリメチルに代えて、オルトギ酸トリエチルを使用した。その反応生成物である、（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを、実施例１のパートＨおよびＩの一般的な方法に従って処理すると、（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２５４〜２５７℃。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６７．９１；％Ｈ、６．２４；％Ｎ、１５．０８。実測値：％Ｃ、６８．３８；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１５．１５。
実施例５６
（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 実施例５４のパートＡおよびＢの記載に従って調製した、１−｛［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールを、実施例５４のパートＣおよびＤに記載の一般的な方法に従って処理したが、ただしパートＣにおいて、塩化アセトオキシアセチルに代えて、塩化エトキシアセチルを使用した。その反応生成物である、（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを、実施例５４のパートＦおよびＧの一般的な方法に従って処理することにより、（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２１５．１〜２１５．５℃。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６８．５５；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１３．３２。実測値：％Ｃ、６８．５２；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１３．３０。
実施例５７
８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例１のパートＡに記載の一般的な手順を用いたが、下記の修正を加えた。３−ベンジルオキシアニリンの溶液に代えて、４−ベンジルオキシアニリン（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を使用した。この溶液の添加を１時間かけて実施したが、その間温度は５７〜６０℃の間に保持した。その反応生成物である、５−｛［（４−ベンジルオキシ）フェニルイミノ）］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１３６．７ｇ）を、黄色の粉末として単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．２３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。
パートＢ
５−｛［（４−ベンジルオキシ）フェニルイミノ）］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１２７．２ｇ、０．３６０ｍｏｌ）とダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体（５００ｍＬ）の溶液を加熱して１００℃とし、次いでそれを、ダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体（１Ｌ、２５０℃に加熱）を入れたフラスコの中に、９０分かけて徐々に添加した。その添加の間は、反応溶液の温度が２４５℃を下回らないようにした。添加の後、その反応溶液を２５０℃で３０分間撹拌してから、放冷して周囲温度とした。沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ジエチルエーテル（１Ｌ）およびアセトン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で２時間乾燥させると、６５．７ｇの６−ベンジルオキシキノリン−４−オールが黄色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，８Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。
パートＣ
実施例１のパートＣに記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシキノリン−４−オールに代えて、６−ベンジルオキシキノリン−４−オール（６５．７ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を使用した。その反応沈殿物を、濾過により単離し、プロピオン酸（６００ｍＬ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で２日間乾燥させると、４６．０１ｇの６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールが淡褐色粉末として得られたが、それには、５％の６−ベンジルオキシキノリン−４−オールが含まれていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．９８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。
パートＤ
実施例１のパートＤに記載の一般的な方法を使用して、６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（１３．２６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を転化させて、１３．７４ｇの６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを得たが、それは、淡褐色の固形物として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）。
パートＥ
メチルアミン（４０％水溶液として入手したもの、２１ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を、蒸留水（３００ｍＬ）中に懸濁させた６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１３．７４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）に添加し、その反応溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。その反応溶液を放冷して周囲温度とし、３時間撹拌した。沈殿物が生成したので、それを、濾過により単離し、蒸留水（３×）を用いて洗浄し、２−プロパノール（４４．２ｍＬ／ｇ）から再結晶させた。その結晶物を、濾過により単離し、冷ヘキサン（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄すると、１１．３６ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミンがオレンジ色の結晶物として得られた。
パートＦ
実施例４６のパートＢに記載の一般的な方法に従ったが、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミンに代えて、Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン（１１．３６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を使用した。６−ベンジルオキシ−Ｎ4−メチルキノリン−３，４−ジアミン（７．９１ｇ）が暗黄色の油状物として得られたが、それをさらに精製することなく使用した。
パートＧ
実施例４７のパートＡに記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミンに代えて６−ベンジルオキシ−Ｎ4−メチルキノリン−３，４−ジアミン（７．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、オルト吉草酸トリメチルに代えてオルトプロピオン酸トリエチル（１２．６９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液からの沈殿物を、２クロップにわたって単離すると、７．５６ｇの８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが黄色の固形物として得られた。ｍｐ：１６８．２〜１６９．０℃。
パートＨ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、実施した。ｍＣＰＢＡ（純度６０％、１．３９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（７５ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、何回かにわけて添加し、その反応溶液を５．５時間撹拌した。仕上げの際に、水性洗浄物を合わせてジクロロメタンを用いて抽出したところ、反応生成物がその溶液から沈殿した。ジクロロメタン溶液およびクロロホルム溶液を合わせて、結晶が生成するまで減圧下に濃縮し、次いで一夜静置した。結晶物を濾過により単離した。その水溶液を、クロロホルムを用いて抽出し、抽出物を合わせて水（２×）を用いて洗浄し、減圧下に濃縮して減容した。ヘキサンを加え、得られた結晶物を濾過により単離した。その母液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られたので、それを２−プロパノールから再結晶させた。結晶物の３バッチ分を合わせると、１．３０ｇの８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られた。
パートＩ
実施例３のパートＣの一般的な方法を修正して用いた。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．３０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロホルム（１０ｍＬ）を加えて、その溶解度を改善した。トリクロロアセチルイソシアネート（０．６３３ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加してから、その反応溶液を３．５時間撹拌した。第二のステップとして、メタノール（３０ｍＬ）なかのその懸濁液にクロロホルム（１０ｍＬ）をさらに添加した。ナトリウムメトキシドと反応させた後、その反応溶液を二夜撹拌し、沈殿物を、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、メタノール（２７８ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空炉の中で２日間乾燥させた。母液からの結晶物の第二クロップを、第一クロップと合わせると、０．９５ｇの８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の結晶質固形物として得られた。ｍｐ：２３８．４〜２３８．９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５４．５、１５３．０、１５０．６、１４０．０、１３７．８、１３３．４、１２８．８、１２８．１、１２７．７、１２６．８、１１６．９、１１５．６、１０３．５、７０．１、２０．４、１２．２。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３２．１６３０（計算値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ）３３２．１６３７）。
元素分析計算値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ・０．４Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、７０．７３；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１６．５０。実測値：％Ｃ、７０．５６；％Ｈ、６．１２；％Ｎ、１６．４４。
実施例５８
８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
窒素雰囲気下において、実施例５７のパートＡ〜Ｆの記載に従って調製した、６−ベンジルオキシ−Ｎ4−メチルキノリン−３，４−ジアミン（７．８８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を冷却して約０℃とし、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メトキシプロピオニル（３．３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加え、その反応溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、その残分をエタノール（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）の中に溶解させ、二夜にわたって７５℃で加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残分をクロロホルム中に溶解させた。得られた溶液を、脱イオン水（３×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下に濃縮した。少量のヘキサンおよびジクロロメタンを添加すると、白色の沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄すると、３．７６ｇの８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが白色の固形物として得られた。
パートＢ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を使用して、８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を転化させて、８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとしたが、それは淡オレンジ色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
パートＣ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を使用して、８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を転化させて、８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。その粗生成物（１．６ｇ）を、酢酸メチル（３Ｌ）から再結晶させた。その溶液を減圧下に濃縮して、容積６００ｍＬとし、得られた結晶物の第一クロップを濾過により単離し、真空炉の中で乾燥させた。その母液を減圧下に濃縮して、容積３００ｍＬとし、得られた結晶物の第二クロップを濾過により単離した。それらのクロップを合わせると、０．９１ｇの８−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の粉末として得られた。ｍｐ：１９２〜１９４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５２．７、１５１．０、１５０．０、１３９．２、１３７．４、１３３．０、１２８．４、１２７．７、１２７．６、１２７．１、１２６．５、１１６．７、１１５．１、１０３．１、７０．０、６９．６、５８．０、３３．１、２７．２。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６２．１７３４（計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2）３６２．１７４３）。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６８．２４；％Ｈ、６．２２；％Ｎ、１５．１６。実測値：％Ｃ、６８．４０；％Ｈ、６．１３；％Ｎ、１５．０６。
実施例５９
８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例４７のパートＡに記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−フェノキシエチル）キノリン−３，４−ジアミンに代えて、実施例５７のパートＡ〜Ｆの記載に従って調製した、６−ベンジルオキシ−Ｎ4−メチルキノリン−３，４−ジアミン（１．５３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を還流温度で３日間加熱した。その反応溶液からの沈殿物を濾過により単離し、その濾液を減圧下に濃縮した。その残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）、それに続けてジクロロメタン：メタノール（９７：３））により精製した。その反応沈殿物をクロマトグラフィーにかけた反応生成物を合わせると、０．８９ｇの８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが褐色の固形物として得られた。
パートＢ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．５００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を転化させて、０．５０ｇの８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。その反応は１時間で完了し、その反応生成物を高真空下で一夜乾燥させた。
パートＣ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を用いて、８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアミノ化させた。その反応溶液から単離させた固形物を、メタノールから再結晶させると、０．３２ｇの８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１９７．９〜１９９．１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ペンテット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．６、１５３．０、１５０．５、１３９．７、１３７．８、１３３．４、１２８．８、１２８．１４、１２８．０８、１２７．５、１２６．８、１１６．９、１１５．５、１０３．５、７０．０、３３．３、２９．８、２６．６、２２．２、１４．１。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６０．１９６０（計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ）３６０．１９５０）。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７３．３１；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１５．５４。実測値：％Ｃ、７３．０８；％Ｈ、６．６２；％Ｎ、１５．３３。
実施例６０
８−ベンジルオキシ−２−［（２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例４６のパートＢに記載の方法を使用して、実施例５７のパートＡ〜Ｅの記載に従って調製した、Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン（９．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を転化させて、６−ベンジルオキシ−Ｎ4−メチルキノリン−３，４−ジアミンとしたが、ただし溶媒としてはエタノールを使用した。
パートＢ
窒素雰囲気下において、パートＡからの物質とトリエチルアミン（５．０２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を冷却して約０℃とし、塩化メトキシエトキシアセチル（６．９９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その反応溶液を放置して室温にまで温め、ＴＬＣ分析において出発物質の消失が確認されるまで、撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去し、その残分をトルエンと混合して、ディーン・スタークトラップを用いて還流温度で加熱した。トルエンを減圧下に除去し、その残分をジクロロメタンと水との間で分配させた。その有機層を、水（２×１００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール（９５：５））により精製した。その反応が不完全であることが判ったので、反応混合物をトルエンに溶解させた。ピリジン塩酸塩を添加し、その反応溶液を、ＴＬＣ分析において反応が完結するまで、還流温度で加熱した。上述の仕上げおよび精製を繰り返すと、６．３ｇの８−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが固形物として得られた。ｍｐ：１２８〜１３２℃。
パートＣ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法を修正して実施したが、７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、８−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を使用した。溶媒としてジクロロメタン（１００ｍＬ）を使用したが、３時間後のＴＬＣ分析では、反応が不完全であることが判った。追加のｍＣＰＢＡ（０．５当量）を加えると、その反応はさらに１時間後には完結していた。仕上げ作業の後、その反応生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製すると、１．５ｇの８−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが油状物として得られた。
パートＤ
実施例４８のパートＥに記載した、実施例３のパートＣを修正して、８−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を転化させて、０．６ｇの８−ベンジルオキシ−２−［２−メトキシ（エトキシメチル）］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得たが、それはオフホワイト色の針状物として得られた。ｍｐ：１５９〜１６２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６５．８２；％Ｈ、６．２７；％Ｎ、１３．９５。実測値：％Ｃ、６５．９７；％Ｈ、５．９７；％Ｎ、１３．７０。
実施例６１〜６６
パートＡ
実施例５９のパートＡ〜Ｃの記載に従って調製した、８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１４．６５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２Ｌ）溶液を、１０％パラジウム／カーボン（６．７７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）および少量のエタノールを入れたパール反応容器に加えた。その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に３．５時間置いた。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮して、容積を減らした。ヘキサンを添加し、得られた混合物を一夜冷蔵庫中で静置した。結晶物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、高真空下で３日間乾燥させると、９．４０ｇの２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２１９〜２２０．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（クインテット，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（セクステット，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ）：％Ｃ、７０．５６；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１６．４６。実測値：％Ｃ、７０．６０；％Ｈ、６．６５；％Ｎ、１６．３８。
パートＢ
窒素雰囲気下において、ＤＭＦ中２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オール（１当量、約１ｇ）の０．０８Ｍ溶液を８５℃で加熱して、均質とした。固形の炭酸セシウム（２当量）を加熱し、その反応溶液を８５℃で２０〜４０分撹拌した。加熱を停止し、ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）に溶解させた、下記の表に記載の臭化アルキル（１．２当量）の溶液を添加した。その反応溶液を８５℃で、２〜４５時間の間、またはＴＬＣ分析で出発物質の消尽が確認されるまで、撹拌した。場合によってはメタノール（１〜２ｍＬ）を加えた。反応混合物を濾過して、固形物を除去した。揮発分を減圧下に除去し、残分を酢酸エチル中に溶解させた。得られた溶液を、水を用いて洗浄し、減圧下に濃縮すると、固形物が得られた。
パートＣ
クロロホルム中のパートＢからの物質（１当量）の０．０５〜０．１Ｍ溶液に、ｍＣＰＢＡ（１当量、純度６５％）を４回に分け、２０分かけて添加した。実施例６１の場合には、クロロホルム：ＤＭＦの１．５：１の混合物を溶媒として使用した。その反応溶液を周囲温度で４〜２８時間撹拌したが、場合によっては、ＴＬＣ分析で出発物質の消尽が確認されるまで、ｍＣＰＢＡを少量添加した。次いでその溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、減圧下に濃縮した。実施例６６の場合には、その反応生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製した。それぞれの実施例における、合成の最後のステップ、精製法、構造解析については、表の後に記述した。
Figure 0005128815
実施例６１、６４および６６においては、反応生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＨＰＬＣ）により精製したが、ＵＶトリガーによりフラクション試料を採取した。ｐｒｅｐＨＰＬＣのフラクションは、マイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣ／ＭＳを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＰｒｅｐＨＰＬＣの分離は、フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ルナ（ＬＵＮＡ）Ｃ１８（２）カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより実施した。移動相は、水とアセトニトリル（いずれも０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む）のグラジエント混合物であった。分離条件は下記の表に示す。
Figure 0005128815
実施例６１
２−ブチル−１−メチル−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン・トリフルオロアセテート
窒素雰囲気下において、トリクロロアセチルイソシアネート（０．９ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下により添加した。その反応溶液を５時間撹拌してから、水酸化アンモニウム（メタノール中７重量％）を４滴加えた。その反応溶液を一夜撹拌し、その揮発分のほとんどを減圧下に除去した。残りの溶液にジエチルエーテルを添加すると、固形物が沈殿した。その固形物を、上述のようにしてｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製すると、油状物が得られたので、それをメタノールに溶解させた。得られた溶液を濾過し、減圧下に濃縮すると、４３．８ｍｇの２−ブチル−１−メチル−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン・トリフルオロアセテートが白色のワックスとして得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．３３（ｍ，１２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０３．３４０４（計算値（Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ2）５０３．３３８６）。
実施例６２
２−ブチル−１−メチル−８−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を修正して実施したが、出発物質としては、２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．３６０ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を使用した。ナトリウムメトキシドと反応させてから、その反応生成物を２回のクロップにわたって集めた。その第一のクロップをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製すると、１７．６ｍｇの２−ブチル−１−メチル−８−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが淡黄色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ペンテット，Ｊ＝８．１、２Ｈ）、１．７３（ペンテット，Ｊ＝８．１、２Ｈ）、１．４３（セクステット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．４、１５３．３、１５０．５、１４１．８、１３９．８、１３３．３、１２８．７、１２８．６、１２７．７、１２６．８、１２６．１、１１６．６、１１５．７、１０３．０、６７．４、３３．３、３２．０、３０．９、２９．８、２６．６、２２．２，１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６３
２−ブチル−１−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例６１に記載の一般的な方法を実施したが、２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、２−ブチル−１−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．３８０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製すると、９３．９ｍｇの２−ブチル−１−メチル−８−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２１９．４〜２２０．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６、３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ペンテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（セクステット，Ｊ＝７．５、２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４４５．１８４１（計算値（Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2）４４５．１８５１）。
実施例６４
３−｛［（４−アミノ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル・トリフルオロアセテート
窒素雰囲気下において、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（４６ｍＬ）中の３−｛［（４−アミノ−２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（０．４９０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応溶液を冷却して０℃とし、激しく撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を放置して徐々に温め、３日間撹拌した。その反応溶液中には、沈殿物が存在した。水を加え、その混合物を４時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、メタノールから再結晶させ、真空炉の中で一夜乾燥させた。その固形物を、上述のｐｒｅｐＨＰＬＣによりさらに精製すると、４１．８ｍｇの３−｛［（４−アミノ−２−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル・トリフルオロアセテートが白色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ペンテット，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．０、１５５．０、１４８．２、１３８．８、１３５．６、１３２．８、１３２．２、１３１．４、１３０．２、１２４．７、１２０．４、１１９．０、１１８．８、１１４．２、１１１．９、１０５．７、６９．０、３３．８、２９．５、２６．６、２２．１、１４．１。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８５．１９１０（計算値（Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ）３８５．１９０３）。
実施例６５
２−ブチル−８−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
実施例６１に記載の一般的な方法に従ったが、２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、２−ブチル−１−メチル−８−［３−（メトキシベンジル）オキシ］−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．４２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製すると、３４ｍｇの２−ブチル−８−［３−（メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１９１．６〜１９２．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ペンテット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（セクステット，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６０．７、１５４．６、１５４．０、１５１．４、１４０．３、１３４．３、１３０．７、１２８．２、１２０．８、１１７．７、１１６．２、１１４．３、１１４．２、１０４．２、７０．３、５５．８、３３．５、３０．０、２６．８、２２．４、１４．２。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９１．２１３１（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2）３９１．２１３４）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2・０．８Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６８．２３；％Ｈ、６．８７；％Ｎ、１３．８４。実測値：％Ｃ、６８．４０；％Ｈ、６．６３；％Ｎ、１３．７５。
実施例６６
２−ブチル−１−メチル−８−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン・トリフルオロアセテート
実施例６１に記載の一般的な方法に従ったが、２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−｛［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、２−ブチル−１−メチル−５−オキシド−８−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．１５０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を使用した。その粗生成物を上述のｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製すると、１００ｍｇの２−ブチル−１−メチル−８−（１−フェニルエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン・トリフルオロアセテートが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１８３．４〜１８４．２０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、５．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ペンテット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（セクステット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．５、１５４．０、１４７．６、１４２．５、１３５．１、１２８．６、１２７．９、１２７．６、１２５．７、１２４．１、１１９．７、１１９．３、１１３．６、１０６．０、７５．６、３３．３、２８．９、２６．１、２４．１、２１．７、１３．６。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．２２０５（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ、Ｍ＋Ｈ）３７５．２１８５）。
実施例６７
８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例１のパートＥに記載の一般的な方法を用いて、実施例５７のパートＡ〜Ｄの記載に従って調製した、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１６．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を転化させて、１６．７ｇの（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミンを得た。その反応は３０分で完結し、反応生成物がオレンジ色の固形物として得られた。
パートＢ
実施例４６のパートＢに記載の一般的な手順を修正して、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミンに代えて、（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミン（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を水素圧下に４時間保持し、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過した。フィルターケークをトルエンを用いて洗浄してから、その濾液を濃縮して、容積１００ｍＬとした。
パートＣ
オルトギ酸トリエチル（２．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と触媒量のピリジン塩酸塩とを、パートＢからの溶液に加えた。その反応溶液を還流温度で５時間加熱し、放冷して室温としてから、一夜撹拌した。次いでその反応混合物を冷却すると、沈殿物が生成した。その沈殿物を濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄すると、３．７４ｇの８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡黄色の固形物として得られた。ｍｐ：１２９〜１３３℃。
パートＤ
実施例３のパートＢに記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに代えて、８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を使用した。仕上げをすると、２．１６ｇの８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが白色の固形物として得られたので、それをさらに精製することなく使用した。
パートＥ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、出発物質として８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を使用して実施した。１時間後でもトリクロロアセチルイソシアネートとの反応が完結していないことが、ＴＬＣ分析から明らかになった。追加のトリクロロアセチルイソシアネート（０．１当量）を加え、その反応溶液をさらに１時間撹拌した。ナトリウムメトキシドと反応させた後、固形の反応生成物を濾過により単離し、エタノールから再結晶させた。結晶物を真空炉の中４５℃で一夜乾燥させると、１．６ｇの８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２１４〜２１６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７２．８１；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１６．１７。実測値：％Ｃ、７２．７４；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、１６．１１。
実施例６８
８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例６７のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、実施例６７のパートＡの記載に従って調製した、（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミン（１０．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を還元した。５時間かけて水素化を進めさせた。反応の後、トルエンを減圧下に除去すると、９．１ｇの６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンが褐色の油状物として得られた。
パートＢ
塩化エトキシアセチル（３．８１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６０ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（９．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に徐々に添加した。その反応溶液を放置して周囲温度にまで温めてから、還流温度で３時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残分をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、水（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下に濃縮した。濃縮した溶液を、シリカゲルの層を通過させ（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））、減圧下に濃縮すると、３．６ｇの８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが油状物として得られた。
パートＣ
実施例６０のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を転化させて、２．６ｇの８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。その反応は３時間で完結し、その反応生成物をさらに精製することなく使用した。
パートＤ
実施例３のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、出発物質として８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を使用し、さらに、溶媒としてクロロホルムを使用した。１時間後でもトリクロロアセチルイソシアネートとの反応が完結していないことが、ＴＬＣ分析から明らかになった。追加のトリクロロアセチルイソシアネートを加え、その反応溶液を一夜撹拌した。ナトリウムメトキシドと反応させた後、固形の反応生成物を濾過により単離し、メタノールおよびジクロロメタンと水との混合物を用いて洗浄した。その固形物を濾過により単離し、２−メトキシエチルエーテルから再結晶させた。その結晶物を高真空下で乾燥させると、８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１８３〜１８４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０、２Ｈ）、２．２４（セプテット，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、７１．２６；％Ｈ、６．９８；％Ｎ、１３．８５。実測値：％Ｃ、７０．９６；％Ｈ、６．７９；％Ｎ、１３．５４。
実施例６９
８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例４６のパートＡに記載の一般的な方法を修正して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンに代えて、実施例５７のパートＡ〜Ｄの記載に従って調製した、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、さらに、２−フェノキシエチルアミンに代えて、５−アミノ−１−ペンタノール（３．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を還流温度で２時間加熱してから、放冷して徐々に周囲温度とし、一夜撹拌した。ＴＬＣの分析から、出発物質の存在が認められたので、追加の５−アミノ−１−ペンタノール（０．２当量）を加えた。その反応溶液を還流温度で加熱し、ＴＬＣによって反応の完結が認められるまで、加熱を続けた。仕上げ手順が済むと、その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））より精製すると、５．９５ｇの５−｛［６−（ベンジルオキシ）−３−ニトロキノリン−４−イル］アミノ｝ペンタン−１−オールが黄色の固形物として得られた。
パートＢ
窒素雰囲気下において、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、５−｛［６−（ベンジルオキシ）−３−ニトロキノリン−４−イル］アミノ｝ペンタン−１−オール（５．９５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（７８ｍＬ）との混合物に添加した。その反応溶液が均質となり、還流温度で１．５時間加熱すると、黄色の沈殿物が生成した。揮発分を減圧下に除去し、その残分を、炭酸ナトリウム希薄水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機溶液を合わせて塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、６．２４ｇの６−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミンが黄色の油状物として得られた。
パートＣ
窒素雰囲気下において、固形のナトリウムチオメトキシド（１．３８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、純度９５％）を、ＤＭＦ中の６−ベンジルオキシ−Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．２４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌してから、８０℃で１時間加熱すると、黄色の沈殿物が生成した。その反応混合物を、水（３９０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）の間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、その有機フラクションを合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、赤色の油状物が得られた。核磁気共鳴スペクトル法による分析から、大量の出発物質の存在が認められた。その反応生成物をＤＭＦ（７８ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシドを用いて処理し、還流温度で２時間加熱した。上述の仕上げ作業を繰り返し、粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０））により精製すると、５．１ｇの６−ベンジルオキシ−Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミンが黄色の油状物として得られた。
パートＤ
実施例４６のパートＢに記載の一般的な方法を修正して、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミンに代えて、６−ベンジルオキシ−Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を使用した。その反応溶液を、水素圧（４９ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に３時間保持した。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをメタノール（１００ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、６−ベンジルオキシ−Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミンが黄色の油状物として得られたので、それをさらに精製することなく使用した。
パートＥ
オルト酢酸トリメチル（１．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、トルエン（４１ｍＬ）中のパートＤからの物質の溶液に添加した。次いでピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を加え、その反応溶液を還流温度で１時間加熱した。ディーン・スタークトラップを用いて揮発分を集めた。その反応溶液を放冷して周囲温度とし、溶媒を減圧下に除去した。その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））により精製すると、５．０３ｇの８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが白色の固形物として得られた。
パートＦ
ｍＣＰＢＡ（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ、純度７５％）を数回にわけ、１３分かけて、クロロホルム（４１ｍＬ）中の８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を１５分撹拌すると、沈殿物が生じた。追加のクロロホルム（４１ｍＬ）を加えたが、その沈殿物は溶解しなかった。次いで、その混合物に水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）と塩化ｐ−トルエンスルホニルを加え、その反応溶液を１０分間撹拌した。その水層を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機溶液を合わせて減圧下に濃縮すると、赤色の半固形物が得られた。その固形物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製し、メタノール（８０ｍＬ／ｇ）から再結晶させると、１．４ｇの８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが無色の針状物として得られた。ｍｐ：２１５〜２１７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，２Ｈ）、５．２６（ｂｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、６３．６９；％Ｈ、６．２４；％Ｎ、１２．３８。実測値：％Ｃ、６３．７６；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、１２．４５。
実施例７０〜７３
パートＡ
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例５７のパートＡ〜Ｄにおいて調製した、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１４．４７ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）との溶液を、冷却して０℃とした。Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を０℃で１５分間撹拌してから、放置して周囲温度にまで温め、５時間撹拌した。ＴＬＣの分析から出発物質の存在が認められたので、追加のＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を一夜撹拌してから、水（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。洗浄液を合わせて、塩化ナトリウムを加えてから、クロロホルムを用いて抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）から再結晶させた。結晶物を、濾過により単離し、冷ヘキサンを用いて洗浄すると、１７．６２ｇの［４−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の粉末として得られた。
パートＢ
加熱しながら［４−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．６２ｇ、３７．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解させ、５％白金／カーボン（２．２０ｇ）を仕込んだパール反応容器に加えた。その容器を、水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）下に３時間置いた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、その濾液を減圧下に濃縮すると、１５．５ｇの｛４−［３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の固形物として得られた。
パートＣ
実施例７０〜７２においては、以下の手順を用いた。窒素雰囲気下において、下記の表からの反応剤（１．５当量）とピリジン塩酸塩（０．０１〜０．０２当量）とを、トルエン（２００ｍＬ）中の｛４−［３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９〜３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、その反応溶液を還流温度で３〜５時間加熱した。トルエンを減圧下に除去した。その残分を少量のトルエンに溶解させ、トルエンを減圧下に除去した。これを３回繰り返した。得られた固形物を、高真空下１００℃で乾燥させると、下記の表に示した置換基を有する｛４−（８−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
実施例７３の場合においては、実施例５０のパートＣに記載の一般的な方法を修正して、｛４−［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、｛４−［３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を使用し、さらに塩化メトキシプロピオニルに代えて、塩化エトキシアセチル（２．８６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を使用した。環化反応の後に、溶媒を減圧下に除去し、その残分をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、水（２×２００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥させると、褐色の油状物が得られた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４００ｇ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９５：５））により精製した。得られた固形物を、ジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過により単離すると、５．３７ｇの｛４−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオフホワイト色の粉末として得られた。
パートＤ
ｍＣＰＢＡ（１当量、純度６０％）を、パートＣ（１当量）からの物質の０．１Ｍクロロホルム溶液に添加した。その反応溶液を窒素雰囲気下において一夜撹拌した。その反応中に、その反応が進行しないような場合には、追加のｍＣＰＢＡを加えた。次いで、その反応溶液を１％炭酸ナトリウム水溶液（２〜３×）および塩水（１×）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。
パートＥ
過剰の水酸化アンモニウムと塩化ｐ−トルエンスルホニル（１当量）とを、パートＤ（１当量）の物質の０．５〜２Ｍジクロロエタン溶液に添加した。その反応溶液を７０℃で１〜２時間加熱してから、放冷して室温とした。その有機溶液を、１％炭酸ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。実施例７０、７１および７３においては、その物質をさらに精製することなく使用した。実施例７２においては、粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９２．５：７．５）、次いでジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製した。
パートＦ
実施例５０のパートＦに記載の一般的な方法を修正して、実施した。エタノール中のパートＥからの物質と塩酸の溶液を、還流温度で３０分〜２時間加熱した。その反応溶液から得られた塩を水に溶解させ、その水溶液を、クロロホルムを用いて洗浄した。その水溶液に濃水酸化アンモニウムを添加して、そのｐＨを塩基性とした。所望の反応生成物は、濾過により単離するか（実施例７０）、またはクロロホルムを用いて抽出した（実施例７１〜７３）。有機抽出物を合わせて、塩水または１％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、下記の表に示した化合物が得られた。それぞれのサンプルについて、その反応生成物の精製と構造解析の結果を、表の下に記す。
Figure 0005128815
実施例７０
１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
単離された固形物を、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させると、１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１６１．２〜１６３．６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．４、１５３．２、１５０．７、１４０．１、１３７．７、１３２．３、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２７．８、１２７．２、１１７．２、１１５．１、１０３．０、６９．９、４５．１、４１．６、３０．４、３０．０、２７．９、２６．６、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ・０．１５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、７１．４５；％Ｈ、７．５１；％Ｎ、１６．６７。実測値：％Ｃ、７１．２２；％Ｈ、７．５９；％Ｎ、１６．５２。
実施例７１
１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
この反応生成物は、淡褐色の固形物として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例７２
１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
この反応生成物は、オフホワイト色の粉末として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５７〜７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３
１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
この反応生成物は、オレンジ色の固形物として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５９〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７４〜７７
窒素雰囲気下において、下記の表の中に示した出発物質（１〜２ｇ）の、下記の表に示した溶媒中０．５０〜０．１Ｍ溶液を冷却して、０℃とした。フェニルイソシアネート（１当量）を滴下により加えた。その反応溶液を０℃で１５分間撹拌してから、放置して周囲温度にまで温め、２時間または一夜撹拌すると、その時点で沈殿物が生成した。それぞれの化合物の精製と構造解析については、表の後に記す。
Figure 0005128815
実施例７４
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素
揮発分は減圧下に除去した。残分をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンを用いて希釈した。得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで真空炉の中６０℃で一夜乾燥させた。反応生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（８５：１５））により精製した。その精製した反応生成物を真空炉の中６０℃で乾燥させると、０．８３ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素が黄色の細かな結晶物として得られた。ｍｐ：１９０〜１９４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５５．６、１５３．８、１５３．５、１５０．４、１４０．９、１３９．２、１３７．６、１３２．５、１２８．９、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．４、１２７．１、１２１．３、１１８．０、１１７．５、１１５．０、１０２．９、７０．０、４４．９、３９．０、３０．０、２７．９、２７．４、２６．５、２２．３、１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ32Ｈ36Ｎ6Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、７０．４４；％Ｈ、６．８４；％Ｎ、１５．４０。実測値：％Ｃ、７０．１７；％Ｈ、６．６６；％Ｎ、１５．３２。
実施例７５
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩
揮発分を減圧下に除去し、その残分に１Ｍの塩酸を加えた。その反応溶液を還流温度で２日間加熱した。沈殿物が生成したので、濾過により単離した。その反応生成物を、メタノールと少量のジクロロメタンとから再結晶させた。その結晶物を、濾過により単離し、冷メタノールを用いて洗浄し、真空炉の中６０℃で乾燥させると、０．５９ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素塩酸塩が黄色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：＞２５０℃。母液を減圧下に濃縮すると、さらに０．６６ｇが得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．９、１５５．８、１５５．６、１４８．１、１４１．０、１３６．９、１３４．８、１２８．９、１２８．９、１２８．４、１２８．３、１２８．０、１２５．１、１２１．２、１２０．４、１１９．６、１１７．８、１１３．６、１０４．５、７０．２、４５．３、３８．８、２７．５、２７．３、２０．４、１２．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ30Ｈ32Ｎ6Ｏ2・１．０ＨＣｌ・０．２０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６５．６７；％Ｈ、６．１４；％Ｎ、１５．３２；％Ｃｌ、６．４６。実測値：％Ｃ、６５．３８；％Ｈ、６．１７；％Ｎ、１５．２２；％Ｃｌ、６．４５。
実施例７６
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素
反応による沈殿物を濾過により単離し、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させた。その固形物を、少量のメタノールとジクロロメタンを含むクロロホルム（２５０ｍＬ）と共に磨砕し、濾過により単離し、希水酸化アンモニウムおよびクロロホルムと混合した。その水溶液を、クロロホルム（４×２００ｍＬ）を用いて抽出し、有機フラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。その残分をメタノールから再結晶させ、次いで、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００ｍＬ、溶出液、クロロホルム：メタノール（９０：１０、次いで８７：１３））により精製すると、０．７４ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素が白色の粉末として得られた。ｍｐ：２０２．１〜２０４．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５５．６、１５３．３、１５０．６、１５０．２、１４０．９、１３９．６、１３７．６、１３２．４、１２８．９、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．９、１２７．１、１２１．３、１１８．０、１１７．４、１１５．０、１０２．７、６９．９、４５．２、３９．１、２７．７、２７．５、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ29Ｈ30Ｎ6Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６９．１７；％Ｈ、６．２１；％Ｎ、１６．６９。実測値：％Ｃ、６９．２７；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１６．８１。
実施例７７
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素
その反応沈殿物を濾過により単離し、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−フェニル尿素がオフホワイト色の粉末として得られた。ｍｐ：１８６．１〜１８８．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５５．５、１５３．３、１５１．０、１４９．３、１４０．９、１４０．５、１３７．６、１３３．０、１２８．９、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．０、１２１．２、１１７．９、１１４．９、１０２．９、６９．９、６５．７、６４．６、４５．５、３９．２、２８．１、２７．６、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ31Ｈ34Ｎ6Ｏ3・０．２０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６８．６７；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１５．５０。実測値：％Ｃ、６８．５３；％Ｈ、６．２５；％Ｎ、１５．３０。
実施例７８〜８９
窒素雰囲気下において、無水ジクロロメタン中の、下記の表に示す出発物質（１〜２ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）の０．５０〜０．１Ｍ溶液を冷却して、０℃とした。下記の表に示した反応剤（１当量）を、５〜１０分かけて滴下により加えた。その反応溶液を０℃で１５分間撹拌してから、放置して周囲温度にまで温め、２時間または一夜撹拌した。その反応溶液を、水（１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。それぞれの化合物の精製と構造解析については、表の後に記す。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例７８
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
その粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。その結晶物を、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させると、１．７４ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドがオレンジ色の微細結晶物として得られた。ｍｐ：１７８．５〜１８１．６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５７〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３、３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） １５３．５、１５３．２、１５０．６、１４０．１、１３７．７、１３２．３、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．２、１１７．２、１１５．１、１０２．９、６９．９、４４．７、４２．５、３９．３、３０．１、２７．７、２６．９、２６．５、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、６３．０１；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１４．１３；％Ｓ、６．４７。実測値：％Ｃ、６２．７７；％Ｈ、６．５２；％Ｎ、１４．０７；％Ｓ、６．３１。
実施例７９
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミド
粗生成物を少量のジクロロメタン：メタノールに溶解させ、ヘキサンを加えた。得られた沈殿物を、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、高真空下７０℃で乾燥させた。その固形物を、ジクロロエタンから再結晶させ、濾過により単離し、冷ジクロロエタンを用いて洗浄し、真空炉の中で乾燥させた。結晶物を、少量のジクロロメタンおよびメタノールの中に溶解させ、減圧下に濃縮すると、１．５６ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミドが淡褐色の粉末として得られた。ｍｐ：１７３．３〜１７４．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．３２（ｍ，１０Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．６、１５３．５、１５３．２、１５０．６、１４０．０、１３７．６、１３４．９、１３２．３、１３１．３、１２８．８、１２８．５、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．４、１２７．２、１１７．３、１１５．１、１０２．８、６９．９、４４．８、３０．１、２８．０、２６．７、２６．５、２２．３、１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、７３．６８；％Ｈ、６．７６；％Ｎ、１３．４２。実測値：％Ｃ、７３．３９；％Ｈ、６．６８；％Ｎ、１３．４１。
実施例８０
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
その反応の完了時に、沈殿物が存在したので、濾過により単離した。水を用いた処理は行わなかった。固形物を、ジクロロエタンから再結晶させ、濾過により単離し、冷ジクロロエタンを用いて洗浄し、真空炉の中８０℃で乾燥させると、１．８８ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミドが淡褐色の粉末として得られた。ｍｐ：２０３．９〜２０５．１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．５、１５３．２、１５０．６、１４０．９、１４０．１、１３７．７、１３２．６、１３２．３、１２９．５、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２７．８、１２７．２、１２６．７、１１７．３、１１５．１、１０２．９、６９．９、４４．６、４２．６、３０．０、２７．４、２６．６、２６．５、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、６６．７６；％Ｈ、６．３３；％Ｎ、１２．５６；％Ｓ、５．７５。実測値：％Ｃ、６６．４７；％Ｈ、５．９２；％Ｎ、１２．３７；％Ｓ、５．５３。
実施例８１
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
その反応の完了時に、沈殿物が存在したので、濾過により単離した。その濾液を水処理条件にかけ、得られた固形物を、ジクロロエタンから再結晶させ、濾過により単離し、高真空下で乾燥させた。その反応沈殿物を、水を用いて一夜磨砕し、濾過により単離し、水を用いて洗浄し、真空炉の中８０℃で２日間乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１７７．２〜１７８．６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．０、１５３．３、１５３．３、１５０．６、１３９．９、１３７．７、１３２．３、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．２、１１７．３、１１５．１、１０２．９、６９．９、６６．２、４４．９、４４．１、３０．１、２７．９、２７．３、２６．５、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ3・０．６５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．４４；％Ｈ、７．３０；％Ｎ、１５．５０。実測値：％Ｃ、６６．３７；％Ｈ、７．０４；％Ｎ、１５．６０。
実施例８２
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミド
その反応の完了時に、沈殿物が存在したので、濾過により単離した。沈殿物を、水と共に磨砕し、濾過により単離し、高真空炉で乾燥させると、１．５５ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２２６〜２３０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．２、１５４．０、１５２．８、１５０．２、１３９．６、１３７．２、１３４．５、１３２．０、１３０．７、１２８．３、１２８．１、１２７．６、１２７．５、１２７．４、１２７．０、１２６．７、１１６．８、１１４．６、１０２．４、６９．５、４４．３、３８．６、２７．５、２６．２、２０．０、１２．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、７３．００；％Ｈ、６．３３；％Ｎ、１４．１９。実測値：％Ｃ、７２．６１；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１４．１０。
実施例８３
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
粗生成物を、ジクロロエタンから再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、冷ジクロロエタンを用いて洗浄し、真空炉の中７０℃で乾燥させた。その母液を減圧下に濃縮し、残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００ｍＬ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０））により精製した。カラムクロマトグラフィーから回収された固形物を、真空炉の中６０℃で２日間乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１７７．８〜１７９．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５、１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．９、１５３．３、１５０．５、１５０．２、１３９．７、１３７．７、１３２．５、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．７、１２７．０、１１７．３、１１５．０、１０２．８、６９．９、６６．２、４５．２、４４．１、２７．６、２７．３、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ3・０．１５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．０１；％Ｈ、６．６３；％Ｎ、１７．１１。実測値：％Ｃ、６５．８８；％Ｈ、６．８０；％Ｎ、１７．２６。
実施例８４
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固形物を真空炉の中６０℃で乾燥させると、１．２１ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミドが黄色の粉末として得られた。ｍｐ：１５０．４〜１５２．８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５９〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．９、１５３．４、１５０．９、１４９．４、１４０．２、１３７．６、１３３．１、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．０、１１７．９、１１４．９、１０３．１、６９．９、６６．２、６５．７、６４．６、４５．６、４４．１、２８．１、２７．５、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4）：％Ｃ、６５．３９；％Ｈ、６．８１；％Ｎ、１５．７８。実測値：％Ｃ、６５．２１；％Ｈ、６．５２；％Ｎ、１５．４９。
実施例８５
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミド
実施例７８〜８９に記載の一般的な方法に従ったが、ただし溶媒としてクロロホルムを使用した。粗生成物を、ジクロロエタンから再結晶させ、濾過により単離し、冷メタノールを用いて洗浄し、真空炉の中６０℃で乾燥させた。得られた固形物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２００ｍＬ、溶出液、クロロホルム：メタノール（９３：７、次いで９０：１０））により精製し、ジクロロエタンから第二の再結晶をさせると、０．５０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝ベンズアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２４４．２〜２４５．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．３２（ｍ，１０Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．６、１５３．２、１５０．６、１５０．１、１４０．１、１３７．７、１３５．４、１３２．４、１３１．３、１２８．８、１２８．５、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．４、１２７．１、１１７．３、１１５．０、１０２．８、６９．９、４５．１、３９．１、２７．８、２６．７、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、７２．６３；％Ｈ、６．１０；％Ｎ、１４．６０。実測値：％Ｃ、７２．２８；％Ｈ、６．１５；％Ｎ、１４．５９。
実施例８６
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例７８〜８９に記載の一般的な方法に従ったが、ただし溶媒としてクロロホルムを使用した。その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９２．５：７．５））により精製し、真空炉の中６０℃で乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドがオフホワイト色の粉末として得られた。ｍｐ：１８２．３〜１８４．６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．３、１５．９、１４９．３、１４０．４、１３７．６、１３３．０、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．１、１１７．８、１１４．９、１０３．２、６９．９、６５．８、６４．６、４５．４、４２．６、２７．９、２７．２、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、６０．３４；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１４．０７。実測値：％Ｃ、５９．９９；％Ｈ、６．１９；％Ｎ、１３．８７。
実施例８７
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
粗生成物を、ジクロロエタン（１００ｍＬ）から再結晶させ、濾過により単離し、冷ジクロロエタンを用いて洗浄し、真空炉の中６０℃で乾燥させると、１．４０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝モルホリン−４−カルボキサミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１９０．１〜１９１．３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５７〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．５、１５４．０、１５２．８、１５０．２、１３９．６、１３７．２、１３１．２、１２８．３、１２７．６、１２７．５、１２７．４、１２６．８、１１６．８、１１４．６、１０２．４、６９．５、６５．８、４４．４、４３．７、２７．４、２６．９、１９．９、１２．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ3）：％Ｃ、６６．９１；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、１６．７２。実測値：％Ｃ、６６．６４；％Ｈ、６．７０；％Ｎ、１６．６０。
実施例８８
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例７８〜８９に記載の一般的な方法に従ったが、ただし溶媒としてクロロホルムを使用した。その反応の完了時に、沈殿物が存在したので、濾過により単離した。得られた固形物を、水と共に磨砕し、濾過により単離すると、塩酸塩が得られた。その塩を水酸化アンモニウムと混合し、得られた混合物をクロロホルム（５×）を用いて抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、０．５７ｇのオフホワイト色の固形物が得られた。その固形物を、メタノールから再結晶させ、濾過により単離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空炉の中６０℃で２日間乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドがオフホワイト色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．２、１５０．６、１５０．１、１４０．１、１３７．７、１３２．４、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．１、１１７．２、１１５．９、１０２．９、７０．０、４５．０、４２．５、３９．５、２７．５、２７．０、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．７０Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５９．２６；Ｈ、６．１４；Ｎ、１５．０２；Ｓ、６．８８。実測値：Ｃ、５９．２５；Ｈ、６．１９；Ｎ、１５．０８；Ｓ、７．００。
実施例８９
Ｎ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
実施例７８〜８９に記載の一般的な方法に従ったが、ただし溶媒としてアセトニトリルを使用した。出発物質を溶解させるためには加熱する必要があったが、その溶液が暖かい内に、トリエチルアミンと無水メタンスルホン酸を添加した。その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１３０ｇ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（９２．５：７．５））により精製すると、１．４ｇの白色の粉末が得られた。その粉末を、ジクロロエタンから再結晶させ、濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空炉の中で乾燥させると、１．０５ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドが黄色の粉末として得られた。ｍｐ：１８６〜１９１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．５８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５４．４、１５３．２、１５０．６、１４０．０、１３７．７、１３２．４、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２７．２、１１７．２、１１５．１、１０２．９、６９．９、４４．６、４２．５、３９．５、２７．７、２７．０、２０．３、１２．４。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６０．４８；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１４．７０；％Ｓ、６．７３。実測値：％Ｃ、６０．３７；％Ｈ、６．４１；％Ｎ、１４．６３；％Ｓ、６．５１。
実施例９０
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オール
Figure 0005128815
 実施例５に記載の一般的な方法に従ったが、７−ベンジルオキシ−２−プロピル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに代えて、実施例５７の記載に従って調製した、８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用した。その水素化は４時間で完了し、触媒を濾過により除去してから、その濾液を減圧下に濃縮して、容積を減らした。ヘキサンを加えると沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ヘキサンを用いて洗浄した。その固形物をメタノールから再結晶させると、７０ｍｇの４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールが白色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：＞２４０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４２．１１７２（計算値（Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ）２４２．１１６８）。
元素分析計算値（Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ）：％Ｃ、６４．４５；％Ｈ、５．８２；％Ｎ、２３．１２。実測値：％Ｃ、６３．９７；％Ｈ、５．８１；％Ｎ、２３．１４。
実施例９１〜１０３
下記の表に示した出発物質（約１ｇ）の０．０１〜０．０３Ｍエタノール溶液を、１０％パラジウム／カーボン（０．３〜０．７ｇ）を仕込んであるパール反応容器に加え、その反応溶液を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）の下に４〜２４時間置いた。その反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークをエタノールを用いて洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。それぞれの化合物についての精製と構造解析については、表の後に記す。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例９１
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素
塩酸塩として得られた粗生成物を、水酸化アンモニウム水溶液（ｐＨ、１１）と共に２時間撹拌し、濾過により単離し、水を用いて洗浄した。次いでその固形物をメタノールから再結晶させ、その結晶物を濾過により単離し、冷メタノールを用いて洗浄、真空炉の中６０℃で乾燥させると、０．４４ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素が褐色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｔ，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．５、１５６．０、１５４．１、１５１．９、１４２．８、１４０．９、１３４．２、１３０．９、１２９．８、１２９．０、１２３．２、１１９．９、１１９．０、１１７．５、１０５．５、４６．７、４０．８、２９．８、２９．２、２２．２、１４．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６５．３１；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、１９．８７。実測値：％Ｃ、６５．３５；％Ｈ、６．２１；％Ｎ、１９．７４。
実施例９２
Ｎ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素
その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（８９：１０：１））により精製すると、０．２７０ｇのＮ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素が桃色の固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５５．１、１５１．８、１４９．５、１４９．３、１４０．４、１３８．４、１３１．８、１２８．５、１２７．３、１２６．５、１２０．９、１１７．５、１１６．６、１１５．０、１０３．０、４４．７、３８．６、２７．３、２６．９、１３．４。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６４．６１；％Ｈ、６．０４；％Ｎ、２０．５５。実測値：％Ｃ、６４．２７；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、２０．２１。
実施例９３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素
その粗生成物を、メタノールから再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、真空炉の中６０℃で２日間乾燥させると、０．７２ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−フェニル尿素が細かなピンクがかった白色の粉末として得られた。ｍｐ：２１８．４〜２２０．８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５５．６、１５２．３、１５０．３、１４９．０、１４０．９、１３９．４、１３２．９、１２８．９、１２７．９、１２７．０、１２１．３、１１８．０、１１７．６、１１５．４、１０３．９、６５．８、６４．６、４５．６、３９．１、２８．１、２７．４、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６３．６３；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、１８．５５。実測値：％Ｃ、６３．５７；％Ｈ、６．４２；％Ｎ、１８．６３。
実施例９４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
その粗生成物を、エタノールから再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、冷エタノールを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させると、０．７４ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが淡褐色の粉末として得られた。ｍｐ：２２３〜２２７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．２、１５２．２、１５０．０、１３８．９、１３２．１、１２７．８、１２７．２、１１７．０、１１５．５、１０３．５、４４．７、４２．５、３０．１、２７．８、２６．７、２６．５、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、５６．２８；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１７．２７；％Ｓ、７．９１。実測値：％Ｃ、５６．００；％Ｈ、６．６１；％Ｎ、１７．１８；％Ｓ、７．７３。
実施例９５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミド
その粗生成物をエタノールから再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、冷エタノールを用いて洗浄、真空炉の中６０℃で乾燥させると、０．５４ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１８８．２〜１８９．５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４、１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．７、１５３．２、１５２．２、１４９．９、１３８．９、１３４．９、１３２．１、１３１．４、１２８．６、１２７．８、１２７．４、１２７．２、１１７．０、１１５．５、１０３．５、４４．９、３９．０、３０．１、２８．０、２６．５、２２．３、１４．１。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ2・１．１５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．４０；％Ｈ、６．９８；％Ｎ、１５．４９。実測値：％Ｃ、６６．１６；％Ｈ、６．７２；％Ｎ、１５．５４。
実施例９６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
粗生成物を、メタノール（３１ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、その結晶物を濾過により単離し、冷メタノールを用いて洗浄し、真空炉の中８０℃で２日間乾燥させると、０．２５ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドが微細な白色の粉末として得られた。ｍｐ：２１９〜２２３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５３．２、１５２．２、１４９．９、１４０．８、１３８．８、１３２．７、１３２．１、１２９．５、１２７．７、１２７．１、１２６．７、１１７．１、１１５．５、１０３．６、４４．７、４２．６、３０．０、２７．７、２６．５、２６．４、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．２３Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６１．１１；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、１４．８５；％Ｓ、６．８０。実測値：％Ｃ、６１．１６；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、１４．８９；％Ｓ、６．８５。
実施例９７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
その粗生成物をメタノール（２９ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、冷メタノールを用いて洗浄し、真空炉の中で数日間乾燥させると、０．２１ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１７７〜１８２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．０、１５３．１、１５２．２、１５０．０、１３８．９、１３２．１、１２７．８、１２７．２、１１７．０、１１５．６、１０３．５、６６．３、４４．９、４４．１、３０．１、２７．９、２７．２、２６．５、２２．３、１４．２。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ3）：％Ｃ、６２．７１；％Ｈ、７．３２；％Ｎ、１９．０８。実測値：％Ｃ、６２．３６；％Ｈ、７．４０；％Ｎ、１８．９６。
実施例９８
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミド
粗生成物をクロロホルムから再結晶させ、真空炉の中７０℃で数日間乾燥させた。その固形物を、ジエチルエーテルと共に磨砕し、次いでジクロロメタンとメタノールの混合物に溶解させた。その溶媒を減圧下に除去し、得られた粉末を真空炉の中７０℃で数日間乾燥させると、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミドがオフホワイト色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．７、１５４．２、１５２．３、１５０．０、１３８．８、１３５．０、１３２．３、１３１．４、１２８．６、１２７．７、１２７．５、１２７．１、１１７．１、１１５．５、１０３．６、４４．８、２７．９、２６．６、２０．３、１２．４。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．９７；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１６．９８。実測値：％Ｃ、６６．８０；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１６．７９。
実施例９９
Ｎ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００ｍＬ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（８４：１５：１））により精製すると、０．２８０ｇのＮ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドがオフホワイト色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．１、１５１．３、１４９．０、１４８．９、１３８．０、１３１．３、１２６．９、１２６．１、１１６．１、１１４．６、１０２．５、６５．３、４４．３、４３．３、２６．７、２６．３、１３．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ20Ｈ26Ｎ6Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、５９．６１；％Ｈ、６．６３；％Ｎ、２０．８６。実測値：％Ｃ、５９．５４；％Ｈ、６．５９；％Ｎ、２０．７１。
実施例１００
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
その粗生成物をジエチルエーテルと共に磨砕し、真空炉の中６０℃で一夜乾燥させた。次いで、その固形物をメタノールと混合し、その混合物を減圧下に濃縮した。次いで固形物を真空炉の中６０℃で２日乾燥させると、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドが微細なピンクがかった白色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ６．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．０、１５２．４、１５０．２、１４９．１、１３９．１、１２３．９、１２７．７、１２６．９、１１７．６、１１５．４、１０３．９、６６．３、６５．７、６４．６、４５．７、４４．１、２８．０、２７．３、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０．７７Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、５７．９０；％Ｈ、６．９７；％Ｎ、１８．４１。実測値：％Ｃ、５８．２９；％Ｈ、６．９５；％Ｎ、１８．４５。
実施例１０１
Ｎ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミド
その粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）から再結晶させ、その結晶物を、濾過により単離し、真空炉の中６０℃で乾燥させると、０．１０６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］ベンズアミドがピンク色の結晶性固形物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６６．７、１５２．２、１４９．９、１４９．８、１３８．９、１３５．０、１３２．２、１３１．４、１２８．６、１２７．８、１２７．５、１２７．０、１１７．０、１１５．５、１０３．４、４５．２、２７．７、２６．６、１３．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．３２；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、１７．５８。実測値：％Ｃ、６６．２６；％Ｈ、５．８８；％Ｎ、１７．５５。
実施例１０２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させ、その結晶物を真空炉の中で２日間乾燥させ、次いでエタノール、メタノールおよびジクロロメタンの混合物に溶解させた。その溶媒を減圧下に除去し、得られた固形物を、ジエチルエーテルと共に磨砕し、真空炉の中で乾燥させると、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドがオフホワイト色の粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５８．０、１５４．２、１５２．３、１４９．９、１３８．７、１３２．３、１２７．７、１２７．０、１１７．１、１１５．５、１０３．６、６６．２、４４．９、４４．１、２７．８、２７．２、２０．３、１２．５。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ28Ｎ6Ｏ3・０．７５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、５９．２１；％Ｈ、６．６８；％Ｎ、１９．７３。実測値：％Ｃ、５９．０９；％Ｈ、６．７８；％Ｎ、１９．４２。
実施例１０３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
その粗生成物を、活性炭（０．１ｇ）の存在下に、エタノールから再結晶させた。その結晶物を、濾過により単離し、冷エタノールを用いて洗浄し、次いでメタノール、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解させた。その溶媒を濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下７０℃で乾燥させると、０．３６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１２７．８〜１３０．２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５４．２、１５２．３、１４９．９、１３８．６、１３２．３、１２７．６、１２７．０、１１７．１、１１５．５、１０３．６、４４．７、４２．５、２７．７、２６．７、２０．３、１２．４。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ・０．５０Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、５２．８３；％Ｈ、６．２６；％Ｎ、１８．１２；％Ｓ、８．３０。実測値：％Ｃ、５２．８６；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、１８．２５；％Ｓ、８．２９。
実施例１０４
２−（エトキシメチル）−７−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（７５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、加熱しながらＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。固形の炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、塩化２−メチルベンジル（４８７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌してから、水（５００〜７５０ｍＬ）の上に注ぐと、直ちにミルク状白色の沈殿物が生成した。その混合物を１時間撹拌してから、その沈殿物を濾過により単離した。その固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中メタノール０．５〜２％でグラジエント溶出）により精製し、次いで２−プロパノールから再結晶させた。最終生成物を、濾過により単離し、真空下６０℃で一夜乾燥させると、７８０ｍｇの２−（エトキシメチル）−７−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２１６．０〜２１８．０℃。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2）：Ｃ、７１．７４；Ｈ、７．２２；Ｎ、１３．３９。実測値：Ｃ、７１．７０；Ｈ、７．５７；Ｎ、１３．３０。
実施例１０５
（４−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例５４のパートＡおよびＢに記載の一般的な方法に従って、１−｛［３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オールを調製したが、ただしパートＡにおいて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンに代えて、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを使用した。塩化エトキシアセチル（５．３７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２３０ｍＬ）中の１−｛［３−アミノ−６−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール（７．４５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残分をジクロロメタン中に溶解させた。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム（米国バージニア州シャーロッツビル（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）のバイオテージ・インコーポレーテッド（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）から入手可能な、自動化、モジュラー高性能フラッシュ精製製品）上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（比率、９８：２から９５：５まで）により精製すると、Ｎ−｛６−ベンジルオキシ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−エトキシアセトアミド塩酸塩が得られた。
パートＢ
パートＡからの物質を、圧力容器中で、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で処理した。その反応溶液を１６０℃で６時間加熱してから、減圧下に濃縮すると、（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１３８〜１４０℃。
パートＣ
過酢酸（２．０ｍＬ、稀酢酸中３２重量％、９．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４００ｍＬ）中の（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応溶液を周囲温度で２日間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残分をジクロロメタン中に溶解させた。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液および水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチル、ヘキサンおよび２−プロパノールの混合物から再結晶させてから、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、溶出液、ジクロロメタン：メタノール（比率９８：２から９０：１０まで）により精製すると、１．９ｇの（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールが固形物として得られた。ｍｐ：２２８〜２３０℃。
パートＤ
実施例５４のパートＧに記載の一般的な方法を修正して、（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．４５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をアミノ化させるのに用いた。その反応溶液を３時間撹拌し、水系の処理を終えてから、その反応生成物を、２−プロパノールから再結晶させると、（４−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールが白色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１８１〜１８２℃。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６８．５５；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１３．３２。実測値：％Ｃ、６８．４５；％Ｈ、６．６２；％Ｎ、１３．４６。
実施例１０６
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．６ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）を、実施例１のパートＡ〜Ｄにおいて調製した、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（４０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８．５ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、滴下により１．５時間かけて添加した。その反応溶液１８時間撹拌してから、反応混合物を、水を用いて２回、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて１回洗浄した。その有機物を、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させると、５１．４ｇの［４−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが金褐色の粉末として得られた。
パートＢ
［４−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．３６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（４５０ｍＬ）中でスラリー化し、５％白金／カーボン（４．３ｇ）および少量のトルエンを仕込んだパール反応容器に加えた。２−プロパノール（５０ｍＬ）を添加し、その容器に水素（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）を仕込んだ。水素は３回置換した。４時間後、その触媒を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過により除去し、そのフィルターケークを、トルエン（０．５Ｌ）、５０％トルエン／２−プロパノール（０．５Ｌ）、そして２−プロパノール（０．２５Ｌ）を用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分にトルエンを混合して減圧下に濃縮すると、２０．７ｇの［４−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが粘度の高い黒色の油状物として得られた。
パートＣ
［４−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２２５ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン塩酸塩（２．０３ｇ）とオルトプロピオン酸トリメチル（６．２ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流温度で３．２５時間加熱した。その反応溶液を放冷して室温とすると、微細な沈殿物が生成した。その沈殿物を濾過により単離し、トルエンを用いて洗浄した。オフホワイト色の固形物を真空下で２時間乾燥させた。濾液を蒸発させ、その残分をジクロロメタン中に溶解させた。得られた溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、褐色無定形の固形物が得られた。その固形物を合わせると、１７．２ｇの［４−（７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＤ
ｍＣＰＢＡ（１０．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２７０ｍＬ）中の［４−（７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。その反応溶液を１．５時間撹拌してから、水酸化アンモニウム（２７０ｍＬ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．４２ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。その反応溶液を１８時間撹拌した。層分離をし、その水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機フラクションを合わせて、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分をアセトニトリルから再結晶させると、９．７３ｇの［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが灰色の粉末として得られた。
パートＥ
濃塩酸（１８ｍＬ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応溶液を１５分間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、その残分について、エタノール中への溶解、減圧下での濃縮、を２回繰り返した。固形の残分を、塩水（２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と撹拌し、その混合物のｐＨが１４となるように５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンを加え、層分離させた。その水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて２回、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて２回抽出した。有機フラクションを合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、７．００ｇの１−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の粉末として得られた。
パートＦ
１−（４−アミノブチル）−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍＬ）と混合し、その懸濁液を氷／水浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．５９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その反応溶液を１８時間間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をその溶液に加え、層分離させた。水層の中の沈殿物を、濾過により単離し、エタノールおよびジエチルエーテルを用いて洗浄し、メタノールとクロロホルムの混合物から再結晶させた。再結晶の際に、熱溶液をガラスファイバー濾紙を通して濾過した。Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（２．９６ｇ）がオフホワイト色の固形物として単離された。その有機層を減圧下に濃縮し、その残分を沸騰メタノールを用いて撹拌し、濾過により単離すると、１．９０ｇのＮ−［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２１３．５〜２１５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４７〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２０７７（計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ、Ｍ＋Ｈ）４６８．２０６９）。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、６１．６５；％Ｈ、６．２５；％Ｎ、１４．９８。実測値：％Ｃ、６１．５１；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、１４．９８。
実施例１０７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 実施例１０６により調製した、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（２．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の暖かい溶液を、１０％パラジウム／カーボン（１．００ｇ）および少量のアセトニトリルを含むパール反応容器に加えた。その容器を水素圧（２５ｐｓｉ、１．７×１０5Ｐａ）の下に置き、２１時間の間に水素を３回再充填した。次いで濃塩酸（３０ｍＬ）をその反応混合物に加え、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過した。そのフィルターケークを、水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、その濾液を減圧下に濃縮した。エタノール（２×１００ｍＬ）をその残分に加え、減圧下に濃縮すると、白色の固形物が得られた。その固形物を水（３０ｍＬ）と混合し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、そのｐＨを８に調節した。得られた白色の粒状沈殿物を、濾過により単離、水およびエタノールを用いて洗浄し、熱エタノールと共に撹拌し、濾過により単離すると、０．８６０ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２２０℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ）、４．４４〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５６．０、１５２．６、１５１．６、１４６．５、１３２．９、１２４．４、１２０．９、１１１．９、１０９．６、１０８．０、４４．１、４１．９、３９．１、２６．９、２６．３、１９．８、１２．０。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８．１５９７（計算値（Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ、Ｍ＋Ｈ）３７８．１６００）。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、５４．０９；％Ｈ、６．１４；％Ｎ、１８．５５。実測値：％Ｃ、５３．８３；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１８．２１。
実施例１０８
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
５−ヒドロキシアントラニル酸（１００ｇ、０．６５３ｍｏｌ）と無水酢酸（５００ｍＬ、５．２９ｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、その残分を減圧下で一夜乾燥させると、１４３ｇの６−アセトオキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンがオフホワイト色の固形物として得られた。
パートＢ
１．４４Ｌの氷酢酸中の６−アセトオキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１４３ｇ、０．６５３ｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（４４．６６ｇ、０．６８７ｍｏｌ）と共に一夜撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、次いでトルエン（１．２Ｌ）を加えた。１時間撹拌すると、固形物が生成した。その固形物を濾過により回収してから、減圧下で一夜乾燥させた。その固形物を２Ｌの水の中に溶解させ、濃塩酸を用いてそのｐＨを１に調節した。３時間撹拌してから、得られた固形物を濾過し、流通空気下で一夜乾燥させると、１６４．１ｇの５−アセトオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸がオフホワイト色の固形物として得られた。
パートＣ
炭酸セシウム（１７６ｇ、１．１３ｍｏｌ）を、１．８Ｌのアセトン中の５−アセトオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸（１６４ｇ、０．６２０ｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を激しく撹拌し、１００ｍＬのアセトンを用いて希釈したヨードエタン（１１６ｇ、０．６８２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下により加えた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。得られた固形物を、ジクロロメタンと水の間で分配させた。水フラクションを、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機フラクションを合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１６６ｇの５−アセトオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチルが褐色の油状物として得られた。
パートＤ
５−アセトオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチル（１６４ｇ、０．５６５ｍｏｌ）を５００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、水浴の中に浸漬させた。カリウムエトキシド（５２．３ｇ、０．６２１ｍｏｌ）をその溶液に少しずつ加えたが、その反応溶液の温度を４０℃未満に保った。３０分後にその反応溶液を４Ｌの水中に注ぎ、塩化アンモニウムをその溶液に加えて、反応生成物を沈殿させた。１時間撹拌してから、その沈殿物を濾過し、流通空気下で乾燥させると、９８．５ｇの５−ヒドロキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチルが白色の固形物として得られた。
パートＥ
炭酸カリウム（１１０ｇ、０．７９３ｍｏｌ）を、５００ｍＬのＤＭＦ中の５−ヒドロキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチル（９８．５ｇ、０．３９７ｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分激しく撹拌してから、臭化ベンジル（７５ｇ、０．４３８）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その溶液を濾過し、次いで減圧下に（５０℃で）濃縮した。得られた固形物を、４００ｍＬのジクロロメタンの中でスラリー化し、濾過した。その濾液を減圧下に濃縮すると、１１５ｇの５−ベンジルオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチルが褐色の油状物として得られた。
パートＦ
カリウムエトキシド（５７．５ｇ、０．６８２ｍｏｌ）を、５５０ｍＬのＤＭＦ中の５−ベンジルオキシ−２−（５−メチルテトラゾル−１−イル）安息香酸エチル（１１５．６ｇ、０．３４１ｍｏｌ）の溶液に、少しずつ添加した。その反応は発熱反応で、温度が３５℃上昇した。その反応混合物を氷浴で冷却し、１時間撹拌した。次いでその溶液を、５００ｇの塩化アンモニウムを含む６Ｌの水の中に注いだ。黄色〜オレンジ色の沈殿物が生成した。一夜撹拌してから、その反応溶液を濾過した。回収された固形物を真空炉の中５０℃で乾燥させると、１００ｇの７−（ベンジルオキシ）テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールが得られた。
パートＧ
７−（ベンジルオキシ）テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オール（９９．７ｇ、０．３４１ｍｏｌ）の５００ｍＬ酢酸中スラリーを調製し、それに硝酸（７０％、２８．２ｍＬ、０．４４３ｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で３０分間加熱した。次いでその反応溶液を冷却して１５℃とし、濾過した。その固形物を流通空気下で２日間乾燥させると、８１ｇの７−ベンジルオキシ−４−ニトロテトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オールが淡褐色の固形物として得られた。
パートＨ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）を冷却して０℃とし、オキシ塩化リン（１０．９２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。冷却浴を外して、３０分間撹拌してから、得られた桃色の溶液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−４−ニトロテトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−オール（２０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のスラリーに滴下により添加した。出発物質が消尽されるまでその反応溶液を撹拌し、次いで２Ｌの氷の上に注いだ。得られた黄褐色の沈殿物を濾過し、水を用いて洗い流し、次いでジクロロメタン中でスラリー化させた。このスラリーに、イソブチルアミン（２１．６ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。次いでその混合物を濾過し、その濾液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、２３ｇの暗緑色の固形物が得られた。その物質を、クロマトグラフィーにより精製した（シリカ、溶出液、クロロホルム中メタノール０〜４％でグラジエント）。アセトニトリルから最終的に再結晶させると、１０ｇの７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミンが黄褐色の固形物として得られた。
パートＩ
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−ニトロテトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−５−アミン（１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、５％白金／カーボン（１ｇ）を含む２００ｍＬのアセトニトリル中で、水素圧５０ｐｓｉ（３．４５×１０5Ｐａ）の下で振盪させた。５時間後に、その混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過した。幾分かの反応生成物が、フィルターケークの上に固形物として単離された。その固形物を集め、温ＤＭＦ中に溶解させ、フレッシュなセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を再び通して濾過した。濾液を合わせて冷却し、一夜静置した。得られた沈殿物を２クロップにわたって集めると、７．６ｇの７−（ベンジルオキシ）−Ｎ5−（２−メチルプロピル）テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミンが褐色の固形物として得られた。
パートＪ
塩化エトキシアセチル（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのピリジン中の７−（ベンジルオキシ）−Ｎ5−（２−メチルプロピル）テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−４，５−ジアミン（７．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下により加えた。その溶液を１時間撹拌し、追加の塩化エトキシアセチルを加えた。その溶液を一夜還流させ、その後溶媒を除去した。固形物質を３００ｍＬのクロロホルムに溶解させ、１５０ｍＬの１％炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌した。１０％水酸化ナトリウムを用いて、そのｐＨを１０に調節した。有機フラクションを、１％炭酸ナトリウムを用いて２回、塩水溶液を用いて１回洗浄した。次いでその有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、８．８ｇの８−（ベンジルオキシ）−５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリンが淡褐色の固形物として得られた。少量をエタノールから再結晶させて、分析試料とした。ｍｐ：１８３．５〜１８４．５℃。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2）：％Ｃ、６６．９６；％Ｈ、６．０９；％Ｎ、１９．５２。実測値：％Ｃ、６６．６２；％Ｈ、５．８１；％Ｎ、１９．４８。
パートＫ
８−（ベンジルオキシ）−５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン（８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのエタノールと３００ｍＬのアセトニトリルの中で１０％パラジウム／カーボン（１ｇ）と共に、５０ｐｓｉ（３．４５×１０5Ｐａ）の水素下で、一夜振盪させた。追加の触媒を加えて、その混合物をさらにもう一日振盪させた。その混合物を、５００ｍＬのメタノールを用いて希釈し、還流温度に近い温度に加熱し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過した。冷却すると、沈殿物が生成した。固形物（４．２ｇ）を濾過により回収した。濾液を濃縮して乾固させてから、メタノール中で再度スラリー化させ、濾過すると、第二クロップの固形物（１ｇ）が得られた。その第二クロップを、メタノール：アセトニトリルから再結晶させると、６５０ｍｇの５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−オールが白色の固形物として得られた。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ20Ｎ6Ｏ2）：％Ｃ、５９．９９；％Ｈ、５．９２；％Ｎ、２４．６９。実測値：％Ｃ、５９．８２；％Ｈ、５．８９；％Ｎ、２４．８９。
パートＬ
５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−オール（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、３−ピリジルカルビノール（８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の中で撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下によりその混合物に加えた。３０分後に、３−ピリジルカルビノールをさらに２滴追加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析から、少量の出発物質がまだ残っていることが判った。さらなる量の反応剤を加えて、出発物質をすべて消尽させた。その反応溶液を、酸性イオン交換樹脂を通して濾過し、その樹脂を、メタノール、次にメタノール中１Ｍアンモニアを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、２８０ｍｇの５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリンがオフホワイト色の固形物として得られた。
パートＭ
５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）と一緒にバイアル中に密封し、撹拌しながら１５０℃で４時間加熱した。その反応溶液を冷却して周囲温度とし、クロロホルムを用いて希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液、クロロホルム中メタノール５〜１０％でグラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを真空下で濃縮すると、褐色の固形物が得られた。その固形物を、４ｍＬの３Ｍ塩酸中で１時間還流させた。固形の水酸化カリウムを添加してそのｐＨを１４に調節し、得られた沈殿物を濾過した。その固形物を減圧下で乾燥させると、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２０４．０〜２０６．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、６８．１２；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１７．２７。実測値：％Ｃ、６７．４７；％Ｈ、７．１３；％Ｎ、１７．０９。
実施例１０９
３−｛［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
Figure 0005128815
 パートＡ
５−（エトキシメチル）−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−オール（４．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）と共に３０分間撹拌した。その混合物に、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その反応溶液を１０倍容の水に注ぎ、沈殿物を順次、濾過し、ジクロロメタン中に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６．１ｇの３−｛［（５−エトキシメチル−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチルが白色の固形物として得られた。
パートＢ
実施例１０８パートＭに記載の一般的な方法を使用して、３−｛［（５−エトキシメチル−６−（２−メチルプロピル）−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］テトラアゾロ［１，５−ａ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（２．６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を還元して、３−｛［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸とすると、そのナトリウム塩が白色の固形物として得られた。その固形物をメタノール中に溶解させ、そのｐＨを８に調節した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、８００ｍｇの３−｛［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸がオフホワイト色の粉末として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ4・０．１Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．６８；％Ｈ、６．３１；％Ｎ、１２．４４。実測値：％Ｃ、６６．５０；％Ｈ、６．１３；％Ｎ、１２．２６。
実施例１１０
３−｛（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル）｝ベンジルアルコール
Figure 0005128815
 無水ＴＨＦ中の３−｛［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を不活性条件下で撹拌し、水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１５分後に、０．２５ｍＬの水、続いて０．２５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、続いて０．７５ｍＬの水を加えた。得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム中０〜１０％メタノールでグラジエント）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、アセトニトリルから再結晶させると、３６０ｍｇの３−｛（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル）オキシ］メチル）｝ベンジルアルコールがピンク色の結晶物として得られた。ｍｐ：１６４．２〜１６７．２℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６９．１０；％Ｈ、６．９６；％Ｎ、１２．８９。実測値：％Ｃ、６８．８９；％Ｈ、６．８６；％Ｎ、１２．９７。
実施例１１１
１−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（６６．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５Ｌ）およびトリエチルアミン（５９ｍＬ、０．４２２ｍｏｌ）の混合物に溶解させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（２２．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。その反応溶液を周囲温度で３時間撹拌してから、１％炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応を停止させた。沈殿物が生成したのでそれを濾過すると、６０ｇの粗製１−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールが黄褐色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＢ
１．６Ｌのアセトニトリルに、６０ｇのパートＡからの反応生成物を添加した。次いでそのスラリーに、１１ｇの５％白金／カーボン触媒を加え、その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素下で１４時間振盪させた。次いでその反応混合物を２．５Ｌのメタノールに溶解させて取り出し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、それを１Ｌの熱メタノールを用いて洗浄した。濾液を合わせて減圧下に濃縮すると、５３．６ｇの１−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールが褐色の固形物として得られた。
パートＣ
１−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（２５ｇ、７４．０９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのピリジンに加えた。その混合物に、２０ｍＬのトルエンに溶解させた塩化メトキシプロピオニル（１０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。酸塩化物の約半量を添加した後には、その反応混合物は完全に均一となった。酸塩化物の添加２時間後に、その反応混合物を還流温度に加熱して、一夜保った。ディーン・スタークトラップを使用して、溶媒を濃縮した。周囲温度にまで冷却すると、白色の沈殿物が得られたので、それを濾過により集めた。その固形物を、１％の熱炭酸ナトリウム水溶液（７５〜８０℃）１Ｌの中で１時間かけてスラリー化した。次いでその混合物を氷浴で冷却し、固形物質を濾過し、水を用いて洗い流し、乾燥させると、２２．７ｇの１−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１７０〜１７１．５℃。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3）：％Ｃ、７１．０９；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１０．３６。実測値：％Ｃ、７０．９９；％Ｈ、６．７０；％Ｎ、１０．３９。
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、純度６０％、１１．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−［７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、少しずつ加えていった。その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。少量の出発物質が残存していたので、２ｇのｍＣＰＢＡを追加した。その反応溶液を４５分間撹拌し、次いで１５０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸（８．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分かけて添加し、その反応溶液を１時間撹拌した。層分離をさせ、その有機フラクションを、１％炭酸ナトリウム水溶液を１００ｍＬずつ用いて２回洗浄した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、１８ｇの褐色の固形物が得られた。少量の固形物（１ｇ）をアセトニトリルから再結晶させると、０．６ｇの１−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１８５〜１８６．５℃。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3）：％Ｃ、６８．５５；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１３．３２。実測値：％Ｃ、６８．４９；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、１３．３５。
実施例１１２
４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール
Figure 0005128815
 実施例５に記載の一般的な方法を使用して、１−［４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１４．０ｇ）を転化させて、７ｇの４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールをオフホワイト色の固形物として得た。少量の固形物をメタノールから再結晶させて、分析用試料として得た。ｍｐ：２５８．０〜２６０．０℃。
元素分析計算値（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3・ＣＨ3ＯＨ）：％Ｃ、５９．６５；％Ｈ、７．２３；％Ｎ、１５．４６。実測値：％Ｃ、５９．３９；％Ｈ、７．３７；％Ｎ、１５．６７。
実施例１１３
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間撹拌してから、臭化３−ニトロベンジル（１．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌してから、６００ｍＬの水の中に注いだ。淡黄色の沈殿物が生成した。追加の炭酸カリウム２０ｇを加え、その混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、７００ｍＬのメタノールに溶解させて取り出し、減圧下に濃縮すると、３．３ｇの黄色の固形物が得られた。固形物をメタノールから再結晶させると、１７５ｍｇの１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが黄色の針状物として得られた。ｍｐ：１２５．０〜１２７．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ5・ＣＨ3ＯＨ）：％Ｃ、６０．３５；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１４．０８。実測値：％Ｃ、６０．０８；％Ｈ、６．１７；％Ｎ、１４．１０。
実施例１１４
１−［４−アミノ−７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 １−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（３−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（３．１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの温エタノールおよび１ｇの５％白金／カーボンと混合した。その混合物を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で５時間振盪させた。溶液から物質が現れたので、追加として１００ｍＬのメタノールおよび０．５ｇの白金触媒を加えた。水素圧下で一夜振盪させてから、その混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過した。そのフィルターケークを、３×７５ｍＬずつの熱メタノールを用いて洗浄し、濾液を合わせて、減圧下に濃縮した。オレンジ色の泡状物が得られたので、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル使用）により精製した。溶出液の極性成分は、クロロホルム：メタノール：２％水酸化アンモニウム水溶液（８０：１８：２）（ＣＭＡ）であり、溶出は、ＣＭＡ：クロロホルムを０：１００から４０：６０までグラジエントをかけて実施した。反応生成物を含むフラクションを集めて、濃縮すると、１．５５ｇの１−［４−アミノ−７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。少量を、アセトニトリルから再結晶させて、分析試料を得た。ｍｐ：２０３．０〜２０６．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６６．１９；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１６．０８。実測値：％Ｃ、６５．８４；％Ｈ、６．９４；％Ｎ、１６．００。
実施例１１５
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール、（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＴＨＦの中でスラリー化させ、それに、３−ピリジルカルビノール（３５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。それに、１．２ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を加え、その反応混合物を４５分間撹拌した。それぞれの反応剤の約３当量を追加として加えて、その反応を完結させた。次いでその反応混合物を濃縮し、クロロホルムと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。その有機フラクションを乾燥させ、イオン交換樹脂を通したが、溶出液としては、メタノール、次いで１Ｍアンモニア（メタノール中）を使用した。溶媒を濃縮し、その残分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム中ＣＭＡ０〜４０％グラジエント）により精製した。所望のフラクションを濃縮すると、油状物が得られたので、それを２０ｍＬの還流温度アセトニトリルの中に溶解させて取り出した。冷却すると白色の結晶物が生成したので、それを濾過し、乾燥させると、０．５５ｇの１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが得られた。ｍｐ：２００．０〜２０２．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ3・１．３３Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６２．０２；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１５．７２。実測値：％Ｃ、６１．８４；％Ｈ、６．２５；％Ｎ、１５．７２。
実施例１１６
７−（フラン−３−イルメトキシ）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
７−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６．１１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン（４．９６ｇ）、およびエタノール（３８０ｍＬ）を合わせた。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させてから、濾過した。固形物を、酢酸エチルを用いて洗浄し、濾液を濃縮した。その残分にジエチルエーテルを加えると、緑色の固形物が生成した。その固形物を、アセトニトリルから再結晶させると、６．６３ｇの２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールがベージュ色の固形物として得られた。
元素分析計算値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ）：％Ｃ、７０．５６；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１６．４６。実測値：％Ｃ、７０．３３；％Ｈ、６．６６；％Ｎ、１６．３５。
パートＢ
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、および３−フランメタノール（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦの中でスラリー化させた。５分後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７１０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下により加えた。得られた均質な溶液を６日間撹拌した。その反応溶液をＨＰＬＣで分析すると、出発物質のほとんどが存在していることが判った。追加のトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）、３−フランメタノール（０．５ｍＬ）を加え、それに続けてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１ｍＬ）を加えた。１時間後にその反応溶液を分析すると、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−７−オールはすべて消尽していることが判った。その反応溶液を酸性イオン交換樹脂を通して濾過したが、溶出液にはメタノール、それに続けて１Ｍアンモニア（メタノール中）を用いた。その濾液を濃縮すると、５００ｍｇの７−（フラン−３−イルメトキシ）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが暗オレンジ色の油状物として得られた。
パートＣ
７−（フラン−３−イルメトキシ）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５００ｍｇ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させてから、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度６０％、４０３ｍｇ）を添加した。その反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌してから、３０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を加えた。１０分後に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液をさらに１５分間撹拌した。層分離をさせ、その水フラクションを、ジクロロメタン（２０ｍＬずつ）で２回洗浄した。その有機フラクションを合わせて、２０ｍＬずつの炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。炭酸ナトリウム水溶液フラクションを合わせて、クロロホルム（２０ｍＬずつ）を用いて４回抽出した。有機フラクションを全部合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、オレンジ色の泡状物が得られた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム中メタノールをグラジエント）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、濃縮し、得られた固形物をアセトニトリルから再結晶させると、１０２ｍｇの７−（フラン−３−イルメトキシ）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１８１．０〜１８３．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０．６ＣＨ3ＣＮ）：％Ｃ、６７．８９；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、１７．１８。実測値：％Ｃ、６７．７２；％Ｈ、６．６７；％Ｎ、１６．９５。
実施例１１７
３−｛［（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005128815
 ４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール、（３．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を合わせた。１０分後に、α−ブロモ−ｍ−トルニトリル（２．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その混合物を、１．５Ｌの水中に注ぐと、白色の沈殿物が生成した。水をデカントさせ、その残分を３５０ｍＬのクロロホルムの中に溶解させた。その溶液を、水（１００ｍＬずつ）を用いて２回洗浄した。その有機フラクションを乾燥させ、濃縮すると、４．８ｇの淡黄色の泡状物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム中ＣＭＡ、０〜２０％グラジエント）を用いて精製し、それに続けてアセトニトリルから再結晶させると、５５０ｍｇの３−｛［（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルが淡黄色の結晶物として得られた。ｍｐ：１９５．７〜１９７．２℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６７．４０；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、１５．７２。実測値：％Ｃ、６７．２６；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、１５．８６。
実施例１１８
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 １−［４−アミノ−７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、（８５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６００ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリル：ジクロロメタン（１：１）に溶解させた。その溶液を氷浴中で冷却して、無水メタンスルホン酸（３７５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。４時間後に、１モル当量の第二の無水メタンスルホン酸を添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた褐色の油状物をジクロロメタンに溶解させて取り出し、１％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、（溶出液、クロロホルム中ＣＭＡ、０〜２０％グラジエント）により精製し、それに続けてアセトニトリルから再結晶させると、４３９ｍｇのＮ−｛３−［（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミドが白色の結晶物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ・０．５５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、５６．６７；％Ｈ、６．２４；％Ｎ、１３．２２。実測値：％Ｃ、５６．９３；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１３．２３。
実施例１１９〜１２１
パートＡ
実施例５の一般的な方法を使用して、（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの脱ベンジル化を行った。その反応が完結してから、触媒を、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜を通す濾過により除去し、その濾液を減圧下に濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。その固形物を、１％炭酸ナトリウム水溶液の中でスラリー化させた。それによって、ねばねばしたスラリーが生成した。濃塩酸を加えて、ｐＨを１まで低下させた。均質な溶液が得られたので、１％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、そのｐＨを調節して５に戻した。固形物が沈殿してきたので、濾過により集めた。その固形物を空気流下で乾燥させると、４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＢ
実施例７〜２０に記載の一般的な方法に従ったが、ただし、その一般的手順におけるベンジルハライドを下記の表に記載のものに置きかえた。それぞれのサンプルについて、その反応生成物の精製と構造解析の結果を、表の下に記す。
Figure 0005128815
実施例１１９
１−［４−アミノ−７−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
水から反応生成物を沈殿させて、水／ＤＭＦ溶液をデカントし、その残分をクロロホルムに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール、０〜１０％グラジエント）を通して溶出させた。混じりけのないフラクションを濃縮し、固形物質を、氷冷したアセトニトリルの中でスラリー化させた。その沈殿物を濾過により回収すると、１−［４−アミノ−７−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１３１．０〜１３２．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4）：％Ｃ、６７．２２；％Ｈ、６．９４；％Ｎ、１２．０６。実測値：％Ｃ、６７．１３；％Ｈ、７．０３；％Ｎ、１２．０７。
実施例１２０
１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピロル−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
水から反応生成物を沈殿させて、水／ＤＭＦ溶液をデカントし、その残分をクロロホルムに溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール、０〜１０％グラジエント）を通して溶出させた。混じりけのないフラクションを濃縮し、固形物質をアセトニトリルから再結晶させると、１−｛４−［アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピロル−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールが淡黄色の結晶物として得られた。ｍｐ：１８２．５〜１８３．５℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６５．８８；％Ｈ、７．１４；％Ｎ、１６．０１。実測値：％Ｃ、６５．６８；％Ｈ、７．３９；％Ｎ、１６．０７。
実施例１２１
１−｛４−アミノ−７−［２−（ベンゼンスルホニルメチル）ベンジルオキシ］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
水から反応生成物を沈殿させて、水／ＤＭＦ溶液を濾過し、その残分をクロロホルムに溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中メタノール、グラジエント）を通して溶出させた。混じりけのないフラクションを濃縮し、その黄色の油状物をイソプロパノール中に溶解させ、濃縮すると、１−｛４−アミノ−７−［２−（ベンゼンスルホニルメチル）ベンジルオキシ］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールが黄色の泡状物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ・０．７５Ｃ3Ｈ7ＯＨ・０．３３Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６３．８３；％Ｈ、６．５５；％Ｎ、８．９５。実測値：％Ｃ、６３．４５；％Ｈ、６．４９；％Ｎ、８．８０。
実施例１２２
１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（２．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を合わせた。臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その反応溶液を５００ｍＬの水の中に注ぎ、固形の炭酸カリウムを加えてその混合物を塩基性に保った。沈殿物が生成した。その反応溶液を濾過し、回収された固形物を空気乾燥させると、１．８ｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の粉末として得られた。
パートＢ
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１．５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（９２０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの無水トリエチルアミン、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を合わせた。その反応混合物を６０℃で５日間加熱した。その反応中に、追加量の触媒、ヨウ化銅およびヨードピリジンを加えた。その反応溶液を、水（５００ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）の中に注いだ。その反応溶液を一夜撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収した。その固形物をジクロロメタンに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜７％グラジエント）を用いて精製すると、８００ｍｇの１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールがオレンジ色〜褐色の半固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＣ
１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、温エタノールに溶解させた。それに、２００ｍｇの１０％パラジウム／カーボンを加え、その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で振盪させた。２４時間後に、追加の２００ｍｇのパラジウム触媒を加え、その反応溶液を、５０ｐｓｉの水素下で、さらに２４時間振盪させた。触媒を濾過により除去し、その濾液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られた。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜１０％グラジエント）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを集めて、濃縮した。得られた固形物を、アセトニトリルから再結晶させると、１６０ｍｇの１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の結晶物として得られた。ｍｐ：１６０．０〜１６１．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６６．７９；％Ｈ、６．９５；％Ｎ、１５．５８。実測値：％Ｃ、６６．７９；％Ｈ、６．８１；％Ｎ、１５．７６。
実施例１２３
１−｛４−アミノ−７−［３−（３−アミノフェニル）プロポキシ］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−ニトロピリジン（５６５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、０．２８ｍＬの無水トリエチルアミン、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を合わせた。その反応混合物を７５℃で４時間加熱した。その反応溶液を２５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎ、２４時間撹拌した。得られた褐色の沈殿物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルのプラグを通して濾過した（溶出液、ジクロロメタン中２０％メタノール）。その濾液を減圧下に濃縮すると、１−｛４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニルオキシ］］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールが固形物として得られた。
パートＢ
パートＡからの反応生成物を、エタノール（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）および２００ｍｇの１０％パラジウム／カーボンと合わせた。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させた。追加のパラジウム触媒を加え、その反応溶液を、３５ｐｓｉ（２．４×１０5Ｐａ）の水素下でさらに６時間振盪させた。触媒を濾過により除去し、その濾液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られた。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％グラジエント）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを集めて、濃縮した。回収した固形物を、もう一度フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ＣＭＡ：ジクロロメタン）により精製した。最終的にアセトニトリルから再結晶させると、１４１ｍｇの１−｛４−アミノ−７−［３−（３−アミノフェニル）プロポキシ］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１６４．０〜１６６．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ3・Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６６．８５；％Ｈ、７．３２；％Ｎ、１４．５４。実測値：％Ｃ、６４．７４；％Ｈ、７．６７；％Ｎ、１４．７１。
実施例１２４〜１３０
実施例７〜２０に記載の一般的な方法に従ったが、ただし、４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールを、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドに置きかえた。使用したハライドは下記の表に示した。それぞれのサンプルについて、その反応生成物の精製と構造解析の結果を、表の下に記す。
Figure 0005128815
実施例１２４
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（３−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
反応生成物を水から沈殿させ、その沈殿物／水混合物に２０ｇの固形の炭酸ナトリウムを加え、それに続けて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その反応生成物をアセトニトリルから再結晶させると、５５０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（３−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２２１．０〜２２２．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ）：％Ｃ、５９．１９；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、１３．２７。実測値：％Ｃ、５９．００；％Ｈ、６．４４；％Ｎ、１３．２２。
実施例１２５
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（２−クロロベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
反応生成物を水から沈殿させ、その沈殿物／水混合物に２０ｇの固形の炭酸ナトリウムを加え、それに続けて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その反応生成物を熱メタノールの中でスラリー化させてから、数時間還流させた。その溶液を濃縮してメタノールを減容させ、冷却すると、それによって固形物が沈殿した。その固形物を濾過し、乾燥させると、３２５ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−７−（２−クロロベンジルオキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２５３．０〜２５５．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、５６．４４；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、１３．１６。実測値：％Ｃ、５６．２０；％Ｈ、５．２９；％Ｎ、１２．８９。
実施例１２６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
反応生成物を水から沈殿させ、その沈殿物／水混合物に２０ｇの固形の炭酸ナトリウムを加え、それに続けて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、その反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その反応生成物を熱アセトニトリル中でスラリー化させた。その固形物を濾過し、乾燥させると、３２５ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２５１．０〜２５３．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ30ＦＮ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、５８．２４；％Ｈ、５．８６；％Ｎ、１３．５８。実測値：％Ｃ、５７．９４；％Ｈ、６．２１；％Ｎ、１３．３４。
実施例１２７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（３−メチルベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
反応生成物を水から沈殿させ、その沈殿物／水混合物に２０ｇの固形の炭酸ナトリウムを加え、それに続けて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、メタノール：ジクロロメタン、１〜５％増加グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その反応生成物を熱アセトニトリル中でスラリー化させた。その固形物を濾過し、乾燥させると、６００ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（３−メチルベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２５２．０〜２５４．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、６１．０４；％Ｈ、６．５０；％Ｎ、１３．６９。実測値：％Ｃ、６０．８５；％Ｈ、６．６６；％Ｎ、１３．５４。
実施例１２８
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（ベンズチアゾル−２−イルメトキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、３００ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−７−（ベンズチアゾル−２−イルメトキシ）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：２５８．０〜２５９．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ2）：％Ｃ、５６．３０；％Ｈ、５．４５；％Ｎ、１５．１５。実測値：％Ｃ、５６．０３；％Ｈ、５．７８；％Ｎ、１４．９９。
実施例１２９
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、２００ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−トリフルオロメチルフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１８６．０〜１８８．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ）：％Ｃ、５１．８９；％Ｈ、５．０８；％Ｎ、１２．６１。実測値：％Ｃ、５１．９５；％Ｈ、４．８９；％Ｎ、１２．５３。
実施例１３０
５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシメチル］フラン−２−カルボン酸エチル
沈殿物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、１〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮し、氷冷したアセトニトリル中でスラリー化させた。その固形物を濾過し、乾燥させると、１２５ｍｇの５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシメチル］フラン−２−カルボン酸エチルが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１２２．０〜１２３．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ7Ｓ）：％Ｃ、５４．４８；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、１２．２２。実測値：％Ｃ、５４．５４；％Ｈ、５．９３；％Ｎ、１２．３８。
実施例１３１
１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−［３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した塩化メトキシアセチル（１．８５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後に、溶媒を除去し、得られた固形物を、２５０ｍＬのメタノール：水（３：１）に溶解させた。炭酸カリウム水溶液（６Ｍ）を加え、その反応溶液を、還流温度で３時間加熱した。溶媒を除去し、その残分を、２００ｍＬのジクロロメタンと１００ｍＬの水との間で分配させた。その水フラクションを単離し、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機フラクションを合わせて、乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜４％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを集めて、濃縮すると、４．２ｇの８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡褐色の固形物として得られた。
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（純度６０％、３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのジクロロメタン中の８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．２ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。その反応溶液を周囲温度で２時間撹拌してから、１００ｍＬの２％炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その水層を、ジクロロメタンの１００ｍＬずつで２回抽出し、その有機フラクションを合わせて、乾燥させ、濃縮すると、４．３ｇの粗製の８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが淡褐色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＣ
オキシ塩化リン（１．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中の８−ベンジルオキシ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液に滴下により添加した。１時間後に、その反応溶液を７００ｍＬの氷の上に注ぎ、一夜撹拌した。次いで固形の炭酸カリウムを加えてそのｐＨを１０にした。３０分撹拌してから、混合物を濾過した。得られた固形物を、水を用いて洗浄し、空気流下で乾燥させると、３．７５ｇの８−ベンジルオキシ−４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが黄褐色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＤ
８−ベンジルオキシ−４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．７３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、酢酸中３０％臭化水素２５ｍＬの中で、６５℃で１時間撹拌した。その反応溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（５０％）水溶液を添加して、そのｐＨを７に調節した。その沈殿物を、濾過により回収し、空気乾燥させると、２．７５ｇの４−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールが褐色の固形物として得られた。
パートＥ
パールボンベ装置の中で、７Ｎメタノール性アンモニア１５ｍＬの中の４−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オール（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のスラリーを、１２０℃で９時間加熱した。さらに１５０℃で３６時間加熱してから、その反応溶液を冷却し、濃縮乾固させた。粗製の４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールを１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、２６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。次いでその反応溶液を２５０ｍＬの水の中に注ぎ、固形の炭酸カリウムを加えてその混合物を塩基性に保った。沈殿物が生成したので、それを濾過し、流通空気下で乾燥させると、４５０ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＦ
１０ｍＬのＤＭＦ中の、１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、無水トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。４時間後に、その反応溶液を冷却して周囲温度とし、一夜撹拌した。その反応混合物を２００ｍＬの水および３０ｍＬの飽和炭酸カリウムの中に注ぎ、一夜撹拌した。得られた黒色の沈殿物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜７％でグラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて濃縮すると、１６０ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−［（３−ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがガラス状の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＧ
１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−［（３−ピリジン−３−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、最小量のエタノール：メタノール（１：１）に溶解させ、２００ｍｇの１０％パラジウム／カーボンを添加した。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で２日間振盪させた。その反応溶液を濾過し、濃縮乾固させた。その固形物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム中ＣＭＡ、０〜３０％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、濃縮し、アセトニトリルから再結晶させると、２５ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−８−［３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、オフホワイト色の結晶物として得られた。ｍｐ：１５８．０〜１５９．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、６８．７１；％Ｈ、６．９７；％Ｎ、１６．６９。実測値：％Ｃ、６８．４８；％Ｈ、７．１２；％Ｎ、１６．６２。
実施例１３２
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピラジン−２−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 パートＡ
１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＤＭＦの中で、ヨードピラジン（４９２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、無水トリエチルアミン（０．７８６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と合わせた。その混合物を６０℃で一夜加熱した。追加の反応剤を加えて、５日後に、その反応溶液を冷却して周囲温度とし、一夜撹拌した。次いでその反応混合物を、４００ｍＬの５０％炭酸カリウム水溶液の中に注ぐと、それによりミルク状の褐色の沈殿物が生成した。その水性溶液をデカントし、その固形物をジクロロメタン中に溶解させ、乾燥させ、濾過した。その濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％グラジエント）を用いて精製した。その精製したフラクションを濃縮すると、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピラジン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＢ
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピラジン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、最小量のメタノール：エタノール（１：１）に溶解させ、１０％パラジウム／カーボン（４００ｍｇ）と共に４５ｐｓｉ（３．１×１０5Ｐａ）の水素圧下に１８時間振盪させた。その混合物を、ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、その濾液を減圧下に濃縮した。得られた暗色の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜６％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを濃縮した。その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（ピラジン−２−イル）プロポキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（５７ｍｇ）が白色の固形物として得られた。ｍｐ：１６６．０〜１６７．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ3）：％Ｃ、６３．９８；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１８．６５。実測値：％Ｃ、６３．６６；％Ｈ、６．５４；％Ｎ、１８．６２。
実施例１３３
２−エトキシメチル−１−プロピル−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
実施例１５０のパートＡ〜Ｆにおいて調製した８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、実施例５に記載の方法に従って処理して、２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールを調製した。
２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オール（６８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（６０％、７５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応をＴＬＣによりモニターして、出発物質がすべて消費されたことが判ってから、２０ｍＬの２％炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その有機層を、２％炭酸ナトリウムを用いて２回さらに抽出した。その水フラクションを合わせ、濃縮し、塩酸を滴下により加えてそのｐＨを１にした。次いで、２％炭酸ナトリウムを少しずつ加えて、ｐＨを５に調節した。沈殿物が生成したので、濾過により集めると、粗製の２−エトキシメチル−５−オキシド−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−オールがオフホワイト色の粉末として得られた。その固形物を、５０ｍＬの無水ＴＨＦの中で、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−メタノール（３９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）と合わせた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。４時間後に、追加のトリフェニルホスフィンとピリジン−３−メタノール、それに続けてジイソプロピルジカルボキシレートを加え、その反応溶液を１間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固形物をジクロロメタン中に溶解させ、２％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬずつ用いて３回洗浄した。その水フラクションを合わせて、クロロホルムを用いて抽出した。その有機フラクションを合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の２−エトキシメチル−５−オキシド−１−プロピル−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られた。
パートＢ
パートＡからの粗製２−エトキシメチル−５−オキシド−１−プロピル−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、トリクロロアセチルイソシアネート（５４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。その反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターし、出発物質が消尽されたら、２ｍＬの濃水酸化アンモニウムを加えた。その反応溶液を３０分間撹拌してから、カチオン交換樹脂を含むカラムを通過させた。そのカラムを、メタノールを用いて洗浄して不純物を除去し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアを用いて、所望の反応生成物をカラムから溶出させた。揮発分は減圧下に除去した。得られた残分をジクロロメタンに溶解させ、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを用い、溶出液としては、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％グラジエントを使用した。その固形物を、アセトニトリルから再結晶させてさらに精製すると、２−エトキシメチル−１−プロピル−８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが淡琥珀色の結晶物として得られた。ｍｐ：１９０．０〜１９１．０℃。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2）：％Ｃ、６７．５０；％Ｈ、６．４４；％Ｎ、１７．８９。実測値：％Ｃ、６７．２４；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１７．９６。
実施例１３４
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシメチル）−７−［２−（ピロル−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールを、実施例７〜２０の一般的手順の記載に従ってアルキル化したが、２当量の炭酸セシウムと１．１当量の１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いた。その反応溶液を５０℃で一夜加熱してから、さらに４時間８０℃で加熱した。その反応溶液を冷却し、２０ｇの塩化ナトリウムを含む水の中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％グラジエント）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、濃縮し、アセトニトリルから再結晶させると、１６０ｍｇの１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−［２−（ピロル−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１６８．０〜１６９．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６５．２３；％Ｈ、６．９０；％Ｎ、１６．５４。実測値：％Ｃ、６５．１６；％Ｈ、７．１６；％Ｎ、１６．６９。
実施例１３５
１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）インドール（３７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌してから、８０℃で４時間加熱した。その反応混合物を冷却して周囲温度とし、２０ｇの塩化ナトリウムを含む２００ｍＬの水の中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％でグラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを集めて、濃縮した。その固形物を熱アセトニトリルの中でスラリー化させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、３０５ｍｇの１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２２０．０〜２２２．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ3）：％Ｃ、６８．４８；％Ｈ、６．６０；％Ｎ、１４．７９。実測値：％Ｃ、６８．２７；％Ｈ、６．８０；％Ｎ、１４．８７。
実施例１３６
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（５−メチルイソオキサゾル−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールを、実施例７〜２０の一般的手順の記載に従ってアルキル化したが、２当量の炭酸セシウムと１．１当量の３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いた。室温で一夜撹拌してから、その反応混合物を２０ｇの塩化ナトリウムを含む２００ｍＬの水の中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜８％でグラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを集めて、濃縮した。得られた固形物を、冷アセトニトリル中でスラリー化させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、３１５ｍｇの１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（５−メチルイソオキサゾル−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１６９．０〜１７０．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ）：％Ｃ、６０．８１；％Ｈ、６．５０；％Ｎ、１６．１２。実測値：％Ｃ、６１．０５；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、１６．２６。
実施例１３７
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）チアゾール・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分にジクロロメタンを加えた。溶解しない固形物は濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜４％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶させると、６２ｍｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の粉末として得られた。ｍｐ：１９０．０〜１９１．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、５９．００；％Ｈ、５．８９；％Ｎ、１６．３８。実測値：％Ｃ、５８．９４；％Ｈ、５．９０；％Ｎ、１６．５９。
実施例１３８
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分にジクロロメタンを加えた。溶解しない固形物は濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶させると、７７ｍｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２００．０〜２０１．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ）：％Ｃ、５９．８４；％Ｈ、６．１６；％Ｎ、１５．８６。実測値：％Ｃ、５９．８６；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、１５．９８。
実施例１３９
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾル−４−イルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分にジクロロメタンを加えた。溶解しない固形物は濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、８２ｍｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾル−４−イルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の粉末として得られた。ｍｐ：１９２．０〜１９４．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ2）：％Ｃ、５８．９２；％Ｈ、５．３４；％Ｎ、１３．７４。実測値：％Ｃ、５８．６８；％Ｈ、５．２４；％Ｎ、１３．８２。
実施例１４０
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分にジクロロメタンを加えた。溶解しない固形物は濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、７１ｍｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−［３−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルメトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが白色の固形物として得られた。ｍｐ：１７３．０〜１７５．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ2）：％Ｃ、５８．２９；％Ｈ、５．３０；％Ｎ、１６．９９。実測値：％Ｃ、５８．３１；％Ｈ、５．４０；％Ｎ、１７．１５。
実施例１４１
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 0005128815
 ４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合わせて、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分にジクロロメタンを加えた。溶解しない固形物は濾過により除去した。その濾液を減圧下に濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、０〜５％グラジエント）により精製した。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮した。その得られた固形物をイソプロパノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、４０ｍｇの１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾl−２−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２００．０〜２０２．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ22Ｈ28Ｎ6Ｏ3）：％Ｃ、６２．２５；％Ｈ、６．６５；％Ｎ、１９．８０。実測値：％Ｃ、６２．０３；％Ｈ、６．８３；％Ｎ、１９．４８。
実施例１４２
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
（２−アミノ−２−メチルプロピル）−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（５．２９ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌し、水酸化ナトリウム（０．６４ｇ、５０ｍＬ水中）を添加した。次いで、５０ｍＬのＴＨＦ中の３．８２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを滴下により加え、その反応溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。その反応溶液をＴＬＣで分析すると、出発物質がまだ存在していることが判った。追加として、２０ｍＬのＴＨＦ中０．５５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、その反応溶液をさらに２４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、ジクロロメタンを加えた。その有機フラクションを水フラクションから分離した。次いでその有機フラクションを、水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、７．０４ｇの［２−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の泡状物として得られた。
パートＢ
［２−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７４ｇ）、５％白金／カーボン（１．０２ｇ）、およびアセトニトリル（１２５ｍＬ）を合わせた。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させた。その反応溶液を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、その濾液を減圧下に濃縮すると、６．０４ｇの［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＣ
塩化エトキシアセチル（１．８２ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の、［２−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８６ｍＬ、２７．６８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に添加した。３０分間撹拌してから、冷却浴を除き、その反応溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残分をエタノール中に溶解させ、それに３．８６ｍＬのトリエチルアミンを加えた。その反応溶液を還流温度で２．５日間加熱してから、冷却して周囲温度とした。溶媒を減圧下に除去し、ジクロロメタンを加えた。その溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中５％メタノール）を用いて精製した。混じりけのないフラクションを濃縮したが、フラクションには反応生成物と出発物質の両方が含まれていたので、上述の反応条件にもう一度かけ、上述のようにしてもう一度精製した。反応ロットを合わせると、合計で５．０７ｇの［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＤ
ＨＣｌ入りエタノール（３Ｍ、７５ｍＬ）を、［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）に加え、その溶液を還流温度で１５分間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、オレンジ色の残分を、希塩酸とジクロロメタンとの間で分配させた。その水層を、ジクロロメタンを用いて２回洗浄してから、水酸化アンモニウム水溶液を添加して塩基性にした。次いでその水フラクションを、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３．７７ｇの２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミンが褐色の油状物として得られた。
パートＥ
２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（１．８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を合わせて、冷却して０℃とした。塩化アセチル（０．３６ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を３０分間撹拌した。冷却浴を除き、その反応溶液をさらに３．５時間撹拌した。水を加え、層分離させた。その有機フラクションを、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、６〜７．５％グラジエント）により精製すると、１．７１ｇのＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドがクリーム色の固形物として得られた。
パートＦ
ｍＣＰＢＡ（純度６０％、１．７０ｇ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中のＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド（１．７１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を４時間撹拌してから、追加の０．５７ｇのｍＣＰＢＡを加えた。その反応溶液をさらに２時間撹拌してから、１％炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。層分離をさせ、その水フラクションを、クロロホルムを用いて５回抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１．７８ｇの粗製Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＧ
Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド（１．７７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで塩化パラ−トルエンスルホニル（０．７３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、その有機相と水相を分離させ、有機フラクションを飽和重炭酸ナトリウムを用いて２回、次いで塩水を用いて１回洗浄した。次いで、その有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗オレンジ色の固形物が得られた。その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中メタノール、６〜７．５％グラジエント）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶させると、１．２７ｇのＮ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２０２．０〜２０５．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６７．８、１５５．０、１５０．２、１４７．４、１４５．０、１３５．１、１３２．５、１２６．３、１２５．６、１２５．５、１２２．９、１２０．１、１０９．１、１０７．３、１０６．５、６６．９、６３．２、６２．１、５２．５、４８．６、２３．４、２１．５、１２．８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ3・０．３７Ｈ2Ｏ）：Ｃ、６６．７０；Ｈ、６．８３；Ｎ、１４．９６。実測値：Ｃ、６７．０５；Ｈ、６．８３；Ｎ、１５．０８。
実施例１４３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド
Figure 0005128815
 Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド（０．７２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの温エタノールに溶解させた。１０％パラジウム／カーボン（０．３３ｇ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素下で一夜振盪させた。その反応溶液をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、その濾液を減圧下に除去した。得られた褐色の固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中１４％メタノール）により精製した。所望の反応生成物を含むフラクションを合わせて、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液は、クロロホルム中ＣＭＡの３０〜５０％グラジエントであった。混じりけのないフラクションを合わせて、減圧下に濃縮すると、０．２３ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：１４０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７０．３、１５６．７、１５２．５、１４９．４、１４７．８、１３５．２、１２５．１、１２２．５、１１１．７、１１０．１、１０８．８、６５．７、６４．６、５５．１、５１．０、２５．９、２４．０、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ3・０．３２Ｈ2Ｏ）：Ｃ、６０．５０；Ｈ、６．８５；Ｎ、１８．５７。実測値：Ｃ、６０．３０；Ｈ、６．６６；Ｎ、１８．４２。
実施例１４４
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
Figure 0005128815
 パートＡ
２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（１．８８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を合わせて、冷却して０℃とした。イソプロピルイソシアネート（０．５０ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を３０分間撹拌した。冷却浴を除き、その反応溶液を一夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去すると、褐色の固形物が得られた。その固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン中６％メタノール）により精製すると、１．９６ｇのＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素がクリーム色の固形物として得られた。
パートＢ
ｍＣＰＢＡ（純度６０％、１．１８ｇ）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中のＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素（１．９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を３時間撹拌してから、追加の０．５３ｇのｍＣＰＢＡを加えた。その反応溶液をさらに２時間撹拌してから、１％炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応を停止させた。層分離をし、その水フラクションを、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２．２ｇの粗製Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素がオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＣ
Ｎ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素（２．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）の中に溶解させ、水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、続けて塩化パラ−トルエンスルホニル（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、その有機相と水相を分離させ、有機フラクションを飽和重炭酸ナトリウムを用いて２回、次いで塩水を用いて１回洗浄した。次いでその有機フラクションを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２．０３ｇのオレンジ色の固形物が得られた。その固形物をアセトニトリルから再結晶させた。固形物を１：１のジクロロメタン／メタノールに溶解させることにより残存しているアセトニトリルを反応生成物から除去し、溶媒は減圧下に除去した。１．２８ｇのＮ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素がクリーム色の固形物として回収された。ｍｐ：１１０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５０、６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．５、１５７．２、１５２．７、１５０．２、１４７．５、１３７．６、１３４．９、１２８．８、１２８．１、１２７．９、１２５．４、１２２．６、１１１．７、１０９．９、１０８．９、６９．４、６５．７、６４．４、５４．２、５１．９、４０．９、２６．４、２３．６、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ3・０．４５Ｈ2Ｏ）：Ｃ、６５．５９；Ｈ、７．２５；Ｎ、１６．３９。実測値：Ｃ、６５．８３；Ｈ、７．６５；Ｎ、１６．５０。
実施例１４５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
Figure 0005128815
 Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素（０．９４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの温エタノールに溶解させてから、周囲温度に戻した。１０％パラジウム／カーボン（０．３５ｇ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素下で一夜振盪させた。その反応溶液をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、そのフィターパッドをエタノール、次いでメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られたオフホワイト色の固形物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（９０：１０：１））により精製すると、０．５３ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素がオフホワイト色の粉末として得られた。ｍｐ：１６３〜１６８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．２、１５６．６、１５２．５、１４９．７、１４７．７、１３５．１、１２５．０、１２２．５、１１１．７、１１０．１、１０８．９、６５．６、６４．４、５４．２、５１．９、４０．９、２６．４、２３．６、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ3・０．４５Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５９．６８；Ｈ、７．３７；Ｎ、１９．８９。実測値：Ｃ、５９．８４；Ｈ、７．２７；Ｎ、１９．５４。
実施例１４６
Ｎ−［２−（４−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
（２−アミノ−２−メチルプロピル）−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミンを、実施例５２のパートＡに記載の方法に従って調製したが、ただし、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンに代えて、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを使用した。
（２−アミノ−２−メチルプロピル）（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（２４．３３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌しながら、水酸化ナトリウム（１００ｍＬの水中、２．９２ｇ）を添加した。次いで、１００ｍＬのＴＨＦ中の１７．４０ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを滴下により加え、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、ジクロロメタンと水とを加えた。その有機フラクションを水フラクションから分離した。次いでその有機フラクションを、水、塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、３１．０５ｇの粗製［２−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の泡状物として得られた。
パートＢ
［２−（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７５ｇ）、５％白金／カーボン（１．０３ｇ）、およびアセトニトリル（２５０ｍＬ）を合わせた。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させた。その反応溶液をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、そのフィルターパッドをアセトニトリルを用いて洗い流した。濾液を減圧下に濃縮した。残存している水は、トルエンと共沸させて除去した。すべての揮発分を減圧下に除去すると、１３．３４ｇの粗製［２−（３−アミノ−６−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の泡状物として得られた。
パートＣ
塩化エトキシアセチル（３．５ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を、約２５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の［２−（３−アミノ−６−ベンジルオキシキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。２時間撹拌してから、揮発分を減圧下に除去し、得られた褐色の残分をエタノールに溶解させ、それにつづけて８．１ｍＬのトリエチルアミンを添加した。その反応溶液を還流温度で２．５日間加熱してから、冷却して周囲温度とした。溶媒を減圧下に除去し、ジクロロメタンを加えた。その溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液（２×）、次いで塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液は、クロロホルム中ＣＭＡの０〜１５％グラジエントとすると、８．４ｇの［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＤ
ＨＣｌ入りエタノール（４．３Ｍ）の溶液５０ｍＬを、エタノール（５０ｍＬ）中の［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、還流温度で１時間加熱した。その反応溶液を冷却して周囲温度とし、窒素をその溶液の中でバブリングさせた。溶媒を減圧下に除去し、その残分に水を加えた。溶液を塩基性にしてから、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６．２６ｇの２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミンが褐色の固形物として得られた。
パートＥ
２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（２．１９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を合わせた。無水メタンスルホン酸（１．０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析から、その反応が完結していないことが判った。追加として０．２ｇの無水メタンスルホン酸を加え、その反応溶液をさらに２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、層分離させた。有機フラクションを、順に２回目の飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水をを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の泡状物が得られた。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液にクロロホルム中ＣＭＡ、０〜２０％グラジエントを用いると、２．３７ｇのＮ−［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが白色の固形物として得られた。
パートＦ
ｍＣＰＢＡ（純度６０％、１．４５ｇ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中のＮ−［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（２．３７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を２時間撹拌し、５０ｍＬの２％炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応を停止させた。層分離をさせ、その水フラクションを、クロロホルムを用いて２回抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２．２９ｇの粗製Ｎ−［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＧ
Ｎ−［２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（２．２９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）の中に懸濁させ、トリクロロアセチルイソシアネート（０．７１ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１時間撹拌してから、揮発分を減圧下に除去した。得られたオレンジ色の残分をメタノール（７５ｍＬ）中に溶解させ、６ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中２１％）を添加した。その反応溶液をさらに２時間撹拌してから、メタノールを減圧下に除去した。その残分をジクロロメタン中に溶解させ、水、続いて塩水を用いて洗浄した。その有機フラクションを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の泡状物が得られた。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液として、クロロホルム中ＣＭＡ、１０〜３０％グラジエントを用いると、１．８８ｇのＮ−［２−（４−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：９０℃。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．３０Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５９．７０；Ｈ、６．３３；Ｎ、１３．９２。実測値：Ｃ、５９．５２；Ｈ、６．２４；Ｎ、１３．８９。
実施例１４７
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 Ｎ−［２−（４−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（１．１６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解させ、１０％パラジウム／カーボン（０．４６ｇ）を添加した。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）を加え、その反応溶液をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過した。そのフィルターケークを、２００ｍＬのジクロロメタン：メタノール（１：１）を用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、白色の固形物が得られた。その固形物を最小量のエタノールから沈殿させ、次いで、最小量のメタノールを含むジクロロメタンの中に溶解させた。水酸化アンモニウム水溶液を添加した。その２相を振盪により混合させ、次いで分離させた。有機フラクションを廃棄し、水フラクションを、ジクロロメタンを用いて４回、次いで酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機フラクションを合わせて、濃縮した。水フラクションを減容させると、沈殿物が生じた。その水フラクションを、水酸化アンモニウム水溶液を加えることによって塩基性にし、得られた沈殿物を濾過により回収した。その固形の沈殿物を有機フラクションからの残分と合わせると、０．７５ｇの粗生成物が得られた。その物質を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液として、クロロホルム中ＣＭＡ、３０〜５０％グラジエントを用いると、０．５７ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２５２〜２５４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５１．８、１５０．８、１５０．３、１３９．７、１３３．９、１２８．１、１２７．２、１１７．５、１１５．９、１０４．８、６５．７、６５．１、５７．６、５４．８、４４．７、２５．７、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．１２Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５２．７８；Ｈ、６．２１；Ｎ、１７．１０；Ｓ、７．８３。実測値：Ｃ、５２．４８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１６．９２；Ｓ、７．８４。
実施例１４８
Ｎ−｛２−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005128815
 パートＡ
２−（８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（２．１９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を合わせた。塩化シクロヘキサンカルボニル（０．９５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、層分離させた。有機フラクションを、順に２回目の飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水をを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の泡状物が得られた。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液にクロロホルム中ＣＭＡ、０〜２０％グラジエントを用いると、２．３４ｇのＮ−｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドが淡褐色の固形物として得られた。
パートＢ
ｍＣＰＢＡ（純度６０％、１．３４ｇ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中のＮ−｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２．３４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応溶液を２時間撹拌し、５０ｍＬの２％炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応を停止させた。層分離をさせ、その水フラクションを、クロロホルムを用いて２回抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２．６８ｇの粗製Ｎ−｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドがオレンジ色の泡状物として得られた。
パートＣ
Ｎ−｛２−［８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２．４１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）の中に懸濁させ、トリクロロアセチルイソシアネート（０．７０ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１時間撹拌してから、揮発分を減圧下に除去した。得られたオレンジ色の残分をメタノール（７５ｍＬ）中に溶解させ、６ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中２１％）を添加した。その反応溶液を一夜撹拌してから、メタノールを減圧下に除去した。その残分をジクロロメタン中に溶解させ、水、続いて塩水を用いて洗浄した。その有機フラクションを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の泡状物が得られた。その残分を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液にクロロホルム中ＣＭＡ、１０〜２０％グラジエントを用いると、１．５１ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミドが淡褐色の固形物として得られた。上述の条件を用いて、カラムクロマトグラフィーによって反応生成物の２回目の精製を行って、分析用の試料を得た。ｍｐ：９０℃。
元素分析計算値（Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ3・０．２０Ｈ2Ｏ）：Ｃ、６９．８２；Ｈ、７．４５；Ｎ、１３．１３。実測値：Ｃ、６９．４４；Ｈ、６．６２；Ｎ、１３．０６。
実施例１４９
Ｎ−｛２−［４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005128815
 Ｎ−｛２−［４−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（１．２５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノールに溶解させ、１０％パラジウム／カーボン（０．５８ｇ）を添加した。その混合物を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素圧下で一夜振盪させた。追加として０．２１ｇの１０％パラジウム／カーボンを加え、その反応溶液を、５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）の水素下でさらに３時間振盪させた。その反応溶液を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、そのフィルターケークを１００ｍＬのエタノールを用いて洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られたオフホワイト色の固形物を、ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルカートリッジを使用し、溶出液として、クロロホルム中ＣＭＡ、１０〜３０％グラジエントを用いると、０．５６ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミドが白色の粉末として得られた。ｍｐ：２３１〜２３２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．１３（ｍ，１０Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７６．４、１５１．８、１５０．６、１５０．３、１３９．６、１３４．０、１２８．０、１２７．２、１１７．５、１１６．０、１０４．８、６５．７、６４．５、５４．９、５１．３、４４．７、２９．５、２５．８、２５．７、１５．３。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ3・０．２０Ｈ2Ｏ）：Ｃ、６５．０５；Ｈ、７．６０；Ｎ、１５．８０。実測値：Ｃ、６４．６９；Ｈ、７．６３；Ｎ、１５．７１。
実施例１５０
８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
オルトギ酸トリエチル（１７０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）と２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（５３．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）（メルドラム酸）との混合物を５５℃で９０分間加熱した。その反応溶液に、メタノール（１５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシアニリン（８４．８ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて徐々に添加し、その間その反応溶液の温度を５７〜６０℃の間に維持した。その反応溶液を冷却して４５℃とし、１．５時間激しく撹拌してから、放冷して室温とし、次いで一夜撹拌した。その反応混合物を１℃に冷却し、反応生成物を濾過により単離した。その固形物を、濾液が無色となるまで、冷エタノール（約４００ｍＬ）を用いて洗浄した。５−｛［（４−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１４２．４ｇ、残存溶媒により濡れている状態）を、淡褐色の粉末として単離した。
パートＢ
５−｛［（４−ベンジルオキシ）フェニルイミノ）］メチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（１２７．２ｇ）とダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）（５００ｍＬ）伝熱流体の溶液を加熱して１００℃とし、次いでそれを、ダウサームＡ（ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ）伝熱流体（１Ｌ、２５０℃に加熱）を入れたフラスコの中に、９０分かけて徐々に添加した。その添加の間は、反応溶液の温度が２４５℃を下回らないようにした。添加の後、その反応溶液を２５０℃で３０分間撹拌してから、放冷して周囲温度とした。沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ジエチルエーテル（１Ｌ）およびアセトン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で２時間乾燥させると、６５．７ｇの６−ベンジルオキシキノリン−４−オールが黄色の粉末として得られた。
パートＣ
６−ベンジルオキシキノリン−４−オール（６５．７ｇ）およびプロピオン酸（６６０ｍＬ）の混合物を、激しく撹拌しながら１１０℃で加熱した。硝酸（１６Ｍ、１９．２ｍＬ）を３０分かけて徐々に添加し、その間その反応溶液の温度は１２０℃未満に保った。添加終了後、その反応溶液を放冷して周囲温度とした。得られた固形物を濾過により単離し、プロピオン酸、イソプロパノール、ジエチルエーテルの順に用いて洗浄した。その物質を真空デシケータの中で２日間かけて乾燥させると、４６．０ｇの６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールが淡褐色の粉末として得られた。
その粉末をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＭＦ中のオキシ塩化リン溶液（実施例１のパートＤの記載に従って予め調製したもの）を滴下によりその反応溶液に加えた。添加した後、その反応溶液を１００℃で５分間加熱し、冷却して周囲温度とし、撹拌しながら氷水の中に注いだ。淡褐色の沈殿物が生成したので、それを濾過により単離し、ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、３９．１ｇの６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンが淡褐色の固形物として得られた。
その固形物をジクロロメタン（７９０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３８．５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を添加した。次いでｎ−プロピルアミン（１９．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を２５分かけて加え、その反応溶液を１８時間撹拌した。その反応溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）を用いて希釈し、順に水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を２−プロパノールから再結晶させると、３９．１ｇの（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）プロピルアミンが微細な黄褐色の針状物として得られた。
パートＤ
（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）プロピルアミン（２６．２ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）、５％白金／カーボン（５．２ｇ）、トルエン（６００ｍＬ）および２−プロパノール（７５ｍＬ）をパール反応容器に仕込んだ。その容器を窒素を用いてパージしてから、水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）下におき、２０分間撹拌した。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、そのフィルターケークを順にトルエン（１Ｌ）および２−プロパノール（１Ｌ）を用いて洗浄した。オレンジ色の濾液を減圧下に濃縮した。その残分にヘプタンを加え、次いで減圧下に除去した。残分を真空下（０．１トル、１３．３Ｐａ）で３０分乾燥させると、２４．３ｇの６−ベンジルオキシ−Ｎ4−プロピルキノリン−３，４−ジアミンが粘稠な褐色の油状物（いくぶんかのトルエンを含む）として得られた。
パートＥ
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の塩化エトキシアセチル（１０．４６ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のパートＤからの粗生成物の溶液に滴下により添加し、その反応溶液を１６時間撹拌した。沈殿物が生成した。その固形物を濾過により単離し、冷ヘキサンを用いて洗浄し、減圧下で３０分乾燥させると、２５．４ｇのＮ−（６−ベンジルオキシ−４−プロピルアミノキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド塩酸塩が淡褐色の粉末として得られた。
パートＦ
トリエチルアミン（３２．９ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中のＮ−（６−ベンジルオキシ−４−プロピルアミノキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド塩酸塩（２５．４ｇ）の溶液に添加し、その反応混合物を還流温度で３時間加熱した。その反応混合物を放冷して周囲温度とした。エタノールを減圧下に除去し、残分をクロロホルム中に溶解させた。その溶液を水、塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル中に溶解させ、減圧下に濃縮すると、２２．３ｇの８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが褐色の結晶性固形物として得られた。
パートＧ
８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）の中に溶解させた。３−クロロペルオキシ安息香酸（純度６０％、１．５３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を２５分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加え、その２相混合物を１０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応溶液をさらに１時間撹拌した。層分離をし、その水フラクションを、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機フラクションを合わせて、順に、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。その有機フラクションを、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その残分を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その精製でクロロホルム：ＣＭＡを９９：１から９３：７へとグラジエントさせて溶出させると、赤褐色の固形物が得られた。その固形物をアセトニトリルから再結晶させると、１．１ｇの８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが赤褐色の結晶物として得られた。ｍｐ：１５２．５〜１５４．０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５２．８、１５０．６、１４９．０、１４０．１、１３７．２、１３２．７、１２８．４、１２７．７、１２７．６、１２７．４、１２６．６、１１７．３、１１４．６、１０３．０、６９．６、６５．３、６４．２、４６．７、２３．２、１４．９、１０．７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．２１４３（計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2、Ｍ＋Ｈ）３９１．２１３４）。
元素分析計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2）：％Ｃ、７０．７５；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、１４．３５。実測値：％Ｃ、７０．４９；％Ｈ、６．８７；％Ｎ、１４．２８。
実施例１５１
７−ベンジルオキシ−１−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005128815
 パートＡ
｛４−［３−アミノ−７−（ベンジルオキシ）キノリン−４−イルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．１ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１９ｍＬ）中に溶解させた。滴下ロートから塩化エトキシアセチル（７．８７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その混合物を１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下に除去し、得られた残分を、トリエチルアミン（３５．８４ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）およびエタノール（３１９ｍＬ）の溶液中に溶解させた。その反応溶液を還流温度で４時間加熱してから、放冷して一夜放置した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残分をジクロロメタン中に溶解させた。その有機フラクションを、順に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。油状の残分をアセトニトリルに溶解させた。次いでアセトニトリルを減圧下に除去すると、３０ｇの［４−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の固形物として得られた。
パートＢ
［４−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．０ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）と濃塩酸（１３．０ｍＬ）中に溶解させた。その反応溶液を還流温度で１時間加熱してから、冷却して周囲温度とした。淡褐色の沈殿物が生成した。その固形物を濾過し、真空下で１６時間かけて乾燥させると、１２．１ｇの４−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミン二塩酸塩がベージュ色の固形物として得られた。
その固形物を、ジクロロメタン（１６８ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の溶液中に溶解させた。塩化３−クロロプロパンスルホニル（４．５８ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をその溶液に滴下により加え、その反応溶液をさらに１．５時間撹拌した。その反応混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液を用いて処理し、フラクションを分離させた。その有機フラクションを、順に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。
その油状物をＤＭＦ中に溶解させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、５．７０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を４４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分をジクロロメタン中に溶解させ、水（３×）を用いて洗浄した。その有機フラクションを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、１３．１ｇの７−ベンジルオキシ−１−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが粘稠な褐色の油状物として得られた。
パートＣ
７−ベンジルオキシ−１−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．８３ｇ）をクロロホルム（３０ｍＬ）中に溶解させた。３−クロロペルオキシ安息香酸（純度６０％、２．２１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、その２相混合物を２０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応溶液を１６時間撹拌した。白色の沈殿物が生成した。その混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し（固形物は有機フラクション中に残った）、層分離させた。その有機フラクションを、重炭酸ナトリウム５％水溶液を用いて洗浄した（固形物は水フラクションに移った）。層分離をさせ、次いで、水フラクションから固形物を濾過により分離した。次いでその固形物を、水およびジエチルエーテルを用いて洗浄し、アセトニトリル中でスラリー化させ、濾過し、乾燥させると、１．５ｇの７−ベンジルオキシ−１−［４−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがオフホワイト色の固形物として得られた。ｍｐ：２２５〜２２７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５７．３、１５２．３、１４８．０、１４６．９、１３７．２、１３３．３、１２８．４、１２７．７、１２７．５、１２４．９、１２１．４、１１１．９、１０８．８、１０８．７、６９．１、６５．３、６４．１、４６．５、４６．１、４４．９、２７．１、２４．３、１８．３、１４．９。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４．２３４７（計算値（Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ、Ｍ＋Ｈ）５２４．２３３２）。
元素分析計算値（Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ）：％Ｃ、６１．９３；％Ｈ、６．３５；％Ｎ、１３．３７；％Ｓ、６．１２。実測値：％Ｃ、６１．１１；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、１３．１５；％Ｓ、６．０７。
実施例１５２
７−ベンジルオキシ−１−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）
Figure 0005128815
 パートＡ
トリエチルアミン（３１．８８ｍＬ、２２８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（４８．００ｇ、１５２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。それに続けて、その反応混合物に２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタナミン（２０．０ｇ、１５２．５１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下により添加し、それを周囲温度で６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固形物を、水と共に磨砕してから、１時間撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、水を用いて洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に懸濁させ、超音波処理し、得られた沈殿物質を濾過により集めた。その反応生成物を真空下４０℃で１２時間乾燥させると、６０．１ｇの（７−ベンジルオキシ−３−ニトロ−キノリン４−イル）［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミンが黄色の固形物として得られた。ｍｐ：１５４〜１５５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．７４〜９．６２（ｂｒｍ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＢ
水（４５０ｍＬ）中のジチオン酸ナトリウム（純度８５％、１３５．０７ｇ、６５９．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０１．２７ｇ、７３２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、二臭化エチルビオロゲン（１．１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および（７−ベンジルオキシ−３−ニトロ−キノリン−４−イル）［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミン（６０．０ｇ、１４６．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、激しく撹拌しながら滴下により加えた。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌してから、水（６００ｍＬ）を用いて希釈し、さらに１０分間撹拌した。その有機相を分離し、その水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）を用いて再抽出した。有機層を合わせ、水（８００ｍＬ）および塩水（８００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、５５．６０ｇの７−ベンジルオキシ−Ｎ4−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］キノリン−３，４−ジアミンが褐色の泡状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）+。
パートＣ
トリエチルアミン（２５．５３ｍＬ、１８３．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−Ｎ4−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］キノリン−３，４−ジアミン（５５．６０ｇ、１４６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いでその反応混合物に、塩化エトキシアセチル（２２．４５ｇ、１８３．１７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌しておいた。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その残分を、エタノール（３５０ｍＬ）中トリエチルアミン（６１．２６ｍＬ、４３９．５４ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、還流温度で１６時間加熱した。その反応混合物を、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）を用いて抽出し、水（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、クロロホルム：ＣＭＡ（９５：５）混合物）により精製し、減圧下に濃縮すると４２．５ｇの物質が褐色の固形物として得られた。その物質をジエチルエーテルから再結晶させると、３７．５ｇの７−ベンジルオキシ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが白色の結晶性固形物として得られた。ｍｐ：１１０〜１１１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．７２〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５７．８、１５０．９、１４６．９、１４５．７、１３６．５、１３５．４、１３４．９、１２８．７、１２８．２、１２７．７、１２１．２、１１８．９、１１２．４、１１１．５、１１０．３、７４．７、７０．２、６６．８、６６．４、６５．５、４８．４、２６．６、２５．１、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ4）：Ｃ、６９．７８；Ｈ、６．５３；Ｎ、９．３９。実測値：Ｃ、６９．８２；Ｈ、６．７４；Ｎ、９．３４。
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（純度７５％、１１．５７ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１５．００ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析から、その反応が完結していないことが判ったので、追加のｍＣＰＢＡ（１．２ｇ）を加え、その反応溶液を一夜撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を用いて希釈し、順に４％炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下に濃縮すると残分が得られた。次いで濃水酸化アンモニウム（７５ｍＬ）を残分とジクロロメタン（２００ｍＬ）との混合物に加え、冷却して４℃とした。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．７５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）をその反応混合物に一度に加え、周囲温度で１６時間撹拌した。次いでその反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、分離させた。その水層を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて再抽出し、その有機層を合わせて、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の固形物が得られた。その粗製物をジエチルエーテルからの再結晶により精製すると、９．８ｇの７−ベンジルオキシ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアミンが白色の板状固形物として得られた。ｍｐ：１８６〜１８７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３〜４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５８．３、１５１．７、１４９．０、１４７．１、１３６．８、１３４．７、１２８．６、１２８．０、１２７．６、１２５．４、１２０．９、１１３．８、１１０．２、１０９．７、１０８．９、７４．６、７０．０、６６．７、６６．３、６５．３、４８．２、２６．７、２５．１、１５．０。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ4）：Ｃ、６７．５１；Ｈ、６．５４；Ｎ、１２．１１。実測値：Ｃ、６７．２９；Ｈ、６．３３；Ｎ、１２．０３。
実施例１５３
４−アミノ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール）
Figure 0005128815
 水酸化パラジウム（パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒）（２０％（ｗ／ｗ）パラジウム／カーボン、９００ｍｇ）を、密封容器に入っている、実施例１５２の記載に従って調製した、７−ベンジルオキシ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルアミン（９．００ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中溶液に加え、その反応混合物を水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）下に２４時間置いた。粗反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、その濾液を減圧下に濃縮し、アセトニトリルと共に磨砕した。得られた結晶性物質を濾過により集め、アセトニトリルを用いて洗浄すると、３．６６ｇの４−アミノ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールがオフホワイト色の固形物として得られた。最初に磨砕したものの濾液から、減圧下での濃縮、アセトニトリルとの磨砕、濾過、によって追加の反応生成物（０．３６ｇ）が単離されたので、合計で４．０２ｇの４−アミノ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールがオフホワイト色の固形物として単離された。ｍｐ：２４０〜２４２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．９２〜４．６０（ｍ，４Ｈ）、４．５７〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １５６．４１、１５２．０、１４８．１、１４７．２、１３３．９、１２４．４、１２１．７、１１１．７、１０９．７、１０９．０、１０７．９、７４．４、６６．０、６５．２、６４．３、４７．６、２６．２、２４．９、１４．８。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4）：Ｃ、６１．２８；Ｈ、６．５０；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、６．５３；Ｎ、１４．９８。
実施例１５５〜１７３
下記の表のアルキル化反応剤（０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に４−アミノ−１−［（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．６当量）と炭酸カリウム（５５ｍｇ、２当量）とを含む、試験管に加えた。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。次いでそれぞれの反応混合物を濾過し、それぞれの混合物に水を１滴加えた。次いでそれぞれの混合物を、メタノール（５ｍＬ）を用いて希釈し、それぞれの溶液の半分を、以下の実施例１７４〜１８１に使用するために除いた。それぞれの反応からの残りの溶液を、真空遠心により濃縮した。それらの化合物は、ウォーターズ・フラクション・リンクス（Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）自動精製システムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。分取ＨＰＬＣのフラクションは、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム：ゾルバックス・ボーナス・ＲＰ（ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ）、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、粒径５ミクロン；５〜９５％Ｂの非直線性グラジエント溶出（ここでＡは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）；フラクションの試料採取は質量選択トリガリング（ｍａｓｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）によった。下記の表に、それぞれの試験管に添加した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例１７４〜１９１
実施例１５４〜１７３のケタールを加水分解させた。１Ｎ塩酸（０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を、実施例１５４〜１７３からの溶液を含むそれぞれの試験管に加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で５６時間振盪させた。次いでそれぞれの反応混合物を真空遠心により濃縮した。それらの化合物は、ウォーターズ・フラクション・リンクス（Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）自動精製システムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。分取ＨＰＬＣのフラクションは、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム：ゾルバックス・ボーナス・ＲＰ（ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ）、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、粒径５ミクロン；５〜９５％Ｂの非直線性グラジエント溶出（ここでＡは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）；フラクションの試料採取は質量選択トリガリングによった。下記の表には、ケタール出発物質を調製するために使用したアルキル化反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例１９２〜２２５
パートＡ
トリエチルアミン（５８．９ｍＬ、４２２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）とＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．１ｇ、３３７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）をその順で、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（８８．６３ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、周囲温度で４時間撹拌した。その粗反応混合物を、連続的に撹拌している熱水の中に注ぐと、鮮黄色の沈殿物が得られた。その黄色の固形物を濾過し、減圧下６５℃で乾燥させると、１２３．６５ｇの２−［（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＢ
２−［（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ、９１．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５５０ｍＬ）の中に溶解させ、５％白金／カーボン（１０．６８ｇ、５４．７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）が仕込んであるパール水素化容器に移し替えた。その容器を窒素ガスを用いてパージしてから、水素圧（３０ｐｓｉ、２．０７×１０5Ｐａ）下に一夜置いた。触媒を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通した濾過により除去し、そのフィルターケークを、メタノールおよびジクロロメタンを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、３５．２５ｇの２−［（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＣ
トリエチルアミン（２４．０ｍＬ、１７２．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２−［（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．２５ｇ、８６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で撹拌した。塩化クロロアセチル（６．８７ｍＬ、８６．２９ｍｍｏｌ）を周囲温度でとびはねが無いように速やかに添加し、１０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で２日間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残分をジクロロメタンから再結晶させると、６．２３ｇの２−（７−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（純度７７％、３．５３ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、クロロホルム（６０ｍＬ）中の２−（７−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム（２５ｍＬ、過剰当量）をその反応混合物に加え、５分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．７５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、その反応混合物を一夜撹拌した。液体クロマトグラフィー／質量分析法による分析から、その反応が完結していないことが判った。
その粗生成物を、クロロホルムおよび水を用いて希釈し、相分離させた。その水層を、追加のクロロホルムを用いて抽出し、有機層を合わせて減圧下に濃縮した。ホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）ＨＰＦＣシステム上のクロマトグラフィー精製により残分が得られたので、それをメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、アンモニアガスを反応混合物全体に３０分間バブリングさせることによって、アンモニアで飽和させた。次いで、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その粗生成物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．３２ｇの２−（４−アミノ−２−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＥ
メチルイソシアネート（３２２．９ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ中の２−（４−アミノ−２−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、周囲温度で２日間撹拌した。その粗反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製し、減圧下に濃縮すると、２．７３ｇの２−｛４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−［（３−メチルウレイド）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
パートＦ
２−｛４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−［（３−メチルウレイド）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）の中に溶解させた。１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ塩酸をその反応混合物に加え、３０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残分をメタノール中に溶解させた。次いでその溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）の中に注ぐと、沈殿物が生じた。その沈殿物を濾過により単離すると、２．６３ｇの１−｛［４−アミノ−１−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル｝−３−メチル尿素の塩酸塩が得られた。
パートＧ
下記の表の反応剤（０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロホルム（１ｍＬ）中に１−｛［４−アミノ−１−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル｝−３−メチル尿素（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、６．０当量）を含む試験管に加えた。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。それぞれの反応混合物に２滴の水を加え、次いでその混合物を真空遠心により濃縮した。それらの化合物は、ウォーターズ・フラクション・リンクス（Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）自動精製システムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。分取ＨＰＬＣのフラクションは、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム：ゾルバックス・ボーナス・ＲＰ（ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ）、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、粒径５ミクロン；５〜９５％Ｂの非直線性グラジエント溶出（ここでＡは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）；フラクションの試料採取は質量選択トリガリングによった。下記の表に、それぞれの試験管に添加した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
実施例２２６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 ｍＣＰＢＡ（１１．２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中のＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（実施例５２のパートＡ〜Ｄの記載に従って調製したもの、１７．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を一夜撹拌し、追加のｍＣＰＢＡ（約１〜２ｇ）を加えた。２０分後に、濃水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を１０分間撹拌し、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．２０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を分けて加えた。その混合物を周囲温度で２日間撹拌してから、濾過した。白色の固形物が得られたので、それを水中でスラリー化させ、濾過し、乾燥させると、１１．７ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが得られた。少量の試料、５００ｍｇを精製して３００ｍｇの分析的に純品のＮ−｛２−［４−アミノ−７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを白色の固形物として得た。ｍｐ：２６４〜２６６℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ）：Ｃ、６０．３４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１４．０７。実測値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、６．３４；Ｎ、１３．９８。
実施例２２７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−チエン−２−イルプロポキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
Figure 0005128815
 パートＡ
臭化プロパルギル（１．３０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（２．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。その混合物を一夜撹拌してから、水（６００ｍＬ）の中に注いだ。その混合物を一夜撹拌し、ゴム状の固形物を濾過により単離した。その固形物をジクロロメタン中に溶解させ、得られた溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中メタノール／ジクロロメタン（１：５）、０〜３０％グラジエント溶出）により精製すると、６７５ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドがオフホワイト色の固形物として得られた。少量をメタノールから再結晶させるとオフホワイト色の固形物が得られた。ｍｐ：１７５．０〜１７６．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ・Ｈ2Ｏ）：Ｃ、５４．４１；Ｈ、６．３１；Ｎ、１５．１１。実測値：Ｃ、５４．６７；Ｈ、６．５７；Ｎ、１４．８０。
パートＢ
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（プロプ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−ヨードチオフェン（５６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合わせて、６０℃で一夜加熱した。周囲温度に冷却してから、その反応溶液を水（２００ｍＬ）の中に注ぐと、微細な沈殿物が生成した。その混合物を１時間撹拌してから、固形物を濾過により単離した。その固形物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、シリカゲルのプラグを通過させたが、それはジクロロメタン中２０％メタノールを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、約９００ｍｇのＮ−（２−｛４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−［（３−チエン−２−イルプロプ−２−イニル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル）メタンスルホンアミドが暗褐色の半固形物として得られたが、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
パートＣ
パートＢ（約１．３４ｍｍｏｌ）の物質をエタノール／メタノール（１：１）の中に溶解させ、１０％パラジウム／カーボン（１５０ｍｇ）を添加した。その混合物を、パール装置中で５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）下で一夜置くことにより水素化した。追加の１０％パラジウム／カーボン（１００ｍｇ）を注意深く加え、その混合物をさらに４時間かけて水素化した。その混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、その濾液を濃縮した。その粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）で溶媒システムを変えて（メタノール／ジクロロメタンまたはＣＭＡ／クロロホルム）複数回精製し、アセトニトリルおよび酢酸ブチルから複数回の再結晶を行うと、９０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（３−チエン−２−イルプロポキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドが白色の固形物が得られた（これには、いくらかの微量不純物が含まれていた）。ｍｐ：２０２．０〜２０３．０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）+。
元素分析計算値（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ2）：Ｃ、５６．４８；Ｈ、６．２６；Ｎ、１３．１７。実測値：Ｃ、５６．４１；Ｈ、６．４６；Ｎ、１３．２８。
実施例２２８〜２３５
パートＡ
水酸化アンモニウム（１Ｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。追加の水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を加え、その反応溶液をさらに４日間撹拌した。メタノールを減圧下に除去した。固形の塩化ナトリウムをその水層に加え、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、１１．４ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドが白色の固形物として得られた。
パートＢ
ＴＨＦ（４４１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１１．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して０℃とした。水素化アルミニウムリチウム（１０．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を、６回にわけ、１０分かけて添加した。その添加の間、その反応フラスコを窒素でパージした。反応混合物から泡立ちが無くなったら、還流温度で６時間加熱した。次いでその反応溶液を冷却して０℃とし、酢酸エチルを、泡立ちが止まるまで滴下により加えた。次いでメタノールを、泡立ちが止まるまで滴下により加えた。水（１０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の順で加えていった。有機フラクションをデカントで除き、残った灰色の固形物をクロロホルムを用いて洗浄した。有機フラクションを合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミンが得られた。
パートＣ
実施例１のパートＥに記載の方法を使用して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミンで処理することにより、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミンを得た。同じ方法を用いて、６−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミンで処理することにより、（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミンを得た。
パートＤ
実施例１のパートＦに記載の方法を用いて、（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミンまたは（６−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミンを還元して、それぞれ、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンまたは６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンとした。
パートＥ
実施例２２８および２３０においては、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（実施例２２８）または６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（実施例２３０）を、実施例５０のパートＣに記載の方法に従って塩化エトキシアセチルを用いて処理することにより、７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（実施例２２８）または８−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（実施例２３０）を得た。
実施例２２９および２３１においては、７−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（実施例２２９）または６−ベンジルオキシ−Ｎ4−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（実施例２３１）を、実施例１のパートＧに記載の一般的な方法に従ってオルトプロピオン酸トリエチルを用いて処理することにより、７−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（実施例２２９）または８−ベンジルオキシ−２−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（実施例２３１）を得た。
パートＦ
実施例１のパートＨおよびＩに記載の方法を用いて、パートＥからの反応生成物を酸化およびアミノ化させて、下記の表に記載の化合物を得た。表には、それぞれの出発物質として使用されるパートＥからの反応生成物とその反応生成物の構造を示している。
Figure 0005128815
パートＧ
実施例５に記載の方法を用いて、実施例２２８〜２３１を還元して、下記の表に示す化合物を得た。
Figure 0005128815
代表的化合物
上述の実施例に記載のものも含めて、いくつかの代表的化合物は、下記の式（ＩＶ）または（Ｖ）と、次のＲ1、Ｒ2およびＲ3置換基を有しているが、ここで、表の各行は、式ＩＶまたは式Ｖそれぞれに合致していて、本発明の具体的な実施態様を表している。
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
Figure 0005128815
本発明の化合物は、以下に記述する方法を用いて試験すると、サイトカイン生合成を誘導することが見出された。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
ヒトのｉｎ ｖｉｔｒｏ血液細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。活性は、培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定値に基づくものであるが、これについてはテスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らの、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５〜３７２（１９９５年９月）に記載がある。
培養のための血液細胞の調製
健常なヒトのドナーから採取した全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡバキュテーナーチューブの中に集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒストパック（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７を用いた密度勾配遠心法によって、全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて、血液を１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳを用いて２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地に細胞数４×１０6個／ｍＬの濃度で再懸濁させる。そのＰＢＭＣ懸濁液を、被験化合物を含む等容量のＲＰＭＩ完全培地を含む、４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ）製またはニュージャージー州リンカーンパーク（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ）のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）製）に添加する。
化合物の調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のための最終濃度１％を超えてはならない。化合物は一般に、３０〜０．０１４マイクロモル（μＭ）の範囲の濃度で試験する。
インキュベーション
被検化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含む第１のウェルに６０μＭで加え、ウェル中で３倍稀釈系列を作る。次いでＰＢＭＣ懸濁液を等量ずつウェルに加えて、被検化合物の濃度が所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）になるようにする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、細胞数２×１０6個／ｍＬである。プレートを滅菌済みのプラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
分離
インキュベーションに続けて、プレートを遠心分離器にかけるが、その条件は温度４℃、回転数１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分である。細胞を含まない培養上澄み液を滅菌ポリプロピレンピペットを用いて抜き出し、滅菌ポリプロピレンチューブに移し替える。試料は、分析にかけるまでは、−３０℃〜−７０℃に保つ。それらの試料を、インターフェロン（α）に関してはＥＬＩＳＡ、腫瘍壊死因子（α）に関してはＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイで分析する。
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度は、ＰＢＬ・バイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージー州ニューブランズウィック（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））から入手可能なヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用して、ＥＬＩＳＡによって定量する。結果は、ｐｇ／ｍＬの単位で表す。
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）の濃度は、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用して測定する。別な方法としては、ＴＮＦ濃度を、オリジェン（ＯＲＩＧＥＮ）Ｍ−シリーズイムノアッセイで測定し、メリーランド州ゲーサーズバーグ’（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）のアイゲン・インターナショナル（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）からのアイゲン（ＩＧＥＮ）Ｍ−８アナライザーで読むことができる。そのイムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）からのヒトＴＮＦキャプチャー抗体と検出抗体のペアを使用する。結果は、ｐｇ／ｍＬの単位で表す。
本発明のある種の化合物は、以下に述べる方法を用いて試験した場合に、ＴＮＦ−αの産生を阻害することができる。
マウスの細胞におけるサイトカイン阻害
マウスのマクロファージ細胞系Ｒａｗ２６４．７を用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）の刺激による腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害する、化合物の能力を試験する。
単一濃度試験：
培養のための血液細胞の調製
Ｒａｗ細胞（ＡＴＣＣ）は、穏やかに掻き取ることにより収集してから、カウントする。細胞懸濁液は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を用いてＲＰＭＩ培地中で３×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（１００μＬ）を９６ウェル平底滅菌組織培養プレート（ニュージャージー州リンカーンパーク（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ）のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）製）に加える。細胞の最終濃度を３×１０4細胞／ウェルとする。そのプレートを３時間インキュベートする。試験化合物を添加する前に、培地を、３％ＦＢＳを含む無色のＲＰＭＩ培地に置きかえる。
化合物の調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のための最終濃度１％を超えてはならない。化合物は５μＭで試験した。ＬＰＳ（サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を、無色のＲＰＭＩを用いて希釈して、用量応答試験によって測定されるＥＣ70濃度とする。
インキュベーション
試験化合物の溶液（１μＬ）をそれぞれのウェルに加える。そのプレートを、マイクロタイタープレートシェーカー上で１分間混合してから、インキュベーターに入れる。２０分後に、ＬＰＳ（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍＬ）の溶液を加え、そのプレートをシェーカーの上で１分間混合する。プレートを、５％二酸化炭素雰囲気下３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションの後で、その上澄みをピペットを用いて取り出す。ＴＮＦ−α濃度は、マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）製）を用いたＥＬＩＳＡにより求める。結果は、ｐｇ／ｍＬの単位で表す。ＬＰＳ刺激のみによるＴＮＦ−αの発現は、１００％応答と考えられる。
用量応答試験：
培養のための血液細胞の調製
Ｒａｗ細胞（ＡＴＣＣ）は、穏やかに掻き取ることにより収集してから、カウントする。細胞懸濁液は、１０％ＦＢＳを用いてＲＰＭＩ培地中で４×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（２５０μＬ）を４８ウェル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ）製）に加える。細胞の最終濃度を１×１０5細胞／ウェルとする。そのプレートを３時間インキュベートする。試験化合物を添加する前に、培地を、３％ＦＢＳを含む無色のＲＰＭＩ培地に置きかえる。
化合物の調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のための最終濃度１％を超えてはならない。化合物は、０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭの濃度で試験する。ＬＰＳ（サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を、無色のＲＰＭＩを用いて希釈して、用量応答試験によって測定されるＥＣ70濃度とする。
インキュベーション
試験化合物の溶液（２００μＬ）をそれぞれのウェルに加える。そのプレートを、マイクロタイタープレートシェーカー上で１分間混合してから、インキュベーターに入れる。２０分後に、ＬＰＳ（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍＬ）の溶液を加え、そのプレートをシェーカーの上で１分間混合する。プレートを、５％二酸化炭素雰囲気下３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションの後で、その上澄みをピペットを用いて取り出す。ＴＮＦ−α濃度は、マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）のバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）製）を用いたＥＬＩＳＡにより求める。結果は、ｐｇ／ｍＬの単位で表す。ＬＰＳ刺激のみによるＴＮＦ−αの発現は、１００％応答と考えられる。
本明細書に引用した特許、特許文献および公刊物におけるすべての開示を、あたかもそれぞれを個別に取り入れたがごとくに、それらのすべてを参照することにより取り入れたものとする。本発明を、そのいくつかの実施態様を参照しながら、記述してきた。上述の説明のための実施態様および実施例は、理解を明確にすることのみを目的に提供されたものであって、それらから、いかなる不必要な限定も考えるべきではない。当業者には明かであろうが、本発明の精神と範囲から外れることなく、記述された実施態様には多くの変更を加えることが可能である。したがって、本発明の範囲は、冒頭の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。

Claims (23)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 0005128815
    ［式中：
    Ｒ3は、以下の：
    −Ｚ−Ａｒ、
    −Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
    −Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
    Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ1は、以下の：
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    Ｒ2は、以下の：
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
    それぞれのＹは独立して、以下の：
    −Ｓ（Ｏ）0~2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、さらにオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
    それぞれのＲ5は独立して、以下の：
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
    それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
    それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
    それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
    それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
    それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
    それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
    ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ3が、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、及び−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. ＸがＣ1~2アルキレンであり、Ｙが、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そしてＲ4がＣ1~4アルキルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005128815
    ［式中：
    Ｒ3-1は、−Ｚ−Ａｒであり；
    Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群より選択されるが、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、場合によっては、−Ｏ−により分断されていてもよく；
    Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ1は、以下の：
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    Ｒ2は、以下の：
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
    それぞれのＹは独立して、以下の：
    −Ｓ（Ｏ）0~2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、さらにオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
    それぞれのＲ5は独立して、以下の：
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
    それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
    それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
    それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
    それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
    それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
    それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
    ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７である］の化合物または、その薬学的に許容される塩。
  5. Ａｒが、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらが、非置換であるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびチエニルからなる群より独立して選択される１種または複数の置換基によって置換されている、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. ヘテロアリールが、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物または塩。
  7. Ｚが、単結合、アルキレン、または−Ｏ−により分断されたアルキレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  8. ＺがＣ1~3アルキレンである、請求項７に記載の化合物または塩。
  9. Ｚが単結合である、請求項７に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ 4 、および−Ｘ−Ｒ 5 からなる群より選択されるが、ここで、ヘテロシクリルは、場合によっては、１種または複数のアルキル基によって置換されており；ここで、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、または
    Figure 0005128815
    であり；Ｒ4が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基によって置換されており；そしてＲ5が、
    Figure 0005128815
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ1が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
  12. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 0005128815
    ［式中：
    Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ1-1は、以下の：
    −Ｒ4-1、
    −Ｘ’−Ｒ4-1、
    −Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、
    −Ｘ’−Ｙ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ’−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    Ｒ2は、以下の：
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｒ4、
    −Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｒ5
    からなる群より選択され；
    それぞれのＸは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリレン、または１つもしくは複数の−Ｏ−基によって分断されていてもよく；
    Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン基によって分断されていてもよく；
    それぞれのＹは独立して、以下の：
    −Ｓ（Ｏ）0~2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    Ｙ’は、以下の：
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、さらにオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ4-1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、さらにオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく；
    それぞれのＲ5は独立して、以下の：
    Figure 0005128815
     からなる群より選択され；
    それぞれのＲ6は独立して、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
    それぞれのＲ7は独立して、Ｃ2~7アルキレンであり；
    それぞれのＲ8は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
    それぞれのＲ10は独立して、Ｃ3~8アルキレンであり；
    それぞれのＡは独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群より選択され；
    それぞれのＱは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群より選択され；
    それぞれのＶは独立して、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
    それぞれのＷは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；そして
    ａとｂは独立して、１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂ≦７であり、
    ただし、Ｒ1-1が水素または２−メチルプロピルの場合には、Ｒ2は水素以外のものであり、さらにただし、Ｒ1-1が２−メチルプロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルの場合には、Ｒ2は、メチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチル以外のものである］の化合物または、その薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ1-1が、アルキル、アリールアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキレニル、Ｘ’−Ｙ’−Ｒ 4 、および−Ｘ’−Ｒ 5 からなる群より選択されるが、ここで、ヘテロシクリルは、場合によっては、１種または複数のアルキル基によって置換されており、ここでＸ’はアルキレンであり、Ｙ’は、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であるが、Ｑは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−からなる群より選択され、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであるが、それらのそれぞれは、場合によっては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはジアルキルアミノからなる群より選択される１種または複数の置換基により置換されており、そしてＲ5は、
    Figure 0005128815
    である、請求項１２に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ1-1が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチルプロピル、プロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物または塩。
  15. ｎが０である、請求項１〜６及び１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ2が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4からなる群より選択され、ここでＸはＣ1~4アルキレンであり、Ｒ4はＣ1~4アルキルである、請求項１〜６及び１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、およびメチルアミノカルボニルアミノメチルからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物または塩。
  18. 前記化合物が、７−（４−アミノフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、請求項４に記載の化合物又は塩。
  19. 前記化合物が、１−［４−アミノ−７−（３−アミノベンジルオキシ）−２−（２−メトキシエチル）−1H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールである、請求項４に記載の化合物又は塩。
  20. 前記化合物が、１−｛４−アミノ−７−［３−（３−アミノフェニル）プロポキシ］−２−エトキシメチル−１H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールである、請求項４に記載の化合物又は塩。
  21. 前記化合物が、１−（４−アミノブチル）−８−ベンジルオキシ−２−ブチル−１H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、請求項４に記載の化合物又は塩。
  22. 前記化合物が、N−［４−（４−アミノ−２−エチル−７−ヒドロキシ−１H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
  23. 前記化合物が、N−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ヒドロキシ−１H−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
JP2006524906A 2003-08-27 2004-08-27 アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン Expired - Fee Related JP5128815B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49827003P 2003-08-27 2003-08-27
US60/498,270 2003-08-27
US58125404P 2004-06-18 2004-06-18
US60/581,254 2004-06-18
PCT/US2004/028021 WO2005020999A1 (en) 2003-08-27 2004-08-27 Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007504161A JP2007504161A (ja) 2007-03-01
JP2007504161A5 JP2007504161A5 (ja) 2012-05-10
JP5128815B2 true JP5128815B2 (ja) 2013-01-23

Family

ID=34278585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006524906A Expired - Fee Related JP5128815B2 (ja) 2003-08-27 2004-08-27 アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7897597B2 (ja)
EP (1) EP1658076B1 (ja)
JP (1) JP5128815B2 (ja)
KR (1) KR101106812B1 (ja)
AR (1) AR045529A1 (ja)
AU (1) AU2004268625B2 (ja)
BR (1) BRPI0413998A (ja)
CA (1) CA2536136C (ja)
ES (1) ES2406730T3 (ja)
IL (1) IL173728A0 (ja)
MX (1) MXPA06002199A (ja)
MY (1) MY145983A (ja)
NZ (1) NZ545412A (ja)
RU (1) RU2006105101A (ja)
WO (1) WO2005020999A1 (ja)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
EP1651216A2 (en) 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
JP5128815B2 (ja) * 2003-08-27 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
WO2005079195A2 (en) 2003-10-03 2005-09-01 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
EP1673087B1 (en) * 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) * 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP5543068B2 (ja) * 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2594674C (en) 2004-12-30 2016-05-17 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
CA2602083A1 (en) 2005-02-09 2006-08-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
US8658666B2 (en) * 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008538203A (ja) * 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006223634A1 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
AU2006287270A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006311871B2 (en) * 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
CN103097386A (zh) 2010-08-17 2013-05-08 3M创新有限公司 脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
DE102010035744A1 (de) * 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
JP6415979B2 (ja) * 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
US20150335637A1 (en) 2013-01-07 2015-11-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
JP7104633B6 (ja) 2016-04-19 2023-12-22 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３修飾因子
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
CN115317603A (zh) 2016-07-07 2022-11-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
BE1024865B1 (fr) * 2016-09-07 2018-07-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derives d'imidazoquinoleine
EP3558971B1 (en) * 2016-12-22 2022-02-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CN111511740B (zh) 2017-12-20 2023-05-16 3M创新有限公司 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
MX2020008455A (es) 2018-02-28 2021-10-26 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas.
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
EP3797121B1 (en) 2018-05-23 2024-06-19 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN113993549A (zh) 2019-03-15 2022-01-28 博尔特生物治疗药物有限公司 靶向her2的免疫缀合物
US20220211844A1 (en) 2019-04-05 2022-07-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Water soluble adjuvant and composition containing same
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
DE1645976A1 (de) 1966-06-18 1971-01-21 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von Adenosin und 2',3'-O-Isopropylidenadenosin
ZA704419B (en) 1969-07-21 1971-04-28 Ici Australia Ltd Injectable aqueous solutions of tetramisole
US3692907A (en) 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
US4006237A (en) 1973-10-11 1977-02-01 Beecham Group Limited Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3891660A (en) 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
US3899508A (en) 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
DE2423389A1 (de) 1974-05-14 1975-12-04 Hoechst Ag Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
DE3204126A1 (de) 1982-02-06 1983-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4758574A (en) 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
US4563525A (en) 1983-05-31 1986-01-07 Ici Americas Inc. Process for preparing pyrazolopyridine compounds
HU190109B (en) 1983-06-14 1986-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing imidazo/4,5-c/quinolines
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1271477A (en) 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4668686A (en) 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4593821A (en) 1985-04-25 1986-06-10 Laros Equipment Company, Inc. Belt separator for blow molding parts
US4698346A (en) 1985-05-08 1987-10-06 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazolo[5,4-h]quinoline compounds useful as anti-allergy agents
US4826830A (en) 1985-07-31 1989-05-02 Jui Han Topical application of glyciphosphoramide
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
HU197019B (en) 1985-11-12 1989-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4837378A (en) 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CA1287061C (en) 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US4880779A (en) 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US4774339A (en) 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5736553A (en) 1988-12-15 1998-04-07 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amine
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
JPH05503517A (ja) 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
JP2635212B2 (ja) 1990-04-30 1997-07-30 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド アラキドン酸代謝のオリゴヌクレオチド変調
EP0461040A1 (fr) 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2071340T3 (es) 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
MX9203481A (es) 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5342784A (en) 1991-04-12 1994-08-30 Mitsubishi Paper Mills Limited Electrophotographic lithographic printing plate
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
US5187288A (en) 1991-05-22 1993-02-16 Molecular Probes, Inc. Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW300219B (ja) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
WO1993023011A1 (en) 1992-05-18 1993-11-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal drug delivery device
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5569450A (en) 1993-03-17 1996-10-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
EP0622681B1 (en) 1993-04-27 1997-10-01 Agfa-Gevaert N.V. Process for incorporation of a water-insoluble substance into a hydrophilic layer
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CA2131680C (en) 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5837809A (en) 1995-08-11 1998-11-17 Oregon Health Sciences University Mammalian opioid receptor ligand and uses
JPH07163368A (ja) 1993-12-15 1995-06-27 Hayashibara Biochem Lab Inc 組換えｄｎａとその組換えｄｎａを含む形質転換体
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
EP1167378B1 (en) 1994-07-15 2011-05-11 University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5612377A (en) 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5571819A (en) 1994-11-22 1996-11-05 Sabb; Annmarie L. Imidazopyridines as muscarinic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6071949A (en) 1995-03-14 2000-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
FR2732605B1 (fr) 1995-04-07 1997-05-16 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition destinee a l'induction d'une reponse immunitaire mucosale
US5766789A (en) 1995-09-29 1998-06-16 Energetics Systems Corporation Electrical energy devices
ES2200039T3 (es) 1995-12-08 2004-03-01 Pfizer Inc. Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf.
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5861268A (en) 1996-05-23 1999-01-19 Biomide Investment Limited Partnership Method for induction of tumor cell apoptosis with chemical inhibitors targeted to 12-lipoxygenase
DE19621241C2 (de) * 1996-05-25 2000-03-16 Manfred Kessler Membranelektrode zur Messung der Glucosekonzentration in Flüssigkeiten
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
ZA975946B (en) 1996-07-03 1998-04-16 Japan Energy Corp Purine derivative.
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO1998017279A1 (en) 1996-10-25 1998-04-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6339068B1 (en) 1997-05-20 2002-01-15 University Of Iowa Research Foundation Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US6077349A (en) 1997-08-20 2000-06-20 Sony Corporation Method and apparatus for manufacturing disc-shaped recording medium
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
DE69817393T2 (de) 1997-11-28 2004-06-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue heterozyklische verbindungen
US6121323A (en) 1997-12-03 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Bishydroxyureas
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
GB9804377D0 (en) 1998-03-03 1998-04-22 Speights Limited Lighting device
US6114058A (en) 1998-05-26 2000-09-05 Siemens Westinghouse Power Corporation Iron aluminide alloy container for solid oxide fuel cells
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US5962636A (en) 1998-08-12 1999-10-05 Amgen Canada Inc. Peptides capable of modulating inflammatory heart disease
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
PL349773A1 (en) 1999-01-08 2002-09-09 3M Innovative Properties Co Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6294271B1 (en) 1999-02-12 2001-09-25 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Flip-chip type semiconductor device sealing material and flip-chip type semiconductor device
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
AU777409B2 (en) 1999-04-12 2004-10-14 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Novel lipoxygenase proteins and polynucleotides encoding the same
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
EP1200580B1 (en) 1999-08-13 2005-01-05 Hybridon, Inc. MODULATION OF OLIGONUCLEOTIDE CpG-MEDIATED IMMUNE STIMULATION BY POSITIONAL MODIFICATION OF NUCLEOSIDES
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
DK1666028T3 (da) 1999-10-29 2010-06-21 Novartis Ag Tørre pulversammensætninger med forbedret dispersitet
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20040023870A1 (en) 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
GB0001704D0 (en) 2000-01-25 2000-03-15 Glaxo Group Ltd Protein
IL150841A0 (en) 2000-02-09 2003-02-12 Hokuriku Pharmaceutical 1h-imidazopyridine derivatives
EP1265840A2 (en) 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
MXPA02009460A (es) 2000-03-30 2003-02-12 Shionogi & Co Nuevo proceso para producir derivados de imidazopiridina condensados y nuevas formas de cristales.
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
WO2001090323A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 46638, a putative family member of human lipoxygenase
DE10020465A1 (de) 2000-04-26 2001-11-08 Osram Opto Semiconductors Gmbh Strahlungsemittierendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
DE10029580C1 (de) 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6900016B1 (en) 2000-09-08 2005-05-31 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with inflammatory autoimmune disease, methods of detection and uses thereof
CA2419894A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Coley Pharmaceutical Gmbh Process for high throughput screening of cpg-based immuno-agonist/antagonist
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
EP1342799B1 (en) 2000-12-07 2007-01-17 Aoyama Seisakusho Co., Ltd. Method for baking steel parts
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CA2430206A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US20020182274A1 (en) 2001-03-21 2002-12-05 Kung-Ming Lu Methods for inhibiting cancer growth, reducing infection and promoting general health with a fermented soy extract
JP4331944B2 (ja) 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
ATE463505T1 (de) 2001-04-20 2010-04-15 Inst Systems Biology Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US6756399B2 (en) 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
MXPA04000449A (es) 2001-07-16 2004-03-18 Shionogi & Co Procedimiento para preparacion de derivados de amidina.
WO2003020889A2 (en) 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
AU2002332099B2 (en) 2001-10-09 2007-12-13 Amgen Inc. Imidazole derivates as antiinflammatory agents
JP2005519990A (ja) 2001-10-12 2005-07-07 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物
ATE416771T1 (de) 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
AU2002364897A1 (en) 2001-11-17 2003-06-10 Maria Martinez-Colon Imiquimod therapies
NZ533628A (en) 2001-11-27 2006-07-28 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-D-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and uses thereof
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6775514B2 (en) 2002-01-11 2004-08-10 Xerox Corporation Substrate size monitoring system for use in copier/printers
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US20050281813A1 (en) 2002-02-14 2005-12-22 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
DK1487485T3 (da) 2002-03-19 2011-03-14 Powderject Res Ltd Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
EP1499187B1 (en) 2002-04-04 2015-06-17 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
ES2330097T3 (es) 2002-04-30 2009-12-04 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulacion de una mezcla de flavanos y flavonoides de anillo b libre como un agente terapeutico.
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CN1674894A (zh) 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
PT1543002E (pt) 2002-07-23 2006-11-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida
IL166307A0 (en) 2002-07-26 2006-01-15 Preparation of 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-amines via novel 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-cyano and 1h-imidazo Ä4,5-cÜquinolin-4-cyano and 1h-imidazoÄ4,5-cÜquinolin-4-carboxamide intermediates
BR0313587A (pt) 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
NZ540826A (en) * 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
WO2004078138A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
NZ567227A (en) 2003-03-13 2010-01-29 3M Innovative Properties Co Methods of improving skin quality through topical application of an immune response modifier such as imiquimod
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20050032829A1 (en) 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2004257149A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
KR20060056354A (ko) 2003-07-31 2006-05-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 트리아진을 포함하는 생체활성 조성물
EP1651216A2 (en) 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
WO2005018555A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20050048072A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
JP5128815B2 (ja) 2003-08-27 2013-01-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン
CA2536578A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2007505629A (ja) 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
CA2536530A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof
EP1673087B1 (en) * 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
JP2007509987A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
CU23404A1 (es) 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
CA2546117A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005051324A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20050226878A1 (en) 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
CN1914203A (zh) 2003-12-04 2007-02-14 3M创新有限公司 砜取代的咪唑环醚
EP1699792A1 (en) 2003-12-29 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Piperazine, 1,4¨diazepane, 1,4¨diazocane, and 1,5¨diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
JP2007517055A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
WO2005089317A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
MXPA06012451A (es) 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
US20050267145A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006093514A2 (en) 2004-06-18 2006-09-08 3M Innovative Properties Company Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006026470A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
WO2006026394A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Method of eliciting an immune response against hiv
US20090270443A1 (en) 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
CA2578741C (en) 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
WO2006029223A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
CN101824034A (zh) 2004-09-14 2010-09-08 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
US20070243215A1 (en) 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
EP1819364A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2594674C (en) 2004-12-30 2016-05-17 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006073939A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
WO2006073940A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company Multi-route administration of immune response modifier compounds
EP1830876B1 (en) 2004-12-30 2015-04-08 Meda AB Use of imiquimod for the treatment of cutaneous metastases derived from a breast cancer tumor
JP4684300B2 (ja) 2005-02-02 2011-05-18 モコン・インコーポレーテッド 密封シールされた包装における漏洩の大きさの検出及び報告用装置及び方法
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2602083A1 (en) 2005-02-09 2006-08-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008530112A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換縮合［１，２］イミダゾ「４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008538203A (ja) 2005-02-23 2008-10-16 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006121528A2 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
EP1863813A2 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
AU2006241166A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080031496A (ko) 2005-09-02 2008-04-08 화이자 인코포레이티드 히드록시 치환된 1ｈ-이미다조피리딘 및 방법
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
BRPI0616338A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Coley Pharm Group Inc mÉtodo para 1h-imidazo[4,5-c] piridinas e anÁlogos da mesma
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007062043A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Coley Pharmaceutical Group Inc. Method of activating murine toll-like receptor 8
EP1968587A1 (en) 2005-12-16 2008-09-17 Coley Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoquinolines, imidazonaphthyridines, and imidazopyridines, compositions, and methods
EP1968582A4 (en) 2005-12-28 2011-02-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT OF LYMPHOMA T CUTANE
WO2007079146A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc Treatment for non-hodgkin's lymphoma
WO2007079202A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute lymhoblastic leukemia
WO2007079171A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for hodgkin's lymphoma
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
WO2007079169A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute myeloid leukemia
WO2007092641A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridines
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2007143526A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
AU2007279376B2 (en) 2006-07-31 2012-09-06 Wirra Ip Pty Ltd Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008036312A1 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Fungicidal methods using immune response modifier compounds
WO2008045543A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted 4h-imidazo [4, 5, 1-ij] [1, 6] naphthyridine-9-amines and their pharmaceutical use
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007504161A (ja) 2007-03-01
AU2004268625A1 (en) 2005-03-10
US8263594B2 (en) 2012-09-11
KR101106812B1 (ko) 2012-01-19
NZ545412A (en) 2008-12-24
CA2536136C (en) 2012-10-30
EP1658076A4 (en) 2009-02-25
AR045529A1 (es) 2005-11-02
IL173728A0 (en) 2006-07-05
US20090018122A1 (en) 2009-01-15
US7897597B2 (en) 2011-03-01
US20110144099A1 (en) 2011-06-16
MY145983A (en) 2012-05-31
BRPI0413998A (pt) 2006-11-07
KR20070026298A (ko) 2007-03-08
MXPA06002199A (es) 2006-05-22
WO2005020999A1 (en) 2005-03-10
ES2406730T3 (es) 2013-06-07
RU2006105101A (ru) 2007-10-10
EP1658076A1 (en) 2006-05-24
CA2536136A1 (en) 2005-03-10
AU2004268625B2 (en) 2011-03-31
EP1658076B1 (en) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5128815B2 (ja) アリールオキシ置換およびアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリン
US7163947B2 (en) 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7598382B2 (en) Aryl substituted imidazoquinolines
JP5247458B2 (ja) ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
JP5043435B2 (ja) アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20040176367A1 (en) 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US20090270443A1 (en) 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20090030030A1 (en) Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007511535A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
WO2006028451A1 (en) 1-amino 1-h-imidazoquinolines
JP2007502293A (ja) ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
NZ526089A (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines and pharmaceutical compositions for cytokine induction, anti-tumor activty and antiviral activity
JP2007530450A (ja) ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
JP2007511527A (ja) オキシム置換イミダゾ環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070823

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070823

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110308

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110606

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111213

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20120313

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121002

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121101

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151109

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees