JP4948178B2 - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン - Google Patents

Description

本発明はＰＡＲＰ阻害剤に関し、化合物およびこの開示する化合物を含有させた組成物を提供するものである。その上、本発明は、この開示するＰＡＲＰ阻害剤を例えば薬剤として使用する方法も提供する。

核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ−１および最近同定された数種の新規なポリ（ＡＤＰ−リボシル化）酵素で構成されるＰＡＲＰ酵素ファミリーの一員である。ＰＡＲＰはまたポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼ）とも呼ばれる。

ＰＡＲＰ−１は、下記の３ドメインで構成される１１６ ｋＤａの主要な核蛋白質である：亜鉛フィンガーを２個含有するＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、オートモディフィケーションドメイン（ａｕｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ）およびＣ末端触媒ドメイン。それはほとんど全ての真核生物に存在する。この酵素はポリ（ＡＤＰ−リボース）、即ち２００単位を超えるＡＤＰ−リボース単位で構成されている可能性のある分枝重合体を合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の蛋白質受容体がＤＮＡの一体性の維持に直接または間接的に関与している。それらにはヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼおよびＣａ^２＋−およびＭｇ^２＋−依存エンドヌクレアーゼが含まれる。ＰＡＲＰ蛋白質はいろいろな組織の中で高濃度に発現するが、最も注目すべきは、免疫系、心臓、脳および生殖系列細胞の中で発現する。ＰＡＲＰ活性は正常な生理学的条件下では最低限である。しかしながら、ＤＮＡが損傷を受けると直ちにＰＡＲＰが５００倍に及んで活性化する。

ＰＡＲＰ、特にＰＡＲＰ−１に帰属する数多くの機能の中で、ＡＤＰ−リボシル化によるＤＮＡ修復の助長、従って数多くのＤＮＡ修復蛋白質との連携における役割がそれの主要な役割である。ＰＡＲＰが活性化すると、結果として、ＮＡＤ^＋の濃度が大きく低下する。大きなＤＮＡ損傷に苦しんでいる細胞の中でＰＡＲＰの活性化が大規模に起こると結果としてＮＡＤ^＋がひどく欠如する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の半減期は短く、その結果として代謝回転速度は速い。ポリ（ＡＤＰ−リボース）が生じると、構成的に活性化するポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）がホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）蛋白質リアーゼと一緒になってそれを迅速に劣化させる。ＰＡＲＰとＰＡＲＧが多量のＮＡＤ^＋をＡＤＰ−リボースに変化させるサイクルを構成する。ＰＡＲＰが過度に刺激されると、１時間以内にＮＡＤ^＋およびＡＴＰが減少して正常な濃度の２０％未満にまでなり得る。そのようなシナリオは、酸素の欠乏によって細胞のエネルギー出力が既に劇的に危うくなっている虚血中に特に有害である。その後の再かん流中にフリーラジカルが発生することが組織損傷の主要な原因になっていると仮定する。ＡＴＰ減少（これは虚血および再かん流中のいろいろな器官に典型的である）の一部はポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝回転が原因でＮＡＤ^＋欠如と関連している可能性がある。従って、ＰＡＲＰまたはＰＡＲＧを阻害すると細胞エネルギーレベルが保存されることで発作後に虚血を起こした組織が生き残る可能性があると期待する。

ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成はまた炎症反応に必須な数多くの遺伝子の誘発発現にも関与している。ＰＡＲＰ阻害剤はマクロファージの中の誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、Ｐ型セレクチンおよび内皮細胞内の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）の産生を
抑制する。そのような活性がＰＡＲＰ阻害剤が示す強力な抗炎症効果の基礎になっている。ＰＡＲＰを阻害すると好中球が損傷組織に移動かつ侵入することが防止されることで壊死を軽減することができる。

ＰＡＲＰは損傷を受けたＤＮＡフラグメントによって活性化され、そしてそれが活性化されると、ＡＤＰ−リボース単位がいろいろな核蛋白質（ヒストンおよびＰＡＲＰ自身を包含）に１００単位に及んで結合する結合に触媒作用を及ぼす。主な細胞ストレス中にＰＡＲＰが過度に活性化されることで結果としてエネルギー貯蔵量が不足して細胞の損傷または細胞死が急速にもたらされる可能性がある。ＮＡＤ^＋が１分子再生する毎にＡＴＰが４分子消費されることから、ＰＡＲＰが大規模に活性化するとＮＡＤ^＋が欠乏し、ＮＡＤ^＋を再合成しようとしてまたＡＴＰも欠乏して来る可能性がある。

ＮＭＤＡ誘発およびＮＯ誘発両方の神経毒症状にＰＡＲＰの活性化が鍵となる役割を果たすことが報告された。これは皮質培養および海馬スライスを用いて立証され、そこでは、毒性の防止とＰＡＲＰ阻害効力を直接的に相互に関連付けている。このように、正確な作用機構はまだ解明されてはいなくても、神経変性病および頭部外傷の治療でＰＡＲＰ阻害剤が潜在的役割を果たすと認識されている。

同様に、ウサギにＰＡＲＰ阻害剤を１回注射すると心臓または骨格筋の虚血によって引き起こされる梗塞の大きさおよび再かん流が軽減されることが立証された。これらの研究では、閉塞を起こす１分前または再かん流の１分前のいずれかに３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）を１回注入すると心臓の梗塞の大きさが同様に低下（３２−４２％）した一方、別のＰＡＲＰ阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は梗塞の大きさを匹敵する度合（３８−４８％）で低下させた。そのような結果からＰＡＲＰ阻害剤が以前に虚血を起こした心臓または骨格筋組織の再かん流障害を回復させ得ると仮定するのが妥当である。

ＰＡＲＰの活性化を、また、下記の如き誘発因子：グルタメート（ＮＭＤＡ受容体刺激による）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−蛋白質、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはこれの活性代謝物であるＮ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ^＋）（これらは病的状態、例えば発作、アルツハイマー病およびパーキンソン病などに参与する）のいずれかに接触することでもたらされる神経毒性発作の後の損傷の尺度として用いることも可能である。ＰＡＲＰの活性化が小脳顆粒細胞の中でインビトロで果たす役割およびＭＰＴＰ神経毒で果たす役割を探求する他の研究が継続して行われている。発作または他の神経変性過程の結果として、非常に頻繁に、神経がグルタメート［これは中枢神経系の主な神経伝達物質として働き、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体および他のサブタイプ受容体に作用する］に過度に接触することが起こる。虚血による脳発作、例えば卒中または心臓発作など中に酸素が欠乏したニューロンからグルタメートが多量に放出される。そのようにグルタメートが過度に放出されると、今度は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体の過度の刺激（興奮毒性）が引き起こされ、それによって、イオンチャンネルが開放されることでイオンの流れが制御不能になる（例えばＣａ^２＋およびＮａ^＋が細胞の中に流れ込みかつＫ^＋が細胞から出て行く）ことで、ニューロンの過度の刺激がもたらされる。ニューロンが過度に刺激されるとグルタメートの分泌量が多くなることで、フィードバックループまたはドミノ効果がもたらされ、それによって最終的にプロテアーゼ、リパーゼおよびフリーラジカルが発生することで細胞の損傷または細胞死がもたらされる。グルタメート受容体が過度に活性化されることがいろいろな神経病および状態に関係していると考えられており、そのような病気および状態には、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、統合失調症、慢性痛、虚血、そして低酸素症、低血糖症、虚血、外傷および神経障害後のニューロンの欠損が含まれる。グルタメートの暴露および刺激はまた神経強拍症、特に薬物依存の基であるとも考えられている。その証拠には、いろいろな動物種ばかりでなく大脳皮質培養物をグルタメートまたはＮＭＤＡで処置するとグルタメート受容体拮抗薬（即ちグルタメートがこれの受容体と結合しないようにするか或はそれを活性化する化合物）が血管発作後の神経損傷を防ぐことが見つかったことが含まれる。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体は各受容体がグルタメートが結合し得る部位を多数有することからそれらを阻害することで興奮毒性を防止しようとする試みは困難であることが確認され、ゆえに、グルタメートがそのような受容体の全部と結合しないようにすることでそのような理論を試験することを可能にする有効な拮抗薬混合物または万能拮抗薬を見つけだすのは困難であった。その上、そのような受容体の阻害に有効な組成物の多くはまた動物にも毒である。このように、現在のところ、グルタメート異常に有効な公知治療は存在しない。ＮＭＤＡ受容体がグルタメートによって刺激されると、例えば酵素であるニューロン酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）が活性化させることで酸化窒素（ＮＯ）の生成がもたらされ、これもまた神経毒を仲介する。酸化窒化シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤を用いた治療またはｎＮＯＳのインビトロ標的遺伝子崩壊によってＮＭＤＡ神経毒を防止することができる。

ＰＡＲＰ阻害剤の別の用途は、抹消神経損傷およびその結果としてもたらされる病的疼痛症候群（神経障害性痛として知られる）、例えば一般的座骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）によって誘発される痛み、および細胞質および核質の過染色によって特徴づけられる脊髄後角の経シナプス変性（いわゆる「ダーク」ニューロン）が起こる痛みなどの治療である。

また、ＰＡＲＰ阻害剤が炎症性腸疾患、例えば大腸炎などの治療に有用であると言った証拠も存在する。具体的には、ハプテントリニトロベンゼンスルホン酸を５０％のエタノールに入れてラットに腔内投与すると大腸炎が誘発された。処置したラットにＰＡＲＰ活性の具体的な抑制剤である３−アミノベンズアミドを与えた。ＰＡＲＰ活性が抑制されたことで炎症反応が低下して遠位結腸の形態物およびエネルギー状態が回復した。

ＰＡＲＰ阻害剤が関節炎の治療に有用であることを示唆するさらなる証拠も存在する。その上、ＰＡＲＰ阻害剤は糖尿病の治療にも有用であると思われる。ＰＡＲＰ阻害剤が内毒素性ショックおよび敗血性ショックの治療に有用であることが分かっている。

ＰＡＲＰ阻害剤はまた細胞の寿命および増殖能力を伸ばす目的でも用いられ、それには、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製老化を伴う骨格筋の変性病、加齢筋肉変性、免疫老化、エイズおよび他の免疫老化病などの如き病気の治療および老化した細胞の遺伝子発現を変えることが含まれる。

また、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば３−アミノベンズアミドなどは例えば過酸化水素または電離放射線などに対する反応における全体的ＤＮＡ修復にも影響を与えることが知られている。

ＰＡＲＰがＤＮＡストランド破壊の修復、特に破壊が電離放射線によって直接引き起こされたか或はメチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および他の化学療法薬、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンなどによって誘発されたＤＮＡ損傷の酵素的修復後に間接的に引き起こされた時の修復で果たす極めて重要な役割は充分に確立されている。「ノックアウト」マウス、トランスドミナント阻害モデル（ＤＮＡ結合ドメインの過剰発現）、アンチセンスおよび低分子量の阻害剤を用いたいろいろな研究によって、ＤＮＡ損傷が誘発された後の修復および細胞生存でＰＡＲＰがそのように役割を果たすことが立証された
。ＰＡＲＰが示す酵素活性を抑制すると結果として腫瘍細胞がＤＮＡ損傷治療に対して示す感受性が高まるはずである。

ＰＡＲＰ阻害剤は放射線増感性（低酸素）腫瘍細胞に有効でありかつ腫瘍細胞が放射線療法後に受け得るＤＮＡの致命的および亜致命的損傷から回復することがないようにするに有効であることが報告されており、それは、恐らくは、それらが破壊されたＤＮＡストランドの再結合を防止する能力を有しかついくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を与えることによるものであろう。

ＰＡＲＰ阻害剤は癌の治療で用いられている。加うるに、電離放射線または化学療法薬が腫瘍細胞に対して与える致命的影響を向上させる目的で数種のイソキノリンを用いることが特許文献１に考察されている。ＰＡＲＰの活性を抑制すると腫瘍細胞の増殖が低下しかつ腫瘍細胞にアルキル化薬剤を一緒に用いた処置を受けさせると顕著な相乗作用がもたらされることが非特許文献１に考察されている。

最新技術に関する最近の包括的論評が非特許文献２に公開されている。

効力のある有効なＰＡＲＰ阻害剤、より詳細にはもたらす副作用が最小限であるＰＡＲＰ−１阻害剤が継続して求められている。本発明は、癌治療の目的および／または細胞、組織および器官の損傷、例えば壊死またはアポトーシスなどによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされるそれらの損傷を防止する目的でＰＡＲＰの活性を抑制する化合物、組成物および方法を提供するものである。本発明の化合物および組成物は、特に、治療の主要な効果が標的細胞の中のＤＮＡに損傷をもたらすことである化学療法および放射線療法の効果を向上させるに有用である。

［背景技術］
（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キノリン、キナゾリンもしくはキノキサリン誘導体が特許文献２に開示されている。その記述された化合物はレチノイン酸の血漿消失率を抑制する。より詳細には、６−（シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物Ａ）は開示されている。

米国特許第５，１７７，０７５号 １９９０年６月６日付けで公開されたＥＰ ３７１５６４ Ｗｅｌｔｉｎ他、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ６（５−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ，ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ｏｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ」，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，６：９，３９９−４０３（１９９４） ＬｉおよびＺｈａｎｇ、ＩＤｒｕｇｓ ２００１、４（７）：８０４−８１２

発明の説明
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物であるが、但し、６−（シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンが含まれないことを条件として化合物、そのＮ−オキサイド形態物、付加塩および立体化学異性体形態物に関する。

式中、
ｎは、０または１であり、
ｓは、０または１であり、
Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲ^４＝（ここで、Ｒ^４は、水素であるか、或はＲ^１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価の基を形成していてもよい）であり、
Ｙは、−Ｎ＜または−ＣＨ＜であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルアミノまたはハロインダゾリルである）であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルまたはチエニルであり、
Ｒ^２は、水素であるか、或はＲ^３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、または
−ＮＲ^６Ｒ^７ （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ^８ （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ^９ （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ （ａ−５）
［ここで、
Ｒ^６は、−ＣＨＯ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、ピペリジニルＣ_１−６アルキル、ピペリジニルＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、チエニルＣ_１−６アルキル、ピロリルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ_１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、そして
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、そして
Ｒ^９は、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ^３は、式
−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｚ （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１または２であり、
Ｚは、

（ここで、Ｒ^１０は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、

Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルアミノ、ジ（フェニルＣ_２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ_１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ_１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_１−６アルキルアミノであり、
Ｒ^１１は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである。

複素環式環系Ｚが−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝または−ＮＨ−部分を含有する場合にはいつでも、置換基Ｒ^１０およびＲ^１１または分子の残りはその炭素または窒素原子と結合してもよく、この場合、一方または両方の水素原子が置き換わる。

前記式（Ｉ）で表される化合物はまた互変異性形態物でも存在し得る。そのような形態物を前記式の中に明確には示さなかったが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意味する。

この上に示した定義および本明細書の以下で用いる数多くの用語を本明細書の以下に説明する。これらの用語を時にはそのままか或は複合用語として用いる。

この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ_１−６アルキルは、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチル−ブチル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ_１−６アルカンジイルは、炭素原子を１から６個含有する二価の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなど、これらの分枝異性体、例えば２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、２，２−ジメチルブタンジイル、２，３−ジメチルブタンジイルなどを定義するものであり、トリハロメチルは、同一もしくは異なるハロ置換基を３個含有するメチル、例えばトリフルオロメチルなどを定義するものであり、Ｃ_２−６アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、そしてＣ_３−１０シクロアルキルには、炭素数が３から１０の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。

用語「付加塩」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が有機もしくは無機塩基、例えばアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基など、または第四級アンモニウム塩基、または有機もしくは無機酸、例えば鉱酸、スルホン酸、カルボン酸または燐含有酸などと一緒に形成し得る塩を包含する。

用語「付加塩」は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る薬学的に受け入れられる塩、金属錯体および溶媒和物およびこれらの塩も包含する。

用語「薬学的に受け入れられる塩」は、薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を意味する。本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。塩基特性を有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸で処理することで前記塩基形態物を薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。酸性特性を有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで前記酸形態物を薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩などが含まれる。用語「酸もしくは塩付加塩」は、また、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態物も包含する。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。

用語「金属錯体」は、式（Ｉ）で表される化合物と１種以上の有機もしくは無機金属塩の間で生じる錯体を意味する。前記有機もしくは無機塩の例には、周期律系の第二主族の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、第三または第四主族、例えばアルミニウム、錫、鉛などの塩ばかりでなく、周期律系の第一から第八遷移族、例えばクロロ、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などの塩が含まれる。

本明細書の上で用いた如き用語「式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが相互交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。薬理学的に通常なように、一方の鏡像異性体が示す薬理学的活性の方がもう一方の鏡像異性体が示すそれよりも良好であることがあり得る。高純度形態物または互いの混合物の両方の式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。

前記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特にピペリジン、ピペラジンまたはピリダジニルが有する窒素の中の１個以上がＮ−オキサイドになっているＮ−オキサイドを包含させることを意味する。

用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これにまたＮ−オキサイド形態物、薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩およびあらゆる立体異性体形態物を包含させることを意味する。

ＥＰ ３７１５６４に記述されている化合物はレチノイン酸の血漿消失率を抑制する。予想外に、本発明の化合物がＰＡＲＰ阻害活性を示すことを見いだした。

興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）Ｘが−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
ｂ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり、
ｃ）Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）から選択される基または式（ｂ−１）で表される基であり、
ｄ）Ｒ^６がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキ
シＣ_１−６アルキルであり、
ｅ）Ｒ^７が水素であり、
ｆ）Ｒ^８がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、
ｇ）ｔが０または２であり、
ｈ）Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−５）、（ｃ−６）、（ｃ−８）、（ｃ−１０）、（ｃ−１２）または（ｃ−１３）から選択される複素環式環系であり、
ｉ）Ｒ^１０が各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ_１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_１−６アルキルアミノであり、
ｊ）Ｒ^１１が各々独立して水素またはヒドロキシであり、そして
ｋ）アリールがフェニルである。

興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ）ｎが０であり、
ｂ）ＸがＣＨであり、
ｃ）Ｑが−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシまたはアリールＣ_１−６アルキルである）であり、
ｄ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり、
ｅ）Ｒ^２が水素であり、
ｆ）Ｒ^３が水素、ヒドロキシまたは式（ｂ−１）で表される基であり、
ｇ）ｔが０であり、
ｈ）Ｚが（ｃ−８）または（ｃ−１３）から選択される複素環式環系であり、
ｉ）Ｒ^１０が各々独立して水素であり、
ｊ）アリールがフェニルである。

興味の持たれる化合物の３番目の群は、Ｚが式（ｃ−２）で表される複素環式環系でも（ｃ−４）で表される複素環式環系でもない複素環式環系である前記式（Ｉ）で表される化合物、前記１番目の群の興味の持たれる化合物または前記２番目の群の興味の持たれる化合物で構成される群である。

好適な化合物の群は、Ｘが−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）から選択される基または式（ｂ−１）で表される基であり、Ｒ^６がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｒ^８がジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、ｔが０または２であり、Ｚが（ｃ−１）、（ｃ−５）、（ｃ−６）、（ｃ−８）、（ｃ−１０）、（ｃ−１２）または（ｃ−１３）から選択される複素環式環系であり、Ｒ^１０が各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ_１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_１−６アルキルアミノであり、Ｒ^１１が各々独立して水素またはヒドロキシでありそしてアリールがフェニルである前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。

好適な化合物のさらなる群は、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、Ｑが−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシまたはアリールＣ_１−６アルキルである）であり、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素、ヒドロキシまたは式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが０であり、Ｚが（ｃ−８）または（ｃ−１３）から選択される複素環式環系であり、Ｒ^１０が各々独立して水素でありそしてアリールがフェニルである前記式（Ｉ）で表される化合物で構成される群
である。

好適な化合物のさらなる群は、Ｚが式（ｃ−２）で表される複素環式環系でも（ｃ−４）で表される複素環式環系でもない複素環式環系である前記式（Ｉ）で表される化合物、前記好適な群の化合物またはさらなる好適な群の化合物で構成される群である。

最も好適な化合物は化合物番号７、化合物番号２、化合物番号１および化合物番号１１

である。

前記式（Ｉ）で表される化合物の調製はＥＰ ３７１５６４に記述されている一般的に方法に従って実施可能である。

数多くのそのような調製方法を本明細書の以下により詳細に記述する。式（Ｉ）で表される最終的な化合物を得るに適した他の方法を本実施例に記述する。

Ｒ^２が水素でありそしてＲ^３が−ＮＲ^７−ＣＨＯ（ここで、Ｒ^７は水素またはメチルである）である式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、Ｒ^２がＲ^３と一緒になって＝Ｏを形成している式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ａ）で表される化合物と呼ぶ］から出発して、ホルムアミドまたはメチルホルムアミド［本明細書では式（ＩＩ）で表される中間体として示す］および蟻酸の存在下で実施可能である。

Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｃ）で表さ
れる化合物と呼ぶ］の調製は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物が有するケトン部分を適切な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを適切な溶媒、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランなど中で用いてヒドロキシ基に変化させることで実施可能である。

式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、Ｒ^２が水素である式（Ｉ−ｃ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物と呼ぶ］に変換を適切な酸化剤、例えば三酸化クロムなどおよび酸、例えば硫酸などの存在下の適切な溶媒、例えば２−プロパノンなど中で受けさせることで実施可能である。

Ｗが適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシなどである式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（Ｉ−ｃ−１）で表される化合物を用いてこの化合物に適切な反応体、例えばメタンスルホニルオキシクロライドまたはベンゼンスルホニルオキシクロライドなどまたはハロゲン化用反応体、例えばＰＯＣｌ_３またはＳＯＣｌ_２などによる処理を受けさせることで実施可能である。

Ｒ^ｂがＲ^６で定義した通りでありそしてＲ^ｃがＲ^７で定義した通りであるか或はＲ^ｂとＲ^ｃがこれらが結合している窒素と一緒になってＺで定義した如き適切な複素環式環系を形成している式（Ｉ）で表される化合物として定義する式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｈ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。この反応は反応に不活
性な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。

また、本技術分野で公知の反応または官能基変換反応を用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能である。そのような変換の多くを本明細書の上に既に記述した。他の例はカルボン酸エステルから相当するカルボン酸またはアルコールを生じさせる加水分解、アミドから相当するカルボン酸またはアミンを生じさせる加水分解、ニトリルから相当するアミドを生じさせる加水分解であり、本技術分野で公知のジアゾ化反応を用いてイミダゾールまたはフェニルが有するアミノ基を水素と交換した後にジアゾ基を水素と交換することも可能であり、アルコールをエステルおよびエーテルに変化させることも可能であり、第一級アミンを第二級もしくは第三級アミンに変化させることも可能であり、二重結合に水添を受けさせて相当する単結合を生じさせることも可能であり、フェニル基が有するヨード基の所に一酸化炭素を適切なパラジウム触媒の存在下で挿入させることでそれをエステル基に変えることも可能である。

このように、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）および（Ｉ−ｋ）で表される化合物に場合により以下に示す変換の１つ以上を所望の任意順で受けさせてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される異なる化合物を生じさせる変換、
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物からこれの相当する受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドを生じさせる変換、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドから式（Ｉ）で表される親化合物を生じさせる変換、
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはＮ−オキサイドの調製。

Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが適切な基であるか或はこれらが結合している炭素と一緒になってＺで定義した如き適切な複素環式環系を形成している式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｒ^３が式（ｂ−１）で表される基または式（ａ−１）で表される基（この場合にはｓが０以外である）［本明細書ではＲ^ｇと呼ぶ］である式（ＶＩ）で表される中間体に加水分解を本技術分野で公知の方法に従って受けさせる、例えば前記中間体（ＶＩ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下の酸水溶液中で撹拌することなどで受けさせることで実施可能である。適切な酸は例えば塩酸である。

Ｒ^２が水素でありそしてＲ^ｇがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｋ）で表される化合物と呼ぶ］の調製は、式（ＶＩＩ）で表される中間体から出発して前記中間体に選択的水添を適切な還元剤、例えば貴触媒、例えば炭に担持されている白金、炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な還元剤、例えば水素などを用いて適切な溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることで実施可能である。

式（Ｉ）で表される化合物の調製は、本技術分野で公知の方法に従い、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な反応体、例えば塩化錫、酢酸および塩酸などに反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で提示することで式（ＶＩＩＩ）で表される中間体に加水分解を受けさせることで実施可能である。

式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＸ）のＮ−オキサイドから出発して前記式（ＩＸ）で表される中間体に変換を適切な反応体、例えば炭酸ナトリウムまたは無水酢酸などの存在下で適宜溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで実施可能である。

また、式（Ｘ）で表される中間体に環化を受けさせることでもＸがＣＨである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｊ）で表される化合物と呼ぶ］を得ることができる。式（Ｘ）で表される中間体の環化反応を本技術分野で公知の環化手順に従って実施してもよい。好適には、この反応を適切なルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどの存在下で混ぜ物無しまたは適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、または前記溶媒の混合物など中で実施する。温度をいくらか高くし、好適には７０−１００℃の範囲にしそして撹拌を行うと前記反応の速度が速くなる。

式（ＸＩ）で表される適切なオルソ−ベンゼンジアミンとＲ^ｈがＣ_１−６アルキルである式（ＸＩＩ）で表されるエステルを縮合させることでＸがＮである式（Ｉ）で表される化合物［本明細書では式（Ｉ−ｉ）で表される化合物と呼ぶ］を得ることができる。そのような式（ＸＩ）で表される置換オルソ−ジアミンと式（ＸＩＩ）で表されるエステルの縮合は、カルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫酸またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で実施可能である。反応速度を速くしようとする時には温度をいくらか高くするのが適切であり得、ある場合には、反応を反応混合物の還流温度で実施することさえ可能である。縮合中に遊離して来る水を共沸蒸留、蒸留などの如き方法でその混合物から除去してもよい。

式（ＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体を用いて出発してニトロからアミンを生じさせる還元反応を金属触媒、例えばラネーニッケルなどおよび適切な還元剤、例えば水素などの存在下で適切な溶媒、例えばメタノールなど中で行うことで実施可能である。

式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、本技術分野で公知の方法に従い、式（ＸＩＶ）で表される中間体に加水分解を受けさせる、例えば前記中間体（ＸＩＶ）を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下の酸水溶液中で撹拌することなどで実施可能である。適切な酸は例えば塩酸である。

式（Ｘ）で表される中間体の調製は、便利に、式（ＸＶ）で表されるアニリンと式（ＸＶＩ）で表されるハロゲン化物を塩基、例えばピリジンなどの存在下の適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで実施可能である。

ｎが０であり、Ｒ^２が水素またはヒドロキシでありそしてＲ^２が水素の時にＲ^３がヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）で表される中間体［本明細書では式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体と呼ぶ］の調製は、Ｗがハロである式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に有機リチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムなどによる処理を反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせた後に前記中間体をＲ^ｉが水素またはＲ^３で定義した如き基である式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と反応させることで実施可能である。

本発明は、また、この上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物を薬剤として用いることにも関する。

本発明の化合物は、本明細書の以下に示す実験部分から分かるであろうように、ＰＡＲＰ阻害特性を有する。

本発明は、また、本明細書に記述する動物における病気および疾患の中のいずれかを治療するための薬剤の製造で式（Ｉ）

｛式中、
ｎは、０または１であり、
ｓは、０または１であり、
Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲ^４＝（ここで、Ｒ^４は、水素であるか、或はＲ^１と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価の基を形成していてもよい）であり、
Ｙは、−Ｎ＜または−ＣＨ＜であり、
Ｑは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ^５−（ここで、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルアミノまたはハロインダゾリルである）であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルまたはチエニルであり、
Ｒ^２は、水素であるか、或はＲ^３と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、または
−ＮＲ^６Ｒ^７ （ａ−１）
−Ｏ−Ｈ （ａ−２）
−Ｏ−Ｒ^８ （ａ−３）
−Ｓ−Ｒ^９ （ａ−４）、または
−Ｃ≡Ｎ （ａ−５）
［ここで、
Ｒ^６は、−ＣＨＯ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボ
ニルアミノＣ_１−６アルキル、ピペリジニルＣ_１−６アルキル、ピペリジニルＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、チエニルＣ_１−６アルキル、ピロリルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルピペリジニル、アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、アリールカルボニルピペリジニルＣ_１−６アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルＣ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、そして
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルまたはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルであり、そして
Ｒ^９は、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキルである］
から選択される基であるか、或は
Ｒ^３は、式
−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｚ （ｂ−１）
［式中、
ｔは、０、１または２であり、
Ｚは、

（ここで、Ｒ^１０は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、

Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルア
ミノ、ジ（フェニルＣ_２−６アルケニル）、ピペリジニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリールオキシ（ヒドロキシ）Ｃ_１−６アルキル、ハロインダゾリル、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_２−６アルケニル、モルホリノ、Ｃ_１−６アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_１−６アルキルアミノであり、
Ｒ^１１は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ピペリジニルまたはアリールである）
から選択される複素環式環系である］
で表される基であり、
アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシで置換されているフェニルである｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態物、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態物を用いることも意図する。

本発明の化合物は、これがＰＡＲＰ結合特性を有することを考慮して、基準化合物またはトレーサー化合物としても使用可能であり、この場合には、その分子が有する原子の中の１つを例えば放射性同位元素と交換しておいてもよい。

本発明の薬剤組成物を調製する時、塩基もしくは酸付加塩形態物の個々の化合物を有効成分として有効量で薬学的に受け入れられる担体と一緒に密な混合物として組み合わせるが、前記担体が取り得る形態物は投与に望まれる製剤の形態物に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には経口、直腸、経皮または非経口注入投与に適した単位投薬形態物にする。例えば、本組成物を経口投薬形態物で調製する時には、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は、一般に、少なくとも大部分が無菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的で他の材料を含有させることも可能である。例えば、注射可能な溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には、適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それを場合により僅かな比率のいずれかの性質の適切な添加剤と一緒に組み合わせてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立つ可能性がある。本組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。投与が容易でありかつ投薬が均一であることから上述した薬剤組成物を投薬単位形態物に調合するのが特に有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き投薬単位形態物は、各単位が所望の治療効果がもたらされるように計算して前以て決めておいた量の有効成分を必要な薬剤担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分離させた物である。

本発明の化合物を用いて壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織の損傷を治療または予防することができ、神経または心臓血管組織の損傷（局所的虚血、心筋梗塞および再かん流障害後の損傷を包含）を改善することができ、ＰＡＲＰ活性によって引き起こされるか或はそれの活性が過剰であるいろいろな病気
および状態を治療することができ、細胞の寿命または増殖能力を伸ばすか或は向上させることができ、老化細胞の遺伝子発現を変えることができ、細胞に放射線増感および／または化学増感を受けさせることができる。ＰＡＲＰの活性を抑制すると、一般に、細胞がエネルギー損失から救われることで、神経細胞の場合にはニューロンの不可逆的脱分極が防止され、従って神経保護がもたらされる。

この上に示した理由で、本発明は、更に、この上に示した化合物をＰＡＲＰ活性を抑制するか、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織の損傷を治療または予防するか、ＮＭＤＡ毒性が媒介しないニューロン活性をもたらすか、ＮＭＤＡ毒性が媒介するニューロン活性をもたらすか、虚血および再かん流障害の結果としてもたらされる神経組織損傷、神経疾患および神経変性疾患を治療するか、血管発作を予防または治療するか、心臓血管疾患を治療または予防するか、他の病気および／または疾患、例えば加齢筋肉変性、エイズおよび他の免疫老化病、炎症、痛風、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を伴う骨格筋の変性病、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸疾患（例えば大腸炎およびクローン病）、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性および／または急性痛（例えば神経障害痛）、腎不全、腎虚血、敗血性ショック（例えば内毒性ショック）および皮膚老化などを治療するか、細胞の寿命または増殖能力を伸ばすか、老化細胞の遺伝子発現を変えるか、腫瘍細胞に化学増感および／または放射線増感（低酸素）を受けさせるに充分な量である治療的に有効な量で投与する方法にも関する。本発明は、また、動物における病気および状態を治療することにも関し、この方法は、前記動物にこの上に示した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、特に、動物における神経疾患を治療、予防または抑制する方法に関し、この方法は、前記動物にこの上に示した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような神経疾患は身体的障害または病気状態によって引き起こされる抹消神経障害、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳障害に関連した発作、局所的虚血、広範囲の虚血、再かん流障害、脱髄疾患、および神経変性に関連した神経疾患から成る群から選択される。

本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＰＡＲＰ活性を抑制する目的、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織損傷を治療、予防または抑制する目的、動物における神経疾患を治療、予防または抑制する目的で用いることも意図する。

用語「神経変性を予防」は、神経変性病にかかっているか或は新しい変性病を発症する危険性があると新しく診断された患者における神経変性を予防することができること、および既に神経変性疾患に苦しんでいるか或はその兆候がある患者におけるさらなる神経変性を予防することを包含する。

本明細書で用いる如き用語「治療」は、動物、特にヒトにおける病気および／または状態の如何なる治療も包含し、それには（ｉ）ある病気および／または状態にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない被験体を前記病気および／または状態にならないようにすること、（ｉｉ）そのような病気および／または状態を抑制する、即ちそれの発症を阻止すること、（ｉｉｉ）そのような病気および／または状態を軽減、即ちその病気および／または状態を退行させることが含まれる。

用語「放射線増感剤」を本明細書で用いる場合、細胞が電離放射線に対して示す感受性を高めそして／または電離放射線によって治療可能な病気の治療を助長する治療的に有効な量で動物に投与される分子、好適には低分子量の分子であるとしてそれを定義する。電
離放射線を用いて治療可能な病気には、腫瘍性疾患、良性および悪性腫瘍および癌性細胞が含まれる。本発明では、本明細書に挙げなかった他の病気の電離放射線治療も意図する。

用語「化学増感剤」を本明細書で用いる場合、細胞が化学療法に対して示す感受性を高めそして／または化学療法によって治療可能な病気の治療を助長する治療的に有効な量で動物に投与される分子、好適には低分子量の分子であるとしてそれを定義する。化学療法で治療可能な病気には、腫瘍性疾患、良性および悪性腫瘍および癌性細胞が含まれる。本発明では、本明細書に挙げなかった他の病気の化学療法治療も意図する。

本発明の化合物、組成物および方法は、特に、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死の結果としてもたらされる組織損傷を治療または予防するに有用である。

本発明の化合物は「抗癌剤」であり得るが、この用語は、また、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗腫瘍剤」も包含する。例えば、本発明の方法は、癌の治療および癌の中の腫瘍細胞、例えばＡＣＴＨを産生する腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリー細胞白血病、頭と首の癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小および／または非小細胞）、悪性腹水、悪性胸水、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ種、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽腫、皮膚癌、軟組織肉腫、偏平上皮細胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、子宮癌、膣癌、外陰癌およびウィルム腫瘍などに化学増感および／または放射線増感を受けさせる目的で用いるに有用である。

従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用可能である。

放射線増感剤は癌性細胞が電離放射線の毒性効果に対して示す感受性を高めることが知られている。放射線増感剤が示す作用様式に関する機構が文献にいくつか提案されており、それらには下記が含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキサイド化合物）は酸素をまねるか或は別法として低酸素下で生体還元剤として挙動すること、非低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン置換ピリミジン）はＤＮＡ塩基に類似していて癌細胞のＤＮＡの中に優先的に取り込まれることでＤＮＡ分子の放射線誘発破壊を助長しそして／または正常なＤＮＡ修復機構を邪魔し得ること、そして放射線増感剤が病気の治療で示す他の可能ないろいろな作用機構が仮定されている。現在、いろいろな癌治療プロトコルでｘ線照射と一緒に放射線増感剤が用いられている。ｘ線で活性化する放射線増感剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体。癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化媒介物として可視光が用いられる。光線力学放射線増感剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：ヘマトポルフィリン誘導体、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体。

放射線増感剤は治療的に有効な量の他の１種以上の化合物と一緒に投与される可能性があり、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを助長する化合物、治療薬、栄養剤および／または酸素が標的細胞に流れ込むのを制御する化合物、追加的放射線の有り無しで腫瘍に作用する化学療法薬、または癌または他の病気の治療にとって治療的に有効な他の化合物が含まれる。放射線増感剤と一緒に使用可能な追加的治療薬の例には、これらに限定するものでないが、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸液、パーフルオロカーボン（例えばＦｌｕｏｓｏｌ １０ ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが含まれる。放射線増感剤と一緒に使用可能な化学療法薬の例には、これらに限定するものでないが、アドリアマイシン、カムプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカンおよびそれらの治療的に有効な類似物および誘導体が含まれる。

化学増感剤を治療的に有効な量の他の１種以上の化合物と一緒に投与してもよく、そのような化合物には、これらに限定するものでないが、標的細胞への化学増感剤の取り込みを助長する化合物、治療薬、栄養剤および／または酸素が標的細胞に流れ込むのを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法薬、または癌または他の病気の治療にとって治療的に有効な他の化合物が含まれる。化学増感剤と一緒に使用可能な追加的治療薬の例には、これらに限定するものでないが、メチル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤および他の化学療法薬、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンなどが含まれる。

また、ＰＡＲＰ、より詳細にはＰＡＲＰ−１受容体を検出または同定する目的で前記式（Ｉ）で表される化合物を用いることも可能である。その目的で前記式（Ｉ）で表される化合物に標識を付けてもよい。前記標識は放射性同位体、スピン標識、抗原標識、酵素標識蛍光基または化学発光基から成る群から選択可能である。

本分野の技術者は本明細書の以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができるであろう。有効量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇから１０ｍｇであろうと考えている。必要な用量をその日全体に渡って適切な間隔で２、３、４またはそれ以上のサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースを有効成分が１投薬形態物単位当たり例えば０．５から５００ｍｇ、特に１ｍｇから２００ｍｇ入っている単位投薬形態物として配合してもよい。

以下に示す実施例で本発明の説明を行う。

実験部分
本明細書では以降、「ＢｕＬｉ」をブチル−リチウムとして定義し、「ＤＣＭ」をジクロロメタンとして定義し、「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義し、「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキサイドとして定義し、「ＥｔＯＡｃ」を酢酸エチルとして定義し、「ＥｔＯＨ」をエタノールとして定義し、「ＭＥＫ」をメチルエチルケトンとして定義し、「ＭｅＯＨ」をメタノールとして定義し、そして「ＴＨＦ」をテトラヒドロフランとして定義する。

Ａ． 中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ） 中間体１および２の製造

クロロ−アセチルクロライド（０．５１９６モル）をＤＣＭ（５０．２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液の温度を３０℃未満に保持しながらこれに塩化アルミニウム（０．６９２８モル）を分割して加えた。温度を３０℃未満に保持しながら３−エチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１７３２モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら１５時間還流させ、冷却した後、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機溶液を撹拌した後、濾過した。沈澱物を乾燥させることで中間体１を３３．５ｇ得た。その濾液に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体２を２０．４６ｇ得た。
ｂ） 中間体３の製造

中間体１と中間体２をＤＭＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にピペリジン（０．２４モル）を滴下した。この混合物を５分間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（３９．１４ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１３．８ｇ）の一部（３．７ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで融点が１９０℃の中間体３を３ｇ得た。
実施例Ａ２
ａ） 中間体４の製造

６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０６９４モル）をＴＨＦ（１８５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下−６０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０７６４モル）を滴下した。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロヘプタンカルボキサミド（０．０６９４モル）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた−６０℃の混合物に滴下した。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した後、０℃にし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体４の収量は２１．６１ｇ（定量的）であった。
ｂ） 中間体５の製造

中間体４（０．０６９４モル）を３Ｎの塩酸（３１７ｍｌ）とＴＨＦ（１５９ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その混合物を氷の上に注ぎ出し、飽和ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体５の収量は１７．５９ｇ（８５％）であった。
ｃ） 中間体６の製造

中間体５（０．０５９１モル）をＭｅＯＨ（１７６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下０℃でナトリウムヒドロボレート（０．０２９６モル）を分割して加えた。この混合物を氷の上に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体６の収量は６．３８ｇ（３６％）であった。
ｄ） 中間体７の製造

０℃の塩化チオニル（３２ｍｌ）に中間体６（０．０２１３モル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体７の収量は６．７７ｇ（定量的）であった。
実施例３Ａ
ａ） 中間体８の製造

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンアセトアミド（０．５３４モル）をＭｅＯＨ（１２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（６０ｇ）を触媒として用いて室温で３バールの圧力下で１時間受けさせた。Ｈ_２（３当量）の吸収が起こった後に触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体８を１０２ｇ（９８％）得た。
ｂ） 中間体９の製造

中間体８（０．５２５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に無水アセチル（１．３６モル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後の混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１５１．６ｇ）にシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９を３２ｇ（２６％）得た。
ｃ） 中間体１０の製造

中間体９（０．０５９モル）をＴＨＦ（２１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下０℃で１．６Ｍのメチル−リチウム（７４ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌し、氷の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１０を７ｇ（３３％）得た。
ｄ） 中間体１１の製造

中間体１０（０．０３７モル）を無水アセチル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に発煙硝酸（５．６ｍｌ）を３０℃未満の温度で滴下した。この混合物を３０℃未満の温度で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１１を４ｇ得た。
ｅ） 中間体１２の製造

中間体１１（０．０１７モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にナトリウムヒドロボレート（０．０１８７モル）を分割して加えた。この混合物を５℃で撹拌しながら水を用いて加水分解を起こさせた後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１２を４．２ｇ（定量的）得た。
ｆ） 中間体１３の製造

中間体１２（０．０１７６モル）を２Ｎの水酸化ナトリウム（６５ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）とＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５時間撹拌し、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１３を３ｇ（８６％）得た。
ｇ） 中間体１４の製造

中間体１３（０．０１５モル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にトリエチルアミン（０．０３モル）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．０１５モル）をＮ_２流下０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間そして室温で３時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させた。この生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体１４の収量は定量的であった。
ｈ） 中間体１５の製造

中間体１４（０．０１５モル）と４−ピペリジンカルボン酸エチル（０．０４５モル）と炭酸カリウム（０．０４５モル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５分間還流させ、水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−３５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１５を０．７ｇ（１４％）得た。
ｉ） 中間体１６の製造

中間体１５（０．００２モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（０．７ｇ）を触媒として用いて３バールの圧力下室温で１時間受けさせた。Ｈ_２（３当量）の吸収が起こった後に触媒をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨと少量のＤＣＭで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１６を０．６５ｇ（定量的）得た。
実施例Ａ４
中間体１７の製造

６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．１１４モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下−６０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１４８モル）を滴下した後、その混合物を−６０℃で１時間撹拌した。シクロヘキサンカルボキサルデヒド（０．１３７モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて−６０℃で滴下し、撹拌を−６０℃で２時間に続いて撹拌を−４０℃で更に１時間実施した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体１７の収量は３４．１３ｇ（定量的）であった。
ｂ） 中間体１８の製造

中間体１７（０．１１４モル）を３Ｎの塩酸（２５０ｍｌ）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。この混合物を冷却した後、ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えた。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体１８の収量は１２．５ｇ（３９％）であった。
ｃ） 中間体１９の製造

中間体１８（０．０３５モル）を０℃の塩化チオニル（５６．２３ｍｌ）に分割して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルで数回洗浄した後、水とＤＣＭから再結晶化させた。この混合物を１５時間撹拌した。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体１９を７．９ｇ（７５％）得た。
ｄ） 中間体２０の製造

塩酸４，４−ピペリジンジオール（０．０６５１モル）と炭酸カリウム（０．２１７モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ_２流下室温で１０分間撹拌した。中間体１９（０．０４３４モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後、その混合物を室温で１時間に続いて７０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、水（１５００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾別し、冷水で数回洗浄した後、乾燥させた。この生成物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。その残留物（１３．８ｇ）の一部（３ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．９ｇ）をＭＥＫ／ＫＩＰＥから結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで中間体２０を２．８５ｇ得た。
実施例Ａ５
ａ）中間体２１の製造

６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．０４３モル）をＴＨＦ（１１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下−６０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０５１６モル）を滴下した。その混合物を−６０℃で１時間撹拌した。１−シクロヘキシル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロパノン（０．０４３モル）をＴＨＦ（１０３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−６０℃で滴下した。この混合物を−６０℃で１時間に撹拌し、０℃にし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．２および９０／１０／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２１を３．７ｇ（２０％）得た。
ｂ） 中間体２２の製造

中間体２１（０．００８４１モル）と塩化錫（ＩＩ）（０．０３３６モル）と１２Ｎの塩酸（０．１２１モル）を酢酸（３６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎだし、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体２２の収量は２．４５ｇ（７４％）であった。
実施例Ａ６
ａ） 中間体２３の製造

５℃のＤＭＦ（８１．５ｍｌ）に塩化ホスホリル（１１０．９ｍｌ）を滴下した。この混合物を完全に溶解するまで撹拌した。４−［（１−オキソブチル）アミノ］−安息香酸エチルエステル（０．３４モル）を加えた。この混合物を１００℃で１５時間撹拌した後、室温に冷却して、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体２３を４２．３５ｇ（４７％）得た。
ｂ） 中間体２４の製造

中間体２３（０．１６０６モル）をＭｅＯＨ中３０％のナトリウムメタノラート溶液（１５２．８ｍｌ）とＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１５時間還流させた後、冷却して、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、ＤＣＭで取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体２４を３１．６４ｇ（８５％）得た。
ｃ） 中間体２５の製造

中間体２４（０．１２８８モル）をＴＨＦ（２６３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下０℃で四水素化リチウムアルミニウム（０．１２８８モル）を分割して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させることで中間体２５を２７．４ｇ（９８％）得た。
ｄ） 中間体２６の製造

中間体２５（０．０６９モル）とトリエチルアミン（０．２０７モル）をＤＣＭ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下０℃で塩化メタンスルホニル（０．１０４モル）を滴下した。この混合物を０℃で４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた（加熱無し）。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体２６の収量は２０．４ｇであった。
ｅ） 中間体２７の製造

中間体２６（０．０６９１モル）と１−（フェニルメチル）−ピペラジン（０．０８２９モル）と炭酸カリウム（０．１４５モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＣＭと水で取り上げた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２４．６ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．７ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が７８℃の中間体２７を１．６ｇ得た。
実施例Ａ７
ａ） 中間体２８の製造

６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．１８８モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下−７８℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．２２４モル）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−シクロヘキセン−１−カルボキサルデヒド（０．１８２モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で２時間に撹拌し、０℃にし、加水分解を起こさせた後、ＥｔＯＡｃによる抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５８．９ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９６／４）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２８を４０．５ｇ（７２％）得た。
ｂ） 中間体２９の製造

中間体２８（０．１３１モル）を３Ｎの塩酸（４００ｍｌ）とＴＨＦ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、炭酸カリウム固体で塩基性にした。沈澱物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した後、乾燥させた。その濾液をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物（１６．５ｇ）の一部（１．５ｇ）をＭｅＯＨで取り上げた。この混合物を一晩撹拌した。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２１２℃の中間体２９を０．７２ｇ得た。
ｃ） 中間体３０の製造

中間体２９（０．０５３モル）を０℃の塩化チオニル（１５０ｍｌ）にゆっくり加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＣＭで数回取り上げた。溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体３０の収量は１６ｇ（定量的）であった。
ｄ） 中間体３１の製造

塩酸４，４−ピペリジンジオール（０．０７９モル）と炭酸カリウム（０．２６５モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ_２流下室温で１０分間撹拌した。中間体３０（０．０５３モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した後、水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾別し、水で数回洗浄した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１９．２ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３１を１１．４ｇ（５９％）得た。
実施例Ａ８
ａ） 中間体３２の製造

６−ブロモ−３−エチル−２−メトキシ−キノリン（０．１１８モル）をＴＨＦ（３１４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下−６０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．１５４モル）を滴下した後、この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。２−チオフェンカルボキサミルデヒド（０．１４２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて−６０℃で滴下した。この混合物を−６０℃で２時間に続いて−４０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらなる精製なしに用いたが、中間体３２の収量は３５．３７ｇ（定量的）であった。
ｂ） 中間体３３の製造

中間体３２（０．１１８モル）を３Ｎの塩酸（４２６ｍｌ）とＴＨＦ（２７４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７０℃で６時間撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎ出し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３３を９．３ｇ（２８％）得た。
ｃ） 中間体３４の製造

０℃の塩化チオニル（４６ｍｌ）に中間体３３（０．０３２２モル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。その生成物をさらなる精製無しに用いたが、中間体３４の収量は９．７８ｇ（定量的）であった。
ｄ） 中間体３５の製造

塩酸４，４−ピペリジンジオール（０．０４８３モル）をアセトニトリル（７４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウム（０．１６１モル）を加えた。この混合物をＮ_２流下で１５分間撹拌した。中間体３４（０．０３２２モル）をアセトニトリル（９８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した後、水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３５を０．４６ｇ（４％）得た。
Ｂ． 最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

中間体３（０．０２４５モル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下０℃でナトリウムヒドロボレート（０．０３１８モル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた。有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液をＤＣＭと水で取り上げた後、その混合物に抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物（７．５ｇ）の一部（３ｇ）を２−プロパノンと少量のＭｅＯＨから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１７２℃の化合物１を２．６９ｇ得た。
実施例Ｂ２
化合物２の製造

塩酸４，４−ピペリジンジオール（０．０３２モル）をアセトニトリル（４９ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に炭酸カリウム（０．１０７モル）を加えた。この混合物
をＮ_２流下で１５分間撹拌した。中間体７（０．０２１３モル）をアセトニトリル（６８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した後、水の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８．５／１．５／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２１８℃の化合物２を４．１６ｇ（５１％）得た。
実施例Ｂ３
化合物３の製造

中間体１６（０．００２モル）と２−オキソ酪酸エチル（０．００４モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２．５時間還流させ、水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ_４ＯＨ ８５／１５／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１６３℃の化合物３を０．０５４ｇ得た。
実施例Ｂ４
化合物４の製造

水素化ナトリウム（０．４２ｇ）をＴＨＦ（１０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ＴＨＦを傾斜法で除去した。ＤＭＳＯ（３２ｍｌ）に続いてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．０１３モル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。中間体２０（０．０１１４モル）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた後の混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテルから再結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が２００℃の化合物４を１．５４ｇ（３６％）得た。実施例Ｂ５
化合物５の製造

中間体２２（０．００６２３モル）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を触媒として用いて３バールの圧力下室温で８時間受けさせた。Ｈ_２（１当量）の吸収が起こった後に触媒をセライトに通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を水と濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で取り上げた後、その混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．３）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１８１℃の化合物５を１．０７ｇ（４３％）得た。
実施例Ｂ６
化合物６の製造

１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０３４１モル）をＴＨＦ（２８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ_２流下−７０℃でヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（２１．３２ｍｌ）を滴下した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチル−シラン（０．０３４１モル）を加えた。この混合物を室温にした。ヘキサン中１．６ＭのｎＢｕＬｉ（２１．３２ｍｌ）を−７０℃で滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、−１５℃にした。中間体２０（０．０１３６モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−７０℃で滴下した。この混合物を一晩かけて室温に温めた後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の中に注ぎ出して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１９４℃の化合物６を５．０５ｇ（８３％）得た。
実施例Ｂ７
化合物７の製造

中間体２７（０．００３１９モル）を６Ｎの塩酸（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）と炭酸カリウム固体の中に注ぎ出した。この混合物を１０分間撹拌した。沈澱物を濾別し、水で濯いだ後、乾燥させることで融点が１９４℃の化合物７を０．９ｇ（７８％）得た。
実施例Ｂ８
ａ）化合物８の製造

中間体１９（０．０１６４モル）を２−（ジメチルアミノ）−エタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。この混合物を水の中に注ぎ出した後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１６ｇ）をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９４／６／０．５）で精製した。高純度画分を集めた。この混合物を数日間かけて結晶化させた（結果として沈澱物が生じた）。この混合物を数日間かけて析出させた（結果として沈澱物が生じた）。その沈澱物を濾別し、石油エーテルで取り上げ、濾別した後、乾燥させることで融点が１２２℃の化合物８を２．８ｇ（４８％）得た。
ｂ）化合物９および１０の製造

化合物８（０．０２２４４モル）をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／２−プロパノールが８８／１２；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ）で鏡像異性体に分離した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサンと石油エーテルから結晶化させた。沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が１１５℃の化合物９を２．２ｇおよび融点が１１５℃の化合物１０を２．０２ｇ得た。
実施例Ｂ９
化合物１１の製造

中間体３１（０．０２モル）と２−メトキシ−エタンアミン（０．０２４モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ_２流下０℃でナトリウムシアノトリヒドロボレート（０．０２モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加えた後の混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（９．７ｇ）をシリカゲル（２０−４５μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９３／７／０．５）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで融点が１９６℃の化合物１１を０．６３ｇ得た。
実施例Ｂ１０
化合物１２の製造

中間体３５（０．００１２６モル）と２−メトキシ−エタンアミン（０．００１５１ル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に０℃でナトリウムシアノトリヒドロボレート（０．００１２６モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、氷の上に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル（１５−４０μｍ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９０／１０／０．１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＭＥＫとジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物１２を０．２２ｇ（４１％）得た。

表Ｆ−１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。

薬理学的実施例
ＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロシンチレーション近接解析（ＳＰＡ）
本発明の化合物にＳＰＡ技術（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈが独自に開発）が基になったインビトロ解析試験を受けさせた。この解析は、原則として、ビオチニル化標的蛋白質、即ちヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を検出するに適した充分に確立されたＳＰＡ技術に頼っている。ニックＤＮＡで活性化させたＰＡＲＰ−１酵素および［^３Ｈ］−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（［^３Ｈ］−ＮＡＤ^＋）をＡＤＰ−リボシル供与体として用いて前記リボシル化を誘発させる。

ＰＡＲＰ−１酵素活性誘発剤としてニックＤＮＡを調製した。この目的で、２５ｍｇのＤＮＡ（供給業者：Ｓｉｇｍａ）を２５ｍｌのＤＮＡ分解酵素緩衝液［１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；５ｍＭのＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏおよび１ｍＭのＫＣｌ］に溶解させて、これにＤＮＡ分解酵素溶液（０．１５ＭのＮａＣｌ中１ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌ加えた。インキュベーションを３７℃で９０分間行った後、ＮａＣｌを１．４５ｇ添加した後にさらなるインキュベーションを５８℃で１５分間実施することで反応を停止させた。この反応混合物を氷上で冷却した後、透析を１．５ ｌの０．２Ｍ ＫＣｌに対して４℃でそれぞれ１．５および２時間実施しかつ１．５ ｌの０．０１Ｍ ＫＣｌに対してそれぞれ１．５および２時間づつ２回実施した。この混合物を一定分量に分けて−２０℃で貯蔵した。Ａｍｅｒｓｈａｍのビオチニル化用キットを用いてヒストン（１ｍｇ／ｍｌ、タイプＩＩ−Ａ、供給業者：Ｓｉｇｍａ）にビオチニル化を受けさせた後、それを一定分量に分けて−２０℃で貯蔵した。ＰＢＳ中でＳＰＡポリ（ビニルトルエン）（ＰＶＴ）ビード（供給業者：Ａｍｅｒｓｈａｍ）が１００ｍｇ／ｍｌの原液を作成した。６ｍｌのインキュベーション用緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭのＤＴＴ；４ｍＭのＭｇＣｌ_２）に［^３Ｈ］−ＮＡＤ^＋（０．１ｍＣｉ／ｍｌ、供給業者：ＮＥＮ）を１２０μｌ添加することで［^３Ｈ］−ＮＡＤ^＋の原液を作成した。インキュベーション用緩衝液中で４ｍＭのＮＡＤ^＋（供給業者：Ｒｏｃｈｅ）溶液を作成した（−２０℃で貯蔵されている水中１００ｍＭの原液を用いて）。本技術分野で公知の技術、即ちヒト肝臓ｃＤＮＡから出発した蛋白質のクローン化および発現を用いてＰＡＲＰ−１酵素を産生させた。その使用したＰＡＲＰ−１酵素の蛋白質配列に関する情報（引用文献を包含）をＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの中の一次受け入れ番号Ｐ０９８７４の下に見ることができる。ビオチニル化ヒストンとＰＶＴ−ＳＰＡビードを混合した後、予備インキュベーションを室温で３０分間実施した。ＰＡＲＰ−１酵素（濃度はロットに依存）を前記ニックＤＮＡと混合した後、この混合物の予備インキュベーションを４℃で３０分間実施した。前記ヒストン／ＰＶＴ−ＳＰＡビード溶液とＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ溶液を等しい割合で混合した後、９６穴ミクロタイタープレートの中の穴１個当たりに前記混合物を７５μｌとＤＭＳＯ中の化合物を１μｌと［^３Ｈ］−ＮＡＤ^＋を２５μｌ一緒に加えた。このインキュベーション混合物中の最終濃度はビオチニル化ヒストンが２μｇ／ｍｌでＰＶＴ−ＳＰＡビードが２ｍｇ／ｍｌでニックＤＮＡが２μｇ／ｍｌでＰＡＲＰ−１酵素が５−１０μｇ／ｍｌの範囲であった。この混合物のインキュベーションを室温で１５分間実施した後、インキュベーション用緩衝液中４ｍＭのＮＡＤ^＋を１００μｌ添加（最終濃度２ｍＭ）することで反応を停止させそしてプレートを混合した。

前記ビードを少なくとも１５分間沈降させた後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）に移してシンチレーション計数を実施し、値を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）として表した。各実験毎に対照（ＰＡＲＰ−１酵素とＤＭＳＯを含有させたが化合物を含有させていない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有させたがＰＡＲＰ−１酵素も化合物も含有させていない）およびサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素と化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れた）の実験を並行して実施した。試験を受けさせるあらゆる化合物を溶解させた後、最終的にＤＭＳＯで更に希釈した。１番目の例として、化合物に試験を１０^−６Ｍの濃度で受けさせた。当該化合物が１０^−６Ｍの時に活性を示した時には用量反応曲線を作成したが、その場合には前記化合物に試験を１０^−５Ｍから１０^−８Ｍの範囲の濃度で受けさせた。各試験毎に対照値およびサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルが最大ＰＡＲＰ−１酵素活性に相当していた。各サンプル毎にｃｐｍ量を対照が示した平均ｃｐｍ値のパーセントとして表した。適宜、５０％レベルの直ぐ上および直ぐ下の実験点の間の線形補間を用いてＩＣ_５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％にまで低下させるに要する薬剤濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０値の負ｌｏｇ値）として表す。ＳＰＡ解析の正当性を立証する目的で４−アミノ−１，８−ナフタルイミドを基準化合物として含めた。試験を受けさせた化合物は１０^−６Ｍの初期試験濃度で阻害活性を示した（表２を参照）。

ＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロ濾過分析
本発明の化合物に［^３２Ｐ］−ＮＡＤをＡＤＰ−リボシル供与体として用いてＰＡＲＰ−１がヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を活性にすることによるそれの活性（ニックＤＮＡの存在が引き金になる）を評価するインビトロ濾過分析試験を受けさせた。放射能を有するリボシル化ヒストンを９６穴フィルタープレート中でトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いて沈澱させそして取り込まれた［^３２Ｐ］をシンチレーションカウンターで測定した。

ヒストン（原液：Ｈ_２Ｏ中５ｍｇ／ｍｌ）とＮＡＤ^＋（原液：Ｈ_２Ｏ中１００ｍＭ）と［^３２Ｐ］−ＮＡＤ^＋がインキュベーション用緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８；０．２ｍＭのＤＴＴ；４ｍＭのＭｇＣｌ_２）に入っている混合物を作成した。また、ＰＡＲＰ−１酵素（５−１０μｇ／ｍｌ）とニックＤＮＡの混合物も作成した。前記ニックＤＮＡの調製をＰＡＲＰ−１阻害活性に関するインビトロＳＰＡで記述した如く実施した。９６穴フィルタープレート（０．４５μｍ、供給業者：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の中の穴１個当たりに前記ＰＡＲＰ−１酵素／ＤＮＡ混合物を７５μｌとＤＭＳＯ中の化合物を１μｌとヒストン−ＮＡＤ^＋／［^３２Ｐ］−ＮＡＤ^＋混合物を２５μｌ一緒に加えた。このインキュベーション混合物中の最終濃度はヒストンが２μｇ／ｍｌでＮＡＤ^＋が０．１ｍＭで［^３２Ｐ］−ＮＡＤ^＋が２００μＭ（０．５μＣ）でニックＤＮＡが２μｇ／ｍｌであった。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、氷冷１００％ＴＣＡを１０μｌ添加した後に氷冷ＢＳＡ溶液（Ｈ_２Ｏ中１％）を１０μｌ添加することで反応を停止させた。蛋白質画分を４℃で１０分間沈澱させた後、プレートに真空濾過を受けさせた。その後、そのプレートの各穴を１ｍｌの氷冷１０％ＴＣＡ、１ｍｌの氷冷５％ＴＣＡおよび１ｍｌの５％ＴＣＡ（室温）で洗浄した。最終的に各穴にシンチレーション溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０、Ｐａｃｋａｒｄ）を１００μｌ加えた後、そのプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（商標）（供給業者：Ｐａｃｋａｒｄ）に移してシンチレーション計数を実施して、値を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）として表した。各実験毎に対照（ＰＡＲＰ−１酵素とＤＭＳＯを含有させたが化合物を含有させていない）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有させたがＰＡＲＰ−１酵素も化合物も含有させていない）およびサンプル（ＰＡＲＰ−１酵素と化合物をＤＭＳＯに溶解させて入れた）の実験を並行して実施した。試験を受けさせるあらゆる化合物を溶解させた後、最終的にＤＭＳＯで更に希釈した。１番目の例として、化合物に試験を１０^−５Ｍの濃度で受けさせた。当該化合物が１０^−５Ｍの時に活性を示した時には用量反応曲線を作成したが、その場合には前記化合物に試験を１０^−５Ｍから１０^−８Ｍの範囲の濃度で受けさせた。各試験毎に対照値およびサンプル値の両方からブランク値を差し引いた。対照サンプルが最大ＰＡＲＰ−１酵素活性に相当していた。各サンプル毎にｃｐｍ量を対照が示した平均ｃｐｍ値のパーセントとして表した。適宜、５０％レベルの直ぐ上および直ぐ下の実験点の間の線形補間を用いてＩＣ_５０値（ＰＡＲＰ−１酵素活性を対照の５０％にまで低下させるに要す
る薬剤濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物が示した効果をｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０値の負ｌｏｇ値）として表す。濾過分析の正当性を立証する目的で４−アミノ−１，８−ナフタルイミドを基準化合物として含めた。試験を受けさせた化合物は１０^−５Ｍの初期試験濃度で阻害活性を示した（表２を参照）。

本化合物に細胞化学および／または放射線増感検定、癌細胞株における内因性ＰＡＲＰ−１活性の阻害を測定する検定そして最終的にインビボ放射線増感試験を用いたさらなる
評価を受けさせることができる。

Claims (13)

1. 下記式（Ｉ）で表される化合物またはその付加塩もしくは立体化学異性体：
   

   

   式中、
   ｎは、０または１であり、
   ｓは、０または１であり、
   Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲ⁴＝（ここで、Ｒ⁴は、水素であるか、或はＲ¹と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価の基を形成していてもよい）であり、
   Ｙは、−Ｎ＜または−ＣＨ＜であり、
   Ｑは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ⁵−（ここで、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルアミノまたはハロインダゾリルである）であり、
   Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキルであり、
   Ｒ²は、水素であり、
   Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、または
   −ＮＲ⁶Ｒ⁷ （ａ−１）
   −Ｏ−Ｈ （ａ−２）
   −Ｏ−Ｒ⁸ （ａ−３）もしくは
   −Ｓ−Ｒ⁹ （ａ−４）
   ［ここで、
   Ｒ⁶は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルであり、そして
   Ｒ⁷は、水素であり、
   Ｒ⁸は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルであり、そして
   Ｒ⁹は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルである］
   から選択される基であるか、或は
   Ｒ³は、式
   −（ＣＨ₂）_t−Ｚ （ｂ−１）
   ［式中、
   ｔは、０、１または２であり、
   Ｚは、
   

   

   （ここで、Ｒ¹⁰は、各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ_1-6アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_1-6アルキルアミノであり、
   Ｒ¹¹は、各々独立して、水素またはヒドロキシである）
   から選択される複素環式環系である］
   で表される基であり、
   アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシで置換されているフェニルである。
2. Ｘが−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、ｔが０または２であり、そしてアリールがフェニルである請求項１記載の化合物。
3. ｎが０であり、ＸがＣＨであり、Ｑが−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ⁵−
   （ここで、Ｒ⁵は、水素またはヒドロキシである）であり、Ｒ³が水素、ヒドロキシまたは式（ｂ−１）で表される基であり、ｔが０であり、Ｚが（ｃ−８）または（ｃ−１３）から選択される複素環式環系であり、Ｒ¹⁰が各々独立して水素でありそしてアリールがフェニルである請求項１または２記載の化合物。
4. 該化合物が化合物番号７、化合物番号２、化合物番号１および化合物番号１１
   

   

   から選択される請求項１〜３いずれかに記載の化合物。
5. Ｒ³が（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）から選ばれる基である、
   請求項１または２記載の化合物。
6. 薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
8. 請求項７記載の薬剤組成物の製造方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を密に混合する方法。
9. 化学増感または放射線増感用薬剤を製造するための下記式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体の使用：
   

   

   式中、
   ｎは、０または１であり、
   ｓは、０または１であり、
   Ｘは、−Ｎ＝または−ＣＲ⁴＝（ここで、Ｒ⁴は、水素であるか、或はＲ¹と一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される二価の基を形成していてもよい）であり、
   Ｙは、−Ｎ＜または−ＣＨ＜であり、
   Ｑは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ⁵−（ここで、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルアミノまたはハロインダゾリルである）であり、
   Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキルであり、
   Ｒ²は、水素であるか、或はＲ³と一緒になって＝Ｏを形成していてもよく、
   Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、または
   −ＮＲ⁶Ｒ⁷ （ａ−１）
   −Ｏ−Ｈ （ａ−２）
   −Ｏ−Ｒ⁸ （ａ−３）もしくは
   −Ｓ−Ｒ⁹ （ａ−４）
   ［ここで、
   Ｒ⁶は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルであり、そして
   Ｒ⁷は、水素であり、
   Ｒ⁸は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルであり、そして
   Ｒ⁹は、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルである］
   から選択される基であるか、或は
   Ｒ³は、式
   −（ＣＨ₂）_t−Ｚ （ｂ−１）
   ［式中、
   ｔは、０、１または２であり、
   Ｚは、
   

   

   （ここで、Ｒ¹⁰は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルアミノ、モルホリノ、Ｃ_1-6アルキルイミダゾリルまたはピリジニルＣ_1-6アルキルアミノであり、
   Ｒ¹¹は、各々独立して、水素またはヒドロキシである）
   から選択される複素環式環系である］
   で表される基であり、
   アリールは、フェニルであるか、或はハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシで置換されているフェニルである。
10. 化学増感用薬剤を製造するための請求項９記載の使用。
11. 放射線増感用薬剤を製造するための請求項９記載の使用。
12. 化学療法薬と請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の併用薬剤。
13. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなる癌の治療用の製薬学的製剤。