Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO338869B1 - 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer - Google Patents

6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO338869B1
NO338869B1 NO20062894A NO20062894A NO338869B1 NO 338869 B1 NO338869 B1 NO 338869B1 NO 20062894 A NO20062894 A NO 20062894A NO 20062894 A NO20062894 A NO 20062894A NO 338869 B1 NO338869 B1 NO 338869B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mixture
mol
6alkyl
compounds
Prior art date
Application number
NO20062894A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062894L (no
Inventor
Walter Boudewijn Leopold Wouters
Jérôme Emile Georges Guillemont
Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Dominique Jean-Pierre Mabire
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20062894L publication Critical patent/NO20062894L/no
Publication of NO338869B1 publication Critical patent/NO338869B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører PARP-inhibitorer og tilveiebringer forbindelser som angitt i krav 1, og kombinasjoner inneholdende de beskrevne forbindelsene som angitt i krav 6 og 11. Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av disse PARP-inhibitorene som angitt i krav 12.
Oppfinnelsens bakgrunn
Det nukleære enzymet poly(ADP-ribose)-polymerase-l (PARP-1) er et medlem av PARP-enzymfamilien som består av PARP-1 og flere nylig identifiserte nye poly(ADP-ribosylerende) enzymer. PARP er også referert til som poly(adenosin-5'-difosfo-ribose)-polymerase eller PARS (poly(ADP-ribose)-syntetase).
PARP-1 er et vesentlig nukleært protein på 116 kDa som består av tre domener: det N-terminale DNA-bindingsdomenet inneholdende to sinkfingre, automodifikasjonsdomenet og det C-terminale katalytiske domenet. Det er tilstede i nesten alle eukaryoter. Enzymet syntetiserer poly(ADP-ribose), en forgrenet polymer som kan bestå av over 200 ADP-riboseenheter. Proteinakseptorene av poly(ADP-ribose) er direkte eller indirekte involvert i opprettholdelse av DNA-integritet. De inkluderer histoner, topoisomeraser, DNA- og RNA-polymeraser, DNA-ligaser og Ca<2+->og Mg<2+->avhengige endonukleaser. PARP-protein uttrykkes ved et høyt nivå i mange vev, mest spesielt i immunsystemet, hjertet, hjernen og kjønnslinjeceller. Under normale fysiologiske betingelser er det minimal PARP-aktivitet. DNA-skade forårsaker imidlertid en umiddelbar aktivering av PARP med opp til 500 ganger.
Blant de mange funksjonene tillagt PARP, og spesielt PARP-1, er dens hovedrolle å lette DNA-reparasjon ved ADP-ribosylering og derfor koordinere flere DNA-reparasjonsproteiner. Som et resultat av PARP-aktivering, faller NAD<+->nivåer vesentlig. Omfattende PARP-aktivering fører til alvorlig utarming av NAD<+>i celler som lider av massiv DNA-skade. Den korte halveringstiden til poly(ADP-ribose) resulterer i en rask omsetningshastighet. Straks poly(ADP-ribose) er dannet, degraderes den raskt av den konstitutive aktive poly(ADP-ribose)-glykohydrolase (PARG) sammen med fosfodiesterase og (ADP-ribose)-proteinlyase. PARP og PARG danner en syklus som omdanner en stor mengde NAD<+>til ADP-ribose. På mindre enn én time kan overstimulering av PARP forårsake et fall av NAD<+>og ATP til mindre enn 20 % av det normale nivået. Et slikt scenario er spesielt skadelig under iskemi når oksygennød allerede har kompromittert cellulær energiproduksjon drastisk. Påfølgende produksjon av frie radikaler under reperfusjon er antatt å være en hovedårsak til vevsskade. Del av ATP-fallet, som er typisk i mange organer under iskemi og reperfusjon, kan knyttes til NAD<+->utarming på grunn av poly(ADP-ribose)-omsetning. Således er PARP- eller PARG-inhibering forventet å bevare det cellulære energinivået og derved forbedre overlevelsen av iskemiske vev etter skade.
Poly(ADP-ribose)-syntese er også involvert i den induserte ekspresjonen av flere gener essensielle for inflammatorisk respons. PARP-inhibitorer undertrykker produksjon av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) i makrofager, P-type-selektin og intracellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) i endotelceller. Slik aktivitet ligger til grunn for de sterke antiinflammasjonseffektene utvist av PARP-inhibitorer. PARP-inhibering er i stand til å redusere nekrose ved å forhindre translokasjon og infiltrasjon av nøytrofiler til de skadde vevene.
PARP aktiveres ved skadde DNA-fragmenter og katalyserer, så snart den er aktivert, bindingen av opptil 100 ADP-riboseenheter i et mangfold av nuklære proteiner, inkludert histoner og PARP selv. Under store cellulære belastninger kan den utstrakte aktiveringen av PARP raskt føre til celleskade eller -død gjennom uttømming av energilagre. Etter som fire ATP-molekyler forbrukes for hvert regenererte NAD<+->molekyl, forbrukes NAD<+>ved massiv PARP-aktivering, i anstrengelsene for å syntetisere NAD<+>på nytt, kan ATP også bli forbrukt.
Det har blitt rapportert at PARP-aktivering har en nøkkelrolle i både NMDA- og NO-indusert nevrotoksisitet. Dette har blitt vist i kortikale kulturer og i hippocampale snitt, hvori forebyggingen av toksisitet er direkte korrelert med PARP-hemmingspotens. PARP-inhibitorers mulige rolle i behandling av nevrodegenerative sykdommer og hodetraume har således blitt anerkjent selv om den nøyaktige virkemekanismen enda ikke har blitt klarlagt.
Likeledes har det blitt vist at enkeltinjeksjoner av PARP-inhibitorer har redusert infartktstørrelsen forårsaket av iskemi og reperfusjon i hjertet eller skjelettmuskelen i kaniner. I disse studiene forårsaket en enkel injeksjon av 3-amino-benzamid (10 mg/kg), enten ett minutt før okklusjon eller ett minutt før reperfusjon, lignende reduksjoner av infarktstørrelse i hjertet (32-42 %) mens 1,5-dihydroksyisokinolin (1 mg/kg), en annen PARP-inhibitor, reduserte infaktstørrelse med en lignende grad (38-48 %) . Disse resultatene gjør det rimelig å anta at PARP-inhibitorer kan redde tidligere iskemisk hjerte- eller reperfusjonsskade i skjelettmuskelvevet.
PARP-aktivering kan også anvendes som et mål på skade etter nevrotoksisk skade som skyldes eksponering for enhver av de følgende indusere som glutamat (via NMDA-reseptorstimulering), reaktive oksygenintermediater, amyloid p-protein, N-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) eller dens aktive metabolitt N-metyl-4-fenylpyridin (MPP<+>), som deltar i patologiske tilstander slik som som slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Andre studier har fortsatt med å undersøke PARP-aktiveringens rolle i cerebellære granulceller in vitro og i MPTP-nevrotoksisitet. Usedvanlig stor nevraleksponering for glutamat, som tjener som den dominerende sentralnervesystemnevrotransmitteren og virker på N-metyl-D-aspartat (NMDA)reseptorene og andre undertype reseptorer, forekommer oftest som et resultat av slag eller andre nevrodegenerative prosesser. Oksygenfattige nevroner frigjør glutamat i store mengder under iskemisk hjerneskade slik som under et slag eller hjerteinfarkt. Denne overdrevne frigjøringen av glutamat forårsaker videre overstimulering (exito-toksisitet) av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer, som åpner ionekanaler og tillater ukontroller ionestrøm (for eksempel Ca<2+>og Na<+>inn i cellene og K<+>ut av cellene) som fører til overstimulering av nevronene. De overstimulerte nevronene utsondrer mer glutamat, hvilket skaper en feedbackløkke eller dominoeffekt som til slutt resulterer i cellskade eller -død via produksjonen av proteaser, lipaser og frie radikaler. Overdreven aktivering av glutamatreseptorer har blitt implisert i ulike nevrologiske sykdommer og tilstander inkludert epilepsi, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Huntingtons sydkom, schizofreni, kronisk smerte, iskemi og nervetap etter hypoksi, hypoglykemi, iskemi, traume og nevøs skade. Glutamateksponering og -stimulering har også blitt implisert som en basis for tvangsforstyrrelser, spesielt legemiddelavhengighet. Bevis inkluderer funn i mange dyrearter, samt i cerebrale korti ka I kulturer behandlet med glutamat eller NMDA, på at gl uta matreseptorantagon ister (det vil si, forbindelser som blokkerer glutamat fra binding til eller aktivering av dens reseptor) blokkerer nerveskade etter vaskulært slag. Forsøk på å forhindre exito-toksisitet ved å blokkere NMDA-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer har vist seg vanskelig fordi hver reseptor har flere seter til hvilke glutamat kan binde, og således har det å finne en effektiv blanding av antagonister eller universalantagonist for å forhindre binding av glutamat til hele reseptoren og tillate testing av denne teorien vært vanskelig. Videre er mange av sammensetningene som er effektive i blokkering av reseptorene også giftige for dyr. Som sådan er det for tiden ingen kjent effektiv behandling for glutamatabnormiteter.
Stimuleringen av NMDA-reseptorer ved glutamat aktiverer for eksempel enzymet nevronal nitrogenoksidsyntase (nNOS), som fører til dannelsen av nitrogenoksid
(NO), som også medierer nevrotoksisitet. NMDA-nevrotoksisitet kan forhindres ved behandling med nitrogenoksidsyntase (NOS)-inhibitorer eller gjennom målrettet genetisk ødeleggelse av nNOS in vitro.
En annen anvendelse av PARP-inhibitorer er behandlingen av perifere nerveskader og det resulterende patologiske smertesyndromet kjent som nevropatisk smerte, slik som det indusert av kronisk konstriksjonsskade (CCI) i den vanlige isjasnerven og hvor transsynaptisk forandring av ryggmargdorsalhorn kjennetegnet ved hyperkromatose av cytoplasma og nukleoplasma (såkalt "mørke" nevroner) forekommer.
Det finnes også bevis for at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle inflammatoriske tarmforstyrrelser, slik som kolitt. Spesielt ble kolitt indusert i rotter ved intraluminal administrasjon av hapten-trinitrobenzensulfonsyre i 50 % etanol. Behandlede rotter motttok 3-aminobenzamid, en spesifikk inhibitor av PARP-aktivitet. Inhibering av PARP-aktivitet reduserte den inflammatoriske responsen og gjenopprettet morfologien og den energetiske statusen til den distale kolon.
Ytterligere bevis antyder at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle artritt. Videre synes PARP-inhibitorer å være nyttige for å behandle diabetes. PARP-inhibitorer har vist å være nyttige for å behandle endotoksisk sjokk eller septisk sjokk.
PARP-inhibitorer har også blitt anvendt for å forlenge levetiden og den proliferative kapasiteten til celler inkludert behandling av sykdommer slik som hudaldring, Alzheimers sykdom, artereosklerose, osteoartritt, osteoporose, muskulær dystrofi, degenerative sykdommer i skjelettmuskelen som involverer replikativ begynnende alderdom, aldersrelatert muskulær degenerasjon, immunbegynnende alderdom, AIDS og annen immunbegynnende alderdomssykdom; og for å endre genekspresjon i aldrende celler.
Det er også kjent at PARP-inhibitorer, slik som 3-amino-benzamid, påvirker total DNA-reparasjon i repons på for eksempel hydrogenperoksid eller ioniserende stråling.
PARPs sentrale rolle i reparasjon av DNA-kjedebrudd er godt etablert, spesielt når forårsaket direkte av ioniserende stråling eller indirekte etter enzymatisk reparasjon av DNA-lesjoner indusert ved metyleringsmidler, topoisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler som cisplatin og bleomycin. Et mangfold av studier anvendende "knockout"-mus, transdominante inhiberingsmodeller (overekspresjon av DNA-bindingsdomenet), antisense og inhibitorer med liten molekylvekt har vist PARPs rolle i reparasjon og celleoverlevelse etter induksjon av DNA-skade. Inhibereingen av PARP-enzymatisk aktivitet bør føre til en forbedret sensitivitet av tumorcellene mot DNA-skadende behandlinger.
PARP-inhibitorer har blitt rapprotert å være effektive i å radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller og effektive i hindring av tumorceller fra å restituere fra potensiell letal og subletal skade i DNA etter stråleterapi, antakelig ved deres evne til å hindre DNAkjedebrudd gjensammenføyning og ved å påvirke flere DNA-skadesignaliserende baner.
PARP-inhibitorer har blitt anvendt for å behandle cancer. I tillegg drøfter US patent nr. 5177 075 flere isokinoliner anvendt for å forbedre de letale effektene av ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler på tumorceller. Weltin et al., "Effect of 6(5 - Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), drøfter inhiberingen av PARP-aktivitet, redusert proliferasjon av tumorceller og en markert synergistisk effekt når tumorceller sambehandles med et alkylerende legemiddel.
En ny omfattende gjennomgang av teknikkens stand har blitt publisert av Li og Zhang i IDrugs 2001, 4(7): 804-812.
Det er fremdeles et behov for effektive og potente PARP-inhibitorer, og mer spesielt PARP-l-inhibitorer som gir minimale bivirkninger. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, og sammensetninger for hemming av PARP-aktivitet for å behandle cancer og/eller å forebygge celle-, vevs- og/eller organskade som skyldes celleskade eller -død grunnet for eksempel nekrose eller apoptose. Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige i å forbedre effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hvor en primær effekt ved behandlingen er den å forårsake DNA-skade i målcellene.
Bakqrunnsteknikk
EP 371564, publisert 6. juni 1990, beskriver (lA<y->azol-l-ylmetyl)-substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksalinderivater. De beskrevne forbindelsene undertrykker plasmaelimineringen av retinsyrer. Mer spesielt er forbindelsene 6-[(lA<y->imidazol-l-yl)(4-metoksyfenyl)metyl]-3-metyl-2(lA<y>)-kinoksalinon (forbindelse nr. 128 i foreliggende søknad), 3-etyl-6-(lA<y->imidazol-l-ylfenylmetyl)- 2(lW)-kinoksalinon (forbindelse nr. 127 i foreliggende søknad) og 6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-2(lW)-kinoksalinon (forbindelse nr. 146 i foreliggende søknad) beskrevet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
N-oksidformene, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
n er 0, 1 eller 2;
X er N eller CR<7>, hvori R7 er hydrogen eller kan tatt sammen med R<1>danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
R<1>erCi.6alkyl;
R<2>er hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, C3.6alkynyl eller kan tatt sammen med R<3>danne =0;
R3 er et radikal valgt fra
hvori
s er 0, 1, 2 eller 3;
R8 ogR<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci^alkyl, hydroksyC1_6alkyl, di(Ci.6-alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci-6alkylkarbonylaminoCi-6alkyl, piperidinylCi_6alkyl, piperidinylCi_6alkylaminokarbonyl, Ci_6alkyloksy, tiofenylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi-ealkylpiperidinyl, arylkarbonylCi-ealkyl, arylkarbonylpiperidinylCi-ealkyl, haloindozolylpiperidinylCi-ealkyl eller arylCi-ealkyKCi-ealkyOaminoCi-ealkyl og R<9>er hydrogen eller Ci_6alkyl
eller R3 er en gruppe med formel
-(CH2)t-Z (b-1),
hvori
t er 2;
-Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori R<12>er hydrogen, Ci_6alkyl, aminokarbonyl, , Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi.6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3-iocykloalkylCi.6alkyl, haloindazolyl eller arylC2-6alkenyl; og
R<13>er hydrogen, piperidinyl eller aryl;
R<4>,R<5>og R6 velges hver uavhengig fra hydrogen, halogen, trihalometyl, trihalometoksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, di(Ci_6alkyl)amino, di(Ci_6alkyl)aminoCi-6alkyloksy eller Ci_6alkyloksykarbonyl; eller
når R<5>og R<6>er på tilstøtende posisjoner, kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
aryl er fenyl, fenyl substituert med halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkyloksy;
med det forbehold at 6-benzoyl-3-metyl-2(lH)-quinoksalinon er utelatt.
Når det heterocykliske ringsystemet Z inneholder en -CH2-,
-CH=, -NH-enhet kan substituentene R<12>og R<13>eller resten av molekylet være bundet til karbon- eller nitrogenatomet i hvilket tilfelle ett eller begge hydrogenatomene er substituert.
Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, tenkt å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Flere betegnelser anvendt i definisjonene over og heretter er forklart under. Disse betegnelsene anvendes noen ganger som de er eller i sammensatte betegnelser.
Anvendt i de foregående definisjonene og heretter, er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci_6alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2-metyl-butyl, 2-metylpentyl og lignende; Ci_6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav slik som, 2-metylpentandiyl, 3-metylpentandiyl, 2,2-dimetylbutandiyl, 2,3-dimetylbutandiyl og lignende; trihalometyl definerer metyl inneholdende tre identiske eller forskjellige halosubstituenter for eksempel trifluormetyl; C2_6alkenyl definerer rettkjede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbeltbinding og med fra 2 til 6 karbonatomer slik som for eksempel etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; C3.6alkynyl definerer rettkjede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en trippelbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-heksynyl og lignende; C3.i0cykloalkyl inkluderer cykliske hydrokarbongrupper med fra 3 til 10 karboner, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooctyl og lignende.
Betegnelsen "addisjonssalt " omfatter saltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med organiske eller uorganiske baser slik som aminer, alkalimetallbaser og jordalkalimetallbaser eller kvarterneær ammoniumbaser eller med organiske eller uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, sulfonsyrer, karboksylsyrer eller fosforinneholdende syrer.
Betegnelsen "addisjonssalt " omfatter ytterligere farmasøytisk akseptable salter, metallkomplekser og solvater og saltene derav, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" betyr farmasøytisk akseptable syre-eller baseaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltformene, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer for eksempel salt- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- (det vil si butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved å behandle syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, for eksempel litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, for eksempel benzatin-, /v-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosyrer slik som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Betegnelsene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Betegnelsen "metallkomplekser" betyr et kompleks dannet mellom en forbindelse med formel (I) og ett eller flere organiske eller uorganiske metallsalt eller -salter. Eksempler på de organiske eller uorganiske saltene omfatter halogenidene, nitratene, sulfatene, fosfatene, acetatene, trifluoracetatene, trikloracetatene, propionatene, tartratene, sulfonatene, for eksempel metylsulfonater, 4-metylfenylsulfonater, salisylater, benzoater og lignende av metallene i den andre hovedgruppe i det periodiske system, for eksempel magnesium- eller kalsiumsaltene, i den tredje eller fjerde hovedgruppe, for eksempel aluminium, tinn, bly, samt den første til den åttende overgangsgruppe i det periodiske system slik som for eksempel krom, mangan, jern, kobolt, nikkel, kobber, sink og lignende.
Betegnelsen stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som anvendt i det foregående, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomene bundet ved den samme sekvensen av bindinger, men med forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er omvekslbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blanding med hverandre er tenkt å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
/v-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksidet, spesielt de /V-oksidene, hvori ett eller flere av piperidin-, piperazin- eller pyridazinylnitrogenene er /v-oksidert.
Når brukt heretter, er betegnelsen "forbindelser med formel (I)" ment å også inkludere N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former.
Forbindelsene beskrevet i EP 371564 undertrykker plasmaelimineringen av retinsyrer. 6-[(lAHmidazol-l-yl)(4-metoksyfenyl)metyl]-3-metyl-2(lA<y>)- kinoksalinon (forbindelse nr. 128 i foreliggende søknad), 3-etyl-6-(lW-imidazol-l-ylfenylmetyl)-2(lW)-kinoksalinon (forbindelse nr. 127 i foreliggende søknad) og 6-[(4-klorfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-3-metyl-2(lH)-kinoksalinon (forbindelse nr. 146 i foreliggende søknad) har blitt beskrevet i EP 371564. Overraskende har det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser PARP-inhibitorisk aktivitet.
En første gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) R<1>er Ci_6alkyl; b) R3 er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-5) eller er en gruppe med formel (b-1); c) s er 0, 1 eller 2; d) R<8>og R<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci_6alkylkarbonylaminoCi-6alkyl, piperidinylCi_6alkyl, piperidinylCi_6alkylaminokarbonyl, Ci_6alkyloksy, tiofenylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi-ealkylpiperidinyl, arylkarbonylCi-ealkyl, arylkarbonylpiperidinylCi-ealkyl, aloindozolylpiperidinylCi-ealkyl eller arylCi.ealkyKCi.ealkylJaminoCi.ealkyl; e) t er 0 eller 2; f) Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-2), (c-4), (c-6), (c-8), (c-9),
eller (c-11);
g) R<12>er hydrogen, C^alkyl, aminokarbonyl,
C^ealkyloksyCi-salkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylC!.6alkyl, C3.10cykloalkyl, C3-iocykloalkylCi-6alkyl, haloindazolyl eller arylC2-6alkenyl; h)R<4>, R5 og R6 velges hver uavhengig fra hydrogen, halogen, trihalometyl, trihalometoksy, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, di(C!.6alkyl)amino, difC^ealkyOaminoCi.
6alkyloksy eller C!.6alkyloksykarbonyl; og
i) når R<5>og R6 er på tilstøtende posisjoner kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel (d-1) eller (d-2).
En andre gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:
a) n er 0; b) X er CR<7>, hvori R7 er hydrogen eller tatt sammen med R<1>kan danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; c) R1 er Ci-6alkyl;d) R<2>er hydrogen; e) R3 er et radikal valgt fra (a-1), (a-2) eller (a-3) eller er en gruppe med formel (b-i); f) s er 0 eller 2; g) R8 og R<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci_6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, piperidinylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi_6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi_6alkyl eller arylCi-6alkyl(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl; h) t er 0 eller 2;
i) Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-2) eller (c-6);
j) R<12>er hydrogen,
Ci_6alkyloksyCi_6alkylamino eller piperidinylCi_6alkyl;
k) R<13>er hydrogen eller aryl;
I)R<4>, R5 og R<6>velges hver uavhengig fra hydrogen eller trihalometyl; og
m) når R<5>og R6 er på tilstøtende posisjoner kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel (d-1) eller (d-2).
En gruppe foretrukne forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er Ci_6alkyl; R<3>er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-5) eller er en gruppe med formel (b-1); s er 0, 1 eller 2; R8 og R<10>velges hver uavhengig fra - CHO, Ci.6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, Ci.6alkylkarbonylaminoCi-6alkyl, piperidinylCi.6alkyl, piperidinylCi.6alkylaminokarbonyl, Ci_6alkyloksy, hiofenylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi_6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi_6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi.6alkyl eller
arylCi.6alkyl(Ci.6alkyl)aminoCi-6alkyl; t er 0 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-2), (c-4), (c-6), (c-8), (c-9) eller (c-11); R<12>er hydrogen, Ci.6alkyl, aminokarbonyl,
Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi_6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3_i0cykloalkylCi_6alkyl, haloindazolyl eller arylC2-6alkenyl; R<4>, R5 og R6 velges hver uavhengig fra hydrogen, halogen, trihalometyl, trihalometoksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, di(Ci_6alkyl)amino, di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyloksy eller Ci.6alkyloksykarbonyl; og når R<5>og R6 er på tilstøtende posisjoner kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel (d-1) eller (d-2).
En ytterligere gruppe foretrukne forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori n er 0; X er CR<7>, hvori R7 er hydrogen eller tatt sammen med R<1>kan danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; R<1>er Ci_6alkyl; R<2>er hydrogen; R3 er et radikal valgt fra (a-1), (a-2) eller (a-3) eller er en gruppe med formel (b-1); s er 0 eller 2;
R8 og R<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci_6alkyl, di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl, piperidinylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi.6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi.6alkyl, eller arylCi-6alkyl(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl; t er 0 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-2) eller (c-6); R<12>er hydrogen,
Ci.6alkyloksyCi.6alkylamino eller piperidinylCi.6alkyl; R<13>er hydrogen eller aryl; R<4>, R<5>og R<6>velges hver uavhengig fra hydrogen eller trihalometyl; og når R<5>og R<6>er på tilstøtende posisjoner kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel (d-1) eller (d-2).
En gruppe med mer foretrukne forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori n erO; XerCH; R<1>er Ci.6alkyl; R2 er hydrogen; R<3>er en gruppe med formel (b-1); t er 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1); R<12>er hydrogen; R<13>er hydrogen; ogR<5>og R<6>er på tilstøtende posisjoner og tatt sammen danner et bivalent radikal med formel (d-2).
De mest foretrukne forbindelsene er forbindelse nr. 16, forbindelse nr. 144 og forbindelse nr. 145.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til de generelle fremgangsmåtene beskrevet i EP 371564.
Flere slike fremgangsmåter for fremstilling vil bli beskrevet mer detaljert under. Andre fremgangsmåter for å oppnå sluttforbindelsene med formel (I) er beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel (I), hvori R<2>er hydrogen og R3 er -NR<9>-CHO og R<9>er hydrogen eller metyl, heri referert til som forbindelser med formel (I-b), kan fremstilles med utgangspunkt i forbindelser med formel (I), hvori R2 tatt sammen med R<3>danner =0, heri referert til som forbindelser med formel (I-a), i nærværet av formamid eller metylformamid, her indikert som intermediater med formel (II), og maursyre.
Forbindelser med formel (I), hvori R3 er hydroksy, heri referert til som forbindelser med formel (I-c), kan fremstilles ved å omdanne ketonenheten i forbindelser med formel (I-a) til en hydroksygruppe, med en passende reduktant, foreksempel natriumborhydrid i et passende løsemiddel, for eksempel metanol og tetra hyd rof uran.
Forbindelser med formel (I-a) kan fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I-c), hvori R2 er hydrogen, heri referert til som forbindelser med formel (I-c-1), i nærværet av en passende oksidant slik som kromtrioksid og en syre slik som svovelsyre i et passende løsemiddel slik som 2-propanon.
Forbindelser med formel (I) hvori R2 er hydrogen og R<3>er et radikal med formel (c-1), heri referert til som en forbindelse med formel (I-f), kan fremstilles ved å reagere forbindelser med formel (I), hvori R<2>er hydrogen og R3 er et radikal med formel (c-8), heri referert til som forbindelser med formel (I-d), med et amin med formel (III), hvori Ra er et passende radikal, i nærværet av et passende løsemiddel slik som metanol og et passende reagens slik som natriumcyanoborhydrid.
Intermediater med formel (IV), hvori W er en passende utgående gruppe slik som for eksempel klor, brom, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, kan fremstilles fra forbindelser med formel (I-c-1) ved å behandle forbindelsene med et passende reagens for eksempel metansulfonyloksyklorid eller benzensulfonyloksyklorid, eller et halogeneringsreagens slik som for eksempel POCI3eller SOCI2.
Forbindelser med formel (I), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<b>er som definert iR<8>, og R<c>er som definert i R<9>, eller Rb og Rc tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et passende heterocyklisk ringsystem som definert i Z, heri referert til som forbindelser med formel (I-h), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som dimetylformamid eller acetonitril, og eventuelt i nærværet av en passende base slik som for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre via kjente reaksjoner eller funksjonelle gruppetransformasjoner i faget. Flere slike transformasjoner er allerede beskrevet over. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyren eller alkoholen; hydrolyse av amider til de tilsvarende karboksylsyrene eller aminene; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amidene; aminogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes av et hydrogen ved kjente diazoteringsreaksjoner i faget og påfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan omdannes til estere og etere; primære aminer kan omdannes til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbindingen; et jodradikal på en fenylgruppe kan omdannes til en estergruppe ved karbonmonoksidinnsetting i nærværet av en passende palladiumkatalysator.
Følgelig kan forbindelser med formel (I), (I-a), (I-a-1), (I-b), (I-c), (I-c-1), (I-d), (I-e), (I-f), (I-h), (I-i) og (I-j) eventuelt være gjenstand for én eller flere av de følgende omdannelsene i enhver ønsket rekkefølge:
(i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en ulik forbindelse med formel (i) ; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til det tilsvarende akseptabele salt eller N-oksid derav; (iii) omdannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid av en forbindelse med formel (I) til moderforbindelsen med formel (I); (iv) fremstilling av en stereokjemisk isomer form av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
Intermediater med formel (VII), hvori Rd og Re er passende radikaler eller tatt sammen med karbonet til hvilket de er bundet, former et passende heterocyklisk ringsystem som definert i Z, kan fremstilles ved å hydrolysere intermediater med formel (VI), hvori R3 er en gruppe med formel (b-1) eller et radikal med formel (a-1), hvori s er annet enn 0, heri referert til som R<9>, ifølge kjente fremgangsmåter i faget, slik som omrøring av intermediatet (VI) i en vandig syreløsning i nærværet av et reaksjonsinert løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran. En passende syre er for eksempel saltsyre.
Forbindelser med formel (I), hvori R2 er hydrogen og R<9>er som definert over, heri referert til som forbindelser med formel (I-i), kan fremstilles med utgangspunkt i intermediater med formel (VII), ved en selektiv hydrogenering av intermediatet med et passende reduksjonsmiddel slik som for eksempel med en edel katalysator, slik som platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende og en passende reduktant slik som hydrogen i et passende løsemiddel slik som metanol.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ved å hydrolysere intermediater med formel (VIII), i henhold til kjente fremgangsmåter i faget, ved å underkaste intermediatene med formel (VIII) passende reagenser, slik som tinnklorid, eddiksyre og saltsyre, i nærværet av et reaksjonsinert løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran, som angitt i krav 12 a).
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles med utgangspunkt i N-oksider med formel (IX) ved å omdanne intermediatene med formel (IX) i nærværet av et passende reagens slik som natriumkarbonat eller eddiksyreanhydrid og når passende i et løsemiddel slik som diklormetan.
Forbindelsene med formel (I) hvori X er CH, heri referert til som forbindelser med formel (I-j), kan også ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås ved å cyklisere et intermediat med formel (X), som angitt i krav 12 b). Cykliseringsreaksjonen av intermediater med formel (X) kan utføres i henhold til kjente cykliseringsfremgangsmåter i faget. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærværet av en passende Lewis-syre, for eksempel aluminiumklorid enten ren eller i et passende løsemiddel slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, klorbenzen, metylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner, for eksempel triklormetan, tetraklormetan og lignende; en eter, for eksempel tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; eller blandinger av slike løsemidler. Noe forhøyede temperaturer, fortrinnsvis mellom 70 °-100 °C, og omrøring kan øke rekasjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I), hvori X er N og R2 tatt sammen med R3 danner =0, heri referert til som forbindelser med formel (I-a-1) kan oppnås ved å kondensere et passende ortho-benzendiamin med formel (XI) med en ester med formel (XII), hvori Rh er Ci_6alkyl, som angitt i krav 12. Kondensasjonen av det substituerte ortho-diaminet med formel (XI) og esteren med formel (XII) kan utføres i nærværet av en karboksylsyre, for eksempel eddiksyre og lignende, en mineralsyre, slik som for eksempel saltsyre, svovelsyre, eller en sulfonsyre slik som foreksempel metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende. Noe forhøyede temperaturer kan være passende for å øke reaksjonshastigheten, og i noen tilfeller kan reaksjonen også utføres ved reaksjonsblandingens reflukstempertur. Vannet som frigjøres under kondensasjonen kan fjernes fra blandingen ved azeotropisk destillasjon, destillasjon og lignende fremgangsmåter.
Intermediater med formel (XI) kan fremstilles ved en nitro- til - aminreduksjonsreaksjon med utgangspunkt i et intermediat med formel (XIII) i nærværet av en metallkatalysator slik som Raney-nikkel og en passende reduktant slik som hydrogen i et passende løsemiddel slik som metanol.
Intermediater med formel (XIII) kan fremstilles ved å hydrolysere intermediater med formel (XIV), i henhold til kjente fremgangsmåter i faget, slik som omrøring av intermediatet (XIV) i en vandig syreløsning i nærværet av et reaksjonsinert løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran. En passende syre er for eksempel saltsyre.
Intermediater med formel (X) kan passende fremstilles ved å reagere et anilin med formel (XV) med et halid med formel (XVI) i nærværet av en base slik som pyridin i et passende løsemiddel slik som diklormetan.
Intermediater med formel (VIII), hvori R2 er hydrogen eller hydroksy og når R<2>er hydrogen da er R<3>hydroksy, heri referert til som intermediater med formel (VIII-a), kan fremstilles ved å behandle et intermediat med formel (XVII), hvori W er halogen, med et organolitiumreagens slik som, for eksempel n-butyllitium i et reaksjonsinert løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran, og deretter reagere intermediatet med et intermediat med formel (XVIII) hvori R<1>er hydrogen eller et radikal som definert i R<3>.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser med formel (I) som definert over, for anvendelse som en medisin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har PARP-inhiberende egenskaper som kan sees i den eksperimentelle delen under.
Foreliggende oppfinnelse betrakter også anvendelsen forbindelser i fremstilling av et medikament for behandlingen av én eller flere sykdommer og forstyrrelser i et dyr beskrevet heri, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (I)
N-oksidformene, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
n er 0, 1 eller 2;
X er N eller CR<7>, hvori R7 er hydrogen eller kan tatt sammen med R<1>danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
R<1>er C^alkyl;
R2 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, C3.6alkynyl eller tatt sammen med R3 kan danne =0;
R3 er et radikal valgt fra
-(CH2)S- NR8R9(a-1),
-O-H (a-2),
-O-R<10>(a-3) eller
—C^N (a-5),
hvori
s er 0, 1, 2 eller 3;
R8 og R<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci.6alkyl, hydroksyC^alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, amino, Ci_6alkylamino, di(Ci_6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci_6-alkyloksykarbonyl, Ci.6alkylkarbonylaminoCi.6alkyl, piperidinylCi_6alkyl-aminokarbonyl, piperidinyl, piperidinylCi-ealkyl, piperidinylCi-ealkylaminokarbonyl, C^alkyloksy, tiofenylC!.6alkyl, pyrrolylC!.6alkyl, arylCi-ealkylpiperidinyl, arylkarbonylCi-ealkyl, arylkarbonylpiperidinylCi-ealkyl, haloindozolylpiperidinyl-Ci_6alkyl, arylCi.6alkyl(Ci.6alkyl)aminoCi-6alkyl og
R<9>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
eller R3 er en gruppe med formel
-(CH2)t-Z (b-1),
hvori
t er 2;
-Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori R<12>er hydrogen, Ci^alkyl, aminokarbonyl, , Ci_6alkyloksyCi_6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi_6alkyl, C3_i0cykloalkyl, C3-iocykloalkylCi.6alkyl, haloindazolyl eller arylC2.6alkenyl, og
R<13>er hydrogen, piperidinyl eller aryl;
R<4>,R<5>og R6 velges hver uavhengig fra hydrogen, halogen, trihalometyl, trihalometoksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, di(Ci_6alkyl)amino, di(Ci_6alkyl)amino-Ci_6alkyloksy eller Ci-6alkyloksykarbonyl, eller
når R<5>og R<6>er på tilstøtende posisjoner, kan de tatt sammen danne et bivalent radikal med formel
-0-CH2-0 (d-1) eller
-0-(CH2)2-0- (d-2),
aryl er fenyl, fenyl substituert med halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkyloksy.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose; kan forbedre nerve- eller kardiovaskulær vevsskade, inkludert den etter fokal iskemi, myokarinfarkt og reperfusjonsskade; kan behandle forskjellige sykdommer og tilstander forårsaket eller forverret av PARP-aktivitet; kan forlenge eller øke levetiden eller cellers proliferative kapasitet; kan forandre genekspresjonen i aldrende celler; kan radiosensibilisere og/eller kjemosensibilisere celler. Generelt skåner inhibering av PARP-aktivitet cellene for energitap, og forebygger, i tilfelle av nerveceller, irreversibel depolarisering av nevronene, og gir således nevrobeskyttelse.
De foreliggende forbindelser av formel (I) kan ble inneholdt i de aktuelle medikamentene: en terapeutisk effektiv mengde tilstrekkelig til å inhibere PARP-aktivitet, for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller - død grunnet nekrose eller apoptose, for å forårsake en nerveaktivitet ikke mediert av NMDA-toksisitet, for å forårsake en nerveaktivitet mediert av NMDA-toksisitet, for å behandle nervevevsskade som skyldes iskemi og reperfusjonsskade, nevrologiske forstyrrelser og nevrodegenerative sykdommer; for å forebygge eller behandle vaskulært slag; for å behandle eller forebygge kardiovaskulære forstyrrelser; for å behandle andre tilstander og/eller forstyrrelser slik som aldersrealtert muskeldegenerasjon, AIDS og andre immunbegynnende alderdomssykdommer, inflammasjon, gikt, artritt, arte ros kle rose, kakeksi, cancer, degenerative sykdommer i skjellettmuskel som involverer replikativ alderdom, diabetes, hodetraume, inflammatoriske tarmforstyrrelser (slik som kolitt og Crohns sykdom), muskeldystrofi, osteoartritt, osteoporose, kronisk og/eller akutt smerte (slik som nevropatisk smerte), nyresvikt, retinal iskemi, septisk sjokk (slik som endotoksisk sjokk) og hudaldring, for å forlenge cellers levetid og proliferativ kapasitet; for å forandre genekspresjon av aldrende celler; kjemosensibilisere og/eller radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller.
Den nevrologiske forstyrrelsen som kan behandles med medikamenter fremstilt ifølge oppfinnelsen velges fra gruppen bestående av perifer nevropati forårsaket av fysisk skade eller sykdomstilstand, traumatisk hjerneskade, fysisk skade i ryggmargen, slag forbundet med hjerneskade, fokal iskemi, global iskemi, reperfusjonsskade, demyelinerende sykdom og nevrologisk forstyrrelse forbundet med nevrodegenerasjon.
Betegnelsen "å forebygge nevrodegenerasjon " inkluderer evnen til å forebygge nevrodegenerasjon i pasienter som nylig har fått diagnosen nevrodegenerativ sykdom eller som er i fare for å utvikle en ny degenerativ sykdom og for å forebygge ytterligere nevrodegenerasjon i pasienter som allerede lider av eller har symptomer på en nevrodegenerativ sykdom.
Betegnelsen "behandling" anvendt heri dekker enhver behandling av en sykdom og/eller tilstand i et dyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) å forebygge at en sykdom og/eller tilstand forekommer i en pasient som kan være predisponert for sykdommen og/eller tilstanden, men som ennå ikke har fått diagnosen; (ii) å inhibere sykdommen og/eller tilstanden, det vil si å stanse dens utvikling; (iii) å lette sykdommen og/eller tilstanden, det vil si forårsake regresjon av sykdommen og/eller tilstanden.
Betegnelsen "radiosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til cellene over for ioniserende stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling. Sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Ioniserende strålingsbehandling av andre sykdommer som ikke er listet heri, kan også benyttes med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "kjemosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til celler for kjemoterapi og/eller fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med kjemoterapeutika. Sykdommer som kan behandles med kjemoterapi inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Kjemoterapibehandling av andre sykdommer som ikke er listet heri, kan også behandles.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celledød eller
-skade grunnet nekrose eller apoptose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være "anticancermidler", hvilken betegnelse også omfatter "antitumorcellevekstmidler" og "antineoplastiske midler". Medikamenter fremstilt ifølge oppfinnelsen er for eksempel nyttige for å behandle cancere og kjemosensibiliserende og/eller radiosensibiliserende tumorceller i cancere, slik som ACTH-produserende tumorer, akutt lymfocytisk levkemi, akutt ikke-lymfocytisk levkemi, cancer i adrenal korteks, blærecancer, hjernecancer, brystcancer, livmorhalscancer, kronisk lymfocytisk levkemi, kronisk myelocytisk levkemi, kolorektal cancer, kutan T-cellelymfom, endometrisk cancer, spiserørscancer, Ewings sarkom galleblærecancer, hårcellelevkemi, hode- og nakkecancer, Hodgkins lymfom, Kaposis sarkom, nyrecancer, levercancer, lungecancer (små og/eller ikke-småcellet), malign peritoneal effusjon, malign plevral effusjon, melanom, mesoteliom, multippelt myelom, nevroblastom, ikke-Hodgkins lymfom, osteosarkom, eggstokkscancer, ovarium (kjønnscelle) cancer, prostatacancer, pankreatisk cancer, peniscancer, retinoblastom, hudcancer, bløtvevssarkom, skvamøst cellekarsinom, magecancer, testikkelcancer, tyroidcancer, trofoblastiske neoplasmaer, livmorscancer, vaginal cancer, cancer i vulva og Wilms tumor.
Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator".
Radiosensibilisatorer er kjent å øke cancercellers sensibilitet for de toksiske virkningene av ioniserende stråling. Flere mekanismer for virkemåten til radiosensibilisatorer har blitt foreslått i litteraturen inkludert: hypoksisk celleradiosensibilisatorer (for eksempel 2- nitroimidazolforbindelser og benzotriazindioksidforbindelser) som mimikerer oksygen eller alternativt reagerer som bioreduktive midler under hypoksi; ikke-hypoksiske celleradiosensibilisatorer (for eksempel halogenerte pyrimidiner) kan være analoger for DNA-baser og fortrinnsvis inkorporeres inn i cancercellers DNA og derved fremme den strålingsinduserte brytningen av DNA-molekyler og/eller forebygge de normale DNA-reparsjonsmekanismene; og forskjellige andre potensielle virkemekanismer har blitt foreslått for radiosensibilisatorer i sykdomsbehandlingen.
Mange cancerbehandlingsprotokoller anvender for tiden radiosensibilisatorer i forbindelse med røntgenstråling. Eksempler på røntgenaktiverte radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende: metronidazol, misonidazol, desmetylmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoksyuridin (BUdR), 5-joddeoksyuridin (IUdR), bromdeoksycytidin, fluordeoksyuridin (FudR), hydroksyurea, cisplatin og terapeutisk effektive analoger og derivativer av det samme.
Fotodynamisk terapi (PDT) av cancere anvender synlig lys som strålingsaktivatoren av sensibiliseringsmidlet. Eksempler på fotodynamiske radiosensibiliserere inkluderer de følgende, men er ikke begrenset til: hematoporfyrinderivater, Photofrin, benzoporfyrinderivater, tinnetioporfyrin, feoborbid-a, bakterioklorofyll-a, naftalocyaniner, ftalocyaniner, sinkftalocyanin og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Radiosensibilisatorer kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser inkludert, men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av radiosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren med eller uten ytterligere stråling; eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: 5-fluoruracil, leucovorin, 5'-amino-5'deoksytymidin, oksygen, karbogen, rød celletransfusjoner, perfluorkarboner (for eksempel Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, kalsiumkanalblokkere, pentoksyfyllin, antiangiogeneseforbindelser, hydralazin og LBSO. Eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: adriamycin, kamptotecin, karboplatin, cisplatin, daunorubicin, docetaxel, doksorubicin, interferon (alfa, beta, gamma), interlevkin-2, irinotecan, paklitaxel, topotecan og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Kjemosensibiliserere kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inkludert men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av kjemosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellen; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med kjemosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: metyleringsmidler, toposisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler slik som cisplatin og bleomycin.
Forbindelsene med formel (I) og forbindelsene med formel (VII-a) kan også anvendes for å påvise eller identifisere PARPen og mer spesielt PARP-l-reseptoren. For det formålet kan forbindelsene merkes. Merket kan velges fra gruppen bestående av en radioisotop, spinnmerke, antigenmerke, enzymmerke fluorescerende gruppe eller en kjemoluminiserende gruppe.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediensen, i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ta en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform fortrinnsvis passende for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. I fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan for eksempel ethvert av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pa grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere klart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for å for eksempel lette oppløselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av salin- og glukoseløsning. Injuserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforbedrende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver opprinnelse i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan forenkle adminstrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plaster, som et "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsformer for enkel administrasjon og doseringsenhetlighet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk atskilte enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende og segregerte mangfold derav.
Fagmenn kan enkelt bestemme den effektive mengden fra testresultatene presentert heretter. Generelt er det tenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,001 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt og spesielt fra 0,005 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dosen som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel inneholdende 0,05 til 500 mg, og spesielt 0,1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter er "BuLi" definert som butyllitium, "MeOH" er definert som metanol, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "DMF" er definert som N, N-dimetylformamid, "DCM" er definert som diklormetan, "DMSO" er definert som dimetylsulfoksid, "EtOAc" er definert som etylacetat, "THF" er definert som tetrahydrofuran, "MEK" er definert som metyletylketon.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
aj.fremstjjjjnfl^
En løsning av brombenzen (0,316 mol) i dietyleter ble satt dråpevis til en løsning av Mg-spon (0,316 mol) i dietyleter ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i lt 30min. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, 3-metyl-6-kinolinkarboksaldehyd (0,263 mol) i THF (200 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 t. Blandingen ble helt i en mettet vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet (65,65g) ble krystallisert fra DIPE. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 45,92 g (70 %) av intermediat 1.
bJ.FremstjJJjnjg.ay.inte
Kaliumpermanganat (0,24 mol) ble satt porsjonsvis til en løsning av intermediat 1 (0,16 mol) i DCM (300 ml) og trietanolamin-tris(2-metoksyetyl)eter (5 ml) og blandingen ble omrørt i 2 t. Blandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet til tørrhet, hvilket ga 35 g (88 %) av intermediat 2.
cXFrem.stjJJjng..^
En løsning av intermediat 2 (0,142 mol) i DCM (200 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,283 mol) i DCM ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 t. Blandingen ble helt i vann, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet, hvilket ga 32,68 g (87 %) av intermediat 3.
d).FremstjJJjnfl
Tosylklorid (0,145 mol) ble satt porsjonsvis til en blanding av intermediat 3 (0,121 mol) i DCM (300 ml) og kaliumkarbonat 10 % (665 ml) og blandingen ble omrørt i lt30min. DCM og vann ble tilsatt, blandingen ble filtrert gjennom celite og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet (36,43 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og inndampet. Residuet (4,09 g) ble krystallisert fra 2-propanon, hvilket ga 1,67 g (5 %) av intermediat 4, smeltepunkt 264,6 °C. @J.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 4 (0,037 mol) og /v-metyl-formamid (1,85 mol) i maursyre (15 ml) ble omrørt og varmet ved 160 °C i 48 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i isvann, gjort basisk med kaliumkarbonat 10 % og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. En del (3 g) av residuet (7 g) ble omkrystallisert fra DCM/dietyleter, hvilket ga 2,15 g av intermediat 5, smeltepunkt 189,8 °C.
Eksempel A2
.aj.fremstjjjjn^
nBuLi 1,6 M i heksan (0,0382 mol) ble tilsatt dråpevis ved
-60 °C under N2-strøm til en blanding av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,03 mol) i THF (50 ml). Blandingen ble omrørt ved -60 °C i 1 time. En løsning av 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-karboksaldehyd (0,0361 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -60 °C i 2 timer, deretter ved -40 °C i 1 time, helt ut i vann og ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 10,56 g av intermediat 6. bJ.FremstjMjj^
En blanding av intermediat 6 (0,0398 mol) i saltsyre 3 N (100 ml) og THF (20 ml) ble omrørt ved 60 °C i 12 timer, deretter helt ut i isvann og ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i 2-propanon og DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,2 g (47 %) av intermediat 7, smeltepunkt 232 °C.
Eksempel A3
aJ.FremstjJJjn^
nBuLi 1,6 M (0,102 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C til en løsning av 6-brom-2-klor-3-etyl-kinolin (0,085 mol) i THF (200 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. En løsning av /v-metoksy-/v-metyl-benzamid (0,085 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C. Blandingen ble omrørt fra -78 °C til 0 °C i 2t 30min, hydrolysert med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 93/7). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet (7,5 g, 30 %) ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,15 g (28 %) av intermediat 8, smeltepunkt 94 °C. .W.FremstjJJjnja.ay„int
En blanding av intermediat 8 (0,169 mol) i saltsyre 3 N (250 ml) ble omrørt og refluksert i 12 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann, deretter med 2-propanon og deretter med dietyleter. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 26 g (55 %) av intermediat 9.
?XFj;emstj]]jng.^
Natriumhydroborat (0,018 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C under N2til en
løsning av intermediat 9 (0,018 mol) i MeOH (100 ml), blandingen ble omrørt ved 5 °C i 11 og deretter ved romtemperatur i 11. Blandingen ble helt i isvann og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med 2-propanon og dietyleter og det ble omkrystallisert fra 2-propanon/MeOH, hvilket ga 2,6 g (52 %) av intermediat 10, smeltepunkt 235,7 °C.
Eksempel A4
aJ.FremstjJJjng. av.intejm.ediat.il
2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,21 mol) og deretter MeOH (10,5 ml) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av tosylmetylisocyanid (0,085 mol) i DMSO (300 ml). Intermediat 2 (0,06 mol) ble tilsatt ved 5 °C og blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 t. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble vasket med en saltsyre 3 N-løsning og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 6,3 g (40 %) av intermediat 11. .W.FremstjJJjnja.ay„int
En løsning av 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,048 mol) i DCM ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av intermediat 11 (0,024 mol) i DCM og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 t. Blandingen ble vasket med kaliumkarbonat 10 % og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndamDet. hvilket aa 6.28 a ( 94 %^ av intermediat 12.
Eksempel A5
aj.fremstjjjjnfl
En løsning av intermediat 1 (0,08 mol) i DCM (300 ml) ble avkjølt til 0 °C. Tionylklorid (0,4 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 t. Blandingen ble helt i isvann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 21,5 g av intermediat 13.
bJ.FremstjJJjnfl^
En blanding av intermediat 13 (0,08 mol), l-W-l,2,4-triazol (0,24 mol) og kaliumkarbonat (0,24 mol) i acetonitril (200 ml) ble omrørt og varmet ved 80 °C i 48 t. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet (25,22 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og inndampet, hvilket ga 14,3 g (60 %) av intermediat 14.
clF^emstiJJing.av.intem
En løsning av intermediat 14 (0,043 mol) og 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,086 mol) i DCM (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 t. Blandingen ble helt i vann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 14 g av intermediat 15.
Eksempel A6
aJ.FremstjJJjna.ay.i^
En blanding av intermediat 4 (0,076 mol) i formamid (300 ml) og maursyre (100 ml) ble omrørt ved 160 °C i en helg og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert, renset med vann, deretter med dietyleter og tørket. Residuet ble krystallisert fra DCM/MeOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 14,5 g (65 %) av intermediat 16, smeltepunkt >260 °C.
?J.FremstjJJjnjg.ay^
L7.ogL.i8
En blanding av intermediat 16 (0,044 mol) i saltsyre 6 N (290 ml) ble omrørt ved 100 °C i 4 timer og 30 minutter, deretter brakt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann, deretter med dietyleter og tørket, hvilket ga 13,5 g (100 %) av intermediat 18 som et monohydrokloridsalt, smeltepunkt >260 °C. En del av denne fraksjonen (11,8 g) ble gjort basisk med natriumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Hvilket ga 9,95 g av intermediat 17. Eksempel A7 FremstjJJj.ng.ay.jntej
En blanding av l,l'-karbonylbis-lW-imidazol (0,0794 mol) i THF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. En blanding av intermediat 18 (0,0265 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 7,7 g (100 %) av intermediat 19.
Eksempel A8
aj.fremstjjjjn^
En blanding av intermediat 12 (0,022 mol) og tosylklorid (0,033 mol) i kaliumkarbonat 10 % (100 ml) og DCM (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 5 g (84 %) av intermediat 20, smeltepunkt 227,5 °C. bJ.FremstjNjnjg.ay.inte
Intermediat 20 (0,015 mol) i MeOH/NH37 N (100 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (4 g) som en katalysator ved romtemperatur i en 6 t periode under et trykk på 3 bar og kolben ble skylt med N2. Etter opptak av H2(2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1). De rene fraksjonene ble samlet og inndampet, hvilket ga 3 g (73 %) av intermediat 21.
Eksempel A9
.aj.fremstjjjjn^
Natriumhydroborat (0.15 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C under N2til en blanding av intermediat 4 (0,075 mol) i MeOH (500 ml) og THF (500 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 11 og deretter ved romtemperatur i 11. Blandingen ble helt i is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. En del (3 g) av residuet (36,82 g, 92 %) ble omkrystallisert fra dietyleter og THF, hvilket ga 2 g av intermediat 22, smeltepunkt 237,7 °C.
bJ.FremstjNjnjg.ay.inte
Tionylklorid (10 ml) ble satt dråpevis til en løsning av intermediat 22 (0,0162 mol) i DCM (200 ml) ved 0 °C. Da tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 t. Blandingen ble inndampet in vacuo og produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 4,6 g (100 %) av intermediat 23.
Eksempel A10
aJ.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 4 (0,076 mol) i fosforylklorid (60 ml) ble omrørt ved 60 °C i 5 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet, residuet ble tatt opp i is, gjort basisk med NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 18 g (86 %) av intermediat 24.
.W.FremstjJJjnjg..ay„int
Natriummetylat (0,16 mol) ble satt til en løsning av intermediat 24 (0,035 mol) i MeOH (100 ml) og blandingen ble omrørt og refluksert i 5 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i isvann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvilket ga 7 g (72 %) av intermediat 25.
cXFremstj]]jng_ax^
n-BuLi (0,0539 mol) ble tilsatt langsomt ved -70 °C under N2-strøm til en løsning av 1-metyl-lW-imidazol (0,0539 mol) i THF (80 ml). Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 30 min. Klortrietylsilan (0,0539 mol) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og deretter avkjølt til -70 °C. n-BuLi (0,0539 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, deretter tillatt å varme til - 15 °C og avkjølt til -70 °C. En løsning av intermediat 25 (0,0414 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (28 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 9,7 g (65 %) av intermediat 26.
Eksempel All
aJ.FremstjJJjna. av.interm.ediat 2.7
En blanding av/V-(2-metoksyetyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin (0,0402 mol) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved 40 °C i 2 timer i en og deretter ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 3 timer med Pd/C 10 % (1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med etanol og filtratet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 6,5 g (99 %) av intermediat 27.
.W.FremstjJJjnjg..ay„int
Natriummetylat 30 % i MeOH (138 ml) ble satt til en blanding av 2-brom-6-klor-fenantridin (0,124 mol) i MeOH (413 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert natten over, deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Filtratet ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (19,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/cykloheksan 30/70). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 9,6 g (27 %) av intermediat 28. &LFrem.stjjjjng.av^ nBuLi 1,6 M (0,028 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C under N2-strøm til en blanding av intermediat 28 (0,014 mol) i THF (40 ml). Blandingen ble omrørt ved - 78 °C i 1 time. En blanding av 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-karboksaldehyd (0,0305 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, hydrolysert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (11,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 70/30). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga: 4 g (77 %) av intermediat 29. dJ.FremstjJJjj]^
En blanding av intermediat 29 (0,0107 mol) i saltsyre 3 N (40 ml) og THF (10 ml) ble omrørt og refluksert natten over og helt ut i vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,7 g (97 %) av intermediat 30.
@J.FremstjJJjn^
Tionylklorid (10 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 30 (0,0028 mol) i DCM (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 1,3 g (kvant.) av intermediat 31.
Eksempel A12
FremstjJJM
nBuLi 1,6 M (0,0451 mol) ble tilsatt langsomt ved -78 °C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,0376 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt i 90 min og avkjølt igjen til -78 °C. En blanding av piperonylaldehyd (0,0376 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 2 timer, helt ut i vann og ammoniumklorid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (14,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1 g av intermediat 32, smeltepunkt 116 °C.
Eksempel A13
aj.fremstjjjjn^
Tionylkorid (0,069 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C under N2til en løsning av intermediat 10 (0,0183 mol) i DCM (50 ml) og blandingen ble omrørt ved 10 °C i 1 t og ved romtemperatur natten over. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i DCM. Blandingen ble alkalisert med kaliumkarbonat 10 % og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet, hvilket ga 5,10 g (94 %) av intermediat 33. bJ.FremstjJJjnfl
En blanding av 4,4-piperidindiol, hydroklorid (0,1974 mol) og kaliumkarbonat (0,396 mol) i DMF (150 ml) ble omrørt ved 40 °C under N2-strøm i 15 min. og deretter tilsatt raskt ved 40 °C under N2-strøm til en løsning av intermediat 33 (0,0987 mol) i DMF (150 ml). Blandingen ble omrørt under N2-strøm i 12 timer. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann og DCM, vasket med saltsyre 3 N og dekantert. Det vandige sjiktet ble gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (17 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/25/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,2 g av intermediat 34.
Eksempel A14
aJ.FremstjJJjnfl.ay.^
l-acetyl-4-piperidinkarbonylklorid (0,1227 mol) ble tilsatt langsomt ved 5 °C til en blanding av aluminiumklorid (0,2699 mol) i 1,2-diklor-etan (25 ml). Blandingen ble varmet til 65 °C. 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin (0,18405 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 65 °C i 15 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (44,44 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH 97,5/2,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. En del (0,2 g) av residuet (27 g, 76 %) ble krystallisert fra MEK og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga intermediat 35, smeltepunkt 102 °C. .W.FremstjNjnjg.ay.int^
nBuLi 1,6 M i heksan (0,09 mol) ble tilsatt langsomt ved -78 °C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,075 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time. En blanding av intermediat 35 (0,075 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C. Blandingen ble omrørt ved -30 °C i 2
timer, helt ut i vann og ammoniumklorid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (37,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm)
(eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,15). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,8 g av intermediat 36, smeltepunkt 114 °C.
£XF„rem.stjjjjng.av^
En blanding av intermediat 36 (0,0504 mol) i saltsyre 3 N (400 ml) og THF (200 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer, deretter helt ut i isvann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,45 g (37 %) av intermediat 37, smeltepunkt 249 °C.
dJ.FremstjJJjnjg.ay.int
En blanding av intermediat 37 (0,015 mol) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert ved 50 °C under 20 bar trykk i 15 timer med Pd/C 10 % (1,3 g) som en katalysator. Etter opptak av H2ble katalysatoren filtrert fra. Hydrogenering fortsatte. Etter opptak av H2ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet (5,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 3,5 g (54 %) av intermediat 38.
Eksempel A15
.aj.fremstjjjjn^
nBuLi 1,6 M (0,02986 mol) ble tilsatt ved -78 °C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,02488 mol) i THF (120 ml). Blandingen ble omrørt ved -30 °C i 1 time og avkjølt igjen til -70 °C. En blanding av l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl)-3-(l-piperidinyl)-l-propanon (0,02488 mol) i THF (60 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i vann og ammoniumklorid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (14,92 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 7,2 g (63 %) av intermediat 39.
bJ.FremstjJJjn^.ay.inte
En blanding av intermediat 39 (0,0123 mol) i saltsyre 6 N (95 ml) og THF (38 ml) ble omrørt og refluksert i 15 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert ammoniumhydroksidløsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (13,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,5). Tre ønskede fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet, hvilket ga 2,1 g Fl (E-isomer), 2 g F2 (Z-isomer) og 0,67 g av intermediat 40 (blanding av E+Z-isomerer). Både Fl-og F2-fraksjoner ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,7 g av intermediat 41 (E) og 0,7 g av intermediat 42 (Z).
Eksempel A16
FremstjJJjn.g..ay.jntej
a-etyl-cinnamoylklorid (0,107 mol) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av 4-( lH-imidazol-l-ylfenylmetyl)-benzenamin (0,089 mol) i pyridin (20 ml) og DCM (150 ml) og blandingen ble omrørt i 4 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet, residuet ble gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga intermediat 43.
Eksempel A17
aJ.FremstjJJjna.ay.inte^
Til en løsning av l-(4-klorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-etanon (0,09064 mol) i MeOH (500 ml) ble Raney-nikkel (25 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt under redusert trykk (3 bar) i 30 minutter. Deretter ble den varme reaksjonsblandingen filtrert fra. Løsemidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 44.
bJ.F.remstjJJjnjg..ay.j
Til en løsning av intermediat 44 (0,252 mol) i DCM (600 ml), ble eddiksyre anhydrid (71,5 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble blandingen helt på isvann, nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksid, dekantert, vasket, tørket, og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 72 g (99 %) av intermediat 45, smeltepunkt 190 °C.
cXFremstj]]jng_ayJn^
Til en blanding av intermediat 45 (0,25 mol) i eddiksyreanhydrid (500 ml) ved romtemperatur ble salpetersyre (rykende) (39,6 ml) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt i 1 time. Deretter ble blandingen helt på isvann, nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksid, filtrert fra, vasket med MEK og tørket, hvilket ga 47 g (56,5 %) av intermediat 46, smeltepunkt 145 °C.
dJ.FremstjJJjn^.ay.int
En blanding av intermediat 46 (0,1202 mol) i saltsyre 3 N (100 ml) og THF (300 ml) ble omrørt ved 60°C i 12 timer, helt ut i vann og ekstrahert tre ganger med DCM (3 x 80 ml). Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 34 g (97 %) av intermediat 47, smeltepunkt 112 °C.
e). Fremstig
En blanding av intermediat 47 (0,0103 mol) i MeOH (350 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 90 min. med Raney-nikkel (34 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med MeOH, og filtratet ble inndampet, hvilket ga 23 g (75 %) av intermediat 48, smeltepunkt 128 °C. f).£remstjjjj.ng.ay intermediat 49.og.50
En blanding av intermediat 48 (0,0882 mol) i vann (160 ml) ble omrørt ved 0 °C. En løsning av 2-okso-butansyre (0,112 mol) i eddiksyre (70 ml) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur, deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt ut i vann og natriumhydroksid 3 N og ekstrahert med DCM og MeOH. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (33 g) ble oppløst i DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1. Et presipitat ble filtrert fra (<*>) og krystallisert to ganger fra MeOH og DCM. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,64 g (3 %) av intermediat 49, smeltepunkt 228 °C. (<*>) Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1)- De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,5 g (5 %) av intermediat 50, smeltepunkt 236 °C.
Eksempel A18
aJ.FremstjJJjn&^
Til en løsning av intermediat 46 (0,141 mol) i MeOH (500 ml) avkjølt til 10 °C, ble natrium hyd roborat (0,0141 mol) tilsatt porsjonsvis. Deretter ble vann tilsatt og presipitatet filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 44 g av (93,2 %) av intermediat 51.
.bJ.FremstjJJjn^
Til en løsning av intermediat 51 (0,131 mol) i DCM (400 ml) ble trietylamin (36,6 ml) tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0° C. Deretter ble metansulfonylklorid (20,35 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Deretter ble blandingen helt i isvann, dekantert, vasket, tørket (MgS04) og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 58 g (100 %) av intermediat 52.
ci.F„remstiJJing.av.in^
En blanding av intermediat 52 (0,131 mol) i acetonitril (400 ml), lW-imidazol (0,658 mol) og kaliumkarbonat (89,06 g) ble omrørt ved 80 °C natten over. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet og deretter ble residuet tatt opp i DCM, dekantert, vasket, tørket og løsemidlet ble inndampet. Residuet (35 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2) hvilket ga 13 g (27,6 %) av intermediat 53, smeltepunkt 131 °C.
d). F re m stjjjj njg..a y. j n t e rm e.d [at .54
En blanding av intermediat 53 (0,0352 mol) i natriumhydroksid 2 N (130 ml) og etanol (13 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med saltsyre og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert fra og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE/2-propanon og det resulterende presipitatet ble samlet, hvilket ga 10 g (82,8 %) av intermediat 54, smeltepunkt 153 °C. e).Frem_stjJJjn^
En blanding av intermediat 54 (0,0292 mol) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert ved
romtemperatur i 1 time med Raney-nikkel (10 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble løsningen filtrert over en celitebane og løsemidlet ble inndampet (vak..), hvilket ga 9,1 g av intermediat 55 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinnet uten ytterligere rensing).
Eksempel A19
aJ.F.remsitJJjn^^^
Til en løsning av intermediat 46 (0,141 mol) i MeOH (500 ml) avkjølt til 10 °C, ble natrium hyd roborat (0,0141 mol) tilsatt porsjonsvis. Deretter ble vann tilsatt og presipitatet filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 44 g (93,2 %) av intermediat 56.
b). F re m stj Mj njg..a y. j nt e rm e.d [at .57
Metylsulfonylklorid (0,048 mol) ble tilsatt langsomt ved 0 °C til en løsning av intermediat 56 (0,0239 mol) og trietylamin (0,048 mol) i DCM (80 ml). Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur over en 4-timers periode. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga intermediat 57. c^.F„remstjJjjng..ay.[n^
En blanding av intermediat 57 (0,0291 mol), pyrrolidin (0,0871 mol) og kaliumkarbonat (0,0868 mol) i acetonitril (150 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer, deretter avkjølt, filtrert, vasket med acetonitril, filtrert igjen og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i DCM og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,7 g (15 %) av intermediat 58.
d).Frem_stjJJj^
En blanding av intermediat 58 (0,00438 mol) i natriumhydroksid 3 N (80 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,2 g (80 %) av intermediat 59.@J.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 59 (0,00347 mol) i MeOH (80 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 30 min. med Raney-nikkel (1,2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med MeOH, og filtratet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 0,98 g av intermediat 60.
Eksempel A20
aj.fremstjjjjn^.ay.jnte
Reaksjon (I): En blanding av 4-klor-3-nitro-benzosyre (0,125 mol) i tionylkorid (30 ml) og kloroform (60 ml) ble omrørt og refluksert i 4,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet, for å gi Residu (I).
Reaksjon (II): Residu (I) ble oppløst i klorbenzen (65 ml) og den resulterende løsningen ble tilsatt dråpevis under avkjøling (isbad) til en omrørt suspensjon av aluminiumklorid (0,188 mol) i klorbenzen (65 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og helt ut i isvann, deretter ekstrahert med DCM. Ekstraktet ble vasket med en NaHC03-løsning og med vann, deretter tørket (MgS04) og konsentrert (vak.) til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol og det ønskede produktet ble samlet, hvilket ga 23,7 g av intermediat 61, smeltepunkt 83,4 °C.
.W.FremstjNjnjg.ay.int^
En blanding av intermediat 61 (0,06 mol) og NH3(10 g) i MeOH (180 ml) og tiofandioksid (20 ml) ble varmet natten over i et trykkrør ved 120-130 °C, deretter ble MeOH destillert av under redusert trykk og residuet ble omrørt i en kokende, fortynnet saltsyreløsning. Blandingen ble avkjølt og det resulterende presipitatet ble sugd av, deretter vasket med vann og krystallisert på nytt fra etanol. Endelig ble det ønskede produktet samlet, hvilket ga 12 g (72,3 %) av intermediat 62, smeltepunkt 200,9 °C.
cXFremstjJJjng^
En blanding av intermediat 62 (0,0686 mol) i DCM (200 ml) og acetylklorid (20 ml) ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter ble løsemidlet inndampet tørt. Residuet ble tatt opp i dietyleter (50 ml), deretter ble det ønskede produktet filtrert fra og tørket, hvilket ga 21,6 g (99 %) av intermediat 63, smeltepunkt 138 °C.
dJ.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 63 (0,066 mol) i MeOH (200 ml) ble omrørt ved 0 °C og en løsning av natriumhydroborat (0,066 mol) i vann ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble ekstrahert med DCM/MeOH/H20 og ekstraktet ble tørket (MgS04). Endelig ble løsemidlet inndampet og det ønskede produktet ble samlet, hvilket ga 20,4 g (97 %) av intermediat 64, smeltepunkt 198 °C.
e). Fremstil^
I en 3-halset reaksjonskolbe (500 ml), utstyrt med en tilsetningstrakt og termometer, ble en blanding av intermediat 64 (0,062 mol) og trietylamin (0,125 mol) i DCM (200 ml) avkjølt til 0 °C og metylsulfonylklorid (0,125 mol) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved 0-5 °C, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur og helt ut i vann (1000 ml). Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 18 g (olje, 85 %) av intermediat 65. f).£remstjMjn.g.ay.jnte^
En blanding av intermediat 65 (0,0490 mol), lW-l,2,4-triazol (0,265 mol) og
kaliumkarbonat (0,267 mol) i acetonitril (200 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer,
deretter ble løsemidlet inndampet tørt og residuet ble fordelt mellom vann og DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 14 g (71 %) av intermediat 66.
gJ.F.remstjJJjn^.ay.jnt^^
En blanding av intermediat 66 (0,0376 mol) i saltsyre 3 N (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og vann (200 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med DCM/MeOH. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og løsemidlet ble inndampet. Residuet (12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 7,2 g (58 %) av intermediat 67.
.W.FremstjJJjnja.ay.jnte
En blanding av intermediat 67 (0,0218 mol) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert i 1 time med Raney-nikkel (7 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble H2skylt med N2og katalysatoren ble filtrert over celite. Det resulterende residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinnet, hvilket ga 6,54 g av intermediat 68.
Eksempel A21
Fj^mstjJJM
nBuLi 1,6 M (0,02986 mol) ble tilsatt ved -78 °C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,02488 mol) i THF (120 ml). Blandingen ble omrørt ved -30 °C i 1 time og avkjølt igjen til -70 °C. En blanding av l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl)-3-(l-piperidinyl)-l-propanon (0,02488 mol) i THF
(60 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i vann og ammoniumklorid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (14,92 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga: 7,2 g (63 %) av intermediat 69.
Eksempel A22
FremstjJJM
nBuLi 1,6 M i heksan (0,09 mol) ble tilsatt langsomt ved -78 °C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,075 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time. En blanding av l-acetyl-4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl)karbonyl]-piperidin (0,075 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C. Blandingen ble omrørt ved -30 °C i 2 timer, helt ut i vann og ammoniumklorid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (37,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,15). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,8 g av intermediat 70, smeltepunkt 114 °C.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstig
En blanding av intermediat 5 (0,013 mol) i saltsyre 6 N (40 ml) og 2-propanol (40 ml) ble omrørt og varmet ved 80 °C i 6 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i isvann, gjort basisk med NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1)- De rene fraksjonene ble samlet og inndampet. Residuet (3,9 g) ble krystallisert fra EtOAc, hvilket ga 2,47 g (27 %) av forbindelse 1, smeltepunkt 174,3 °C.
Eksempel B2
FremstjJJjng_.av^
Svovelsyre (1 ml) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av krom(VI)oksid (0,01186 mol) i vann (2,2 ml). Blandingen ble deretter tilsatt ved 0 °C til en suspensjon av intermediat 7 (0,00593 mol) i 2-propanon (40 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, helt ut i en vandig kaliumkarbonat 10 % løsning og ekstrahert med DCM. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med en kokende blanding av DCM og MeOH (50/50). Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra MeOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,69 g av forbindelse 2, smeltepunkt 255 °C.
Eksempel B3
FremstjJJjnjg.a^
En blanding av intermediat 10 (0,01432 mol) i eddiksyreanhydrid (50 ml) ble omrørt ved 100 °C i 3 t. Blandingen ble helt i is, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvilket ga 65 g (36 %) av forbindelse 3, smeltepunkt 168,2 °C.
Eksempel B4
.FremstjJJjn^.ay„fprpJn
En blanding av intermediat 12 (0,022 mol) og tosylklorid (0,033 mol) i kaliumkarbonat 10 % (100 ml) og DCM (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket ga 5 g (84 %) av forbindelse 4, smeltepunkt 227,5 °C.
Eksempel B5
FremstjJJjnci.ay.fo^
En løsning av intermediat 15 (0,044 mol) i eddiksyreanhydrid (100 ml) ble omrørt og refluksert i 12 t. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert i DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet (13,49 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og inndampet. Residuet (3 g, 22 %) ble satt til en løsning av aktivert karbon og MeOH. Blandingen ble omrørt, filtrert gjennom celite og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra MEK, hvilket ga 1,77 g (13 %) av forbindelse 5, smeltepunkt 254,2 °C.
Eksempel B6
FremstjJJjnjg.a^
Formaldehyd (0,189 mol) og natriumcyanotrihydroborat (0,028 mol) ble satt til en blanding av intermediat 17 (0,00945 mol) i acetonitril (50 ml). Eddiksyre (0,019 mol) ble tilsatt forsiktig over en 10-minutters periode og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og vasket med natriumhydroksid 3 N. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra 2-propanon, hvilket ga 1,6 g (76 %) av forbindelse 6, smeltepunkt 226,7 °C.
Eksempel B7
FremstjJJjng_.av^
1-piperidinpropanamin (0,0794 mol) ble satt til en løsning av intermediat 19 (0,0265 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket flere ganger med vann og tatt opp i DCM/MeOH 98/2. Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble vasket med dietyleter og tørket. Residuet (2,8 g) ble tatt opp i kaliumkarbonat 10 % og DCM og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (2,2 g) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,85 g (16 %) av forbindelse 7 som hydrat (1:1).
Eksempel B8
Fremstig
Acetylklorid (0,012 mol) i DCM ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av intermediat 21 (0,01 mol) i DCM (52 ml) og pyridin (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble vasket med vandig HCI 1 N, deretter med vandig kaliumkarbonat 10 %, tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet. Residuet (3,02 g) ble omkrystallisert fra EtOAc og dietyleter, hvilket ga 1,7 g (51 %) av forbindelse 8, smeltepunkt 206,2 °C.
Eksempel B9
.FremstjJJjn^.ay„fprpJn
En løsning av intermediat 23 (0,0088 mol) i MeOH (50 ml) ble omrørt og refluksert i 4 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet in vacuo. Residuet ble tatt opp i EtOAc/DCM/MeOH og omrørt med aktivert karbon. Presipitatet ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra DCM/MeOH, hvilket ga 1,5 g (62 %) av forbindelse 9, smeltepunkt 207,3 °C.
Eksempel B10
FremstjJJjnci.ay.fo^
Saltsyre 12 N (20 ml) og tinn(II)klorid (0,0888 mol) ble satt til en blanding av intermediat 26 (0,0148 mol) i eddiksyre (80 ml). Blandingen ble omrørt ved 120 °C i 24 timer, helt ut i vann, gjort basisk med ammoniumhydroksid, filtrert gjennom celite og renset med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (4,86 g) ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet (4,05 g, 83 %,) ble tatt opp i DCM. Blandingen ble vasket med vann og filtrert gjennom celite. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (3,46 g) ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,71 g av forbindelse 10 som hydrat (1:1), smeltepunkt 240 °C.
Eksempel Bil
FremstjJJjnci.ay.fo^
En blanding av intermediat 31 (0,0028 mol), intermediat 27 (0,0056 mol) og kaliumkarbonat (0,0084 mol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm)(eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet (0,6 g, 43 %) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,201 g (14 %) av forbindelse 11, smeltepunkt 116
°C.
Eksempel B12
Fremst^
En blanding av intermediat 32 (0,0235 mol) i saltsyre 3 N (132 ml) og THF (80 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og med dietyleter og tørket. En del (1
g) av residuet (5,7 g) ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 0,5 g av forbindelse 12, smeltepunkt
211 °C.
Eksempel B13
FremstUJjjny^
Natriumcyanotrihydroborat (0,0147 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av intermediat 34 (0,0147 mol) og 2-metoksy-etanamin (0,0176 mol) i MeOH (80 ml), under omrøring ved 0 °C under N2-srøm. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur over en 30-minutters periode, deretter helt ut i vann og ekstrahert to ganger med DCM (2 x 100 ml). Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet (5g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble tillatt å krystallisere ferdig. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra dietyleter og petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,1 g (34 %) av forbindelse 13.
Eksempel B14
FremstjMjng_.ay
forbjndeJse..l4.pg..l5
En blanding av intermediat 38 (0,001409 mol), (3-klor-l-propenyl)-benzen (0,00183 mol) og kaliumkarbonat (0,00507 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 15 timer , avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (2,95 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 og 80/20/0,5). To fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet, hvilket ga 0,24 g Fl (33 %) og 0,5 g F2 (53 %). Fl ble krystallisert fra 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,16 g av forbindelse 14, smeltepunkt 107 °C.
F2 ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet (0,38 g) ble tatt opp i HCI (3 N). Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 0,25 g av forbindelse 15, smeltepunkt 198 °C.
Eksempel B15
FremstjJJjnjg.ay.forbin
En blanding av intermediat 40 (0,00836 mol) i MeOH (60 ml) ble hydrogenert under et trykk på 3 bar i 15 timer med Pd/C 10 % (0,36 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv.) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet (3,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH). De rene fraksjonene ble samlet og deres løsemidler ble inndampet. Residuet (1,8 g, 50 %) ble krystallisert fra MEK og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga forbindelse 16, smeltepunkt 181 °C.
Eksempel B16
FremstjJJjng_.av^
En blanding av intermediat 43 (0,088 mol) og klorbenzen (1,162 mol) i aluminiumklorid (300 ml) ble omrørt ved 100 °C i 12 t. Blandingen ble helt i isvann, gjort basisk med ammoniumhydroksid, filtrert gjennom celite og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet (49,35 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og inndampet. Residuet (4,1 g, 14 %) og norit i MeOH ble omrørt ved 50 °C. Blandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra MEK/DIPE/MeOH, hvilket ga 2,58 g (9 %) av forbindelse 17, smeltepunkt 220,1 °C.
Eksempel B17
Fremstig
En blanding av forbindelse 2 (0,0089 mol) i maursyre (11,3 ml) og formamid (3 ml) ble omrørt ved 160 °C i 15 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Maursyre (11,3 ml) og formamid (3 ml) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt ved 160° C i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og gjort basisk med en konsentrert ammoniumhydroksidløsning. DCM ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tatt opp i vann og MeOH. Blandingen ble omrørt i 20 min. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,55 g (48 %) av forbindelse 18, smeltepunkt >260 °C. Eksempel B18 .FremstjJJjn^.ay„fprpJ
Natriumtetrahydroborat (0,0292 mol) ble tilsatt langsomt ved 0 °C under N2-strøm til en suspensjon av [blanding (0,024 mol) av intermediat 49 (0,012 mol) og intermediat 50 (0,012 mol)] i MeOH (80 ml) og THF (80 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (7,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/2-propanol/NH4OH 96/4/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet (5 g) ble separert i sine isomererved kolonnekromatografi over C 18 (kolonne: HYPERSIL<®>C 18 10 pm) (eluent: MeOH/H20 68/32). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet (2 g, 25 %) ble krystallisert fra MeOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2 g av forbindelse 19, smeltepunkt 204 °C.
Eksempel B19
FremstjJJjnci.ay.fo^
En løsning av intermediat 55 (0,02 mol) i vann (100 ml) ble omrørt ved 0 °C og deretter ble en løsning av propionylmaursyre (0,029 mol) i eddiksyre (30 ml) tilsatt dråpevis, deretter ble den resulterende løsningen omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helt ut i isvann. Blandingen ble nøytralisert til pH: 7 med natriumhydroksid (3 N) og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og løsemidlet ble inndampet tørt. Det oljeaktige residuet (11 g) ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 90/10/0,1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra MeOH/DCM og de resulterende faststoffene ble samlet, hvilket ga 1,6 g (15 %) av forbindelse 20, smeltepunkt 270 °C.
Eksempel B20
FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 60 (0,0031 mol) og 2-okso-butansyre, etylester (0,00622 mol) i MeOH (50 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer. Løsemidlet ble inndampet. Residuet (2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra MEK og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,215 g (18 %) av forbindelse 21, smeltepunkt 194 °C.
Eksempel B21
FremstjJJjnjg.a^
En blanding av propionylmaursyre (0,0264 mol) i eddiksyre (q.s.) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av intermediat 68 (0,0250 mol) i eddiksyre (q.s.) og vann (80 ml), deretter ble løsningen omrørt i 2 timer ved 0 °C og helt ut i isvann. Natriumhydroksid (3 N) ble tilsatt til pH 7 og den resulterende løsningen ble ekstrahert med DCM/MeOH. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og løsemidlet ble inndampet (vak.). Det ubearbeidede oljeaktige residuet (12 g) ble tatt opp med MeOH/DCM. Moderlagene ble inndampet tørre og residuet ble krystallisert fra EtOAc/MeOH, endelig ble det ønskede produktet samlet, hvilket ga 1,4 g (16 %) av forbindelse 22, smeltepunkt 188 °C.
Eksempel B22
.FremstjJJjn^.ay„fprpJ
fifl.130
En blanding av intermediat 69 (0,0123 mol) i saltsyre 6 N (95 ml) og THF (38 ml) ble omrørt og refluksert i 15 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (13,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm)
(eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,5). To ønskede fraksjoner ble samlet og deres løsemidler ble inndampet. Begge fraksjonene ble krystallisert fra 2-propanon. Hvert presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,7 g av forbindelse 130, smeltepunkt 170 °C og 0,7 g av forbindelse 129, smeltepunkt 252 °C.
Eksempel B23
FremstjJJjnci.ay.fo^
En blanding av intermediat 70 (0,0504 mol) i saltsyre 3 N (400 ml) og THF (200 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer, deretter helt ut i isvann, gjort basisk med ammoniumhydroksid og ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,45 g (37 %) av forbindelse 131, smeltepunkt 249 °C.
Eksempel B24
.FremstjJJjn^.ay„fprpJ
En blanding av forbindelse 131 (0,00124 mol), l-(2-brometyl)-4-metoksy-benzen (0,00186 mol) og kaliumkarbonat (0,00657 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 70 °C i 15 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (2,33 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet (0,37 g) ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,24 g av forbindelse 132, smeltepunkt 203 °C.
Eksempel B25
FremstjJJjn^.ay.fprbin
En løsning av forbindelse 131 (0,00248 mol) og [(4-metoksyfenoksy)metyl]-oksiran (0,00289 mol) i 2-propanol (15ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer. Et faststoff ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra metyletylketon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,72 g (50 %) av forbindelse 133, smeltepunkt 219 °C.
Eksempel B26
FremstjJJjn^
144 oa.l45.
En blanding av intermediat 42 (0,0046 mol) og Pd/C (0,1 g) i THF (40 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 18 timer under atmosfæretrykk, deretter filtrert over celite. Filtratet ble inndampet. Residuet (2,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 1,6 g Fl og 0,5 g F2. Fl ble separert til to enantiomerer ved kiral kromatografi (Chiralpak AD: eluent: MeOH 100; 20 pm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 0,56 g F3 og 0,38 g F4. F3 ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,43 g (21 %) av forbindelse 144 (smeltepunkt 159 °C) (enantiomer A). F4 ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,33 g (16 %) av forbindelse 145 (smeltepunkt 172 °C) (enantiomer B).
Tabell 1 lister forbindelsene som ble fremstilt ifølge et av eksemplene over. Følgende forkortelser ble anvendt i tabellene: Forb. nr. står for forbindelse nr., Eks.
[Bn° ] refererer til den samme fremgangsmåten som beskrevet i Bn°-eksemplene.
Farmakologisk eksempel
In vitro scintillasionsnærhetsassav ( SPA) for PARP- l- inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro assay basert på SPA-teknologi (tilhørende Amersham Pharmacia Biotech).
I prinsippet setter assayet sin lit til den godt etablert SPA-teknologien for påvisningen av poly(ADP-ribosyl)ering av biotinylerte målproteiner, det vil si histoner. Denne ribosyleringen induseres ved anvendelse av delkuttet DNA-aktivert PARP-l-enzym og [<3>H]-nikotinamidadenindinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor.
Som induserer av PARP-1-enzymaktivitet ble delkuttet DNA fremstilt. For dette ble 25 mg DNA (leverandør: Sigma) løst i 25 ml DNAse-buffer (10 mM Tris-HCI, pH 7,4; 0,5 mg/ml bovint serumalbumin (BSA); 5 mM MgCl2.6H20 og 1 mM KCI) til hvilket 50 pl DNAse-løsning (1 mg/ml i 0,15 M NaCI) ble tilsatt. Etter en inkubasjon på 90 min. ved 37 °C, ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 1,45 g NaCI, etterfulgt av en ytterligere inkubasjon ved 58 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og dialysert ved 4 °C i henholdsvis 1,5 og 2 timer mot 1,5 I 0,2 M KCI, og to ganger mot 1,5 I 0,01 M KCI i henholdsvis 1,5 og 2 t. Blandingen ble delt i like deler og lagret ved -20 °C. Histoner (1 mg/ml, type II-A, leverandør: Sigma) ble biotinylert anvendende biotinyleringskittet fra Amersham og lagret delt i like deler ved - 20 °C. En bruksløsning på 100 mg/ml SPA poly(vinyltoluen) (PVT) kuler (leverandør: Amersham) ble laget i PBS. En bruksløsning av [<3>H]-NAD<+>ble laget ved å tilsette 120 pl [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: NEN) til 6 ml inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT; 4 mM MgCI2). En løsning av 4 mM NAD<+>(leverandør: Roche) ble laget i inkubasjonsbuffer (fra en 100 mM bruksløsning i vann lagret ved - 20 °C). PARP-l-enzymet ble fremstilt anvendende kjente teknikker i faget, det vil si kloning og ekspresjon av proteinet med utgangspunkt i human lever cDNA. Informasjon vedrørende den anvendte proteinsekvensen av PARP-l-enzymet inkludert litteraturreferanser kan finnes i Swiss-Prot-databasen under primær tilgangskode P09874. Biotinylerte histoner og PVT-SPA-kuler ble blandet og preinkubert i 30 min. ved romtemperatur. PARP-1-enzym (konsentrasjon var batchavhengig) ble blandet med det delkuttede DNA, og blandingen ble preinkubert i 30 min. ved 4 °C. Like deler av denne histoner/PVT-SPA-kuler-løsningen og PARP-l-enzym/DNA-løsningen ble blandet, og 75 pl av denne blandingen sammen med med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl [<3>H]-NAD<+>ble tilsatt per brønn i en 96-brønns mikrotiterplate. Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for de biotinylerte histonene, 2 mg/ml for PVT-SPA-kulene, 2 pg/ml for det delkuttede DNA og mellom 5-10 pg/ml for PARP-l-enzymet. Etter inkubasjon av blandingen i 15 min. ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 100 pl 4 mM NAD<+>i inkubasjonsbuffer (sluttkonsentrasjon 2 mM) og plater ble blandet.
Kulene ble tillatt å sedimenter i minst 15 min. og plater ble overført til en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling, verdier ble uttrykt som telleringer per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en konsentrasjon på IO"<5>M eller IO"<6>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M eller IO"<6>M ,ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og IO"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøveverdiene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-1-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-1-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>eller IO"<6>M (se tabell 2).
£#..V!&rørLitrej;jn£sass^
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro filtreringsassay som vurderer PARP-l-aktivitet (utløst i nærværet av delkuttet DNA) ved hjelp av dets histonpoly(ADP-ribosyl)eringsaktivitet anvendende [<32>P]-NAD som ADP-ribosyldonor. De radioaktive ribosylerte histonene ble presipitert med trikloreddiksyre (TCA) i 96-brønns filterplater og det inkorporerte [<32>P] målt anvendende en scintillator.
En blanding av histoner (bruksløsning: 5 mg/ml i H20), NAD<+>(bruksløsning: 100 mM i H20) og [<32>P]-NAD<+>i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT;
4 mM MgCI2) ble laget. En blanding av PARP-l-enzymet (5-10 pg/ml) og delkuttet DNA ble også laget. Det delkuttede DNA ble fremstilt som beskrevet i in vitro SPA for PARP-l-inhibitorisk aktivitet. 75 pl av PARP-l-enzym/DNA-blandingen sammen med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl histoner-NAD<+>/[<32>P]-NAD<+->blanding ble tilsatt per brønn i en 96-brønns filterplate (0,45 pm, leverandør Millipore). Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for histonene, 0,1 mM for NAD<+>, 200 pM (0,5 pC) for [<32>P]-NAD<+>og 2 pg/ml for det delkuttede DNA. Plater ble inkubert i 15 min. ved romtemperatur, og reaksjonen ble avsluttet ved tilsetningen av 10 pl iskald 100 % TCA etterfulgt av tilsetningen av 10 pl iskald BSA-løsning (1 % i H20). Proteinfraksjonen ble tillatt å presipitere i 10 min. ved 4 °C og plater ble vakuumfiltrert. Platene ble deretter vasket med, for hver brønn, 1 ml 10 % iskald TCA, 1 ml 5 % iskald TCA og 1 ml 5 % TCA ved romtemperatur. Endelig ble 100 pl scintillasjonsløsning (Microscint 40, Packard) tilsatt til hver brønn og platene ble overført til en TopCountNXT™ (leverandør: Packard) for scintillasjonstelling, og verdier ble uttrykt som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en konsentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøveverdiene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-l-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-
naftalimid inkludert for å validere filtreringsassayet. De testede forbindelsene viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>M (se tabell 2).
Forbindelsene kan ytterligere evalueres i et cellulært kjemo- og/eller radiosensibiliseringsassay, et assay som måler inhibering av endogen PARP-1-aktivitet i cancercellelinjer og eventuelt i en in vivo radiosensibiliseringstest.

Claims (12)

1. Forbindelse av formel (I),
en /V-oksidform, et addisjonssalt eller en stereokjemiske isomer form derav, hvori n er 0, 1 eller 2; X er N eller CR<7>, hvori R7 er hydrogen eller kan tatt sammen med R<1>danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; R<1>er Ci-6alkyl; R2 er hydrogen, hydroksy, Ci.6alkyl, C3.6alkynyl eller kan tatt sammen med R<3>danne =0; R3 er et radikal valgt fra -(CH2)8- NR8R9(a-1), -O-H (a-2), -O-R<10>(a-3) eller —C<=>N (a-5), hvori s er 0, 1 eller 2; R8 og R<10>velges hver uavhengig fra -CHO, Ci_6alkyl, hydroksyC!.6alkyl, di(C1.6alkyl)aminoC1.6alkyl, Ci-salkylkarbonylaminoCi-ealkyl, piperidinylCi_6alkyl, piperidinylCi_6alkylaminokarbonyl, Ci_6alkoksy, tiofenylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi.6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi.6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi.6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi_6alkyl eller arylCi. ealkyKCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, og R<9>er hydrogen eller Ci.ealkyl; eller R3 er en gruppe med formel -(CH2)t-Z (b-1), hvori t er 2; -Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori R<12>er hydrogen, Ci^alkyl, aminokarbonyl, , Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi_6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3.i0cykloalkylCi.6alkyl, haloindazolyl eller arylC2.6alkenyl; og3R<13>er hydrogen, piperidinyl eller aryl; R<4>,R<5>og R<6>velges hver uavhengig fra hydrogen, halogen, trihalometyl, trihalometoksy, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, di(C!.6alkyl)amino, difC^ealkyOaminoCi.6alkyloksy eller Ci_6alkyloksykarbonyl; eller når R<5>og R<6>er på tilstøtende posisjoner, kan de tas sammen for å danne et bivalent radikal med formel -0-CH2-0 (d-1), eller -0-(CH2)2-0- (d-2), aryl er fenyl, fenyl substituert med halogen, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy; med det forbehold at 6-benzoyl-3-metyl-2(lH)-quinoksalinon er utelatt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0; X er CH; R2 er hydrogen; R<3>er en gruppe med formel (b-1); t er 2; -Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1); R<12>er hydrogen; R<13>er hydrogen og R<5>og R6 er på tilstøtende posisjoner og danner tatt sammen et bivalent radikal med formel (d-2).
3. Forbindelse ifølge krav 1, og 2, hvori forbindelsen er forbindelse nr. 16, forbindelse nr. 144, og forbindelse nr. 145.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3>er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-5)
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse som en medisin.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4.
7. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 ti 4 blandes tett.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament til behandling av kreft.
9. Anvendelse ifølge krav 8 hvori behandlingen involverer kjemosensibilisering.
10. Anvendelse ifølge krav 8 hvori behandlingen involverer radiosensibilisering.
11. Kombinasjon av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 sammen med et kjemoterapeutisk middel.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert veda) hydrolyse av intermediater med formel (VIII), i henhold til fremgangsmåter innen faget, b) cyklisering av intermediater med formel (X), i henhold til kjente cykliseringsfremgangsmåter innen faget til forbindelser med formel (I), hvori X er CH heri referert til som forbindelser med formel (I-j), fortrinnsvis ved nærvær av en passende Lewis-syre, c) kondensasjonen av et passende ortho-benzendiamin med formel (XI) med en ester med formel (XII) til forbindelser med formel (I), hvori X er N og R2 tatt sammen med R3 danner =0, heri referert til som forbindelser med formel (I-a-1), ved nærvær av en karboksylsyre, en mineralsyre eller en sulfonsyre. d) hydrolyse av intermediater med formel (VI), hvori R<3>er en gruppe med formel (b-1) eller et radikal med formel (a-1) hvori s er forskjellig fra 0, heri referert til som R<9>, i henhold til kjente fremgangsmåter innen faget, slik som omrøring av intermediatet (VI) i en vandig syreløsning ved nærvær av et løsemiddel under dannelse av intermediater og forbindelser med formel (VII), hvori Rd og Re er passende radikaler eller danner, tatt sammen med karbonet til hvilket de er bundet, et passende heterocyklisk ringsystem som definert i -Z, e) omdannelse av intermediater av formel (VII), ved selektiv hydrogenering av nevnte intermediat med en passende reduktant i et passende løsemiddel under dannelse av forbindelser med formel (I), hvori R2 er hydrogen og R<9>er som definert over, heri referert til som forbindelser med formel (I-i).
NO20062894A 2003-11-20 2006-06-20 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer NO338869B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0313028 2003-11-20
EP03078860 2003-12-05
PCT/EP2004/013163 WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2004-11-18 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062894L NO20062894L (no) 2006-08-09
NO338869B1 true NO338869B1 (no) 2016-10-31

Family

ID=37101690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062894A NO338869B1 (no) 2003-11-20 2006-06-20 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer

Country Status (11)

Country Link
US (4) US7855207B2 (no)
EP (1) EP1687277B1 (no)
KR (1) KR101118582B1 (no)
AU (1) AU2004295058B9 (no)
BR (1) BRPI0416206A (no)
CA (1) CA2546300C (no)
EA (1) EA009875B1 (no)
MX (1) MXPA06005687A (no)
NO (1) NO338869B1 (no)
SG (1) SG150533A1 (no)
WO (1) WO2005054201A1 (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
JP4864717B2 (ja) 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
EA010488B1 (ru) * 2003-12-05 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
CA2553269C (en) * 2004-01-23 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
KR101211950B1 (ko) 2004-06-30 2012-12-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
KR20080035630A (ko) 2005-07-18 2008-04-23 바이파 사이언스 인코포레이티드 암의 치료
PT1984343E (pt) 2006-01-24 2013-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm)
BRPI0719123A2 (pt) * 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
CN102379884A (zh) 2006-09-05 2012-03-21 彼帕科学公司 Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
CN101917982B (zh) 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2909193B1 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EP2909189B8 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EA026415B1 (ru) 2012-10-16 2017-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
KR20160070133A (ko) 2013-10-15 2016-06-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008257A2 (pt) * 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de roryt de álcool quinolínico secundário
CA2943682C (en) 2014-03-26 2024-02-13 Astex Therapeutics Ltd Combinations of fgfr and cmet inhibitors and their use for the treatmentof cancer
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
SI3122359T1 (sl) 2014-03-26 2021-05-31 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije inhibitorja FGFR in inhibitorja IGF1R
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP6457696B2 (ja) 2015-07-23 2019-01-23 アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ 癌を処置するためのＤｂａｉｔ分子とＰＡＲＰインヒビターとの組合せの使用
WO2017050865A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
LT3353177T (lt) 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
WO2018085359A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
US20210284633A1 (en) 2018-07-02 2021-09-16 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
JOP20220008A1 (ar) 2019-07-19 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات parp1
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
US3274194A (en) 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (no) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
ZA852235B (en) 1984-03-26 1986-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active pyridazinamines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
KR0149162B1 (ko) * 1988-11-29 1998-10-15 구스타프 반 리이트 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5374637A (en) 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
DE69330272T2 (de) 1992-04-23 2001-10-25 Merrell Pharmaceuticals Inc., Bridgewater 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
TW294595B (no) 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
JP3483893B2 (ja) 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
EP0999208A4 (en) 1997-05-30 2001-08-08 Meiji Seika Kaisha NITROGEN-BASED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND MEDICINES FOR TREATING HYPERLIPEMIA THAT CONTAIN THEM
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO1999014203A1 (fr) 1997-09-16 1999-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
PT1094839E (pt) * 1998-07-06 2003-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da proteina farnesil transferase com propriedades de radiossensibilizacao (in vivo)
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
ATE253067T1 (de) 1999-01-29 2003-11-15 Abbott Lab Diazabicyloderivate als nikotin-acetylcholin- rezeptorliganden
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CZ20031145A3 (cs) 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
KR100957516B1 (ko) 2001-08-15 2010-05-14 이코스 코포레이션 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
AU2002363429B2 (en) 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP4573533B2 (ja) 2002-03-29 2010-11-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) * 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
ES2376166T3 (es) 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
JP4864717B2 (ja) 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
DE602004031357D1 (de) 2003-12-03 2011-03-24 Ym Biosciences Australia Pty Tubulininhibitoren
EA010488B1 (ru) 2003-12-05 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
ES2565581T3 (es) 2003-12-10 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Quinolinonas/2-quinoxalinonas 6-(hetero)ciclohexilalquil sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ES2604197T3 (es) 2004-06-01 2017-03-03 University Of Virginia Patent Foundation Inhibidores dobles de molécula pequeña de cáncer y angiogénesis
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
KR101211950B1 (ko) 2004-06-30 2012-12-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
NZ560712A (en) 2005-02-17 2010-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp (3,4,5-trisubstituted-phenyl)isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
WO2007025009A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
ATE555091T1 (de) 2006-02-03 2012-05-15 Bionomics Ltd Substituierte benzofurane, benzothiophene, benzoselenophene und indole und ihre verwendung als tubulinpolymerisationsinhibitoren
CN101421268B (zh) 2006-02-15 2016-01-06 Abbvie公司 作为有效parp抑制剂的吡唑并喹诺酮
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8153633B2 (en) 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALI, M. M ET AL: Synthesis and Antimicrobial Activities of Some Novel Quinoxalinone Derivatives. Molecules. 2000, 5, s. 864-873, Dated: 01.01.0001 *
KULCSÁR, G. ET AL. Synthesis and study of new 4-quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004295058A1 (en) 2005-06-16
SG150533A1 (en) 2009-03-30
US8071612B2 (en) 2011-12-06
EP1687277A1 (en) 2006-08-09
CA2546300A1 (en) 2005-06-16
WO2005054201A1 (en) 2005-06-16
US7855207B2 (en) 2010-12-21
US20070072842A1 (en) 2007-03-29
MXPA06005687A (es) 2006-08-17
US20110124673A1 (en) 2011-05-26
EA009875B1 (ru) 2008-04-28
US20130237528A1 (en) 2013-09-12
AU2004295058B9 (en) 2011-06-30
NO20062894L (no) 2006-08-09
US9115084B2 (en) 2015-08-25
EP1687277B1 (en) 2018-04-04
AU2004295058B2 (en) 2011-05-19
KR101118582B1 (ko) 2012-02-27
US20120046274A1 (en) 2012-02-23
US8450486B2 (en) 2013-05-28
CA2546300C (en) 2012-10-02
KR20060115393A (ko) 2006-11-08
EA200601002A1 (ru) 2006-10-27
BRPI0416206A (pt) 2006-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338869B1 (no) 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer
EP1709012B1 (en) 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors
EP1694653B1 (en) 6-(hetero-)cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones/2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
EP1709011B1 (en) 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
NO339883B1 (no) Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer
IL175755A (en) 6-Alkenyl and 6-Phenylalkyl 2-Quinolinones and 2-Quinoxalinones Converted as Polymerase inhibitors (ADP-ribose)
MXPA06006255A (en) 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees