Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA010488B1 - 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы - Google Patents

6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA010488B1
EA010488B1 EA200601100A EA200601100A EA010488B1 EA 010488 B1 EA010488 B1 EA 010488B1 EA 200601100 A EA200601100 A EA 200601100A EA 200601100 A EA200601100 A EA 200601100A EA 010488 B1 EA010488 B1 EA 010488B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200601100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601100A1 (ru
Inventor
Доминик Жан-Пьер Мабир
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Якобус Альфонсус Йозефус Ван Дюн
Мария Викторина Франциска Сомерс
Вальтер Баудевейн Леопольд Ваутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601100A1 publication Critical patent/EA200601100A1/ru
Publication of EA010488B1 publication Critical patent/EA010488B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), их применению в качестве ингибиторов PARP, а также фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения формулы (I), в которой n, R, R, R, Rи X имеют определенные значения.

Description

Данное изобретение относится к ингибиторам РАКР и предусматривает соединения и композиции, содержащие предложенные соединения. Более того, данное изобретение предусматривает способы применения предложенных ингибиторов РАКР, например, в качестве лекарственных препаратов.
Нуклеарный фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 (РАКР-1) является членом группы РАКРферментов, состоящей из РАКР-1 и некоторых недавно идентифицированных новых поли(АДФрибозилирующих) ферментов. РАКР относится также к поли(аденозин-5'-дифосфорибоза)полимеразе или РАК8 (поли(АДФ-рибоза)синтетазе).
РАКР-1 представляет собой главный нуклеарный белок 116 кЭа. состоящий из трех доменов: домена, связывающего Ν-терминальную ДНК, содержащего два «цинковых пальца», домена аутомодификации и С-терминального каталитического домена. Он присутствует почти во всех эукариотах. Фермент синтезирует поли(АДФ-рибозу), разветвленный полимер, который состоит из более чем 200 структурных элементов АДФ-рибозы. Акцепторы белка поли(АДФ-рибозы) непосредственно или косвенно вовлечены в поддержание работоспособности ДНК. Они включают в себя гистоны, топоизомеразы, ДНК- и РНКполимеразы, ДНК-лигазы и зависимые от Са2+- и Мд2+-эндонуклеазы. Белок РАКР экспрессируется на высоком уровне во многих тканях, наиболее заметно в иммунной системе, сердце, мозге и половых клетках. В нормальных физиологических условиях существует минимальная активность РЛКР. Однако повреждения ДНК вызывают немедленную активацию РЛКР до 500-кратной.
Среди многих функций, свойственных РАКР, и особенно РАКР-1, главная роль состоит в облегчении восстановления ДНК АДФ-рибозилированием и, следовательно, в координации числа восстановленных белков ДНК. В результате РАКР-активации заметно уменьшаются уровни ΝΑΌ+. Экстенсивная активация РАКР дает некоторое истощение ΝΑΌ+ в клетках, страдающих от массированного повреждения ДНК. Короткий полупериод существования поли(АДФ-рибозы) приводит к высокой скорости оборота. Как только поли(АДФ-рибоза) образуется, она быстро разлагается существенно активной поли(АДФрибоза) гликогидролазой (РАНО) вместе с фосфодиэстеразой и (АДФ-рибоза) протеинлиазой. РАКР и РАКО образуют цикл, который превращает большое количество NΑ^+ в АДФ-рибозу. Менее чем в течение часа сверхстимуляция РАКР способна вызвать падение ХАЭ' и АТФ до менее 20% от нормального уровня. Такой сценарий особенно вреден при ишемии, когда недостаточность кислорода уже резко ставит под угрозу выход клеточной энергии. Последующее продуцирование свободных радикалов во время реперфузии полагают главной причиной повреждения ткани. Частично падение АТФ, которое типично во многих органах во время ишемии и реперфузии, может быть связано с истощением ХАЭ', вызванным оборотом поли(АДФ-рибозы). Таким образом, ожидают, что ингибирование РАКР или РАКО сохраняет уровень клеточной энергии, тем самым усиливая выживание ишемических тканей после инсульта.
Синтез поли(АДФ-рибозы) вовлечен также в индуцированную экспрессию ряда генов, важных для воспалительной реакции. Ингибиторы РАКР подавляют продуцирование индуцируемой синтазы оксида азота (1ΝΘ8) в макрофагах, селектина Р-типа и межклеточных адгезионных молекул-1 (1САМ-1) в эндотелиальных клетках. Указанная активность лежит в основе сильного противовоспалительного действия, проявляемого ингибиторами РАКР. Ингибиторы РАКР способны уменьшать некроз путем предупреждения транслокации и инфильтрации нейтрофилов в поврежденные ткани.
РАКР активируют фрагментами поврежденной ДНК и после активирования катализируют присоединение до 100 структурных элементов АДФ-рибозы к различным нуклеарным белкам, включая гистоны и сами РАКР. Во время сильных клеточных напряжений экстенсивная активация РАКР может быстро привести к повреждению или гибели клеток в результате истощения запасов энергии. Поскольку каждая молекула регенерированной НАЭ' поглощает четыре молекулы АТФ, при массированной активации РАКР НАЭ' истощается и при попытках повторного синтеза НАЭ' АТФ может также оказаться истощенной.
Сообщают, что активация РАКР играет ключевую роль в нейротоксичности, индуцированной как НМЭА, так и ΝΟ. Это продемонстрировано на кортикальных культурах и на гиппокампальных срезах, при которых предупреждение токсичности прямо коррелировалось с силой ингибирования РАКР. Потенциальная роль ингибиторов РАКР при лечении нейродегенеративных заболеваний и травм головы таким образом установлена, даже если механизм действия пока не ясен.
Аналогично, показано, что простые инъекции ингибиторов РАКР уменьшают размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией сердечной или скелетной мышцы у кроликов. В указанных исследованиях простая инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг), либо за одну минуту до окклюзии, либо за одну минуту до реперфузии, вызывала аналогичные уменьшения величины инфаркта на сердце (32-42%), тогда как 1,5-дигидроизохинолин (1 мг/кг), другой ингибитор РАКР, в сравнимых размерах (38-48%) уменьшал величину инфаркта. Указанные результаты делают разумным предположение, что ингибиторы РАКР могут предохранять от ишемии сердца или от реперфузионных повреждений ткани скелетных мышц.
Активация РАКР может также быть использована для измерения повреждений в результате нейротоксичных инсультов, вызванных воздействием любого из следующих индукторов, подобных глутамату (через стимуляцию ПМЭА-рецепторов), промежуточных продуктов с реакционноспособным кислородом, амилоидных β-протеинов, N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР) или его активного
- 1 010488 метаболита Ы-метил-4-фенилпиридина (МРР+), которые участвуют в патологических состояниях, таких как «удар», болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Другие исследования продолжают изучение роли активации РАКР в церебральных тучных клетках ίη νίΐτο и в нейротоксичности МРТР. Избыточная невральная экспозиция глутамата, который служит в качестве преобладающего нейротрансмиттера центральной нервной системы и действует на рецепторы Ν-метил-Э-аспарагината (ΝΜΌΑ) и рецепторы других подтипов, часто может наступить как результат «удара» или других нейродегенеративных процессов. Лишенные кислорода нейроны высвобождают глутамат в больших количествах во время ишемического инсульта мозга, такого как «удар», или сердечного приступа. Указанное избыточное высвобождение глутамата, в свою очередь, вызывает сверхстимуляцию (эксцитотоксичность) рецепторов Ν-метилΌ-аспартата (ΝΜΌΑ), АМРА, каината и МОК, которые открывают ионные каналы и позволяют (происходить) неконтролируемому течению ионов (например, Са2+ и Να' в клетки и К+ из клеток), приводя к сверхстимуляции нейронов. Сверхстимулированные нейроны выделяют больше глутамата, создавая ответную петлю или эффект домино, который немедленно приводит к повреждению или гибели клетки через продуцирование протеаз, липаз и свободных радикалов. Избыточная активация рецепторов глутамата вовлечена в различные неврологические заболевания и состояния, включая эпилепсию, «удар», болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотропный латеральный склероз (ΑΌ8), болезнь Хантингтона, шизофрению, хронические боли, ишемию и потерю нейронов вследствие гипоксии, гипогликемии, ишемии, травмы и поражения нервов. Воздействие и стимулирование глутамата вовлечены также в качестве основы для компульсивных расстройств, в частности, лекарственной зависимости. Доказательством служат наблюдения на многих видах животных, а также в церебральных кортикальных культурах, обработанных глутаматом или ΝΜΌΑ, показывающие, что антагонисты глутаматных рецепторов (то есть соединения, которые блокируют глутамат от связывания или от активации его рецептора) блокируют невральные повреждения после сосудистого приступа. Попытки предупредить эксцитотоксичность путем блокирования рецепторов ΝΜΌΑ, АМРА, каината и МОК оказались затруднительными, так как каждый рецептор имеет множество мест, с которыми может связаться глутамат, и поэтому нахождение эффективной смеси антагонистов или универсального антагониста для предупреждения связывания глутамата со всеми рецепторами и проверки указанной теории трудны. Более того, многие композиции, которые эффективны при блокировании рецепторов, являются также токсичными для животных. В настоящее время не существует известного эффективного способа лечения глутаматных расстройств как такового. Стимуляция рецепторов ΝΜΌΑ глутаматом, например, активация фермента нейрональной синтазы оксида азота (ηΝΟδ), приводит к образованию оксида азота (ΝΟ), который также опосредует нейротоксичность. Нейротоксичность ΝΜΌΑ может быть предупреждена обработкой ингибиторами синтазы оксида азота (ΝΟ8) или прицельным генетическим разрушением ηΝΟδ ίη νίΐτο.
Другим применением ингибиторов ΡΑΚΡ является лечение повреждений периферических нервов и последующего патологического болевого синдрома, известного как невропатические боли, такие как индуцированные хроническим сжимающим повреждением (СС1) всего седалищного нерва, и при которых наступает транссинаптическое изменение дорсального отростка спинного мозга, характеризующееся гиперхроматозом цитоплазмы и нуклеоплазмы (так называемые «темные» нейроны).
Существуют также доказательства, что ингибиторы ΡΑΚΡ применимы для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как колит. В частности, колит вызывали у крыс внутрипросветным введением гаптентринитробензолсульфокислоты в 50%-м этаноле. Обработанные крысы получали 3аминобензамид, специфический ингибитор активности ΡΑΚΡ. Ингибирование активности ΡΑΚΡ уменьшало воспалительную реакцию и восстанавливало морфологию и энергетический статус дистальной толстой кишки.
Дополнительные данные подтверждают, что ингибиторы ΡΑΚΡ применимы для лечения артрита. Далее, ингибиторы ΡΑΚΡ, по-видимому, применимы для лечения диабета. Показано, что ингибиторы ΡΑΚΡ применимы для лечения эндотоксинового бактериально-токсического шока или септического шока.
Ингибиторы ΡΑΚΡ также могут быть использованы для увеличения продолжительности жизни и пролиферативной способности клеток, включая лечение таких заболеваний, как старение кожи, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, мышечная дистрофия, дегенеративные заболевания скелетных мышц с репликационным физиологическим старением, старческая дегенерация мышц, иммунное дряхление, СПИД и другие старческие иммунные заболевания; и для экспрессии в меняющиеся гены стареющих клеток.
Известно также, что ингибиторы ΡΑΚΡ, такие как 3-аминобензамид, влияют на общее восстановление ДНК при ответных реакциях, например, на пероксид водорода или ионизирующую радиацию.
Основная роль ΡΑΚΡ в восстановлении разрывов тяжей ДНК хорошо установлена, особенно если они вызваны непосредственно ионизирующей радиацией или косвенно после ферментативного восстановления повреждений ДНК, вызванных метилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы I и другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатина и блеомицин. Ряд исследований с использованием «нокаутированных» мышей, транс-доминантных моделей ингибирования (сверэкспрессия домена, связывающего ДНК), антисмысловых и низкомолекулярных ингибиторов продемонстриро
- 2 010488 вали роль РАКР в восстановлении и выживании клетки после нанесения повреждения ДНК. Ингибирование ферментативной активности РЛКР должно привести к повышенной чувствительности опухолевых клеток по отношению к терапии, повреждающей ДНК.
Сообщают, что ингибиторы РАКР эффективны в радиочувствительных (гипоксических) опухолевых клетках и эффективны при предупреждении опухолевых клеток от регенерации летального или сублетального повреждения ДНК после радиационной терапии, предположительно благодаря способности предупреждать повторное соединение разрывов тяжей ДНК и путем влияния некоторых проводящих путей сигнальной системы поврежденной ДНК.
Ингибиторы РАКР могут быть использованы для лечения рака. Дополнительно, в патенте США № 5177075 обсуждены некоторые изохинолины, использованные для повышения летального действия ионизирующей радиации или химиотерапевтических агентов на опухолевые клетки. ^νοίΐίη и др., «Влияние 6(5-фенантридинона, ингибитора поли(АДФ-рибоза)полимеразы на культивированные опухолевые клетки», Опсо1. Кек., 6:9, 399-403 (1994) обсуждают ингибирующее действие РАКР, уменьшающее пролиферацию опухолевых клеток, и отмечают синергический эффект, если опухолевые клетки одновременно обрабатывают алкилирующим лекарственным средством.
Современный исчерпывающий обзор состояния техники опубликован Ь1 и Ζΐιαημ в Югидк 2001, 4(7): 804-812.
Продолжает существовать необходимость в эффективных и сильных ингибиторах РАКР и, более конкретно, в ингибиторах РАКР-1, которые дают минимальные побочные эффекты. Данное изобретение относится к соединениям, композициям и способам, ингибирующим активность РАКР, для лечения рака и/или предупреждения повреждений клеток, тканей и/или органов, вызванных повреждениями или гибелью клеток, например, некроза или апоптоза. Соединения и композиции данного изобретения особенно применимы при повышении эффективности химиотерапии и радиотерапии, при которых первичным результатом лечения является повреждение ДНК в клетках-мишенях.
В патенте ЕР 371564, опубликованном 6 июня 1990 г., предложены (1Н-азол-1-илметил)замещенные производные хинолина, хиназолина или хиноксалина. Описанные соединения подавляют секрецию ретиноевых кислот в плазме. Более конкретно, предложены 3-этил-6-[2-метил-1-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)пропил]-2-(1Н)хиноксалинон (соединение № 20 в данной заявке), 3-этил-6-[1-(1Нимидазол-1-ил)-2-метилпропил]-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 21 в данной заявке), 6-[2-метил-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(2-тиенил)-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 22 в данной заявке), 6[2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(тиенил-2-(1Н)хиноксалинон (соединение № 23 в данной заявке), 6-[1-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил]-3-(3-тиенил)-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 24 в данной заявке) и 6-[1-(1Н-имидазол-1-ил)пентил]-3-метил-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 25 в данной заявке).
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
и их Ν-оксидным формам, аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где η равно 0, 1 или 2;
X представляет собой N или СК5, где К5 представляет собой водород или, взятый вместе с К1, может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
К1 представляет собой С1-6-алкил или тиенил;
К2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с К3 или К4, может образовывать =О;
К3 представляет собой радикал, выбранный из -(СН2)3^К6К7 (а-1),
-О-Н (а-2),
-О-К8 (а-3),
-8-К9 (а-4), или
-С N (а-5), где к равно 0, 1, 2 или 3;
К6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил, ди (С1.6алкил)амино-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, пиперидинилС1-6-алкиламинокарбонил, пиперидинил, пиперидинил-С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6алкиламинокарбонил, С1-6-алкилоксигруппу, тиенил-С1-6-алкил, пирролил-С1-6-алкил, арил-С1-6алкилпиперидинил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С1-6-алкил, галогеноиндозолилпиперидинил-С1-6-алкил или арил-С1-6алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
К7 представляет собой водород или С1-6-алкил;
- 3 010488
В8 представляет собой С1_б-алкил, С1_б-алкилкарбонил или ди (С1-6-алкил) амино-С1-6-алкил; и В9 представляет собой ди (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
или В3 представляет собой группу формулы -Ζ- (Ь-1), где
Ζ представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
где каждый В10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1-6-алкил, аминокарбонил, гидроксигруппу, группу формулы
С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкиламиногруппу, арил-С1-6-алкил, ди(фенил-С2-6алкенил), пиперидинил-С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-6-алкил, арилокси(гидрокси)-С16-алкил, галогеноиндазолил, арил-С1-6-алкил, арил-С2-6-алкенил, морфолиногруппу, С1-6-алкилимидазолил или пиридинил-С1-6-алкиламиногруппу;
В4 представляет собой водород, С1-6-алкил, фуранил, пиридинил, арил-С1-6-алкил или группу формулы
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-6-алкилом или С1-6алкилоксигруппой;
при условии, если η равно О, X представляет собой Ν, В2 представляет собой водород, В3 представляет собой группу (Ь-1), Ζ представляет собой гетероциклическую кольцевую систему (с-2 или (с-4), где указанная гетероциклическая кольцевая система Ζ присоединена к остатку молекулы атомом азота, и В10 представляет собой водород; то В4 отличается от С1-6-алкила или пиридинила.
Всякий раз, когда гетероциклическая кольцевая система Ζ содержит фрагмент -СН2-, -СН= или N4-, заместитель В10 или остаток молекулы может быть присоединен к атому углерода или азота, у которого один или оба атома водорода замещены.
Соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Хотя указанные формы точно не обозначены вышеуказанной формулой, они также включены в объем данного изобрете ния.
Далее в описании объяснен ряд терминов, использованных в предшествующих определениях и ниже. Указанные термины иногда употреблены как таковые или в сложных терминах.
Как употреблено в предшествующих определениях и ниже, галоген означает фтор, хлор, бром и иод; С1-6-алкил означает насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил и подобные; С1-6-алкандиил означает двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с линейной и разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры, такие как 2-метилпентандиил, 3метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3-диметилбутандиил и подобные;
С2-6-алкенил означает углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий одну двойную связь и содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и подобные; С3-10-циклоалкил включает в себя циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и по
- 4 010488 добные.
Термин «аддитивная соль» включает соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать с органическими или неорганическими основаниями, такими как амины, основания щелочных металлов и основания щелочно-земельных металлов или четвертичные аммониевые основания, или с органическими или неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, сульфокислоты, карбоновые кислоты или фосфорсодержащие кислоты.
Термин «аддитивная соль» дополнительно включает фармацевтически приемлемые соли, комплексы металлов и сольваты и их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот или оснований, как упомянуто выше, означают содержащие терапевтически активные аддитивные солевые формы нетоксичных кислот и нетоксичных оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), которые обладают основными свойствами, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обработкой указанных основных форм соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромисто-водородная кислота; серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, цикламеновая, салициловая, пара-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Соединения формулы (I), которые обладают кислотными свойствами, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с основаниями обработкой указанной кислотной формы подходящим органическим или неорганическим основанием. Соответствующие формы солей с основаниями включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
Термины «кислотные» или «основные аддитивные соли» включают в себя гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами указанных форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин «комплексы металлов» означает комплекс, образованный соединением формулы (I) и одной или более органической или неорганической солью или солями металла. Примерами указанных органических или неорганических солей являются галогениды, нитраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, трифторацетаты, трихлорацетаты, пропионаты, тартраты, сульфонаты, например метилсульфонаты, 4метилфенилсульфонаты, салицилаты, бензоаты и подобные металлов второй основной группы периодической системы, например, соли магния или кальция, третьей или четвертой основных групп, например, алюминия, олова, свинца, и также от первой до восьмой побочных групп периодической системы, такие как, например, соли хрома, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка и подобные.
Термин «стереохимически изомерные формы соединений формулы (I)», как употреблен выше, означает все возможные соединения, состоящие из тех же атомов, соединенных в той же последовательности, но имеющие различные не взаимозаменяемые трехмерные структуры, которые могут образовывать соединения формулы (I). Если не указано или определено иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые способно образовать указанное соединение. Указанные смеси могут содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, считаются входящими в объем данного изобретения.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) означают включение таких соединений формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, такие Νоксиды, в которых Ν-окислены один или более атомов азота пиперидина, пиперазина или пиридазинила.
Всякий раз, когда использован термин «соединения формулы (I)», это означает также включение Νоксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами или основаниями и всех стереоизомерных форм.
Соединения, описанные в ЕР 371564, подавляют элиминацию ретиноевой кислоты в плазме. В ЕР 371564 предложены соединения: 3-этил-6-[2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-2-(1Н)хиноксалинон (соединение № 20 в данной заявке), 3-этил-6-[1-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил]2(1Н)хиноксалинон (соединение № 21 в данной заявке), 6-[2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3(2-тиенил)-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 22 в данной заявке), 6-[2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пропил]-3-(тиенил)-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 23 в данной заявке), 6-[1-(1Н-имидазол-1-ил)2-метилпропил]-3-(3-тиенил)-2(1Н)хиноксалинон (№ 24 в данной заявке) и 6-[1-(1Н-имидазол-1ил)пентил]-3-метил-2-(1Н)хиноксалинон (соединение № 25 в данной заявке). Неожиданно было обнаружено, что соединения данного изобретения проявляют РАКР-ингибирующее действие.
- 5 010488
Первая группа представляющих интерес соединений состоит из соединений формулы (I), к которым относятся одно или более из следующих ограничений:
a) η равно 0 или 1;
b) X представляет собой N или СВ5, где В5 представляет собой водород;
c) В3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2) или (а-3) или означает группу формулы (Ь-1) то есть -Ζ-;
б) к равно 0, 1 или 2;
е) В6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С^ 6-алкил или арил-С1-6-алкил (С1-6-алкил) амино-С1-6-алкил;
ί) В8 представляет собой С1-6-алкил;
д) если В3 представляет собой группу формулы (Ь-1), то Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из (с-2) или (с-4); и
И) каждый В10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1-6-алкил или С1-6-алкилоксиС1-6-алкиламиногруппу.
Вторая группа представляющих интерес соединений состоит из таких соединений формулы (I), к которым относятся одно или более из следующих ограничений:
a) η равно 0;
b) X представляет собой N или СВ5, где В5 означает водород;
c) В1 представляет собой С1-6-алкил;
б) В2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с В4, может образовывать =0;
е) В3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-2);
ί) к равно 0 или 1;
д) В6 представляет собой -СНО или С1-6-алкил; и
И) В4 представляет собой водород, С1-6-алкил или группу формулы ·
Третья группа представляющих интерес соединений состоит из таких указанных соединений формулы (I) первой группы представляющих интерес соединений или второй группы представляющих интерес соединений, в которых Ζ представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, отличающуюся от гетероциклической кольцевой системы формулы (с-2) или (с-4).
Группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), в которых η равно 0 или 1; X представляет собой N или СВ5, где В5 означает водород; В3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2) или (а-3) или представляет собой группу формулы (Ь-1), то есть -Ζ-; к равно 0, 1 или 2; В6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6алкил; В8 представляет собой С1-6-алкил; если В3 представляет собой группу формулы (Ь-1), то Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из (с-2) или (с-4); и каждый В10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1-6-алкил или С1-6алкилокси-С1-6-алкиламиногруппу.
Дополнительная группа предпочтительных соединений состоит из указанных соединений формулы (I), в которых η равно 0; X представляет собой N или СВ5, где В5 означает водород; В1 представляет собой С1-6-алкил; В2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с В4, может образовывать =0; В3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-2); к равно 0 или 1; В6 представляет собой -СНО или С1-6-алкил; и В4 представляет собой водород, С1-6-алкил или группу формулы ·
Равным образом дополнительная группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), группы предпочтительных соединений или дополнительной группы предпочтительных соединений, в которых Ζ представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, отличающуюся от гетероциклической кольцевой системы формулы (с-2) или (с-4).
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения № 1, соединение № 5, соединение № 7, соединение № 3 и соединение № 17.
соединение 1 соединение 5 соединение 7 соединение 3 соединение 17
- 6 010488
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно общим способам, описанным в ЕР 371564. Ряд указанных способов получения будет описан далее более подробно. Другие способы получения конечных соединений формулы (I) описаны в примерах.
Соединения формулы (I), в которых К2 представляет собой водород, а К3 представляет собой -ΝΚ7СНО, где К7 означает водород или метил, обозначенные в описании как соединения формулы (Ι-Ь), могут быть получены, исходя из соединений формулы (I), в которых К2, взятый вместе с К3, образует =О, обозначенных в описании как соединения формулы Д-а), в присутствии формамида или метилформамида, обозначенных в описании как промежуточные соединения формулы (II) и муравьиной кислоты.
СНО
(Ι-а) (Ю
Соединения формулы (I), в которых К3 представляет собой гидроксигруппу, обозначенные в описании как соединения формулы Д-с), могут быть получены превращением кетогруппы соединений формулы Д-а) в гидроксигруппу действием соответствующих восстановителей, например, боргидрида натрия, в подходящем растворителе, например, метаноле или тетрагидрофуране.
Соединения формулы Д-а) могут быть получены превращением соединений формулы (Ре), в которых К2 представляет собой водород, обозначенных в описании как соединения формулы ^-0-1), в присутствии подходящего окислителя, такого как трехоксид хрома, и кислоты, такой как серная кислота, в подходящем растворителе, таком как 2-пропанон.
Промежуточные соединения формулы (IV), в которых V представляет собой уходящую группу, например хлор, бром, метансульфонилоксигруппу или бензолсульфонилоксигруппу, могут быть получены из соединений формулы (^с-1) обработкой указанных соединений подходящим реагентом, например метансульфонилоксихлоридом или бензолсульфонилоксихлоридом или галогенирующим реагентом, таким как, например, РОС13 или §ОС12.
Соединения формулы (I), определенные как соединения формулы (I), в которых КЬ имеет значения, определенные для К6 и Кс - определенные для К7 или КЬ и Кс, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют соответствующую гетероциклическую кольцевую систему, как определено для Ζ, обозначенные в описании как соединения формулы (1-11), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (V). Реакция может быть проведена в инертном для реакции растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, и, возможно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин.
Соединения формулы (I) могут также быть превращены друг в друга известными реакциями или
- 7 010488 превращениями функциональных групп. Ряд указанных превращений уже описан выше. Другими примерами являются гидролиз эфиров карбоновых кислот в соответствующие карбоновые кислоты или спирты; гидролиз амидов в соответствующие карбоновые кислоты или амины; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы у имидазола или фенила могут быть заменены на водород известными на современном уровне техники реакциями диазотирования и замещения диазогруппы водородом; спирты могут быть превращены в сложные эфиры и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть погидрированы до соответствующих простых связей; остаток йода у фенильной группы может быть превращен в сложноэфирную группу включением монооксида углерода в присутствии подходящего палладиевого катализатора.
Исходя из этого, соединения формул (I), (Ι-а), (1-Ь), (Ι-с), (1-С-1), (Ι-й), (Ι-ί), (I-)) и (1к) могут быть подвергнуты следующим превращениям в любом желательном порядке:
(ί) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
(ίί) превращение соединения формулы (I) в его соответствующую аддитивную соль или Ν-оксид;
(ίίί) превращение фармацевтически приемлемой аддитивной соли или Ν-оксида соединения формулы (I) в исходное соединение формулы (I);
(ίν) получение стереохимически изомерной формы соединения формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой аддитивной соли или Ν-оксида.
Промежуточные продукты формулы (VII), в которых К4 и Ке представляют собой соответствующие радикалы или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют соответствующую гетероциклическую кольцевую систему, как определено для Ζ, могут быть получены гидролизом промежуточных продуктов формулы (VI), в которой К3 представляет собой группу формулы (Ь-1) или радикал формулы (а-1), где 8 отличается от О, обозначенный в описании как Кд, согласно известным на современном уровне техники способам, таким как перемешивание промежуточного продукта (VI) в водном растворе кислоты в присутствии инертного растворителя, например, тетрагидрофурана. Подходящей кислотой является, например, соляная кислота.
Соединения формулы (I), в которой К2 представляет собой водород, а Кд, как определено выше, обозначенные в описании как соединения формулы Д-к), могут быть получены, исходя из промежуточных продуктов формулы (VII) селективным гидрированием указанного промежуточного продукта соответствующим восстановителем, таким как, например, катализатор на основе благородного металла, такой как платина-на-угле, палладий-на-угле и подобные и соответствующим восстановителем, таким как водород, в подходящем растворителе, таком как метанол.
Соединения формулы (I) могут быть получены гидролизом промежуточных продуктов формулы (VIII) согласно известным на современном уровне техники способам, подвергая промежуточные продукты формулы (VIII) воздействию соответствующих реагентов, таких как хлорид олова, уксусная кислота и соляная кислота, в присутствии инертного растворителя, например, тетрагидрофурана.
Соединения формулы (I) могут быть получены, исходя из Ν-оксидов формулы (IX), превращением промежуточных продуктов формулы (IX) в присутствии подходящего реагента, такого как карбонат натрия или уксусный ангидрид, и, если целесообразно, в растворителе, таком как дихлорметан.
- 8 010488
Соединения формулы (I), в которых X представляет собой СН, обозначенные как соединения формулы (I-]). могут быть получены циклизацией промежуточного продукта формулы (X). Реакция циклизации промежуточного продукта (X) может быть проведена в соответствии с известными на современном уровне техники методиками циклизации. Предпочтительно реакцию ведут в присутствии подходящей кислоты Льюиса. например. хлорида алюминия. либо без растворителя. либо в подходящем растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, хлорбензол, метилбензол и подобные; галогенированные углеводороды. например. трихлорметан. тетрахлорметан и подобные; простой эфир. например тетрагидрофуран. 1.4-диоксан и подобные; или смеси указанных растворителей. В некоторых случаях скорость реакции могут увеличить повышенные температуры. предпочтительно от 70 до 100°С. и перемешивание.
Соединения формулы (I). в которых X представляет собой N. обозначенные в описании как соединения формулы (1-1). могут быть получены конденсацией соответствующего орто-диаминобензола формулы (XI) со сложным эфиром формулы (XII). в котором К.11 представляет собой С1-б-алкил. Конденсация замещенного орто-диамина формулы (XI) и сложного эфира формулы (XII) может быть проведена в присутствии карбоновой кислоты. например. уксусной кислоты или подобной. минеральной кислоты. такой как. например. соляная кислота. серная кислота. или сульфокислоты. такой как. например. метансульфокислота. бензолсульфокислота. 4-метилбензолсульфокислота и подобные. Иногда для увеличения скорости реакции могут быть целесообразны повышенные температуры. а в некоторых случаях реакция может быть проведена даже при температуре кипения реакционной смеси. Вода. которая высвобождается в процессе конденсации. может быть удалена из смеси азеотропной перегонкой. перегонкой и подобными способами.
Промежуточные продукты формулы (XI) могут быть получены реакцией восстановления нитросоединения до амина. исходя из промежуточного продукта формулы (XIII). в присутствии металлического катализатора. такого как никель Ренея. и соответствующего восстановителя. такого как водород. в подходящем растворителе. таком как метанол.
(ХШ) (ХО
Промежуточные продукты формулы (XIII) могут быть получены гидролизом промежуточных продуктов формулы (XIV) согласно известным на современном уровне техники способам. таким как перемешивание промежуточного продукта (XIV) в водном растворе кислоты в присутствии инертного растворителя. например. тетрагидрофурана. Подходящей кислотой является. например. соляная кислота.
Промежуточные продукты формулы (X) могут быть удобно получены взаимодействием анилина формулы (XV) с галогенидом формулы (XVI) в присутствии основания. такого как пиридин. в подходящем растворителе. таком как дихлорметан.
- 9 010488
Промежуточные продукты формулы (VIII), в которых η равно 0, В2 представляет собой водород или гидроксигруппу и если В2 представляет собой водород, то В3 означает гидроксигруппу, обозначенные в описании как промежуточные продукты формулы (νΐΙΙ-а), могут быть получены обработкой промежуточного продукта формулы (XVII), в которой А представляет собой галоген, литийорганическим реагентом, таким как, например, н-бутиллитий, в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране, и последующим взаимодействием указанного промежуточного продукта с промежуточным продуктом формулы (XVIII), в котором В1 представляет собой водород или радикал, как определено для В3.
Данное изобретение относится также к соединению формулы (I), как определено выше, для применения в медицине.
Соединения данного изобретения обладают РАВР-ингибирующими свойствами, как можно видеть из экспериментальной части ниже.
В данном изобретении рассмотрено также применение соединений при изготовлении лекарственных препаратов для лечения любого заболевания и расстройства у животного, описанного в описании, где указанные соединения являются соединениями формулы (I)
Н их Ν-оксидными формами, фармацевтически приемлемыми аддитивными солями и стереохимически изомерными формами, в которых η равно 0, 1 или 2;
X представляет собой N или СВ5, где В5 означает водород или, взятый вместе с В1, может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
В1 представляет собой С1-6-алкил или тиенил;
В2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с В3 или В4 может образовывать =0;
В3 представляет собой радикал, выбранный из
-(СНА-МСВ (а-1),
-0-Н (а-2),
-0-В8 (а-3),
-8-В9 (а-4) или
-С N (а-5), где равно 0, 1, 2 или 3;
В6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил, ди (С1-6-алкил) амино-С1-6-алкил, С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбониламино-С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6алкиламинокарбонил, пиперидинил, пиперидинил-С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6-алкиламинокарбонил, С1-6-алкилоксигруппу, тиенил-С1-6-алкил, пирролил-С1-6-алкил, арил-С1-6-алкилпиперидинил, арилкарбонил-С1-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С1-6-алкил, галогеноиндозолилпиперидинил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил- (С1-6-алкил) амино-С1-6-алкил;
В7 представляет собой водород или С1-6-алкил;
В8 представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил или ди (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил; и
В9 представляет собой ди (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
или В3 представляет собой группу формулы -Ζ- (Ь-1), в которой
Ζ представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
- 10 010488
где каждый В10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1_б-алкил, аминокарбонил, гидроксигруппу, группы формул
С1-6-алкилокси-С1-6-алкил, С1-б-алкилокси-С1-б-алкиламиногруппу, арил-С1-6-алкил, ди(фенил-С1-6алкенил), пиперидинил-С1-6-алкил, С3-10-циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-6-алкил, арилокси(гидрокси)-С1-6алкил, галогеноиндазолил, арил-С1-6-алкил, арил-С2-6-алкенил, морфолиногруппу, С1-6-алкилимидазолил или пиридинил-С1-6-алкиламиногруппу;
В4 представляет собой водород, С1-6-алкил, фуранил, пиридинил, С1-6-алкиларил или группу форму
лы арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-6-алкилом или С1-6алкилоксигруппой.
Ввиду своих связывающих РАВР свойств соединения данного изобретения могут быть использова ны в качестве контрольных препаратов или изотопных индикаторов; в этом случае один из атомов молекулы может быть заменен, например, радиоактивным изотопом.
Для изготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме аддитивной соли с основанием или кислотой в качестве активного ингредиента соединяют с фармацевтически приемлемым носителем с образованием тщательно перемешанной смеси; причем носитель может принимать широкий ряд форм в зависимости от желательной для введения формы готового препарата. Указанные фармацевтические композиции желательно готовить в стандартной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при изготовлении композиций в оральной лекарственной форме может быть использована любая применимая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмал, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные лекарственные стандартные формы, в случае которых очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно представляет собой стерильную воду, по меньшей мере как большую часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. В качестве растворов для инъекций, например, могут быть приготовлены такие растворы, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель может содержать агент, улучшающий пенетрацию и/или подходящий смачивающий агент, возможно соединенные с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях; причем добавки не должны оказывать заметного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными для изготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, как трансдермальные бляшки, точечно или в виде мази. Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах для легкости введения и единообразия дозировки. Стандартная лекарственная форма, как использовано в описании и формуле изобретения, означает физически дискретные единицы, пригодные для единообразного дозирования, каждая единица содержит предварительно опре деленное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами указанных стандартных
- 11 010488 лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложечки, столовые ложки и подобные и их отдельные составные части.
Соединения данного изобретения пригодны для лечения или предотвращения повреждения, вызванного повреждением или гибелью клетки в результате некроза или апоптоза; могут облегчать повреждения нейрональных или сердечно-сосудистых тканей, включая последствия ограниченной ишемии, инфаркта миокарда и реперфузионных изменений; способны лечить различные заболевания и состояния, вызванные или обостренные активностью РАКР; могут продлевать или увеличивать продолжительность жизни или пролиферативную способность клеток; способны изменять экспрессию генов стареющих клеток; способны к радиосенсибилизации и/или химиосенсибилизации клеток. Обычно ингибирование активности РЛКР оберегает клетки от потери энергии, предупреждая, в случае нервных клеток, необратимую деполяризацию нейронов и таким образом обеспечивая нейрозащиту.
По указанным причинам данное изобретение дополнительно относится к способу введения терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений в количестве, достаточном для ингибирования активности РАКР, для лечения или предупреждения поражения ткани в результате повреждения или гибели клетки, вызванных некрозом или апоптозом, для действия на нервную активность, не опосредованную токсичностью ΝΜΌΑ, для действия на нервную активность, опосредованную токсичностью ΝΜΌΑ, для лечения поражений нервной ткани, вызванных ишемическими и реперфузионными повреждениями, неврологических заболеваний и нейродегенеративных заболеваний; для предупреждения или лечения сосудистого приступа; для лечения или предупреждения сердечнососудистых заболеваний; для лечения других состояний и/или расстройств, таких как старческая мышечная дегенерация, другие старческие иммунные заболевания и СПИД, воспаления, подагра, артрит, атеросклероз, кахексия, рак, дегенеративные заболевания скелетных мышц вследствие репликационного старения, диабет, травмы головы, воспалительные заболевания кишечника (такие как колит и болезнь Крона), мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хронические и/или острые боли (такие как невропатические боли), почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок (такой как эндотоксиновый бактериально-токсический шок) и старение кожи, для продления жизни и пролиферативной способности клеток; для изменения экспрессии генов стареющих клеток; для химиосенсибилизации и/или радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток. Данное изобретение относится также к лечению заболеваний и состояний у животных, включающему введение указанному животному терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений.
В частности, данное изобретение относится к способу лечения, предупреждения или ингибирования неврологических расстройств у животного, который предусматривает введение указанному животному терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений. Неврологические расстройства подбирают из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной психическим нарушением или болезненным состоянием, травматического повреждения мозга, физического поражения спинного мозга, приступа, связанного с повреждением мозга, ограниченной ишемии, глобальной ишемии, реперфузионного поражения, демиенилизирующего заболевания и неврологического расстройства, связанного с нейродегенерацией.
Данное изобретение также включает применение соединений формулы (I) для ингибирования активности РАКР для лечения, предупреждения или ингибирования поражений тканей, вызванных повреждением или гибелью клеток в результате некроза или апоптоза, для лечения, предупреждения или ингибирования неврологических заболеваний животного.
Термин «предупреждение нейродегенерации» включает способность предупреждать нейродегенерацию у пациентов с диагнозом нейродегенеративное заболевание или при риске развития нового дегенеративного заболевания и для предупреждения дополнительной нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.
Термин «лечение», как использован в описании, охватывает любое лечение заболевания и/или состояния животного, в частности, человека, и предусматривает: (ί) предупреждение наступления заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, но еще не имеет диагноза; (п) ингибирование заболевания и/или состояния, то есть задержка его развития; (ίίί) ослабление заболевания и/или состояния, то есть способствование обратному развитию заболевания и/или состояния.
Термин «радиосенсибилизатор», как использован в описании, определяет молекулу, предпочтительно молекулу с низкой молекулярной массой, введенной животному в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующей радиации и/или для способствования лечения заболевания, которое лечится ионизирующей радиацией. Заболеваниями, которые излечиваются ионизирующей радиацией, являются опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Лечение ионизирующей радиацией других заболеваний, не перечисленных в описании, также охватывается данным изобретением.
Термин «химиосенсибилизатор», как использовано в описании, определяет молекулу, предпочтительно молекулу с низкой молекулярной массой, введенную животным в терапевтически эффективных
- 12 010488 количествах, для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или способствования лечению заболевания, которое лечится химиотерапией. Заболеваниями, которые излечиваются химиотерапией, являются опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Химиотерапевтическое лечение других заболеваний, не перечисленных в описании, также охватывается данным изобретением.
Соединения, композиции и способы данного изобретения, в частности, применимы для лечения или предупреждения поражения тканей, вызванных гибелью или повреждением клеток в результате некроза или апоптоза.
Соединения данного изобретения могут быть «противораковыми средствами», название которых охватывает также «средства против роста опухолевых клеток» и «антинеопластичные средства». Например, способы в соответствии с изобретением применимы для лечения рака и химиочувствительных и/или радиочувствительных опухолевых клеток при раке, таком как опухоли, продуцирующие АСТН, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарной лейкоз, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, цервикальный рак, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак прямой кишки, лимфома Т-клеток кожи, внутриматочный рак, рак пищевода, саркома Эвинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсинчатой клетки, рак головы и шеи, лимфома Ходкинса, саркома Капоши, рак почки, рак легких (малые и/или немалые клетки), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, лимфома не-Ходкинса, остеосаркома, яичниковый рак, рак яичника (зародышевой клетки), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, карцинома клетки простого плоского эпителия, рак желудка, тестикулярный рак, рак щитовидной железы, трофобластические неоплазмы, рак матки, вагинальный рак, рак вульвы и опухоль Вилмса.
Поэтому соединения данного изобретения могут быть использованы в качестве «радиосенсибилизаторов» и/или «химиосенсибилизаторов».
Известно, что радиосенсибилизаторы повышают чувствительность раковых клеток к токсическому действию ионизирующей радиации. В литературе предложено несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включая радиосенсибилизаторы гипоксической клетки (например, 2нитроимидазолы и диоксиды бензотриазина) симулируют кислород или в качестве альтернативы ведут себя подобно биовосстановителю при гипоксии; радиосенсибилизаторы негипоксической клетки (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно внедряются в ДНК опухолевых клеток и при этом способствуют индуцированному радиацией расщеплению молекул ДНК и/или предупреждают нормальный механизм восстановления ДНК; выдвинуты также гипотезы других различных потенциальных механизмов действия радиосенсибилизаторов при лечении заболеваний.
Многие протоколы лечения раковых заболеваний в настоящее время используют радиосенсибилизаторы в связи с облучением рентгеновскими лучами. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновскими лучами, включают, но не ограничивают, следующие: метронидазол, мизонидазол, дезметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, В8И 1069, 8В 4233, ЕО9, ВВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИЙВ), 5-йоддезоксиуридин ГОЙВ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕийВ), гидроксимочевина, цисплатина и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Фотодинамическая терапия (ΡΌΤ) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора чувствительного агента. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, но не ограничивают, следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены вместе с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но, не ограничивая: соединения, которые способствуют внедрению радиосенсибилизатора в клетку-мишень; соединения, которые регулируют поток лекарственных средств, питательных веществ и/или кислорода к клетке-мишени; химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль с или без дополнительного облучения; или терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые могут быть использованы вместе с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничивают: 5-фторурацил, лейковорин, 5'-амино-5'-дезокситимидин, кислород, карбоген, переливание красных клеток, перфторуглероды (например, флуозоль 10ΌΑ), 2,3-ΌΡΟ, ВА12С. блокаторы кальциевых каналов, пентоксифиллин, антиангиогенезные соединения, гидралазин и ЬВ8О. Примеры химиотерапевтических агентов, которые могут быть использованы совместно с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничивают: адриамицин, камптотецин, карбоплатину, цисплатину, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Химиосенсибилизаторы могут быть введены совместно с терапевтически эффективным количест- 13 010488 вом одного или более других соединений, включая, но не ограничивая: соединения, которые способствуют внедрению химиосенсибилизаторов в клетку-мишень; соединения, которые регулируют поток лекарственных средств, питательных веществ и/или кислорода в клетку-мишень; химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически активные соединения для лечения рака или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы совместно с химиосенсибилизаторами, включают, но не ограничивают метилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы I и другие химиотерапевтические агенты, такие как цисплатина и блеомицин.
Соединения формулы (I) могут также быть использованы для определения или идентификации рецепторов РАВР и более конкретно, рецепторов РАВР-1. Для указанной цели соединения формулы (I) могут быть мечеными. Указанная метка может быть выбрана из группы, состоящей из радиоизотопа, спиновой метки, антигенной метки, флуоресцентной группы или химиолюминесцентной группы фермента.
На современном уровне техники будет легко определить эффективное количество из результатов проб, представленных ниже. Обычно считают, что эффективное количество составляет от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,05 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные поддозы могут быть изготовлены как стандартные лекарственные формы, например, содержащие от 0,5 до 500 мг и, в частности, от 1 мг до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Экспериментальная часть
Далее ВиЬ1 означает бутиллитий, ЭС’М означает дихлорметан, 'ТОРЕ означает простой диизопропиловый эфир, «ДМФА» означает Ν,Ν-диметилформамид, ЕЮАс означает этилацетат, ЕЮН означает этанол, МЕК означает метилэтилкетон, «МеОН» означает метанол и ТГФ означает тетрагидро фуран.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1
а)Получение промежуточного продукта 1
ΝΗ,
Смесь 1-(4-амино-3 -нитрофенил)-2-метил-1-пропанона (0,0144 моль) в муравьиной кислоте (4,93 мл) и формамида (18,2 мл) перемешивали при 160°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха, получая 4,8 г промежуточного продукта 1.
Ь) Получение промежуточного продукта 2
Смесь промежуточного продукта 1 (0,0144 моль) в МеОН (50 мл) гидрировали под давлением 3 бара в течение 1 ч с никелем Ренея (3,4 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали через целит, промывали МеОН и фильтрат упаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 4,7 г промежуточного продукта 2.
Пример А2. Получение промежуточных продуктов 3 и 4
Хлорид алюминия (0,6928 моль) прибавляли порциями к раствору хлорацетилхлорида (0,5196 моль) в ЭСМ (50,2 мл), поддерживая температуру ниже 30°С. Затем прибавляли 3-этил-2(1Н)-хинолинон (0,1732 моль), поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждали и выливали в ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и извлекали ЭСМ. Органический раствор перемешивали и фильтровали. Осадок сушили, получая
- 14 010488
33,5 г промежуточного продукта 3. Фильтрат экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель упаривали досуха, получая 20,46 г промежуточного продукта 4.
Пример А3.
а) Получение промежуточного продукта 5
Смесь 6-бром-2-хлор-3-метилхинолина (0,04483 моль) и СН3,0№1 (0,224 моль) в МеОН (200 мл) перемешивали при 70°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед, прибавляли ЕЮАс и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§04), отфильтровывали и упаривали, получая 11 г (97%) промежуточного продукта 5.
Ь) Получение промежуточного продукта 6
1,6М ВиЫ в гексане (0,0619 моль) прибавляли по каплям при -60°С в токе N к смеси промежуточного продукта 5 (0,0476 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч. По каплям при -60°С прибавляли смесь 3-(диметиламино)-1-(2-фуранил)-1-пропанона (0,0571 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч и затем при -40°С в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 16,2 г промежуточного продукта 6.
с) Получение промежуточного продукта 7
Смесь промежуточного продукта 6 (0,0476 моль) в 3н соляной кислоте (254 мл) и ТГФ (128 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выливали на лед, подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ОСМ/Ме0Н/НН40Н 95/5/0,2). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали, получая 4 г (27%) промежуточного продукта 7.
Пример А4. Получение промежуточного продукта 8
1,6М н-ВиЫ в гексане (0,129 моль) прибавляли по каплям при -60°С в токе N к смеси 6-бром-3этил-2-метоксихинолина (0,0996 моль) в ТГФ (265 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 часа. Прибавляли по каплям при -60°С смесь 2-этилбутаналя (0,119 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч, затем при -40°С в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 28,62 г промежуточного продукта 8.
Пример А5.
а) Получение промежуточного продукта 9
Ν'
Раствор (2-бромэтил)бензола (0,174 моль) в простом диэтиловом эфире (125 мл) прибавляли по каплям при 0°С к суспензии Мд-стружки (0,21 моль) в простом диэтиловом эфире (125 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч.
Прибавляли по каплям при 0°С раствор 3-метил-6-хинолинкарбоксальдегида (0,116 моль) в ТГФ (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду, фильтровали через целит и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§04), фильтровали и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс/простой диэтило- 15 010488 вый эфир. получая 19 г (59%) промежуточного продукта 9.
Ь) Получение промежуточного продукта 10
Перманганат калия (19 г) прибавляли по каплям при 5°С в атмосфере Ν2 к раствору промежуточного продукта 9 (0.069 моль) в ЭСМ (300 мл) и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. получая 17 г (90%) промежуточного продукта 10.
с) Получение промежуточного продукта 11
Раствор 3-хлорбензолкарбопероксокислоты (0.123 моль) в ЭСМ (200 мл) прибавляли при 5°С в атмосфере Ν2 к раствору промежуточного продукта 10 (0.062 моль) в ЭСМ (200 мл). смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Прибавляли водный 10%-й карбонат калия и продукт экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали водой. сушили (Мд§О4). отфильтровывали и упаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки. получая 18 г (100%) промежуточного продукта 11.
б) Получение промежуточного продукта 12
10%-й карбонат калия (250 мл) прибавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного продукта 11 (0.062 моль) в ЭСМ (250 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Порциями прибавляли тозилхлорид (0.093 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали. промывали водой и сушили. Остаток (10.1 г) перекристаллизовывали из 2-пропанона. получая 2.8 г (72%) промежуточного продукта 12.
В. Получение конечных соединений
Пример В1. Получение конечного соединения 1
Смесь промежуточного продукта 2 (0.011 моль) и этилового эфира 2-оксобутановой кислоты (0.022 моль) в ΕΐΟΗ (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 6 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали. Остаток извлекали насыщенным раствором NаΗСΟз. Смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили (Мд§О4). фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ОСМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ 99/1/0.1 и 85/15/0.1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток (1.9 г) очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: циклогексан/2пропанол/NΗ4ΟΗ 88/12/1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили. получая 0.33 г (11%) соединения 1. температура плавления 204°С.
Пример В2. Получение конечного соединения 2
Хлорид алюминия (0.234 моль) порциями прибавляли к раствору Ν- [4-[1-(1Н-имидазол-1-ил)-2метилпропил]фенил]-2-метил-3-фенил-2-пропенамида (0.026 моль) в хлорбензоле (60 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду. подщелачивали ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Смесь фильтровали через целит и фильтрат декантировали. Органический слой сушили (Мд§О4). отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (35-70 мкм) (элюент: ОСМ/МсОН^Н4ОН 95/5/0.1). Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток (4 г) кристаллизовали из МЕК. получая 2.12 г (29%) соединения 2. температура плавления 211.4°С.
- 16 010488
Пример В3. Получение конечного соединения 3
и
Гидрохлорид диметиламина (0,3 моль) порциями прибавляли при комнатной температуре в токе Ν2 к суспензии карбоната калия (0,3603 моль) в ДМФА (300 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Осторожно прибавляли смесь промежуточного продукта 3 (0,06 моль) и промежуточного продукта 4 (0,06 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Прибавляли ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и фильтрат экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (16,6 г) очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (20-45 мкм) (элюент: ЭСМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ 95/5/0,2). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток (4,9 г) кристаллизовали из 2-пропанола и МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,2 г соединения 3, температура плавления 180°С.
Пример В4. Получение конечного соединения 4
Смесь промежуточного продукта 7 (0,0113 моль) в МеОН (60 мл) гидрировали при 40°С под давлением 4,8 бара в течение 6 ч с 10%-м Рй/С (0,35 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат упаривали. Остаток извлекали водой и концентрированным раствором гидроксида аммония и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ЭСМ/МсОН/ΝΗ-ΟΗ 95/5/0,5 и 93/7/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона и простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,69 г (20%) соединения 4.
Пример В5. Получение конечного соединения 5
Смесь промежуточного продукта 8 (0,0996 моль) в 3 н. соляной кислоте (426 мл) и ТГФ (274 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи, затем выливали на лед, подщелачивали концентрированным раствором ΝΗ/ОН и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из ЭСМ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 15,21 г (56%) соединения 5.
Пример В6. Получение конечного соединения 6
Смесь промежуточного продукта 12 (0,013 моль) в формамиде (61,8 мл) и муравьиной кислоте (30 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и отфильтровывали. Осадок промывали водой, 2пропаноном и простым диэтиловым эфиром. Осадок сушили и перекристаллизовывали из смеси МеОН/ТГФ, получая 1,74 г (40%) соединения 6, температура плавления 221,3°С.
Пример В7. Получение конечного соединения 7
Гидроборат натрия (0,051 моль) прибавляли при 0°С в токе Ν2 к раствору соединения 3 (0,0116 моль) в МеОН (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и выливали в воду. Органический растворитель упаривали. Водный концентрат извлекали ЭСМ и водой и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона и МеОН. Осадок отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром и сушили, получая 1,2 г соединения 7, температура плавления 131°С.
В табл. Г-1 приведены соединения, которые были получены в соответствии с одним из приведенных примеров. В таблицах использованы следующие сокращения.
- 17 010488
Таблица Р-1
V Асос
Соединение № 1; пример [В1]; Соединение № 2; пример [В2];
т.пл. 204’С т.пл. 211,4°С
Άοςν Αοςχ
Соединение № 3; пример [Β3]; Соединение Ν' 4; пример [В4]
т.пл.180°С
Αοςς
Соединение В’ 5; пример [В5] Соединение № 6; пример [В6];
т.пл. 221, З’С
'“РОфС
Соединение № 7; пример [В7]; Соединение № 8; пример [В1];
т.пл. 131°С т.пл. 163°С
,οΆ
Соединение № 9; пример [В1]; Соединение № 10; пример [ВЗ];
т.пл. 215°С т.пл. 125°С
П “
Соединение № 11; пример [ВЗ]; .НС1 (1:2); соединение № 12;
т.пл. 100®С пример (ВЗ); т.пл. >260°С
Αχτ
.С2Н2О4 (2:5) .Н2О(1:1) ; С2Н2О4 (1:2); соединение № 14;
соединение № 13; пример [ВЗ]; пример [ВЗ]
т.пл. 126°С
Соединение № 15; пример [В5]
- 18 010488
Α+ςς
Соединение № 16; пример {В5] Соединение № 17; пример [В5]; т.пл. 212°С
ЧсА 4οςο
Соединение № 18; пример [Вб]; т.пл. 212,7°С Соединение № 19; пример [Β7]; т.пл. 165°С
ςφοΑ
ЕР0371564; соединение № 20 ЕР0371564; соединение № 21
ΑχτΑ АрсА
ЕР0371564; соединение № 22 ЕР0371564; соединение № 23
АаА
ЕР0371564; соединение № 24 ЕР0371564; соединение № 25
Фармакологические примеры
Анализ ингибирующей активности РАКР-1 ΐη νϊίΐΌ с использованием близости сцинтилляции
Соединения данного изобретения были испытаны ίη νίΐτο по методике 8РА (фирменной Лтсг+аш РЬагтае1а Вю1ес11).
В принципе, анализ относится к хорошо установленной технологии 8РА для определения поли(АИР-рибозил)ирования биотинилированных белков-мишеней, то есть гистонов. Указанное рибозилирование индуцируют, используя фермент РАКР-1, активированный «ник»-ДНК, и [3Н]никотинамидадениновый динуклеотид (|3Н|-НЛО') в качестве ЛЭР-рибозильного донора.
В качестве стимулятора активности фермента РАКР-1 готовили «ник»-ДНК. Для этого 25 мг ДНК (поставщик: 8щта) растворяли в 25 мл буферного раствора ДНКазы (10 мМ трис-НС1, рН 7,4; 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А); 5 мМ МдС12-6Н2О и 1 мМ КС1), к которому прибавляли 50 мкл раствора ДНКазы (1 мг/мл в 0,15М №1С1). После инкубирования в течение 90 мин при 37°С реакцию прерывали прибавлением 1,45 г №101 с последующим дополнительным инкубированием при 58°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали на льду и диализировали при 4°С соответственно в течение 1,5 и 2 ч 1,5 л 0,2М КС1 и дважды 1,5 л 0,01М КС1 в течение 1,5 и 2 ч, соответственно. Смесь аликвотировали и сохраняли при -20°С. Гистоны (1 мг/мл, тип ΙΙ-А, поставщик: 8щта) биотинилировали, используя набор для биотинилирования АтегкЬат и хранили аликвотированными при -20°С. Основной раствор гранул 100 мг/мл 8РА поли(винилтолуол)(РУТ) (поставщик: АтегкЬат) готовили в РВ8. Основной раствор [3Н]-ЫАП+ готовили прибавлением 120 мкл |3Н|-NЛ^' (0,1 мС1/мл, поставщик: ΝΕΝ) к б мл инкубационного буферного раствора (50 мМ трис/НС1, рН 8; 0,2 мМ ИТТ; 4 мМ МдС12). Раствор 4 мМ NА^+ (поставщик: КоеЬе) готовили в инкубационном буферном растворе (из 100 мМ основного раствора в воде, хранившегося при -20°С). Фермент РАКР-1 получали, используя известную технологию, то есть клонирование и экспрессию белка, исходя из кДНК печени человека. Информация, касающаяся использования последовательности белка фермента РАКР-1, включая литературные ссылки, может быть найдена в базе данных 8\\'155-Рго1 под первичным номером доступа Р09874. Биотинилированные гистоны и гранулы РУТ-8РА смешивали и предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Фермент РАКР-1 (часто в зависимости от концентрации) смешивали с «ник»-ДНК и смесь предварительно инкубировали в течение 30 мин при 4°С. Равные части указанного раствора гистонов/гранул РУТ8РА и раствора фермента РАКР-1/ДНК смешивали и 75 мкл указанной смеси вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл |3Н |^АО' вносили в лунки 96-луночного микропланшета для титрования. Конечные концентрации инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл биотинилированных гистонов, 2 мг/мл гранул РУТ-8РА, 2 мкг/мл «ник»-ДНК и от 5 до 10 мкг/мл фермента РАКР-1. После инкубирования смеси в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию прерывали прибавлением 100 мкл 4 мМ NА^+ в инкубационном буферном растворе (конечная концентрация 2 мМ) и планшеты перемешивали.
Гранулам давали осаждаться в течение по меньшей мере 15 мин и планшеты переносили в Тор
- 19 010488
СоипШХТ™ (Раскагб) для подсчета сцинтилляции, значения выражали в виде числа в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно проводили контрольные опыты (содержащие фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), слепое инкубирование (содержащее ДМСО, но без фермента РАКР-1 или соединения) и анализы (содержащие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все испытанные соединения растворяли и затем дополнительно разбавляли ДМСО. Сначала соединения испытывали в концентрации 10-6М. Если соединение проявляло активность при 10-6М, составляли кривую зависимости доза-ответ, для которой соединения испытывали при концентрациях от 10-5М до 10-8М. В каждой пробе слепое значение вычитали из контрольного и пробного значений. Контрольная проба представляла максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца количество срт выражали в процентах от среднего значения срт контроля. Если целесообразно, вычисляли значение ΚΓ0 (концентрацию лекарственного средства, необходимую для ослабления активности фермента РАКР-1 на 50% от контрольной), используя линейную интерполяцию между экспериментальными точками выше и ниже уровня 50%. При этом действия испытанных соединений выражают как рКХ, (значение отрицательного логарифма значения ^50). Для подтверждения правильности пробы 8РА включали эталонное соединение, 4-амино-1,8нафталимид.
Испытанные соединения проявили ингибирующее действие при начальной тестовой концентрации 10-6М (см. табл. 2).
Анализ ингибирования активности РАКР-1 ΐη νΐΐΐΌ фильтрацией
Соединения данного изобретения были испытаны пробой фильтрации ίη νίΐτο на активность РАКР-1 (вызванной в присутствии «ник»-ДНК) путем определения активности поли (АОР-рибозил)ирования гистона с применением [32Р]-ЫАО в качестве АОР-рибозильного донора. Радиоактивные рибозилированные гистоны осаждали трихлоруксусной кислотой (ТСА) в 96-луночные фильтрационные планшеты и внедряли сцинтилляционный счетчик, использующий измерение [32Р].
Готовили смесь гистонов (основной раствор: 5 мг/мл в Н2О), ΝΛΩ' (основной раствор: 100 мМ в Н2О) и [32Р]-ЫАП+ в инкубационном буферном растворе (50 мМ трис/НС1, рН 8; 0,2 мМ ΌΤΤ; 4 мМ МдС12). Готовили также смесь фермента РАКР-1 (5-10 мкг/мл) и «ник»-ДНК. «Ник»-ДНК получали, как описано в анализе ίη νίΐτο ингибирующей активности РАКР-1 с использованием 8РА. 75 мкл смеси фермента РАКР-1/ДНК с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл смеси гистон-ЫАП+/[32Р] -ХАЭ' прибавляли в лунки 96-луночного фильтрационного планшета (0,45 мкм, поставщик: М1Шроге). Конечные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл гистонов, 0,1 мМ ХАО'. 200 мкМ (0,5 мкС) [32Р]-ЫАП+ и 2 мкг/мл «ник»-ДНК. Планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре и реакцию прерывали прибавлением 10 мкл охлажденной льдом 100%-й ТСА с последующим прибавлением 10 мкл охлажденного льдом раствора В8А (1% в Н2О). Белковую фракцию оставляли осаждаться на 10 мин при 4°С и планшеты отфильтровывали в вакууме. Затем каждую лунку планшета промывали 1 мл 10%-й охлажденной льдом ТСА, 1 мл 5%-й охлажденной льдом ТСА и 1 мл 5%-й ТСА при комнатной температуре. Наконец, к каждой лунке прибавляли 100 мкл сцинтилляционного раствора (ΜκτοδΟηΐ 40, Раскагб) и планшеты переносили в ТорСоипШХТ™ (поставщик: Раскагб) для подсчета сцинтилляции и значения выражали в виде числа в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно проводили контрольные опыты (содержащие фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), слепое инкубирование (содержащее ДМСО, но без фермента РАКР-1 или соединения) и анализы (содержащие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все соединения растворяли и затем дополнительно разбавляли ДМСО. Сначала соединения испытывали в концентрации 10-5М. Если соединения проявляли активность при 10-5М, составляли кривую зависимости доза-ответ, где соединения испытывали при концентрациях от 10-5М до 10-8М. В каждой пробе слепое значение вычитали из контрольного и тестового значений. Контрольный образец представлял максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого примера количество срт выражали в процентах от среднего значения срт контроля. Если целесообразно, вычисляли значение ΚΓ0 (концентрацию лекарственного средства, необходимую для ослабления активности фермента РАКР-1 на 50% от контрольной), используя линейную интерполяцию между экспериментальными точками выше и ниже 50%-го уровня. При этом действие испытанных соединений выражали как рКХ, (значение отрицательного логарифма значения ТС50). Для подтверждения достоверности фильтрационной пробы в качестве эталонного соединения использовали 4-амино-1,8-нафталимид. Испытанные соединения проявили ингибирующее действие при начальной тестовой концентрации 10-5М (см. табл. 2).
- 20 010488
Таблица 2
Соединения могут быть дополнительно оценены в пробе клеточной химио- и/или радиочувствительности, в пробе, измеряющей ингибирование активности эндогенной РАКР-1 в линиях раковых клеток и, в конце концов, ίη νίνο в пробе на радиочувствительность.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где η равно 0 или 1;
    X представляет собой N или СК5, где К5 означает водород;
    К1 представляет собой С1-6-алкил;
    К2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с К3 или К4, может образовывать =0;
    К3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2) или (а-3)
    - 21 010488 или группу формулы (Ь-1), то есть -Ζ-;
    8 равно 0, 1 или 2;
    К4 представляет собой водород, С1-6-алкил, фуранил, пиридинил, арил-С1-6-алкил или группу формулы где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С!-6-алкилом или С1-6алкилоксигруппой;
    К6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, пиперидинил-С1-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С1-6алкил или арилС1-6алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6алкил;
    К7 представляет собой водород или С1-6-алкил;
    К8 представляет собой С1-6-алкил; если К3 представляет собой группу формулы (Ь-1), то Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из (с-2) или (с-4) или (с-4) и каждый К10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1-6-алкил или С1-6-алкилоксиС1-6-алкиламиногруппу, при условии, что если η равно 0, X представляет собой Ν, К2 означает водород, К3 представляет собой группу формулы (Ь-1), Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему (с-2) или (с-4), указанная гетероциклическая кольцевая система Ζ присоединена к остатку молекулы атомом азота и К10 представляет собой водород, то К4 отличается от С1-6-алкила или пиридинила.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором η равно 0;
    X представляет собой Ν или СК5, где
    К5 означает водород;
    К1 представляет собой С1-6-алкил;
    К2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с К4, может образовывать =Ο;
    К3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-2);
    8 равно 0 или 1;
    К6 представляет собой -СНО или С1-6-алкил и
    К4 представляет собой водород, С1-6-алкил или группу формулы 0.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором соединение выбрано из соединения № 1, соединения № 5, соединения № 7, соединения № 3 и соединения № 17.
    Ά*? Υοςς н соединение 5 я*0 соединение 7 Асе а н соединение 3
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п.1-3.
  5. 5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, включающий тщательное смешение фармацевтически приемлемых носителей и соединения по пп.1-3.
  6. 6. Применение соединения для получения лекарственного препарата для лечения расстройства, опосредованного РАКР, в котором указанное соединение представляет собой соединение формулы (I)
    - 22 010488 его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где η равно 0 или 1;
    X представляет собой N или СК5, где
    К5 означает водород;
    К1 представляет собой С1-6-алкил;
    К2 представляет собой водород или гидроксигруппу или, взятый вместе с К3 или К4, может образовывать =О;
    К3 представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2) или (а-3)
    -(СН2)3-ИК6К7 (а-1),
    -О-Н (а-2),
    -О-К8 (а-3), или группу формулы (Ь-1), то есть -Ζ-;
    к равно 0, 1 или 2;
    К4 представляет собой водород, С1-6-алкил, фуранил, пиридинил, арил-С1-6-алкил или группу фор мулы где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-6-алкилом или С1-6алкилоксигруппой;
    К6 представляет собой -СНО, С1-6-алкил, пиперидинил-С!-6-алкил, арилкарбонилпиперидинил-С!-6алкил или арилС1-6алкил (С1-6-алкил)амино-С1-6-алкил;
    К7 представляет собой водород или С1-6-алкил;
    К8 представляет собой С1-6-алкил; если К3 представляет собой группу формулы (Ь-1), то Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из (с-2) или (с-4) или и каждый К10 независимо друг от друга представляет собой водород, С1-6-алкил или С1-6-алкилоксиС1-6-алкиламиногруппу, при условии, что если η равно 0, X представляет собой Ν, К2 означает водород, К3 представляет собой группу формулы (Ь1), Ζ означает гетероциклическую кольцевую систему (с-2) или (с-4), указанная гетероциклическая кольцевая система Ζ присоединена к остатку молекулы атомом азота и К10 представляет собой водород, то К4 отличается от С1-6-алкила или пиридинила.
  7. 7. Применение по п.6 ингибитора РАКР формулы (I) для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства, опосредованного РАКР-1.
  8. 8. Применение по пп.6 и 7, в котором лечение включает в себя химиосенсибилизацию.
  9. 9. Применение по пп.6 и 7, в котором лечение включает в себя радиосенсибилизацию.
  10. 10. Способ получения соединения по п.1, включающий:
    а) гидролиз промежуточных продуктов формулы (VIII) известными способами путем обработки промежуточных продуктов формулы (VIII) соответствующими реагентами, такими как хлорид олова, уксусная кислота и соляная кислота, в присутствии инертного растворителя, например тетрагидрофурана
    Ь) циклизацию промежуточных продуктов формулы (X) известными способами в соединения формулы (I), в которых X представляет собой СН, обозначенные как соединения формулы (I-)). предпочтительно в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, без или в подходящем растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, хлорбензол, метил- 23 010488 бензол и подобные; галогенированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные; и простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные или смеси указанных растворителей;
    с) конденсацию соответствующего ортобензолдиамина формулы (XI) со сложным эфиром формулы (XII), в котором Кь представляет собой С|-6-алкил. с образованием соединений формулы (I), в которых X представляет собой Ν, обозначенных как соединения формулы (Ы), в присутствии карбоновой кислоты, например уксусной кислоты и подобной, минеральной кислоты, такой как, например, соляная кислота, серная кислота, или сульфокислоты, такой как, например, метансульфокислота, бензолсульфокислота, 4метилбензолсульфокислота и подобные.
EA200601100A 2003-12-05 2004-11-18 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы EA010488B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03078859 2003-12-05
PCT/EP2004/013164 WO2005054210A1 (en) 2003-12-05 2004-11-18 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601100A1 EA200601100A1 (ru) 2006-10-27
EA010488B1 true EA010488B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34639300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601100A EA010488B1 (ru) 2003-12-05 2004-11-18 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7879857B2 (ru)
EP (1) EP1709012B1 (ru)
JP (1) JP4806353B2 (ru)
KR (1) KR101159118B1 (ru)
CN (1) CN1890224B (ru)
AU (1) AU2004295059B2 (ru)
BR (1) BRPI0416532A (ru)
CA (1) CA2546657C (ru)
EA (1) EA010488B1 (ru)
ES (1) ES2551299T3 (ru)
HK (1) HK1098150A1 (ru)
IL (1) IL176060A (ru)
NO (1) NO20063028L (ru)
NZ (1) NZ547193A (ru)
SG (1) SG151249A1 (ru)
UA (1) UA89618C2 (ru)
WO (1) WO2005054210A1 (ru)
ZA (1) ZA200604549B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4864717B2 (ja) 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
ES2565581T3 (es) * 2003-12-10 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Quinolinonas/2-quinoxalinonas 6-(hetero)ciclohexilalquil sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
CA2553269C (en) * 2004-01-23 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
NZ551680A (en) 2004-06-30 2010-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
KR101211950B1 (ko) 2004-06-30 2012-12-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
KR20080035630A (ko) 2005-07-18 2008-04-23 바이파 사이언스 인코포레이티드 암의 치료
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
CN102379884A (zh) 2006-09-05 2012-03-21 彼帕科学公司 Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
KR20090074219A (ko) * 2006-10-04 2009-07-06 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
CN101917982B (zh) 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
CA2850508A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Endo Pharmaceuticals Inc. Imidazole derivatives as cyp17 inhibitors for the treatment of cancer
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
US20140335074A1 (en) 2011-12-13 2014-11-13 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
EP2909189B8 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EA026415B1 (ru) 2012-10-16 2017-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
EP2909193B1 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
KR20160070133A (ko) 2013-10-15 2016-06-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6457696B2 (ja) 2015-07-23 2019-01-23 アンスティテュ・キュリＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｃｕｒｉｅ 癌を処置するためのＤｂａｉｔ分子とＰＡＲＰインヒビターとの組合せの使用
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
WO2018085359A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
CN109081828B (zh) * 2017-06-14 2021-03-26 上海时莱生物技术有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
JOP20220008A1 (ar) 2019-07-19 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات parp1
WO2021108350A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 The Research Foundation For The State University Of New York Combination therapy using fabp5 inhibitors with taxanes for treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
DE2355084A1 (de) * 1972-11-06 1974-05-16 Guidotti & C Spa Labor Verbindungen mit magensaeuresekretionshemmender wirkung und verfahren zu deren herstellung
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
KR0149162B1 (ko) * 1988-11-29 1998-10-15 구스타프 반 리이트 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
DE69330272T2 (de) * 1992-04-23 2001-10-25 Merrell Pharmaceuticals Inc., Bridgewater 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
JP3483893B2 (ja) * 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
EP0999208A4 (en) * 1997-05-30 2001-08-08 Meiji Seika Kaisha NITROGEN-BASED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND MEDICINES FOR TREATING HYPERLIPEMIA THAT CONTAIN THEM
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001090077A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
CZ20031145A3 (cs) * 2000-10-02 2003-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonisté metabotropního glutamátového receptoru
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2003000266A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
ES2376166T3 (es) * 2002-11-22 2012-03-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal.
JP4864717B2 (ja) * 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
AU2004295058B9 (en) * 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
SG154432A1 (en) * 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
AU2006241825A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US8153633B2 (en) * 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KULCSAR G. ET AL.: "Synthesis and study of new 4-quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase ( PARP )", ARKIVOC, XX, XX, vol. 2003, no. PART V, 11 June 2003 (2003-06-11), pages 121-123, XP002291367 ISSN: 1424-6376 figure 1; tables 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ547193A (en) 2010-03-26
WO2005054210A1 (en) 2005-06-16
EP1709012B1 (en) 2015-07-29
HK1098150A1 (en) 2007-07-13
CA2546657C (en) 2013-05-14
AU2004295059A1 (en) 2005-06-16
US7879857B2 (en) 2011-02-01
JP4806353B2 (ja) 2011-11-02
ES2551299T3 (es) 2015-11-17
AU2004295059B2 (en) 2010-12-16
US20070129375A1 (en) 2007-06-07
CA2546657A1 (en) 2005-06-16
SG151249A1 (en) 2009-04-30
BRPI0416532A (pt) 2007-01-09
JP2007513101A (ja) 2007-05-24
IL176060A0 (en) 2006-10-05
KR101159118B1 (ko) 2012-06-22
EA200601100A1 (ru) 2006-10-27
IL176060A (en) 2012-10-31
KR20060118534A (ko) 2006-11-23
UA89618C2 (ru) 2010-02-25
CN1890224B (zh) 2011-06-08
CN1890224A (zh) 2007-01-03
ZA200604549B (en) 2008-04-30
US20110230491A1 (en) 2011-09-22
EP1709012A1 (en) 2006-10-11
NO20063028L (no) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010488B1 (ru) 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
JP4948178B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP4864717B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
KR101118582B1 (ko) 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
ZA200610775B (en) Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
KR20070029246A (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
EA011552B1 (ru) Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
JP4864718B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
MXPA06006255A (en) 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU