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JP4943443B2 - コレステリルエステル輸送タンパク阻害剤としての三置換アミン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療のための化合物に関する。
高コレステロール血症、特に血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールが高いことが動脈硬化性疾患の危険因子であることは、数多くの疫学的調査で明らかとなっている。事実３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬をはじめとして、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤が冠動脈疾患の予防を目的として使用されており、多くの大規模臨床試験で一定の効果が実証されている。しかしながら、その冠動脈疾患予防効果には限界があり、いまだ十分に満足できるものではない。
一方、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度が低いことが動脈硬化性疾患の強力な危険因子であることが、近年多くの疫学的調査や大規模臨床試験により明らかとなってきた。ＨＤＬには様々な抗動脈硬化作用が知られており、動脈硬化性疾患の予防あるいは治療に有用な手段として、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤の可能性が注目されている。しかしながら、現在この目的で満足に使用できる薬剤は存在しない。フィブレート（fibrate）類およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＨＤＬコレステロール上昇作用は低く、またニコチン酸誘導体はＨＤＬコレステロールを有意に上昇させるが重大な耐容問題がある。そのため、ＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させ、動脈硬化性疾患の進展を予防または逆行させることができる耐容性の良好な薬剤が求められている。
血清中の各種リポ蛋白の異化調節機構には種々の蛋白質の関与が知られているが、この中でもコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の役割が注目されている。ＣＥＴＰはリポ蛋白間でコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリドの転送を行う蛋白質であり、ＨＤＬからＬＤＬまたは超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）へのＣＥの転送を媒介する。したがって、ＣＥＴＰ活性はリポ蛋白粒子中の脂質組成に大きな影響を与える。例えば、ウサギおよびハムスターにおいて、ＣＥＴＰに対する活性中和モノクローナル抗体を投与するとＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下することが知られている。また、遺伝子変異によりＣＥＴＰ活性が減少・欠損した人では血中ＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下している。一方、ＣＥＴＰを発現させたトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックラットにおいてはＨＤＬコレステロールが低下し、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇していることが知られている。すなわち、ＣＥＴＰは血清中脂質調節に大きく寄与していると考えられ、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの上昇といった血清脂質プロファイルの変化をもたらす。これらのことからＣＥＴＰ活性の高値は動脈硬化惹起性であると考えられる。
実際に、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なり、ウサギなどＣＥＴＰ活性の高い動物ではコレステロール負荷による動脈硬化病変が容易に形成され、逆にラットなどＣＥＴＰ活性の低い動物では惹起されにくいことが知られている。また、コレステロールを負荷したウサギにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを投与してＣＥＴＰ活性を持続的に抑制した場合、血中ＨＤＬコレステロール濃度の上昇と動脈硬化病変の抑制といった効果が確認されている。
以上の知見から、ＣＥＴＰ活性はＨＤＬコレステロールと逆相関の関係にあると考えられ、ＣＥＴＰ活性を阻害すれば動脈硬化性疾患に対する危険度を下げることができると期待される。そしてＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待される。
ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば、テトラヒドロキノリン誘導体がある（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある（特許文献４参照）。
このため、上記欠点を克服した化合物を含有する新規な化合物が望まれており、ジベンジルアミン型化合物などが鋭意研究されてきた（特許文献５、６、７および８参照）。
国際公開ＷＯ００／１７１６４号パンフレット 国際公開ＷＯ００／１７１６５号パンフレット 国際公開ＷＯ００／１７１６６号パンフレット 国際公開ＷＯ０３／６３８６８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／１００２９８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００４／０２０３９３号パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０５６８５４号パンフレット 特開２００３−２２１３７６号
本発明は、ＣＥＴＰの阻害が奏功する、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な化合物を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
１． 一般式（１）：
Figure 0004943443
 （式中、Ｙが、アルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが、（ｉ）置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基；
（ｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい同素環基；または
（ｉｉｉ）前記（ｉ）記載の基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい複素環基、であり、
Ｂが、以下の置換基から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり：
置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、およびアルキレン基；
ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよい、
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；該アルキル基は、さらに置換されていてもよい同素環基および置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキニル基、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、および置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基から選ばれる基である）
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
２． 同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基；
および下式で示される基：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
３． Ａが式：
―Ａ１―Ａ２
で表される基であり、
Ａ１がフェニル基、ナフチル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり、
Ａ２が、カルボキシル基；シアノ基；ニトロ基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニル基；ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、ジアルキルジオキソラニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルコキシカルボニル基；ヒドロキシカルバムイミドイル基；アルキルスルファニル基；カルボキシル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいモルホリニル基；酸化されていてもよいチオモルホリニル基；アルキル基、アルカノイル基、およびヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基；カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジル基；アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、またはモルホリニルアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；オキソジヒドロオキサジアゾリル基；ピリミジニル基；または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ１が式：
−Ｒ１１−Ｒ１２
で表される基であり、
Ｒ１１がアルキレン基であり、
Ｒ１２がフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、およびピラゾリル基から選ばれる置換基であり；
ここにおいて該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルスルファニル基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく；
さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルスルファニル基は、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、フェニル基、カルボキシル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
カルボキシル基で置換されていてもよいアルケニルオキシ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバムイミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；または、
シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる環状基；
さらにここにおいて、上記環状基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
さらにここにおいて、上記置換基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、２記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
４． Ｙがアルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基または単結合であり、
Ａが式：
−Ａ１−Ａ２
で表される基であり、
Ａ１が複素環基または同素環基であり、
Ａ２が置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されたアルコキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の置換基で置換されたアミノ基または水素原子であり、
Ｂがシアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、１〜２個の置換基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１が水素原子、複素環基で置換されたアルキルまたは同素環基で置換されたアルキルであり；ここにおいて複素環基、同素環基またはアルキルはさらに置換されていてもよく、
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、置換されていてもよいアルキル基またはニトロ基であり；
但し、Ｙがメチレン基かつＡ２がハロゲン原子、水素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基またはシアノ基のとき、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基ではない、
１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
５． Ｙがアルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
Ａ１が複素環基であり、
Ａ２が置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されたアルコキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の置換基で置換されたアミノ基または水素原子であり、
Ｂがシアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいピペリジル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１が水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびシアノ基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基で置換されたアルキル基であり、
Ｒ２が１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基で置換されたオキシ基、ヒドロキシアルキル基またはニトロ基である、４記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
６． 同素環基が、シクロアルキル基、フェニル基、またはナフチル基であり、
複素環基が、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基またはテトラヒドロキノリル基であり、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバムイミドイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよい同素環基置換オキシ基、置換されていてもよい同素環基置換カルボニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環基置換オキシ基、置換されていてもよい複素環基置換カルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキニル基または置換されていてもよいアルキレン基、の置換基が、以下に記載の群から独立して選ばれる１〜５の基：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；シクロアルキル基、フェニル基、およびナフチル基から選ばれる同素環基；前記同素環基置換オキシ基；前記同素環基置換カルボニル基；チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基およびテトラヒドロキノリル基から選ばれる複素環基；前記複素環基置換オキシ基；前記複素環基置換カルボニル基；
および下式で示される基：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ２およびＸ５は、それぞれＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表し、Ｘ６およびＸ７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ８はＳまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表す）；さらにここにおいて、上記の各基は、さらに以下の群から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基；
である、５記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
７． Ａ１がピリミジニル基またはピリジル基であり、
Ａ２が（ａ）カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基；
（ｂ）カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子；
（ｄ）カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基および１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基；または
（ｅ）水素原子、であり、
Ｂがハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１が水素原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびシアノ基から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたベンジル基であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
ここにおいて該アルキル基またはアルキコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ここにおいて該シクロアルキル基またはアルキコキシ基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ここにおいて該アルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）ピリミジニル基、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルバモイル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、ジヒドロイソキノリル基、ピリジル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピロリジニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
ここにおいて該アルコキシ基またはアルキル基は、さらに以下から独立して選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、ホルミル基もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アルカノイルオキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、カルボキシメチル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、オキシラニル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、モルホリニル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニル基、アルコキシカルボニルアルキル基もしくはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、オキソ基で置換されたピペリジル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、オキソ基で置換されていてもよいオキサチアジアゾリル基、カルボキシル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基およびモルホリニルカルボニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基；
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である、６記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
８． Ａ１がピリミジニル基またはピリジル基であり、
Ａ２が（ａ）カルボキシル基、カルボキシアルキル基およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基；
（ｂ）カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子；
（ｄ）カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基および１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基または
（ｅ）水素原子であり、
Ｂが１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１が
Figure 0004943443
 であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルバモイル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルコキシカルボニル基、カルボキシジヒドロオキサゾリル基、カルボキシアルキルカルボニル基、フェニルアルキル基、アルコキシアルコキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基、ピペリジル基置換アルキル基、カルボキシアルキル置換ピペリジルアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で１〜２個置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｂ）ハロゲン原子；
（ｃ）カルボキシル基、シクロアルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｄ）アルキル基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる基１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｅ）ヒドロキシ基；
（ｆ）ピリミジニル基およびテトラヒドロピラニル基から選ばれる複素環基で置換されたオキシ基；
（ｇ）アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基、カルボキシアルコキシ基およびカルボキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、ピリミジニル基、ピリジル基、モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラゾリル基、ジヒドロイソキノリル基およびピロリル基から選ばれる複素環基；
（ｈ）ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｉ）シクロアルキル基で置換されたオキシ基
（ｊ）ヒドロキシアルキル基；または
（ｋ）ニトロ基；
である、７記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
９． Ａ２がカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジル基；カルボキシル基で置換されていてもよいモルホリニル基；カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；またはカルボキシアルキル基およびアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基であり、
Ｂが１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１が
Figure 0004943443
 であり、
Ｒ２が（ａ）アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシアルキル置換シクロアルキルアルキル基、から独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｂ）アルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；
（ｄ）ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジル基；
である、８記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１０． 実施例７、２４、７５、５７、１３、５４、１２、６５、６３、６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１１． 式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0004943443
 （式中、Ａ１１Ａが、置換されていてもよいピリミジン−２−イル基または置換されていてもよいピリジン−２−イル基であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが各々独立して、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
環Ｅが、置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｆが置換されていてもよい環状基である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１２． 式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 0004943443
 （式中、ＺＡがＮまたはＣＨであり、
Ａ２１Ａが、置換されていてもよい同素環基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、または水素原子であり、
Ｒ１Ａが、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｂ’が、オキソ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、カルボキシル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、および置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
ｐＡが０〜３の製数であり、
Ｄが、ピリミジニル基、ピリジル基、フェニル基、ピリミジニルオキシ基、テトラゾリル基、またはオキサゾリジニル基であり、
Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アルケニル基、カルバモイル基、シクロアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、ベンジルオキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルケニル基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルコキシアルキル基、モルホリニル基、およびピリジルアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
ｑＡが０〜３の整数である）
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１３． Ａ２１Ａが、以下の群：
（ａ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、およびアルキル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジル基およびモルホリニル基から選ばれる複素環基；
（ｂ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
（ｃ）ハロゲン原子；
（ｄ）カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、および１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（ｅ）水素原子；
（ｆ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
（ｇ）カルボキシル基；
（ｈ）カルボキシアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（ｉ）カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
（ｊ）モルホリニル基；および、
（ｋ）カルボキシル基またはカルボキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
から選ばれ、
Ｂ’が、オキソ基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルファニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基から独立して選ばれる基である、
１２記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１４． Ａ２１Ａが、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；モルホリニル基；カルボキシル基；またはカルボキシピペリジニル基であり、
Ｂ’が、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
Ｄ’が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルファニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、およびカルボキシアルコキシアルキル基から独立して選ばれる基である、
１３記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１５． ＺＡがＮである、１４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１６． Ｒ１Ａが１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、１４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１７． Ｄがフェニル基である、１４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１８． Ｄ’がハロゲン原子、アルコキシ基、およびアルキル基から独立して選ばれる基である、１４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
１９． Ａ２１Ａがモルホリニル基、またはカルボキシル基で置換されたアルコキシ基である、１４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体。
２０． 実施例９１、９４、９６、１１２、１１４、１１８〜１２３、１３１、１３３、１３６、１３８〜１４０、１４２〜１５３、１５８〜１６３、１６５〜１６９、１７３〜１７７、１７９〜１８２、１８５、１８６、１９０〜１９４、１９８、２０３、２０８〜２１６、２１８〜２２３、２３１、２３９、２４０、２４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
２１． 実施例１５４〜１５７、１６４、１７０〜１７２、１７８、１８３、１８４、１８７〜１８９、１９５〜１９７、１９９〜２０２、２０４〜２０７、２１７、２２４〜２３０、２３２〜２３８、２４２〜２５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
２２． 有効成分として、１〜２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体を含有する医薬組成物。
２３． １〜２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体の有効量を処置が必要な患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病、の予防または治療のための方法。
２４． アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病を患っている患者の処置のための医薬の製造における、１〜２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる誘導体の使用。
２５． 一般式（１−１）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物、またはその薬理的に許容しうる誘導体。
式（１）の化合物が１つ以上の不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物には、このような異性体型の全て、及び混合物も用いることができる。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性が生じ得る。本発明は、当該化合物の個々の立体異性体、必要に応じてそれらの個々の互変体、及びそれらの混合物を包含する。
ジアステレオマー、またはシスおよびトランス異性体の分離は、分別晶出、クロマトグラフィーまたはHPLC等により、通常の方法で達成し得る。また、単独の立体異性体の薬物は、必要に応じて、光学的に純粋な対応する中間体から製造するか、または適当なキラル支持体を用い、対応するラセミ体を分割する(例えば、HPLC)か、あるいは対応するラセミ体と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー性の塩を分別晶出することによって、製造できる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、適当なキラル化合物と化学反応させて新規な共有結合種を形成することによって分離することができる。例えば、ラセミカルボン酸とキラルアミンまたはキラルアルコールとのカップリングによりジアステレオマー混合物（それぞれ、アミドまたはエステル）を得、これをカラムクロマトグラフィー、HPLCまたは分別晶出等の通常の技術により分離する。次いで、新規な共有結合を加水分解等の適当な化学反応で切断して１つのジアステレオマーを所望の化合物の１つのエナンチオマーに変換することができる。
本明細書中、「薬理的に許容しうる誘導体」とは、本発明に係る化合物の薬理的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ等（例えばエステル）を意味し、これらは患者に投与されたとき、本発明に係る化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）与えることができる。そのような誘導体は当業者であれば過度の実験を行なうことなく得ることができる。例えば、バーガー、医薬品化学および薬物発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 第５版、第１巻「原則と実務(Principles and Practice)」参照。好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい薬理的に許容しうる誘導体は塩およびエステルである。
有機化学分野の当業者であれば、多数の有機化合物が反応系の溶媒と複合体を形成して析出または晶出し得ることを知っている。これらの複合体は「溶媒和物」として広く知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明に係る化合物の溶媒和物も本発明の範囲内である。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって薬理作用を有する活性形に変換される化合物を意味する。薬理的に許容しうるプロドラッグの例は文献［T. ヒグチおよびV. ステラ、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)、“薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), A.C.S. Symposium Series、第14巻、(1987)；およびD. フレイシャー、S. ロマンおよび H.バーバラ、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs), Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)：115-130）］に記載されている。
プロドラッグは、患者に投与した際に、インビボで共有結合している式（１）の化合物を放出するキャリアである。通常、プロドラッグは常套手段で、またはインビボで修飾部分が切断されて親化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグの例として、本発明の化合物のヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を与えるような任意の基と結合している化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例として以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。式（１）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基における酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体。さらに、カルボン酸(−ＣＯＯＨ)の場合、メチルエステル、エチルエステル、二重エステルなどのエステルも利用できる。エステルは、ヒトにおいてそれ自体が活性であるか、および／またはインビボ条件下で加水分解されるものであり、適当な薬理的に許容しうるインビボ加水分解可能エステル基としては、ヒトの体内で簡単に分解されて親化合物の酸またはその塩を遊離するものが挙げられる。
本発明に係る化合物は薬理的に許容しうる塩の形であってよい。適当な塩は文献（ベルゲら、J. Pharm. Sci., 66：1-19 (1977)）に概説されている。
通常、薬理的に許容しうる塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより簡単に製造することができる。塩は溶液から析出させて濾取するか、溶媒を留去することにより回収することができる。
適当な付加塩は非毒性の塩を形成する酸を用いて形成される。そのような塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が例示される。
薬理的に許容しうる塩基の塩として、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属塩ならびに第１、第２および第３アミン（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン）の塩を含む有機塩基との塩が例示される。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数３〜１０の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
アルコキシ基またはアルコキシとは、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１０のアルキルオキシ基および環状の炭素数３〜１０のアルキルオキシ基を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキルオキシ基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシなどが挙げられる。
アルキレン基またはアルキレンとは、直鎖状炭化水素鎖の両末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは炭素数１〜６のアルキレンであり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが具体例として挙げられる。また、本発明において、アルキレン基が窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している場合には、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−などの式で示される基が含まれる（式中、ｍは１〜４の整数を表す）。
アルカノイル基またはアルカノイルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル基を意味し、好ましくは炭素数１〜６のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルである。アルカノイル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
アルケニル基またはアルケニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の二重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルなどが挙げられる。
アルキニル基またはアルキニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の三重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基である。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、イソプロピニル、ペンチニルなどが挙げられる。
特許請求の範囲および明細書中、「モノ−もしくはジ−アルキル」という用語において、それがジ−アルキルを表す場合には、アルキル部分は同一であっても、それぞれ独立したアルキル基であってもよい。
本発明において、シクロアルキルまたはシクロアルキル基とはＣ3-10環状炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等のＣ3-10環状炭化水素基が挙げられ、なかでもＣ3-6環状炭化水素基が好ましい。
本発明において、シクロアルコキシまたはシクロアルコキシ基とはＣ3-10環状炭化水素基置換オキシ基を表し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基等のＣ3-10環状炭化水素基置換オキシ基が挙げられ、なかでもＣ3-6環状炭化水素基置換オキシ基が好ましい。
本発明において、複素環または複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、及びそれに縮合した２環性又は３環性縮合複素環基等が挙げられる。該複素環基の具体例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、トリアジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、オキサトリアジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、テトラゾロピリダジニル基、トリアゾロピリダジニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、ジベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、クロマニル基、ベンゾオキサジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ジヒドロピリミジニル基、オキサゾリニル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラゾリル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサチアジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。
本発明において、同素環または同素環基としては、例えばＣ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、Ｃ3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３乃至７員炭素環状基等が用いられる。
本発明において、環状基としては、上記の複素環基および同素環基を含む。
本発明の化合物（１）はＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、動脈硬化、高脂血症などの疾患の予防・治療に有用である。
本発明の化合物（１）は、経口的または非経口的に投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な医薬製剤とすることができる。
式（１）の化合物の薬理的に許容しうる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
また、式（１）の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式（１）の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの４級塩も含まれる。
本発明の化合物を経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固形製剤、あるいは溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、坐剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
これら製剤は、化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩と、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体からなる。経口投与用医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。
本発明の化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
本発明の化合物（１）は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、内毒血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、およびアルツハイマー病、などを患っている被験者（とくにヒトを含む哺乳類）の予防または治療に有用である。
また、本発明の化合物は、これら疾患の処置に有用な他の薬剤と共に用いてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤；陰イオン交換樹脂製剤などのコレステロール吸収阻害剤；フィブレート系薬剤、ナイアシン、魚油などのトリグリセリド低下剤；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウム拮抗剤、β遮断薬などの降圧剤；中枢性食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、ＣＢ１拮抗薬などの抗肥満薬；インスリン抵抗性改善薬、Ｄ２アゴニスト、スルフォニルウレア剤、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等の抗糖尿病薬；または、ＡＣＡＴ阻害剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物（１）は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
また、以下に述べる化合物（１）の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
[Ｉ法]
化合物（１）は以下のＩ法により製造することができる。
Figure 0004943443
（工程Ｉ−１）
化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
脱離基としては、フッ素、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が用いられる。
（工程Ｉ−２）
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）を工程Ｉ−１または下記の工程Ｉ’−１と同様に反応させることにより製造することができる。
[工程Ｉ’−１]
工程（Ｉ−１）は以下の工程Ｉ’−１によって代えることができる。
前記工程Ｉ−１において、化合物（４）は、化合物（２）と化合物（３）を、塩基の存在または非存在下、およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることによっても製造することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。
（工程Ｉ’−２）
化合物（１）は、化合物（４）と化合物（５）を工程Ｉ’−１またはＩ−１と同様に反応させることにより製造することができる。
[ＩＩ法]
化合物（１）はＩＩ法により製造することができる。
Figure 0004943443
（工程ＩＩ−１）
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）を工程Ｉ−１と同様に反応させることにより製造することができる。
（工程ＩＩ−２）
化合物（１）は、化合物（８）と化合物（３）を工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様に反応させることにより製造することができる。
[ＩＩＩ法]
化合物（１）はＩＩＩ法により製造することができる。
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
（工程ＩＩＩ−１）
化合物（９）は、化合物（３）と化合物（７）を工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様に反応させることにより製造することができる。
（工程ＩＩＩ−２）
化合物（１）は、化合物（９）と化合物（６）を工程Ｉ−１と同様に反応させることにより製造することができる。
[ＩＶ法]
化合物（１）において、Ｙがメチレン基である一般式（１−ａ）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は以下のＩＶ法により製造することができる。
化合物（１−ａ）は、一般式（６’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物、またはその対応するカルボン酸もしくはそのカルボン酸エステルを還元し、一般式（６’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、ハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができ、還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を好適に用いることができる。
ハロゲン化は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤で処理することにより、製造することができ、ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−メトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、ジオキサン、トルエン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
[ＩＶ’法]
化合物（１−ａ）は以下のＩＶ’法によっても製造することができる。
化合物（１−ａ）は、前記ＩＶ法に従って前記化合物（６’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
[ＩＶ’’法]
前記ＩＶ’法において、化合物（８’）は、化合物（６’）を溶媒中、還元剤の存在下、化合物（７）と反応させることにより製造することができる。
反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも用いることができ、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における特に好ましい溶媒は、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエンである。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム類が挙げられる。
[Ｖ法]
化合物（１）のうち、Ｙがアルキル基で置換されたメチレン基である一般式（１−ｂ）：
Figure 0004943443
 （式中、Ｒ３は、アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は、化合物（６’）と一般式：
Ｒ３ＭｇＢｒ
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
を通常のグリニヤール反応により一般式（６’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記ＩＶ法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
[Ｖ’法]
化合物（１−ｂ）は以下のＶ’法によっても製造することができる。
化合物（１−ｂ）は、前記Ｖ法に従って前記化合物（６’’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
[ＶＩ法]
化合物（１）のうち、Ｙがオキソ基で置換されたメチレン基である一般式（１−ｃ）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物は、化合物（６’）を酸化し、一般式（６’’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記ＩＶ法と同様にハロゲン化し、次いで前記化合物（９）と、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
[ＶＩ’法]
化合物（１−ｃ）は以下のＶＩ’法によっても製造することができる。
化合物（１−ｃ）は、前記ＶＩ法に従って前記化合物（６’’’’）をハロゲン化し、次いで溶媒中で塩基の存在下に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによっても製造することができる。
[ＶＩＩ法]
化合物（１−ａ）は以下のＶＩＩ法によっても製造することができる。
化合物（１−ａ）は、一般式（６’’’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を還元し、一般式（６’’’’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、前記化合物（９）と、ＩＶ’’法と同様に反応させることにより一般式（１−ｄ）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後、Ｒ２部分を相互変換することにより製造することができる。
[ＶＩＩ’法]
化合物（１−ａ）は、前記化合物（６’’’’’’）をＩＶ’’法と同様に前記化合物（７）と反応させることにより一般式（８’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物を製造し、次いで前記工程ＩＩ−２に従って化合物（３）と反応させることによって化合物（１−ｄ）を製造した後、Ｒ２部分を相互変換することによっても製造することができる。
更に、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２上の置換基は、上記製法で化合物（１）を合成した後または化合物（１）を合成するまでに、更に公知の方法により相互変換を行ってもよい。
Ａ２は以下の（ＥＡ）〜（ＥＬ）の方法で相互変換できる。
以下の各製造方法において、特に断りが無い限り、塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
また以下の各製造方法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
また、以下の各製造方法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも用いることができ、具体的には、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
また以下の各製造方法において、脱離基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
（ＥＡ）Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２がアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、化合物（１）のうち、Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２が水素原子である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式：
Ａ２Ａ−Ｚ２
（式中、Ａ２Ａは、アルキル基または置換されたアルキル基であり、Ｚ２は脱離基を意味する。）
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式：
Ａ２Ａ−ＯＨ
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
Ａ１が窒素含有複素環基である化合物のＮ−アルキル化は、上記と同様にして実施することができる。
本反応は、所望により、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）を触媒量添加することにより、より好適に反応が進行する。
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどが挙げられる。
（ＥＢ）Ａ１が２−オキソジヒドロピリミジニル基であり、Ａ２がアルキル基または置換されたアルキル基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ１が２−ヒドロキシピリミジニル基であり、Ａ２が水素原子である化合物を、式：
Ａ２Ａ−Ｚ２
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
本反応は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
（ＥＣ）Ａ２が置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、またパラジウム触媒の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。
（ＥＤ）Ａ２が置換されていてもよいアミノ基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、式：
（Ｒ２０）３Ｓｎ−ＮＲ２１Ｒ２２
（式中、Ｒ２０はアルキル基を表し、ＮＲ２１Ｒ２２は、置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、前述の（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
（ＥＥ）Ａ２がシアノ基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒は、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
（ＥＦ）Ａ２が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基である化合物は、化合物（１）のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と対応のアルキルアルコールとを、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒を用い、塩基の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒および塩基としては、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、前記（ＥＣ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
（ＥＧ）Ａ２が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と対応するアルケンとをカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒は、前記（ＥＣ）と同様のものを好適に用いることができる。
塩基としては、前記（ＥＣ）で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、前記（ＥＣ）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。
（ＥＧ’）Ａ２が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、置換基Ａ２にヒドロキシアルキル基を有する化合物の脱水反応によって製造することができる。該脱水反応は、出発化合物を酸で処理することにより、実施することができる。
酸としては、通常の酸を使用することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、および硫酸）または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）が好適に使用することができる。
（ＥＨ）Ａ２がボロン酸エステルである化合物は、Ａ２が脱離基である化合物を、パラジウム触媒の存在下でトリアルコキシボラン（トリメトキシボロン、トリイソプロポキシボランなど）、ジアルコキシボラン（ピナコールボランなど）、またはテトラアルコキシジボロン（ビス(ピナコレート)ジボロンなど）と反応させることによって製造することができる。該脱離基は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、およびメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、およびトルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基を挙げられる。該反応は、上記の（ＥＣ）と同様に実施することができる。
（ＥＨ’）Ａ２がヒドロキシ基である化合物は、Ａ２がボロン酸エステルである化合物を過酸化物と反応させることにより、製造することができる。過酸化物として、過酸化水素液、ｍ−クロロ過安息香酸、またはオキソン(OXONE)(登録商標)（DuPont社製）等を好適に用いることができる。
（ＥＩ）Ａ２がアルコキシ基または置換されたアルコキシ基である化合物は、化合物（１）の化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
前記（ＥＣ）で挙げたのと同じ塩基、とりわけ炭酸セシウムを好適に用いることができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
さらに本反応は、１，１０−フェナントロリン、２−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
（ＥＪ）Ａ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいアリール基である化合物は、Ａ２が脱離基である式（１）の化合物を、対応するアルキル、アリールもしくは複素環のボロン酸類、または対応するアルキル、アリールもしくは複素環のボロン酸エステル類とカップリングさせることにより、製造することができる。
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
本反応は、前記（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
該脱離基は、上記（ＥＨ）に定義するのと同じである。
（ＥＪ’）Ａ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアリール基である化合物は、Ａ２がボロン酸またはボロン酸エステルである化合物を、脱離基を有するアルキル基、アリール基、または複素環基とカップリングさせることにより、製造することができる。
該カップリングは、パラジウム触媒の存在下、および適当な溶媒中の塩基の存在または非存在下で実施することができる。該反応は、上記の（ＥＣ）と同様に実施することができる。脱離基は、上記の（ＥＨ）に定義するのと同じである。
（ＥＫ）Ａ２がアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基である化合物は、化合物（１）で示される化合物のうち、Ａ２がハロゲン原子である化合物と、アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩を反応させることにより製造することができる。
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、例えば、バスキン（Ｂａｓｋｉｎ）ら、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第４３巻、８４７９ページ（２００２年）記載の方法に準じ、製造することができる。
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
銅触媒としては、前記（ＥＩ）と同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。
（ＥＬ）Ａ２が式：
Figure 0004943443
 で示される基
（記号は前記と同一意味を有する）
である化合物は、Ａ２がヒドロキシ基である化合物と、式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１１はＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＰ（ＲＰは保護基）であり、ｑは１〜４の整数である）
で示される化合物を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。
必要に応じて、上記（ＥＡ）〜（ＥＬ）のＡ２の変換に係る反応と同様の反応を適用することにより、他の置換基も変換することができる。
本発明の化合物（１）は、さらに、以下に示した方法等により、化合物（１）の範囲内で、適宜置換基を変換することができる。
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、前記（ＥＡ）で挙げた塩基を好適に使用することができる。
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）やカルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、前記（ＥＡ）で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
（Ｅ１）Ａが置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ａが置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物（１）と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、および塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造することができる。
本反応は、前記（ＥＣ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ２）Ａが置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
塩基は前記（ＥＣ）で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。
（Ｅ３）Ａが置換されていてもよいアルキルスルファニル基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルキルスルファニルとを反応させることにより、製造することができる。
本反応は前述の前記（ＥＩ）と同様にして実施することができ、１，１０−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することにより、より好適に反応が進行する。
（Ｅ４）Ａが置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応する複素環スズ化合物または複素環ホウ素化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
本反応は、前記（ＥＤ）または（ＥＩ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ５）Ａが置換されていてもよいアルコキシ基により置換された複素環基である化合物は、Ａがハロゲン原子またはアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルカリ金属アルコキシドを、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。対応するアルカリ金属アルコキシドは、前記溶媒中で、対応するアルキルアルコールを、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属で処理することにより得られる。
（Ｅ６）Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基またはシアノアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することができる。
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等を挙げることができる。
（Ｅ７）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物を、対応するハロゲン化モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
（Ｅ８）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネートを、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
（Ｅ９）Ａ上の置換基として、式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｒ９はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート（Ｒ９ＮＣＯ）を反応させることにより、製造することができる。本反応は、前記（Ｅ８）と同様にして実施することができる。
（Ｅ１０）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合させることにより、製造することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。
（Ｅ１１）Ａ上の置換基として、モルホリニルカルボニルアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、モルホリンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中で縮合させることにより製造することができる。本反応は前記（Ｅ１０）と同様にして実施することができる。
（Ｅ１２）Ａ上の置換基として、式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１２は、Ｏ、またはＮＨを表す。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
本反応は、前記（Ｅ１０）と同様にして実施することができる。
（Ｅ１２’）Ａ上の置換基として、式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１２はＯまたはＮＨである）
の基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、式：Ｈ−Ｘ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−
（式中、記号は上で定義するのと同じ意味を有する）
の基を有する化合物と、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
該反応は上記（Ｅ１０）と同様に実施することができる。
（Ｅ１３）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物と、所望のアミンを縮合させることにより製造することができる。
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
さらに縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。
（Ｅ１４）Ａ上の置換基として式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
本反応は前記（Ｅ１３）と同様にして実施することができる。
（Ｅ１５）Ａ上の置換基として、テトラゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基を有する化合物と、アジ化アルカリ金属を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどを挙げることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
（Ｅ１６）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルキルテトラゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてテトラゾリル基を有する化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ１７）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式：
Figure 0004943443
 （式中、各記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（Ｅ１８）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルキルアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｒ１３はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、モルホリニル基またはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
を含む基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてアミノ基または式：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を有する．）
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（Ｅ１９）Ａ上の置換基として、式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｘ１３は、Ｏ、またはＮＨを表し、他の記号は同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
Ｚ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１３−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
（式中、Ｚ３は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。
（Ｅ２０）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アルコキシカルボニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、常法により、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。
（Ｅ２１）Ａ上の置換基として、カルボキシル基が含まれる化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することもできる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸または塩基で処理することにより実施することができる。
（Ｅ２２）Ａ上の置換基としてカルバモイル基が含まれる化合物は、Ａ上の置換基として、シアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸または塩基で処理することにより実施することができる。
（Ｅ２３）Ａ上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシアルケニル基、ベンジルオキシカルボニルアルケニル基またはベンジルオキシカルボニルアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより、製造することもできる。
接触還元は、前記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
（Ｅ２４）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ａがアルカノイルオキシ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は前記（Ｅ２０）と同様にして実施することができる。
（Ｅ２５）Ａ上の置換基にスルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ２）が含まれる化合物は、Ａ上の置換基にＳを有する化合物（例えば、Ａ上の置換基として、チオモルホリニル基やアルキルスルファニルアルキル基を有する化合物など）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。
（Ｅ２６）Ａ上の置換基にＮ−オキシドが含まれる化合物は、Ａ上の置換基にＮを有する化合物（たとえば、Ａ上の置換基としてピリジル基を有する化合物）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、前記（Ｅ２５）と同様にして実施することができる。
（Ｅ２７）Ａ上の置換基として、１，２−ジヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、モノ−もしくはジ−アルキルジオキソラニル基で置換されたアルキル基を有する化合物を適当な溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。
（Ｅ２８）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基および置換されていてもよいアルコキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、対応するアルコールのアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などを挙げることができる。
（Ｅ２９）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたアルキル基、またはヒドロキシ基および置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、アンモニアまたは対応するモノ−もしくはジ−アルキルアミン類を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
（Ｅ３０）Ａ上の置換基として、ヒドロキシカルバムイミドイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてシアノ基を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその塩とを適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、前記（ＥＡ）で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
（Ｅ３１）Ａ上の置換基として、オキソジヒドロオキサジアゾリル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシカルバムイミドイル基を有する化合物とカルボニル化剤を、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
カルボニル化剤は、前記（Ｅ１０）と同様のものを用いることができる。
（Ｅ３２）Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、前記（Ｅ２０）と同様にして実施することができる。
（Ｅ３３）Ａ上の置換基として、スルファモイル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物と所望のアミンとを縮合することにより、製造することができる。
縮合は、適当な溶媒中、Ａ上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。
（Ｅ３４）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物を還元して製造するか、あるいは、一旦カルボキシル基を酸無水物またはエステルに変換したのち、還元することによって製造することができる。
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの代わりに所望のアルコールを使用するほかは前記（Ｅ３３）と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を好適に用いることができる。
（Ｅ３５）Ｒ１上の置換基がシアノ基で置換された、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（以下、芳香環基と称する）である化合物は、Ｒ１上の置換基がハロゲン原子で置換された芳香環基である化合物をシアノ化して製造することもできる。
シアノ化は、前記（ＥＥ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ３６）Ａが水素原子である化合物は、Ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物またはベンジルオキシカルボニル基である化合物を酸処理もしくは還元することにより製造することができる。
酸処理は前記（Ｅ２７）法と同様にして、還元は前記（Ｅ２３）法と同様にして、それぞれ実施することができる。
（Ｅ３７）Ａが置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、または、置換されていてもよいカルバモイル基である化合物は、Ａが水素原子である化合物を適当な溶媒中、カルボニル化剤、および所望のアルコールまたは所望のアミンと反応させることにより製造することができる。
本反応は、前記（Ｅ１０）法と同様にして実施することができる。
（Ｅ３８）Ａ上の置換基としてアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物を、クルチウス（Curtius）転位反応に付すことにより製造することができる。
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより実施することができる。
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製造し、次いで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は前記（Ｅ２７）と同様にして、還元は前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
（Ｅ３９）Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ベンジルオキシ基を有する化合物を接触還元することにより製造することができる。還元は、前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
（Ｅ４０）Ａ上の置換基として、オキソ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
（Ｅ４１）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシ基を含む化合物は、Ａの置換基として、オキソ基またはヒドロキシ基を含む化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、対応の化合物を用いて、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ４１’）Ａ上の置換基として、置換されていてもよい複素環オキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を含有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を含有する化合物を、脱離基を有する対応するアリール化合物または複素環化合物とカップリングさせることにより製造することができる。
該カップリング反応は、上記（ＥＣ）と同様に実施することができる。
該脱離基は、上記の（ＥＨ）に定義するのと同じ意味を有する。
（Ｅ４２）Ａ上の置換基として、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノ基を有する化合物と、対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを縮合させることにより得られる。
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、前記（Ｅ１３）と同様にして実施することができる。
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができる。
（Ｅ４３）Ａ上の置換基として式：
Figure 0004943443
 （式中、Ｒ１４はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ａ上の置換基として式：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
本反応は、前記（Ｅ４２）と同様にして実施することができる。
（Ｅ４４）Ａ上の置換基として、マレイミド基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、アミノ基を有する化合物とマレイン酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
（Ｅ４５）Ａ上の置換基として、ピリジル基とヒドロキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、窒素原子が酸化されたピリジル基で置換されたアルキル基を有する化合物とトリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。
（Ｅ４６）Ａ上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理することにより、製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。
（Ｅ４６’）Ａ上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、化合物をハロゲン化剤で処理することにより製造することができる。ハロゲン化剤として、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの通常のハロゲン化剤を好適に使用することができる。
（Ｅ４７）Ａ上の置換基として、シアノアルキル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、シアノアルケニル基を有する化合物を還元することにより、製造することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
接触還元は、前記（Ｅ２３）と同様にして実施することができる。
（Ｅ４８）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物（１）は、Ａ上の置換基として、ホルミル基を有する化合物を還元することにより、製造することもできる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
本反応は、前記（Ｅ３４）の還元工程と同様にして実施することができる。
（Ｅ４９）Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がメトキシ基である化合物を脱メチル化することにより製造することができる。
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素／酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。
（Ｅ５０）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、前記（ＥＡ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ５１）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物は、Ｂ上の置換基がヒドロキシ基である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。
（Ｅ５２）Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、前記（ＥＥ）と同様にして実施することができる。
（Ｅ５３）Ｂ上の置換基がアミノアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、前記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
（Ｅ５４）Ｂ上の置換基がアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅（Ｉ）を好適に用いることができる。
（Ｅ５４’）Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、Ｂ上の置換基が置換されていてもよいアルケニル基である化合物を接触還元することにより製造することができる。該反応は、上記（Ｅ６）と同様にして実施することができる。
（Ｅ５５）Ａ上の置換基としてイミダゾリニル基またはオキサゾリニル基を有する化合物は、（ｉ）Ａ上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を、酸の存在下、所望のアルコールと適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させて、Ａ上の置換基としてアルコキシカルボジイミドイル基が含まれる化合物を製造し、次いで（ｉｉ）Ａ上の置換基としてアルコキシカルボジイミドイル基が含まれる化合物と２−アミノエタノールまたはエチレンジアミンを適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより製造することができる。
（Ｅ５６）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、（ｉ）Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を含む化合物を前記（Ｅ４０）と同様の方法で酸化して、Ａ上の置換基として、オキソ基を含む化合物を得、(ｉｉ）Ａ上の置換基として、オキソ基を含む化合物を酸化することにより、製造することができる。
第２の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（Ｉ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。
（Ｅ５７）Ａ上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物は、Ａ上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を含む化合物を酸化することにより直接製造することができる。
酸化は、酸化剤としてジョーンズ（Jones）試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。
（Ｅ５８）Ａが水素原子である化合物は、Ａがエトキシカルボニルである化合物をシリルハライドまたは塩基で処理することにより製造することができる。シリルハライドとして、ヨウ化トリメチルシリルを好適に用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。
上述した化合物（１）の化合物の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。
すなわち、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、水素雰囲気下で適当な溶媒中、接触還元により保護基を除去することができる。
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など）で処理することにより、保護基を除去することができる。
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。
上記の各基の変換に係る反応（Ｅ１）〜（Ｅ５８）と同様にして、化合物（１）の他の置換基も適宜変換することができる。
[化合物（６’）の製法]
化合物（６’）は、以下の（ａ）または（ｂ）に従って製造することができる。
（ａ）化合物（６’）は、一般式（１０）：
Figure 0004943443
 （式中、ＸＡ４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
に、一般式（１１）：
Ｈ−Ｒ２ （１１）
（式中、記号は前記と同一意味を表す）
を、前記工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様にして作用させることにより製造することができる。
（ｂ）化合物（６’）は、一般式（１２）：
Figure 0004943443
 （式中、Ｐはカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
に、化合物（１１）を、前記工程Ｉ−１またはＩ’−１と同様にして作用させ、次いで還元することにより化合物（６’’）を得、更に酸化することにより製造することができる。
前記還元反応および酸化反応は、通常用いられる方法により行うことができる。
[化合物（２）の製法]
化合物（２）は、化合物（６’）をオキシム化して一般式（１３）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
とした後、還元反応に付すことにより製造することができる。
オキシム化は、通常オキシム生成に用いられる方法を用いて行うことができ、例えば、化合物（６’）に、ヒドロキシルアミンの塩を酸または塩基、および、例えば、アルキル金属の水酸化物、酢酸ナトリウムまたはピリジンの存在下アルコール中、または酢酸中またはピリジン中で作用させることにより製造することができる。また、ヒドロキシルアミンの造塩剤は酸性物質であればいずれでもよいが、鉱酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）や有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸）を用いることができる。
次いで行われる還元反応は、通常用いられる方法により行うことができる。
化合物（２）はまた、光延（Mitsunobu, O.）、Comp. Org. Syn. 1991, 6, 79-85に詳述されているガブリエル合成の方法を用いて、化合物（６’’）から製造することもできる。
[化合物（６’’’’’）の製法]
化合物（６’’’’’）は、一般式（１４）：
Figure 0004943443
 （式中、ＸＡ５は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す）
を用い、通常の遷移金属触媒一酸化炭素挿入によって調製され得る。
該反応は、例えばテトラヒドロフラン又はＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましい遷移金属は、例えば、パラジウム（II）−酢酸塩等の塩の形態のパラジウム又は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物である。この種の一酸化炭素挿入は、J. Org. Chem. 1992, 57, 5979または「有機金属化合物−合成法と利用法−（東京化学同人）、Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction (WILLY-VCH)、Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions (Academic Press)」等に記載の方法に詳述された方法に従って行うことができる。
化合物（１−ａ）で示される化合物中、Ａ１がテトラゾリル基であり、Ａ２が水素原子である化合物は、前記化合物（８’）をシアノ化し、一般式（８’’’’）：
Figure 0004943443
 （式中、記号は前記と同一意味を表す）
の化合物とした後に、アジ化アルカリ金属を反応させることにより製造することができる。
シアノ化は、ハロゲン化シアンを、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述のＩ法で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
シアノ基からテトラゾリル基への変換は、シアノ基を有する化合物とアジ化アルカリ金属を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
アジ化アルカリ金属としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどを挙げることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩を好適に使用できる。
なお、前記の各製法は、国際公開ＷＯ２００４／０２０３９３号パンフレット、国際公開ＷＯ２００５／１００２９８号パンフレット、特開２００３−２２１３７６号を参照し、行うことができる。
化合物（１）の製造方法は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（１−１）の対応する化合物の製造に利用することができる。
上記式Ｉの化合物の製造のための多くの出発物質および試薬は、商業的に入手することができ、または文献で公表されており、あるいは文献に発表されている方法または一般的な有機合成法を用いて容易に製造することができる。
実験例
本発明に用いる化合物のＣＥＴＰ活性阻害作用について、下記の実験を行った。
（アクセプター・マイクロエマルジョンの調製）
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（３．５ｍｇ）、オレイン酸コレステリル（３ｍｇ）およびトリオレイン（０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、１，４−ジオキサン（０．２５ｍｌ）を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液（０．２ｍｌ）をトリス−生理食塩水−ＥＤＴＡ（ＴＳＥ）緩衝液［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ］（１０ｍｌ）の水面下にＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、４℃で保存した。
（ドナーマイクロエマルジョンの調製）
卵ＰＣ（フォスファチジルコリン）（０．３３ｍｇ）およびＢＯＤＩＰＹ−ＣＥ（０．６２ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、ＴＳＥ緩衝液（３ｍｌ）を加え氷浴中でソニケーションした。これを０．２２μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存した。
（インビトロにおけるＣＥＴＰ活性阻害作用）
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。ＴＳＥ緩衝液にて０．６４％に希釈した健常人血漿１８７μＬと試料溶液または溶媒のみ３μＬを添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで５％のドナー・マイクロエマルジョンおよび５％のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むＴＳＥ緩衝液１０μｌを添加し、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション前後でＥｘ．５５０ｎｍ／Ｅｍ．６００ｎｍにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差違をＣＥＴＰ活性とし、試料による測定値の差の低下率をＣＥＴＰ活性の阻害率とした。各試料についてのＩＣ５０は、ＣＥＴＰ活性の阻害率から算出した。本プロトコールを使用することにより、実施例中に示す化合物はＩＣ５０が５０μＭ以下であるＣＥＴＰ阻害活性を示すことが分かった。
以下に実施例および参考例を挙げて本発明の化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
実施例１
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド２．７ｇとエチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン２．１８ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５．８３ｇを加えて１２０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド３．７５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド３．７ｇ、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン４．２３ｇ、酢酸１．１５ｍｌを１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．６８ｇを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル}−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン３．３８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル}−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン３．３７ｇ、５−ブロモ−２−クロロピリミジン２．６ｇ、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン３．５１ｍｌをトルエン５０ｍｌに溶解し、１２０℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミン４．０６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９／６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミン３５０ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４９ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６３ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１１９μｌを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）にて精製し、１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２０５ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４１８μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和クエン酸水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸１５５ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１０μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{２−[エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ]−５−トリフルオロメチル−ベンジル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩１５９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド５．０ｇとブチル−エチル−アミン３．９５ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０．７８ｇを加えて終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６．５４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６．５ｇ、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン７．５２ｇ、酢酸２．０４ｍｌを１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．１ｇを加えて２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル}−ブチル−エチル−アミン１０．４８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル}−ブチル−エチル−アミン４．６ｇ、５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．５６ｇ、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン４．８ｍｌをトルエン１００ｍｌに溶解し、終夜加熱還流した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン５．２４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７／６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン３．０ｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体１１２ｍｇ、酢酸カリウム１．３４ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．７４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１５ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール２６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール１５０ｍｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル４４μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４２ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１１０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２３３μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和クエン酸水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸６９ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール０．２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例３
（１）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール２５０ｍｇと３−ブロモ−１−プロパノール４３μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６５ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オール１５０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オール１４０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、室温にて１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン１８８ｍｇを加え、室温で一時間撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を ｔｅｒｔ−ブタノール４ｍｌと水１ｍｌの混合液に溶解し、そこへ２−メチル−２−ブテン１２８μｌ、リン酸二水素ナトリウム二水和物４４ｍｇ、および亜塩素酸ナトリウム７３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−プロピオン酸６０ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール０．５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８５μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、３−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−プロピオン酸ナトリウム塩６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例４
（１）４−｛２−[[２−（ベンジル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル４．０７ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮ−Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル３．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇとピリジン３７１μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル２９３μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、有機溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとクエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１７０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３５２μｌを加え、室温で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１４７ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０６μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩１５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例５
（１）４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１００ｍｇとピリジン１９μｌを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、室温にて塩化ブチリル１９μｌを加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、塩化メチレンと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチリル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチリル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル７８ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１６２μｌを加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチリル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸６６ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール０.５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４７μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチリル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例６
（１）４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇとトリエチルアミン５１μｌを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、室温にて少量ずつトリホスゲン３６ｍｇを加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、エチルアミンの２Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（１，３−ジエチルウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（１，３−ジエチルウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１６５ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３４２μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１７：３）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（１，３−ジエチルウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１．３ｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．１５ｇをトルエン１３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．８１ｇを加えて１２０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９７：３）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１．６９ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２２４ｍｇを加えて１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４９２μｌを加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン２．７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温にて水素化ナトリウム（６２％）３４３ｍｇを加え３０分間撹拌した。そこへ、上で得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを滴下して、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン３．３８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９／６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン３．３５ｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体８１７ｍｇ、酢酸カリウム１．４７ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン２．５４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した後に分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１０ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール１．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−オール３００ｍｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル８５μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８２ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２９０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６０４μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸２７７ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２００μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩２７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例８
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６５０ｍｇとジメチルアミン塩酸塩２．７６ｇをトルエン５ｍｌに加え、炭酸カリウム１．４ｇを加えて１２０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４：１）で精製し、２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド５２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１４４ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム２２４ｍｇを加えて１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル５８μｌを加えて、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）２６ｍｇを加え１５分間撹拌した。そこへ、上で得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１.５ｍｌを加えて、同温度で１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル９０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：４）で精製し、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸２９ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール０.５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２３μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステルナトリウム塩３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例９
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミン２．０ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．７ｍｌ、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン３．０２ｇを加え、終夜、加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン１．６９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン２．１０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）３４５ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン２．７６ｇを加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン３．３０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６２ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７５ｍｇ、モルホリン６８μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン１７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６２ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７５ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１２０μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１０５ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン３００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、エチル−カルバミン酸エチルエステル６７ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％）２３ｍｇを加え、マイクロウェーブ装置を用いて１２０℃、１９２Ｗの条件で１時間撹拌した後、エチル−カルバミン酸エチルエステル１３４ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％）４６ｍｇを加え、再び、マイクロウェーブ装置を用いて１２０℃、１９２Ｗの条件で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２／６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン２１０ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４２ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５０ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル８０μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１７：３）で精製し、１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、１−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、７−エチルアミノ−ヘプタン酸エチルエステル３．９８ｇ、炭酸カリウム２．８８ｇを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８３：１７）で精製し、７−[エチル−（２−ホルミル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル１．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）７−[エチル−（２−ホルミル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル１．２９ｇをトルエン５ｍｌとエタノール１ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５６ｍｇを加え、２時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、７−[エチル−（２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル５８９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）７−[エチル−（２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル５８０ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１３５μｌ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン７４０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１７８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２３：２→４１：９）で精製し、７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル７６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７／７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４８ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５８ｍｇ、モルホリン５３μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル２５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル２５０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸１３１ｍｇを得た。得られた７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸１３１ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１７８μｌを加えた後、減圧濃縮し、７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−ヘプタン酸 ナトリウム塩１３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１３
（１）対応する原料を用い、実施例１２（１）−（３）と同様にして合成したトランス−（４−｛［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル２．６ｇをジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体７３ｍｇ、酢酸カリウム９７７ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．２６ｇを加え、窒素雰囲気下８０℃に加熱し２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を再び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水３０ｍｌを滴下した。１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１から７：３）で精製し、トランス−（４−｛［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル１．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）トランス−（４−｛［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、２−ブロモエタノール８７μｌ、炭酸カリウム１７２ｍｇを加え、６０℃で１日撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、トランス−［４−（｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）トランス−［４−（｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル１２２ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：７）で精製し、トランス−［４−（｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
対応する原料を用い、実施例１２（１）−（４）と同様にして合成した３−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０５ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、３−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ]−プロピオン酸１３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
（１）対応する原料を用い、実施例１２（１）−（４）と同様にして合成した７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル２６０ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液４ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、７−[（２−アセトキシ−エチル）−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル１６２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）７−[（２−アセトキシ−エチル）−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸エチルエステル１５６ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、７−[（２−アセトキシ−エチル）−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ]−ヘプタン酸１４４ｍｇを得た。得られた７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ]−ヘプタン酸１４４ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１７２μｌを加えた後、減圧濃縮し、７−[（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ]−ヘプタン酸 ナトリウム塩１３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１６
（１）６−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−ヘキサン酸エチルエステル１２０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−メトキシエタノール２１μｌ、トリフェニルホスフィン６９ｍｇを加えた後、水冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液１１５μｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、６−｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−ヘキサン酸エチルエステル１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−ヘキサン酸エチルエステル１１３ｍｇをエタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４９：１）で精製し、６−｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−ヘキサン酸１１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）６−｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−ヘキサン酸１０５ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液７４μｌを加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、６−｛［２−（｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エチル−アミノ｝−ヘキサン酸 ナトリウム塩１０２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１７
（１）（２−ブロモ−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム４４０ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２．１７ｇ、トリエチルアミン２５ｍｌを加え、室温で一酸化炭素気流下、５分間撹拌した後、一酸化炭素雰囲気下、９０℃で１日撹拌した。反応液を室温に戻した後、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン２．７７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１．７７ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１．０Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液１９．５ｍｌを加え、１時間２０分撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−オール１．３６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
（３）６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−オール４．１２ｇを１，２−ジクロロエタン７５ｍｌに溶解し、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン５．８９ｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９．０ｇ、酢酸２．３ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−メタノール７．０６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−メタノール７．０ｇをトルエン７０ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン４．７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２３ｍｌを加え、３日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール７．３７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８／５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール２２５ｍｇをアセトン５ｍｌに溶解し、氷冷下、１．９４Ｍジョーンズ試薬２９０μｌを加え、３０分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム、水、酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−安息香酸１８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２／６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−安息香酸１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、ジフェノキシホスフィニルアジド５４０μｌ、トリエチルアミン６９５μｌ、エタノール６ｍｌを加え、６０℃で３日間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１→クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル６６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５／６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル９８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）９１ｍｇを加え３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル１８２μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル４２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３／６７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル４１２ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１４６ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１７６ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４０μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（９）１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４４ｍｇを得た。得られた１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸４４ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４４μｌを加えた後、減圧濃縮し、１−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（エトキシカルボニル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸 ナトリウム塩４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１８
（１）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル ６１４ｍｇをトルエン６．５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８７ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１１４ｍｇ、モルホリン１６６μｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８３ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル４７６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル１４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）１２ｍｇを加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に５−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル６８μｌを加え、０℃から室温にかけて終夜攪拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニル−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル１３７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）５−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニル−アミノ］−ペンタン酸エチルエステル１３４ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、５−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニル−アミノ］−ペンタン酸１２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（１）２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−安息香酸２．５ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、ジフェノキシホスフィニルアジド１．３４ｍｌ、トリエチルアミン１．７４ｍｌ、ベンジルアルコール１．３ｍｌを加え、６０℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１→４：１）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル２．６６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７／７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１２７ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、ヨウ化エチル２５５μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１７：３）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．３０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５／７３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．２８ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１５９ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２０８ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム２５０ｍｇ、モルホリン２３０μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１５９ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２０８ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム２５０ｍｇを加え、３時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル７２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバミン酸ベンジルエステル７２０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過でのぞき、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン５６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２００ｍｇ、トリエチルアミン５５μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン３９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７３μｌ、水素化ナトリウム（６０％）２０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイルオキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイルオキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１４ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌに溶解し、室温で１時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイルオキシ］−プロピオン酸８１ｍｇを得た。得られた３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイルオキシ］−プロピオン酸８１ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１５μｌを加えた後、減圧濃縮し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイルオキシ］−プロピオン酸 ナトリウム塩７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２０
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン４００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１０μｌ、トリホスゲン７８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩２７９ｍｇ、トリエチルアミン１８３μｌを加え、室温で１日撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→３：７）で精製し、（Ｓ）−２−［３−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル４６２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（Ｓ）−２−［３−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル４５５ｍｇを４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（Ｓ）−２−［３−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−ウレイド］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル２８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（Ｓ）−２−［３−（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−エチル−ウレイド］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル２８０ｍｇとピリジン７２μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１５０μｌを加え、−２０℃で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（Ｓ）−２−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル１９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（Ｓ）−２−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル１９０ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４：１）で精製し、（Ｓ）−２−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸１３０ｍｇを得た。得られた（Ｓ）−２−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸１３０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１８０μｌを加えた後、減圧濃縮し、（Ｓ）−２−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸 ナトリウム塩１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２１
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン１６４ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル６７ｍｇ、トリエチルアミン２６μｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、６−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ヘキサン酸エチルエステル１４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ヘキサン酸エチルエステル１４０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、６−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ヘキサン酸１３７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
（１）２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−安息香酸２５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、３−エチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物８１ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１４ｍｇ、トリエチルアミン８３μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−エチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７／７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−エチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４７ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５７ｍｇ、モルホリン５２μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製した後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−エチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−エチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．３ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液２ｍｌに溶解し、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−［（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−エチル−アミノ］−プロピオン酸１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
（１）（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン８．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）８５５ｍｇを加え、１５分間撹拌した。反応液に２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン５ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン１１．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン１１．１ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール６ｍｌ、水素化ナトリウム（６０％）２．３２ｇを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９：１）で精製し、（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１２．９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４／６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１２．９ｇをジメチルスルホキシド１５０ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３．１７ｇ、酢酸カリウム５．７１ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン９．８５ｇを加え、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間３０分撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水４０ｍｌを滴下した。２時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、２−［（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール７．６８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）２−［（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール７．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル２．３ｍｌ、炭酸カリウム２．２２ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル２．３ｍｌ、炭酸カリウム２．２２ｇを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、４−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１１．３ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−｛２−［（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステルの粗生成物１１．３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過でのぞき、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル６．０３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸１８２ｍｇを得た。得られた４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸１８４ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０５μｌを加えた後、減圧濃縮し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル３００ｍｇと３−ペンタノ−ル６３ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン１８９ｍｇ、４０％ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液１３０μｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−エチル−プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−エチル−プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１９０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９３：７）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−エチル−プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１５８ｍｇを得た。得られた４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−エチル−プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１５８ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２３７μｌを加えた後、減圧濃縮し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−エチル−プロポキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸 ナトリウム塩１４９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２５
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、２−クロロピリミジン４５ｍｇ、炭酸カリウム５５ｍｇを加え、８５℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４１：９→１３：７）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１１５ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル３ｇとピリジン５８０μｌを塩化メチレン４５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２ｍｌを加え、窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル３．４４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解し、フェニルボロン酸６４ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２２ｍｇ、炭酸セシウム１７２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１８５ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸１６０ｍｇを得た。得られた４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸１６０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２４５μｌを加えた後、減圧濃縮し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩１５８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２７
（１）（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン３．７５ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５１６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６７３ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム８１３ｍｇ、モルホリン７４０μｌを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２．４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２．４６ｇをエタノール３５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌した。触媒をろ過でのぞき、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール１．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル７４μｌ、炭酸カリウム７１ｍｇを加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２２：３→７：３）で精製し、４−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタン酸エチルエステル１２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタン酸エチルエステル１１５ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、４−（２−｛[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタン酸１０８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
（１）２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール３００ｍｇとピリジン５０μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１０４μｌを加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、トリフルオロメタンスルホン酸２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル３３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）トリフルオロメタンスルホン酸２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル２００ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解し、フェニルボロン酸６９ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２３ｍｇ、炭酸セシウム１８３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１日撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９−３５
対応する原料を用い、実施例１と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例３６
対応する原料を用い、実施例１（１）−（３）と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例３７−４６
対応する原料を用い、実施例２と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例４７−４８
対応する原料を用い、実施例４と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例４９
対応する原料を用い、実施例５と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例５０−５３
対応する原料を用い、実施例８と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例５４−６０
対応する原料を用い、実施例１２と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６１−６２
対応する原料を用い、実施例１２（１）−（３）と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６３−６４
対応する原料を用い、実施例１３と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６５
対応する原料を用い、実施例１６と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６６
対応する原料を用い、実施例１８と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６７
対応する原料を用い、実施例２０と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例６８−７１
対応する原料を用い、実施例２４と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
実施例７２−７５
対応する原料を用い、実施例２６と同様に処理することにより、第１表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
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実施例７６
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド５ｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン５．５７ｍｌをトルエン５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０．７ｇを加えて１２０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６．８ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．６６ｇ、酢酸ナトリウム１．９５ｇをエタノール３０ｍｌに加えて、室温にて終夜撹拌した。エタノールを減圧留去し、クロロホルムと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム５．７８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）水素化リチウムアルミニウム１．４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム５．７ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に水１．４ｍｌ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌ、水２．８ｍｌを順に加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン５．１ｇを粗体として得た。
（４）（３）で得た粗体の（２−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン５．０６ｇをジオキサン２５ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン９．１９ｍｌと５−ブロモ−２−クロロピリミジン８．４８ｇを加えて４時間２０分間加熱還流した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン６．３３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン２．３３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．８ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２７３ｍｇを加えた。２０分後に３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル２．０８ｇを加えて、室温にて１時間１５分間撹拌した。反応液に酢酸を加えて過剰の水素化ナトリウムをつぶし、酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−（{（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２．８１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）３−（{（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２．８１ｇをジメチルスルホキシド１２．６ｍｌに溶解し、減圧下脱気と窒素置換を行った。そこへ酢酸カリウム１．３２ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン２．２８ｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体７３２ｍｇを加えて窒素雰囲気下８０℃に加熱し、１時間４０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２６ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１５．７ｍｌを滴下した。２時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−{[[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル１．９４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）３−{[[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２５０ｍｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル７６．９μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７４ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をＮ−Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２４０ｍｇをテトラヒドロフラン２．６ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌを加え、４０℃で３０分間撹拌した後、５０℃に昇温しさらに３時間撹拌した。２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６５０μｌを加えて６０℃にて２０分間撹拌した。反応液を室温にもどして酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１８９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
対応する原料を用い、実施例７６と同様に処理することにより、第２表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例７８
（１）{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル]−４−トリフルオロメチル−フェニル}−ブチル−エチル−アミン２．０ｇ、４，６−ジクロロピリミジン１．１９ｇ、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２．０９ｍｌをトルエン１０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応液を室温にもどし、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミン１．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−（６−クロロピリミジン−４−イル）−アミン３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩８８８ｍｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．７ｍｌを加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）にて精製し、３−（６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）３−（６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液０．５ｍｌに溶解し、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、さらに水層のｐＨが約４となるように飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、３−（６−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９−８３
対応する原料を用い、実施例７８（２）と同様にして処理することにより、第３表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例８４
（１）３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド３．００ｇを１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、７０％エチルアミン水溶液０．８０ｍｌ、酢酸２．１ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．１ｇを１時間かけて加えた。さらに室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミン１．５２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミン１．０３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１．４５ｇ、炭酸カリウム１．４８ｇを加え、窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応混合物に、飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで５回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド２８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド２７５ｍｇをエタノール２．５ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム８６ｍｇ、酢酸ナトリウム１０２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１時間半撹拌した。反応液に飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→８３：１７）で精製し、２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム２４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドオキシム２４１ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ラネーニッケル０．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ラネーニッケルをろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→０：１）で精製し、（２−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミン２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（２−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミン１６５ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０２ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）６８ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン９２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７１ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、４−（２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）４−（２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８４ｍｇに４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液１．５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、４−（２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例８５
（１）２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド５．３８ｇとシクロプロピルメチル−プロピル−アミン４．７５ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１１．６ｇを加えて１２０℃にて４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド８．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド６．０ｇをジエチルエーテル５０ｍｌに溶解し、窒素気流下、−７０℃にてメチルマグネシウムブロマイドの２Ｍ−ジエチルエーテル溶液７．３５ｍｌを加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノール５．４３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノール５００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１３３μｌを加えて、室温で１５分間撹拌した。反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣と４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル７４９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）６４ｍｇを加え１時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、４−[２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル１４４ｍｇを粗体として得た。得られたエステル体をエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５００μｌを加え、室温で２時間撹拌した後に減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと希塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→２４：１）で精製し、４−[２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エタノール１．０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル２６６μｌを加えて３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン１．３３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２％）１４２ｍｇを加え１５分間撹拌した。そこへ、上で得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミン８１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３／６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミン２００ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３５ｍｇ、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル６６μｌを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２１：４）にて精製し、１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７５ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１４８μｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルと希塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４９：１）で精製し、１−[２−（（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−{１−[２−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−フェニル]−エチル}−アミノ）−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例８８
（１）２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１．７２ｇをｔｅｒｔ−ブタノール８ｍｌと水２ｍｌの混合液に溶解し、氷冷下、２−メチル−２−ブテン４ｍｌ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１．３７ｇ、および亜塩素酸ナトリウム１．８２ｇを加え、２時間撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸１．２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸１．２８ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化オキサリル５７８μｌと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて３０分間撹拌した後、減圧乾固した。得られた残渣を再度塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、そこへ氷冷下、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン１．７７ｇとトリエチルアミン９２４μｌの塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌した後、１Ｎ−塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、Ｎ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−（ブチル−エチル−アミノ）−５−トリフルオロメチルベンズアミド８４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１／６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例８９−９０
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第７表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例９１−１０２
対応する原料を用い、実施例２６と同様に処理することにより、第８表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例１０３
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１．０ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２１６ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン６７０ｍｇ、酢酸カリウム３８９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル８０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２００ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、２−ブロモ−４−メチル−ピリジン７０ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２２ｍｇ、炭酸セシウム１３３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５日間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル８５ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で４５分間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→２３：２）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸６８ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０１μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１０４−１１２
対応する原料を用い、実施例１０３と同様に処理することにより、第９表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例１１３
（１）トリフルオロ−メタンスルホン酸２−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル１．１９ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２７３ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン８４８ｍｇ、酢酸カリウム４９２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−[２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン６４８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−[２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン２５０ｍｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３０ｍｇ、炭酸セシウム１７７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、４−（２−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１９９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１９４ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→７：３）で精製し、４−（２−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸１６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
（１）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル３００ｍｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン１１７ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３３ｍｇ、炭酸セシウム１９９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムと水を加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１６２ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％）６３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１９：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２−メタンスルフィニル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１４３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２−メタンスルフィニル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１３９ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド４８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌後、さらにナトリウムメトキシド４８ｍｇを加えて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２，５−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸メチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２，５−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸メチルエステル５２ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２，５−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸４９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
（１）トリフルオロ−メタンスルホン酸２−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル６２０ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸３９８ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体１４２ｍｇ、炭酸セシウム５６７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（２’−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン６１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２’−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン６０６ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−オール３７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
（１）２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−オール１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチルエステル５０μｌ、炭酸カリウム４７ｍｇを加え、室温で２時間撹拌後、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１５７ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ブタン酸１４６ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１９７μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２’−{[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ]−メチル}−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ブタン酸 ナトリウム塩１４６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１１７
（１）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１２．００ｇをトルエン２００ｍｌに溶解し、減圧下脱気した。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３．２９ｇ、５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸１４．５１ｇ、エタノール２６ｍｌ、蒸留水１３ｍｌ、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液５７．５ｍｌを加え、減圧下脱気した後、窒素雰囲気下８５℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→１９：１）で精製し、５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド１４．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド５．０ｇを１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン３．８ｇ、酢酸１．１ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．０ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン７．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン３．０ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン１．６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４ｍｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン２．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８／７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）７６ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン３７６ｍｇ、エタノール４．０ｍｌ、トリエチルアミン４．８ｍｌを加え、一酸化炭素雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製し、２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１．１ｇをエタノール１８ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混液に溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、５０℃で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸７００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
（１）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６０ｍｇ、トリエチルアミン１２５μｌ、４−アミノ酪酸エチルエステル 塩酸塩７５ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、４−（{２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボニル}−アミノ）−酪酸エチルエステル２３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（{２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボニル}−アミノ）−酪酸エチルエステル２３０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応混合物に、２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、４−（{２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボニル}−アミノ）−酪酸２２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン１．０６ｇを、ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド６１ｍｇ、酢酸カリウム４４２ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン５７１ｍｇを加えた。脱気した後、窒素気流下８０℃に加熱し４５分間撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水１．５ｍｌを滴下し、同温で１時間半撹拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール８６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−オール３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１９３ｍｇ、４−ブロモ−ブチロニトリル１３９μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブチロニトリル３０８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブチロニトリル２４０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し、脱気した後、アジ化ナトリウム２２０ｍｇ、塩化アンモニウム１８１ｍｇを加え、１１０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水と１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−｛５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ピリミジン−２−イル｝−アミン１２７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
（１）２−[（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−オール１．３３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２−メチルスルファニル−エタノール２９０μｌ、トリフェニルホスフィン８７０ｍｇ、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液１．５ｍｌを加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９：１）で精製し、（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミン１．２１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミン１．２１ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％）９０６ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミン１．０９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミン１．０７ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−（{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェノール４００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）２−（{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェノール４００ｍｇとピリジン７９μｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１６３μｌを加え、窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、５０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８１μｌを加え、１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル３８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミノ}−メチル）−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル１１０ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸７０ｍｇ、酢酸パラジウム１３．２ｍｇ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン２８ｍｇ、リン酸三カリウム６２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−[５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル]−アミン３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
対応する原料を用い、実施例１２１と同様に処理することにより、第１０表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例１２３
（１）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル７６ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１５ｍｇを加え、水素雰囲気下、１．５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル７０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸６２ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８５μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ナトリウム塩７２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１２４
（１）４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）２９ｍｇ、４，６−ジクロロ−ピリミジン１０７ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、反応液を室温に戻し、４，６−ジクロロ−ピリミジン１０７ｍｇ加え、３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル２４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８／７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１７０ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１３６μｌ、２．０Ｍ−ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌを加え、５０℃で１日撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸エチルエステル１１０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−（２−{（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸１０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
対応する原料を用い、実施例１２４と同様に処理することにより、第１１表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１２６
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸エチルエステル２６０ｍｇを１，２−ジメトキシエタン１ｍｌに溶解し、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミン１４０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３１ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４１ｍｇ、リン酸三カリウム１４６ｍｇを加え、減圧下脱気した後、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製し、４−［２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−酪酸エチルエステル１８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−［２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−酪酸エチルエステル１８３ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸エチルエステル９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸エチルエステル４０ｍｇをメタノール０．３ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
（１）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸エチルエステル１０２ｍｇを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３１μｌを加え、水冷下、トリホスゲン１７ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸エチルエステル９４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸エチルエステル９０ｍｇをメタノール０．５ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（（Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例１２８
（１）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール３００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、２−（メチルチオ）エタノール１６２μｌ、トリフェニルホスフィン４８８ｍｇを加えた後、水冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液４２４μｌを滴下し、５０℃で終夜攪拌した。さらに２−（メチルチオ）エタノール２４３μｌ、トリフェニルホスフィン２４４ｍｇを加えた後、水冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル３６１μｌを滴下し、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン３００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［５−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン２９６ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１５２ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１およびクロロホルム：メタノール＝９７：３→１９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［５−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン２０３ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋、および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［５−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン６５ｍｇ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
Figure 0004943443
実施例１２９
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、臭化シアン５７８ｍｇ、炭酸水素ナトリウム９２８ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−シアナミド１．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−シアナミド１．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム４０７ｍｇ、塩化アンモニウム３３５ｍｇを加え、１００℃に加熱し、６時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン１．９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン４００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２ｍｌ、４−ブロモ酪酸エチルエステル２７８μｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸エチルエステル３６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸エチルエステル１８０ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸１６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸１５４ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液２２５μｌを加え、減圧濃縮し、４−｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−テトラゾール−２−イル｝−酪酸ナトリウム塩１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２［Ｍ−Ｎａ］＋。
実施例１３０
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン３００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１９１ｍｇ、２−（メチルチオ）エタノール６３μｌ、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液３３２μｌを加え、室温で２時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［２−（２−メチルスルファニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミン２７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［２−（２−メチルスルファニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミン２７０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１６８ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［２−（２−メタンスルフィニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミン１５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例１３１
（１）５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド３．００ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム１．２９ｇ、酢酸ナトリウム１．５３ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣３．３ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、ラネーニッケル５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ラネーニッケルをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、Ｃ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン１．５７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）Ｃ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン１．５４ｇをトルエン２５ｍｌに溶解し、４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９６ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１９５ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン５４３ｍｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド３５９ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６０ｍｇを加え、窒素気流下、８５℃で終夜攪拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４７：３→３：１）で精製し、４−｛２−［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−｛２−［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに溶解し、１，３−ジクロロ−５−クロロメチル−ベンゼン２５２ｍｇを加え、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）３４ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０／７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−｛２−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０ｍｇに４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸１３６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４／６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２−１３３
対応する原料を用い、実施例１３１と同様に処理することにより、第１５表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１３４
（１）トルエン１ｍｌに４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン６２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で５分間攪拌した。混合液に４−｛２−［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ、１−ブロモ−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン１２６ｍｇおよびトルエン１．５ｍｌの混合液を加え、減圧下脱気し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５１ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温に放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９７ｍｇに４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−酪酸１０４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
（１）Ｃ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン３．４７ｇをジオキサン５０ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン５．３０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．７４ｍｌを加え、１００℃で２時間半撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２２：３）で精製し、（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン４．８２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン３．３０ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム１．２６ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１．２３ｇ、モルホリン２．４ｍｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３２ｇを加え、減圧下脱気した後、窒素気流下、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン１．１１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド５２８ｍｇを加え、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）８２ｍｇを加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→２２：３）で精製し、（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン４４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）テトラヒドロフラン６ｍｌに窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％）３９０ｍｇを加え、水冷下、ベンジルアルコール１．０１ｍｌを滴下し、同温度で３０分間攪拌した。この反応混合物に、（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン４３０ｍｇおよびテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物を加え、窒素雰囲気下、７０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１７：３）で精製し、（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン２１５ｍｇを、メタノール１０．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：２およびクロロホルム：メタノール１９：１→９：１）で精製し、３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノール９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノール９５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９０ｍｇ、４−ブロモ酪酸エチルエステル９３μｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、４−（３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）酪酸エチルエステル９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）４−（３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）酪酸エチルエステル８８ｍｇをエタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、４−（３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）酪酸７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）４−（３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）酪酸６９ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液９２μｌを加え、室温で３分間攪拌した後、減圧濃縮し、４−（３−｛［（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）酪酸ナトリウム塩６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５［Ｍ−Ｎａ］＋。
Figure 0004943443
実施例１３６
（１）対応する原料を用いて実施例２３（１）−（２）と同様に処理することにより得た（２−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン７００ｍｇを実施例８７（１）と同様に処理することにより、１−{２−[（２−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７５／７７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１−{２−[（２−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４１２ｍｇを実施例２３（５）と同様に処理することにより、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５／６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）対応する原料を用い、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２７４ｍｇを実施例２６と同様に処理することにより、１−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−３’−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９／７６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
対応する原料を用い、実施例１３６と同様に処理することにより、第１７表記載の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１３８
（１）（２−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン２．１１ｇを実施例２３（３）−（５）と同様に処理することにより、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０／６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）対応する原料を用い、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１６０ｍｇを実施例２６と同様に反応、処理することにより、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−３’−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸ナトリウム塩８７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２／７６４［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１３９
（１）対応する原料を用い、実施例１１７（１）−（３）と同様にして合成した（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン５３２ｍｇを実施例２（４）と同様に処理することにより、２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−オール３７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−オール１６０ｍｇを実施例２（５）−（６）と同様に処理することにより、４−{２−[（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸ナトリウム塩１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１４０
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１．３９ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド４７５ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４／７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル１．２９ｇ、ピリジン２２０μｌを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物４６０μｌを加え、窒素雰囲気下、０℃で４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ブロモ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル９０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３６／８３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−ブロモ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル３００ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体５８ｍｇ、ホウ酸トリメチル３２ｍｇ、炭酸セシウム１７５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で３日間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステルを含む粗精製物２０７ｍｇを得た。得られた粗精製物２００ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体４２ｍｇ、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸１５０ｍｇ、炭酸セシウム１２７ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：３）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ；クロロホルム）により精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸エチルエステル２０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸２１ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２８μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ナトリウム塩１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ−Ｎａ］−。
Figure 0004943443
実施例１４１
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［２−（２−メタンスルフィニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミン１２９ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸５０ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−アミン８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
実施例１４２
（１）４−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、酢酸パラジウ４１２ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．２６ｇを加え、窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン５．３５ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８８ｇを加え、３５℃で２時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ] −ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．５９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール２．４７ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、塩化チオニル８７５μｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ヘキサンを加えて結晶を濾取し、１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジメトキシ−ベンゼン２．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９/２３１。
（３）４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−アミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％）１０．８ｍｇを加え、氷冷下１５分間撹拌した。１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジメトキシベンゼン８３．１ｍｇを加え、氷冷下、１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、４−{２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−(２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル) −アミノ]―ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８/７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解し、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸１２８ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３２ｍｇ、炭酸セシウム１９６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２９ｍｇに４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸１００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）上記（５）で得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１２８μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−｛２−[（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩１００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１４３−１５２
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第２０表の該化合物を得た。
実施例１５３
対応する原料を用い、実施例１６９と同様に処理することにより、第２０表の該化合物を得た。
実施例１５４−１５７
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２０表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例１５８
対応する原料を用い、実施例１１７（１）〜１３１と同様に処理することにより、第２１表の該化合物を得た。
実施例１５９
（１）４−｛２−［（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（これは、対応する原料を用い、実施例１４２（１）−（３）と同様に処理することにより製造した）１．０ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体２５２ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン７８２ｍｇ、酢酸カリウム４５３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０）で精製し、４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[４，５−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[４，５−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇを１，４−ジオキサン１．５ｍｌに溶解し、２−ブロモ−６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン３８ｍｇ、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体７ｍｇ、炭酸セシウム５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層をＮＨ−シリカゲルにてろ過し、酢酸エチルにて抽出後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０）で精製し、４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３６ｍｇを実施例１４２（５）と同様に処理することにより４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸２４．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸２４．５ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸２１ｍｇを実施例１４２（６）と同様に処理することにより４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸 ナトリウム塩２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１６０
４−（２−{（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−[４，５−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル]−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９５ｍｇおよび１−ブロモ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン１３０ｍｇを実施例１５９（２）、（３）および（５）と同様に処理することにより４−｛２−[（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩６６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１６１−１６２
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２１表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１６３−１６８
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第２２表の該化合物を得た。
実施例１６９
（１）４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（これは、実施例１４２（２）−（３）および実施例１５９（１）−（２）と同様に製造する）（７３ｍｇ）を、実施例１５９（４）と同様に処理して、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−［２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を、実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−（２−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（６−イソプロピル−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−アミノ}−ピリミジン−５−イルオキシ）−ブタン酸 ナトリウム塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１７０−１７２
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２２表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例１７３−１７７
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第２３表の該化合物を得た。
実施例１７８
対応する原料を用い、実施例１６９と同様に処理することにより、第２３表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１７９
（１）１−メトキシ−５−メチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そのものに１０％パラジウム−炭素（１ｇ）を加えて、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で１日撹拌した。該触媒をろ去し、そして該ろ液を減圧下で濃縮して、４−メトキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（９．０７ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）臭化銅（ＩＩ）（１１．８ｇ）に、アセトニトリル（５０ｍｌ）を加え、その次に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そして該混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。該反応混合物に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（９．０７ｇ）の溶液を氷冷下で２０分間かけて滴下し、そして該混合物を室温で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該得られた残渣に１Ｎ−塩酸を加え、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→０：１）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製して、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．６１ｇ）を得た。
（３）１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（６１ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７９５ｍｇ）を四塩化炭素（１５ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を終夜加熱還流した。該反応溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製して、１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（７３２ｍｇ）を得た。
（４）４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、そのものに水素化ナトリウム（６０％）（３３ｍｇ）を氷冷下で加え、該混合物を１５分間撹拌し、そのものに１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（３２７ｍｇ）を加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。そのものに水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製して、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４６／７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を、実施例１４２（４）−（６）と同様に処理して、４−｛２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−４，２’−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１８０
対応する原料を用い、実施例１７９と同様に処理することにより、第２４表の該化合物を得た。
実施例１８１
対応する原料を用い、実施例１６９と同様に処理することにより、第２４表の該化合物を得た。
実施例１８２−１８４
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２４表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１８５−１８６
対応する原料を用い、実施例１７９と同様に処理することにより、第２５表の該化合物を得た。
実施例１８７
対応する原料を用い、実施例１６９と同様に処理することにより、第２５表の該化合物を得た。
実施例１８８−１８９
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２５表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１９０
（１）５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール（５ｇ）およびピリジン（２．６ｍｌ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）中に溶解し、該混合物を０℃まで冷却し、そしてそのものに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．３ｍｌ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびクロロホルムを加えて分液し、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル（５．３ｇ）を得た。
（２）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルエステル（２．６ｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、そのものに５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸（１．５ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５７５ｍｇ）および炭酸セシウム（３．４４ｇ）を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、そのものに、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：３）で精製して、５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル（２．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル（２．３５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒中に溶解し、そのものに１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で１日撹拌した。該触媒をろ去し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製して、５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン（１．８８ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）臭化銅（ＩＩ）（１．１７ｇ）に、アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、その次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３５ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そして該混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。該反応混合物に、アセトニトリル（２ｍｌ）中の５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルアミン（１．４８ｇ）の溶液を氷冷下で滴下し、そして該混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に１Ｎ−塩酸を加え、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製して、２−ブロモ−５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル（１．２９ｇ）を得た。
（５）２−ブロモ−５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル（１．２９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、そのものに１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンを−７８℃で滴下し、そして該混合物を１時間撹拌し、そのものにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）を加え、そして該混合物を１．５時間撹拌した。該反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加て分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１７：３）で精製して、５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド（７３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド（６９２ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、エタノール（３．５ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶媒中に溶解し、そのものに水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ）を加え、そして該混合物を室温で４０分間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、そのものに酢酸エチルおよび水を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製して、（５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール（５６６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
（７）（５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール（２００ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、そのものに塩化チオニル（６０μｌ）を氷冷下で加え、そして該混合物を３時間撹拌した。該反応溶液に水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、そのものに水素ナトリウム（６０％）（２３ｍｇ）を氷冷下で加え、そして該混合物を２０分間撹拌した。そのものに、上で得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え、そして該混合物を室温で３時間２０分間撹拌した。該反応溶液に水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製して、４−｛２−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ）を、実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−５，２’−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５８［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例１９１
対応する原料を用い、実施例１９０と同様に処理することにより、第２６表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例１９２−２００
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第２７表の該化合物を得た。
実施例２０１−２０５
対応する原料を用い、実施例１６０と同様に処理することにより、第２７表の該化合物を得た。
実施例２０６−２０７
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第２７表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例２０８
（１）２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−オール６０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３６ｍｇ、トリフェニルホスフィン５９２ｍｇを加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル４４７μｌを滴下し、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、３−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）３−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１ｍｇに４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液４ｍｌを加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：３）で精製し、得られた精製物をエタノール０．５ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液２４μｌを加え、減圧濃縮し、３−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロピオン酸 ナトリウム塩１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２０９
対応原料化合物を用い、実施例２０８（１）と同様に処理することにより得た３−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル８５ｍｇを実施例１０３（３）と同様に処理することにより、３−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−４，５，２’−トリメトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸 ナトリウム塩５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２１０
対応する原料を用い、実施例１３９（２）と同様に処理することにより、第２８表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例２１１
対応する原料を用い、実施例２０８と同様に処理することにより、第２９表の該化合物を得た。
実施例２１２
対応する原料を用い、実施例２０９と同様に処理することにより、第２９表の該化合物を得た。
実施例２１３
対応する原料を用い、実施例１３９（２）と同様に処理することにより、第２９表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例２１４
Figure 0004943443
 （１）５’−イソプロペニル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド５．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌとエタノール３０ｍｌ、塩化メチレン１０ｍｌの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６４６ｍｇを加え、室温で１０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４：１）で精製し、（５’−イソプロペニル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール４.７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（５’−イソプロペニル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メタノール５００ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下で塩化チオニル２４８μｌを滴下し、室温で１５分間撹拌した後に、反応液を氷冷し、トリエチルアミン６４７μｌを滴下した。反応液にジエチルエーテルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣と（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン７９９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム１２３ｍｇを加えて５０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルと水を加えて分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン４８１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５／７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン４７５ｍｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体５５ｍｇ、酢酸カリウム１９８ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン２５６ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水０．７５ｍｌを滴下した。反応液を室温で終夜撹拌後、氷冷下飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−オール１４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−オール１４１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム１０ｍｇを加えて５分撹拌し、４−ブロモ酪酸エチルエステル４８μｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、水を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−{６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１５４．１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−{６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル１５０ｍｇをエタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン２ｍｌの混液に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍＬを加え、５０℃で３時間２０分撹拌した。反応液を室温に戻した後、２Ｎ−塩酸０．３ｍｌを加えて中和し、塩化メチレンと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＬＣＭＳ（カラム：ＣＡＰＣＥＬＰＡＣＫ ＭＧ２ Ｃ１８、溶媒：１０μＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５→４０／６０）で精製し、４−{６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ}−ブタン酸３１．４ｍｇを得た。得られたカルボン酸をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４２μｌを加え、反応液を減圧濃縮することにより、４−{６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ}−ブタン酸 ナトリウム塩３０．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２１５
対応する原料を用い、実施例２１４と同様に処理することにより、第３０表の化合物を得る。
Figure 0004943443
実施例２１６
Figure 0004943443
 （１）５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド（８．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４５ｇ）およびピリジン（２８ｍｌ）をエタノール（１４０ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、そのものに酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸を加えて分液し、そして該有機層を飽和炭酸ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄し、該混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。そのものに酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸を加えて分液し、該有機層を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄し、該混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そのものにラネーニッケルを加え、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間、および５０℃で終夜撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、ラネーニッケルをろ去し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→２３：２）で精製して、Ｃ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン（５．５０ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）Ｃ−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン（１０７ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、そのものにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２７ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ）を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。該反応溶液を室温まで冷却し、該反応溶液に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、そして該有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４：１）で精製して、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（４１．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（７００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、そのものに水素化ナトリウム（６０％）（８８ｍｇ）を窒素雰囲気下、−１０℃で加え、該混合物を同じ温度で５分間撹拌し、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（７７１ｍｇ）を得て、そして該混合物を氷冷下で１時間４０分撹拌した。該反応溶液に酢酸エチルおよび飽和クエン酸水溶液を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、該混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３、およびヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製した。該残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そして上で得られた残渣（６３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、そのものにモルホリン（１１９μｌ）およびトリエチルアミン（１９０μｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で４時間撹拌し、該反応溶液を室温まで冷却し、同じ温度で終夜撹拌した。該反応溶液に酢酸エチルおよび水を加えて分液し、該有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、そして該混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製して、３−｛［（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）３−｛［（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４３５ｍｇ）を実施例２１４（３）と同様に処理して、３−｛［（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２５１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）３−｛［（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中に溶解し、そのものに６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を氷冷下で加え、該混合物を３０分間撹拌し、そしてそのものに４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）を加え、該混合物を室温で６時間撹拌した。該反応溶液に水を氷冷下で加え、該混合物を塩化メチレンで抽出し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、該混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製して、４−｛６−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）４−｛６−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ）を実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−｛６−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（１１３．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２１７
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３１表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例２１８−２１９
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第３２表の該化合物を得た。
実施例２２０
（１）５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、そのものに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２８０ｍｇ）、（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（８００ｍｇ）および炭酸セシウム（１．６８ｇ）を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、そのものに酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製して、４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルバルデヒド（１．１９ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルバルデヒド（１．１６ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、そのものに水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ）を加え、そして該混合物を室温で１０分間撹拌した。そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−メタノール（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５。
（３）（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−メタノール（１．１０ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、そのものに塩化チオニル（３３２μｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製して、４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル（１．１５ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５。
（４）４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ）および４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル（８０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、そのものに水素化ナトリウム（６０％）（１２０ｍｇ）を氷冷下で加え、そして該混合物を氷冷下で２時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１）で精製して、４−｛２−［４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）４−｛２−［（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）を実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−｛２−［（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（５９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２２１
（１）４−｛２−［（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そのものに１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、そして該混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。該触媒をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮し、そのものにヘキサンを加え、そして得られた結晶をろ過して、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（５５．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２２２
（１）４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−ヒドロキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、そのものに炭酸カリウム（２６．４ｍｇ）およびヨードエタン（２９．８ｍｇ）を加えて、そして該混合物を５０℃で８時間撹拌した。そのものに酢酸エチルおよび水を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９：１）で精製して、４−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−エトキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４−｛２−［(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−エトキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ）は実施例１４２（５）−（６）と同様に処理して、４−｛２−［(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−エトキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ブタン酸 ナトリウム塩（４８．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２２３
対応する原料を用い、実施例２２２と同様に処理することにより、第３２表の該化合物を得た。
実施例２２４−２３０
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３２表の該化合物を得た。
実施例２２４−２３０
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３２表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例２３１
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン（３１５ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、そのものに水素化ナトリウム（６０％）（４０．９ｍｇ）を氷冷下で加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→９７：３）で精製して、（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン（４５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４／７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン（４３３ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、そのものにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６８ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６９．４ｍｇ）およびモルホリン（１５２ｍｇ）を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。該反応溶液に飽和食塩水を加え、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製して、（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（３８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（４−ベンジルオキシ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンを実施例２２１および２２２と同様に処理して、４−（２−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン酸 ナトリウム塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４５［Ｍ−Ｎａ］−。
実施例２３２
対応する原料を用い、実施例２３１と同様に処理することにより、第３３表の該化合物を得た。
実施例２３３−２３４
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３３表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
実施例２３５−２３８
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３４表の化合物を得る。
実施例２３９
対応する原料を用い、実施例１４２と同様に処理することにより、第３５表の該化合物を得た。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
実施例２４０−２５２
対応する原料を用い、前記実施例の何れかと同様に処理することにより、第３６表の化合物を得る。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
Figure 0004943443
Figure 0004943443
参考例１
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド３８ｇ、ジエチルアミン塩酸塩５５ｇ、酢酸２９ｍｌを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７１．８ｇを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより粗体としてシクロヘキシルメチル−エチル−アミン４０．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２
３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン１０ｇと５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン１２ｇを１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．７ｍｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン１０．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３
（１）エチルアミン塩酸塩２ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、ピリジン６ｍｌ、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル７．６ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−エチルカルバモイル−ヘキサン酸エチルエステル９．２９ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−エチルカルバモイル−ヘキサン酸エチルエステルの粗生成物９．２９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム７．３５ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸１１ｍｌを滴下し、１時間３０分加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液７．６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−エチルアミノ−ヘプタン酸エチルエステル３．９８ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
（１）６−アミノ−ヘキサン酸メチル塩酸塩５ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、ピリジン４．５ｍｌ、アセチルクロリド２ｍｌを加え、室温で１時間４５分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸とクロロホルムを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル５．１９ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−アセチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステルの粗生成物５．１９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５．０３ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸７．６ｍｌを滴下し、１時間３０分加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール３０ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液７．６ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−エチルアミノ−ヘキサン酸エチルエステル１．７４ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５
（１）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−アミン１０ｇとトリエチルアミン４．１８ｍｌを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン２．９７ｇを加えた。反応液を同温度で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、室温にてベンジルアルコール３．８８ｍｌとトリエチルアミン１０．４５ｍｌを加えて、終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル１１．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル１１．５ｇ、[１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体３．５１ｇ、酢酸カリウム６．３３ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１０．９ｇをジメチルスルホキシド７５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトでろ去して分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水５０ｍｌを滴下した後、１時間撹拌した。氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素をつぶし、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９．７０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル９．７０ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル３．５３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．４１ｇを加えて５０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、４−{２−[ベンジルオキシカルボニル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル８．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４−{２−[ベンジルオキシカルボニル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−５−イルオキシ}−ブタン酸エチルエステル３．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で２時間３０分間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、４−[２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ]−ブタン酸エチルエステル２．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６
（１）６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩２．５０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３．４４ｇを加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジルエステル２．１７ｍｌを滴下し、同温で２時間半攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル４．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル４．１５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）５５２ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル１．７２ｍｌを加え、さらに同温で２時間攪拌した。反応混合物に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、６−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸メチルエステル２．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）６−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸メチルエステル２．２４ｇをメタノール３５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、６−メチルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル１．１１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
プロピルアミン０．６５ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ピリジン０．８９ｍｌを加え、氷冷下、メチルアジポイルクロリド１．９６ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム１．９３ｇを加え、６５℃に加熱した後、酢酸２．９２ｍｌを１時間かけて滴下し、同温で９時間攪拌した。反応混合物に、氷冷した希塩酸を加え、３０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール１５ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液７．５ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで６回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−プロピルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル９１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
（１）ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．６９ｍｌを加え、水浴中、ブロモ酢酸エチルエステル１．２４ｍｌを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加えてろ取し、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル１．８７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル１．８６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６３％）１．１９ｇ、ヨウ化エチル６．０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、１０％クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、弱塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル９０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル２３５ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、（４−エチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル 二トリフルオロ酢酸塩４８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例９
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルアミン２ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン９４０μｌ、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル１．１３ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸とクロロホルムを加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、６−（２−ｔｅｒｔ−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸エチルエステル２．９６ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）６−（２−ｔｅｒｔ−エチルカルバモイル）−ヘキサン酸エチルエステルの粗生成物２．９６ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．６０ｇを加えた。反応溶液を加熱還流させ、酢酸２．４ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液１．５ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチルアミノ）−ヘプタン酸エチルエステル２．６ｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０
（１）２−ブロモ−ピリジン−３−オール５ｇを水１５０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６．１５ｇ、ヨウ素７．６５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール４．５２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）２−ブロモ−６−ヨード−ピリジン−３−オール２．９８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１６．３ｇ、ヨウ化メチル１．２５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン２．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）０．５Ｍ−臭化イソプロペニルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液にホウ酸トリメチル３．３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、イソプロペニルボロン酸の粗生成物を８１８ｍｇ得た。上記イソプロペニルボロン酸粗生成物２８７ｍｇと２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン８００ｍｇを１，２−ジメトキシエタン８ｍｌ、エタノール３．２ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液６．４ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→９：１）で精製し、２−ブロモ−６−イソプロペニル−３−メトキシ−ピリジン１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１１
５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール２５０ｍｇをアセトニトリル７ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン０．７ｍｌ、ジエチルアニリン４６０μｌを加え、５．５時間加熱還流した。反応液を３回トルエンと共沸した後、残渣に飽和クエン酸水溶液とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン２６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１／１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
（１）３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、１．０Ｍ−ボランテトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液３００ｍｌを窒素雰囲気下、０℃で２時間かけて滴下した後、７５℃で１時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの粗体を得た。この生成物をメタノール５００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの粗体を得た。臭化銅（ＩＩ）５３．６ｇにアセトニトリル５００ｍｌを加え、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５．７ｍｌを氷冷下滴下し、窒素雰囲気下５分間攪拌した。反応混合物に上記（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール粗体のアセトニトリル溶液２００ｍｌを氷冷下１時間１５分かけて滴下し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→４：１）で精製し、（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール４０．７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０（１Ｈ，ｔ）、４．７６（２Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
（２）（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール３３．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛（ＩＩ）１６．３９ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７．６８ｇを加え、窒素雰囲気下１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２３．４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（１Ｈ，ｔ）、４．８５（２Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（２Ｈ、ｓ）。
（３）３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２３．４ｇを塩化メチレン２３０ｍｌに溶解し、四臭化炭素４２．４ｇを加え、トリフェニルホスフィン３２．０ｇを氷冷下加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル２５．５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５１（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．８８（２Ｈ、ｓ）。
参考例１３
２−クロロピリミジン−５−オール３．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４．９８ｇと４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．３６ｇを加えて、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→４：１）で精製し、４−（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．２２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４
２，５−ジブロモピリジン４．７４ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン５．８４ｇと酢酸パラジウム４４９．０ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．２５ｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム４．２３ｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次、洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン２．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５
３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（これは、参考例１２において製造する）（１５．９ｇ）を、７Ｍ−アンモニア／メタノール（５５０ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を５０−６０℃で３０分間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えて分液し、そして該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１→クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム溶液＝１９：１：０．１）で精製して、３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１６
対応する原料を用い、実施例１４２（１）と同様に処理することにより、該化合物を得た。
参考例１７
（１）３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、該混合物を−７８℃まで冷却し、そしてそのものにジエチルエーテル中の１．１Ｍ メチルリチウム（７．７ｍｌ）を滴下した。該混合物を−７８℃で５分間撹拌し、そのものにｎ−ペンタン中の１．６Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．２ｍｌ）を滴下し、そして該混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、該混合物を−４５℃まで昇温させ、そして該混合物を４５分間撹拌し、次いで−７８℃まで再び冷却した。そのものにトリイソプロピルボレートを滴下し、そして該混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、該混合物を室温まで昇温させた。該混合物を室温で１．５時間撹拌し、該混合物を減圧下で濃縮し、そしてそのものに水およびヘキサンを加えた。該水層を、６Ｎ−塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨを４にまで調節した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、そして得られた固体をろ過によって集めて、粗生成物としての２−メトキシ−５−カルボキシフェニルボロン酸（１．３７ｇ）を得た。
（２）該粗２−メトキシ−５−カルボキシフェニルボロン酸（３７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものに２．０Ｍ−ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール二水和物（７２５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７９ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、そしてそのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、２−メトキシ−５−ジメチルカルバモイルフェニルボロン酸（２１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１８
対応する原料を用い、参考例１７と同様に処理することにより、該化合物を得た。
参考例１９
（１）４−ｓｅｃ−ブチルフェノール（３．０ｇ）をクロロホルム中に溶解し、そしてそのものに臭素（１．０２ｍｌ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。そのものに飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて分液した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチルフェノール（４．５７ｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８１（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｄ），１．５６（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ)，５．３３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ）。
（２）２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−フェノール（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものに炭酸カリウム（１．１８ｇ）およびヨードメタン（１．１２ｇ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。そのものに酢酸エチルおよび水を加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→２０：１）で精製して、２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼン（１．５８ｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８０（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ）。
（３）２−ブロモ−４−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼン（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中に溶解し、そして該混合物を−７８℃まで冷却し、そのものに１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンを滴下し、該混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。該反応溶液にホウ酸トリメチル（１．４７ｇ）を加え、そして該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そのものに飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。該混合物を分離し、そして該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗５−ｓｅｃ−ブチル−１−メトキシ−ベンゼンボロン酸（９５０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：０．８１（３Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．５８（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，d)，７．６５（１Ｈ，ｓ）。
参考例２０−２３
対応する原料を用い、参考例１９と同様に処理することにより、該化合物を得た。
参考例２４
２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシ−ピリジン（５００ｍｇ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）中に溶解し、そしてそのものにヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下し、該混合物を１時間撹拌し、そのものにアセトン（０．２３ｍｌ）を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。該反応溶液に水および酢酸エチルを加えて分液し、そして該有機層を飽和食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製して、２−（６−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（１９７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６／２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0004943443
Figure 0004943443
Figure 0004943443
本発明の化合物である式(１)で示される化合物およびその薬理的に許容しうる誘導体は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の化合物は、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有用である。

Claims (12)

  1. 式(I-B)：
    Figure 0004943443
    （式中、
    Ｚ Ａ がＮまたはＣＨであり、
    Ａ２１Ａが、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルスルフィニル基、シアノ基、テトラゾリル基、アルキルスルホニル基、およびアルキルスルファニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアルキル基；モルホリニル基；カルボキシル基；またはカルボキシピペリジニル基であり、
    Ｒ １Ａ が、シアノ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ｂ’が、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基から独立して選ばれる基であり、
    ｐ Ａ が０〜３の整数であり、
    Ｄが、ピリミジニル基、ピリジル基、フェニル基、ピリミジニルオキシ基、テトラゾリル基、またはオキサゾリジニル基であり、
    Ｄ’が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルファニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、およびカルボキシアルコキシアルキル基から独立して選ばれる基であり、
    ｑ Ａ が０〜３の整数である）
    で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  2. ＺＡがＮである、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  3. Ｒ１Ａが、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  4. Ｄが、フェニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  5. Ｄ’が、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアルキル基から独立して選ばれる基である、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  6. Ａ２１Ａが、モルホリニル基、またはカルボキシル基で置換されたアルコキシ基である、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  7. Ａ ２１Ａ が、カルボキシピペリジニル基、またはカルボキシル基で置換されたアルコキシ基であり、
    Ｄが、ピリジル基、またはフェニル基であり、
    Ｄ’が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子、アルケニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基およびヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる基である、請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  8. Figure 0004943443
    Figure 0004943443
    Figure 0004943443
     のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  9. Figure 0004943443
     のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  10. 以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
    Figure 0004943443
  11. 以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
    Figure 0004943443
  12. 以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
    Figure 0004943443
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