CN106032362B

CN106032362B - 安塞曲匹的制备方法

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Publication number: CN106032362B
Application number: CN201510104458.6A
Authority: CN
Inventors: 金秉德; 姚亮元; 王琼瑶; 田瑶; 司马颖钰
Original assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2015-03-10
Publication date: 2018-06-19
Anticipated expiration: 2035-03-10
Also published as: CN106032362A

Abstract

式(I)的化合物的制备方法，它包括：1)由2‑氯‑5‑三氟甲基‑苯胺(II)与(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯基)硼酸(III)进行反应，获得2‑(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑苯胺(通式IV)；2)由通式(IV)化合物与亚硝酸叔丁酯、乙醛和碱进行反应，获得2‑(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑苄基醇(通式V)；3)由通式(V)化合物与卤代试剂进行反应，然后在反应混合物中添加(4S,5R)‑5‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]‑4‑甲基‑1,3‑恶唑烷‑2‑酮(VI)进行反应，获得式(I)的(4S,5R)‑5‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]‑3‑{[4′‑氟‑5′‑异丙基‑2′‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)联苯‑2‑基]甲基}‑4‑甲基‑1,3‑恶唑烷‑2‑酮(即安塞曲匹)。

Description

安塞曲匹的制备方法

技术领域

本发明涉及安塞曲匹，即(4S,5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮的制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化及其临床结果、冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病威胁着人类的健康。

很久以来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和CHD的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是他汀类药物，在临床上成功减少冠状动脉事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的动脉粥样硬化危险。最近，流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化逆相关，得出的结论是低血清HDL-C水平与增加的CHD危险有关。

脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇酯从HDL向含apoB的脂蛋白(特别是向VLDL)的转移(参见Hesler，C.B.等人，(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282))。在生理条件下，净反应是其中CETP从apoB脂蛋白携带甘油三酯到HDL和从HDL运输胆固醇酯到apoB脂蛋白的异源交换(heteroexchange)。

在人类中，CETP在反转胆固醇运输中起作用，通过该反转过程，胆固醇从外周组织返回肝脏。

中国专利公开CN1980904A(200580022618.7)公开了(4S,5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮(即安塞曲匹)及其制备方法(参见实施例73)。该化合物可用于抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)并因此可用于治疗和预防动脉粥样硬化。其中在实施例73中，制备安塞曲匹的方法包括两个步骤：

步骤1：(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮(通式A)与2-(溴甲基)-1-碘-4-(三氟甲基)苯(通式B)进行反应，获得(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮(通式C)：

步骤2：(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮(通式C)与(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(通式D)进行反应，获得终产物安塞曲匹(通式I)：

然而，在CN1980904A的上述方法中，反应条件比较苛刻，并且使用有毒性、昂贵的催化试剂。起始原料不容易获得并且其制备成本较高。在完整的反应路线中，后处理显得比较麻烦，反应副产物较多。终产物的收率偏低，终产物的制备成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括：

步骤1：由通式(II)的2-氯-5-三氟甲基-苯胺与通式(III)的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸进行反应，获得通式(IV)的中间体化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺：

步骤2：由通式(IV)的化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺与亚硝酸叔丁酯、乙醛和碱(例如氢氧化钾或氢氧化钠)进行反应(或由通式(IV)的化合物与亚硝酸叔丁酯、乙醛在碱存在下进行反应)，获得通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇：

步骤3：由通式(V)的化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇与卤代试剂进行反应(即羟基被卤代的反应，或羟基被卤素取代的反应)而获得(含卤代产物的)反应混合物，然后在反应混合物中添加通式(VI)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮进行反应，获得通式(I)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮：

优选的是，步骤1中的反应是在添加碱溶液(例如1-5M浓度、优选2-4M浓度、如3M浓度的K₂CO₃或Na₂CO₃水溶液)的有机溶剂(如乙腈)(优选的是，碱溶液占或相当于有机溶剂的体积的20-60％、优选30-50％)(即：两相溶液体系)中进行的。更优选的是，步骤1的反应是在惰性气体(如氮气或氩气)保护下以及在反应混合物中添加含钯的催化剂(例如Pd(PPh₃)₄)的情况下进行。一般，步骤1的反应是在反应混合物或反应体系升温至60-95℃、优选70-90℃、更优选75-85℃的温度下进行的。步骤1的反应时间一般是1-10小时，优选2-6小时，更优选3-5小时。

优选的是，步骤1)中所述碱溶液中的碱选自NaOH、KOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃。优选的是，碱选自K₂CO₃、Na₂CO₃。

优选的是，步骤1进一步包括：在反应结束后，将所得反应混合物进行相分离而获得有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，和干燥，获得通式(IV)的中间体化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺。

优选的是，步骤2中的碱选自于NaOH、KOH、K₂CO₃或Li₂CO₃；优选的是，碱选自NaOH或KOH。一般，步骤2的反应是在所述碱和有机溶剂(例如乙腈)存在下进行。优选的是，该反应是在-10～10℃、优选-5～5℃的温度下进行的。

一般，步骤2的反应进行20分钟-3小时，优选25分钟-2小时，更优选30分钟-1.5小时。优选的是，在反应结束之后，在反应混合物中添加基于反应混合物的体积或重量的5-50％(优选8-40％、更优选12-30％)的水，然后，通过干燥或蒸发(例如旋转蒸发)除去有机溶剂(例如乙腈)，所得残留物用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取而获得有机相，该有机相被浓缩，然后冷却结晶，获得白色固体状的物质，然后将白色固体物洗涤和干燥，得到通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇。

优选的是，步骤3的反应是(采用“一锅法”)如下进行的：3.1)先由通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇与卤代试剂进行反应获得反应混合物，然后在反应混合物中添加基于反应混合物的体积或重量的10-80％、优选20-60％、更优选30-50％的水进行搅拌，静置分层，除去水层而留下有机层；3.2)在所得有机层中添加通式(VI)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮、季铵盐和碱进行反应(例如10-30小时，优选12-22小时、更优选15-19小时)，优选的是，该反应是在40-80℃、优选50-70℃、更优选55-65℃下进行。

优选的是，卤代试剂是二氯亚砜、三氯氧磷或五氯化磷。所述季铵盐是四丁基碘化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵。在步骤3.2)中所使用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃；优选的是，碱选自K₂CO₃、Na₂CO₃。

优选的是，在步骤1中，化合物(II):化合物(III)的摩尔比为1:0.9-1.3，优选1:0.95-1.2、更优选1:1-1.15。

优选的是，在步骤2中，化合物(IV)：亚硝酸叔丁酯:乙醛的摩尔比是1:0.9-2:1.0-2.5，优选1:1-1.8:1.1-2.2、更优选1:1.05-1.5:1.15-1.8、更优选1:1.1-1.3:1.2-1.5。

优选的是，在步骤2中，化合物(IV)：氢氧化钾的摩尔比是1:0.3-0.7，优选1:0.4-0.6、更优选1:0.5。

优选的是，在步骤3中，化合物(V):卤代试剂:化合物(VI)的摩尔比是1:1.2-5:1.0-1.4，优选1:1.6-4:1.02-1.3，更优选1:1.8-3.5:1.03-1.25，更优选1:2-3:1.05-1.2。

本发明的优点

1、与现有专利报道的合成路线比较，路线中反应条件温和，避免了毒性、昂贵的催化试剂。

2、起始原料便宜易得，整体反应收率为45％，降低整个反应成本。

3、反应路线后处理方法简单，反应副产物少，适用于工业放大生产。

附图说明

图1是本发明的反应流程图。

图2是中间体V的图谱。

图3和图4是终产物I的谱图。

具体的实施方式

实施例1

步骤1：往100mL配有回流冷凝器的烧瓶加入化合物II、化合物III、乙腈和3MK₂CO₃。所得的两相溶液用氮气鼓泡5分钟。在氮气保护下加入催化剂Pd(PPh3)4，反应升温至80℃，氮气保护下搅拌3-4小时，TLC监测反应完全后，将反应混合物冷却至室温并分离两相。分层，收集有机层，用饱和的食盐水洗涤1-2次，加入活性炭(0.20g)到有机层中，室温下搅拌1小时，然后将混合物通过硅藻土过滤。将滤液加入少量乙腈共沸干燥，得到淡黄色油状物。即为中间体IV。收率70％。

步骤1偶联反应投料比

中间体IV的¹H NMR：

LCMS＝328.1(M+1)⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.47(s，1H)，7.12(s，1H)，7.04-7.01(m,2H)，6.27(s，2H)，3.83(s，3H)，2.87(m，1H)，1.20(d，6H).

步骤2：取100mL圆底烧瓶，加入中间体IV、亚硝酸叔丁酯、乙醛、氢氧化钾和乙腈。0℃下搅拌30min-1h，TLC监控反应完全后，加入20ml水搅拌1小时，然后将乙腈旋除，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩有机相，得到淡黄色油状液体，加入正庚烷，转移至冰箱中静置析晶。抽滤得到白色(类白色)固体，用冰水和冷的正庚烷洗涤1-2次，40度烘干，得到白色(类白色)固体粉末，用冰水和冷的正庚烷洗涤1-2次，40度烘干，得到白色(类白色)固体粉末，即为中间体V。收率90％。

步骤2投料比

中间体V的¹H NMR：

mp 93.5-95.5℃；LCMS＝343.1(M+1)+；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.24(d,J＝6.9Hz,6H),1.95(t,J＝6.1Hz,1H),3.21(sept,J＝6.9Hz,1H),3.73(s,3H),4.49(m,2H),6.67(d,J＝12.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝0.7Hz,1H).

步骤3：取100ml圆口烧瓶，加入中间体V和二氯甲烷，冷却至5℃以下，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜。将所得反应混合物在15-20℃下保温反应2-3小时，TLC监测反应完成。向混合物中加入水搅拌10分钟，静置分层，除去水层，将化合物VI加入到100ml圆底烧瓶中，再加入四丁基碘化铵，K₂CO₃，升温60℃下搅拌16-18小时，TLC监测反应情况，反应完成后，保温下加入正庚烷和水。弃去水层，将有机层用水洗涤(3次)，浓缩后得黄色液体，加入乙醇：水(体积比为1:20)，静置结晶，得到白色粉末，即为最终产品(通式I化合物)。收率72％。

步骤3反应投料比

通式I化合物的表征：

LCMS＝638.18(M+1)⁺。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.71-7.60(m，4H)，7.38(s，1H)，7.08(t，1H)，7.02-6.98(m，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.40(d，J＝7.8Hz，0.5H)，4.86(d，1H)，3.23-3.15(m，1H)，4.14(d，0.5H)，3.92(d，0.5H)，3.78(m，4H)，3.23-3.21(m，1H)，1.26(m，6H)，0.54(d，J＝6.7Hz，1.5H)，0.36(d，J＝6.7Hz，1.5H).

Claims

1.通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括：

步骤2：由通式(IV)的化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺与亚硝酸叔丁酯、乙醛和碱进行反应，获得通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇：

步骤3：由通式(V)的化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇与卤代试剂进行反应而获得反应混合物，然后在所得反应混合物中添加通式(VI)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮进行反应，获得通式(I)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮：

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1中的反应是在添加碱溶液的有机溶剂中进行的。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，碱溶液是1-5M浓度的K₂CO₃或Na₂CO₃水溶液。

4.根据权利要求2所述的方法，其中，碱溶液占有机溶剂的体积的20-60％。

5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤1的反应是在惰性气体保护下以及在反应混合物中添加含钯的催化剂的情况下进行。

6.根据权利要求2或5所述的方法，其中步骤1的反应是在反应混合物或反应体系升温至60-95℃的温度下进行的，和/或，步骤1的反应时间是1-10小时。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，其中步骤1的反应是在反应混合物或反应体系升温至75-85℃的温度下进行的，和/或，步骤1的反应时间是3-5小时。

8.根据权利要求2或5所述的方法，其中步骤1中的所述碱溶液中的碱选自于NaOH、KOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1进一步包括：在反应结束后，将所得反应混合物进行相分离而获得有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，和干燥，获得通式(IV)的中间体化合物2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苯胺。

10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2中的碱选自于NaOH、KOH、K₂CO₃或Li₂CO₃。

11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤2的反应是在有机溶剂存在下，在-10～10℃的温度下进行的。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中步骤2的反应进行20分钟-3小时。

13.根据权利要求10或11所述的方法，其中，在反应结束之后，在反应混合物中添加基于反应混合物的体积或重量的5-50％的水，然后，通过干燥或蒸发除去有机溶剂，所得残留物用有机溶剂萃取而获得有机相，该有机相被浓缩，然后冷却结晶，获得白色固体状的物质，然后将白色固体物洗涤和干燥，得到通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇。

14.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤3的反应是如下进行的：3.1)先由通式(V)的2-(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-苄基醇与卤代试剂进行反应获得含卤代产物的反应混合物，然后在反应混合物中添加基于反应混合物的体积或重量的10-80％的水进行搅拌，静置分层，除去水层而留下有机层；3.2)在所得有机层中添加通式(VI)的(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-恶唑烷-2-酮、季铵盐和碱进行反应。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤3.2)的反应在40-80℃的温度下进行10-30小时。

16.根据权利要求14所述的方法，其中，卤代试剂是二氯亚砜；和/或

季铵盐是四丁基碘化铵；和/或

在步骤3.2)中所使用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或Li₂CO₃。

17.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤1中，化合物(II):化合物(III)的摩尔比为1:0.9-1.3；和/或，

在步骤2中，化合物(IV)：亚硝酸叔丁酯:乙醛的摩尔比是1:0.9-2:1.0-2.5；和/或

在步骤3中，化合物(V):卤代试剂:化合物(VI)的摩尔比是1:1.2-5:1.0-1.4。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，在步骤1中，化合物(II):化合物(III)的摩尔比为1:0.95-1.2；和/或，

在步骤2中，化合物(IV)：亚硝酸叔丁酯:乙醛的摩尔比是1:1.05-1.5:1.15-1.8；和/或

在步骤3中，化合物(V):卤代试剂:化合物(VI)的摩尔比是1:1.8-3.5:1.03-1.25。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，在步骤1中，化合物(II):化合物(III)的摩尔比为1:1-1.15；和/或，

在步骤2中，化合物(IV)：亚硝酸叔丁酯:乙醛的摩尔比是1:1.1-1.3:1.2-1.5；和/或

在步骤3中，化合物(V):卤代试剂:化合物(VI)的摩尔比是1:2-3:1.05-1.2。