Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN103172562A - 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物 - Google Patents

作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103172562A
CN103172562A CN2013100202367A CN201310020236A CN103172562A CN 103172562 A CN103172562 A CN 103172562A CN 2013100202367 A CN2013100202367 A CN 2013100202367A CN 201310020236 A CN201310020236 A CN 201310020236A CN 103172562 A CN103172562 A CN 103172562A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
trifluoromethyl
compound
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013100202367A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103172562B (zh
Inventor
中村惠宣
林则充
东岛孝典
洼田均
冈幸蔵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38042898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103172562(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN103172562A publication Critical patent/CN103172562A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103172562B publication Critical patent/CN103172562B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I-B)的化合物，或其药物可接受的盐：

Description

作为胆甾醇酯转移蛋白CETP的抑制剂的三取代的胺化合物
本申请是分案申请，其母案是申请日为2007年1月30日、申请号为200780003923.0、发明名称为“作为胆甾醇酯转移蛋白CETP的抑制剂的三取代的胺化合物”的申请。
技术领域
本发明涉及一种对胆甾醇酯转移蛋白(CETP)具有抑制活性并且显示提高HDL胆固醇水平的活性和降低LDL胆固醇水平的活性，从而可以用于预防和/或治疗动脉硬化疾病、高脂血症或血脂异常的化合物。
背景技术
许多免疫学调查揭示，高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高血浆水平是动脉硬化疾病的一个危险因素。实际上，能够降低LDL胆固醇水平的药物，例如3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂已经用于预防冠状动脉疾病，而且在许多大范围的临床试验中证明其具有一些益处。但是，其对冠状动脉疾病的预防作用局限在一定范围内，而且并不十分令人满意。
最近，许多免疫学调查和大范围的临床试验揭示，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆水平是导致动脉硬化疾病的潜在危险因素。已知HDL具有各种抗动脉硬化作用，人们将注意力都集中在可以提高HDL胆固醇水平的药物的潜力上，以将其作为预防或治疗动脉硬化疾病的手段。但是，并没有可以满意地用于此目的的药物。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂在提高HDL胆固醇水平方面只具有低活性；烟酸衍生物可以显著提高HDL胆固醇水平，但是具有严重的耐受性问题。因此，需要一种耐受性良好的药剂，其能够显著提高HDL胆固醇水平，从而预防或逆转动脉粥样硬化的进行。
已知许多蛋白质都参与到各种脂蛋白分解代谢的调节机制中。其中，胆甾醇酯转移蛋白(CETP)的作用引起了人们的注意。CETP是一种引起胆甾醇酯(CE)和甘油三酸酯在脂蛋白之间迁移的蛋白质，并且介导CE从HDL至LDL或者至极低密度脂蛋白(VLDL)的迁移。因此，CETP活性大大影响脂蛋白颗粒中的脂质组成。例如，已知将对抗CETP的活性、中和性单细胞抗体给药于兔或仓鼠可以提高HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平。此外，由于基因突变而使CETP活性降低或者消除的人也显示出升高的血液HDL胆固醇水平和降低的血液LDL胆固醇水平。另一方面，已知用于表达CETP的转基因小鼠和大鼠显示降低的HDL胆固醇水平和升高的LDL胆固醇水平。因此，人们认为CETP大大有助于调节血浆的脂质，从而可以影响血浆脂质性质的变化，例如HDL胆固醇水平的降低和LDL胆固醇水平的升高。因此，人们假设高的CETP活性会诱发动脉硬化。
事实上，CETP活性根据动物种类而变化。已知对于具有高CETP活性的动物，例如兔而言胆固醇的负载很容易形成动脉硬化损害，而对于具有低CETP活性的动物，例如大鼠而言几乎不发生这种损害。此外，人们确信通过给药抗致敏的低聚脱氧核苷酸来持续抑制CETP活性会导致一些诸如下述的效果：在给食胆固醇的兔子体内使血液HDL胆固醇水平提高和动脉硬化损害降低。
上述发现表明CETP活性与HDL胆固醇为负相关关系，对CETP活性的抑制能够降低患动脉硬化疾病的危险程度。因此，人们预计能够抑制CETP活性的化合物可以阻断胆固醇从HDL迁移至LDL或VLDL，从而可以通过提高HDL胆固醇而产生预防动脉硬化的趋势，同时还通过降低LDL胆固醇而产生促进动脉硬化的趋势。以此方式，这种化合物可以用作针对动脉硬化疾病、高脂血症或血脂异常的可用的预防性或治疗性试剂，并且首次提供有效的医学治疗。
对CETP具有抑制活性的化合物例如包括四氢喹啉衍生物。参见，PCT国际公开WO00/17164的小册子、PCT国际公开WO00/17165的小册子和PCT国际公开WO00/17166的小册子。
但是，这些化合物具有缺陷。就是说，其难溶于水和在体内不能被充分吸收，甚至在以普通制剂形式口服给药时也不能获得产生药用效果的充足的血液水平。参见WO03/63868。
因此，需要找到一种消除上述缺陷的新化合物，人们对二苄基胺型化合物等进行了深入细致的研究。参见PCT国际公开WO05/100298的小册子、PCT国际公开WO04/020393的小册子、PCT国际公开WO06/056854的小册子和JP 2003-221376A。
发明内容
本发明提供具有优异的CETP抑制活性，从而可以用于预防和/或治疗动脉硬化疾病、高脂血症或血脂异常的化合物。
为了实现上述目的本发明者进行了深入的研究，发现了对CETP具有抑制活性和显示出提高HDL胆固醇水平的活性和降低LDL胆固醇水平的活性的化合物，从而完成了本发明。
本发明的最佳实施方式
也就是，本发明提供下列实施方案：
1.通式(1)的化合物：
Figure BDA00002751707500031
其中，Y为任选被取代基取代的亚甲基，其中所述取代基选自烷基和氧代基团，或者为单键；
A为(i)选自下列的基团：任选取代的炔基、卤素原子、氧代基团、羟基、氰基、硝基、羧基、磺基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的甲脒基(carbamimidoyl)、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的碳环基团、被任选取代的碳环基团所取代的氧基、被任选取代的碳环基团所取代的羰基、任选取代的杂环基团、被任选取代的杂环基团所取代的氧基和被任选取代的杂环基团所取代的羰基；
(ii)任选被1-5个取代基取代的碳环基团，其中所述取代基独立地选自上述(i)中所定义的基团；或者
(iii)任选被1-5个取代基取代的杂环基团，其中所述取代基独立地选自上述(i)中所定义的基团；
B为任选被1-4个独立地选自下列的基团所取代的苯基：任选取代的炔基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、磺基，任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的甲脒基，任选取代的烷基硫烷基，任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的碳环基团、被任选取代的碳环基团所取代的氧基、被任选取代的碳环基团所取代的羰基、任选取代的杂环基团、被任选取代的杂环基团所取代的氧基、被任选取代的杂环基团所取代的羰基，和亚烷基；其中所述亚烷基可以具有1-3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子，并且进一步地任选可以具有取代基；
R1为氢原子或者任选取代的烷基；其中该烷基进一步地可以任选被选自任选取代的碳环基团和任选取代的杂环基团的取代基所取代；
R2为选自下列的基团：任选取代的炔基、卤素原子、氧代基团、羟基、氰基、硝基、羧基、磺基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的甲脒基、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的碳环基团、被任选取代的碳环基团所取代的氧代基团、被任选取代的碳环基团所取代的羰基、任选取代的杂环基团、被任选取代的杂环基团所取代的氧代基团和被任选取代的杂环基团所取代的羰基，
或其药物可接受的衍生物。
2.上述实施方案1的化合物，其中碳环基团为环烷基、苯基或萘基；
杂环基团为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500042
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500043
二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、
Figure BDA00002751707500044
啶基(oxadinyl)、噻啶基(thiadinyl)、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA00002751707500045
唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500051
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500052
嗪基、六氢氮杂基、咪唑烷基、
Figure BDA00002751707500054
唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基、
Figure BDA00002751707500055
唑啉基、二氢嗪基、二氢吡唑基、咪唑并吡啶基、二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢
Figure BDA00002751707500057
唑基、氧杂噻二唑基、、二氢
Figure BDA00002751707500058
唑基或四氢喹啉基；
对于任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的甲脒基、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的碳环基团、被任选取代的碳环基团所取代的氧代基团、被任选取代的碳环基团所取代的羰基、任选取代的杂环基团、被任选取代的杂环基团所取代的氧代基团、被任选取代的杂环基团所取代的羰基、任选取代的苯基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的炔基或任选取代的亚烃基而言，其上的取代基为1-5个独立地选自下列基团的基团：
卤素原子；氰基；羟基；硝基；羧基；氧代基团；硫代基；磺基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的环烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷氧基羰基；氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基硫烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基亚硫酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基；氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基脲基；选自环烷基、苯基和萘基的碳环基团；被如上定义的碳环基团取代的氧基；被如上定义的碳环基团取代的羰基；选自下列的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、
Figure BDA00002751707500061
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500062
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500063
二二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、
Figure BDA00002751707500064
啶基、噻啶基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500066
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500067
嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500068
基、咪唑烷基、
Figure BDA00002751707500069
唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基、
Figure BDA000027517075000610
唑啉基、二氢
Figure BDA000027517075000611
嗪基、二氢吡唑基、咪唑并吡啶基、二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢
Figure BDA000027517075000612
唑基、氧杂噻二唑基、二氢
Figure BDA000027517075000613
唑基和四氢喹啉基；被如上定义的杂环基团取代的氧基；被如上定义的杂环基团取代的羰基；和下式的基团：
Figure BDA000027517075000614
其中X1和X3各自独立地为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5各自独立地为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；X6和X7各自独立地为O或S；X8为S或SO；和n、o、p、q和r各自独立地为1-4的整数，而且进一步地上述的各个基团可以任选地被1-3个选自下列的取代基取代：卤素原子、羧基、羟基、氰基、氧代基团、硫代基团、烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基；
或其药物可接受的衍生物。
3.上述实施方案2的化合物，其中A为下式的基团：
-A1-A2；
其中A1为苯基、萘基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002751707500071
二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、
Figure BDA00002751707500072
唑基、二氢
Figure BDA00002751707500073
嗪基、咪唑基、吡唑基或二氢吡嗪基；
A2为羧基；氰基；硝基；任选被选自下列的基团所取代的烷基：羟基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙基、二烷基二氧戊环基、任选被羧基取代的吡咯烷基、任选被羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、和吗啉基；任选被羧基取代的链烯基；任选被选自下列的基团所取代的烷氧基：羟基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙基、二烷基二氧戊环基、任选被羧基吡咯烷基、任选被羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、和吗啉基；烷氧基羰基；羟基甲脒基；烷基硫烷基；任选被羧基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、羧基、烷氧基或单-或二-烷基氨基取代的单-或二-烷基氨基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代的吗啉基；任选氧化的硫代吗啉基；任选被选自下列的基团所取代的哌嗪基：烷基、烷酰基和羟基烷酰基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代的吡咯烷基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧基羰基取代的哌啶基；任选被烷基、羟烷基、羧基烷基或吗啉基烷基取代的四唑基；氧代二氢
Figure BDA00002751707500081
二唑基；嘧啶基；或四氢吡喃基；
R1为下式的基团；
-R11-R12，
其中R11为亚烃基；
R12为选自下列的取代基：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002751707500082
二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、
Figure BDA00002751707500083
唑基、咪唑基、二氢嗪基、二氢吡嗪基和吡唑基；
其中所述取代基可以任选被1-4个独立地选自下列的取代基所取代：卤素原子、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基、烷基硫烷基、四唑基和二氢
Figure BDA00002751707500085
唑基；并且进一步地每个所述的烷基、烷氧基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基和烷基硫烷基可以独立地被1-5个独立地选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷酰基哌嗪基；
R2为卤素原子；
羟基；
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
任选被羧基或烷氧基羰基取代的环烷基；
任选被选自下列的基团所取代的烷基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基任选地被苯基、羧基或羟基取代)、烷酰基、烷酰氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500086
基、吗啉基，和任选被烷基取代的哌啶氧基；
任选被选自下列的基团所取代的链烯基：氰基、羟基、羧基、苄氧基羰基和四唑基；
任选被羧基取代的链烯氧基；
任选被选自下列的基团所取代的烷氧基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的
Figure BDA00002751707500092
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
任选被苯基取代的烷氧基羰基；
氨基甲酰基；
任选被选自羧基、吗啉基和烷氧基的基团所取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
羟基甲脒基；
任选被选自羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团所取代的烷基硫烷基；
烷基亚硫酰基；
任选被选自羟基、羧基、烷基羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团所取代的烷基磺酰基；
氨基；
任选被选自下列的基团所取代的单-或二-烷基氨基：氢原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述的烷氧基任选被羧基、甲酰基或羟基所取代)、烷酰氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500101
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
任选被选自羟基、烷氧基、羧基和氨基的基团所取代的烷酰基氨基；
任选被烷氧基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基；
吗啉基羰基氨基；
氨磺酰基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
任选被选自下列的基团所取代的烷酰基：羟基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基；或者
选自下列的环状基团：环烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、
Figure BDA00002751707500103
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500104
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500105
二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、
Figure BDA00002751707500106
定基、噻啶基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA00002751707500107
唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500108
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500109
嗪基、六氢氮杂
Figure BDA000027517075001010
基、咪唑烷基、
Figure BDA000027517075001011
唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基、唑啉基、二氢嗪基、二氢吡唑基、咪唑并吡啶基、二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢
Figure BDA00002751707500113
唑基、氧杂噻二唑基、二氢
Figure BDA00002751707500114
唑基和四氢喹啉基；
其中所述的环状基团任选地可以被下列基团所取代：卤素原子、烷氧基烷基、任选被1-5个卤素原子取代的烷基、单-或二-烷基氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷氧基、羧基、羟基、氰基、氧代基团、烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基；
其中如上定义的取代基可以进一步被选自下列的取代基所取代：
卤素原子、烷氧基烷基、任选被1-5个卤素原子取代的烷基、单-或二-烷基氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷氧基、羧基、羟基、氰基、氧代基团、烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基，
或其药物可接受的衍生物。
4.上述实施方案1的化合物，其中Y为任选被选自烷基和氧代基团的取代基所取代的亚烃基，或者为单键；
A为下式的基团：
-A1-A2；
其中A1为杂环基团或碳环基团；
A2为任选取代的碳环基团、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基、硝基、羟基、氰基、任选取代的链烯基、任选取代的杂环基团、取代的烷氧基、卤素原子、被1-2个取代基取代的氨基，或者氢原子；
B为任选被1-4个独立地选自下列地取代基所取代的苯基：氰基、卤素原子、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、被1-2个取代基取代的氨基、羟基、任选取代的杂环基团、任选取代的环烷氧基、羧基、任选取代的环烷基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；
R1为氢原子、被杂环基团取代的烷基或者被碳环基团取代的烷基；其中所述的杂环基团、碳环基团或烷基可以进一步地具有取代基；
R2为任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、氰基、任选取代的链烯基、任选被1-2个取代基取代的氨基、卤素原子、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、任选被任选取代的杂环基团所取代的氧基、羟基、任选取代的杂环基团、任选取代的碳环基团、任选被任选取代的碳环基团所取代的氧代基团、任选取代的烷基或硝基；
条件是当Y为亚甲基且A2为卤素原子、氢原子、硝基、羟基或氰基时，R2不为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基或者任选被1-2个取代基所取代的氨基，
或其药物可接受的衍生物。
5.上述实施方案4的化合物，其中Y为任选被选自烷基和氧代基团的取代基所取代的亚甲基；
A1为杂环基团；
A2为任选取代的杂环基团，任选取代的烷基、取代的烷氧基、卤素原子、任选被1-2个取代基所取代的氨基，或氢原子；
B为任选被1-4个独立地选自下列的基团所取代的苯基：氰基、卤素原子、羟基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基、任选取代的哌啶基、环烷基、环烷氧基、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；
R1为氢原子或被苯基取代的烷基，其中所述苯基被1-2个独立地选自下列的基团所取代：任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基、任选被1-4个卤素原子取代的烷基和氰基；
R2为任选被1-2个取代基取代的氨基、卤素原子、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、被任选取代的杂环基团所取代的氧基、羟基、任选取代的杂环基团、任选取代的碳环基团，、被任选取代的碳环基团所取代的氧基、羟烷基或硝基，
或其药物可接受的衍生物。
6.上述实施方案5的化合物，其中碳环基团为环烷基、苯基或萘基；
杂环基团为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、
Figure BDA00002751707500121
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500122
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500123
二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、
Figure BDA00002751707500131
啶基、噻啶基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA00002751707500132
唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500133
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500134
嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500135
基、咪唑烷基、
Figure BDA00002751707500136
唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基、
Figure BDA00002751707500137
唑啉基、二氢
Figure BDA00002751707500138
嗪基、二氢吡唑基、咪唑并吡啶基、二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢唑基、氧杂噻二唑基、二氢
Figure BDA000027517075001310
唑基或四氢喹啉基；
对于任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的甲脒基、任选取代的烷基硫烷基，任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的烷酰基、任选取代的碳环基团、被任选取代的碳环基团所取代的氧代基团、被任选取代的碳环基团所取代的羰基、任选取代的杂环基团、被任选取代的杂环基团所取代的氧代基团、被任选取代的杂环基团所取代的羰基、任选取代的苯基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的炔基或任选取代的亚烃基而言，其中的取代基为1-5个独立地选自下列的基团：
卤素原子；氰基；羟基；硝基；羧基；氧代基团；硫代基；磺基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基所取代的环烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基所取代的烷氧基羰基；氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基硫烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基亚硫酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基；氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基脲基；选自环烷基、苯基和萘基的碳环基团；被如上定义的碳环基团所取代的氧基；被如上定义的碳环基团所取代的羰基；选自下列的杂环基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、
Figure BDA00002751707500141
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500142
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500143
二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、啶基、噻啶基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA00002751707500145
唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500146
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500147
嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500148
基、咪唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基，
Figure BDA000027517075001410
唑啉基、二氢
Figure BDA000027517075001411
嗪基、二氢吡唑基、咪唑并吡啶基、二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢
Figure BDA000027517075001412
唑基、氧杂噻二唑基、二氢
Figure BDA000027517075001413
唑基和四氢喹啉基；被如上定义的杂环基团取代的氧基；被如上定义的杂环基团所取代的羰基；和下式的基团：
其中X1和X3各自独立地为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5各自独立地为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；X6和X7各自独立地为O或S；X8为S或SO；和n、o、p、q和r各自独立地为1-4的整数，并且进一步地上述各个基团任选可以被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羧基、羟基、氰基、氧代基团、硫代基团、烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基；
或其药物可接受的衍生物。
7.上述实施方案6的化合物，其中A1为嘧啶基或吡啶基；
A2为(a)选自哌啶基和吗啉基的杂环基团，其各自任选被选自羧基、羧基烷基和烷基的取代基所取代；
(b)被选自羧基、羟基、烷氧基和氰基的基团所取代的烷氧基；
(c)卤素原子；
(d)任选被1-2个独立地选自下列的取代基所取代的氨基：羧基烷基、羟烷基、烷基、烷氧基烷基和任选被1-2个烷基所取代的氨基烷基；
(e)氢原子；
B为任选被1-4个独立地选自下列的基团所取代的苯基：卤素原子、羟基、任选被1-3个卤素原子取代的烷基和任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基；
R1为氢原子，或被1-3个独立地选自下列的基团所取代的苄基：任选被1-3个卤素原子所取代的烷氧基、任选被1-3个卤素原子所取代的烷基、和氰基；
R2为(a)任选被1-2个独立地选自下列的基团所取代的氨基：烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基氨基甲酰基、羧基烷基、被羧基烷基取代的环烷基烷基、羟烷基、羧基烷氧基羰基、羧基二氢
Figure BDA00002751707500161
唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、被哌啶基取代的烷基、被羧基烷基取代的哌啶基烷基，和被苯基取代的烷基，其中所述苯基任选被1-2个烷基取代(所述的烷基任选地可以被1-3个卤素原子取代)；
其中所述烷基或烷氧基任选地可以进一步被1-5个独立地选自下列的基团所取代：
卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选地被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰氧基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基、氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500162
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的
Figure BDA00002751707500163
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
(b)卤素原子；
(c)任选被选自羧基、环烷基和烷氧基的基团所取代的烷氧基；其中所述的环烷基或烷氧基任选地被1-5个独立地选自下列的基团所取代：
卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选地被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选地被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰基氧代基团、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基所取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基所取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基所取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基所取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基所取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基所取代的吡咯烷基、任选被氧代基团所取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基或羧基所取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500171
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团所取代的
Figure BDA00002751707500172
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
(d)任选被1-2个独立地选自烷基和羧基烷基的取代基所取代的氨基甲酰基，
其中所述的烷基任选地被1-5个独立地选自下列的基团所取代：
卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基可以被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基可以被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰基氧代基团、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基所取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基所取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基所取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基所取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500173
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的
Figure BDA00002751707500174
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
(e)羟基；
(f)被选自嘧啶基和四氢吡喃基的杂环基团所取代的氧基；
(g)选自下列的杂环基团：吗啉基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、四唑基、噻吩基、呋喃基、二氢异喹啉基、吡啶基和吡咯基，其各自任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：嘧啶基、烷基、卤素原子、氰基、单-或二-烷基氨基、烷氧基、苯基，羧基、氨基甲酰基和羧基烷基；
其中所述的烷氧基或烷基任选地被1-5个独立地选自下列的基团所取代：
卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选地被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选地被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰基氧代基团、烷基硫烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基所取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基所取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基所取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基所取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基所取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基所取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500181
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的
Figure BDA00002751707500182
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基和任选被吗啉基取代的苯基；
(h)任选被1-3个独立地选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基所取代的苯基；
其中所述的烷氧基或烷基可以任选地进一步被1-5个独立地选自下列的基团所取代：
卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述的单-或二-烷基氨基甲酰基任选地可以被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选地可以被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰基氧代基团、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基所取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基所取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基所取代的环烷基、环氧乙基、任选被烷氧基或羧基所取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基所取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500191
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧戊环基、任选被氧代基团取代的
Figure BDA00002751707500192
二唑基、任选被氧代基团取代的氧杂噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶氧基、和吗啉基羰基；
(i)被环烷基取代的氧代基团；
(j)羟烷基；或者
(k)硝基；
或其药物可接受的衍生物。
8.上面实施方案7的化合物，其中A1为嘧啶基或吡啶基；
A2为(a)选自哌啶基和吗啉基的杂环基团，其各自独立地被选自羧基、羧基烷基或烷基的取代基所取代；
(b)被选自羧基、羟基、烷氧基和氰基的基团所取代的烷氧基；
(c)卤素原子；
(d)任选被1-2个独立地选自下列的取代基所取代的氨基：羧基烷基、羟烷基、烷基、烷氧基烷基和氨基烷基，其各自任选被1-2个烷基所取代；
(e)氢原子；
B为任选被1-4个独立地选自下列的基团所取代的苯基：任选被1-3个卤素原子所取代的烷基，和任选被1-3个卤素原子所取代的烷氧基；
R1为
Figure BDA00002751707500193
R2为(a)任选被1-2个独立地选自下列的基团所取代的氨基：烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基氨基甲酰基、羧基烷基、被羧基烷基取代的环烷基烷基、羟烷基、羧基烷氧基羰基、羧基二氢唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、被哌啶基取代的烷基、被羧基烷基取代的哌啶基烷基和被苯基取代的烷基，其中所述苯基任选被1-2个烷基所取代(所述的烷基任选地被1-3个卤素原子所取代)；
(b)卤素原子；
(c)任选被选自羧基、环烷基和烷氧基的基团所取代的烷氧基；
(d)任选被1-2个独立地选自烷基和羧基烷基的取代基所取代的氨基甲酰基；
(e)羟基；
(f)被选自嘧啶基和四氢吡喃基的杂环基团所取代的氧代基团；
(g)选自下列的杂环基团：嘧啶基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、二氢异喹啉基和吡咯基，其各自任选被1-2独立地选自下列的取代基所取代：烷基、烷氧基、苯基、羧基、羧基烷氧基和羧基烷基；
(h)任选被1-3个独立地选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基所取代的苯基；
(i)被环烷基取代的氧代基团；
(j)羟烷基；
(k)硝基；
或其药物可接受的衍生物。
9.上述实施方案8的化合物，其中A2为被1-2个独立地选自下列的基团所取代的氨基：任选被羧基取代的哌啶基：任选被羧基取代的吗啉基；任选被选自羧基、羟基、烷氧基和氰基的基团所取代的烷氧基；被1-2个独立地选自羧基烷基和烷基的基团所取代的氨基；
B为任选被烷基取代的苯基，其中所述烷基任选被1-3个卤素原子所取代；
R1为
Figure BDA00002751707500201
R2为(a)任选被1-2个独立地选自下列的基团所取代的氨基：烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基和被羧基烷基取代的环烷基烷基；
(b)烷氧基；
(c)任选被选自卤素原子、烷基和烷氧基的基团所取代的苯基；
(d)任选被选自卤素原子、烷基和烷氧基的基团所取代的吡啶基；或其药物可接受的衍生物。
10.在实施例7，24，75，57，13，54，12，65，63和64的任一项中描述的化合物，或其药物可接受的衍生物。
11.式(I-A)的化合物：
Figure BDA00002751707500211
其中
A11A为任选取代的嘧啶-2-基或任选取代的吡啶-2-基；
R1A和R1B独立地为氰基或任选被1-3个卤素原子取代的烷基；
环E为任选取代的苯基；
F为任选取代的环状基团；
或其药物可接受的衍生物。
12.式(I-B)的化合物：
Figure BDA00002751707500212
其中
ZA为N或CH；
A21A为任选取代的碳环基团、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基、硝基、羟基、氰基、任选取代的链烯基、任选取代的杂环基团、任选取代的烷氧基、卤素原子、任选被1-2个取代基取代的氨基、任选被1-2个取代基所取代的氨基甲酰基、羧基或氢原子；
R1A为氰基或任选被1-3个卤素原子取代的烷基；
B’为独立地选自下列的基团：氧代基团、氰基、卤素原子、任选取代的烷基硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选被1-2个取代基取代的氨基、羟基、任选取代的杂环基团、任选取代的环烷氧基、任选取代的环烷基、羧基、任选被1-2个取代基取代的氨基甲酰基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；
pA为0-3的整数；
D为嘧啶基、吡啶基、苯基、嘧啶氧基、四唑基或
Figure BDA00002751707500221
唑烷基；
D’为独立地选自下列的基团：卤素原子、烷氧基烷基、被1-5个卤素原子取代的烷基、被1-5个卤素原子取代的烷氧基、链烯基、氨基甲酰基、环烷基、单-或二-烷基氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷氧基、羧基、羟基、氰基、氧代基团、烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基、四唑基、苄氧基烷基、环烷基烷基、苄氧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基链烯基、烷基羰基氨基、羧基烷氧基烷基、吗啉基或吡啶基烷氧基；
qA为0-3的整数；
或其药物可接受的衍生物。
13.上述实施方案12的化合物，其中
A21A选自下列基团
(a)选自哌啶基和吗啉基的杂环基团，其各自任选被选自羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷基的取代基所取代；
(b)任选被选自下列的基团所取代的烷氧基：羧基、烷氧基羰基、卤素原子、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基、氰基、四唑基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、羟基或烷氧基；
(c)卤素原子；
(d)任选被1-2个独立地选自下列的取代基所取代的氨基：羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基亚硫酰基烷基、羟烷基、烷基、烷氧基烷基或任选被1-2个烷基取代的氨基烷基；
(e)氢原子；
(f)任选被选自下列的基团所取代的烷基：羧基、烷氧基羰基、卤素原子、烷基亚磺酰基、单-或二-烷基氨基、氰基、四唑基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、羟基或烷氧基；
(g)羧基；
(h)任选被羧基烷基取代的氨基甲酰基；或者
(i)被选自下列的基团所取代的链烯基：羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、氰基、四唑基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、羟基或烷氧基；
(j)吗啉基；
(k)任选被羧基或羧基烷基取代的哌啶基；
B’为独立地选自下列的基团：氧代基团、卤素原子、任选被1-3个卤素原子取代的烷基、任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基、氰基、羟基、环烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、任选被1-3个卤素原子取代的烷基硫烷基、任选被1-3个卤素原子取代的烷基亚硫酰基，或者任选被1-3个卤素原子取代的烷基磺酰基；
或其药物可接受的衍生物。
14.上述实施方案13的化合物，其中
A21A为任选被1-2个选自下列的基团所取代的烷氧基：羧基、卤素原子、烷氧基羰基、烷氧基、羟基、单-或二-烷基氨基、烷基亚磺酰基、氰基、四唑基、烷基磺酰基和烷基硫烷基；任选被1-2个选自下列的基团所取代的烷基：羧基、卤素原子、烷氧基羰基、烷氧基、羟基、单-或二-烷基氨基、烷基亚磺酰基、氰基、四唑基、烷基磺酰基和烷基硫烷基；吗啉基；羧基或羧基哌啶基；
B’为独立地选自下列的基团：卤素原子、任选被1-3个卤素原子取代的烷基，或者任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基；
D’为独立地选自下列的基团：任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基、卤素原子、氰基、烷基硫烷基、单-或二-烷基氨基、链烯基、任选被1-3个卤素原子取代的烷基、羧基、羟基、羧基烷氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氧代基团、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、吗啉基或羧基烷氧基烷基；
或其药物可接受的衍生物。
15.上述实施方案14的化合物，其中ZA为N，或其药物可接受的衍生物。
16.上述实施方案14的化合物，其中R1A为任选被1-3个卤素原子取代的烷基，或其药物可接受的衍生物。
17.上述实施方案14的化合物，其中D为苯基，或其药物可接受的衍生物。
18.上述实施方案14的化合物，其中D’为独立地选自卤素原子、烷氧基或烷基的基团，或其药物可接受的衍生物。
19.上述实施方案14的化合物，其中A21A为吗啉基或被羧基取代的烷氧基，或其药物可接受的衍生物。
20.在实施例91，94，96，112，114，118-123，131，133，136，138-140，142-153，158-163，165-169，173-177，179-182，185，186，190-194，198，203，208-216，218-223，231，239，240，241的任一项中所描述的化合物，或其药物可接受的衍生物。
21.在实施例154-157，164，170-172，178，183，184，187-189，195-197，199-202，204-207，217，224-230，232-238，242-252的任一项中描述的化合物，或其药物可接受的衍生物。
22.药物组合物，其包含作为活性成分的、根据上述实施方案1-21的任一项的化合物或其药物可接受的衍生物。
23.一种预防或治疗下述疾病的方法，其包括将有效量的根据上述实施方案1-21中任一项的化合物或其药物可接受的衍生物给药于有需要的病人：动脉硬化，例如动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性-高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖症、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
24.根据上述实施方案1-21中任一项的化合物，或其药物可接受的衍生物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗患有下述疾病的病人：动脉硬化，例如动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性-高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖症、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
25.通式(1-1)的化合物：
Figure BDA00002751707500251
其中各符号与上面定义的含义相同，或其药物可接受的衍生物。
当化合物(1)具有一个或多个不对称碳原子时，本发明的化合物(1)包括外消旋物、外消旋混合物、单个的对映体或非对映异构体。本发明的化合物还包括所有的这种异构体及其混合物。
同样，当本发明的化合物具有链烯基或炔基时，可能出现顺(Z)-和反(E)-形式。此外，本发明的化合物还包括化合物的单个的立体异构体，和任选地，其单个的互变异构体形式及其混合物。
非对映异构体或者顺-和反-异构体的分离可以通过常规方法，例如分级结晶、色谱法和HPLC法等来实现。同样，含有所需的单个立体异构体的药物也可以由相应的光学活性中间体制备，或者可选地通过使用适当的手性载体(例如，HPLC)拆分相应的外消旋物来制备，或者通过对相应的外消旋物与适当的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐进行分级结晶而制备。可选地，可以通过使其与适当的手性化合物反应形成新的共价键物质而拆分对映体混合物。例如，首先，使外消旋羧酸与手性胺发生偶合反应生成非对映异构体(分别为酰胺或酯)混合物，然后采用常规方法，例如色谱法、HPLC或分级结晶等进行分离。之后，可以通过适当的化学反应，例如水解等裂解新的共价键，从而将所得的一个非对映异构体转化为希望的化合物的一个对映体。
如本文中所用的，术语“药物可接受的衍生物”代表本发明化合物的药物可接受的盐、溶剂化物或前体药物(例如，酯)，并且其可以提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物或剩余物。本领域熟练技术人员无需过度的试验就可以获得这种衍生物。参见，例如Burger的Medicinal Chemistry and Drug Discovery第5版，第1卷，“Principles andPractice”。优选的药物可接受的衍生物为盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。尤其优选的药物可接受的衍生物为盐、溶剂化物和酯。最优选的药物可接受的衍生物为盐和酯。
有机化学领域的熟练技术人员已知，许多有机化合物可以与反应体系的溶剂形成配合物，该配合物可以从溶剂中沉淀或结晶出来。这些配合物普遍称作“溶剂化物”。例如，与水形成的配合物称作“水合物”。本发明化合物的溶剂化物落在本发明的范围内。
如本文中所用的，“前体药物”代表通过在体内(例如在血液中)水解而转化为具有药理活性的活性形式的化合物。下列文献中描述了药物可接受的前体药物：T.Higuchi和V.Stera，Prodrugs as Novel DeliverySystems，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Edward B.Roche ed.，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，A.C.S.Symposium Series，14卷，(1987)；和D.Freisher，S.Roman和H.Barbara，Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use ofprodrugs，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)：115-130)。
前体药物为一种载体，其在给药于病人时释放出在体内发生了共价键合的式(1)化合物。通常以常规方法，或者通过对官能团进行改性而制备前体药物，其中该改性部分在体内发生裂解生成母体化合物。前体药物的例子包括其中的羟基、胺基或巯基与任选的基团键合从而在给药于病人时可以提供羟基、胺基或巯基的化合物。因此，前体药物的代表性例子为下列物质，但并不限于此：即，式(1)化合物在官能团，例如醇、巯基或胺上所形成的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。此外，当官能团为羧酸时，可以使用诸如甲酯、乙酯和双酯的酯。该酯在人体内显示出固有的活性和/或在体内条件下水解为活性化合物。在体内能够水解的适当的药物可接受的酯包括那些在人体内易于分解释放母体酸化合物或其盐的物质。
本发明的化合物可以为其药物可接受的盐形式。文献中列出了适当的盐(Berge等，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977))。
通常，可以根据需要采用希望的酸或碱来容易地制备药物可接受的盐。可以在从溶液中沉淀出来之后或者在蒸除溶剂之后通过过滤来回收所得的盐。
可以与能够形成无毒盐的酸一起形成适当的加合盐。盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
与碱形成的药物可接受的盐的例子包括碱金属盐，包括铵盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，包括钙盐和镁盐，以及与有机碱包括伯、仲和叔胺(例如，异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺)所形成的盐。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基基团”或“烷基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链烃链，和具有3-10个碳原子的环状饱和烃链。作为直链或支链的烃链，优选具有2-10个碳原子的那些烃链，更优选具有2-6个碳原子的烃链。更优选的例子为具有1-6个碳原子，尤其是具有1-4个碳原子的直链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、辛戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和异己基等。
术语“烷氧基基团”或“烷氧基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，和具有3-10个碳原子的环状烷氧基。作为直链或支链的烃链，优选具有2-10个碳原子的烃链，更优选具有2-6个碳原子的烃链。更优选的例子为具有1-6个碳原子，尤其是具有1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基和异己氧基等。
术语“亚烷基基团”或“亚烷基”意指其中从直链烃链的每个末端碳原子上除去一个氢原子后的饱和烃链。优选的例子包括具有1-6个碳原子的亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、三次亚甲基和四次亚甲基等。当本文中所用的亚烷基含有1-3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子时，术语“亚烷基”包括下式的基团：-O-(CH2)m-O-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m-NH-或-O-(CH2)m-NH-(其中m为1-4的整数)等。
术语“烷酰基团”或“烷酰基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基羰基，优选具有1-6个碳原子的烷基羰基，更优选具有1-4个碳原子的烷基羰基。烷酰基的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基等。
术语“链烯基团”或“链烯基”意指具有2-10个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链烃链，优选具有2-6个碳原子的链烯基，更优选具有2-4个碳原子的链烯基。链烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基和戊烯基等。
术语“炔基基团”或“炔基”意指具有2-10个碳原子并且含有至少一个三键的直链或支链烃链，优选具有2-6个碳原子的炔基，更优选具有2-4个碳原子的炔基。炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、异丙炔基和戊炔基等。
如整个权利要求和说明书中所用的，当术语“单-或二-烷基”指二-烷基时，烷基部分可以相同或者彼此独立。
本文中所用的环烷基或环烷基基团为C3-10的环状烃基，其包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等，优选C3-6的环状烃基。
本文中所用的环烷氧基基团和环烷氧基为被C3-10的环状烃基取代的氧基，其包括例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，优选被C3-6的环状烃基取代的氧基。
本文中所用的杂环或杂环基团包括5-8元的杂环基团，其中该杂环基团包括1-4个选自氧、硫和氮原子的杂原子，以及二环或三环的稠合杂环基团。杂环基团的具体例子包括，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基、异
Figure BDA00002751707500282
唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002751707500283
二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、三唑烷基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、
Figure BDA00002751707500284
啶基、噻啶基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA00002751707500285
唑基、四唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、吲哚基、喹嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并
Figure BDA00002751707500291
嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00002751707500292
嗪基、六氢氮杂
Figure BDA00002751707500293
基、咪唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、环氧乙基、二氢嘧啶基、
Figure BDA00002751707500295
唑啉基、二氢嗪基、二氢吡唑基，咪唑并吡啶基，二氢吡嗪基、四氢喹啉基、苯并噻吩基、二氢
Figure BDA00002751707500297
唑基、氧杂噻二唑基、二氢
Figure BDA00002751707500298
唑基或四氢喹啉基等。
本文中所用的碳环或碳环基团包括例如任选稠合的3-7元的碳环基团，例如C6-10芳基(例如，苯基合萘基等)、C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)、C3-10环烯基(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等)。
本文中所用的环状基团包括上述的杂环基团和碳环基团。
发明效果
本发明的式(1)化合物对CETP具有抑制活性，并且显示出提高HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平的效果。因此，该化合物可以用于预防和治疗诸如动脉硬化和高脂血症等的疾病。
本发明的化合物(1)可以口服或经肠道外给药，而且可以利用常规使用的药物可接受的载体制成适当的药物制剂。
化合物(1)的药物可接受的盐包括例如碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；锌或铝的盐；有机碱的盐，例如铵盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、乙二胺盐、叔丁基胺盐、叔辛基胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷的盐、N-甲基葡糖胺盐、三乙醇胺盐或dehydroabiethylamine；无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；有机酸的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐；或由酸性的氨基酸，例如天门冬氨酸或谷氨酸衍生而来的盐。
此外，式(1)化合物的药物可接受的盐包括例如式(1)化合物与烷基卤化物或苯基烷基卤化物之间形成的季盐。
用于口服给药本发明化合物的优选药物制剂包括固体制剂，例如片剂、颗粒、胶囊或粉末；和液体制剂，例如溶液、悬浮液或乳液。用于肠道外给药的优选的药物制剂包括与可注射的蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液一起制成的注射剂或输液；栓剂；或吸入制剂等。
这些药物制剂包含本发明的化合物(1)或其药物可接受的盐和常用于口服或肠道外给药的药物可接受的载体。用于口服给药的药物可接受的载体包括例如粘合剂(糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯基吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、糖胶等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)，和增湿剂(无水月桂基硫酸钠等)。
同样，用于肠道外给药的药物可接受的载体包括例如可注射的蒸馏水、生理盐水和葡萄糖水溶液。
本发明的化合物(1)或其药物可接受的盐的剂量根据病人的给药途径、年龄、体重、疾病和症状/严重性而变化。但是，其通常可以为约0.001-1,000mg/kg/日，优选约0.01-100mg/kg/日，更优选约0.1-10mg/kg/日。
本发明的化合物(1)对CETP具有抑制活性，并且显示出提高HDL胆固醇水平的活性和降低LDL胆固醇水平的活性。因此，其可以用于预防或治疗患有下列疾病的患者(尤其是哺乳动物，包括人)：动动脉硬化，例如动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性-高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖症、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病等。
此外，本发明的化合物可以与可用于治疗这些疾病的其它药物结合使用。例如，本发明的化合物可以与下列物质结合使用：胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，例如阴离子交换树脂；甘油三酯减弱性药剂，例如贝特、烟酸和鱼油；抗高血压药，例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、钙拮抗剂和β阻断剂；抗肥胖剂，例如中枢减食欲药、脂酶抑制剂和CB 1拮抗剂；抗糖尿病剂，例如胰岛素激活剂、D2激动剂、磺酰基脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、SGLT抑制剂和DPPIV抑制剂，或者其它胆固醇减少剂，例如ACAT抑制剂。
本发明的化合物(1)可以由下列方法制得，其不应构成对发明的限制。
在制备上述式(1)化合物的每个方法中，当需要对任何化合物中所含的官能团进行保护时，可以按照常规方式随意进行保护。Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，New York，1991中提供了涉及保护基团及其用途的一般性描述。
进一步地，在每个方法中可以按照常规方法进行反应，而且分离和纯化步骤可以选自常规方法，例如结晶、重结晶和色谱法及制备性HPLC等适当的方法，或者可以彼此结合。
[方法I]
化合物(1)可以按照下列方法I制得。
方法I
Figure BDA00002751707500311
其中XA1和XA2为离去基团，其它符号与上述定义具有相同含义。
(过程I-1)
使化合物(2)与化合物(3)在碱存在下于溶剂中进行反应可以制备化合物(4)。
优选可以将不影响反应的任何溶剂用作所用的溶剂，其包括例如醚，包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA00002751707500312
烷、1，2-甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；烃，包括苯、甲苯、己烷、二甲苯；醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；极性溶剂，包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，其可以单独或者彼此结合使用。该反应中的优选溶剂包括乙醇、二
Figure BDA00002751707500313
烷、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。
可以将常规碱用作碱，其包括例如，碱金属氢化物，包括氢化钠和氢化钾；碱土金属烷氧化物，包括乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基锂，包括正丁基锂和仲丁基锂；碱金属酰胺化物，包括二异丙基酰胺锂、酰胺钠和双(三甲基硅烷基)酰胺锂；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物，包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钠和磷酸钾；有机碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉；优选三乙胺、碳酸氢钠、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺、氢化钠和叔丁醇钾。
离去基团包括卤素原子，其包括氯原子、溴原子、碘原子，和取代的磺酰氧基，包括甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
(过程I-2)
使化合物(4)与化合物(5)按照与方法I-1相同的方式，或者按照下述的I’-1反应可以制备化合物(1)。
(过程I’-1)
可以用下面的方法I’-1代替方法(I-1)。
在上述方法I-1中，还可以在存在或不存在碱的情况下，在金属催化剂，例如钯催化剂存在下，使化合物(2)与化合物(3)在适当的溶剂中反应来制备化合物(4)。
可以使用常规的钯催化剂作为钯催化剂，其包括乙酸钯、四(三苯基膦)-钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯、双(三苯基膦)合乙酸钯等。
作为碱，优选可以使用：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钾；胺，包括三乙胺、二异丙基-乙胺、甲基哌啶、二环己基甲基胺；和吡啶类，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
此外，可以将膦加入到该反应中。作为膦，优选可以使用三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸化三叔丁基
Figure BDA00002751707500321
1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯等。
优选可以将任何不影响反应的溶剂用作该反应所用的溶剂，其包括例如醚，包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧己环(二
Figure BDA00002751707500322
烷)、1，2-甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；烃，包括苯、甲苯、己烷、二甲苯；醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；极性溶剂，包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，其可以单独或彼此结合使用。
(过程I’-2)
使化合物(4)与化合物(5)按照与方法I′-1或I-1相同的方式反应可以制备化合物(1)。
[方法II]
可以采用方法II来制备该化合物。
方法II
Figure BDA00002751707500331
其中XA3为离去基团，其它符号与上面定义的含义相同。
(过程II-1)
按照与方法I-1相同的方式使化合物(6)与化合物(7)反应可以制备化合物(8)。
(过程II-2)
按照与过程I-1或I’-1相同的方式使化合物(8)与化合物(3)反应可以制备化合物(1)。
[方法III]
化合物(1)可以由方法III制得。
其中的符号与上面定义的含义相同。
(过程III-1)
按照与过程I-1或过程I’-1相同的方式，使化合物(3)与化合物(7)反应可以制备化合物(9)。
(过程III-2)
按照与过程I-1相同的方式使化合物(9)与化合物(6)反应可以制备化合物(1)。
[方法IV]
按照下面的方法IV可以制备通式(1-a)的化合物，即式(1)化合物中的Y为亚甲基的化合物：
Figure BDA00002751707500341
其中各符号与上面定义的含义相同。
按照下述方式可以制备化合物(1-a)：还原通式(6’)的化合物或其相应的羧酸或羧酸酯
Figure BDA00002751707500342
其中各符号与上面定义的含义相同，从而提供通式(6”)的化合物：
Figure BDA00002751707500343
其中各符号与上面定义的含义相同，随后对所得化合物进行卤化，之后在碱存在下使所得化合物与化合物(9)在溶剂中进行反应。
可以通过在适当的溶剂中用还原剂处理起始化合物来进行还原反应。优选将氢化硼(硼氢化钠等)和氢化铝(氢化铝锂、氢化二异丁基铝等)用作还原剂。
可以通过在适当的溶剂中用卤化剂处理起始化合物来进行卤化反应。作为卤化剂，可以优选使用常规的卤化剂，包括亚硫酰氯、氧氯化磷乙基四卤化碳(例如，四氯化碳、四溴化碳等)和膦(例如，三苯基膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
可以将常规的碱用作碱，包括例如碱金属氢化物，包括氢化钠和氢化钾；碱金属烷氧化物，包括乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基锂，包括正丁基锂和仲丁基锂；碱金属酰胺，包括二异丙基酰胺锂、酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物，包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钠和磷酸钾；有机碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉；优选三乙胺、碳酸氢钠、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺、氢化钠和叔丁醇钾。
任何不影响反应的溶剂都可以用作所用的溶剂，其包括例如醚，包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、1，2-甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；烃，包括苯、甲苯、己烷、二甲苯；醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；极性溶剂，包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，其可以单独或彼此结合使用。该反应的优选溶剂包括乙醇、二
Figure BDA00002751707500352
烷、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。
[方法IV’]
还可以由下述方法IV’制备化合物(1-a)。
还可以按照下述方式制备化合物(1-a)：按照上述方法IV对化合物(6”)进行卤化，随后在碱存在下使所得化合物与上述化合物(7)在溶剂中反应以提供通式(8’)的化合物
Figure BDA00002751707500353
其中各符号与上面定义的含义相同，然后使所得化合物与化合物(3)按照上述过程II-2反应。
[方法IV”]
在上述方法IV’中，可以在还原剂存在下使化合物(6’)与化合物(7)在溶剂中反应而制备化合物(8’)。
优选可以将任何不影响反应的溶剂用作反应中所用的溶剂，其包括例如卤素，包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿；醚，包括二乙醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA00002751707500354
烷、1，2-甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；烃，包括苯、甲苯、己烷、二甲苯；醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；极性溶剂，包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，其可以单独或彼此结合使用。该反应的特别优选的溶剂包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯。还原试剂包括硼氢化钠，包括三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠；和氢化铝，包括氢化铝锂和氢化二异丁基铝。
[方法V]
可以按照下述方法制备通式(1-b)的化合物：
Figure BDA00002751707500361
其中R3为烷基，其它符号与上面定义的含义相同，即化合物(1)中的Y为烷基的化合物：使化合物(6’)与通式R3MgBr(其中该符号与上面定义的含义相同)的试剂进行常规的Grignard反应，以提供通式(6”’)的化合物：
Figure BDA00002751707500362
其中各符号与上面定义的含义相同，随后按照与上述方法IV相同的方式对所得化合物进行卤化作用，之后在碱存在下使所得化合物与上述化合物(9)在溶剂中进行反应。
[方法V′]
还可以通过下列方法V’制备化合物(1-b)。.
还可以按照下述方式制备化合物(1-b)：按照上述方法V对化合物(6”’)进行卤化，随后在碱存在下使所得化合物与上述化合物(7)在溶剂中进行反应以提供通式(8”)的化合物：
Figure BDA00002751707500363
其中各符号与上面定义的含义相同，之后使所得化合物与化合物(3)按照上述过程II-2反应。
[方法VI]
可以按照下述方式制备通式(1-c)的化合物：
Figure BDA00002751707500371
其中各符号与上面定义的含义相同，即化合物(1)中的Y为被氧代基团所取代的亚甲基的化合物：对化合物(6’)进行氧化以提供通式(6””)的化合物：
Figure BDA00002751707500372
其中各符号与上面定义的含义相同，随后按照上述方法IV对所得化合物进行卤化，之后在碱存在下使所得化合物与上述化合物(9)在溶剂中进行反应。
[方法VI′]
还可以按照方法VI’制备化合物(1-c)。
可以按照下述方式制备化合物(1-c)：按照上述方法VI对上述化合物(6””)进行卤化，随后在碱存在下使所述化合物与上述化合物(7)在溶剂中反应以提供通式(8”’)的化合物：
Figure BDA00002751707500373
其中各符号与上面定义的含义相同，之后使所得化合物与化合物(3)按照上述过程II-2进行反应。
[方法VII]
可以按照下列方法VII制备化合物(1-a)。
还可以按照下述方式制备化合物(1-a)：还原通式(6””’)的化合物：
Figure BDA00002751707500374
其中各符号与上面定义的含义相同，以提供通式(6”””)的化合物：
其中各符号与上面定义的含义相同，之后按照与方法IV”相同的方式使所得化合物与上述化合物(9)反应，以提供通式(1-d)的化合物：
其中各符号与上面定义的含义相同，并且在R2部分上进行相互转化。
[方法VII’]
还可以按照下述方式制备化合物(1-a)：按照与方法IV”相同的方式使上述化合物(6”””)与上述化合物(7)反应以提供通式(8”)的化合物：
Figure BDA00002751707500383
其中各符号与上面定义的含义相同，随后使所得化合物与化合物(3)按照上述过程II-2进行反应以提供化合物(1-d)，之后在R2部分上进行相互转化。
此外，还可以在合成化合物(1)之后或者之前，按照已知方法对A、B、R1和R2上的取代基进行进一步的相互转化。
可以按照下列方法(EA)-(EL)对A2进行相互转化。
在下列的各个过程中，除非另外说明，否则可以将常规的碱用作碱，例如碱金属氢化物，包括氢化钠、氢化钾；碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、甲基哌啶、二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；优选可以使用吡啶类，包括吡啶、二甲基氨基吡啶。
在下列各个过程中，还可以将常规酸用作酸，而且除非另外说明，否则优选可以使用例如无机酸(例如，盐酸、硝酸和硫酸)；由磺酸类代表的有机酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸等)。
在下列的每个过程中，还可以使用不影响反应的任何溶剂作为溶剂，具体地说包括烃，包括戊烷、己烷；芳香烃，包括苯、甲苯、硝基苯；卤代烃，包括二氯甲烷、氯仿；醚，包括二乙醚、四氢呋喃酰胺，包括二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮；亚砜，包括二甲基亚砜；醇，包括甲醇、乙醇；酯，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮，包括丙酮，甲乙酮；腈，包括乙腈；水，或其混合溶剂。
在下列各过程中，离去基团还包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，取代的磺酰氧基包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
(EA)通过对其中A1为四唑基，A2为氢原子的化合物进行烷基化可以制备其中A1为四唑基，A2为烷基或取代烷基的化合物。
通过在存在或不存在碱的条件下，在适当的溶剂中与下式化合物反应可以进行烷基化作用：
A2A-Z2
其中A2A为烷基或取代烷基，Z2为离去基团，或者通过在膦和偶氮二羧酸酯存在下在适当的溶剂中与下式化合物反应也可以进行烷基化作用：
A2A-OH
其中各符号与上面定义的含义相同。
可以按照与上面类似的方式对其中A1为含氮的杂环基团的化合物进行N-烷基化作用。
更优选在加入催化量的碱金属碘化物(例如，碘化钾等)的情况下进行反应。
优选可以使用常用在Mitsunobu反应中的膦和偶氮二羧酸酯。膦包括，例如三苯基膦、三丁基膦等，偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。
(EB)采用下式化合物对其中A1为2-羟基嘧啶基，A2为氢原子的式(1)化合物进行烷基化可以制备其中A1为2-氧代二氢嘧啶基，A2为烷基或取代烷基的化合物：
A2A-Z2
其中各符号与上面定义的含义相同。
反应可以按照与上面(EA)相同的方式进行。
(EC)通过下述方式可以制备其中A2为任选取代的氨基或下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500401
其中各符号与上面定义的含义相同：使A2为卤素原子的式(1)化合物与相应的胺或下式化合物反应：
Figure BDA00002751707500402
其中各符号与上面定义的含义相同。
可以在存在或不存在碱、存在或不存在钯催化剂的情况下，于适当的溶剂中进行反应。
作为钯催化剂，可以使用常规的钯催化剂，包括乙酸钯、四(三苯基膦)合钯、三(二亚苯甲基丙酮)合二钯、二氯双(三苯基膦)合钯、二氯双(三邻甲苯基膦)合钯、双-(三苯基膦)合乙酸钯等。
作为碱，可以使用如下化合物：碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钾；胺，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、甲基哌啶、二环己基甲基胺；和吡啶类，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
此外，可以将膦加入到该反应中。作为膦，优选可以将下述化合物用作膦：三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸化三叔丁基
Figure BDA00002751707500403
1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、2-(二叔丁基膦基)联萘、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联萘、2-(二环己基膦基)联萘等。
(ED)使A2为卤素原子的式(1)化合物与下式化合物进行偶合反应可以制备其中A2为任选取代的氨基的化合物：
(R20)3Sn-NR21R22
其中R20为烷基，NR21R22为任选取代的氨基。
可以在钯催化剂存在下，在存在或不存在碱的情况下于适当的溶剂中进行偶合反应。
可以按照与上面(EC)中相同的方式使用上面(EC)中所述的钯催化剂、碱和膦。
(EE)对A2为卤素原子的式(1)化合物进行氰化作用可以制备其中A2为氰基的化合物。
在钯催化剂的存在下，使起始化合物与包括氰化钠、氰化钾或氰化锌的金属氰化物在适当的溶剂中反应可以进行氰化作用。
优选可以使用与上面(EC)中描述的催化剂相同的钯催化剂。
(EF)可以按照下述方式制备其中A2为任选取代的烷基羰基的化合物：在一氧化碳气氛下，使用钯催化剂，在碱存在下使A2为卤素原子的式(1)化合物与相应的烷基醇在适当的溶剂中反应。
优选可以使用与上面(EC)中所描述的相同的钯催化剂和碱。
此外，更优选通过加入配体的方式来进行反应，优选可以将上面(EC)中描述的膦用作配体。
(EG)使A2为卤素原子的式(1)化合物与相应的链烯进行偶合可以制备其中A2为任选取代的链烯基的化合物。
可以在钯催化剂存在下，在存在或不存在碱的情况下，在适当的溶剂中进行偶合反应。
优选可以使用与上面(EC)中描述的催化剂相同的钯催化剂。
优选可以使用与上面(EC)中描述的碱相同的碱，还可以使用碳酸银。
此外，更优选通过加入配体的方式进行反应，优选可以将上面(EC)中描述的膦用作配体。
(EG’)可以对在取代基A2上具有羟烷基的化合物进行脱氢反应而制备其中A2为任选取代的链烯基的化合物。通过用酸处理起始化合物可以进行脱氢反应。
作为酸，可以使用常规酸。例如，优选使用无机酸(例如，盐酸、硝酸和硫酸)；或者有机酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等)。
(EH)可以按照下述方式制备其中A2为硼酸酯的化合物：在钯催化剂存在下，使A2为离去基团的化合物与三烷氧基硼烷(三甲氧基硼烷、三异丙氧基硼烷等)、二烷氧基硼烷(频哪醇硼烷等)或四烷氧基二硼(双(频哪醇基)二硼等)进行反应。离去基团包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，和取代的磺酰氧基，包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。反应可以按照与上面(EC)相同的方式进行。
(EH’)使A2为硼酸酯的化合物与过氧化物反应可以制备其中A2为羟基的化合物。优选可以将水性过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸和OXONETM(DuPont Co.Ltd)用作过氧化物。
(EI)对A2为卤素原子的式(1)化合物进行烷氧基化可以制备其中A2为烷氧基或取代的烷氧基的化合物。
在碱存在下，在适当的溶剂中或者在无溶剂条件下，任选通过加入铜催化剂而与相应的醇反应，从而进行烷氧化作用。
优选可以使用上面(EC)中描述的碱，尤其是碳酸铯。
优选可以使用铜催化剂，包括碘化铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜等。
此外，更优选在加入1，10-邻二氮杂菲、2-氨基吡啶等的情况下进行反应。
(EJ)使A2为离去基团的式(1)化合物与相应的烷基、芳基或杂环硼酸或者相应的烷基、芳基或杂环硼酸酯偶合可以制备其中A2为任选取代的烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基的化合物。
偶合反应可以在钯催化剂存在下，存在或不存在碱的情况下于适当的溶剂中进行。
该反应可以按照与上述(EC)相同的方式进行。
离去基团与上述(EH)中的定义相同。
(EJ’)使其中A2为硼酸或硼酸酯的式(1)化合物与具有离去基团的烷基、芳基或杂环基团进行偶合可以制备其中A2为任选取代的烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基的化合物。
可以在钯催化剂存在下，在存在或不存在碱的条件下于适当的溶剂中进行偶合。反应可以按照与上述(EC)相同的方式进行。离去基团与上述(EH)中的定义相同。
(EK)使A2为卤素原子的式(1)化合物与烷氧基羰基烷基亚磺酸的碱金属盐反应可以制备其中A2为烷氧基羰基烷基磺酰基的化合物。
烷氧基羰基烷基亚磺酸的碱金属盐可以按照例如Baskin等，Tetrahedron Lett.，43，8479(2002)中描述的方法制备。
此外，该反应可以按照所述文献中描述的方法，在铜催化剂存在下于适当的溶剂中进行。
可以使用(EI)中描述的同样的铜催化剂，尤其优选可以使用碘化铜。
(EL)可以按照下述方式制备其中A2为下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500431
其中各符号与上面定义的含义相同：使A2为羟基的化合物与下式化合物进行缩合：
Figure BDA00002751707500432
其中X11为O、SO、SO2或NRp(Rp为保护基)，q为1-4的整数，并且如果需要则除去氨基的保护基。
作为保护基团，可以使用常规的保护基团，包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
可以在膦和偶氮二羧酸酯存在下于适当的溶剂中进行反应。反应可以按照与上述(EA)相同的方式进行。
取决于保护基团的类型，可以以常规方式除去保护基团，包括催化还原、酸处理等。
还可以根据需要将上述反应(EA)-(EL)中的用于转化A2的方式用在其它取代基的转化中。
此外，适当地可以根据下列方法将本发明化合物(1)的取代基转化为落入化合物(1)范围内的不同化合物。
在下列各个过程中，可以将常规碱用作碱，并且除非另外说明，否则优选可以使用上述(EA)中描述的碱。
此外，在下列各个过程中，可以将常规酸用作酸，并且除非另外说明，否则优选可以使用无机酸，包括盐酸、硝酸、硫酸，或者由磺酸代表的有机酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸)，或羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸)。
进一步地，在下列各个过程中，可以使用不影响反应的任何溶剂，并且同样地优选可以使用上述(EA)中描述的溶剂。
离去基团包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子，和取代的磺酰氧基，包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
(E1)可以通过下述方式制备其中A为被任选取代的氨基所取代的杂环基团或者为下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500441
其中各符号与上面定义的含义相同：在钯催化剂存在下，在存在或不存在碱的条件下使化合物(1)，其中A为被任选取代的烷基磺酰氧基所取代的杂环基团，与相应的胺或者下式化合物在适当的溶剂中或者在无溶剂条件下反应：
Figure BDA00002751707500442
其中各符号与上面定义的含义相同。
反应可以按照与上述(EC)相同的方式进行。
(E2)还可以按照下述方式制备其中A为被任选取代的氨基所取代的杂环基团或者为下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500443
其中各符号与上面定义的含义相同：使化合物，其中A为被卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基所取代的杂环基团，与相应的胺或下式化合物反应：
Figure BDA00002751707500444
其中各符号与上面定义的含义相同。
可以在存在或不存在碱的条件下，于适当的溶剂中，通过任选地加入铜催化剂而进行反应。
优选可以使用碘化铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜等作为铜催化剂。
优选可以使用上述(EC)中所描述的同样的碱。
此外，反应更优选在加入N，N′-二甲基乙二胺、1，10-邻二氮杂菲、乙二醇、苯基苯酚等的情况下进行。
(E3)使化合物，其中A为被卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基所取代的杂环基团，与相应的烷基硫醇反应可以制备其中A为被任选取代的烷基硫烷基所取代的杂环基团的化合物。
反应可以按照与上述(EI)中所描述的相同的方式进行，更优选通过加入1，10-邻二氮杂菲或乙二醇来促进反应。
(E4)使化合物，其中A为被卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基所取代的杂环基团，与相应的杂环锡化合物或者相应的杂环硼化合物偶合可以制备其中A为被任选取代的杂环基团所取代的杂环基团的化合物。
反应可以按照与上述(ED)-(EI)相同的方式进行。
(E5)使化合物，其中A为被卤素原子或烷基磺酰基取代的杂环基团，与相应的碱金属醇盐在适当的溶剂中反应可以制备其中A为被烷氧基取代的杂环基团的化合物。在所述溶剂中用碱金属氢化物或碱金属处理相应的烷基醇可以获得相应的碱金属醇盐。
(E6)对在A上具有氰基或氰基烷基取代基的化合物进行催化还原可以制备在A上具有氨基烷基取代基的化合物。
可以使用催化剂，在氢气氛下，在适当的溶剂中按照常规方式进行催化还原。催化剂包括钯催化剂，包括钯-碳，镍催化剂，包括Raneynickel，铂催化剂，包括铂-碳，等等。
(E7)使A上具有氨基烷基取代基的化合物与相应的卤代单-或二-烷基氨磺酰基反应可以制备A上具有任选取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基烷基取代基的化合物。
反应可以在碱存在下于适当的溶剂中进行。
(E8)使A上具有氨基烷基取代基的化合物与相应的烷基异氰酸酯在适当的溶剂中反应可以制备A上具有任选取代的单-烷基氨基甲酰基氨基烷基取代基的化合物。
(E9)可以按照下述方式制备A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500461
其中R9为烷基，其它符号与上面定义的含义相同：使A上具有作为取代的下式基团的化合物与相应的烷基异氰酸酯(R9NCO)反应：
Figure BDA00002751707500462
其中各符号与上面定义的含义相同。反应可以按照与上述(E8)相同的方式进行。
(E10)在存在或不存在碱的条件下，在适当的溶剂中使用羰基化试剂对A上具有氨基烷基取代基的化合物和任选取代的单-或二-烷基胺进行缩合可以制备A上具有任选取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基烷基取代基的化合物。
可以使用常规的羰基化试剂，例如羰基二咪唑、光气、三光气等。
(E11)在适当的溶剂中使用羰基化试剂对A上具有氨基取代基的化合物和吗啉进行缩合可以制备A上具有吗啉基羰基氨基取代基的化合物。反应可以按照与上述(E10)相同的方式进行。
(E12)可以按照下述方式制备在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500463
其中X12为O或NH：在适当的溶剂中用羰基化试剂处理在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
H-X12-CH2-CONH-
其中各符号与上面定义的含义相同。
反应可以按照与上述(E10)相同的方式进行。
(E12’)可以按照下述方式制备A上具有作为取代基的下式基团的化合物
Figure BDA00002751707500471
其中X12为O或NH：在适当的溶剂中，用羰基化试剂处理A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
H-X12-CH2-CH2-NH-
其中各符号与上面定义的含义相同。
反应可以按照与上述(E10)相同的方式进行。
(E13)使A上具有羧基取代基的化合物与希望的胺进行缩合可以制备在A上具有任选取代的氨基甲酰基取代基的化合物。
可以使用缩合试剂在适当的溶剂中进行缩合。优选可以使用常规的缩合试剂，例如二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、羰基二咪唑等。
此外，更优选通过加入活化试剂，包括1-羟基苯并三唑、1-羟基琥珀酰亚胺等来进行缩合反应。
(E14)可以按照下述方式制备在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500472
其中各符号与上面定义的含义相同：使A上具有羧基取代基的化合物与下式化合物进行缩合：
Figure BDA00002751707500473
其中各符号与上面定义的含义相同。
可以按照与上述(E13)相同的方式进行反应。
(E15)在酸存在下使在A上具有氰基取代基的化合物与碱金属叠氮化物在适当的溶剂中反应可以制备在A上具有四唑基取代基的化合物。
碱金属叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化锂等。
优选可以将卤化氢的铵盐，包括氯化铵用作酸。
(E16)对在A上具有四唑基取代基的化合物进行烷基化可以制备在A上具有任选取代的烷基四唑基取代基的化合物。
可以按照与上述(EA)相同的方式进行烷基化。
(E17)可以按照下述方式制备在A上具有作为取代基的任选取代的氨基或下式基团的化合物：
其中各符号与上面定义的含义相同：使在A上具有作为取代基的卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基的化合物与相应的胺或下式的化合物反应：
Figure BDA00002751707500482
其中各符号与上面定义的含义相同。
优选在存在或不存在碱的条件下于溶剂中进行反应。
(E18)可以按照下述方式获得在A上具有作为取代基的任选取代的烷基氨基或者下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500483
其中R13是任选被羟基、烷氧基羰基、吗啉基或苯基取代的烷基，n与上面定义的含义相同：使在A上具有作为取代基的氨基或者下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500484
其中各符号与上面定义的含义相同，与相应的烷基卤化物或相应的磺酸烷基酯反应。
优选可以使用磺酸烷基酯，包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
优选在存在或不存在碱的条件下于适当的溶剂中进行反应。
(E19)可以按照下述方式制备在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500491
其中X13为O或NH，其它符号与上面定义的含义相同：使在A上具有作为取代基的下式基团的化合物进行闭环反应：
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
其中Z3为离去基团，其它符号与上面定义的含义相同。
优选可以在存在或不存在碱的条件下于适当的溶剂中进行反应。
(E20)对在A上具有烷氧基羰基取代基的化合物进行水解可以制备在A上具有羧基取代基的化合物。
可以根据常规方式，在适当的溶剂中用碱或酸处理起始化合物而进行水解作用。优选可以将碱金属氢氧化物用作碱。
(E21)对在A上含有氰基取代基的化合物进行水解可以制备在A上含有羧基取代基的化合物。
可以通过在适当的溶剂中用酸或碱处理起始化合物而进行水解作用。
(E22)对在A上含有氰基取代基的化合物进行水解可以制备在A上含有氨基甲酰基取代基的化合物。
可以通过在适当的溶剂中用酸或碱处理起始化合物而进行水解作用。
(E23)还可以对在A上具有作为羧基链烯基、苄氧基羰基链烯基或苄氧基羰基烷基取代基的化合物进行催化还原而制备在A上具有羧基烷基取代基的化合物。
可以按照与上述(E6)相同的方式进行催化还原作用。
(E24)可以对其中A上具有烷酰氧基的化合物进行水解而制备在A上具有羟基取代基的化合物。
可以按照与上述(E20)相同的方式进行水解作用。
(E25)对在A的取代基中具有S的化合物(例如，在A上具有硫代吗啉基或烷基硫烷基烷基取代基的化合物)进行氧化可以制备A的取代基中含有亚砜(SO)或砜(SO2)的化合物。
可以通过在适当的溶剂中用氧化试剂处理起始化合物而进行氧化作用。
优选可以将过氧化物，例如过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸、乙酰基过氧化氢等用作氧化试剂。
(E26)对在A的取代基中具有N的化合物(例如，在A上具有吡啶基取代基的化合物)进行氧化可以制备在A的取代基中含有N-氧化物的化合物。
可以按照与上述(E25)相同的方式进行氧化作用。
(E27)在适当的溶剂中用酸处理在A上具有作为取代基的、被单-或二-烷基二氧戊环基所取代的烷基的化合物可以制备在A上具有1，2-二羟烷基取代基的化合物。
除了之前描述的那些酸之外，优选还可以将强酸性树脂用作酸。
(E28)在适当的溶剂中使在A上具有环氧烷基(oxylanyl)烷基取代基的化合物与相应醇的碱金属盐反应可以制备在A上具有作为取代基的、被羟基取代的烷基和任选取代的烷氧基的化合物。
醇的碱金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐等。
(E29)在适当的溶剂中使在A上具有环氧烷基烷基取代基的化合物与氨或相应的单-或二-烷基胺反应可以制备在A上具有作为取代基的、被羟基和氨基取代的烷基或者被羟基和任选取代的单-或二-烷基氨基取代的烷基的化合物。
(E30)在适当的溶剂中使在A上具有氰基取代基的化合物与羟基胺或其盐反应可以制备在A上具有羟基甲脒基取代基的化合物。可以使用不影响反应的任何溶剂，而且同样地，优选可以使用上述(EA)中描述的溶剂。
(E31)在存在或不存在碱的条件下使在A上具有羟基甲脒基取代基的化合物与羰基化试剂在适当的溶剂中反应可以制备在A上具有氧代二氢二唑基取代基的化合物。
可以使用与上述(E10)中所描述的相同的羰基化试剂。
(E32)对在A上具有烷氧基羰基烷基磺酰基取代基的化合物进行水解可以制备在A上具有磺基取代基的化合物。
可以按照与上述(E20)相同的方式进行水解。
(E33)使在A上具有磺基取代基的化合物与希望的胺进行缩合可以制备在A上具有氨磺酰基取代基的化合物。
可以按照下述方式进行缩合：在适当的溶剂中用卤化试剂处理在A上具有磺基取代基的化合物，随后在存在或不存在碱的条件下使所得化合物与希望的胺进行反应。
可以使用常规的卤化试剂，包括亚硫酰氯、氧卤化磷等。
(E34)可以通过对在A上具有羧基烷基取代基的化合物进行还原，或者将羧基转化为酸酐或酯，之后再还原所得的化合物来制备在A上具有羟烷基取代基的化合物。
可以在碱存在下使起始化合物与卤代烷基甲酸酯在适当的溶剂中反应来进行生成酸酐的转化过程。
在缩合试剂存在下使起始化合物与醇在适当的溶剂中反应可以进行生成酯的转化过程。该过程可以按照与(E33)相同的方式进行，只是采用希望的醇代替胺。
可以通过在适当的溶剂中用还原试剂处理所得化合物来进行还原。
优选可以将硼氢化物(例如，硼氢化钠)，氢化铝(氢化铝锂、氢化二异丁基铝等)用作还原试剂。
(E35)还可以通过对在R1上具有被卤素原子取代的芳香基取代基的化合物进行氰化作用而制备在R1上具有被氰基取代的芳香基取代基的化合物，其中所述化合物任选具有1-3个独立地选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子(下文中称作“芳香基”)。
氰化作用可以按照与上述(EE)相同的方式进行。
(E36)对其中A为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的化合物进行酸处理或者还原可以制备其中A为氢原子的化合物。
可以按照与上述(E27)相同的方式进行酸处理，可以按照与上述(E23)相同的方式进行还原作用。
(E37)在适当的溶剂中使其中A为氢原子的化合物与羰基化试剂，或者希望的醇或希望的胺反应可以制备其中A为任选取代的烷氧基羰基或任选取代的氨基甲酰基的化合物。
反应可以按照与上述(E10)相同的方式进行。
(E38)可以使在A上具有羧基取代基的化合物进行Curtius重排反应而制备在A上具有氨基取代基的化合物。
可以在碱存在下使用常规的叠氮化试剂在适当的溶剂中(例如，二苯基磷酰基叠氮化物等)进行Curtius重排反应。
还可以按照下述方式进行反应：加入醇以提供在A上具有任选取代的烷氧基羰基氨基取代基的化合物，随后除去烷氧基羰基。
取决于待除去的烷氧基羰基的类型，可以以常规方式，例如酸处理或还原作用来除去烷氧基羰基。可以按照与上述(E27)相同的方式进行酸处理，按照与上述(E23)相同的方式进行还原。
(E39)可以通过对在A上具有苄氧基取代基的化合物进行还原而制备在A上具有羟基取代基的化合物。还原作用可以按照与上述(E23)相同的方式进行。
(E40)可以通过对在A上具有羟基取代基的化合物进行氧化而制备在A上具有氧代取代基的化合物。
可以在适当的溶剂中使用氧化试剂进行氧化反应。
可以将常规的氧化试剂用作氧化试剂，例如铬酸盐-吡啶配合物、吡啶
Figure BDA00002751707500521
氯化铬酸盐、吡啶
Figure BDA00002751707500522
二铬酸盐、Dess-Martin试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮)、二甲基亚砜等。
(E41)对在A上含有氧代或羟基取代基的化合物进行烷基化可以制备在A上含有任选取代的烷氧基取代基的化合物。
可以按照与上述(EA)相同的方式使用相应的化合物进行烷基化作用。
(E41’)可以使在A上具有羟基取代基的化合物与具有离去基团的相应的芳基化合物或杂环化合物进行偶合反应而制备在A上含有任选取代的杂环氧基或任选取代的芳氧基取代基的化合物。
可以按照与上述(EC)相同的方式进行偶合反应。
离去基团与上述(EH)中定义的含义相同。
(E42)可以使在A上具有氨基取代基的化合物与相应的羧酸或其反应性衍生物进行缩合而制备在A上具有任选取代的烷酰基氨基取代基的化合物。
优选可以在缩合试剂存在下，在适当的溶剂中与相应的羧酸进行缩合。反应可以按照与上述(E13)相同的方式进行。
此外，可以在存在或不存在碱的条件下，在适当的溶剂中与相应羧酸的反应性衍生物进行缩合。
反应性衍生物包括酰卤、酸酐、活化的酯、活化的酰胺等。
(E43)可以按照下述方式制备在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500531
其中R14为任选被羟基或烷氧基取代的烷酰基，n与上面定义的含义相同：使在A上具有作为取代基的下式基团的化合物：
Figure BDA00002751707500532
其中各符号与上面定义的含义相同，与相应的羧酸或其反应性衍生物缩合。
反应可以按照与上述(E42)相同的方式进行。
(E44)可以使在A上具有氨基取代基的化合物与马来酸酐反应而制备在A上具有马来酰亚胺取代基的化合物。反应可以在适当的溶剂中进行。
(E45)可以使在A上具有被吡啶基(其中的氮原子被氧化)取代的烷基取代基的化合物与三氟乙酸酐反应而制备在A上具有被吡啶基和羟基取代的烷基取代基的化合物。反应可以在适当的溶剂中进行。
(E46)可以用卤化试剂处理在A上具有羟基取代基的化合物而制备在A上具有卤素原子取代基的化合物。
作为卤化试剂，优选可以使用常规的卤化试剂，包括亚硫酰氯、氧氯化
Figure BDA00002751707500533
乙基四卤化碳(例如，四氯化碳、四溴化碳等)和膦(例如，三苯基膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
(E46’)可以用卤化试剂处理化合物而制备在A上具有卤素原子取代基的化合物。作为卤化试剂，优选可以使用常规的卤化试剂，例如溴、N-溴代琥珀酰亚胺等。
(E47)可以还原在A上具有氰基链烯基取代基的化合物而制备在A上具有氰基烷基取代基的化合物。
可以通过用还原试剂处理起始化合物，或者通过在适当的溶剂中催化还原起始化合物而进行还原。
可以使用任何还原试剂，只要其仅还原双键而不影响氰基即可。例如，优选可以在溴化铜存在下使用氢化钠双(2-甲氧基乙氧基)铝。
可以按照与上述(E23)相同的方式进行催化还原。
(E48)可以通过还原在A上具有甲酰基取代基的化合物而制备在A上具有羟烷基取代基的化合物(1)。
可以在适当的溶剂中用还原试剂处理起始化合物而进行还原。
可以按照与上述(E34)中的还原过程相同的方式进行反应。
(E49)可以对其中B上的取代基为甲氧基的化合物进行脱甲基作用而制备在B上的取代基为羟基的化合物。
可以在适当的溶剂中用脱甲基试剂处理起始化合物而进行脱甲基作用。
可以将常规试剂，包括三甲基甲硅烷基碘化物、溴化氢/乙酸、三溴化硼、浓硫酸等用作脱甲基试剂。
(E50)可以对其中B上的取代基为羟基的化合物进行烷基化作用而制备其中B上的取代基为任选取代的烷氧基的化合物。
烷基化合物作用可以按照与上述(EA)相同的方式进行。
(E51)可以对其中B上的取代基为羟基的化合物进行烷基磺酰基化作用而制备其中B上的取代基为任选取代的烷基磺酰氧基的化合物。
可以在存在或不存在碱的条件下使相应的烷基磺酰基卤化物或相应的烷基磺酸酐在适当的溶剂中反应而进行烷基磺酰基化作用。
(E52)可以对其中B上的取代基为任选取代的烷基磺酰氧基的化合物进行氰化作用而制备其中B上的取代基为氰基的化合物。
氰化作用可以按照与上述(EE)相同的方式进行。
(E53)可以对其中B上的取代基为氰基的化合物进行还原而制备其中B上的取代基为氨基烷基的化合物。
可以按照与上述(E6)相同的方式进行还原。
(E54)可以对其中B上的取代基为任选取代的烷基磺酰氧基的化合物进行烷基化作用而制备其中B上的取代基为烷基的化合物。
可以在钯催化剂、银催化剂和铜催化剂存在下，使烷基铝在适当的溶剂中反应而进行烷基化作用。
优选可以将四(三苯基膦)合钯用作钯催化剂，将碳酸银用作银催化剂，将氯化铜(I)用作铜催化剂。
(E54’)可以对其中B上的取代基为任选取代的链烯基的化合物进行催化还原而制备其中B上的取代基为任选取代的烷基的化合物。反应可以按照与上述(E6)相同的方式进行。
(E55)可以通过下述方式制备在A上具有作为取代基的咪唑啉基或
Figure BDA00002751707500541
唑啉基的化合物：(i)在酸存在下使在A上含有氰基取代基的化合物与希望的醇在适当的溶剂中或者在无溶剂的条件下进行反应，以提供在A上含有烷氧基carbonimidoyl group取代基的化合物，和(ii)在适当的溶剂中或者在无溶剂条件下，使在A上含有烷氧基carbonimidoyl group取代基的化合物与2-氨基乙醇或乙二胺反应。
(E56)可以按照下述方式制备在A上具有羧基取代基的化合物：(i)按照与上述(E40)相同的方式对在A上含有羟烷基取代基的化合物进行氧化，以提供在A上具有氧代取代基的化合物，和(ii)氧化在A上含有氧代取代基的化合物。
可以通过在适当的溶剂中使用氧化试剂而进行第二个过程的氧化作用。优选可以将亚氯酸钠、氧化银(I)、高碘酸钠等用作氧化试剂。
(E57)可以通过对在A上含有羟烷基取代基的化合物进行氧化而直接制备在A上具有羧基取代基的化合物。
可以通过使用Jones试剂、高锰酸钾等作为氧化试剂而进行氧化作用。
(E58)可以用甲硅烷基卤化物或碱处理其中A为乙氧基羰基的化合物而制备其中A为氢原子的化合物。优选可以将三甲基甲硅烷基碘化物用作甲硅烷基卤化物。优选可以将氢氧化钠用作碱。
在化合物(1)的上述各个制备过程中，当任何化合物中含有的官能团需要保护时，可以按照适当的常规方式进行保护。Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，New York，1991中提供了涉及保护基团及其用途的一般性描述。
当用苄氧基羰基保护氨基时，可以在氢气氛下在适当的溶剂中通过催化还原而除去保护基团。
当用苄基保护羟基时，同样可以按照与上面类似的方式通过催化还原除去保护基团。
当用叔丁氧基羰基保护氨基时，可以通过在适当的溶剂中用酸(例如，盐酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等)处理起始化合物而除去保护基团。
当用四氢吡喃基保护羟基时，同样可以按照与上面类似的方式通过用酸处理起始化合物而除去保护基团。
可以按照反应(E1)-(E58)中转化上述基团的方式，对本发明化合物(1)中的其它取代基进行转化。
[化合物(6’)的制备]
可以按照下列方法(a)或(b)制备化合物(6’)。
(a)可以按照下述方式制备化合物(6’)：按照与上述过程I-1或过程I’-1相同的方式使通式(10)的化合物与通式(11)的化合物反应：
其中XA4为离去基团，其它符号与上面定义的含义相同，
H-R2(11)
其中的符号与上面定义的含义相同。
(b)可以按照下述方式制备化合物(6’)：按照与上述过程I-1或过程I′-1相同的方式使通式(12)的化合物与化合物(11)反应：
Figure BDA00002751707500562
其中P为羧基的保护基，其它符号与上面定义的含义相同，随后还原所得的化合物以提供化合物(6”)，并进一步氧化所得的化合物。
可以通过常规方法进行上述方法中的还原和氧化作用。
[化合物(2)的制备]
可以通过下述方式制备化合物(2)：对化合物(6’)进行肟化作用以提供通式(13)的化合物：
Figure BDA00002751707500563
其中各符号与上面定义的含义相同，随后对所得化合物进行还原。
可以通过常规的肟化方法进行肟化作用，例如在酸或碱，例如金属氢氧化物、乙酸钠或吡啶的存在下，在醇、乙酸或吡啶中，用羟胺盐处理化合物(6′)。同样，任何酸性物质都可以用作制备羟胺盐的试剂，例如无机酸(例如，硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸)，和有机酸(例如，乙酸、草酸、三氯乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸)。
随后的还原反应可以按照常规方式进行。
还可以使用Mitsunobu，O.Comp.Org.Syn.1991，6，79-85中详细描述的Gabriel合成法由化合物(6”)制备化合物(2)。
[化合物(6””’)的制备]
可以通过使一氧化碳与过渡金属催化剂进行常规的插入反应而由通式(14)的化合物制备化合物(6””’)：
Figure BDA00002751707500571
其中XA5为离去基团，其它符号与上面定义的含义相同。
反应可以在非质子溶剂，例如四氢呋喃或DMF等中进行。优选的过渡金属包括例如，盐形式的钯，例如醋酸钯(II)等，或者钯(0)化合物，例如四(三苯基膦)合钯等。可以按照下述文献中详细描述的方法进行一氧化碳的这种插入反应：J.Org.Chem.1992，57，5979，或″Organometalliccompound-Synthesis和Application-(Tokyo Kagaku Dozin Co.，Ltd.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction(WILLY-VCH)，Handbook ofPalladium-Catalyzed Organic Reactions(Academic Press)″，等等。
可以按照下述方式制备其中A1为四唑基和A2为氢原子的化合物(1-a)：对上述化合物(8’)进行氰化作用以提供通式(8””)的化合物：
其中各符号与上面定义的含义相同，随后与碱金属叠氮化物反应。
可以在碱存在下，使起始化合物与卤化氰在适当的溶剂中反应而进行氰化作用。
卤化氰优选为溴化氰。
优选可以将常规碱用作碱，例如碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾)或者碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)。
可以将不影响反应的任何溶剂用作溶剂，优选可以使用上述方法I中所述的溶剂。
在酸存在下使具有氰基的化合物与碱金属叠氮化物反应可以实现氰基至四唑基的转化。
碱金属叠氮化物包括叠氮化钠和叠氮化锂等。
优选可以将卤化氢的铵盐，例如氯化铵用作酸。
此外，为了进行上述方法，可以参考PCT国际公开WO04/020393的小册子、WO05/100298的小册子和JP.2003-221376A。
制备化合物(1)的方法可以用于制备相应的式(I-A)、(I-B)和(1-1)的化合物。
用于制备上述式1化合物的许多起始物质和试剂都可以商购获得，或者文献中已经对其进行了公开，或者采用文献中公开的或在有机合成中常用的方法就可以容易地制得。
试验
在该试验中测试本发明化合物对CETP的抑制活性。
受体微乳剂的制备
混合1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-丙三氧基-3-胆碱磷酸(3.5mg)、油酸胆甾醇酯(3mg)和三油精(0.7mg)的氯仿溶液，在氮气氛下空气干燥脂质以除去溶剂。然后加入1，4-二
Figure BDA00002751707500581
烷(0.25ml)并搅拌溶解混合物。用Hamilton注射器将所得脂质溶液(0.2ml)缓慢注入到Tris-盐水-EDTA(TSE)缓冲溶液的表面下[10mM Tris/HCl(pH 7.4)，0.15M NaCl，2mM EDTA](10ml)，同时在冰浴中用声波处理。在冰浴中进行1小时声波处理，之后将溶液贮存在4℃下。
供体微乳剂的制备
混合鸡蛋PC(卵磷脂)(0.33mg)和BODIPY-CE(0.62mg)的氯仿溶液。在氮气氛下经空气干燥脂质而除去溶剂，之后加入TSE缓冲溶液(3ml)并在冰浴中用声波处理溶液。经0.22μm的过滤器过滤该溶液以进行杀菌并在4℃下贮存。
在体外对CETP的抑制活性
使用二甲基亚砜作为溶剂制备试验溶液。用TSE缓冲液将健康志愿者的血浆稀释至0.64％，向所得血浆溶液(187μl)中加入试验溶液(3μl)或者单独的溶剂，之后在37℃下培养24小时。加入含有5％供体微乳剂和5％受体微乳剂的TSE缓冲溶液(10μl)，之后在37℃下培养混合物3小时。在培养之前和之后，在Ex.550nm/Em.600nm下测量荧光强度。将CETP活性定义为在培养之前获得的测量值与培养之后获得的测量值之间的差。将试样差的降低速率定义为对CETP活性的抑制速率。由对CETP活性的抑制速率计算各个试样的IC50。使用该方案时，据显示实施例中给出的化合物显示的对CETP的抑制活性为IC50小于或等于50μM。
实施例
通过下列实施例和参考例对本发明进行更详细地说明，但是本发明并不限于此。
实施例1
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(2.7g)和乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺(2.18g)溶解在甲苯(20ml)中，向其中加入碳酸钾(5.83g)并在120℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛(3.75g)。MS(m/z)：276[M+H]+
(2)将2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛(3.7g)、3，5-双-三氟甲基-苄胺(4.23g)、乙酸(1.15ml)溶解在1，2-二氯乙烷(30ml)中，在室温下向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.68g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺(3.38g)。MS(m/z)：503[M+H]+。
(3)将{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺(3.37g)、5-溴-2-氯嘧啶(2.6g)和N-乙基二异丙基胺(3.51ml)溶解在甲苯(50ml)中，在120℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→19∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}-胺(4.06g)。MS(m/z)：659/661[M+H]+
(4)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}-胺(350mg)溶解在甲苯(5ml)和三(二苄基丙酮)合二钯(49mg)、叔丁醇钠(77mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(63mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(119μl)中，在室温、氮气流下搅拌混合物过夜。向反应溶液中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)得到1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸乙酯(212mg)。MS(m/z)：7：36[M+H]+
(5)将1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸乙酯(205mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(418μl)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和柠檬酸饱和水溶液，分离混合物并用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)得到1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸(155mg)。将所得的羧酸溶解在乙醇(1ml)中并向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(110μl)，减压浓缩反应溶液得到1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-三氟甲基-苄基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸钠盐(159mg)。MS(m/z)：706[M-Na]-
实施例2
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(5.0g)和丁基-乙基-胺(3.95g)溶解在甲苯(50ml)中，向其中加入碳酸钾(10.78g)并在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和二乙醚，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(6.54g)。MS (m/z)：274[M+H]+
(2)将2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(6.5g)、3，5-双-三氟甲基-苄胺(7.52g)、乙酸(2.04ml)溶解在1，2-二氯乙烷(50ml)中，在室温下向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.1g)并搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-丁基-乙基-胺(10.48g)。MS(m/z)：501[M+H]+
(3)将{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-丁基-乙基-胺(4.6g)、5-溴-2-氯嘧啶(3.56g)和N-乙基二异丙基乙基胺(4.8ml)溶解在甲苯(100ml)中，并在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物并用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(5.24g)。MS(m/z)：657/659[M+H]+
(4)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(3.0g)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(112mg)、乙酸钾(1.34g)和双(频哪醇基)二硼(1.74g)溶解在二甲基亚砜(20ml)中，在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的剩余物溶解在四氢呋喃(70ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(15ml)。1小时之后，在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)得到2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-醇(263mg)。MS(m/z)：595[M+H]+
(5)将2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-醇(150mg)和4-溴代丁酸乙酯(44μl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入碳酸钾(42mg)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(117mg)。MS(m/z)：709[M+H]+
(6)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(110mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(233μl)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和柠檬酸水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1to 7∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(69mg)。将所得的羧酸溶解在乙醇(0.2mL)中，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(50μl)并减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(70mg)。MS(m/z)：679[M-Na]-
实施例3
(1)将2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-醇(250mg)和3-溴-1-丙醇(43μl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，向其中加入碳酸钾(65mg)并在室温下搅拌混合物过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)得到3-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丙-1-醇(150g)。MS(m/z)：693[M+H]+
(2)将3-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丙-1-醇(140mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中，在室温下向其中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(188mg)，室温下搅拌混合物过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在叔丁醇(4ml)和水(1ml)的混合溶剂中，向其中加入2-甲基-2-丁烯(128μl)、二水合磷酸二氢钠(44mg)和氯化钠(73mg)，在室温下搅拌混合物30分钟。向其中加入乙酸乙酯和1N的盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3)得到3-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丙酸(60mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(0.5ml)中，向其中加入1N的氢氧化钠水溶液(85μl)并减压浓缩反应溶液，得到3-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丙酸钠盐(60mg)。MS(m/z)：705[M-Na]-.
实施例4
(1)将4-{2-[[2-(苄基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(4.07g)溶解在乙醇(60ml)中，向其中加入10％的钯-碳(500mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物30分钟。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(3.1g)。MS(m/z)：653[M+H]+
(2)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(200mg)和吡啶(371μl)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入氯代碳酸乙酯(293μl)。在室温下将反应溶液搅拌过夜并减压浓缩有机溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(176mg)。MS(m/z)：725[M+H]+
(3)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(170mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(352μl)，在室温下搅拌混合物1.5小时并减压浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯和1N的盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(147mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(106μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(151mg)。MS(m/z)：695[M-Na]-
实施例5
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(100mg)和吡啶(19μl)溶解在二氯甲烷(1ml)中，并室温下向其中加入丁酰氯(19μl)。在室温下搅拌反应溶液30分钟，向其中加入二氯甲烷和lN的盐酸，并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁酰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(84mg)。MS(m/z)：723[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁酰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(78mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(162μl)，在室温下搅拌混合物3小时。向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁酰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(66mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(0.5ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(47μl)并减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁酰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(68mg)。MS(m/z)：693[M-Na]-
实施例6
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(200mg)和三乙胺(51μl)溶解在二氯甲烷(1ml)中，在室温下向其中加入少量的三光气(36mg)。在室温下搅拌反应溶液10分钟并减压浓缩。将剩余物溶解在四氢呋喃(1ml)中，向其中加入溶于四氢呋喃中的2M乙基胺(1ml)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1，3-二乙基脲基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(181mg)。MS(m/z)：724[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1，3-二乙基脲基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(165mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(342μl)并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→17∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1，3-二乙基脲基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(68mg)。MS(m/z)：696[M+H]+
实施例7
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(1.3g)和环丙基甲基-丙基-胺(1.15g)溶解在甲苯(13ml)中，向其中加入碳酸钾(2.81g)，在120℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→97∶3)得到2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(1.7g)。MS(m/z)：286[M+H]+
(2)将2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(1.69g)溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入硼氢化钠(224mg)并搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入亚硫酰氯(492μl)，搅拌混合物10分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-胺(2.7g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在室温下向其中加入氢化钠(62％)(343mg)并搅拌混合物30分钟。向其中滴加上面所得剩余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(3.38g)。MS(m/z)：669/671[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(3.35g)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(817mg)、乙酸钾(1.47g)、双(频哪醇)二硼(2.54g)溶解在二甲基亚砜(20ml)中，在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，经CeliteTM过滤而除去不溶性物质，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(20ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(10ml)。1小时之后，在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，向其中加入水和乙酸乙酯并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-醇(1.8g)。MS(m/z)：607[M+H]+
(4)将2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-醇(300mg)和4-溴丁酸乙酯(85μl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，向其中加入碳酸钾(82mg)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→17∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(296mg)。MS(m/z)：721[M+H]+
(5)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(290mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(604μl)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(277mg)。将所得的羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(200μl)，并减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(278mg)。MS(m/z)：691[M-Na]-
实施例8
(1)向甲苯(5ml)中加入2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(650mg)和二甲基胺盐酸盐(2.76g)，随后加入碳酸钾(1.4g)，在120℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→4∶1)得到2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛(529mg)。MS(m/z)：218[M+H]+
(2)将2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛(144mg)溶解在乙醇(10ml)中，在室温下向其中加入硼氢化钠(224mg)，并搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在二氯甲烷(2ml)中，在冰冷却下向其中加入亚硫酰氯(58μl)并在室温下搅拌混合物10分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(200mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62％)(26mg)，搅拌混合物15分钟。向其中加入上面所得剩余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.5ml)，在相同温度下搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(97mg)。MS(m/z)：653[M+H]+
(3)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(90mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(207μl)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶4)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(29mg)。将所得的羧酸溶解在乙醇(0.5ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(23μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯钠盐(30mg)。MS(m/z)：623[M-Na]-
实施例9
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苄胺(2.0g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707500671
烷(10ml)中，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.7ml)和5-溴-2-氯嘧啶(3.02g)，在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(1.69g)。MS(m/z)：350/352[M+H]+
(2)将(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(2.10g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％)(345mg)，搅拌混合物30分钟，向其中加入1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(2.76g)，在室温下搅拌混合物45分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(3.30g)。MS(m/z)：576/578[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(300mg)溶解在甲苯(5ml)和三(二苄基丙酮)合二钯(48mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(62mg)、叔丁醇钠(75mg)和吗啉(68μl)中，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(176mg)。MS(m/z)：583[M+H]+
实施例10
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(300mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合钯(48mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(62mg)、叔丁醇钠(75mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(120μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙基哌啶-4-羧酸酯(111mg)。MS(m/z)：653[M+H]+
(2)将1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙基哌啶-4-羧酸酯(105mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(2ml)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸(81mg)。MS(m/z)：625[M+H]+
实施例11
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(300mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入乙基-氨基甲酸乙酯(67mg)和氢化钠(60％)(23mg)，120℃下在192W的微波仪条件下搅拌混合物1小时，向其中加入乙基-氨基甲酸乙酯(134mg)和氢化钠(60％)(46mg)，120℃下在192W的微波仪条件下再搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苄基)-胺(220mg)。MS(m/z)：602/604[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苄基)-胺(210mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(32mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(42mg)、叔丁醇钠(50mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(80μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→17∶3)得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯(121mg)。MS(m/z)：679[M+H]+
(3)将1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯(110mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸(63mg)。MS(m/z)：651[M+H]+
实施例12
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(1g)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入7-乙基氨基-庚酸乙酯(3.98g)和碳酸钾(2.88g)，并在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→83∶17)得到7-[乙基-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(1.29g)。MS(m/z)：374[M+H]+
(2)将7-[乙基-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(1.29g)溶解在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)的混合溶剂中，向其中加入硼氢化钠(156mg)，搅拌混合物2小时30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)得到7-[乙基-(2-羟基甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(589mg)。MS(m/z)：376[M+H]+
(3)将7-[乙基-(2-羟基甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(580mg)溶解在甲苯(10ml)中，在冰冷却下向其中加入亚硫酰氯(135μl)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(740mg)和叔丁醇钠(178mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝23∶2→41∶9)得到7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸乙酯(760mg)。MS(m/z)：757/759[M+H]+
(4)将7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸乙酯(300mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(37mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(48mg)、叔丁醇钠(58mg)和吗啉(53μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸乙酯(254mg)。MS(m/z)：764[M+H]+
(5)将7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸乙酯(250mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物3小时30分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-庚酸(131mg)。将所得的7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸(131mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(178μl)，减压浓缩，得到7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-庚酸钠盐(133mg)。MS(m/z)：734[M-Na]-
实施例13
(1)将反-(4-{[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-环己基)-乙酸乙酯(按照与实施例12(1)-(3)相同的方式处理相应的起始化合物而制得)(2.6g)溶解在二甲基亚砜(15ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(73mg)、乙酸钾(977mg)和双(频哪醇基)二硼(1.26g)，在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水和乙酸乙酯，分离混合物，再次用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(30ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(30ml)。搅拌混合物1小时，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，向其中加入水和乙酸乙酯，并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)，得到反-(4-{[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-乙酸乙酯(1.29g)。MS(m/z)：721[M+H]+
(2)将反-(4-{[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-环己基)-乙酸乙酯(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，向其中加入2-溴乙醇(87μl)和碳酸钾(172mg)，在60℃下搅拌混合物1天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)，得到反-[4-({[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-甲基)-环己基]-乙酸乙酯(138mg)。MS(m/z)：765[M+H]+
(3)将反-[4-({[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-甲基)-环己基]-乙酸乙酯(122mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在60℃下搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶7)得到反-[4-({[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基氨基}-甲基)-环己基]-乙酸(50mg)。MS(m/z)：737[M+H]+
实施例14
将3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-丙酸叔丁酯(按照与实施例12(1)-(4)相同的方式处理相应的起始化合物而制得)(205mg)溶解在混于乙酸乙酯中的4N-盐酸(5ml)中，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-丙酸(133mg)。MS(m/z)：680[M+H]+
实施例15
(1)将7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-(2-叔丁氧基-乙基)-氨基]-庚酸乙酯(按照与实施例12(1)-(4)相同的方式处理相应的起始化合物而制得)(260mg)溶解在混于乙酸乙酯中的4N-盐酸(4ml)中，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶2)得到7-[(2-乙酰氧基-乙基)-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(162mg)。MS(m/z)：822[M+H]+
(2)将7-[(2-乙酰氧基-乙基)-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸乙酯(156mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物4小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到7-[(2-乙酰氧基-乙基)-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-庚酸(144mg)。将所得的7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-庚酸(144mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(172μl)并减压浓缩，得到7-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-庚酸钠盐(133mg)。MS(m/z)：750[M-Na]-
实施例16
(1)将6-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-己酸乙酯(120mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，向其中加入2-甲氧基乙醇(21μl)和三苯基膦(69mg)，在水冷却下向其中滴加溶于甲苯(115μl)中的40％偶氮二羧酸二乙酯，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到6-{[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-己酸乙酯(120mg)。MS(m/z)：739[M+H]+
(2)将6-{[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-己酸乙酯(113mg)溶解在乙醇(2ml)和四氢呋喃(1ml)的混合溶剂中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物2小时。用10％的柠檬酸水溶液使反应溶液呈弱酸性，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→49∶1)得到6-{[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-己酸(111mg)。MS(m/z)：711[M+H]+
(3)将6-{[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-己酸(105mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2M-氢氧化钠水溶液(74μl)，在室温下搅拌混合物5分钟。减压浓缩反应溶液，得到6-{[2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙基-氨基}-己酸钠盐(102mg)。MS(m/z)：709[M-Na]-
实施例17
(1)将(2-溴-三氟甲基-苯基)-甲醇(5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中，向其中加入乙酸钯(440mg)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.17g)和三乙基胺(2(5ml)，并在室温的一氧化碳气流下搅拌混合物5分钟，再在90℃下搅拌1天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入a 1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)纯化得到6-三氟甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2.77g)。MS(m/z)：203[M+H]+
(2)将6-三氟甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(1.77g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，将混合物冷却至-78℃，向其中加入溶于甲苯(19.5ml)的1.0M二异丁基氢化铝并搅拌混合物1小时20分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)得到6-三氟甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-醇(1.36g)。MS(m/z)：187[M+H-H2O]+
(3)将6-三氟甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-醇(4.12g)溶解在1，2-二氯乙烷(75ml)中，向其中加入3，5-双-三氟甲基-苄胺(5.89g)、三乙酰氧基-硼氢化钠(9.0g)和乙酸(2.3ml)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)得到{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-甲醇(7.06g)。MS(m/z)：432[M+H]+
(4)将{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-甲醇(7.0g)溶解在甲苯(70ml)中，向其中加入5-溴-2-氯-嘧啶(4.7g)和N，N-二异丙基乙基胺(4.23ml)，在回流下将混合物加热3天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-甲醇(7.37g)。MS(m/z)：588/590[M+H]+
(5)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-甲醇(225mg)溶解在丙酮(5ml)中，在冰冷却下向其中加入1.94M Jones试剂(290μl)并搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入亚硫酸氢钠、水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酸(181mg)。MS(m/z)：602/604[M+H]+
(6)将2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酸(1g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，向其中加入二苯氧基氧膦基叠氮化物(540μl)、三乙胺(695μl)和乙醇(6ml)，在60℃下将混合物搅拌加热3天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→4∶1→氯仿∶甲醇＝4∶1)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(660mg)。MS(m/z)：645/647[M+H]+
(7)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(980mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(91mg)并搅拌混合物30分钟，向其中加入乙基碘(182μl)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(425mg)。MS(m/z)：673/675[M+H]+
(8)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(412mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(112mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(146mg)、叔丁醇钠(176mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(140μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到1-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基)-乙基哌啶-4-羧酸酯(72mg)。MS(m/z)：750[M+H]+
(9)将1-(2-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基)-乙基哌啶-4-羧酸酯(70mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)并在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到1-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羧酸(44mg)。将所得的1-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羧酸(44mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(44μl)，之后减压浓缩混合物，得到1-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(乙氧基羰基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羧酸钠盐(45mg)。MS(m/z)：720[M-Na]-
实施例18
(1)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(614mg)溶解在甲苯(6.5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(0)(87mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(114mg)、吗啉(166μl)和叔丁醇钠(183mg)，在60℃、氮气流下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(476mg)。MS(m/z)：652[M+H]+
(2)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(140mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(63％)(12mg)，并在同一温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入5-溴-戊酸乙酯(68μl)，在0℃-室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到5-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-戊酸乙酯(137mg)。MS(m/z)：780[M+H]+
(3)将5-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-戊酸乙酯(134mg)溶解在甲醇(1ml)中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下将混合物搅拌1.5小时。用10％的柠檬酸水溶液使反应溶液呈弱酸性，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝19∶1)得到5-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-戊酸(123mg)。MS(m/z)：752[M+H]+
实施例19
(1)将2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酸(2.5g)溶解在四氢呋喃(25ml)中，向其中加入二苯氧基氧膦基叠氮化物(1.34ml)、三乙胺(174ml)和苄醇(1.3ml)，在60℃搅拌下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1→4∶1)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(2.66g)。MS(m/z)：707/709[M+H]+
(2)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(1.5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(127mg)，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙基碘(255μl)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→17∶3)得到(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸苄酯(1.30g)。MS(m/z)：735/737[M+H]+
(3)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸苄酯(1.28g)溶解在甲苯(15ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(159mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(208mg)、叔丁醇钠(250mg)和吗啉(230μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入三(二苄基丙酮)合二钯(159mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(208mg)和叔丁醇钠(250mg)，并搅拌混合物3.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(2-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸苄酯(724mg)。MS(m/z)：742[M+H]+
(4)将(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酸苄酯(720mg)溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入10％的钯-碳(200mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(569mg)。MS(m/z)：608[M+H]+
(5)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(200mg)和三乙胺(55μl)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入三光气(39mg)，在室温、氮气氛下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中加入3-羟基-丙酸叔丁酯(73μl)和氢化钠(60％)(20mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至7∶3)得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基氧基]-丙酸叔丁酯(120mg)。MS(m/z)：780[M+H]+
(6)将3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基氧基]-丙酸叔丁酯(114mg)溶解在混于乙酸乙酯中的4N-盐酸(5ml)中，在室温下搅拌混合物1小时30分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基氧基]-丙酸(81mg)。将所得的3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基氧基]-丙酸(81mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(115μl)并减压浓缩，得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基氧基]-丙酸钠盐(78mg)。MS(m/z)：722[M-Na]-
实施例20
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(400mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入三乙胺(110μl)和三光气(78mg)，在室温、氮气氛下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中加入(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸甲酯盐酸盐(279mg)和三乙胺(183μl)，并在室温下搅拌混合物1天。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→3∶7)得到(S)-2-[3-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-乙基-脲基]-3-叔丁氧基丙酸甲酯(462mg)。MS(m/z)：809[M+H]+
(2)将(S)-2-[3-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-乙基-脲基]-3-叔丁氧基-丙酸甲酯(455mg)溶解在混于二
Figure BDA00002751707500791
烷中的4N-盐酸(5ml)中，在室温下搅拌混合物8小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)得到(S)-2-[3-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-乙基-脲基]-3-羟基-丙酸甲酯(285mg)。MS(m/z)：753[M+H]+
(3)将(S)-2-[3-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-3-乙基-脲基]-3-羟基-丙酸甲酯(280mg)和吡啶(72μl)溶解在二氯甲烷(5ml)中，将混合物冷却至-20℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(150μl)，在-20℃下搅拌混合物1小时30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)得到(S)-2-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002751707500792
唑-4-羧酸甲酯(197mg)。MS(m/z)：735[M+H]+
(4)将(S)-2-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002751707500793
唑-4-羧酸甲酯(190mg)溶解在甲醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→4∶1)得到(S)-2-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002751707500794
唑-4-羧酸(130mg)。将所得的(S)-2-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002751707500801
唑-4-羧酸(130mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(180μl)并减压浓缩，得到(S)-2-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002751707500802
唑-4-羧酸钠盐(120mg)。MS(m/z)：729[M-Na]-
实施例21
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基氨基-5-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(164mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，向其中加入6-(氯甲酰基)己酸乙酯(67mg)和三乙胺(26μl)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)得到6-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-己酸乙酯(147mg)。MS(m/z)：778[M+H]+
(2)将6-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-己酸乙酯(140mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到6-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-己酸(137mg)。MS(m/z)：750[M+H]+
实施例22
(1)将2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酸(250mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中加入3-乙基氨基-丙酸叔丁酯(103mg)、二水合1-羟基苯并三唑(81mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(114mg)和三乙胺(83μl)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰基)-乙基-氨基]-丙酸叔丁酯(310mg)。MS(m/z)：757/759[M+H]+
(2)将3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰基)-乙基-氨基]-丙酸叔丁酯(300mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(36mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(47mg)、叔丁醇钠(57mg)和吗啉(52μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→7∶3)，再经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)进一步纯化，得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰基)-乙基-氨基]-丙酸叔丁酯(13.3mg)。MS(m/z)：764[M+H]+
(3)将3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰基)-乙基-氨基]-丙酸叔丁酯(13.3mg)溶解在混于乙酸乙酯中的4N-盐酸(2ml)中，在室温下搅拌混合物4小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3-[(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰基)-乙基-氨基]-丙酸(12mg)。MS(m/z)：780[M+H]+
实施例23
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(8.55g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(855mg)，并搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入2-溴甲基-1-氟-4-三氟甲基-苯(5g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，在硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(11.1g)。MS(m/z)：576/578[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(11.1g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入苄醇(6ml)和氢化钠(60％)(2.32g)，在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→9∶1)得到(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(12.9g)。MS(m/z)：664/666[M+H]+
(3)将(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(12.9g)溶解在二甲基亚砜(150ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(3.17g)、乙酸钾(5.71g)和双(频哪醇基)二硼(9.85g)，在氮气氛下加热混合物1小时30分钟至80℃。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水和乙酸乙酯，分离混合物，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(150ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(40ml)。两小时之后，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，向其中加入乙酸乙酯并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到2-[(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-醇(7.68g)。MS(m/z)：602[M+H]+
(4)将2-[(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-醇(7.68g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，向其中加入4-溴-丁酸乙酯(2.3ml)和碳酸钾(2.22g)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入4-溴-丁酸乙酯(2.3ml)和碳酸钾(2.22g)，并在室温下搅拌混合物3天。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到作为粗产物的4-{2-[(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(11.3g)。MS(m/z)：716[M+H]+
(5)将4-{2-[(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯粗品(11.3g)溶解在乙醇(100ml)中，向其中加入10％的钯-碳(3g)，在室温、氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(6.03g)。MS(m/z)：626[M+H]+
(6)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(200mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(182mg)。将所得的4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(184mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(305μl)并减压浓缩，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(184mg)。MS(m/z)：598[M+H]+
实施例24
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(300mg)和3-戊醇(63mg)溶解在四氢呋喃(4ml)中，在冰冷却下向其中滴加三苯基膦(189mg)和混于甲苯中的40％偶氮二羧酸二乙酯(130μl)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1-乙基-丙氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(195mg)。MS(m/z)：696[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1-乙基丙氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(190mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物3小时30分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→93∶7)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1-乙基丙氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(158mg)。将所得的4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1-乙基丙氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(158mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(237μl)并减压浓缩，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(1-乙基-丙氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(149mg)。MS(m/z)：666[M-Na]-
实施例25
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(200mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入2-氯嘧啶(45mg)和碳酸钾(55mg)，在85℃下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝41∶9→13∶7)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(嘧啶-2-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(120mg)。MS(m/z)：704[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(嘧啶-2-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(115mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(嘧啶-2-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(96mg)。MS(m/z)：676[M+H]+
实施例26
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(3g)和吡啶(580μl)溶解在二氯甲烷(45ml)中，在冰冷却下向其中加入三氟甲磺酸酐(1.2ml)，在氮气氛下搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-三氟甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(3.44g)。MS(m/z)：758[M+H]+
(2)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-三氟甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(200mg)溶解在1，4-二烷(3ml)中，向其中加入硼酸苯酯(64mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(22mg)和碳酸铯(172mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(192mg)。MS(m/z)：686[M+H]+
(3)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(185mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(160mg)。将所得的4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(160mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(245μl)并减压浓缩，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-三氟甲基-联苯基-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(158mg)。MS(m/z)：656[M-Na]-
实施例27
(1)将(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(3.75g)溶解在甲苯(50ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(516mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(673mg)、叔丁醇钠(813mg)和吗啉(740μl)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)纯化得到(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(2.46g)。MS(m/z)：671[M+H]+
(2)将(2-苄氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(2.46g)溶解在乙醇(35ml)中，向其中加入10％的钯-碳(750mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物1小时30分钟。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)得到2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯酚(1.53g)。MS(m/z)：581[M+H]+
(3)将2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯酚(150mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，向其中加入4-溴-丁酸乙酯(74μl)和碳酸钾(71mg)，在80℃下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝22∶3→7∶3)得到4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(123mg)。MS(m/z)：695[M+H]+
(4)将4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(115mg)溶解在乙醇(4ml)中向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯氧基)-丁酸(108mg)。MS(m/z)：667[M+H]+
实施例28
(1)将2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯酚(300mg)和吡啶(50μl)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入三氟甲磺酸酐(104μl)，并在氮气氛下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到三氟甲磺酸2-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基酯(330mg)。MS(m/z)：713[M+H]+
(2)将三氟甲磺酸2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基酯(200mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707500861
烷(3ml)中，向其中加入硼酸苯酯(69mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(23mg)和碳酸铯(183mg)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物1天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-(4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(52mg)。MS(m/z)：641[M+H]+
实施例29-35
按照与实施例1类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例36
按照与实施例1(1)-(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例37-46
按照与实施例2类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例47-48
按照与实施例4类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例49
按照与实施例5类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例50-53
按照与实施例8类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例54-60
按照与实施例12类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例61-62
按照与实施例12(1)-(3)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例63-64
按照与实施例13类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例65
按照与实施例16类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例66
按照与实施例18类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例67
按照与实施例20类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例68-71
按照与实施例24类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
实施例72-75
按照与实施例26类似的方式处理相应的起始化合物，得到表1中所列的化合物。
表1
Figure BDA00002751707500881
表1
Figure BDA00002751707500891
表1
Figure BDA00002751707500901
表1
表1
Figure BDA00002751707500921
表1
表1
Figure BDA00002751707500941
表1
Figure BDA00002751707500951
表1
表1
Figure BDA00002751707500971
表1
表1
Figure BDA00002751707500991
表1
Figure BDA00002751707501001
实施例76
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(5g)和环丙基甲基-丙基-胺(5.57ml)溶解在甲苯(50ml)中，向其中加入碳酸钾(10.7g)并在120℃将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得到2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(6.8g)。MS(m/z)：286[M+H]+
(2)向乙醇(30ml)中加入2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(6.8g)、羟胺盐酸盐(1.66g)和乙酸钠(1.95g)，在室温下将混合物搅拌过夜。减压下蒸发除去乙醇，向其中加入氯仿和水并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)得到2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛肟(5.78g)。MS(m/z)：301[M+H]+
(3)将氢化铝锂(1.4g)悬浮在四氢呋喃(50ml)中，在冰冷却下向其中滴加溶于四氢呋喃(20ml)中的2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛肟(5.7g)，并在室温下将混合物搅拌过夜。在冰冷却下依次向反应溶液中加入水(1.4ml)、2N-氢氧化钠水溶液(2.8ml)和水(2.8ml)，过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(2-氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基-丙基-胺(5.1g)粗产物。
(4)将在(3)中得到的粗(2-氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-环丙基甲基-丙基-胺(5.06g)溶解在二
Figure BDA00002751707501011
烷(25ml)中，向其中加入N-乙基二异丙基乙基胺(9.19ml)和5-溴-2-氯嘧啶(8.48g)，在回流下加热混合物4小时20分钟。过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液，所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)得到(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(6.33g)。MS(m/z)：443/445[M+H]+
(5)将(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(2.33g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(16.8ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(273mg)。20分钟之后向其中加入3-溴甲基-5-三氟甲基-苄腈(2.08g)，在室温下搅拌混合物1小时15分钟。向反应溶液中加入乙酸以消耗过量的氢化钠，向其中加入乙酸乙酯和水并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到3-({(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-甲基)-5-三氟甲基-苄腈(2.81g)。MS(m/z)：626/628[M+H]+
(6)将3-({(5-溴-嘧啶-2-基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-甲基)-5-三氟甲基-苄腈(2.81g)溶解在二甲基亚砜(12.6ml)中，在减压下对混合物进行脱气并用氮气吹扫。向其中加入乙酸钾(1.32g)、双(频哪醇基)二硼(2.88g)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(732mg)，在80℃、氮气氛下将混合物加热并搅拌1小时40分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠上干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(26ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(15.7ml)。2个小时之后，在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，向其中加入水和乙酸乙酯并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到3-{[[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(1.94g)。MS(m/z)：564[M+H]+.
(7)将3-{[[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(250mg)和4-溴丁酸乙酯(76.9μl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.7ml)中，向其中加入碳酸钾(74mg)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(220mg)。MS(m/z)：678[M+H]+
(8)将4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(240mg)溶解在四氢呋喃(2.6ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(2.6ml)，在40℃下再搅拌混合物30分钟，保温至50℃并搅拌3小时。向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(650μl)，并在60℃下搅拌混合物20分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(189mg)。MS(m/z)：650[M+H]+
实施例77
按照与实施例76类似的方式处理相应的起始化合物，得到表2中所列的化合物。
表2
Figure BDA00002751707501031
实施例78
(1)将{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-丁基-乙基-胺(2.0g)、4，6-二氯嘧啶(1.19g)和N-乙基二异丙基胺(2.09ml)溶解在甲苯(10ml)中，在回流下加热混合物3小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-(6-氯嘧啶-4-基)-胺(1.8g)。MS(m/z)：613[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-(6-氯嘧啶-4-基)-胺(300mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(888mg)和N-乙基二异丙基胺(1.7ml)，在120℃下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯和1N-盐酸并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)得到3-(6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸叔丁酯(70mg)。MS(m/z)：722[M+H]+
(3)将3-(6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸叔丁酯(60mg)溶解在混于乙酸乙酯中的4N-盐酸(0.5ml)中，在室温下搅拌混合物1.5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，随后进一步加入饱和碳酸氢钠水溶液，以将水层的pH调节至约4，并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩混合物，得到3-(6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-4-基氨基)-丙酸(57mg)。MS(m/z)：666[M+H]+
实施例79-83
按照与实施例78(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表3中所列的化合物。
表3
Figure BDA00002751707501051
实施例84
(1)将3，5-双-三氟甲基苯甲醛(3.00g)溶解在1，2-二氯乙烷(50ml)中，向其中加入70％的乙胺水溶液(0.80ml)和乙酸(2.1ml)，随后在室温搅拌下经1小时加入三乙酰氧基-硼氢化钠(13.1g)。在室温下再搅拌混合物30分钟，之后向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(1.52g)。MS(m/z)：272[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(1.03g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(1.45g)和碳酸钾(1.48g)，在90℃、氮气氛下搅拌混合物3小时并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水和水，用乙酸乙酯萃取混合物5次，用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛(282mg)。MS(m/z)：444[M+H]+
(3)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛(275mg)溶解在乙醇(2.5ml)中，向其中加入羟基氯化铵(86mg)和乙酸钠(102mg)，在60℃、氮气氛下搅拌混合物1.5小时。向反应溶液中加入饱和盐水和水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝24∶1→83∶17)得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛肟(244mg)。MS(m/z)：459[M+H]+
(4)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苯甲醛肟(241mg)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入Raney镍(0.5g)，在室温、氢气氛下将混合物搅拌过夜。过滤除去Raney镍并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→0∶1)得到(2-氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(210mg)。MS(m/z)：445[M+H]+
(5)将(2-氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(165mg)溶解在甲苯(3ml)中，向其中加入4-(2-氯-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(202mg)、三(二苄基丙酮)合二钯(0)(68mg)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(92mg)和叔丁醇钠(71mg)，在80℃、氮气流下搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)得到4-(2-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苄基氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(73mg)。MS(m/z)：681[M+H]+
(6)向4-(2-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苄基氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(84mg)中加入溶于二
Figure BDA00002751707501071
烷中的4N-盐酸(1.5ml)，在室温下搅拌混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用10％的柠檬酸水溶液使反应混合物呈弱酸性，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝19∶1)得到4-(2-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-5-三氟甲基-苄基氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(47mg)。MS(m/z)：625[M+H]+
表4
Figure BDA00002751707501072
实施例85
(1)将2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(5.38g)和环丙基甲基-丙基-胺(4.75g)溶解在甲苯(50ml)中，向其中加入碳酸钾(11.6g)并在120℃下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(8.0g)。MS(m/z)：286[M+H]+
(2)将2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(6.0g)溶解在二乙醚(50ml)中，在-70℃、氮气流下向其中加入溶于二乙醚的2M甲基溴化镁(7.35ml)。在同一温度下搅拌混合物30分钟，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应溶液并用二乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)得到1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙醇(5.43g)。MS(m/z)：302[M+H]+
(3)将1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙醇(500mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下向其中加入亚硫酰氯(133μl)，并在室温下搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物和4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(749mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62％)(64mg)，并搅拌混合物1小时。向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)纯化得到作为粗产物的4-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(144mg)。将所得酯溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(500μl)，在室温下搅拌混合物2小时并减压浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯和稀盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0→24∶1)纯化得到4-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸(11mg)。MS(m/z)：707[M+H]+
实施例86
将1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙醇(1.0g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入亚硫酰氯(266μl)，搅拌混合物30分钟并减压浓缩。将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(1.33g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62％)(142mg)并搅拌混合物15分钟。向其中加入上面所得的剩余物的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和二乙醚，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→49∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-胺(816mg)。MS(m/z)：683/685[M+H]+
实施例87
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-胺(200mg)溶解在甲苯(3ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(27mg)、叔丁醇钠(42mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(35mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(66μl)，并在室温、氮气流下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→21∶4)，得到1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸乙酯(78mg)。MS(m/z)：760[M+H]+
(2)将1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸乙酯(75mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(148μl)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和稀盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→49∶1)得到1-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{1-[2-(环丙基甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苯基]-乙基}-氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-4-羧酸(54mg)。MS(m/z)：732[M+H]+
表5
Figure BDA00002751707501091
实施例88
(1)将2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲醛(1.72g)溶解在叔丁醇(8ml)和水(2ml)的混合溶剂中，在冰冷却下向其中加入2-甲基-2-丁烯(4ml)、二水合磷酸二氢钠(1.37g)和氯化钠(1.82g)，搅拌混合物2小时。向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸(1.29mg)。MS(m/z)：290[M+H]+
(2)将2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸(1.28g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入草酰氯(578μl)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌混合物30分钟并减压蒸干。再次将所得剩余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中滴加(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴嘧啶-2-基)-胺(1.77g)和三乙胺溶液(924μl)。在室温下将反应溶液搅拌过夜，用1N-盐酸和饱和盐水洗涤混合物，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-(5-溴-嘧啶-2-基)-2-(丁基-乙基-氨基)-5-三氟甲基苯甲酰胺(842mg)。MS(m/z)：671/673[M+H]+
表6
Figure BDA00002751707501101
实施例89-90
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表7中所列的化合物。
表7
实施例91-102
按照与实施例26类似的方式处理相应的起始化合物，得到表8中所列的化合物。
表8
Figure BDA00002751707501112
表8
Figure BDA00002751707501121
表8
实施例103
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-三氟-甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(1.0g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501132
烷(10ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(216mg)、双(频哪醇基)二硼(670mg)和乙酸钾(389mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(805mg)。MS(m/z)：736[M+H]+。
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(200mg)溶解在1，4-二烷(4ml)中，向其中加入2-溴-4-甲基-吡啶(70mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(22mg)和碳酸铯(133mg)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物5天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(85mg)。MS(m/z)：701[M+H]+
(3)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(85mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物45分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→23∶2)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(68mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(101μl)，并减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(69mg)。MS(m/z)：671[M-Na]-
实施例104-112
按照与实施例103类似的方式处理相应的起始化合物，得到表9中所列的化合物。
表9
Figure BDA00002751707501151
表9
Figure BDA00002751707501161
实施例113
(1)将三氟-甲磺酸2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯酯(1.19g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501162
烷(10ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(273mg)、双(频哪醇基)二硼(848mg)和乙酸钾(492mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并经CeliteTM过滤除去不溶性物质。分离滤液，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(648mg)。MS(m/z)：691[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(250mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501163
烷(5ml)中，向其中加入4-氯-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(140mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(30mg)和碳酸铯(177mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，经CeliteTM过滤除去不溶性物质。分离滤液，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(199mg)。MS(m/z)：783[M+H]+
(3)将4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(194mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→7∶3)得到4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(165mg)。MS(m/z)：755[M+H]+
实施例114
(1)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(300mg)溶解在1，4-二烷(5ml)中，向其中加入4-氯-5-甲氧基-2-甲基磺胺基-嘧啶(117mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(33mg)和碳酸铯(199mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入氯仿和水，经CeliteTM过滤而除去不溶性物质。分离滤液，干燥有机层并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(5-甲氧基-2-甲基磺-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(165mg)。MS(m/z)：764[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(5-甲氧基-2-甲基磺胺基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(162mg)溶解在氯仿(5ml)中，向其中加入间氯过苯甲酸(70％)(63mg)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→19∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲烷亚硫酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(143mg)。MS(m/z)：780[M+H]+
(3)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲烷亚硫酰基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(139mg)溶解在甲醇(5ml)中，向其中加入甲醇钠(48mg)，在室温下将混合物搅拌过夜，向其中进一步加入甲醇钠(48mg)，并将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2，5-二甲氧基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸甲酯(54mg)。MS(m/z)：734[M+H]+
(4)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2，5-二甲氧基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸甲酯(52mg)溶解在甲醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2，5-二甲氧基-嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(49mg)。MS(m/z)：720[M+H]+
实施例115
(1)将三氟-甲磺酸2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯酯(620mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501181
烷(10ml)中，向其中加入2-苄基氧基苯基硼酸(398mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(142mg)和碳酸铯(567mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜，将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，经CeliteTM过滤而除去不溶性物质。分离滤液，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(2′-苄基氧基4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(617mg)。MS(m/z)：747[M+H]+
(2)将(2′-苄基氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(606mg)溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入10％的钯-碳(100mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物3.5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-醇(374mg)。MS(m/z)：657[M+H]+
实施例116
(1)将2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-醇(150mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入4-溴丁酸乙酯(50μl)和碳酸钾(47mg)，在室温下搅拌混合物2小时，在80℃下再搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-(2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-丁酸乙酯(163mg)。MS(m/z)：771[M+H]+
(2)将4-(2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-丁酸乙酯(157mg)溶解在乙醇(4ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-(2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-丁酸(146mg)。将剩余羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(197μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-(2′-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-4′-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-丁酸钠盐(146mg)。MS(m/z)：741[M-Na]-
实施例117
(1)将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(12.00g)溶解在甲苯(200ml)中，在减压下对混合物进行脱气。向该溶液中加入四(三苯基膦)合钯(13.29g)、5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸(14.51g)、乙醇(26ml)、蒸馏水(13ml)和2M-碳酸钠水溶液(57.5ml)，在减压下对混合物进行脱气，在85℃、氮气氛下将混合物搅拌加热过夜。使反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→19∶1)得到5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(14.25g)。MS(m/z)：323[M+H]+
(2)5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(5.0g)溶解在1，2-二氯乙烷(20ml)中，向其中加入3，5-双-(三氟甲基)苄胺(3.8g)、乙酸(1.1ml)和三乙酰氧基-硼氢化钠(4.0g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(7.2g)。MS(m/z)：550[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(3.0g)溶解在甲苯(20ml)中，向其中加入5-溴-2-氯嘧啶(1.6g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.4ml)，在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(2.6g)。MS(m/z)：708/706[M+H]+
(4)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(1.2g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，向其中加入乙酸钯(II)(76mg)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(376mg)、乙醇(4.0ml)和三乙胺(4.8ml)，在90℃、一氧化碳下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.1g)。MS(m/z)：700[M+H]+
(5)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.1g)溶解在乙醇(18ml)和四氢呋喃(20ml)的混合溶剂中，向其中加入2M-氢氧化钠水溶液(3ml)，在50℃下搅拌混合物1.5小时。减压浓缩反应溶液，向其中加入1N-盐酸和用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝25∶1)得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羧酸(700mg)。MS(m/z)：672[M+H]+
实施例118
(1)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羧酸(200mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基-苯并三唑(60mg)、三乙胺(125μl)和4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(75mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到4-({2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羰基}-氨基)-丁酸乙酯(230mg)。MS(m/z)：785[M+H]+
(2)将4-({2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羰基}-氨基)-丁酸乙酯(230mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入2M-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入2N-盐酸和用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝25∶1)得到4-({2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-羰基}-氨基)-丁酸(220mg)。MS(m/z)：757[M+H]+
实施例119
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(1.06g)溶解在二甲基亚砜(5ml)中，对混合物进行脱气，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯化物(61mg)、乙酸钾(442mg)和双(频哪醇基)二硼(571mg)。对混合物进行脱气，在氮气流下加热至80℃并搅拌45分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(5ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(1.5ml)并在同一温度下搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应混合物中滴加饱和硫代硫酸钠水溶液，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-醇(866mg)。MS(m/z)：644[M+H]+
(2)将2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[4-(环丙基甲基-丙基-氨基)-2-甲氧基-嘧啶-5-基甲基]-氨基}-嘧啶-5-醇(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中加入碳酸钾(193mg)和4-溴-丁腈(139μl)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3→3∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁腈(308mg)。MS(m/z)：711[M+H]+
实施例120
将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁腈(240mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中，对混合物进行脱气，向其中加入叠氮化钠(220mg)和氯化铵(181mg)，将混合物加热至110℃并搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水和10％的柠檬酸溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝99∶1→19∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-{5-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-嘧啶-2-基}-胺(127mg)。MS(m/z)：754[M+H]+
实施例121
(1)将2-[(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-醇(1.33g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入2-甲基磺胺基-乙醇(290μl)、三苯基膦(870mg)和40％的偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(1.5ml)，在室温下搅拌混合物45分钟。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→9∶1)得到(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲基磺胺基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(1.21g)。MS(m/z)：676[M+H]+
(2)将(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲基磺胺基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(1.21g)溶解在氯仿(15ml)中，向其中加入间氯过苯甲酸(75％)(906mg)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→7∶3)得到(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(1.09g)。MS(m/z)：708[M+H]+
(3)将(2-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(1.07g)溶解在乙醇(15ml)中，向其中加入10％的钯-碳(320mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物7小时。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯酚(400mg)。MS(m/z)：618[M+H]+
(4)将2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯酚(400mg)和吡啶(79μl)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向其中加入三氟甲磺酸酐(163μl)，在0℃、氮气氛下搅拌混合物30分钟。将反应溶液冷却至室温并搅拌50分钟，向其中加入三氟甲磺酸酐(81μl)，搅拌混合物10分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)得到三氟甲磺酸2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯酯(386mg)。MS(m/z)：750[M+H]+
(5)将三氟甲磺酸2-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯酯(110mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501231
烷(2ml)中，向其中加入2，4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(70mg)、乙酸钯(13.2mg)、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁(28mg)和磷酸三钾(62mg)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-苄基]-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(34mg)。MS(m/z)：740[M+H]+
实施例122
按照与实施例121类似的方式处理相应的起始化合物，得到表10中所列的化合物。
表10
Figure BDA00002751707501241
表10
Figure BDA00002751707501251
实施例123
(1)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(76mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入10％的钯-碳(15mg)，在氢气氛下搅拌混合物1.5小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(70mg)。MS(m/z)：759[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(70mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(62mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(85μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(729mg)。MS(m/z)：729[M-Na]-
实施例124
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(29mg)和4，6-二氯-嘧啶(107mg)，搅拌混合物30分钟，将反应溶液冷却至室温，向其中加入4，6-二氯-嘧啶(107mg)，搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→17∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(244mg)。MS(m/z)：738/740[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(170mg)溶解在甲苯(5ml)中，向其中加入二异丙基乙胺(136μl)、2.0M-二甲基胺/四氢呋喃溶液(0.4ml)，在50℃下搅拌混合物1天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(115mg)。MS(m/z)：747[M+H]+
(3)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(110mg)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(6-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(107mg)。MS(m/z)：719[M+H]+
实施例125
按照与实施例124类似的方式处理相应的起始化合物，得到表11中所列的化合物。
表11
Figure BDA00002751707501271
Figure BDA00002751707501272
实施例126
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-三氟-甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(260mg)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中，向其中加入(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-丙胺(140mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(31mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(41mg)和磷酸三钾(146mg)，在减压下对混合物进行脱气，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→10∶1)得到4-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-丙基氨基]-5-三氟甲基-苄基}-氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(186mg)。MS(m/z)：811[M+H]+
(2)将4-[2-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-丙基氨基]-5-三氟甲基-苄基}-氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(183mg)溶解在四氢呋喃(3mL)中，向其中加入1M-四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物20分钟。减压浓缩反应溶液，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-1-羟基甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(93mg)。MS(m/z)：697[M+H]+
(3)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-1-羟基甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(40mg)溶解在甲醇(0.3ml)和四氢呋喃(1ml)的混合溶剂中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入10％的柠檬酸水溶液和饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-1-羟甲基-丙基氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(41mg)。MS(m/z)：669[M+H]+
实施例127
(1)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-1-羟甲基-丙基-氨基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(102mg)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，向其中加入三乙胺(31μl)，随后在水冷却下加入三光气(17mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-4-乙基-2-氧代-唑烷-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(94mg)。MS(m/z)：723[M+H]+
(2)将4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-4-乙基-2-氧代-
Figure BDA00002751707501282
唑烷-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸乙酯(90mg)溶解在甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(1ml)的混合溶剂中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(0.5mL)，在室温下搅拌混合物1小时。用10％的柠檬酸水溶液使反应混合物呈酸性，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→97∶3)得到4-(2-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-((S)-4-乙基-2-
Figure BDA00002751707501291
唑烷-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(64mg)。MS(m/z)：695[M+H]+
表12
Figure BDA00002751707501292
Figure BDA00002751707501293
实施例128
(1)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-醇(300mg)溶解在四氢呋喃(2mL)中，向其中加入2-(甲硫基)乙醇(162μl)和三苯基膦(488mg)，在水冷下向其中滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(424μl)，在50℃下将混合物搅拌过夜。向其中再加入2-(甲硫基)乙醇(243μl)和三苯基膦(244mg)，在水冷下向其中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(361μl)，在60℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[5-(2-甲基磺胺基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(300mg)。MS(m/z)：718[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[5-(2-甲基磺胺基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(296mg)溶解在氯仿(3ml)中，向其中加入间氯过苯甲酸(152mg)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌混合物10分钟并用氯仿萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→2∶1，和氯仿∶甲醇＝97∶3→19∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(203mg)(MS(m/z)：750[M+H]+)，和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[5-(2-甲烷亚硫酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺(65mg)(MS(m/z)：734[M+H]+)。
表13
Figure BDA00002751707501301
实施例129
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(2.0g)溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入溴化氰(578mg)和碳酸氢钠(928mg)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨腈(1.8g)。MS(m/z)：575[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨腈(1.8g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入叠氮化钠(407mg)和氯化铵(335mg)，将混合物加热至100℃并搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入10％的柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺(1.9g)。MS(m/z)：618[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺(400mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入三乙胺(2ml)和4-溴丁酸乙酯(278μl)，在50℃下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-四唑-2-基}-丁酸乙酯(360mg)。MS(m/z)：732[M+H]+
(4)将4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-四唑-2-基}-丁酸乙酯(180mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入2M-氢氧化钠水溶液(0.5mL)，在室温下搅拌混合物1.5小时。用1N-盐酸使反应混合物呈酸性并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)得到4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-四唑-2-基}-丁酸(160mg)。MS(m/z)：704[M+H]+
(5)将4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-四唑-2-基}-丁酸(154mg)溶解在乙醇(3ml)中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(225μl)并减压浓缩，得到4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-四唑-2-基}-丁酸钠盐(153mg)。MS(m/z)：702[M-Na]+
实施例130
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺(300mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中加入三苯基膦(191mg)、2-(甲硫基)乙醇(63μl)和40％的偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(332μl)，在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中加入水并用醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[2-(2-甲基磺胺基-乙基)-2H-四唑-5-基]-胺(270mg)。MS(m/z)：692[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[2-(2-甲基磺胺基-乙基)-2H-四唑-5-基]-胺(270mg)溶解在氯仿(3ml)中，向其中加入间氯过苯甲酸(168mg)，在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[2-(2-甲烷亚硫酰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-胺(157mg)。MS(m/z)：708[M+H]+
表14
Figure BDA00002751707501321
Figure BDA00002751707501322
实施例131
(1)将5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(3.00g)溶解在乙醇(40ml)中，向其中加入羟基氯化铵(1.29g)和乙酸钠(1.53g)，在60℃、氮气氛下搅拌混合物1.5小时。减压浓缩反应溶液，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物(3.3g)溶解在甲醇(40ml)中，向其中加入Raney镍(5g)，在室温、氢气氛下将混合物搅拌过夜。过滤除去Raney镍并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到C-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲胺(1.57g)。MS(m/z)：324[M+H]+
(2)将C-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲胺(1.54g)溶解在甲苯(25ml)中，向其中加入4-(2-氯-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(1.96g)、乙酸钯(II)(195mg)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(543mg)、四正丁基碘化铵(359mg)和叔丁醇钠(560mg)，在85℃、氮气流下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝47∶3→3∶1)得到4-{2-[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(895mg)。MS(m/z)：560[M+H]+
(3)将4-{2-[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(180mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，向其中加入1，3-二氯-5-氯甲基-苯(252mg)，随后在冰-冷下加入氢化钠(60％)(34mg)并在室温下搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)得到4-{2-[(3，5-二氯-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(184mg).MS(m/z)：720/718[M+H]+
(4)向4-{2-[(3，5-二氯-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(180mg)中加入4N-盐酸/二
Figure BDA00002751707501331
烷溶液(2ml)，在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到4-{2-[(3，5-二氯苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(136mg)。MS(m/z)：664/662[M+H]+
实施例132-133
按照与实施例131类似的方式处理相应的起始化合物，得到表15中所列的化合物。
表15
Figure BDA00002751707501341
Figure BDA00002751707501342
实施例134
(1)向甲苯(1ml)中加入4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(62mg)和乙酸钯(II)(16mg)，在室温、氮气氛下搅拌混合物5分钟。向混合溶剂中加入4-{2-[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(200mg)、1-溴-3，5-双-三氟甲基-苯(126mg)和甲苯(1.5ml)的混合溶液，在减压下对混合物进行脱气，向其中加入叔丁醇钠(51mg)，在80℃、氮气流下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(204mg)。MS(m/z)：772[M+H]+
(2)向4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(197mg)中加入溶于二
Figure BDA00002751707501351
烷的4N-盐酸(2.5ml)，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(104mg)。MS(m/z)：716[M+H]+
实施例135
(1)将C-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲基胺(3.47g)溶解在二
Figure BDA00002751707501352
烷(50ml)中，向其中加入5-溴-2-氯嘧啶(5.30g)和N，N-二异丙基乙基胺(5.74ml)，在100℃下搅拌混合物2.5小时。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→22∶3)得到(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(4.82g)。MS(m/z)：482/480[M+H]+
(2)将(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(3.30g)溶解在甲苯(30ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(1.26g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(1.23g)、吗啉(2.4ml)和叔丁醇钠(1.32g)，在减压下对混合物进行脱气，在50℃、氮气流下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)得到(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(1.11g)。MS(m/z)：487[M+H]+
(3)将(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(500mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入3-氟-5-(三氟甲基-)苄基溴(528mg)，在冰-冷下向其中加入氢化钠(60％)(82mg)，在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应溶液中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→22∶3)得到(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(440mg)。MS(m/z)：663[M+H]+
(4)在氮气氛下向四氢呋喃(6ml)中加入氢化钠(60％)(390mg)，随后在水冷下滴加苄醇(1.01ml)，在同一温度下搅拌混合物30分钟。向该反应混合物中加入(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(430mg)和四氢呋喃(4ml)，在70℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→17∶3)得到(3-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(221mg)。MS(m/z)：751[M+H]+
(5)将(3-苄基氧基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(215mg)溶解在甲醇(10.5ml)中，向其中加入10％钯-碳，在室温、氢气氛下搅拌混合物1小时。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶2，和氯仿∶甲醇19∶1→9∶1)得到3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯酚(98mg)。MS(m/z)：661[M+H]+
(6)将3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯酚(95mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，向其中加入碳酸钾(90mg)和4-溴丁酸乙酯(93μl)，在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→4∶1)得到4-(3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基)丁酸乙酯(92mg)。MS(m/z)：775[M+H]+
(7)将4-(3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基)丁酸乙酯(88mg)溶解在乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)的混合溶剂中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(1ml)，在室温下搅拌混合物1小时。用10％的柠檬酸水溶液使反应混合物呈酸性，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)得到4-(3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基)丁酸(71mg)。MS(m/z)：747[M+H]+
(8)将4-(3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基)丁酸(69mg)溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(92μl)，在室温下搅拌混合物3小时并减压浓缩，得到4-(3-{[(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基)丁酸钠盐(66mg)。MS(m/z)：745[M-Na]+
表16
Figure BDA00002751707501371
Figure BDA00002751707501372
实施例136
(1)按照与实施例87(1)类似的方式处理(2-苄基氧基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(按照与实施例23(1)-(2)类似的方式处理相应的起始化合物而制得)(700mg)，得到1-{2-[(2-苄基氧基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙基哌啶-4-羧酸酯(422mg)。MS(m/z)：775/777[M+H]+
(2)按照与实施例23(5)类似的方式处理1-{2-[(2-苄基氧基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯(412mg)，得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氯-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯(277mg)。MS(m/z)：685/687[M+H]+
(3)按照与实施例26类似的方式用相应的起始化合物处理1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氯-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸乙酯(274mg)，得到1-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(6-氯-3′-异丙基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-哌啶-4-羧酸(180mg)。MS(m/z)：759/761[M+H]+
实施例137
按照与实施例136类似的方式处理相应的起始化合物，得到表17中所列的化合物。
表17
Figure BDA00002751707501381
Figure BDA00002751707501382
实施例138
(1)按照与实施例23(3)-(5)类似的方式处理(2-苄基氧基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(2.11g)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氯-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(163mg)。MS(m/z)：660/662[M+H]+
(2)按照与实施例26类似的方式，用相应的起始化合物处理4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氯-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(160mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(6-氯-3′-异丙基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(87mg)。MS(m/z)：762/764[M-Na]-
实施例139
(1)按照与实施例2(4)类似的方式，用相应的起始化合物处理(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-胺(按照与实施例117(1)-(3)类似的方式制得)(532mg)，得到2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-醇(371mg)。MS(m/z)：636[M+H]+
(2)按照与实施例2(5)-(6)类似的方式处理2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-醇(160mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(128mg)。MS(m/z)：720[M-Na]-
实施例140
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(1.39g)溶解在氯仿(20ml)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(475mg)，在室温下搅拌混合物2小时并减压浓缩反应溶液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-溴-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(1.29g)。MS(m/z)：704/706[M+H]+
(2)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-溴-2-羟基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(1.29g)和吡啶(220μl)溶解在二氯甲烷(15ml)中，在冰-冷下向其中加入三氟甲磺酸酐(460μl)，在0℃、氮气氛下搅拌混合物45分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-溴-2-三氟甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(907mg)。MS(m/z)：836/838[M+H]+
(3)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-溴-2-三氟-甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(300mg)溶解在1，4-二烷(4ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(58mg)、甲基硼酸(32mg)和碳酸铯(175mg)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物3天。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到含有4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-2-三氟-甲磺酰基氧基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(207mg)的粗产物。将所得粗产物(200mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501401
烷(4ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(42mg)、5-异丙基-2-甲氧基硼酸苯酯(150mg)和碳酸铯(127mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→17∶3)，随后再经过凝胶渗透色谱纯化(JAIGEL；氯仿)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(20mg)。MS(m/z)：772[M+H]+
(4)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(20mg)溶解在乙醇(2ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(21mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(28μl)并减压浓缩反应溶液，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(19mg)。MS(m/z)：742[M-Na]-
表18
Figure BDA00002751707501411
Figure BDA00002751707501412
实施例141
将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[2-(2-甲烷亚硫酰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-胺(129mg)溶解在氯仿(2ml)中，向其中加入间氯过氧化苯甲酸(50mg)并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-2H-四唑-5-基]-胺(81mg)。MS(m/z)：724[M+H]+
表19
Figure BDA00002751707501421
Figure BDA00002751707501422
实施例142
(1)将4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(5.0g)溶解在甲苯(100ml)中，向其中加入乙酸钯(412mg)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基(1.26g)，在50℃、氮气氛下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入3，5-双-三氟甲基-苄胺(5.35g)和叔丁醇钠(3.88g)，在35℃下搅拌混合物2小时。向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)和NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)得到4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸叔丁酯(5.59g)。MS(m/z)：480[M+H]+
(2)将(2-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(2.47g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，向其中加入亚硫酰氯(875μl)，在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液，向其中加入己烷，过滤所得的结晶，得到1-溴-2-氯甲基-4，5-二甲氧基-苯(2.25g)。MS(m/z)：229/231
(3)将4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基-氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸叔丁酯(100mg)溶解在DMF(1ml)中，在冰-冷下向其中加入氢化钠(60％)(10.8mg)，在冰-冷下搅拌混合物15分钟。向其中加入1-溴-2-氯甲基-4，5-二甲氧基苯(83.1mg)，在冰冷下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→4∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(116mg)。MS(m/z)：708/710[M+H]+
(4)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(150mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501431
烷(3ml)中，向其中加入(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(128mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(32mg)和碳酸铯(196mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4′-氟-5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(140mg)。MS(m/z)：796[M+H]+
(5)向4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4′-氟-5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(129mg)中加入4N-氯化氢/二
Figure BDA00002751707501432
烷溶液(3ml)，在室温下搅拌混合物7小时。向反应溶液中加入饱和氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4′-氟-5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(100mg)。MS(m/z)：740[M+H]+
(6)将在上述(5)中获得的所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液(128μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4′-氟-5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(100mg)。MS(m/z)：738[M-Na]-
实施例143-152
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表20中所列的化合物。
实施例153
按照与实施例169类似的方式处理相应的起始化合物，得到表20中所列的化合物。
实施例154-157
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表20中所列的化合物。
表20
Figure BDA00002751707501441
Figure BDA00002751707501442
Figure BDA00002751707501451
Figure BDA00002751707501461
实施例158
按照与实施例117(1)和实施例131类似的方式处理相应的起始化合物，得到表21中所列的化合物。.
实施例159
(1)将叔丁酰基4-{2-[(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸(按照与实施例142(1)-(3)类似的方式处理相应的起始化合物而制得)(1.0g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501462
烷(10ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(252mg)、双(频哪醇基)二硼(782mg)和乙酸钾(453mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→70∶30)得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[4，5-二甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(769mg)。MS(m/z)：713[M+H]+
(2)将4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[4，5-二甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酰基酯(60mg)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501463
烷(1.5ml)中，向其中加入2-溴-6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶(38mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(7mg)和碳酸铯(55mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和水并分离混合物，NH-硅胶过滤有机层，用乙酸乙酯萃取混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→70∶30)得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(17mg)。MS(m/z)：734[M+H]+
(3)按照与实施例142(5)类似的方式处理4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(36mg)，得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(24.5mg)。MS(m/z)：678[M+H]+
(4)将4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(24.5mg)溶解在甲醇(2ml)中，向其中加入10％的钯-碳(10mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物1小时。过滤除去不溶性物质并减压浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶0→85∶15)得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(21mg)。MS(m/z)：680[M+H]+
(5)按照与实施例142(6)类似的方式处理4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸(21mg)，得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基3-甲氧基-吡啶-2-基)-4，5-二甲氧基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(22mg)。MS(m/z)：678[M-Na]-
实施例160
按照与实施例159(2)、(3)和(5)类似的方式处理4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[4，5-二甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酰基酯(195mg)和1-溴-5-异丙基-2-甲氧基-4-甲基-苯(130mg)，得到4-{2-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-4′-甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(66mg)。MS(m/z)：691[M-Na]-
实施例161-162
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表21中所列的化合物。
表21
Figure BDA00002751707501482
实施例163-168
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表22中所列的化合物。
实施例169
(1)按照与实施例159(4)类似的方式处理4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(按照与实施例142(2)-(3)和实施例159(1)-(2)类似的方式制得)(73mg)，得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(70mg)。MS(m/z)：744[M+H]+
(2)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸叔丁酯(70mg)，得到4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(6-异丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基}-嘧啶-5-基氧基)-丁酸钠盐(40mg)。MS(m/z)：686[M-Na]-.
实施例170-172
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表22中所列的化合物。
表22
Figure BDA00002751707501502
Figure BDA00002751707501511
实施例173-177
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表23中所列的化合物。
实施例178
按照与实施例169类似的方式处理相应的起始化合物，得到表23中所列的化合物。
表23
Figure BDA00002751707501521
实施例179
(1)将1-甲氧基-5-甲基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(10g)溶解在甲醇(100ml)中，向其中加入10％的钯-碳(1g)，在室温、氢气氛下搅拌混合物1天。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到4-甲氧基-2-甲基-5-三氟甲基-苯基胺(9.07g)。MS(m/z)：206[M+H]+
(2)向溴化铜(II)(11.8g)中加入乙腈(50ml)，随后在冰-冷下滴加叔丁腈(8.5ml)，在氮气氛下搅拌混合物5分钟。在冰-冷下经20分钟向反应混合物中滴加4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺(9.07g)的乙腈(20ml)溶液，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向所得剩余物中加入1N-盐酸并用乙酸乙酯萃取混合物。连续用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→0∶1)和NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到1-溴-4-甲氧基-2-甲基-5-三氟甲基-苯(3.61g)。
(3)将1-溴-4-甲氧基-2-甲基-5-三氟甲基-苯(1.0g)，2，2′-偶氮双异丁腈(61mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(795mg)溶解在四氯化碳(15ml)中，在回流下将混合物加热过夜。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯(732mg).
(4)将4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸叔丁酯(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在冰-冷下其中加入氢化钠(60％)(33mg)并搅拌混合物15分钟，向其中加入1-溴-2-溴甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯(327mg)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(256mg)。MS(m/z)：746/748[M+H]+
(5)按照与实施例142(4)-(6)类似的方式处理4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-甲氧基-4-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(120mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4′-氟-5′-异丙基-4，2′-二甲氧基-5-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(53mg)。MS(m/z)：776[M-Na]-
实施例180
按照与实施例179类似的方式处理相应的起始化合物，得到表24中所列的化合物。
实施例181
按照与类似的方式处理相应的起始化合物实施例169得到表24中所列的化合物。
实施例182 to 184
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表24中所列的化合物。
表24
Figure BDA00002751707501541
Figure BDA00002751707501542
实施例185-186
按照与实施例179类似的方式处理相应的起始化合物，得到表25中所列的化合物。
实施例187
按照与实施例169类似的方式处理相应的起始化合物，得到表25中所列的化合物。
实施例188-189
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表25中所列的化合物。
表25
Figure BDA00002751707501551
Figure BDA00002751707501552
实施例190
(1)将5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯酚(5g)和吡啶(2.6ml)溶解在二氯甲烷(150ml)中，将混合物冷却至0℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(5.3ml)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到三氟-甲烷磺酸5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯酯(5.3g)。
(2)将三氟-甲磺酸5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯酯(2.6g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501561
烷(20ml)中，向其中加入5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸(1.5g)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(575mg)和碳酸铯(3.44g)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→17∶3)得到5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-联苯(2.35g)。MS(m/z)：370[M+H]+
(3)将5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-联苯(2.35g)溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(30ml)的混合溶剂中，向其中加入10％的钯-碳(500mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物1天。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基胺(1.88g)。MS(m/z)：340[M+H]+
(4)向溴化铜(II)(1.17g)中加入乙腈(5ml)，随后在冰-冷下滴加叔丁腈(0.835ml)，在氮气氛下搅拌混合物5分钟。在冰-冷下向反应混合物中滴加5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基胺(1.48g)的乙腈(2ml)溶液，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向所得剩余物中加入lN-盐酸和用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到2-溴-5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯(1.29g)。
(5)将2-溴-5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯(1.29g)溶解在干燥的四氢呋喃(30ml)中，在-78℃下向其中滴加溶于己烷的1.6M正丁基锂，搅拌混合物1小时，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)，再搅拌混合物1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→17∶3)得到5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(733mg)。MS(m/z)：353[M+H]+
(6)将5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(692mg)溶解在四氢呋喃(12ml)、乙醇(3.5ml)和二氯甲烷(1ml)混合溶剂中，向其中加入硼氢化钠(82mg)，在室温下搅拌混合物40分钟。减压浓缩反应溶液，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(566mg)。MS(m/z)：337[M+H-H2O]+
(7)将(5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(200mg)溶解在甲苯(5ml)中，在冰-冷下向其中加入亚硫酰氯(60μl)，搅拌混合物3小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸叔丁酯(246mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰-冷下向其中加入氢化钠(60％)(23mg)并搅拌混合物20分钟。向其中加入上面所得剩余物的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液，在室温下搅拌混合物3小时20分钟。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(74mg)。MS(m/z)：816[M+H]+
(8)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(68mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-5，2′-二甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(23mg)。MS(m/z)：758[M-Na]-
实施例191
按照与实施例190类似的方式处理相应的起始化合物，得到表26中所列的化合物。
表26
Figure BDA00002751707501581
Figure BDA00002751707501582
实施例192-200
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表27中所列的化合物。
实施例201-205
按照与实施例160类似的方式处理相应的起始化合物，得到表27中所列的化合物。
实施例206-207
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表27中所列的化合物。
表27
Figure BDA00002751707501591
Figure BDA00002751707501592
Figure BDA00002751707501601
Figure BDA00002751707501611
实施例208
(1)将2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-醇(60mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，向其中加入3-羟基-丙酸叔丁酯(336mg)、三苯基膦(592mg)，向其中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(447μl)，在60℃下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。向所得剩余物中加入异丙醚，过滤不溶性物质并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)和NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到3-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙酸叔丁酯(43mg)。MS(m/z)：764[M+H]+
(2)向3-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙酸叔丁酯(41mg)中加入4N-盐酸/二
Figure BDA00002751707501612
烷(4ml)，在室温下搅拌混合物9小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，用10％柠檬酸水溶液使混合物呈弱酸性并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所得剩余物(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶3)，将所得的纯化产物溶解在乙醇(0.5ml)中，向其中加入1M-氢氧化钠水溶液(24μl)，减压浓缩混合物，得到3-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙酸钠盐(18mg)。MS(m/z)：706[M-Na]-
实施例209
按照与实施例103(3)类似的方式处理3-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸甲酯(按照与实施例208(1)类似的方式处理相应的起始化合物而制得)(85mg)，得到3-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-4，5，2′-三甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸钠盐(52mg)。MS(m/z)：734[M-Na]-
实施例210
按照与实施例139(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表28中所列的化合物。
表28
Figure BDA00002751707501621
Figure BDA00002751707501622
实施例211
按照与实施例208类似的方式处理相应的起始化合物，得到表29中所列的化合物。
实施例212
按照与实施例209类似的方式处理相应的起始化合物，得到表29中所列的化合物。
实施例213
按照与实施例139(2)类似的方式处理相应的起始化合物，得到表29中所列的化合物。
表29
Figure BDA00002751707501631
Figure BDA00002751707501632
实施例214
(1)将5′-异丙烯基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(5.0g)溶解在四氢呋喃(100ml)、乙醇(30ml)和二氯甲烷(10ml)混合溶剂中，向其中加入硼氢化钠(646mg)，在室温下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应溶液，向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→4∶1)得到(5′-异丙烯基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(4.73g)。MS(m/z)：307[M+H]+
(2)将(5′-异丙烯基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲醇(500mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在冰冷却下、氮气氛下向其中滴加亚硫酰氯(248μl)，在室温下搅拌混合物15分钟，对反应溶液进行冰冷却并向其中滴加三乙胺(647μl)。向反应溶液中加入二乙醚和饱和盐水，分离混合物，经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。将剩余物和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-胺(799mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入氢化钠(123mg)，在50℃搅拌混合物2.5小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入二乙醚和水，分离混合物，依次用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(481mg)。MS(m/z)：705/707[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(475mg)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷配合物(55mg)、乙酸钾(198mg)和双(频哪醇基)二硼(256mg)溶解在二甲基亚砜(2ml)中，在氮气氛下加热混合物至80℃并搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(10ml)中，在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(0.75ml)。在室温下将反应溶液搅拌过夜，在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，随后加入水和二乙醚，分离混合物。用水和饱和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-醇(141mg)。MS(m/z)：643[M+H]+
(4)将6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-醇(141mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，在冰冷却下向其中加入60％氢化钠(10mg)并搅拌混合物5分钟，向其中加入4-溴丁酸乙酯(48μl)，在室温下搅拌混合物1小时。在冰冷却下向反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，减压浓缩有机层。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到4-{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸乙酯(154.1mg)。MS(m/z)：757[M+H]+
(5)将4-{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸乙酯(150mg)溶解在乙醇(1ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶剂中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(0.3ml)，在50℃下搅拌混合物3小时20分钟。将反应溶液冷却至室温并用2N-盐酸(0.3ml)中和，向其中加入二氯甲烷和饱和盐水，分离混合物，减压浓缩有机层。所得剩余物经LCMS纯化(柱：CAPCELPACK MG2C18，洗脱液：10μM碳酸水溶液/乙腈＝55/45→40/60)，得到4-{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸(31.4mg)。将所得羧酸溶解在乙醇(1ml)中，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(42μl)，减压浓缩反应溶液，得到4-{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸钠盐(30.6mg)。MS(m/z)：727[M-Na]-
实施例215
按照与实施例214类似的方式处理相应的起始化合物，得到表30中所列的化合物。
表30
Figure BDA00002751707501651
实施例216
Figure BDA00002751707501661
(1)将5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯基-2-甲醛(8.0g)、羟基胺盐酸盐(3.45g)和吡啶(28ml)溶解在乙醇(140ml)中并在80℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用饱和碳酸钠、水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。向其中加入乙酸乙酯和1N-盐酸，分离混合物，用1N-盐酸、饱和碳酸钠、水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。将剩余物溶解在甲醇(100ml)中，向其中加入Raney镍，在室温、氢气氛下搅拌混合物30分钟并在50℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，过滤除去Raney镍，减压浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→23∶2)得到C-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲胺(5.50g)。MS(m/z)：324[M+H]+
(2)将C-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基)-甲胺(107mg)溶解在甲苯(3ml)中，向其中加入三(二苄基丙酮)合二钯(30mg)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(27mg)和叔丁醇钠(44mg)，在80℃、氮气氛下将混合物搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，向反应溶液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，减压浓缩有机层。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→4∶1)得到(5-溴-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(41.3mg)。MS(m/z)：479/481[M+H]+.
(3)将(5-溴-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-胺(700mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在-10℃、氮气氛下向其中加入氢化钠(60％)(88mg)，并在同一温度下搅拌混合物5分钟，和3-溴甲基-5-三氟甲基-苄腈(771mg)，在冰-冷下搅拌混合物1小时40分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和饱和柠檬酸水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)和(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→9∶1)纯化所得的剩余物。将剩余物溶解在二乙醚中并过滤。减压浓缩滤液，将上面得到的剩余物(630mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中，向其中加入吗啉(119μl)和三乙胺(190μl)，在50℃下搅拌混合物4小时，将反应溶液冷却至室温并在同一温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到3-{[(5-溴-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(440mg)。MS(m/z)：662/664[M+H]+
(4)按照与实施例214(3)类似的方式处理3-{[(5-溴-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(435mg)，得到3-{[(5-羟基-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(251mg)。MS(m/z)：600[M+H]+
(5)将3-{[(5-羟基-吡啶-2-基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苄腈(150mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，在冰-冷下向其中加入60％氢化钠(12mg)，搅拌混合物30分钟，向其中加入4-溴丁酸叔丁酯(85mg)，在室温下搅拌混合物6小时。在冰-冷下向反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥混合物并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)得到4-{6-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸叔丁酯(169mg)。MS(m/z)：742[M+H]+
(6)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-{6-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸叔丁酯(165mg)，得到4-{6-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基氧基}-丁酸钠盐(113.5mg)。MS(m/z)：684[M-Na]-
实施例217
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表31中所列的化合物。
表31
实施例218～219
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表32中所列的化合物。
实施例220
(1)将5-苄氧基-2-溴-苯甲醛(1.0g)溶解在1，4-二
Figure BDA00002751707501682
烷(30ml)中，向其中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷配合物(280mg)、(5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(800mg)和碳酸铯(1.68g)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯基-2-甲醛(1.19g)。MS(m/z)：361[M+H]+.
(2)将4-苄氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯基-2-甲醛(1.16g)溶解在乙醇(15ml)中，向其中加入硼氢化钠(122mg)并在室温下搅拌混合物10分钟。向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到(4-苄氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基)-甲醇(1.26g)。MS(m/z)：345
(3)将(4-苄氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基)-甲醇(1.10g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，向其中加入亚硫酰氯(332μl)并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到4-苄氧基-2-氯甲基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯(1.15g)。MS(m/z)：345
(4)将4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸叔丁酯(1.11g)和4-苄基氧基-2-氯甲基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯(805mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰冷却下向其中加入氢化钠(60％)(120mg)，在冰冷却下搅拌混合物2小时，之后在室温下搅拌30分钟。向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→4∶1)得到4-{2-[(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(1.14g)。MS(m/z)：824[M+H]+.
(5)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-{2-[(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(80mg)，得到4-{2-[(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(59.5mg)。MS(m/z)：766[M-Na]-
实施例221
(1)将4-{2-[(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(1.0g)溶解在乙醇(20ml)中，向其中加入10％的钯-碳(200mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物4小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，向其中加入己烷，过滤所得的结晶，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(835mg)。MS(m/z)：734[M+H]+
(2)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(70mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(55.4mg)。MS(m/z)：676[M-Na]-
实施例222
(1)将4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-羟基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(70mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入碳酸钾(26.4mg)和碘乙烷(29.8mg)，在50℃下搅拌混合物8小时。向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→9∶1)得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(60.5mg).MS(m/z)：762[M+H]+
(2)按照与实施例142(5)-(6)类似的方式处理4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸叔丁酯(59mg)，得到4-{2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-乙氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸钠盐(48.2mg)。MS(m/z)：704[M-Na]-
实施例223
按照与实施例222类似的方式处理相应的起始化合物，得到表32中所列的化合物。
实施例224-230
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表32中所列的化合物。
表32
Figure BDA00002751707501701
Figure BDA00002751707501711
Figure BDA00002751707501721
实施例231
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(315mg)和4-苄基氧基-2-氯甲基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯(300mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在冰-冷下向其中加入氢化钠(60％)(40.9mg)并在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶3乙酸乙酯＝1∶0→97∶3)得到(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(458mg)。MS(m/z)：744/746[M+H]+.
(2)将(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(433mg)溶解在甲苯(5ml)和三(二苄基丙酮)合二钯(107mg)、叔丁醇钠(168mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(69.4mg)和吗啉(152mg)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)得到(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(384mg)。MS(m/z)：751[M+H]+
(3)按照与实施例221和222类似的方式处理(4-苄基氧基-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺，得到4-(2-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-5′-异丙基-2′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸钠盐。MS(m/z)：745[M-Na]-
实施例232
按照与实施例231类似的方式处理相应的起始化合物，得到表33中所列的化合物。
实施例233-234
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表33中所列的化合物。
表33
Figure BDA00002751707501741
Figure BDA00002751707501742
实施例235-238
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表34中所列的化合物。
实施例239
按照与实施例142类似的方式处理相应的起始化合物，得到表35中所列的化合物。
表34
Figure BDA00002751707501751
Figure BDA00002751707501752
表35
Figure BDA00002751707501761
Figure BDA00002751707501762
实施例240-252
按照与上述任意实施例类似的方式处理相应的起始化合物，得到表36中所列的化合物。
表36
Figure BDA00002751707501763
Figure BDA00002751707501771
Figure BDA00002751707501781
Figure BDA00002751707501791
Figure BDA00002751707501801
参考例1
将环己烷甲醛(38g)、二乙胺盐酸盐(55g)和乙酸(29ml)溶解在二氯甲烷(500ml)中，在室温下向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(71.8g)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入2N-氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩混合物，得到环己基甲基-乙基-胺(40.1g)粗产物。MS(m/z)：142[M+H]+
参考例2
将3，5-双-三氟甲基-苄胺(10g)和5-溴-2-氯-嘧啶(12g)溶解在1，4-二烷(50ml)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(10.7ml)，在回流下将混合物搅拌过夜。将剩余物冷却至室温并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶3)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(10.1g)。MS(m/z)：713[M+H]+
参考例3
(1)将乙胺盐酸盐(2g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，向其中加入吡啶(6ml)和6-(氯甲酰基)己酸乙酯(7.6g)并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离混合物，依次用1N-盐酸、水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6-乙基氨基甲酰基己酸乙酯(9.29g)粗产物。MS(m/z)：216[M+H]+
(2)将粗6-乙基氨基甲酰基己酸乙酯(9.29g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，向其中加入硼氢化钠(7.35g)。在回流下加热反应溶液，向其中滴加乙酸(11ml)，在回流下加热混合物1.5小时。在冰-冷下向反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在乙醇(30ml)中，向其中加入溶于乙酸乙酯(7.6ml)中的4N-盐酸，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入2N-氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到7-乙基氨基-庚酸乙酯(3.98g)粗产物。MS(m/z)：216[M+H]+
参考例4
(1)将6-氨基己酸甲酯盐酸盐(5g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，向其中加入吡啶(4.5ml)和乙酰氯(2ml)，在室温下搅拌混合物1小时45分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6-乙酰基氨基-己酸甲酯(5.19g)粗产物。MS(m/z)：188[M+H]+
(2)将粗6-乙酰基氨基-己酸甲酯(5.19g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，向其中加入硼氢化钠(5.03g)。在回流下加热反应溶液，向其中滴加乙酸(7.6ml)，在回流下加热混合物1小时30分钟。在冰-冷下向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在乙醇(30ml)中，向其中加入溶于乙酸乙酯中的4N-盐酸(7.6ml)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入2N-氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6-乙基氨基-己酸乙酯粗产物(1.74g)。MS(m/z)：188[M+H]+
参考例5
(1)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(10g)和三乙胺(4.18ml)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在冰-冷下向其中加入三光气(2.97g)。在室温下搅拌反应溶液30分钟并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(100mL)中，在室温下向其中加入苄醇(3.88ml)和三乙胺(10.45ml)并将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液和1N-盐酸洗涤。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基甲酸苄酯(11.58g)。MS(m/z)：534/536[M+H]+
(2)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基甲酸苄酯(11.5g)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷配合物(3.51g)、乙酸钾(6.33g)和双(频哪醇基)二硼(10.9g)溶解在二甲基亚砜(75ml)中，在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，经CeliteTM过滤而除去不溶性物质，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(100ml)中，在冰-冷下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(50ml)，搅拌混合物1小时。在冰-冷下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液以消耗过量的过氧化氢，随后加入水和乙酸乙酯并分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→9∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸苄酯(9.70g)。MS(m/z)：472[M+H]+
(3)将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-羟基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸苄酯(9.70g)和4-溴丁酸乙酯(3.53g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向其中加入碳酸钾(3.41g)，在50℃下搅拌混合物1小时。向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)得到4-{2-[苄基氧基羰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(8.29g)。MS(m/z)：586[M+H]+
(4)将4-{2-[苄基氧基羰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯(3.0g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入10％的钯-碳(500mg)，在室温、氮气氛下搅拌混合物2小时30分钟。过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)得到4-[2-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯(2.22g)。MS(m/z)：452[M+H]+
参考例6
(1)将6-氨基己酸甲酯盐酸盐(2.50g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，向其中加入水(50ml)和碳酸氢钠(3.44g)，随后在冰-冷却下滴加氯代甲酸苄酯(2.17ml)，在室温下搅拌混合物2.5小时。向反应溶液中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6-苄基氧基羰基氨基己酸甲酯(4.16g)。MS(m/z)：280[M+H]+
(2)将6-苄基氧基羰基氨基-己酸甲酯(4.15g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，并在冰-冷却下向其中加入氢化钠(63％)(552mg)，在室温下搅拌混合物2小时，向其中加入甲基碘(1.72ml)，在同一温度下再搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到6-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-己酸甲酯(2.25g)。MS(m/z)：294[M+H]+
(3)将6-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-己酸甲酯(2.24g)溶解在甲醇(35ml)中，向其中加入10％的钯-碳(500mg)，在室温、氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到6-甲基氨基己酸甲酯(1.11g)。MS(m/z)：160[M+H]+
参考例7
将丙胺(0.65g)溶解在四氢呋喃(5ml)中，向其中加入吡啶(0.89ml)，随后在冰-冷却下滴加甲基己二酰氯(1.96g)，在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在四氢呋喃(30ml)中，在室温下向其中加入硼氢化钠(1.93g)，将混合物加热至65℃，经向其中滴加乙酸(2.92ml)，在室温下搅拌混合物9小时。向反应混合物中加入冰冷的稀盐酸，搅拌混合物30分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水的混合溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在甲醇(5ml)中，向其中加入溶于二
Figure BDA00002751707501841
烷的4N-盐酸(7.5mL)，并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物6次，经硫酸镁干燥收集的有机层并减压浓缩，得到6-丙基氨基-己酸甲酯(914mg)。MS(m/z)：188[M+H]+
参考例8
(1)将哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，向其中加入三乙胺(1.69ml)，之后在水浴下滴加溴代乙酸乙酯(1.24mL)，在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和盐水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥并减压浓缩，向所得的结晶剩余物中加入异丙醚并过滤混合物，得到[4-(叔丁氧基-羰基氨基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(1.87g)。MS(m/z)：301[M+H]+
(2)将[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(1.86g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入氢化钠(63％)(1.19g)和乙基碘(6.0ml)，在室温下搅拌混合物2小时。用10％的柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物呈碱性，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到{4-[(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯(905mg)。MS(m/z)：329[M+H]+
(3)将{4-[(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯(235mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，向其中加入三氟乙酸(1ml)并在室温下将混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到(4-乙基氨基甲基-哌啶-1-基)-乙酸乙至双三氟乙酸盐(482mg)。MS (m/z)：229[M+H]+
参考例9
(1)将2-叔丁氧基-乙基胺(2g)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰-冷下向其中加入吡啶(940μl)和6-(氯甲酰基)己酸乙酯(1.13g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入1N-盐酸和氯仿，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6-(2-叔乙基氨基甲酰基)-己酸乙酯粗产物(2.96g)。MS(m/z)：288[M+H]+
(2)将粗6-(2-叔乙基氨基甲酰基)-己酸乙酯(2.96g)溶解在四氢呋喃(15ml)中，向其中加入硼氢化钠(1.60g)。在回流下加热反应溶液，向其中滴加乙酸(2.4mL)，并在回流下加热混合物1小时。在冰-冷下向反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得剩余物溶解在乙醇(6ml)中，向其中加入溶于乙酸乙酯的4N-盐酸(1.5ml)，在室温下搅拌混合物3天。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到7-(2-叔丁氧基-乙基氨基)-庚酸乙酯粗产物(2.6g)。MS(m/z)：274[M+H]+
参考例10
(1)将2-溴-吡啶-3-醇(5g)溶解在水(150ml)中，向其中加入碳酸钠(6.15g)和碘(7.65g)，在室温下搅拌混合物2小时。向其中加入1N-盐酸和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→3∶1)得到2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(4.52g)。MS(m/z)：300/302[M+H]+
(2)将2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(2.98g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(140ml)中，向其中加入碳酸铯(16.3g)和甲基碘(1.25mL)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶(2.45g)。MS(m/z)：314/316[M+H]+
(3)向0.5M-异丙烯基溴化镁/四氢呋喃中加入硼酸三甲酯(3.3ml)。在室温、氮气氛下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入6N-盐酸和二乙醚，分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到异丙烯基硼酸粗产物(818mg)。将上述粗异丙烯基硼酸(287mg)和2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶(800mg)溶解在1，2-二甲氧基-乙烷(8ml)和乙醇(3.2ml)的混合溶剂中，向其中加入1M-碳酸钠水溶液(6.4ml)和四(三苯基膦)合钯(240mg)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物5小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→9∶1)，随后再经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝49∶1→9∶1)得到2-溴-6-异丙烯基-3-甲氧基-吡啶(138mg)。MS(m/z)：228/230[M+H]+
参考例11
将5-甲氧基-2-甲基磺胺基-嘧啶-4-醇(250mg)溶解在乙腈(7ml)中，向其中加入氧氯化磷(0.7ml)和二乙基苯胺(460μl)，在回流下加热混合物5.5小时。用甲苯共沸蒸发反应溶液3次，向剩余物中加入柠檬酸水溶液和氯仿，分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→17∶3)得到4-氯-5-甲氧基-2-甲基磺胺基-嘧啶(260mg)。MS(m/z)：191/193[M+H]+
参考例12
(1)将3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(50g)溶解在四氢呋喃(300ml)中，在0℃、氮气氛下经2小时向其中滴加1.0M-硼烷四氢呋喃配合物/四氢呋喃(300ml)，在75℃下搅拌混合物1.5小时。使反应溶液冷却至室温并减压浓缩，向其中加入1N-盐酸并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和饱和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇。将该产物溶解在甲醇(500mL)中，向其中加入10％的钯-碳(5g)，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到粗(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇。向溴化铜(II)(53.6g)中加入乙腈(500ml)，之后在冰-冷下滴加叔丁腈(35.7ml)，在氮气氛下搅拌混合物5分钟。在冰-冷下经1小时15分钟向反应混合物中滴加上述粗(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇的乙腈(200ml)溶液，在室温、氮气氛下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入1N-盐酸并用乙酸乙酯萃取混合物。用1N-盐酸、水和饱和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→4∶1)得到(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(40.7g)。NMR(CDCl3)：1.90(1H，t)，4.76(2H，d)，7.56(1H，s)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)
(2)将(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(33.9g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，向其中加入氰化锌(II)(16.39g)和四(三苯基膦)合钯(7.68g)，在120℃、氮气氛下加热混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，用CeliteTM过滤，减压浓缩滤液。向其中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到3-羟基甲基-5-三氟甲基-苄腈(23.4g)。NMR(CDCl3)：2.09(1H，t)，4.85(2H，d)，7.83(1H，s)，7.87(2H，s)(3)将3-羟基甲基-5-三氟甲基-苄腈(23.4g)溶解在二氯甲烷(230mL)中，向其中加入四溴化碳(42.4g)，之后在冰-冷下加入三苯基膦(32.0g)，在同一温度下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到3-溴-甲基5-三氟甲基-苄腈(25.5g)。NMR(CDCl3)：4.51(2H，s)，7.86(1H，s)，7.88(2H，s)
参考例13
将2-氯嘧啶-5-醇(3.89g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，向其中加入碳酸钾(498g)和4-溴-丁酸叔丁酯(7.36g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝24∶1→4∶1)得到4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)溴丁酸叔丁酯(6.22g)。MS(m/z)：273[M+H]+
参考例14
将2，5-二溴吡啶(4.74g)溶解在甲苯(100ml)中，向其中加入3，5-双-三氟甲基-苄胺(5.84g)和乙酸钯(449.0mg)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(1.25g)和叔丁醇钠(4.23g)，在80℃、氮气氛下搅拌混合物12小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取混合物2次，用水和饱和盐水依次洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)得到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴吡啶-2-基)-胺(2.08g)。MS(m/z)：399/401[M+H]+
参考例15
将3-溴甲基-5-三氟甲基-苄腈(按照参考例12制得)(15.9g)溶解在7M-氨/甲醇(550ml)中，在50-60℃下搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应溶液。向所得剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液和氯仿，分离混合物，在硫酸钠上干燥有机层并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→19∶1→氯仿∶甲醇∶氢氧化铵溶液＝19∶1∶0.1)，得到3-氨基甲基-5-三氟甲基-苄腈(10.4g)。MS(m/z)：201[M+H]+
参考例16
按照与实施例142(1)类似的方式处理相应的起始化合物得到化合物。
参考例17
(1)将3-溴-4-甲氧基苯甲酸(2.00g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，将混合物冷却至-78℃，向其中滴加溶于二乙醚的1.1M甲基锂(7.7ml)。在-78℃下搅拌混合物5小时，向其中滴加溶于正戊烷的1.6M叔丁基锂(13.2ml)，在-78℃下搅拌混合物15分钟，使混合物保温至-45℃，搅拌混合物45分钟，之后再次冷却至-78℃。向其中滴加硼酸三异丙酯，在-78℃下搅拌混合物15分钟，使混合物保温至室温。在室温下搅拌混合物1.5小时，减压浓缩混合物，向其中加入水和己烷。加入6N-盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液将水层pH调节至4，用乙酸乙酯和甲醇萃取混合物2次。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。向所得剩余物中加入二乙醚，过滤收集所得固体，得到2-甲氧基-5-羧基苯基硼酸(1.37g)粗产物。
(2)将粗2-甲氧基-5-羧基苯基硼酸(370mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入2.0M-二甲基胺/四氢呋喃溶液(1.9ml)、二水合1-羟基苯并三唑(725mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(579mg)。在室温下搅拌混合物3小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物2次。经硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝19∶1)得到2-甲氧基-5-二甲基氨基甲酰基苯基硼酸(210mg)。MS(m/z)：224[M+H]+
参考例18
按照与参考例17类似的方式处理相应的起始化合物得到化合物。
参考例19
(1)将4-仲丁基-苯酚(3.0g)溶解在氯仿中，向其中加入溴(1.02ml)，在室温下搅拌混合物30分钟。向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到2-溴-4-仲丁基-苯酚(4.57g)。NMR(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.19(3H，d)，1.56(2H，m)，2.51(1H，m)，5.33(1H，s)，6.93(1H，d)，7.02(1H，d)，7.26(1H，s).
(2)将2-溴-4-仲丁基-苯酚(1.50g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸钾(1.18g)和碘甲烷(1.12g)，在室温下将混合物搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯和水，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→20∶1)得到2-溴-4-仲丁基-1-甲氧基-苯(1.58g)。NMR(CDCl3)：0.80(3H，t)，1.20(3H，d)，1.55(2H，m)，2.51(1H，m)，3.87(3H，s)，6.82(1H，d)，7.07(1H，d)，7.35(1H，s)。
(3)将2-溴-4-仲丁基-1-甲氧基-苯(1.15g)溶解在四氢呋喃(17ml)中，将混合物冷却至-78℃，向其中滴加溶于己烷的1.6M正丁基锂，在-78℃下搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加入硼酸三甲酯(1.47g)，在-78℃、搅拌下使混合物反应30分钟，向其中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗5-仲丁基-1-甲氧基-苯硼酸(950mg)。NMR(CDCl3)：0.81(3H，t)，1.22(3H，d)，1.58(2H，m)，2.58(1H，m)，3.90(3H，s)，6.25(2H，s)，6.85(2H，d)，7.25(1H，d)，7.65(1H，s)。
参考例20-23
按照与参考例19类似的方式处理相应的起始化合物，得到化合物。
参考例24
将2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶(500mg)溶解在干甲苯(5ml)中，在-78℃、氮气氛下向其中滴加溶于己烷的1.6M正丁基锂(1ml)，搅拌混合物1小时，向其中加入丙酮(0.23ml)，将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，分离混合物，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶2)得到2-(6-溴-5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙-2-醇(197mg)。MS(m/z)：246/248[M+H]+
Figure BDA00002751707501891
Figure BDA00002751707501901
Figure BDA00002751707501921
工业实用性
本发明的式(1)化合物或其药物可接受的衍生物对CETP具有抑制活性，并且显示提高HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平的活性。因此，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗动脉硬化疾病、高脂血症或血脂异常等。

Claims (11)

1.式(I-B)的化合物，或其药物可接受的盐：
Figure FDA00002751707400011
其中
ZA为CH；
A21A为任选被1-2个选自下列的基团所取代的烷氧基：羧基、卤素原子、烷氧基羰基、烷氧基、羟基、单-或二-烷基氨基、烷基亚磺酰基、氰基、四唑基、烷基磺酰基和烷基硫烷基；任选被1-2个选自下列的基团所取代的烷基：羧基、卤素原子、烷氧基羰基、烷氧基、羟基、单-或二-烷基氨基、烷基亚磺酰基、氰基、四唑基、烷基磺酰基和烷基硫烷基；吗啉基；羧基或羧基哌啶基；
R1A为氰基或任选被1-3个卤素原子取代的烷基；
B’为独立地选自下列的基团：卤素原子、任选被1-3个卤素原子取代的烷基，或者任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基；
pA为0-3的整数；
D为嘧啶基、吡啶基、苯基、嘧啶氧基、四唑基或
Figure FDA00002751707400012
唑烷基；
D’为独立地选自下列的基团：任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基、卤素原子、氰基、烷基硫烷基、单-或二-烷基氨基、链烯基、任选被1-3个卤素原子取代的烷基、羧基、羟基、羧基烷氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氧代基团、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、吗啉基或羧基烷氧基烷基；
qA为0-3的整数；
术语“烷基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链烃链，和具有3-10个碳原子的环状饱和烃链；
术语“链烯基”意指具有2-10个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链烃链；
术语“烷氧基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，和具有3-10个碳原子的环状烷氧基；
术语“环烷基”为C3-10的环状烃基。
2.权利要求1的化合物，其中R1A为任选被1-3个卤素原子取代的烷基，或其药物可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中D为苯基，或其药物可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其中D’为独立地选自卤素原子、烷氧基或烷基的基团，或其药物可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中A21A为吗啉基或被羧基取代的烷氧基，或其药物可接受的盐。
6.选自下列的化合物，或其药物可接受的盐：
Figure FDA00002751707400021
7.选自下列的化合物，或其药物可接受的盐：
Figure FDA00002751707400022
8.药物组合物，其包含作为活性成分的、根据权利要求1的化合物或其药物可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物或其药物可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗患有动脉硬化的病人。
10.根据权利要求9的用途，其中所述动脉硬化选自动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性-高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖症、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
11.根据权利要求10的用途，其中所述高胆固醇血症是家族性-高胆固醇血症。
CN201310020236.7A 2006-01-31 2007-01-30 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物 Expired - Fee Related CN103172562B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-023572 2006-01-31
JP2006023572 2006-01-31
JP2006322853 2006-11-30
JP2006-322853 2006-11-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780003923.0A Division CN101374817B (zh) 2006-01-31 2007-01-30 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103172562A true CN103172562A (zh) 2013-06-26
CN103172562B CN103172562B (zh) 2015-04-22

Family

ID=38042898

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780003923.0A Expired - Fee Related CN101374817B (zh) 2006-01-31 2007-01-30 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物
CN201310020236.7A Expired - Fee Related CN103172562B (zh) 2006-01-31 2007-01-30 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780003923.0A Expired - Fee Related CN101374817B (zh) 2006-01-31 2007-01-30 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7906517B2 (zh)
EP (1) EP1979331B1 (zh)
JP (1) JP4943443B2 (zh)
KR (2) KR101110029B1 (zh)
CN (2) CN101374817B (zh)
AR (1) AR059249A1 (zh)
AT (1) ATE548356T1 (zh)
AU (1) AU2007210446B2 (zh)
BR (1) BRPI0706790A2 (zh)
CA (1) CA2634676C (zh)
DK (1) DK1979331T3 (zh)
ES (1) ES2381042T3 (zh)
PL (1) PL1979331T3 (zh)
PT (1) PT1979331E (zh)
RU (1) RU2412937C2 (zh)
TW (1) TWI352086B (zh)
UY (1) UY30117A1 (zh)
WO (1) WO2007088996A1 (zh)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
DK1940786T3 (da) 2005-09-16 2010-11-08 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivater og deres anvendelse ved behandling af hepatitis C
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
EP2149563B9 (en) * 2007-04-13 2015-04-22 Kowa Company, Ltd. Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound
BRPI0811939A2 (pt) 2007-05-22 2014-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc Tiazóis substituídos por heteroarila
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101952244B (zh) 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
WO2009108720A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2010012848A (es) 2008-06-03 2011-03-01 Intermune Inc Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos.
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
EP2332923A4 (en) * 2008-09-12 2012-08-01 Kowa Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 5- [2- (METHYLTHIO) ETHOXY] AND PYRIMIDINE-2-AMINE
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP5478508B2 (ja) 2008-11-28 2014-04-23 興和株式会社 ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
EP2729142B1 (en) 2011-07-08 2018-05-09 Novartis AG Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
JPWO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2016-07-11 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
BR112017002214B1 (pt) * 2014-08-04 2023-03-07 Nuevolution A/S Composto de fórmula (i), e uso de um composto
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CN106032362B (zh) * 2015-03-10 2018-06-19 湖南千金湘江药业股份有限公司 安塞曲匹的制备方法
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
BR112019002344B1 (pt) 2016-08-26 2022-10-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto de 1-fenil-3-carbamoilureia, seu uso, agente e método para controlar uma doença de planta
DE112017004275T5 (de) 2016-08-26 2019-05-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-acetyl-3-phenylharnstoffverbindung und deren verwendung
WO2018038188A1 (ja) 2016-08-26 2018-03-01 住友化学株式会社 フェニルウレア化合物及びその用途
TN2020000001A1 (en) 2017-07-11 2021-10-04 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CA3174252A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0129433A2 (en) * 1983-06-20 1984-12-27 Eli Lilly And Company Amines as fungicidal agents
CN1198746A (zh) * 1995-01-17 1998-11-11 美国氰胺公司 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN1313855A (zh) * 1998-06-23 2001-09-19 法玛西雅厄普约翰美国公司 α4β1介导的细胞粘着抑制剂
US20020156281A1 (en) * 1998-11-05 2002-10-24 Booth Richard John Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
EP1426360A1 (en) * 2001-09-12 2004-06-09 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenyl-3-heteroarylpropionic acid derivative or salt thereof and medicine containing the same
CN1617850A (zh) * 2002-08-30 2005-05-18 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6685617B1 (en) * 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US20020156218A1 (en) * 2001-01-18 2002-10-24 Nippon Shokubai Co., Ltd. Curable resin composition and product treated by the same
JP2005522424A (ja) 2002-02-01 2005-07-28 ファイザー・プロダクツ・インク コレステリルエステル転移タンパク質インヒビターの制御放出性薬剤投与形態
JP3630676B2 (ja) * 2002-08-30 2005-03-16 日本たばこ産業株式会社 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
AP2007003980A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Pfizer Prod Inc Dibenzylamine compounds and derivatives
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
CA2624032A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0129433A2 (en) * 1983-06-20 1984-12-27 Eli Lilly And Company Amines as fungicidal agents
CN1198746A (zh) * 1995-01-17 1998-11-11 美国氰胺公司 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN1313855A (zh) * 1998-06-23 2001-09-19 法玛西雅厄普约翰美国公司 α4β1介导的细胞粘着抑制剂
US20020156281A1 (en) * 1998-11-05 2002-10-24 Booth Richard John Amide inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
EP1426360A1 (en) * 2001-09-12 2004-06-09 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenyl-3-heteroarylpropionic acid derivative or salt thereof and medicine containing the same
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
CN1617850A (zh) * 2002-08-30 2005-05-18 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT1979331E (pt) 2012-04-03
US20110092506A1 (en) 2011-04-21
ATE548356T1 (de) 2012-03-15
PL1979331T3 (pl) 2012-10-31
EP1979331A1 (en) 2008-10-15
UY30117A1 (es) 2007-06-29
KR20110132452A (ko) 2011-12-07
ES2381042T3 (es) 2012-05-22
CN101374817B (zh) 2014-07-30
AU2007210446A1 (en) 2007-08-09
BRPI0706790A2 (pt) 2011-04-05
AU2007210446B2 (en) 2010-12-23
AU2007210446A8 (en) 2008-09-11
TWI352086B (en) 2011-11-11
US7906517B2 (en) 2011-03-15
CN103172562B (zh) 2015-04-22
KR20080083047A (ko) 2008-09-12
CN101374817A (zh) 2009-02-25
KR101110029B1 (ko) 2012-07-12
TW200800947A (en) 2008-01-01
RU2412937C2 (ru) 2011-02-27
US20090029994A1 (en) 2009-01-29
CA2634676A1 (en) 2007-08-09
WO2007088996A1 (en) 2007-08-09
US8076364B2 (en) 2011-12-13
DK1979331T3 (da) 2012-04-10
RU2008135364A (ru) 2010-03-10
AR059249A1 (es) 2008-03-19
CA2634676C (en) 2011-04-26
JP4943443B2 (ja) 2012-05-30
JP2009524577A (ja) 2009-07-02
EP1979331B1 (en) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101374817B (zh) 作为胆甾醇酯转移蛋白cetp的抑制剂的三取代的胺化合物
JP4834699B2 (ja) 医薬組成物
CN100432070C (zh) 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN100528878C (zh) 四氢喹啉衍生物及其制备方法
EP1979341B1 (en) Trisubstituted amine compound
CN101646656B (zh) 作为pgds抑制剂的嘧啶酰肼化合物
CN103153963B (zh) 环丙烷化合物
CN102892759B (zh) 具有犬尿氨酸产生抑制作用的含氮杂环化合物
CN100441579C (zh) 作为胆甾醇酯转移蛋白抑制剂的四氢萘啶衍生物
TWI666201B (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
CN1665800A (zh) 新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体－介导疾病与病症的方法
CN102300857A (zh) N-{[(1r,4s,6r)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-杂芳基胺衍生物及其用途
CN104583196A (zh) 1,4-二取代的哒嗪类似物以及治疗与smn缺乏相关的病症的方法
CN101094848A (zh) 有机化合物
TW201300358A (zh) 含氮縮合雜環化合物
CN108863850B (zh) 联芳基类化合物及其制备方法和用途
AU760332B2 (en) Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
CN102596921B (zh) 新化合物
CN103443107B (zh) 噻唑并嘧啶化合物
CA2471220C (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
CN101379042A (zh) 作为gabaa受体调节剂的取代的噌啉衍生物及其合成方法
WO2010039913A1 (en) Calcilytic compounds
CN103957913A (zh) 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20170130

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee