JP4192250B2

JP4192250B2 - 呼吸器疾患治療・予防用医薬

Info

Publication number: JP4192250B2
Application number: JP53555198A
Authority: JP
Inventors: 隆之並木; 雅之湯浅; 貴子高桑; 聡一ノ宮; 将志玉井; 直樹檜山; 幸雄河津; 知朗八尋; 真由美杉尾
Original assignee: Pola Pharma Inc
Current assignee: Pola Pharma Inc
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1997-12-26
Publication date: 2008-12-10
Anticipated expiration: 2017-12-26
Also published as: DE69729890T2; EP0976754A1; NO993911L; AU727572B2; ATE271051T1; NO993911D0; CA2279641A1; DE69729890D1; EP0976754B1; AU8705198A; EP0976754A4; WO1998035968A1

Description

技術分野
本発明は医薬に関し、特に喘息に代表される呼吸器疾患の治療・予防用医薬及び新規ピロロピラゾロピリミジン誘導体に関する。
背景技術
喘息等に代表される呼吸器疾患の予防・治療は、現在、テオフィリンに代表されるキサンチン系気管支拡張剤による気管支拡張が主として行われており、その他には、塩酸エフェドリン等のベータ受容体興奮薬を対症的に用いる程度であった。
しかしながら、上記の薬剤は、何れも副作用が大きく、問題であった。しかし、これらの薬剤に代わる優れた薬剤が見出されていないため、やむをえずこれらの薬剤を投与せざるを得なかった。
一方、ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物としては、３−シアノ−５−メチルピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類に優れた血管拡張作用及び気管（支）拡張作用のあることが知られている（特公平６−８８９９９号公報）。しかしながら、この化合物は血圧降下作用などの循環器に対する作用と気管（支）に対する作用の分離が困難であり、気管（支）に対して選択的に作用する薬剤の開発が望まれていた。
従って本発明の目的は、副作用が少なく、呼吸器疾患の予防・治療効果に優れた医薬を提供することにある。
発明の開示
斯かる実情に鑑み本発明者は、呼吸器疾患の予防・治療に有効な化合物を求めて、合成、スクリーニング等鋭意研究を行なったところ、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用を有し、かつ、循環器に対する作用が弱いので呼吸器疾患の予防・治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）

［式中、Ｒ¹は炭素数３〜１０の分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基を示すが、Ｒ²が水素原子のときＲ¹はｓｅｃ−ブチル基である。］
で表わされるピロロピラゾロピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする気管又は気管支拡張剤を提供するものである。
また、上記一般式（１）で表わされる化合物のうち、次の一般式（１Ａ）で表わされる化合物は、文献未記載の新規化合物である。
従って、本発明は、さらに一般式（１Ａ）

［式中、Ｒ^1Aは炭素数３〜１０の分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し（ただし、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、Ｒ^2Aはアミノ基を示す。］
で表わされるピロロピラゾロピリミジン誘導体又はその塩を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式（１）中、Ｒ¹は炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基である。また、Ｒ^1Aは該Ｒ¹からｔｅｒｔ−ブチル基を除いた基である。Ｒ¹は具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−アミル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。このうち、Ｒ¹としてはイソプロピル基、シクロプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、１−エチルプロピル基、ｔｅｒｔ−アミル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。また、Ｒ^1Aとしては、これらの基からｔｅｒｔ−ブチル基を除いた基が好ましい。
Ｒ²及びＲ^2Aで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、これらのうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。
置換基を有するアルキル基としては、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、モノもしくはジアルキル−アミノアルキル基、環状アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基が挙げられ、このうち、Ｃ_1-10アルコキシ−Ｃ_1-10アルキル基、フェノキシ−Ｃ_1-10アルキル基、フェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−Ｃ_1-10アルキル基、モノもしくはジ−Ｃ_1-10アルキル−アミノ−Ｃ_1-10アルキル基、環状アミノ−Ｃ_1-10アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル基が好ましい。具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、フェノキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジノメチル基、４−メチルピペラジノメチル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
また置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノもしくはジアルキル−アミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子が置換していてもよいアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいチオウレイド基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基が挙げられる。ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ基の置換基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基等が挙げられ、これらのうち炭素数１〜１０のものが好ましい。これらの置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノもしくはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ基、３〜６員環の環状アミノ基、Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_1-10ハロゲノアルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、Ｃ_1-10アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールカルボニルアミノ基、Ｃ_1-10アルキルウレイド基、Ｃ_1-10アルキルチオウレイド基、Ｃ_1-10アルキルヒドラジノ基が好ましい。さらに、置換基を有していてもよいアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、メタンスルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ウレイド基、メチルウレイド基、チオウレイド基、メチルチオウレイド基、ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ基等が挙げられる。
またアルコキシカルボニル基としては、総炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基が好ましく、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基がより好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルカルバモイル基としては、総炭素数２〜１１のアルキルカルバモイル基が好ましく、総炭素数２〜７のアルキルカルバモイル基がより好ましい。当該アルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
このうち、Ｒ²としてはアミノ基、ハロゲン原子（特に塩素原子）及び水素原子が好ましい。またＲ^2Aとしては、アミノ基及びハロゲン原子（特に塩素原子）が好ましい。
化合物（１）の具体的な化合物としては、例えば、
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１）、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）、
３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−シアノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−シアノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３）、
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４）、
５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５）、
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６）、
５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７）、
５−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アミノ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８）、
３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物９）、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１０）、
３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸、
３−シアノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸、
３−シアノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸、
３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸、
エチル３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１１）、
エチル３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１２）、
エチル８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１３）、
エチル３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、
エチル３−シアノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、
エチル３−シアノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、
エチル３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１４）、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１５）、
５−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１６）、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１７）、
エチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１８）、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−エトキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−ベンジロキシメチル−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−フェノキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アミノメチル−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチルアミノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ピペラジノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジノメチル）−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−エチルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−５−ジエチルアミノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−５−シクロプロピルアミノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−５−シクロブチルアミノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ピロリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ピペリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ピペラジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メタンスルホニルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−ベンゼンスルホニルアミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−アセチルアミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−ベンゾイルアミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチルウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−チオウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチルチオウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−ヒドラジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５−メチルヒドラジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
等が例示できる。
また、本発明で用いることのできる塩としては、生理的に許容しうるものであれば特段の限定はされず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩；クエン酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩；炭酸塩等が好ましく例示できる。
又、化合物（１）は、水和物等の溶媒和物も包含する。
一般式（１）においてＲ²が置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基である化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じものを示し、Ｒ³はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
先ず、あらかじめアルコキシカルボニル基が導入された化合物（３）又はその互変異性体に、塩化ホスホリル等のハロゲン化剤を反応させてジハロゲン体（２）に変換し、これにアミン類（Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹）を作用させて閉環することにより、Ｒ²がアルコキシカルボニル基である化合物（１）が得られる。次いでこの化合物のアルコキシカルボニル基を加水分解することにより、Ｒ²がカルボキシル基である化合物（１）が得られる。更に、Ｒ²がカルボキシル基である化合物（１）をクルチウス転位反応を利用してアミノ化し、所望に応じて常法によりアミノ基に置換基を導入することによりＲ²が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物（１）を得ることができる。
ここで化合物（３）の互変異性体としては、次の構造のものが挙げられる。

ここで化合物（３）は、次の方法（ａ）により製造することができる。
方法（ａ）

［式中、Ｒ³はアルキル基を示す。］
すなわち、３−アミノ−４−シアノピラゾールとアルキル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレートとをルイス酸等を触媒として縮合させ、続いてアルカリ処理することにより閉環すれば化合物（３）又はその互変異性体を得ることができる。
また、上述したアルキル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレートは、γ−ブチロラクトンと蓚酸ジエステルをアルカリ触媒の存在下反応させることにより得られる。
一般式（１）においてＲ²が水素原子又はハロゲン原子である化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。

［式中、Ｒ¹は前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
すなわち、式（５）で表される化合物又はその互変異性体にオキシ塩化リンに代表されるハロゲン化試薬を作用させて、トリハロゲン化化合物（４）を製造する。さらに化合物（４）にアミン類（Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹）を作用させて閉環することにより、Ｒ²がハロゲン原子である化合物（１）が得られる。次いでこの化合物のハロゲン原子で置換された部位を還元することによりＲ²が水素原子である化合物（１）が得られる。
ここで化合物（５）の互変異性体としては、次の構造のものが挙げられる。

ここで化合物（５）は、次の方法（ｂ）により製造することができる。
方法（ｂ）

［式中、ＴＢＤＭＳｉは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。］
すなわち、ブロモエタノールを、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化した後、ナトリウムエトキシド等のアルカリの存在下、マロン酸ジエチルを縮合させ、次いでこれを３−アミノ−４−シアノピラゾールと反応させれば、化合物（５）を得ることができる。
上記一般式（２）、（３）、（４）及び（５）の化合物を含む下記一般式（６）

［式中、Ｗは水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基部位が炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基であるアルコキシカルボニル基を示し、Ｙは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｚは水酸基又はハロゲン原子を示す。］
で表されるピラゾロピリミジン誘導体又はその互変異性体は、本発明化合物（１）の製造中間体として重要な化合物である。
一般式（６）で表される化合物を例示するならば、例えば、エチル３−シアノ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレート、エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、６−（２−クロロエチル）−３−シアノ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−シアノ−５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン等が挙げられる。
本発明化合物（１）は、化合物（２）又は（４）に、アミン類［Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹］を反応させ閉環せしめ、さらに所望に応じてＲ²部位を変換することにより製造することができる。
ここでアミン類は、化合物（２）又は（４）に対して通常１．０〜１０．０モル、好ましくは１．０〜２．５モル用いられる。反応の触媒としては３級有機アミン、無機塩基が用いられ、具体的に例示すればＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの触媒は化合物（２）又は（４）に対して通常０．５〜３０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モル用いられる。また、原料アミンであるＲ¹−ＮＨ₂を大過剰用いることにより触媒を不要とすることもできる。反応に用いる溶媒は２つの原料を溶解させることのできる非水溶媒であれば、特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、具体的にはこれら原料化合物に対して５〜１００倍量あればよい。またこれらの溶媒は単独で用いることも可能であるし、２種以上を組み合わせて用いることも可能である。溶媒の選択は、原料化合物及び触媒の物性に適合させて行えばよい。本製造法の反応温度については室温〜沸点付近の温度まで何れの温度でもよいが、好ましいのは室温である。本製造法の反応時間は種々の条件により異なるが、３０分〜３０日間を要する。反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示すれば水によるクエンチ、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせて行うのが好ましい。これらの操作より、化合物（２）からＲ²がアルコキシカルボニル基の化合物（１）が、化合物（４）からＲ²がハロゲン原子である化合物（１）が得られる。
Ｒ²がカルボキシル基である化合物（１）は、Ｒ²がアルコキシカルボニル基である化合物を加水分解することにより得られる。加水分解は原料をテトラヒドロフラン、エタノール等の極性溶媒もしくはこれらの混液と水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を合わせたものに加え、氷冷〜室温〜沸点付近で反応させることにより遂行される。
Ｒ²がアミノ基である化合物（１）は、Ｒ²がカルボキシル基である化合物を原料として製造することができる。先ず、Ｒ²がカルボキシル基である化合物（１）にアセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基性触媒の存在下、ハロゲン化蟻酸エステルを作用させ、混合酸無水物誘導体と為す。反応溶媒は非水溶媒であり且つ水酸基等の活性基を持たないものが求められ、また常法により乾燥したものを用いることが好ましい。塩基性触媒としては３級アミンが好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。ハロゲン化蟻酸エステルとしてはクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルが好ましい。混合酸無水物と為す反応では反応温度は−２０℃〜室温程度が好ましい。混合酸無水物は単離せず、そのままアジドイオンと反応させる。アジドイオン源としては、アジ化ナトリウムを用いることが好まれる。このものの水溶液を前述の混合酸無水物が生成した溶液に注ぎ込むことでアシルアジド誘導体が得られる。このときの反応温度は−２０℃〜室温程度が好ましい。アシルアジド誘導体は濾取等の操作で未精製のまま単離される。アシルアジド誘導体はやや水分を含んだままトルエン等の溶媒に加え、加熱撹拌により転位反応を促進させ、アミノ基への変換が完成される。
Ｒ²が水素原子である化合物（１）は、Ｒ²がハロゲン原子である化合物を原料として製造することができる。先ず、Ｒ²がハロゲン原子である化合物を還元するのだが、ハロゲン原子の部位を選択的に還元することが望まれる。具体的にはＲ²がハロゲン原子である化合物（１）をメタノール等のアルコール若しくはメタノール等のアルコールとテトラヒドロフラン等の不活性溶媒の混液に溶解し、次いで塩化パラジウムと水素化ホウ素ナトリウムを適量加えて氷冷〜室温程度で数分〜数時間作用させることにより還元反応が完遂される。反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示すれば副生成物の濾過、溶媒留去、カラムクロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせてやればよい。これらの操作により、Ｒ²がハロゲン原子である化合物からＲ²が水素原子である化合物（１）が得られる。
化合物（２）は化合物（３）を、化合物（４）は化合物（５）をハロゲン化させることにより得られる。ここで用いるハロゲン化剤としては特に限定されないが、例えばオキシ塩化リンなどが挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（３）又は化合物（５）に対して通常１．０〜１０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モル用いられる。反応溶媒は非水溶媒であれば特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。またハロゲン化剤が液体の場合、無溶媒で反応を行うことも可能である。反応の進行を促進するために塩基性触媒の使用が可能である。また、窒素気流下反応させてもよい。反応温度については溶媒、ハロゲン化剤、触媒の物性によって異なるが、加熱還流が好ましい。反応の後処理及び精製については一般的な方法に従って行えばよい。ただし、場合によりＲ²の分解に留意する必要がある。化合物（３）からジハロゲン化された化合物（２）が、化合物（５）からトリハロゲン化された化合物（４）が得られる。
化合物（１）又はその塩は、それ自体で呼吸器疾患用医薬として用いることもできるが、通常医薬として用いられている種々の剤型（組成物）とすることもできる。この様な剤型としては、インハレーション剤、注射剤、経口投与剤、経直腸投与剤等が挙げられる。
これらの剤型の医薬には、化合物（１）又はその塩以外に薬学的に許容される担体を含有することができる。この様な担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤等が例示できる。
上述した医薬の好ましい投与量は、症状、疾病の種類、性別、年齢、体格等によって異なるが、化合物（１）又はその塩として一般的に成人一日当たり１〜１０００mgが好ましく、これを一日一回〜数回に分けて投与することが好ましい。
実施例
以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
合成例（１）
エチル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレートの製造：
乾燥済みエタノール５００mlに金属ナトリウム２５．８０ｇを加えて溶解させた。次いで、蓚酸ジエチル１４８．２１ｇを加え、反応系を−１５〜−１０℃に冷却した。この温度を保ちながらγ−ブチロラクトン８８．７９ｇのエタノール６０ml溶液を滴下し、２時間撹拌を行った後、室温で１６時間撹拌を行った。反応液は氷−水１ｌ中にあけ、濃塩酸でｐＨ＝４〜５に調整し、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。ここで得られた粗生成物を減圧蒸留にかけ、１５０〜１６０℃（５−６mmHg）の留分を目的物として得た。微黄色液体１５６．２１ｇ（収率８３．１％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）
合成例（２）
４−シアノ−３−［［［（エトキシカルボニル）−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）］メチレン］アミノ］ピラゾールの製造：
乾燥エタノール２００mlに３−アミノ−４−シアノピラゾール２０．００ｇ（０．１８５moｌ），エチル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレート３７．３５ｇ（０．２０１moｌ），ボロントリフルオリドメタノールコンプレックス４．００ｇを順次加え、室温で一晩撹拌した。溶媒の一部を減圧留去し、析出してくる固体を濾取し、乾燥し、目的物を３１．３２ｇ（収率６１．２％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），
９．２３（１Ｈ，ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｓ）
合成例（３）
エチル３−シアノ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレートの製造：
４−シアノ−３−［［［（エトキシカルボニル）−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）］メチレン］アミノ］ピラゾール３１．２０ｇ（０．１１３moｌ）に乾燥トリエチルアミン２００mlを加え、室温で１晩撹拌した。トリエチルアミンを減圧留去し、目的物を３１．２０ｇ（収率１００％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），
９．４６（１Ｈ，ｓ），１３．２６（１Ｈ，ｓ）
合成例（４）
エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートの製造：
エチル３−シアノ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレート１０．００ｇ（３６．２０mmol）に窒素雰囲気下オキシ塩化リン１２０mlを加え、３時間撹拌しながら還流した。さらにトリエチルアミン１２mlを加え、２時間加熱撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣を氷−水に注ぎ、析出してくる固体を濾取し、水で洗い、乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物を７．０７ｇ（収率６２．４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
合成例（５）
エチル３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１１）の製造：
エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート１０．００ｇ（３１．９３mmol）の８０ml乾燥ジメチルホルムアミド溶液に室温で撹拌しながらシクロペンチルアミン１５．０mlを一度に加え、続いて同温で５時間撹拌した。その後、反応液を氷−水に注ぎ、析出固体を濾取し、水で洗い、風乾し、目的物を１０．０２ｇ（収率９６．４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０〜１．９０（６Ｈ，ｍ），
１．９０〜２．１５（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８８〜６．０５（ｌＨ，ｍ），
８．２４（１Ｈ，ｓ）
合成例（６）
エチル３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１２）の製造：
エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとシクロヘキシルアミンより合成例（５）と同様に目的物を収率９６．５％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５〜２．００（１０Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３３〜５．４８（１Ｈ，ｍ），
８．２４（１Ｈ，ｓ）
合成例（７）
エチル８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１３）の製造：
エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとｓｅｃ−ブチルアミンより合成例（５）と同様に目的物を収率９５．６％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８〜１．８５（２Ｈ，ｍ），
３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６〜４．００（２Ｈ，ｍ），
４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６０〜５．８５（１Ｈ，ｍ），
８．２４（１Ｈ，ｓ）
合成例（８）
エチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物１８）の製造：
エチル７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチルアミンより合成例（５）と同様に目的物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．７４（９Ｈ，ｓ），
３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
合成例（９）
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８）の製造：
エチル３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート１０．００ｇ（３０．７３mmol）にテトラヒドロフラン２００ml、エタノール２００mlを加え、これに氷冷撹拌下１規定水酸化ナトリウム水溶液５４mlを加えて１時間同温で撹拌した。さらにテトラヒドロフラン：エタノール＝１：１の混液５００mlを加え、同温で少時撹拌した後、濃塩酸にて酸性とし、不溶固体を濾取、これを水で洗い、乾燥し、目的物を９．０９ｇ（収率９１．０４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
１．５０〜２．００（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７０〜５．９５（１Ｈ，ｍ），
８．６７（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）
合成例（１０）
３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物９）の製造：
エチル３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを用いて、合成例（９）と同様に目的物を得た。（収率、定量的）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，ｐｐｍ）
１．３０〜２．１５（１０Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．５０〜５．６８（１Ｈ，ｍ），
８．５２（１Ｈ，ｓ）
合成例（１１）
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１０）の製造：
エチル８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを用いて、合成例（９）と同様に目的物を収率９２．８％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
３．７５〜４．００（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．７０（１Ｈ，ｍ），
８．６７（１Ｈ，ｓ），１３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
合成例（１２）
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１７）の製造：
エチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを用いて、合成例（９）と同様に目的物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
１．６８（９Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），
１３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
合成例（１３）
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５）の製造：
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸３．００ｇ（１０．０９mmol）に乾燥アセトン４０ml、トリエチルアミン１．８ml（ｄ＝０．７２６，１２．９４mmol）を加え、これに氷冷撹拌下、クロロ蟻酸エチル１．２０ml（ｄ＝１．１３５，１２．５５mmol）の５ml乾燥アセトン溶液を加え、同温で３０分撹拌した。さらにこれに、同温で撹拌しながら、アジ化ナトリウム１．４０ｇ（２１．５４mmol）の２．５ml水溶液を加え、同温で３０分撹拌した。その後、反応液を氷−水に注ぎ、不溶固体を濾取、水で洗った。これをトルエン１００mlに加え、１時間撹拌しながら還流した後、トルエンを減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、これにヘキサンを加えて、析出してくる固体を濾取し、乾燥し、目的物を１．５０ｇ（収率６０．０％）得た。
ｍ．ｐ．
２６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
３５００，３３００，３２６０，３１３６，２２０８，１６４７，１６１３，１５７４，１５２８，１４１７，１２９０，１２４６，１２１８，７４１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．５５〜２．１０（８Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６０〜５．８０（１Ｈ，ｍ），
５．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
合成例（１４）
５−アミノ−３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６）の製造：
３−シアノ−８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を用いて合成例（１３）と同様に目的化合物を収率４１．７％で得た。
ｍ．ｐ．
２５３〜２５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
３４８０，３３００，３１４７，２２１４，１６４６，１６１３，１５７０，１５３０，１４１０，１２９１，１２３８
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．００〜１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０５〜５．１８（１Ｈ，ｍ），
５．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
合成例（１５）
５−アミノ−８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を用いて合成例（１３）と同様に目的化合物を収率５１．９％で得た。
ｍ．ｐ．
１９１〜１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
３４８０，３３２０，３１４０，２２１１，１６５５，１６１６，１５７７，１５２９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），
２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６５〜３．８６（２Ｈ，ｍ），
５．３０〜５．５０（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），
７．９４（１Ｈ，ｓ）
合成例（１６）
５−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１６）の製造：
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を用いて合成例（１３）と同様に目的化合物を収率３６．２％で得た。
ｍ．ｐ．
２２９．５〜２３２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
３４８０，３３２０，３１４０，２２１６，１６５３，１６１１，１５６６，１５１３，１２２８，１２１３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．６６（９Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），
７．９６（１Ｈ，ｓ）
合成例（１７）
１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエタンの製造：
モレキュラシーブス乾燥済アセトニトリル４０mlにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３．５０ｇ、イミダゾール４．００ｇを加え、室温にて１０分間撹拌を行った。ここに、２−ブロモエタノール２．６４ｇを加え、室温で更に６時間撹拌を行った。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行った後、溶媒を減圧留去、ここで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物を４．４０ｇ（収率８７．０％）得た。
無色液体
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
−０．１０（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），
３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
合成例（１８）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロン酸ジエチルの製造：
モレキュラーシーブス乾燥済エタノール１．７０Ｌに金属ナトリウム２２．９０ｇを溶解させ、マロン酸ジエチル１３１．０ｇ、１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエタン２３０ｇ加え、加熱還流下１晩撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去した後少量のエーテルを加え、析出している結晶を濾別、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し目的物を２３４．４２ｇ（収率８９．９％）得た。
無色液体
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），
１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４〜３．６６（３Ｈ，ｍ），
４．１７（４Ｈ，ｍ）
合成例（１９）
３−シアノ−５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製造：
モレキュラーシーブス乾燥済エタノール５００mlに金属ナトリウム４．１４ｇを溶解した後、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロン酸ジエチル３７．５０ｇ、３−アミノ−４−シアノピラゾール９．７２ｇを加え、加熱還流下４日間撹拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去し、エーテルを加え、析出している結晶を濾取乾燥し、この結晶をメタノール７００mlに溶解させた。ここに濃塩酸１２．０mlを加え、しばらく撹拌を行い、析出している塩化ナトリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。再びエーテルを加え、析出している結晶を濾取、乾燥を行った。収量１７．６０ｇ。収率８８．８％。
淡褐色結晶
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）
２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
合成例（２０）
６−（２−クロロエチル）−３−シアノ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
３−シアノ−５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン１６．４０ｇにオキシ塩化リン１００ml、トリエチルアミン１３．５８ｇを加え、加熱還流下２時間撹拌を行った。ＴＬＣ上で原料スポットが消失したため、撹拌を止め、過剰のオキシ塩化リンを減圧留去後、残渣を氷水の中にあけ、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物を９．０３ｇ（収率４４．０％）得た。
白色結晶
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）
合成例（２１）
８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１５）の製造：
６−（２−クロロエチル）−３−シアノ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．５０ｇをジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン９００mg、トリエチルアミン２．００ｇを加え、室温にて４時間撹拌を行った。過剰のアミン及び溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去、クロロホルム／エーテル系より結晶を析出させた。この結晶を濾取し、エタノール１２０mlに加熱溶解し、再結晶化を行った。収量２．０４ｇ。収率８１．６％。
淡褐色結晶
ｍ．ｐ．
２４５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２００，１６００，１５８０，１５００
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．７９（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
合成例（２２）
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３）の製造：
６−（２−クロロエチル）−３−シアノ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．６０ｇにシクロペンチルアミン９４０mg、トリエチルアミン２．０ｇを作用させ、合成例（２１）と同様の方法で目的物を２．２６ｇ（収率８３．１％）得た。
淡褐色結晶
ｍ．ｐ．
２０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２００，１６３０，１６１０，１５００
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．７４（６Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ），
３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｍ），
８．１４（１Ｈ，ｓ）
合成例（２３）
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４）の製造：
６−（２−クロロエチル）−３−シアノ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．５０ｇにｓｅｃ−ブチルアミン９００mg、トリエチルアミン２．００ｇを作用させ、合成例（２１）と同様の方法で目的物を２．１２ｇ（収率８４．８％）得た。
淡褐色結晶
ｍ．ｐ．
２２７℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２２０，１６２０，１６００，１５００，１３００
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），
３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｍ），
３．５７（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
合成例（２４）
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１４）の製造：
８−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４．００ｇをテトラヒドロフラン１６０ml、メタノール８０mlの混合溶媒に４０℃で溶解してから反応系を０℃に冷却した。ここに塩化パラジウム１．２８ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．７５ｇを徐々に加え、０℃のまま３０分間撹拌を行った。さらに塩化パラジウム２．５６ｇ、水素化ホウ素ナトリウム５．４９ｇを徐々に追加し、０℃にて３０分間、室温にて１時間撹拌を行った。固形物を濾去した後溶媒をあらかた減圧留去、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物を１．７０ｇ（収率５４．３％）得た。再結晶はエタノールより行った。
白色結晶
ｍ．ｐ．
２０１〜２０２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２２０，１６１０，１５９０，１５００
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．７２（９Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．１７（１Ｈ，ｓ）
合成例（２５）
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１）の製造：
５−クロロ−３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２．８５ｇを用い、合成例（２４）と同様の方法で合成を行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、目的物を６６０mg得た。収率２６．４％。再結晶はエタノールより行った。
淡褐色結晶
ｍ．ｐ．
１２４〜１２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２２０，１６２０，１６１０，１５００，１２９０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
１．７３（６Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），
３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｍ），
８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
合成例（２６）
８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４．３０８ｇを用い、合成例（２４）と同様の方法で合成を行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、目的物を１．２８ｇ得た。収率３４．０％。再結晶はエタノールより行った。
淡灰色結晶
ｍ．ｐ．
１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^-1）
２２２０，１６２０，１６１０，１５１０，１２８０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｍ），
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｍ），
５．６０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
試験例１
気管拡張作用（イン・ビトロ）
化合物２、化合物５、化合物６、化合物７、化合物１６について、喘息等の呼吸器疾患の治療及び／又は予防に有益な気管拡張作用をマグヌス法によって調べた。先ず、ハートレー系白色種雄性モルモット（２５０〜３００ｇ）を打撲・放血死させてから気管を摘出した。この気管から短冊状の標本を作成し、混合ガス（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）を通気して３７℃に保温したクレブス−ヘンゼライト液を満たしたマグヌス管に懸垂した。静止張力１．０ｇを負荷して等尺性張力を記録した。試験化合物は１×１０^-6Ｍのカルバコール及び３×１０^-5Ｍのヒスタミンで収縮させた標本に累積的に投与して弛緩作用を検討した。累積投与後、１０^-4Ｍのイソプロテレノールを投与して気管標本の最大弛緩作用を確認した。最大弛緩を１００％とし、５０％弛緩させる試験化合物の濃度の負の対数値を算出しｐＩＣ₅₀値とした。結果を表１に示す。本発明化合物は、すべて対照薬以上の薬効を有する。

試験例２
気管拡張作用（イン・ビトロ）
試験例１と同様にマグヌス法によって摘出気管を用いてＬＴＤ₄（濃度３×１０^-8Ｍ）による収縮に対する本発明の化合物のｐＩＣ₅₀値を求めた。結果を表２に示す。この収縮に対して本発明化合物は有効であることが判る。

試験例３
気道収縮反応抑制作用（イン・ビボ）
１群６匹のハートレー系白色種雄性モルモット（２５０〜３５０ｇ）をペントバルビツールで麻酔し、気管、食道、頚動脈及び頚静脈にカニューレを挿入した。実験はブロンコスパスム・トランスデュサー（コンツェット−レッスラー法変法）の回路中に組み込んだ人工呼吸器に気道カニューレを接続し、こはく酸コリンクロライド（１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）により自発呼吸を停止させた後人工喚気下に於いて行い、気道収縮反応はベンチレーション・オーバーフロー量を指標として測定した。食道カニューレより、１％ＣＭＣに懸濁した試験化合物（１００ｍｇ／２ml／ｋｇ）を投与後、１５、３０、６０、１２０分後にアセチルコリン（２０μｇ／ｋｇ）又はヒスタミン（２０μｇ／ｋｇ）を静脈投与し惹起された気道収縮反応を観察した。比較例としては、喘息の治療に一般的に広く用いられているテオフィリン（１００ｍｇ／２ml／ｋｇ）を用いた。数値は抑制率（％）として算出した。結果を表３に示す。木発明化合物は何れも気管収縮を抑制する作用に優れていることが判る。

産業上の利用可能性
本発明化合物（１）又はその塩は、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用をする。従って、呼吸器疾患、特に気管支喘息の治療・予防作用を有する医薬として有用である。

Claims

次の一般式（１）

［式中、Ｒ¹は炭素数３〜１０の分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し、Ｒ²は水素原子またはアミノ基を示すが、Ｒ²が水素原子のときＲ¹はｓｅｃ−ブチル基である。］
で表わされるピロロピラゾロピリミジン誘導体又はその塩を有効成分とする気管又は気管支拡張剤。
Ｒ^lがｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項１記載の気管又は気管支拡張剤。
一般式（１Ａ）

［式中、Ｒ^1Aは炭素数３〜１０の分岐鎖又は環状構造を有するアルキル基を示し（ただし、ｔｅｒｔ−ブチル基を除く）、Ｒ^2Aはアミノ基を示す。］
で表わされるピロロピラゾロピリミジン誘導体又はその塩。
Ｒ^lAがｓｅｃ−ブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項３記載のピロロピラゾロピリミジン誘導体又はその塩。