JPH06279446A - 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はＨ，低級アルキル基又はハロゲン、Ｒ²，
Ｒ³は水素原子，低級アルキル基（Ｒ²，Ｒ³の一方がＨ
の場合、他方は低級アルキル）又は隣接する−Ｃ＝Ｃ−
と５〜７員環、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂、Ｙはメチレ
ン基又は２価の３〜７員同素環又は複素環基、Ｒ⁶，Ｒ⁷
はＨ，低級アルキル基，シクロアルキル基，アリール基
又は隣接するＮと含窒素複素環基、ｍは０〜４、ｎは０
〜４を示す。〕で表わされる化合物、その製造法、中間
体および剤。 【効果】目的化合物は、優れた抗ＰＡＦ活性等を有して
おり抗喘息剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な置換イミダゾピリ
ダジン誘導体、その製造法、中間体および剤に関する。
本発明のイミダゾピリダジン誘導体は、抗アレルギー作
用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作
用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制することによ
り抗喘息剤として有効に用いられる。

【０００２】

【従来の技術】今日、多種類の疾病に対する有効な薬剤
として、多くのイミダゾピリダジン化合物の合成が進め
られている。ＥＰ-０，３８１，１３０には、式

【化２１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³
はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基
または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ
²とＲ³は隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
よい複素環基を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ
（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２）を示し、Alkは直鎖状もしくは
分枝状のＣ_1-10アルキレンを示す。ただし、Ｒ¹が水素
原子で、Ｒ²およびＲ³の一方が水素原子で他方が水素原
子または低級アルキルで、Alkが直鎖状Ｃ_2-4アルキレン
の場合、Ｘは酸素原子である。〕で表わされる化合物ま
たはその塩が、ＥＰ-０，４４０，１１９には、式

【化２２】 で表わされる化合物またはその塩が、またＥＰ-０，４
４４，５４９には、式

【化２３】 〔式中、Ｒ¹はハロゲン原子または置換基を有していて
もよい低級アルキル基を示し、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換
基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ²とＲ³は隣
接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素環
基を形成してもよく、Ｘは酸素原子またはＳ（Ｏ）ｋ
（ｋは０〜２）を示し、-Ａ-基は二価の３ないし７員同
素環または複素環基を示し、ｍ¹およびｍ²はそれぞれ０
ないし４の整数を、ｎは０または１の整数を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩が記載されており、これ
らの化合物が抗喘息作用を有することが開示されてい
る。

【発明が解決しようとする課題】しかし、今日多種類の
抗喘息剤が市販されているが、持続性、安全性などの点
で満足のいくものは未だ開発されていない。したがっ
て、より効果的な抗アレルギー作用、抗炎症作用および
抗ＰＡＦ作用を示し、かつ持続性、安定性など抗喘息剤
として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれて
いる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジン化合物の７位および８位の化
学修飾について鋭意研究を行った結果、上記既知化合物
と構造的に全く異なった新規なイミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジン化合物を製造し、この化合物が予想外にも効
果的な抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ作用お
よび優れた持続性、安定性等を示すことを見出した。さ
らに、これらの化合物が気管支痙攣と気管支収縮を抑制
すること等から、有効な抗喘息剤として用いられること
を見いだし、これらに基づいて本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、（１）一般式

【化２４】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³
はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低
級アルキル基を示し（ただしＲ²およびＲ³の一方が水素
原子である場合、他方は置換基を有していてもよい低級
アルキル基を示す）、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と
共に５ないし７員環を形成していてもよく、Ｘは酸素原
子またはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）を
示し、Ｙは式

【化２５】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示す）で表わされる基ま
たは置換基を有していてもよい３ないし７員同素環また
は複素環から誘導される２価の基を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷
はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基
または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ
⁶とＲ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
よい含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４
の整数を、ｎは０ないし４の整数を示す。〕で表わされ
る化合物またはその塩、（２）一般式

【化２６】 〔式中、Ｚ¹は反応性基を、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と一
般式

【化２７】 〔式中、Ｚ²はＺ¹と反応して離脱する基を、Ｘ，Ｙ，Ｒ
⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る第（１）項記載の化合物の製造法、（３）一般式

【化２８】 〔式中、Ｚ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＸは前記と同意義を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩と一般式

【化２９】 〔式中、Ｚ¹，Ｙ，Ｒ⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎは前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする第（１）項記載の化合物の製造
法、（４）一般式

【化３０】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ，Ｙ，
ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合
物またはその塩と一般式

【化３１】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と
する第（１）項記載の化合物の製造法、（５）化合物
〔I〕またはその塩を含有することを特徴とする抗喘息
剤、および（６）化合物〔VI〕またはその塩に関するも
のである。さらに、化合物〔I〕またはその塩が構造中
に不斉炭素を含有する場合、光学活性化合物およびラセ
ミ体混合物も本発明の範囲に含まれる。

【０００４】本願明細書中で用いられる用語「低級アル
キル」とは、例えば直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アル
キル基などを意味する。Ｃ_1-6アルキル基としては、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチ
ル，ｉ−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘ
キシルなどが用いられる。用語「シクロアルキル基」と
は、例えばＣ_3-6シクロアルキル基などを意味する。Ｃ
_3-6シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
どが用いられる。用語「アリール基」とは、例えばＣ
_6-14アリール基などを意味する。Ｃ_6-14アリール基とし
ては、例えばフェニル，ナフチルなどが用いられる。該
「低級アルキル」および「シクロアルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えばヒドロキシ，アミ
ノ，カルボキシル，ニトロ，モノ−またはジ−低級アル
キルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなどの
モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノなど），低級ア
ルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシなど），低級ア
ルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ，エチ
ルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル
オキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）などから選ばれた１ないし４個が用い
られる。該「アリール基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキ
ル，置換基を有していてもよいアミノ，ヒドロキシ，カ
ルボキシル，ニトロ，低級アルコキシ（例えばメトキ
シ，エトキシ，プロポキシなどのＣ_１−６アルコキシな
ど），低級アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセ
トキシ，エチルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル
−カルボニルオキシなど）およびハロゲン原子（フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素など）などから選ばれた１〜５
個が用いられる。ここで、低級アルキルが有していても
よい置換基としては、例えばヒドロキシ，アミノ，モノ
−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノなど），低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アル
コキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）などから選ばれた１ないし４個が用い
られる。アミノ基が有していてもよい置換基としては、
例えばＣ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチル，プロ
ピルなど），アシル（例えばホル ミル，アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなどのＣ_1-6アシルなど）および
５な いし７員環状アミノ（例えば、ピロリジノ，モル
ホリノ，ピペリジノ，ピペラジノなど）などから選ばれ
る１または２個が用いられる。用語「ハロゲン原子」と
しては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素などが用い
られる。

【０００５】「隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に形成する５な
いし７員環」とは、例えば炭素原子以外に、例えば窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし４
個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環など
を意味する。具体的には、例えばシクロペンテン，シク
ロヘキセン，シクロヘプテンなどのＣ_5-7シクロアルケ
ン、ベンゼンなどの５ないし７員環状炭化水素、例えば
ピロール，ピリジン，ピペリジンなどの炭素原子と窒素
原子からなる５ないし７員含窒素複素環などが繁用され
る。用語「３ないし７員同素環」とは、例えば炭素原子
のみからなる３ないし７員環状炭化水素などを意味す
る。具体的には、例えばシクロプロパン，シクロブタ
ン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン
などのＣ_3-7シクロアルカン、例えばシクロプロペン，
シクロブテン，シクロペンテン，シクロヘキセン，シク
ロヘプテンなどのＣ_3-7シクロアルケン、ベンゼン等が
繁用される。該「３ないし７員同素環」から誘導される
２価の基とは、前述した３ないし７員環状炭化水素中の
１個の炭素原子から２個の水素原子を、または異なる２
個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除いた
２価の基等、例えばＣ_3-7シクロアルキレン、ナフタレ
ン等を意味する。具体的には、例えば

【化３２】 などが用いられ、特に

【化３３】 などが繁用される。用語「３ないし７員複素環」とは、
例えば炭素原子以外に、例えば窒素原子、酸素原子、硫
黄原子などから選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含
んでいてもよい３ないし７員の複素環などを意味する。
具体的には、例えばオキセタン，テトラヒドロフラン，
テトラヒドロピラン，ピロール，アゼチジン，ピロリジ
ン，ピペリジン，ピペラジン，テトラヒドロチオフェ
ン，ホモピペリジン，モルホリンなどが用いられる。該
「３ないし７員複素環」から誘導される２価の基とは、
前述した３ないし７員複素環中の１個の炭素原子から２
個の水素原子を、または異なる２個の原子からそれぞれ
１個の水素原子を取り除いた２価の基を意味する。具体
的には、例えば

【化３４】 などが用いられる。用語「含窒素複素環基」とは、例え
ば炭素原子以外に、１個の窒素原子を含み、さらに例え
ば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１な
いし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし１３
員含窒素複素環などの環中の窒素原子から水素原子を１
個取り除いた基を意味する。具体的には、例えば

【化３５】 などが用いられ、特に

【化３６】 などの３ないし９員含窒素複素環基などが繁用される。

【０００６】該「３ないし７員同素環」、「３ないし７
員複素環」および「含窒素複素環基」が有していてもよ
い置換基としては、例えば置換基を有していてもよい低
級アルキル，置換基を有していてもよいアミノ，ヒドロ
キシ，カルボキシル，ニトロ，低級アルコキシ（たとえ
ばメトキシ，エトキシ，プロポキシなどのＣ_1-6アルコ
キシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩素，臭素，
ヨウ素など）などから選ばれた１ないし５個が用いられ
る。ここで、低級アルキルが有していてもよい置換基と
しては、例えばヒドロキシ，アミノ，モノ−またはジ−
低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチルア
ミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノな
ど），低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ_{1- 6}アルコキシな
ど），低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセチ
ル，エチルカルボニルオキシなどのＣ_1-6アルキル−カ
ルボニルオキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素など）などから選ばれた１ないし４個
が用いられる。アミノ基が有していてもよい置換基とし
ては、例えばＣ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，プロピルなど），アシル（例えばホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，ブチリルなどのＣ_1-6アシルなど）
および５ないし７員環状アミノ（例えば、ピロリジノ，
モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノなど）などから選
ばれる１または２個が用いられる。

【０００７】上記式において、Ｒ¹は水素原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子
を示す。Ｒ¹としては、例えば水素原子またはＣ_1-3アル
キル（例えば、メチル，エチル，ｎ-プロピルなど）な
どが好ましく、特に水素原子が繁用される。Ｒ²および
Ｒ³はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよ
い低級アルキル基を示し、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ
−と共に５ないし７員環を形成してもよい。ただし、Ｒ
²およびＲ³の一方が水素原子である場合、他方は置換基
を有していてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ²および
Ｒ³としては、例えば水素原子、Ｃ_1-3アルキル（例え
ば、メチル，エチル，ｎ-プロピルなど）などが好まし
い。特に、水素原子またはメチル基などが繁用される。
また、Ｒ²とＲ³が隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７
員環状炭化水素を形成する場合も好ましく、具体的には
例えばシクロヘキセン、ベンゼンなどを形成する場合が
よい。Ｘは酸素原子またはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２
の整数を示す）を示す。Ｘとしては、例えば酸素原子ま
たはＳなどが好ましく、特に酸素原子などが繁用され
る。Ｙは式

【化３７】 （Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示す）で表わされる基
または置換基を有していてもよい３ないし７員同素環ま
たは複素環から誘導される２価の基を示す。Ｙとして
は、例えば式

【化３８】 （Ｒ^4AおよびＲ^5Aはそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよいＣ_1-3アルキルを示す）で表わされる基
などが好ましい。Ｒ^４ＡおよびＲ^5Aで表わされる「Ｃ
_1-3アルキル」としてはメチル，エチル，ｎ-プロピル，
ｉ-プロピルが、「置換基」としては前記低級アルキル
基が有していてもよい置換基と同様のものが用いられ
る。特に、Ｒ^4AおよびＲ^5Aがそれぞれ水素原子またはＣ
_1-3アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ-プロピルな
ど）などの場合が繁用される。また、Ｙが置換基を有し
ていてもよい３ないし７員同素環または複素環から誘導
される２価の基の場合も好ましく、例えば

【化３９】 など、より好ましくは例えば

【化４０】 などが最も繁用される。Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有
していてもよいアリール基を示し、Ｒ⁶とＲ⁷は隣接する
窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環
基を形成してもよい。Ｒ⁶およびＲ⁷としては、例えば水
素原子、Ｃ_1-3アルキル（例えば、メチル，エチル,n-プロ
ピルなど）などが好ましく、特に水素原子などが繁用さ
れる。ｍは０ないし４の整数を示す。ｍとしては、１な
いし４の整数が好ましく、特に１などが繁用される。ｎ
は０ないし４の整数を示し、ｎとしては、１ないし４の
整数が好ましい。なかでも、ｍが１でｎが１ないし４の
場合等が最も好ましい。

【０００８】この発明の化合物〔I〕の塩としては、と
りわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この
様な塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩などが用いられる。さらにこの発明の化合物〔Ｉ〕が
置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場
合、化合物〔I〕は、無機塩基（例えば、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネ シウムなどのアルカリ
金属またはアルカリ土類金属など、アンモニア） また
は有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ
_1-3アルキルアミンな ど）と塩を形成してもよい。

【０００９】次に、この発明の化合物〔I〕またはその
塩の製造法を述べる。本発明の化合物〔I〕またはその
塩は、（Ａ）

【化４１】 〔式中、Ｚ¹，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩と一般式

【化４２】 〔式中、Ｚ²，Ｘ，Ｙ，Ｒ⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎは前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを
反応させることにより得ることができる。Ｚ¹で表わさ
れる反応性基としては、例えばハロゲン（例えば、塩
素，臭素，ヨウ素），Ｃ_6-10アリールスルホニルオキシ
（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トリルスル
ホニルオキシ），Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例
えば、メタンスルホニルオキシ）などが用いられる。Ｚ
²で表わされるＺ¹と反応して離脱する基としては、Ｘが
酸素原子または硫黄原子である場合は、例えば水素また
は例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属など
が用いられる。Ｘが-ＳＯ-または-ＳＯ₂-である場合
は、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属な
どが用いられる。本反応において、化合物〔II〕または
その塩１モルに対して化合物〔III〕またはその塩を、
通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる。本反
応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基
としては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムな
どの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸塩など
が用いられる。さらに、本反応はメタノール，エタノー
ルのなどのアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン
などの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリ
ル類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類などの不活性溶媒中で行なうこともできる。反応温
度は、通常１０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃
である。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましく
は１〜６時間である。

【００１０】また、この発明の化合物〔I〕またはその
塩は、（Ｂ）一般式

【化４３】 〔式中、Ｚ²，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＸは前記と同意義を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩と一般式

【化４４】 〔式中、Ｚ¹，Ｙ，Ｒ⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎは前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応
させることにより得ることができる。本反応において、
化合物〔IV〕またはその塩１モルに対して化合物〔V〕
またはその塩を、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モ
ルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させる
のがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム，
水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
などの炭酸塩などが用いられる。さらに、本反応はメタ
ノール，エタノールのなどのアルコール類、ジオキサ
ン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，
トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニ
トリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行なうこ
ともできる。反応温度は、通常１０〜２００℃、好まし
くは５０〜１５０℃である。反応時間は、通常３０分〜
２４時間、好ましくは１〜１０時間である。

【００１１】さらに、化合物〔I〕またはその塩は、
（Ｃ）一般式

【化４５】 〔式中、Ｗ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは前
記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と一般式

【化４６】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることにより得
ることができる。Ｗで表される脱離基としては、例えば
ハロゲン（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ_6-10アリ
ールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオ
キシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ_1-4アルキル
スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）
などが用いられ、なかでもハロゲン（例えば、塩素，臭
素，ヨウ素）などが好ましい。本反応において、化合物
〔VI〕またはその塩１モルに対して化合物〔VII〕また
はその塩を、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルを
用いる。本反応は、通常メタノール，エタノールのなど
のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロフランなど
のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳
香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の不活性溶媒中で行なうことができる。反応温度は、通
常−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であ
る。反応は、通常３０分〜５時間、好ましくは１〜３時
間である。かくして得られた化合物〔I〕またはその塩
は、遊離体の場合常法に従って塩にすることができ、ま
た塩を形成している場合は常法に従って遊離体またはそ
の他の塩にすることができる。かくして得られた化合物
〔I〕またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、
液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。化合物
〔I〕またはその塩が光学活性体である場合は、通常の
光学分割手段により、ｄ体，ｌ体に分離することができ
る。

【００１２】次に、化合物〔I〕またはその塩の製造に
用いられる原料化合物〔II〕，〔III〕，〔IV〕，
〔V〕，〔VI〕および〔VII〕またはそれらの塩の製造法
を述べる。これらの化合物の塩としては、例えば無機酸
（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、
あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、
リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸）との塩などが用いられる。さらに、これ
らの化合物が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性基を有
している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネ シウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩
基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキ
ルアミンなど）などと塩を形成してもよい。

【００１３】原料化合物〔II〕またはその塩は、例えば
ジャーナル オブ オルガニックケミストリー（J. Or
g. Chem.）３９巻，２１４３頁（１９８７年）に記載の
方法またはそれに準じる方法などにより合成できる。原
料化合物〔III〕またはその塩および原料化合物〔V〕ま
たはその塩は、例えばケミッシュ ベリヒテ（Chem. Be
r.）９１巻，２１３０頁（１９５８年）、ジャーナル
オブ オルガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）
５２巻，２１６２頁（１９８７年）、特開平３−２２３
２８７などに記載の方法またはそれに準じる方法などに
より合成できる。原料化合物〔IV〕またはその塩は、例
えば特開平３−２２３２８７などに記載の方法またはそ
れに準じる方法などにより合成できる。原料化合物〔V
I〕またはその塩は、例えば（１）化合物〔II〕または
その塩と式

【化４７】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ²，Ｗ、ｍおよびｎは前記と同意義
を示す。〕で表わされる化合物とを反応させるか、また
は（２）化合物〔IV〕またはその塩と式

【化４８】 〔式中、Ｙ，Ｚ¹，Ｗ，ｍおよびｎは前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物とを反応させるなどにより合
成することができる。上記（１）の反応において、化合
物〔II〕またはその塩１モルに対して化合物〔VIII〕
を、通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる。
本反応は、前述した化合物〔II〕またはその塩と化合物
〔III〕またはその塩との反応と同様にして行なうこと
ができる。上記（２）の反応において、化合物〔IV〕ま
たはその塩１モルに対して化合物〔IX〕を、通常１〜５
モル、好ましくは１〜２モルを用いる。本反応は、前述
した化合物〔IV〕またはその塩と化合物〔V〕またはそ
の塩との反応と同様にして行なうことができる。原料化
合物〔VII〕またはその塩、原料化合物〔VIII〕および
原料化合物〔IX〕は、それ自体公知またはそれに準じる
方法により合成できる。

【００１４】かくして得られたこれらの原料化合物また
はその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどに
よって単離精製することができるが、単離することなく
そのまま反応混合物のまま次の工程の原料として供され
てもよい。また、上記本発明の各反応および原料化合物
合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミ
ノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場合、
これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよ
うな保護基が導入されたものであってもよく、反応後に
必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を
得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいホルミル、Ｃ_1-6アルキルカ
ルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベ
ンゾイルなど）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例え
ば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられ
る。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アル
キル−カルボ ニル（例えば、メチルカルボニル、エチ
ルカルボ ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基な
どが用いられ、置換基の数は １ないし３個程度であ
る。カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert
−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用
いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例
えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、ホル
ミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基
などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert
−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例え
ば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例
えば、ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、
フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボ
ニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、
フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル等）、フェニル、Ｃ_7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジル等）、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は１ないし４個程度である。また、保護
基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じ
る方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法が用い
られる。

【００１５】この発明の化合物〔I〕またはその塩は、
優れた抗アレルギー、抗炎症および抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有しており、哺乳動物（人，マウス，
イヌ，ラット，ウシ等）に対して安全な抗喘息剤として
使用できる。この発明の化合物〔I〕またはその塩は、
原末 のままでもよいが、通常製剤用担体と共に調製さ
れた形で投与される。その具体例としては、例えば錠
剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，
注射剤，吸入剤などが用いられる。これらの製剤は常法
に従って調製される。経口用製剤担体としては、例えば
デンプン，マンニット，結晶セルロース，カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用
されている物質が用いられる。注射用担体としては、例
えば蒸留水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液剤など
が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を
適宜添加することもできる。これらの製剤の投与量は、
年令，体重，症状，投与経路，投与回数などにより異な
るが、例えば成人に対して、１日当たり通常０．１〜１
００mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kg、より好ましく
は１〜１０mg／kgを１日１または２回に分割して投与す
るのがよい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよ
い。

【００１６】

【実施例】以下において、参考例、実施例、製剤例およ
び実験例により本発明をより具体的にするが、この発明
はこれらに限定されるものではない。実施例における目
的物を含む画分の検出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromat
ography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行
われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして
メルク（Merck）社製の６０Ｆ₂₅₄を、検出法としてＵＶ
検出器を採用した。また、室温は１５〜２０℃を意味す
る。参考例および実施例中の記号は、以下の意味を有す
る。 Ｊ ：カップリング定数 ｓ ：シングレット ｂｓ ：幅広いシングレット ｔ ：トリプレット ｍ ：マルチプレット Ｈｚ ：ヘルツ ｄ ：ダブレット ｑ ：クワルテット ＮＭＲ ：核磁気共鳴 ＤＭＳＯ ：ジメチルスルフォキシド ＣＤＣｌ₃ ：重クロロホルム ％ ：重量％ 参考例１ エチル ４−クロロ−２，２−ジメチルブチラートの製
造 ジイソプロピルアミン２２．２mlのテトラヒドロフラン
１５０ml溶液にかきまぜながら、１．６モルｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液９３．６mlを−５〜０℃で加えて
３０分間撹拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、エチ
ル イソブチラート１９．０mlを滴下後４５分間撹拌し
たのち、１−ブロモ−２−クロロエタン１１．９mlのテ
トラヒドロフラン１０ml溶液を滴下した。反応液を−７
８℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌したのち、過剰
量の塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去
し、残留物を減圧蒸留して標記化合物２４．７ｇを無色
油状物として得た。 沸点：５４−５６℃／０．２５mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．２２（６Ｈ，ｓ）， １．
２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ）， ４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）． 参考例２ エチル ２，２−ジメチル−４−チオシアノブチラート
の製造 エチル ４−クロロ−２，２−ジメチルブチラート２
２．１ｇとチオシアン酸カリウム１４．５ｇをジメチル
ホルムアミド１００ｍｌに溶かし、１００℃で７時間撹
拌した。反応液を水５００mlに加え、エチルエーテルで
抽出した。抽出液を水洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を
留去した。残留物を減圧蒸留して標記化合物１６．４ｇ
を無色油状物として得た。 沸点：１０９−１１１℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.24(6H,s), 1.27(3H,t,J=7.2H
z), 2.00-2.12(2H,m), 2.86-2.97(2H,m), 2.86-2.97(2
H,m), 4.15(2H,q,J=7.2Hz).

【００１７】参考例３ エチル ４−アミノスルホニル−２，２−ジメチルブチ
ラートの製造 エチル ２，２−ジメチル−４−チオシアノブチラート
４２．５ｇを酢酸２００mlと水２００mlの混合液に溶か
し、激しく撹拌しながら塩素ガスを１０−１５℃で３時
間通じた。室温で３０分間撹拌したのち、反応液を水５
００mlに加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水
洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去し、残留物をジク
ロロメタン（２５０ml）に溶かし、アンモニアガスを１
０−１５℃で２時間通じた。不溶物を濾去し、濾液を水
洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（３：１）で溶出して標記化合物４０．７ｇを無色油状
物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.23(6H,s), 1.26(3H,t,J=7.2H
z), 2.00-2.13(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 4.14(2H,q,J=
7.2Hz), 4.86(2H,br). 参考例４ ４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ブタンスルホ
ンアミドの製造 水素化リチウムアルミニウム０．３５ｇのテトラヒドロ
フラン３０ml懸濁液を氷冷下で撹拌しながらエチル ４
−アミノスルホニル−２，２−ジメチルブチラート１．
５ｇのテトラヒドロフラン８ml溶液を滴下した。滴下
後、０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。
反応液に含水テトラヒドロフランを加えて過剰の水素化
リチウムアルミニウムを分解後、２Ｎ塩酸で中和し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して
標記化合物を０．９４ｇを得た。 融点：７５−７６℃ 元素分析値：Ｃ₆Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，39.75； Ｈ，8.34； Ｎ，7.73 実測値（％）：Ｃ，39.80； Ｈ，8.10； Ｎ，7.92

【００１８】参考例５ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジメチル−１−ブタノールの製造 ４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ブタンスルホ
ンアミド２．３ｇのトルエン４０ml懸濁液にＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール１．５９ｇを加
えて７０℃で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去
し、残留物をエチルエーテルから再結晶して標記化合物
２．８６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(6H,s), 1.69-1.84(2H,m),
1.94(1H,t,J=4.8Hz), 2.98-3.11(2H,m), 3.05(3H,s),
3.14(3H,s), 3.34(2H,d,J=4.8Hz), 8.05(1H,s). 参考例６ エチル ５−ブロモ−２，２−ジメチルバレラートの製
造 ジイソプロピルアミン２８．７mlのテトラヒドロフラン
１５０ml溶液を撹拌しながら、１．６モルｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液１２６mlを−５〜０℃で加え、３０
分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、エチルイソ
ブチラート２６．７mlを滴下後１時間撹拌したのち、
１，３−ジブロモプロパン４１．８ｇを滴下した。反応
液を−７８℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌したの
ち、塩化アンモニウム水溶液へ注入し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗，乾燥後、溶媒を留去し、残留物
を減圧蒸留すると標記化合物４０．３ｇを無色油状物と
して得た。 沸点：７６−７８℃／０．２７mmＨg NMR(CDCl₃）δ：1.19(6H,s), 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.3
1-1.60(4H,m), 3.30-3.50(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.2Hz). 参考例７ エチル ６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサナートの
製造 エチルイソブチラートと１，４−ジブロモブタンを用い
て、参考例６と同様にして標記化合物を製造した。 沸点：６２−６４℃／０．４mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.17(6H,s), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 1.33-1.63(4H,m), 3.33-3.50(4H,m), 4.12(2H,q,J=
7.2Hz).

【００１９】参考例８ エチル ４−クロロ−２，２−ジエチルブチラートの製
造 エチル ２−エチルブチラートと１−ブロモ−２−クロ
ロエチンを用いて、参考例６と同様にして標記化合物を
製造した。 沸点：６９−７２℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.81(6H,t,J=7.1Hz), 1.26(3H,
t,J=7.2Hz), 1.61(4H,q,J=7.2Hz), 2.07(2H,t,J=8.6H
z), 3.45(2H,t,J=8.6Hz), 4.15(2H,q,J=7.1Hz). 参考例９ エチル ５−ブロモ−２，２−ジエチルバレラートの製
造 エチル ２−エチルブチラートと１，３−ジブロモプロ
パンを用いて参考例６と同様にして標記化合物を製造し
た。 沸点：９８−１０２℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.79(6H,t,J=7.4Hz), 1.25(3H,
t,J=7.0Hz), 1.51-1.86(8H,m), 3.39(2H,t,J=6.2Hz),
4.14(2H,q,J=7.0Hz). 参考例１０ エチル ６−ブロモ−２，２−ジエチルヘキサナートの
製造 エチル ２−エチルブチラートと１，４−ジブロモブタ
ンを用いて参考例６と同様にして標記化合物を製造し
た。 沸点：１２５−１３０℃／０．３mmＨg NMR(CDCl₃）δ：0.80(6H,t,J=7.6Hz), 1.27(3H,t,J=7.0
Hz), 1.49-1.78(4H,m), 1.61(4H,q,J=7.6Hz), 2.90-3.0
2(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.0Hz). 参考例１１ エチル ２，２−ジメチル−５−チオシアノバレラート
の製造 参考例６で得たエチル ５−ブロモ−２，２−ジメチル
バレラート４０．３ｇとチオシアン酸カリウム１８．２
ｇをジメチルホルムアミド１２０mlに溶かし、８５℃で
５時間撹拌した。反応液を水５００mlに加え、エチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を水洗，乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物を減圧蒸留して標記化合物３５．７ｇを油状
物として得た。 沸点：１１６−１１８℃／０．３mmＨg

【００２０】参考例１２ エチル ２，２−ジメチル−６−チオシアノヘキサナー
トの製造 参考例７で得たエチル ６−ブロモ−２，２−ジメチル
ヘキサナートとチオシアン酸カリウムを用いて参考例１
１と同様にして標記化合物を製造した。 沸点：１２３−１２５℃／０．４mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.17(6H,s), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 1.33-1.65(4H,m), 1.73-2.08(2H,m), 2.94(2H,t,J=
7.2Hz), 4.12(2H,q,J=7.2Hz). 参考例１３ エチル ２，２−ジエチル−４−チオシアノブチラート
の製造 参考例８で得たエチル ４−クロロ−２，２−ジエチル
ブチラートとチオシアン酸カリウムを用いて参考例１１
と同様にして標記化合物を製造した。 沸点：１０５−１０８℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.81(3H,t,J=7.4Hz), 0.83(3H,
t,J=7.4Hz), 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.72(4H,m),
2.00-2.13(2H,m), 2.80-2.92(2H,m), 4.17(2H,q,J=7.0H
z). 参考例１４ エチル ２，２−ジエチル−５−チオシアノバレラート
の製造 参考例９で得たエチル ５−ブロモ−２，２−ジエチル
バレラートとチオシアン酸カリウムを用いて参考例１１
と同様にして標記化合物を製造した。 沸点：１２５−１３０℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.80(6H,t,J=7.6Hz), 1.27(3H,
t,J=7.0Hz), 1.49-1.78(4H,m), 1.61(4H,q,J=7.6Hz),
2.90-3.02(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.0Hz). 参考例１５ エチル ２，２−ジエチル−６−チオシアノヘキサナー
トの製造 参考例１０で得たエチル ６−ブロモ−２，２−ジエチ
ルヘキサナートとチオシアン酸カリウムを参考例１１と
同様にして標記化合物を製造した。 沸点：１４５−１４８℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.78(6H,t,J=7.6Hz), 1.25(3H,
t,J=7.0Hz), 1.21-1.68(8H,m), 1.82(2H,m), 2.95(2H,
t,J=7.4Hz), 4.14(2H,q,J=7.0Hz).

【００２１】参考例１６ エチル ５−アミノスルホニル−２，２−ジメチルバレ
ラートの製造 参考例１１で得たエチル ２，２−ジメチル−５−チオ
シアノバレラート３５．６８ｇを酢酸１５０mlと水１５
０mlの混合液に溶かし、激しく撹拌しながら塩素ガスを
１０−１５℃で１.２時間通じた。更に０℃で１時間撹
拌後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗，乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン２００mlに
溶かし、アンモニアガスを０℃で４０分間通じた。不溶
物を濾去し、濾液を水洗，乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲル１５０ｇを用いてカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出し
て標記化合物３０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.20(6H,s), 1.26(3H,t,J=7.4H
z), 1.61-1.93(4H,m), 3.11(2H,t,J=7.0Hz), 4.14(2H,
q,J=7.4Hz), 4.88(2H,bs). 参考例１７ エチル ６−アミノスルホニル−２，２−ジメチルヘキ
サナートの製造 参考例１２で得たエチル ２，２−ジメチル−６−チオ
ヘキサナートを参考例１６と同様にして標記化合物を製
造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.17(6H,s), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 1.32-1.64(4H,m), 1.85(2H,t,J=7.6Hz), 3.12(2H,
t,J=7.6Hz), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.84(2H,bs). 参考例１８ エチル ４−アミノスルホニル−２，２−ジエチルブチ
ラートの製造 参考例１３で得たエチル ２，２−ジエチル−４−チオ
シアノブチラートを参考例１６と同様にして標記化合物
を製造した。 融点：９３−９４℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，47.79； Ｈ，8.42； Ｎ，5.57 実測値（％）：Ｃ，47.73； Ｈ，8.44； Ｎ，5.70 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.83(6H,t,J=7.4Hz), 1.27(3H,
t,J=7.0Hz), 1.61(4H,q,J=7.4Hz), 2.03-2.16(2H,m),
2.99-3.13(2H,m), 4.17(2H,q,J=7.0Hz), 4.84(2H,bs).

【００２２】参考例１９ エチル ５−アミノスルホニル−２，２−ジエチルバレ
ラートの製造 参考例１４で得たエチル ２，２−ジエチル−５−チオ
シアノバレラートを参考例１６と同様にして標記化合物
を製造した。 融点：６６−６７℃ 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，49.79； Ｈ，8.74； Ｎ，5.28 実測値（％）：Ｃ，49.43； Ｈ，8.81； Ｎ，5.18 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.79(6H,t,J=7.4Hz), 1.26(3H,
t,J=7.2Hz), 1.61(4H,q,J=7.4Hz), 1.66-1.85(4H,m),
3.11(2H,t,J=6.6Hz), 4.15(2H,q,J=7.2Hz), 4.84(2H,b
s). 参考例２０ エチル ６−アミノスルホニル−２，２−ジエチルヘキ
サナートの製造 参考例１５で得たエチル ２，２−ジエチル−６−チオ
シアノヘキサナートを参考例１６と同様にして標記化合
物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.77(6H,t,J=7.4Hz), 1.25(3H,
t,J=7.2Hz), 1.19-1.40(2H,m), 1.58(4H,q,J=7.4Hz),
1.49-1.69(2H,m), 1.85(2H,m), 3.12(2H,m), 4.13(2H,
q,J=7.2Hz), 4.71(2H,bs). 参考例２１ ５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−ペンタンスル
ホンアミドの製造 参考例１６で得たエチル ５−アミノスルホニル−２，
２−ジメチルバレラート７．１ｇのテトラヒドロフラン
２０ml溶液を水素化リチウムアルミニウム１．７１ｇの
テトラヒドロフラン１００ml懸濁液に氷冷下で撹拌しな
がら滴下した。滴下後、０℃で４０分間撹拌し、含水テ
トラヒドロフランを加えて過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解後、２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗，乾燥後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲル１００ｇを用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）
で溶出して標記化合物３．３９ｇを油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.90(6H,s), 1.35-1.50(2H,m),
1.72-1.97(2H,m), 3.12(2H,t,J=7.8Hz), 3.35(2H,s),
5.04(2H,bs).

【００２３】参考例２２ ６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１−ヘキサンスル
ホンアミドの製造 参考例１７で得たエチル ６−アミノスルホニル−２，
２−ジメチルヘキサナートを参考例２１と同様にして標
記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.87(6H,s), 1.21-1.54(4H,m),
1.76-1.94(2H,m), 2.05(1H,s), 3.16(2H,t,J=8Hz), 3.
31(2H,s), 5.13(2H,bs). 参考例２３ ４−ヒドロキシ−３，３−ジエチル−１−ブタンスルホ
ンアミドの製造 参考例１８で得たエチル ４−アミノスルホニル−２，
２−ジエチルブチラートを参考例２１と同様にして標記
化合物を製造した。 融点：７９−８０℃ 元素分析値：Ｃ₈Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，45.91； Ｈ，9.15； Ｎ，6.69 実測値（％）：Ｃ，46.00； Ｈ，9.20； Ｎ，6.69 NMR(CDCl₃）δ：0.74(6H,t,J=7.4Hz), 1.58(4H,q,J=7.4
Hz), 1.50-1.66(2H,m), 2.83-2.97(2H,m), 3.11(2H,s),
6.71(2H,bs). 参考例２４ ５−ヒドロキシ−４，４−ジエチル−１−ペンタンスル
ホンアミドの製造 参考例１９で得たエチル ５−アミノスルホニル−２，
２−ジエチルバレラートを参考例２１と同様にして標記
化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.79(6H,t,J=7.6Hz), 1.14-1.4
5(6H,m), 1.70-1.89(2H,m), 2.05(1H,s), 3.12(2H,t,J=
7.6Hz), 3.39(2H,s), 5.18(2H,bs).

【００２４】参考例２５ ６−ヒドロキシ−５，５−ジエチル−１−ヘキサンスル
ホンアミドの製造 参考例２０で得たエチル ６−アミノスルホニル−２，
２−ジエチルヘキサナートを参考例２１と同様にして標
記化合物を製造した。 融点：６４−６５℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，50.60； Ｈ，9.77； Ｎ，5.90 実測値（％）：Ｃ，50.90； Ｈ，9.58； Ｎ，6.15 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.78(6H,t,J=7.2Hz), 1.15-1.4
9(4H,m), 1.23(4H,q,J=7.2Hz), 1.67(1H,s), 1.85(2H,
m), 3.15(2H,t,J=4.6Hz), 3.35(2H,s), 4.90(2H,bs). 参考例２６ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−ブタノールの製造 参考例２３で得た４−ヒドロキシ−３，３−ジエチル−
１−ブタンスルホンアミド２．０ｇのトルエン３０ml溶
液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
１．２ｇを加えて９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧
下で留去し、残留物をシリカゲル７０ｇを用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム
−メタノール（２０：２０：１）で溶出して標記化合物
２．４３ｇを油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.81(6H,t,J=7.4Hz), 1.15-1.3
8(4H,m), 1.68-1.80(2H,m), 1.96(1H,bs), 2.96-3.07(2
H,m), 3.04(3H,s), 3.14(3H,s), 3.36(2H,s), 8.05(1H,
s). 参考例２７ ５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−ペンタノールの製造 参考例２４で得た５−ヒドロキシ−４，４−ジエチル−
１−ペンタンスルホンアミドを参考例２６と同様にして
標記化合物を製造した。 融点：８７−８８℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，51.77； Ｈ，9.41； Ｎ，10.06 実測値（％）：Ｃ，51.75； Ｈ，9.47； Ｎ，10.09 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.78(6H,t,J=7.4Hz), 1.18-1.4
1(6H,m), 1.64(1H,s), 1.70-1.85(2H,m), 2.99(2H,t,J=
7.6Hz), 3.04(3H,s), 3.14(3H,s), 3.37(2H,s),8.04(1
H,s).

【００２５】参考例２８ ２−イソプロピル−１，３−プロパンジオールの製造 水素化リチウムアルミニウム４．１７ｇのテトラヒドロ
フラン懸濁液にジエチルイソプロピルマロネート１５ｇ
を氷冷下で撹拌しながら滴下した。滴下後、反応液を０
℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。含水テト
ラヒドロフランを加え過剰の試薬を分解後、６Ｎ塩酸で
中和し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗，乾燥した。減圧下で溶媒を留去して
標記化合物７．４７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.92(3H,s), 0.95(3H,s), 1.49
-1.65(1H,m), 1.66-1.86(1H,m), 2.32(2H,bs), 3.72-3.
93(4H,m). 参考例２９ ２−エチル−２−メチル−１，３−プロパンジオールの
製造 ジエチル ２−エチル−２−メチルマロネートを用い
て、参考例２８と同様に操作して標記化合物を製造し
た。 沸点：７８−８１℃／０．３mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.81(3H,s), 0.87(3H,t,J=7.2H
z), 1.38(2H,q,J=7.2Hz), 2.48(2H,bs), 3.54(4H,s). 参考例３０ ３−ブロモ−２−イソプロピル−１−プロパノールの製
造 参考例２８で得た２−イソプロピル−１，３−プロパン
ジオール１１．８ｇをジクロロメタン１５０mlに溶か
し、トリフェニルホスフィン２６ｇを加え、氷冷下でＮ
−ブロモコハク酸イミド１７．８ｇを少量ずつ加えた。
反応液を氷冷下で３０分間、次いで室温で１時間撹拌し
た。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲル１００ｇを用い
てカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（３：７）で溶出し標記化合物１１．８７ｇを無色
油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.94(3H,s), 0.98(3H,s), 1.40
-1.69(2H,m), 1.71-1.93(1H,m), 3.61-3.92(4H,m).

【００２６】参考例３１ ３−ブロモ−２−エチル−２−メチル−１−プロパノー
ルの製造 参考例２９で得た２−エチル−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールを用いて参考例３０と同様に操作して標
記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.87(3H,t,J=7.4Hz), 0.96(3H,
s), 1.40(2H,q,J=7.4Hz), 1.53(1H,bs), 3.40(2H,s),
3.48(2H,s). 参考例３２ ３−アセトキシ−２−イソプロピル−１−プロパンチオ
シアネートの製造 ３−ブロモ−２−イソプロピル−１−プロパノール２２
ｇ，チオシアン酸カリウム１６．５ｇ及びジメチルホル
ムアミド１００mlの混合物を１００℃で１５時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル２００mlと水２００mlの
混合液を加え、有機層を分取した。水層をジエチルエー
テル１５０mlで抽出し、抽出液を併せて飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に無水酢
酸１７．４ｇとピリジン１８．３ｇを加えて、室温で３
時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲル２００ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で溶出して標記化
合物１４．０７ｇを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.97(3H,d,J=7.3Hz), 1.01(3H,
d,J=7.3Hz), 1.84-2.05(2H,m), 2.08(3H,s), 2.97-3.24
(2H,m), 4.03-4.35(2H,m). 参考例３３ ３−アセトキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンチオシアネートの製造 ３−ブロモ−２−エチル−２−メチル−１−プロパノー
ルを用いて参考例３２と同様に操作して標記化合物を製
造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.90(3H,t,J=7.4Hz), 1.03(3H,
s), 1.46(2H,q,J=7.4Hz), 2.09(3H,s), 3.07(2H,s), 3.
94(2H,s).

【００２７】参考例３４ ３−アセトキシ−２−イソプロピル−１−プロパンスル
ホンアミドの製造 ３−アセトキシ−２−イソプロピル−１−プロパンチオ
シアネート１０ｇを酢酸５０mlと水５０mlの混合液に溶
解し、激しく撹拌しながら室温で塩素ガスを２時間通じ
た。反応液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物
をジクロロメタン１００mlに溶解し、氷冷下でアンモニ
アガスを反応温度を１５℃以下に保ちながら３０分間通
じた。析出物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル１００ｇを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール−クロロホルム（１：２０）で溶出して標記
化合物７．９ｇを油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.96(3H,d,J=6.8Hz), 0.98(3H,
d,J=6.8Hz), 1.89-2.07(1H,m), 2.08(3H,s), 2.17-2.32
(1H,m), 3.11-3.19(2H,m), 4.21-4.29(2H,m), 4.87(2H,
bs). 参考例３５ ３−アセトキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンスルホンアミドの製造 ３−アセトキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンチオシアネートを用いて参考例３４と同様に操作して
標記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.90(3H,t,J=7.4Hz), 1.16(3H,
s), 1.57(2H,q,J=7.4Hz), 2.09(3H,s), 3.24(2H,dd,J=
2.5Hzと4.9Hz), 4.08(2H,s), 4.86(2H,bs). 参考例３６ ３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１−プロパンスル
ホンアミドの製造 ３−アセトキシ−２−イソプロピル−１−プロパンスル
ホンアミド７．０ｇをメタノール５０mlに溶解し、室温
（１５〜２０℃）で撹拌下しながら２８w／w％ナトリウ
ムメトキシド６．５ｇを加えて３０分間反応させた。反
応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル１００ｇを用いて
カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メ
タノール（９：１）で溶出し標記化合物４．４ｇを得
た。 融点：８３−８４℃ 元素分析値：Ｃ₆Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，39.76； Ｈ，8.34； Ｎ，7.73 実測値（％）：Ｃ，39.72； Ｈ，8.36； Ｎ，7.78 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.87(3H,d,J=7.0Hz), 0.8
7(3H,d,J=7.0Hz), 1.79-2.09(2H,m), 2.85-2.95(2H,m),
3.43-3.59(2H,m), 4.55(1H,bs), 6.77(2H,bs).

【００２８】参考例３７ ３−ヒドロキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンスルホンアミドの製造 ３−アセトキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンスルホンアミドを用いて参考例３６と同様に操作して
標記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.90(3H,t,J=7.4Hz), 1.07(3H,
s), 1.33-1.68(2H,m), 2.71(1H,bs), 3.22(2H,q,J=7.4H
z), 3.61(2H,s), 5.13(2H,bs). 参考例３８ エチル １−（２−クロロエチル）シクロヘキサナート
の製造 エチル シクロヘキサナートを用いて、参考例１と同様
にして標記化合物を製造した。 沸点：８３−８６℃／０．２５mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.11-1.68(8H,m), 1.27(3H,t,J
=7.2Hz), 2.01(2H,t,J=6.7Hz), 1.91-2.16(2H,m), 3.45
(2H,t,J=6.7Hz), 4.16(2H,q,J=7.2Hz). 参考例３９ エチル １−（２−チオシアノエチル）シクロヘキサナ
ートの製造 エチル １−（２−クロロエチル）シクロヘキサナート
を用いて参考例２と同様にして標記化合物を製造した。 沸点：１１８−１２２℃／０．２５mmＨg ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz), 1.14-1.6
6(8H,m), 1.92-2.14(4H,m), 2.80-2.90(2H,m), 4.19(2
H,q,J=7.2Hz).

【００２９】参考例４０ エチル １−（２−アミノスルホニルエチル）シクロヘ
キサナートの製造 エチル １−（２−チオシアノエチル）シクロヘキサナ
ートを用いて参考例３と同様に操作して標記化合物を製
造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz), 1.16-1.7
1(10H,m), 1.94-2.14(2H,m), 2.98-3.13(2H,m), 4.17(2
H,q,J=7.0Hz), 4.69(2H,bs). 参考例４１ ４−ヒドロキシ−３，３−ペンタメチレン−１−ブタン
スルホンアミドの製造 エチル １−（２−アミノスルホニルエチル）シクロヘ
キサナートを用いて参考例４と同様に操作して標記化合
物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.19-1.56(10H,m), 1.82-1.97
(2H,m), 2.05(1H,s), 3.06-3.22(2H,m), 3.43(2H,s),
5.27(2H,bs). 参考例４２ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２−イソプロピル−１−プロパノールの製造 ３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１−プロパンスル
ホンアミドを用いて参考例５と同様に操作して標記化合
物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,d,J=6.6Hz), 0.94(3H,
d,J=6.6Hz), 1.64(1H,bs), 1.82-2.11(2H,m), 3.04(3H,
s), 3.11(2H,d,J=6.6Hz), 3.15(3H,s), 3.63-3.93(2H,
m), 8.06(1H,s).

【００３０】参考例４３ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２−エチル−２−メチル−１−プロパノールの製
造 ３−ヒドロキシ−２−エチル−２−メチル−１−プロパ
ンスルホンアミドを用いて参考例５と同様に操作して標
記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.88(3H,t,J=7.4Hz), 1.05(3H,
s), 1.32-1.73(2H,m), 3.04(2H,q,J=7.4Hz), 3.05(3H,
s), 3.15(3H,s), 3.56-3.69(2H,m), 8.05(1H,s). 参考例４４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ペンタメチレン−１−ブタノールの製造 ４−ヒドロキシ−３，３−ペンタメチレン−１−ブタン
スルホンアミドを用いて参考例５と同様に操作して標記
化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22-1.54(10H,m), 1.80-1.94
(4H,m), 3.05(3H,s), 3.14(3H,s), 3.41(2H,s), 8.05(1
H,s). 参考例４５ ３−アセトキシ−１−プロパンチオシアネートの製造 ３−ブロモ−１−プロパノールを用いて参考例３２と同
様に操作して標記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.02(3H,s), 1.97-2.11(2H,m),
3.15,4.12(each 2H,t,J=6Hz). 参考例４６ ３−アセトキシ−１−プロパンスルホニルクロリドの製
造 ３−アセトキシ−１−プロパンチオシアネート７３ｇの
水懸濁液３００mlに氷冷下激しくかき混ぜながら塩素ガ
スを５時間通じた反応液をジクロロメタン（２００ml×
２）で抽出し、抽出液を水２００mlで洗浄、乾燥後、減
圧下溶媒を留去して標記化合物８８．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.09(3H,s), 2.32-2.46(2H,m),
3.78,4.25(each 2H,t,J=6Hz).

【００３１】参考例４７ ３−アセトキシ−Ｎ−メチル−１−プロパンスルホンア
ミドの製造 ３−アセトキシ−１−プロパンスルホニルクロリド１５
ｇをジクロロメタン１５０mlに溶解し、氷冷下かき混ぜ
ながらメチルアミン（４０％メタノール溶液）１１．６
ｇを加えて、１時間反応させた。反応液を水（１５０ml
×２）で洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン−メタノール（２５：１）で溶出して標記化
合物７．７３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.08(3H,s), 2.11-2.22(2H,m),
2.83(3H,d,J=5Hz), 3.07-3.15(2H,m), 4.17-4.23(3H,
m). 参考例４８ ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−プロパンスルホンア
ミドの製造 ３−アセトキシ−Ｎ−メチル−１−プロパンスルホンア
ミドを用いて参考例３６と同様に操作して標記化合物を
製造した。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：1.69-1.90(2H,m), 2.56(3
H,d,J=5Hz), 2.97-3.05,3.43-3.52(each 2H,m), 4.64(1
H,t,J=4.5Hz), 6.84-6.90(1H,m).

【００３２】参考例４９ ３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンスル
ホンアミドの製造 ３−アセトキシ−１−プロパンスルホニルクロリドとジ
メチルアミン・塩酸塩を用いて参考例４７および４８と
同様に操作して標記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.91(1H,br s), 2.0-2.2(2H,
m), 2.89(6H,s), 3.0-3.2(2H,m), 3.7-3.9(2H,m). 参考例５０ ３−（１−メチル−４−ピペラジニルスルホニル）−１
−プロピルアセテートの製造 ３−アセトキシ−１−プロパンスルホニルクロリドとＮ
−メチルピペラジンを用いて参考例４７と同様に操作し
て標記化合物を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.07,2.33(each 3H,s), 2.11-
2.22,2.94-3.02,4.15-4.21(each 2H,m), 2.47-2.51,3.2
9-3.34(each 4H,m). 参考例５１ ３−（１−メチル−４−ピペラジニルスルホニル）−１
−プロパノールの製造 ３−（１−メチル−４−ピペラジニルスルホニル）−１
−プロピルアセテートを用いて参考例３６と同様に操作
して標記化合物を製造した。 融点 ９０−９３℃ 元素分析値：Ｃ₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，43.22； Ｈ，8.16； Ｎ，12.60 実測値（％）：Ｃ，43.01； Ｈ，8.20； Ｎ，12.53

【００３３】実施例１ ７，８−ジメチル−６−（２，２−ジメチル−３−スル
ファモイル−１−プロポキシ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム０．５９ｇをジメチルホル
ムアミド２１mlに懸濁し、３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１−プロパンスルホンアミド１．１８ｇを加え
て、室温，減圧下で１時間撹拌した。そこへ６−クロロ
−７，８−ジメチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン
１．２８ｇを加えて、６０℃で４０分間撹拌した。減圧
下ジメチルホルムアミドを留去して、残留物に氷水を加
え、つづいて５Ｎ塩酸でｐＨ６として酢酸エチル−テト
ラヒドロフラン（２：１）で抽出し、抽出液を飽和食塩
水２０mlで水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタン：酢酸エチル：メ
タノール（１０：１０：１）で溶出した。目的物を含む
画分を濃縮し、エタノールより再結晶して、標記化合物
０．８６６ｇが得られた。 融点 ２２２−２２５℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，49.98； Ｈ，6.45； Ｎ，17.93 実測値（％）：Ｃ，49.73； Ｈ，6.41； Ｎ，17.68

【００３４】実施例２ ７，８−ジメチル−６−（２，２−ジメチル−３−スル
ファモイル−１−プロポキシ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジン塩酸塩の製造 ７，８−ジメチル−６−（２，２−ジメチル−３−スル
ファモイル−１−プロポキシ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジン０．４２１ｇをエタノール２０mlに懸濁し、
１Ｎ塩酸１．６５mlを加えて溶かし減圧下濃縮後、残留
物にエチルエーテルを加えて結晶化させ、標記化合物
０．４５ｇを得た。 融点 ２１８−２２０℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，44.76； Ｈ，6.07； Ｎ，16.06 実測値（％）：Ｃ，44.82； Ｈ，5.94； Ｎ，15.93 実施例３ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム１．１２ｇをジメチルホル
ムアミド２５mlに懸濁し、３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１−プロパンスルホンアミド１．５１ｇを加え
て、室温，減圧下で１時間撹拌した。そこへ６−クロロ
−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン１．５
１ｇを加えて、６０℃で２時間撹拌した。減圧下ジメチ
ルホルムアミドを留去して、残留物に氷水を加え、つづ
いて５Ｎ塩酸でｐＨ６とし、食塩を飽和させた後、テト
ラヒドロフランで抽出し、飽和食塩水２０mlで水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメ
タン：酢酸エチル：メタノール（５：５：１）で溶出し
た。目的物を含む画分を濃縮し、エチルエーテル：酢酸
エチル（５：１）を加えて析出した結晶を濾取し、標記
化合物０．５２２ｇを得た。融点 ２３５−２３７℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，48.31； Ｈ，6.08； Ｎ，18.78 実測値（％）：Ｃ，48.07； Ｈ，6.21； Ｎ，18.50

【００３５】実施例４ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン塩酸塩の製造 ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．５０３ｇをエタノール１５mlに懸濁し、１Ｎ塩
酸１．８mlを加えて溶かし、減圧下濃縮し、残留物にエ
タノール：エチルエーテル（４：１）を加えて結晶化さ
せ、標記化合物０．５３３ｇを得た。 融点 ２１６−２１７℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＣlＮ₄Ｏ₃Ｓ・０.４Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，42.14； Ｈ，5.84； Ｎ，16.38 実測値（％）：Ｃ，42.29； Ｈ，5.87； Ｎ，16.45 実施例５ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−８−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンの製造 ６−クロロ−８−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン１．６８ｇを用いて、実施例３と同様に操作して標
記化合物０．６７７ｇを得た。 融点 １８２−１８５℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，48.31； Ｈ，6.08； Ｎ，18.78 実測値（％）：Ｃ，48.55； Ｈ，6.17； Ｎ，18.55

【００３６】実施例６ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−８−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン塩酸塩の製造 ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−８−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．５９７ｇを用いて、実施例４と同様に操作して
標記化合物０．６０７ｇを得た。 融点 １７６−１７９℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＣlＮ₄Ｏ₃ＳＣl・０.６Ｈ₂Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ，41.70； Ｈ，5.89； Ｎ，16.21 実測値（％）：Ｃ，41.45； Ｈ，5.91； Ｎ，16.20 実施例７ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕フタラジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム０．５９ｇをジメチルホル
ムアミド２０mlに懸濁し、３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１−プロパンスルホンアミド１．１８ｇを加え
て、室温，減圧下で３０分間撹拌した。そこへ６−クロ
ロ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕フタラジン１．３５ｇを加えて６０℃で１．５時
間撹拌した。減圧下ジメチルホルムアミドを留去して、
残留物に氷水を加え、つづいて５Ｎ塩酸でｐＨ６として
酢酸エチル：テトラヒドロフラン（２：１）で抽出し、
抽出液を飽和食塩水２０mlで水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸エチ
ル：メタノール（２０：２０：１）で溶出した。目的物
を含む画分を濃縮し、エチルエーテルを加えて析出した
結晶を濾取し、標記化合物０．６６ｇを得る。 融点 １９８−２００℃

【００３７】実施例８ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕フタラジン 塩酸塩の製造 ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕フタラジン０．６０９ｇを用いて、実施
例４と同様に操作して標記化合物０．６４９ｇを得た。 融点 ２２３−２２５℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＣlＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，48.06； Ｈ，6.18； Ｎ，14.94 実測値（％）：Ｃ，48.00； Ｈ，6.22； Ｎ，14.65 実施例９ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）イミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジンの製造 ６０％油性水素化ナトリウム０．２９３ｇをジメチルホ
ルムアミド１０mlに懸濁し、３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−１−プロパンスルホンアミド０．５７７ｇを
加えて、室温，減圧下で３０分間撹拌した。そこへ６−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン０．７０３ｇ
を加えて室温で３時間撹拌した。減圧下ジメチルホルム
アミドを留去して、残留物に氷水を加え、つづいて５Ｎ
塩酸でｐＨ５．０として酢酸エチル：テトラヒドロフラ
ン（１：１）で抽出し、飽和食塩水２０mlで水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメ
タン：酢酸エチル：メタノール（２０：２０：１）で溶
出した。目的物を含む画分を濃縮し、エチルエーテルを
加えて結晶を濾取し、標記化合物０．７６９ｇを得た。 融点 ２０９−２１２℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，53.88； Ｈ，5.43； Ｎ，16.75 実測値（％）：Ｃ，53.26； Ｈ，5.09； Ｎ，16.42

【００３８】実施例１０ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）イミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン 塩酸塩
の製造 ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）イミダゾ〔２，１−ａ〕フタラジン０．６６
９ｇを用いて、実施例４と同様に操作して標記化合物
０．７０２ｇを得た。 融点 ２１０−２１１℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＣlＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，48.58； Ｈ，5.16； Ｎ，１５．
１１ 実測値（％）：Ｃ，４８．２６； Ｈ，5.38； Ｎ，1
4.82 実施例１１ ６−（２，２−ジメチル−４−スルファモイル−１−ブ
トキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８４ｇと４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−
１−ブタンスルホンアミド０．９１ｇを用いて、実施例
３と同様に操作して標記化合物０．４１ｇを得た。 融点：１６１−１６２℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，49.98； Ｈ，6.45； Ｎ，17.93 実測値（％）：Ｃ，49.63； Ｈ，6.49； Ｎ，17.66

【００３９】実施例１２ ６−（２，２−ジメチル−５−スルファモイル−１−ペ
ンチルオキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１
−ペンタノール１．１ｇを用いて実施例３と同様に操作
して標記化合物０．５ｇを油状物として得た。ついで、
実施例４と同様に操作して標記化合物の塩酸塩を得た。 融点：１８８−１９０℃ 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，46.48； Ｈ，6.39； Ｎ，15.44 実測値（％）：Ｃ，46.18； Ｈ，6.35； Ｎ，15.47 実施例１３ ６−（２，２−ジメチル−６−スルファモイル−１−ヘ
キシルオキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン１．１７ｇと６−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−
１−ヘキサノール１．５ｇを用いて実施例３と同様に操
作して標記化合物０．２１ｇを得た。 融点：１６９−１７０℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，52.92； Ｈ，7.11； Ｎ，16.46 実測値（％）：Ｃ，52.65； Ｈ，7.12； Ｎ，16.30

【００４０】実施例１４ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノール１．３８ｇ
のテトラヒドロフラン３０ml溶液に６０％油性水素化ナ
トリウム０．２３ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物に６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリダジン０．７４ｇを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（１：１）で抽出した。抽出液を水洗，乾燥
（ＭgＳＯ₄）後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に６
Ｎ塩酸１４mlを加え、１１０℃で３０分間撹拌した。減
圧下で濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ７とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル１００ｇを用いてカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５：
１）で溶出して、メタノールと酢酸エチルの混合溶媒か
ら結晶化して標記化合物１．１９ｇを得た。 融点：２１０−２１１℃ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.87(6H,t,J=7.4Hz), 1.6
0(4H,q,J=7.4Hz), 2.25(3H,s), 3.20(2H,s), 4.27(2H,
s), 6.94(2H,bs), 7.50(1H,s), 7.84(1H,s), 7.98(1H,
s). 実施例１５ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン塩酸塩の製造 ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．５ｇを用いて、実施例４と同様に操作して標記
化合物０．５１ｇを得た。 融点：２２４−２２５℃ 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，46.34； Ｈ，6.39； Ｎ，15.44 実測値（％）：Ｃ，46.30； Ｈ，6.49； Ｎ，15.16

【００４１】実施例１６ ６−（２，２−ジエチル−４−スルファモイル−１−ブ
トキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ
ンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン）アミノスルホニル−２，２−ジメチル−１−ブタノ
ール１．４５ｇを用いて実施例１４と同様に操作して標
記化合物０．８ｇを得た。 融点：１５８−１５９℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，52.92； Ｈ，7.11； Ｎ，16.46 実測値（％）：Ｃ，52.73； Ｈ，6.86； Ｎ，16.22 実施例１７ ６−（２，２−ジエチル−５−スルファモイル−１−ペ
ンチルオキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン）アミノスルホニル−２，２−ジエチル−１−ペンタ
ノール１．５２ｇを用いて実施例１４と同様に操作して
標記化合物０．８４ｇを得た。 融点：１３９−１４０℃ 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，55.41； Ｈ，7.66； Ｎ，15.20 実測値（％）：Ｃ，55.39； Ｈ，7.68； Ｎ，１５．
５０

【００４２】実施例１８ ６−（２，２−ペンタメチレン−４−スルファモイル−
１−ブトキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン）アミノスルホニル−２，２−ペンタメチレン−１−
ブタノール１．５２ｇを用いて実施例１４と同様に操作
して標記化合物１．０５ｇを得た。 融点：１８２−１８３℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，48.96； Ｈ，6.52； Ｎ，14.27 実測値（％）：Ｃ，48.94； Ｈ，6.66； Ｎ，13.90 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.31-1.73(10H,m), 1.86-
2.04(2H,m), 2.38(3H,s), 2.91-3.06(2H,m), 4.18(2H,
s), 6.78(2H,bs), 8.18(1H,d,J=2.0Hz), 8.25(1H,s),
8.46(1H,d,J=2.0Hz). 実施例１９ ６−（２−イソプロピル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン塩酸塩の製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン）アミノスルホニル−２−イソプロピル−１−プロパ
ノール１．２９ｇを用いて実施例１４，１５と同様に操
作して標記化合物１．３７ｇを得た。 融点：２０２−２０４℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，44.76； Ｈ，6.07； Ｎ，16.06 実測値（％）：Ｃ，44.45； Ｈ，6.14； Ｎ，15.78

【００４３】実施例２０ ６−（２−エチル−２−メチル−３−スルファモイル）
−１−プロポキシ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン０．８ｇと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン）アミノスルホニル−２−エチル−２−メチル−１−
プロパノール１．２９ｇを用いて実施例１４と同様に操
作して標記化合物０．９５ｇを得た。 融点：２１３−２１４℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，49.98； Ｈ，6.45； Ｎ，17.93 実測値（％）：Ｃ，50.12； Ｈ，6.45； Ｎ，19.63 実施例２１ ７−メチル−６−〔（３−スルファモイルプロピル）チ
オ〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンの製造 ６−クロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン５０２mg，３−メルカプトプロピオン酸メチルエス
テル１mlおよび２８％w／wナトリウムメトキシドメタノ
ール溶液１．８４mlをメタノール２０mlに加え１．５時
間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタ
ンで洗浄した。この残渣および３−ヨードプロピルスル
ホンアミド７４７mgをテトラヒドロフラン２０mlに懸濁
させ、１．５時間還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣
に水１００mlを加え酢酸エチル（１００ml×２）で抽出
した。抽出液を飽和食塩水（１００ml）で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残
渣をテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルから再
結晶して標記化合物３９１mgを得た。 融点 １４２−１４３℃ 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂として 計算値（％）：Ｃ，41.94； Ｈ，4.93； Ｎ，19.56 実測値（％）：Ｃ，42.11； Ｈ，4.74； Ｎ，19.93

【００４４】実施例２２ ７−メチル−６−〔（３−Ｎ−メチルスルファモイルプ
ロピル）オキシ〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンの
製造 窒素気流中、水素化ナトリウム（６０％油性）１４４mg
のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（３：
１）混液２０mlに３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパン
スルホンアミド５５１mgを加え、室温で３０分、５０℃
で３０分かき混ぜた。反応液に６−クロロ−７−メチル
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン５０２mgを加え、５
０℃で１時間、７０℃で１時間かき混ぜた。反応液を氷
水１５０mlに加え、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出
し、抽出液を飽和食塩水１００mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タン−メタノール（５０：３）で溶出した。該当画分を
集め濃縮し、ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して標記化合物３８０mgを得た。 融点 １４８−１５０℃ 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，46.47； Ｈ，5.67； Ｎ，19.70 実測値（％）：Ｃ，46.38； Ｈ，5.70； Ｎ，19.76 実施例２３ ７−メチル−６−〔（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イルプロピル）オキシ〕イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジンの製造 窒素気流中、水素化ナトリウム（６０％油性）１１０mg
のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（３：
１）混液２０mlに３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプ
ロパンスルホンアミド４６０mgを加え、室温で３０分、
５０℃で３０分かき混ぜた。反応液に６−クロロ−７−
メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン４２０mgを加
え、５０℃で１時間、７０℃で１時間かき混ぜた。反応
液を氷水１００mlに加え、酢酸エチル１００mlで抽出
し、抽出液を飽和食塩水６０mlで洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
−メタノール（１９：１）で溶出した。該当画分を集め
濃縮し、ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再
結晶して標記化合物５８８mgを得た。 融点 １５３−１５５℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，48.31； Ｈ，6.08； Ｎ，18.78 実測値（％）：Ｃ，48.11； Ｈ，6.12； Ｎ，18.55

【００４５】実施例２４ ７−メチル−６−〔３−（１−メチル−４−ピペラジニ
ルスルファモイルプロピル）オキシ〕イミダゾ〔１，２
−ｂ〕ピリダジンの製造 窒素気流中、水素化ナトリウム（６０％油性）１１０mg
のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（３：
１）混液２０mlに３−（１−メチル−４−ピペラジニル
スルホニル）−１−プロパノール６１１mgを加え、室温
で３０分、５０℃で３０分かき混ぜた。反応液に６−ク
ロロ−７−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン４
２０mgを加え、５０℃で１時間、７０℃で１時間かき混
ぜた。反応液を氷水１００mlに加え、酢酸エチル１００
mlで抽出し、抽出液を飽和食塩水５０mlで洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン−メタノール（５０：３）で溶出した。該当画
分を集め濃縮し、ジクロロメタン−イソプロピルエーテ
ルから再結晶して標記化合物４４７mgを得た。 融点 １１８−１２０℃ 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，50.97； Ｈ，6.56； Ｎ，19.81 実測値（％）：Ｃ，50.97； Ｈ，6.66； Ｎ，19.83

【００４６】製剤例１ (1)実施例１の化合物 １０．０mg (2)乳糖 ６０．０mg (3)コーンスターチ ３５．０mg (4)ゼラチン ３．０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 実施例１で得られた化合物１０．０mgと乳糖６０．０mg
およびコーンスターチ３５．０mgの混合物を１０％ゼラ
チン水溶液０．０３ml（ゼラチンとして３．０mg）を用
い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で
乾燥し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０mgと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーテ
ィングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を
得た。

【００４７】製剤例２ (1)実施例１の化合物 １０．０mg (2)乳糖 ７０．０mg (3)コーンスターチ ５０．０mg (4)可溶性デンプン ７．０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３．０mg 実施例１で得られた化合物１０．０mgとステアリン酸マ
グネシウム３．０mgを可溶性デンプンの水溶液０．０７
ml（可溶性デンプンとして７．０mg）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０mgおよびコーンスターチ５０．０
mgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【００４８】製剤例３ (1)実施例１の化合物 ５．０mg (2)食塩 ２０．０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例１で得られた化合物５．０mgおよび食塩２０．０
mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０mlとし
た。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得
た。

【００４９】

【実験例】この発明の化合物〔I〕またはその塩の薬理
試験の結果を示す。 〔血小板活性因子（ＰＡＦ）惹起モルモット気道狭窄反
応に対する作用〕雄性ハートレー（Hartley）系モルモ
ット（体重約５００ｇ）を使用した。ＰＡＦ１μｇ／kg
静脈内投与によるモルモットの気道狭窄反応はコンチェ
ットー レスラー（Konzett-Roessler）法に従って測定
した。モルモットをウレタン（１．５g／kg，静注）麻
酔下で背位固定後気管切開し、カニューレを介して人工
呼吸器に連結した。また、気管カニューレの側枝をトラ
ンスデューサ（７０２０型，Ugobasile社製）に連結し
た。１回送気量３〜７ml、送気回数７０回／分、肺への
負荷圧１０cmＨ₂Ｏとし、オーバーフローする空気量を
トランスデューサを介してレクチグラフ（Recte-Hori-
８s，三栄測器社製）に記録した。ガラミン（１mg／k
g，静注）処置後、生理食塩液に溶解したＰＡＦ１μg／
kgを頸静脈カニューレを介して投与し、惹起する気道狭
窄反応を１５分間記録した。薬物は１０mg／kgあるいは
３mg／kgをそれぞれ５％アラビアゴム液に懸濁し、ＰＡ
Ｆ投与の１時間前に経口投与した。結果を〔表１〕に示
す。

【表１】 〔表１〕より、本発明の化合物〔I〕またはその塩が優
れた抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用を有しているこ
とがわかる。

【００５０】

【発明の効果】本発明の化合物〔I〕またはその塩は、
優れた抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用等を有してお
り、哺乳動物（人，マウス，イヌ，ラット，ウシ等）に
対して安全な抗喘息剤として使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 487/14 7019−4Ｃ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい低
   級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ²およびＲ³
   はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低
   級アルキル基を示し（ただしＲ²およびＲ³の一方が水素
   原子である場合、他方は置換基を有していてもよい低級
   アルキル基を示す）、Ｒ²とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と
   共に５ないし７員環を形成していてもよく、Ｘは酸素原
   子またはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０ないし２の整数を示す）を
   示し、Ｙは式 【化２】 （Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素原子または置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基を示す）で表わされる基ま
   たは置換基を有していてもよい３ないし７員同素環また
   は複素環から誘導される２価の基を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷
   はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基
   または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ
   ⁶とＲ⁷は隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
   よい含窒素複素環基を形成してもよく、ｍは０ないし４
   の整数を、ｎは０ないし４の整数を示す。〕で表わされ
   る化合物またはその塩。
2. 【請求項２】置換基を有していてもよい低級アルキル基
   が、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ
   −またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲン原子
   から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい
   Ｃ_1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】５ないし７員環がＣ_5-7シクロアルケン、
   ベンゼン、ピロール、ピリジンまたはピペリジンである
   請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】３ないし７員同素環から誘導される２価の
   基が 【化３】 である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】３ないし７員複素環から誘導される２価の
   基が 【化４】 である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】置換基を有していてもよいシクロアルキル
   基が、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モ
   ノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲン
   原子から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
   よいＣ_３−６シクロアルキル基である請求項１記載の化
   合物。
7. 【請求項７】置換基を有していてもよいアリール基が、
   置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル、置換基を有
   していてもよいアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、カ
   ルボキシル、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル
   −カルボニルオキシおよびハロゲン原子から選ばれる１
   ないし５個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール
   基である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】含窒素複素環基が、 【化５】 である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】３ないし７員同素環または複素環および含
   窒素複素環基が有していてもよい置換基が、置換基を有
   していてもよいＣ_1-6アルキル、置換基を有していても
   よいアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ
   _1-6アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる１ない
   し５個である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-3アルキル基で
    ある請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素原子または
    Ｃ_1-3アルキル基であるか、またはそれらが隣接する−
    Ｃ＝Ｃ−と共にシクロヘキセンまたはベンゼンを形成し
    ている請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｙが式 【化６】 〔式中、Ｒ^4AおよびＲ^5Aはそれぞれ(i)水素原子または
    (ii)ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モノ
    −またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、
    Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲン原子
    から選ばれる１ない し４個の置換基を有していてもよ
    いＣ_1-3アルキル基を示す。〕で表わされる基 または 【化７】 である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ水素原子または
    Ｃ_1-3アルキル基である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ水素原子
    またはＣ_1-3アルキル基、Ｙが式 【化８】 〔式中、Ｒ^4BおよびＲ^5Bはそれぞれ水素原子またはＣ
    _1-3アルキル基を示す。〕で表わされる基または 【化９】 、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキ
    ル基、Ｘが酸素原子、ｍが１ないし３の整数、およびｎ
    が１ないし４の整数である請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子、Ｒ³がＣ
    _1-3アルキル基、Ｙが式 【化１０】 〔式中、Ｒ^4CおよびＲ^5CはそれぞれＣ_1-3アルキル基を
    示す。〕で表わされる基または 【化１１】 、Ｒ⁶およびＲ⁷が共に水素原子、Ｘが酸素原子、ｍが
    １、およびｎが１ないし４の整数である請求項１記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ¹は水素原子、Ｒ²およびＲ³はそれぞ
    れ水素原子またはＣ_1-3アルキル基を示すか、またはＲ²
    とＲ³は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共にＣ_5-7シクロアルケン
    またはベンゼン環を形成していてもよく、Ｘは酸素また
    は硫黄原子、Ｙは式 【化１２】 〔Ｒ^4BおよびＲ^5Bはそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アル
    キル基を示す。〕で表わされる基またはＣ_3-7シクロア
    ルキレン基、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素原子またはＣ
    _1-3アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と共
    にＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニ
    ル基を形成してもよく、ｍは１およびｎは１ないし４の
    整数である請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²およびＲ³がそれぞ
    れ水素原子またはＣ_1-3アルキル基、Ｘは酸素原子、Ｙ
    は式 【化１３】 〔Ｒ^4CおよびＲ^5CはそれぞれＣ_1-3アルキル基を示
    す。〕で表わされる基、Ｒ⁶またはＲ⁷は水素原子、ｍは
    １およびｎは１ないし３の整数である請求項１記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】一般式 【化１４】 〔式中、Ｚ¹は反応性基を、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は請求項
    １記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはそ
    の塩と一般式 【化１５】 〔式中、Ｚ²はＺ¹と反応して離脱する基を、Ｘ，Ｙ，Ｒ
    ⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕
    で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
    特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
20. 【請求項２０】一般式 【化１６】 〔式中、Ｚ²はＺ¹と反応して離脱する基を、Ｒ¹，Ｒ²，
    Ｒ³およびＸは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
    される化合物またはその塩と一般式 【化１７】 〔式中、Ｚ¹は反応性基を、Ｙ，Ｒ⁶，Ｒ⁷，ｍおよびｎ
    は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物
    またはその塩とを反応させることを特徴とする請求項１
    記載の化合物の製造法。
21. 【請求項２１】一般式 【化１８】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ，Ｙ，
    ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わさ
    れる化合物またはその塩と一般式 【化１９】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１記載と同意義を示
    す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
    ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
22. 【請求項２２】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする抗喘息剤。
23. 【請求項２３】一般式 【化２０】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ，Ｙ，
    ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わさ
    れる化合物またはその塩。