JPH07267960A - ピロロ［３，２−ｅピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血管拡張作用、降圧作用、抗高脂血症
作用及び血小板凝集抑制作用を有する新規なピロロ
［３，２−ｅ］ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン誘導
体またはその塩、並びにこれを有効成分とする循環器系
疾患治療剤の提供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す、で示さ
れる８−置換−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた血管拡張作用、降
圧作用、抗高脂血症作用及び血小板凝集抑制作用を有す
る新規なピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分と
する循環器系疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】我が国の人口の老齢化に伴い、その死因
は循環器系疾患が増加し、悪性腫瘍と共に大きな割合を
占めていることは周知の事実である。循環器系疾患治療
薬として血管拡張により血圧を降下させ且つ血流の改善
作用を行うことは極めて有効な方法であり、また血小板
凝集作用を抑制することは動脈血栓の発生を防止する有
用な手段である。またＣａ⁺⁺ブロッカ−作用を有する化
合物は抗不整脈作用を有する場合が多く、これらの疾患
は相互に関連がある。したがって、これらの循環器系疾
患に対し総合的に有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００３】かかる観点に立脚し、本発明者らは先に下
記一般式（Ａ）：

【０００４】

【化２】

【０００５】で表わされるピロロ［３，２−ｅ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が優れた循環器系疾
患に対する治療効果を有することを見出し、特許出願し
た（特開平２−２７５８８２号公報）。しかしながら、
この化合物（Ａ）はｉｎ ｖｉｔｒｏでは優れた効果を
示すが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてはピロリン環部分が容
易に酸化的代謝を受け不活性化が起こってしまい、効果
が持続しないという欠点を有していた。

【０００６】続いて本発明者らは、下記一般式（Ｂ）：

【０００７】

【化３】

【０００８】で表される化合物が生体内で不活性化し難
く、薬効の持続が良好であることを見出し、上記式
（Ａ）の化合物の欠点を克服する薬剤となることを期待
して特許出願した（特開平５−２５５３７７号公報）。

【０００９】ところが、上記式（Ｂ）の化合物は、ピロ
リン環部分への酸化的代謝を避けるべくアルキル基等の
置換基を導入しているために種々の立体異性体が存在す
る。このため、式（Ｂ）の化合物を医薬品として製品化
する場合にはこれらの立体異性体を分離する必要があ
り、製造コストが高くなってしまうという問題があっ
た。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のとおり、循環器
系に対する優れた薬理活性を有する化合物が見出されな
がら、生体内での不活性化や製造コストが問題となり、
未だ、優れた循環器系疾患治療剤として現実に製品化し
得る化合物が得られていないのが実情である。

【００１１】

【課題を解決する為の手段】かかる実情に鑑み鋭意検討
を行った結果、本発明者らは、後記式（Ｉ）で表わされ
る化合物が循環器系に対する極めて優れた薬理活性を有
することを見出し、その薬効の持続性が良好であるばか
りでなく、その比較的簡単な構造のため製造工程で立体
異性体を生じないため製造コストを低く抑えることが可
能であることを確認して本発明を完成した。

【００１２】すなわち、本発明は次の式（Ｉ）

【００１３】

【化４】

【００１４】式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を
表す、で示される８−置換−３−シアノ−６，７−ジヒ
ドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、
およびこれらの化合物を有効成分とする循環器系疾患治
療剤を提供するものである。

【００１５】本発明が提供する化合物は、薬効の持続化
及び製造コストの面で前記式（Ａ）並びに（Ｂ）で表さ
れる化合物の各問題点を克服し得るものであり、優れた
循環器系疾患治療剤として現実の製品化が期待されるも
のである。

【００１６】以下に本発明の化合物について詳細に説明
するが、本明細書中において、「低級」なる語はこの語
が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好
ましくは１〜４個であることを意味する。

【００１７】また、「低級アルキル基」は直鎖状または
分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、イソヘプチル等が挙げられるが、好ましくはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
あり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。

【００１８】さらに、「ハロゲン原子」とは、塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素等である。

【００１９】本発明化合物（Ｉ）は、例えば模式的に示
した下記反応式の各工程に従い製造することができる。

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｒ’はヒドロキシ基の保護基を表
し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは前記定義と同様の意
味を表す。）

【００２２】すなわち、工程（ａ）は、エチルブロモヒ
ドリン（ＩＩ）のヒドロキシ基を保護して式（ＩＩＩ）
で示される化合物を得る工程である。ここで、ヒドロキ
シ基の保護基としては、例えばアセチル、ベンゾイル等
の脂肪族あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリフェ
ニルメチル等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル等の置換若しくは非置換ベ
ンジルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニル
イソプロピルジメチルシリル等の置換シリル基；テトラ
ヒドロピラニル基等を例示することができるが、好まし
くは、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基又はテトラヒドロピラニル基が用いられる。

【００２３】反応は、それ自体不活性な溶媒、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ｎ−ヘ
キサン、ジクロルメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等の適当な溶媒中で、好ましくは例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾール、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジ
ン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の
有機塩基の存在下、上記で保護基として例示した基がハ
ロゲン化された化合物、例えばトリフェニルメチルクロ
リド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと式
（ＩＩ）の化合物とを約０〜約６０℃程度の温度で数分
〜約２時間攪拌することによって行うことができる。ま
た、トシル酸、トシル酸ピリジンもしくは酸性基を有す
るイオン交換樹脂の存在下にジヒドロピランと式（Ｉ
Ｉ）の化合物とを約０〜約６０℃程度の温度で数分〜約
２時間攪拌することによっても行うことができる。

【００２４】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガ
ス、アルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００２５】上記の反応により式（ＩＩＩ）の化合物が
得られ、反応液はそのまま次の工程で用いることができ
るが、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、
例えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留
去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、昇華等に付すことにより、式（ＩＩＩ）の化合物を
単離精製することもできる。

【００２６】工程（ｂ）は、上記工程で得られる式（Ｉ
ＩＩ）の化合物に例えばマロン酸ジエチル等のマロン酸
ジ低級アルキルエステルを反応させて式（ＩＶ）で示さ
れる化合物に変換する工程である。反応は前記で例示し
た中から選択される溶媒中で、前記した有機塩基または
無機塩基、例えばナトリウム等の塩基の存在下に、式
（ＩＩＩ）の化合物とマロン酸ジエチルとを、溶媒の沸
点程度の比較的高温で約２〜約２４時間攪拌することに
より行うことができる。

【００２７】上記の反応で得られる式（ＩＶ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００２８】次の工程（ｃ）は上記工程で得られる式
（ＩＶ）の化合物に３−アミノ−４−シアノピラゾール
を反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得る工程で
ある。反応は、前記した中から適宜選択される溶媒中
で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の
塩基の存在下、両化合物を溶媒の沸点程度の比較的高温
で約２時間〜約一日攪拌することによって行うことがで
きる。

【００２９】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス
又はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３０】上記の反応で得られる式（Ｖ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００３１】次の工程（ｄ）は、上記工程で得られる式
（Ｖ）の化合物をハロゲン化し、式（ＶＩ）で示される
化合物を得る工程である。反応は、無溶媒又は前記した
中から適宜選択される溶媒中で、好ましくは前記例示し
た有機塩基、より好ましくはトリエチルアミンの存在下
に、式（Ｖ）の化合物と、例えば五塩化リン、チオニル
クロリド、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤とを、溶媒
の沸点程度の比較的高温で約３０分〜約５時間攪拌する
ことにより行うことができる。

【００３２】上記の反応で得られる式（ＶＩ）の化合物
は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、必
要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製す
ることもできる。

【００３３】次の工程（ｅ）は上記工程で得られる式
（ＶＩ）の化合物にアンモニア又は低級アルキルアミン
を反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る工
程である。ここで、原料として用いられる低級アルキル
アミンとしては、前記定義した低級アルキル基でモノ置
換されたアミンが挙げられるが、具体的にはメチルアミ
ン、エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等が例示で
き、特にｔｅｒｔ−ブチルアミンが好ましい。反応は、
前記した中から適宜選択される溶媒中で、好ましくは前
記例示した有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下
に、式（ＶＩ）の化合物とアンモニア又は低級アルキル
アミンとを、溶媒の沸点程度の比較的高温で約３０分〜
５時間攪拌することにより行うことができる。

【００３４】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス
又はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３５】上記の反応で得られる式（ＶＩＩ）の化合
物は、反応液のまま次の工程に用いることができるが、
必要に応じて、前記した通常の精製手段により単離精製
することもできる。

【００３６】工程（ｆ）は上記工程で得られる式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を脱ハロゲン化して、本発明の式（Ｉ）で
示される化合物を合成する工程である。脱ハロゲン化の
ためには、芳香族ハロゲン化合物を脱ハロゲン化するた
めに通常行われる還元反応を用いることができるが、式
（ＶＩＩ）の化合物の３位シアノ基が還元されない程度
の緩和な条件下で行うことが好ましい。このような反応
を具体的に例示すれば、前記した中から適宜選択される
溶媒中で、塩化パラジウム存在下、式（ＶＩＩ）の化合
物と水素化ホウ素ナトリウムを攪拌することによって、
目的とする本発明の化合物（Ｉ）を合成することができ
る。

【００３７】以上の方法で本発明の化合物を合成するこ
とができるが、式（Ｉ）の化合物は必要に応じて有機酸
又は無機酸で処理することにより任意の酸付加塩とする
こともできる。ここで用いられる有機酸としては、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニ
トロ安息香酸等の置換又は未置換の安息香酸；メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）
低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホン酸等の置換又は未置換のアリールス
ルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げるこ
とができ、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜
硝酸等が挙げられる。

【００３８】以上のとおり、本発明の化合物はその構造
式中に不斉炭素原子を有しないため製造過程で立体異性
体が生ぜず、低コストで量産が可能である。かかる本発
明の化合物の優れた薬理効果については後述する。

【００３９】本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投
与する場合、年齢及び症状等によっても異なるがその有
効量、例えば、通常１日に１０〜１００mgを１〜３回に
分けて経口投与するのが好ましい。本発明の循環器系疾
患治療剤は種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、トロ−チ剤、液剤等の経口投与剤とすることができ
る。上記製剤化は、それ自体公知の方法によってなし得
る。すなわち、本発明化合物（Ｉ）をデンプン、マンニ
ト−ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ−ス
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合
剤；結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカル
シウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜
組み合せて処方することにより錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤又はトロ−チ剤を製造することができる。か
かる経口投与剤をヒトに投与する場合、年齢及び症状等
によっても異なるがその有効量、例えば、通常１日に１
０〜１００mgを１〜３回に分けて経口投与するのが好ま
しい。

【００４０】また、本発明の循環器系疾患治療剤は注射
剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活
性剤や分散剤等により予め生理食塩水等の水性担体に分
散又は可溶化しておいてもよいし、あるいはまた、必要
時にその都度分散又は可溶化し得るよう注射用結晶製剤
又は凍結乾燥製剤としてもよい。上記水性担体には前述
の成分以外にｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として加
えてもよい。かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に
限定されず、病状や患者の特性に合わせて静脈内、動脈
内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を投与すること
ができる。これらの投与は一気に投与してもよいし点滴
等により徐々に投与してもよい。

【００４１】以下に本発明の化合物の薬理試験及び毒性
試験の結果を説明する。 ［薬理試験］本発明化合物（Ｉ）の無麻酔自然発症高血
圧ラット（ＳＨＲ）における降圧作用を、ｔａｉｌ−ｃ
ｕｆｆ法により評価した。被験薬物としては、後記実施
例６で製造された化合物（７）を用いた。また、対照化
合物としては前記化合物（Ａ）［Ｒａ＝Ｃ（ＣＨ₃ ）
₃ ；特開平２−２７５８８２号公報参照］を用いた。被
験薬物及び対照化合物を、５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．
５％ＣＭＣ生理食塩水に懸濁して１群４匹のラットに経
口投与した。降圧作用は、薬物投与後の血圧の変化を正
常時血圧を１００％とした降圧率（％）で表わし、最大
反応時の降圧率（％）を求めて評価した。また、投与後
３時間、５時間及び８時間の降圧率（％）の経時変化を
プロットして血圧降下率曲線を求め、この曲線下の面積
（降圧面積）から降圧作用の持続性を評価した。結果を
表１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記の結果から明らかなように、対照化合
物（Ａ）と比較して本発明の化合物（７）の著しい降圧
作用及び持続性が認められた。

【００４４】また、他の薬理試験結果から、本発明の化
合物にはＫ⁺ チャンネルオープナーとしての作用、ＮＯ
遊離作用、およびホスホジエステラーゼ阻害作用がある
ことが判明した。

【００４５】［毒性試験］本発明の化合物の急性毒性試
験を下記の方法で行った。ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢
で購入し、約１０日間の予備飼育の後実験に供した。被
験薬物は、マウス体重１０ｇ当り０．１mlになるように
１％セルメチルセルロ−ス液に懸濁し金属製胃ゾンデを
用いて強制経口投与した。尚、マウスは実験の前日から
１６時間絶食とした。投与後の観察期間を１４日間と
し、１４日後の生存率からリッチフィ−ルド・ウィルコ
クソン法によってＬＤ₅₀値を求めた。その結果、化合物
（７）のＬＤ₅₀値は２ｇ／kg以上であった。

【００４６】

【実施例】以下に本発明の化合物の実施例及び製剤例を
挙げて本発明を更に詳細に説明するが、かかる記載によ
って本発明が何ら限定されるものでないことはいうまで
もない。

【００４７】なお、以下の記載において用いる略号は、
それぞれ下記の意味を有する。 Ｅｔ ：エチル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル

【００４８】実施例１

【００４９】

【化６】

【００５０】ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１
５．０５ｇ及びイミダゾール１７．０２ｇを無水アセト
ニトリル２００ｍｌに溶解し、窒素ガス気流中、室温に
て１０分間攪拌する。この溶液にエチルブロモヒドリン
（１）１３．２ｇを加えて、窒素ガス気流中、室温にて
１８時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧下留去して得
られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、１規定
塩酸及び水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン）
に付して、化合物（２）を無色液体として１７．７５ｇ
（収率：７４．２％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９
Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）

【００５１】実施例２

【００５２】

【化７】

【００５３】ナトリウム１．５９ｇを、窒素ガス気流中
室温にて無水エタノール１５０ｍｌに溶解し、この溶液
にマロン酸ジエチル９．６ｇ及び上記実施例１で得られ
た化合物（２）１６．５ｇを加えて、窒素ガス気流中１
６時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付して、化
合物（３）を無色液体として１５．１ｇ（収率：７９．
１％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０３
（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ、２
Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．２４
（ｍ、４Ｈ）

【００５４】実施例３

【００５５】

【化８】

【００５６】ナトリウム０．９２ｇを、窒素ガス気流中
室温にて無水エタノール１００ｍｌに溶解し、この溶液
に上記実施例２で得られた化合物（３）６．３６ｇ及び
３−アミノ−４−シアノピラゾール２．１６ｇを加え
て、窒素ガス気流中２１時間加熱還流する。反応終了
後、析出物を濾取してエタノールで洗浄し減圧下乾燥す
る。得られる固体を水に溶解し、氷冷下、１規定塩酸で
ｐＨを４に調整した後食塩で塩析する。析出物を濾取し
て水で洗浄し減圧下乾燥して、化合物（４）を淡赤色固
体として３．３３ｇ（収率：４９．９％）得た。¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：−０．０４（ｓ、６
Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、２．５９〜２．７１
（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２
Ｈ）、３．９６〜５．００（ｍ、２Ｈ）、８．２４
（ｓ、１Ｈ）

【００５７】実施例４

【００５８】

【化９】

【００５９】実施例３で得られた化合物（４）３．３４
ｇにオキシ塩化リン１０．７ｇを加え、氷冷下、トリエ
チルアミン１．０１ｇを加える。この混合物を１２０℃
にて２時間加熱攪拌した後室温に戻し、氷水中に投入す
る。この水溶液のｐＨを炭酸カリウムでアルカリ性に調
整した後クロロホルムで抽出し、得られた有機層を炭酸
カリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−クロロホルム）に付して、
化合物（５）を白色結晶として１．５６ｇ（収率：５
６．６％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．
５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）

【００６０】実施例５

【００６１】

【化１０】

【００６２】実施例４で得られた化合物（５）０．７４
ｇを無水ジメチルホルムアミド７．５ｍｌに溶解し、こ
の溶液にｔ−ブチルアミン０．１９７ｇ及びトリエチル
アミン０．５４５ｇを加えて、窒素ガス気流中、９０℃
にて２時間加熱攪拌する。反応終了後、室温まで冷却し
て析出する固体を濾取し、エタノールで洗浄した後減圧
下乾燥して、化合物（６）を無色結晶として０．６３ｇ
（収率：８５．１％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：１．７１（ｓ、９Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝
９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、
２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）

【００６３】実施例６

【００６４】

【化１１】

【００６５】実施例５で得られた化合物（６）３３０．
６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、さらに
メタノール１０ｍｌを加えて窒素ガス気流中で氷冷す
る。この溶液に塩化パラジウム１０６．３ｍｇを加えた
後、さらに水素化ホウ素ナトリウム２２７ｍｇを徐々に
加えて、窒素ガス気流中同温度にて３０分間攪拌する。
反応液に塩化パラジウム２１２．８ｍｇ及び水素化ホウ
素ナトリウム４５４ｍｇを追加して同様に３０分間攪拌
した後、室温まで戻しさらに１時間攪拌する。反応液か
ら不溶物を濾去して得られる濾液の溶媒を減圧下留去す
る。得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、
得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。さらに
この溶液に活性炭０．１ｇを加えて室温で１時間攪拌し
た後、セライト濾過して得られる濾液の溶媒を減圧下留
去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム−アセトン）に付し、
本発明の８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−
ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリミジン（８）を白色結晶として１６
０ｍｇ（収率：５５．３％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ：１．７１（ｓ、９Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ
＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１
Ｈ）

【００６６】製剤例１ （錠剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物７、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこ
し澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合した
のち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス
水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるい
で篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メ
ッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネ
シウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠
剤にした。

【００６７】製剤例２ （カプセル剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １２５ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 製法：上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になる
よう十分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカ
プセルに充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【００６８】製剤例３ （錠剤） 組成：化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロコシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 製法：化合物（７）に乳糖、結晶セルロ−ス及びとうも
ろこし澱粉を６０メッシュふるいで篩過し、均一に混合
したのち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ
−ス水溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふ
るいで篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１
６メッシュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mg
の錠剤にした。

【００６９】製剤例４（注射剤） １バイアル中に化合物（７）の塩酸塩５０ｍｇを粉末の
まま充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注
射剤とする。

【００７０】 上記の成分を混合して散剤とする。

【００７１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、製造工程で立
体異性体を生じることがないので異性体の分離操作によ
る損失がなく、同様の薬効を示す類似化合物より製造コ
ストが低い。そのため、現実の臨床の場で用いられる医
薬品として開発する場合に有利である。また、当該化合
物を含有する本発明の循環器系疾患治療剤は、優れた血
管拡張作用、冠血流量増加作用、抗高脂血症作用、血小
板凝集抑制作用、降圧作用などを有し、効果の持続性及
び安全性も高い。そのため、虚血性心疾患、例えば狭心
症、心筋梗塞など、脳を含む循環不全に伴う疾患、高血
圧症、動脈硬化症、血栓などの予防及び治療剤として有
用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す、で示さ
   れる８−置換−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−
   ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
   ン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピロロ［３，２−ｅ］ピ
   ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその薬学的
   に許容される塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤。