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JP3957291B2 - レゾルシノール誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、若干のレゾルシノール誘導体および皮膚淡色化剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
「淡色化剤」および「色素脱失剤」という用語は、本文書中で交換可能に用いられる。
【０００３】
ヒトの皮膚の色は、メラノサイトと称される独特の細胞集団内で行われる一連の複雑な細胞過程に由来する。メラノサイトは、表皮の下方部分に存在し、それらの機能は、紫外線の損傷作用から生体を保護する色素メラニンを合成することである。
【０００４】
日光に含まれているような紫外線に皮膚が晒された場合、メラノサイトは、それらのメラニン合成を増加させる。メラニンは、メラノソーム中に沈着するが、これは、細胞内で見出される小胞である。メラノソームは、細胞から押出され、そしてメラニン含有メラノソームを内在するケラチノサイトによって皮膚表面に運ばれる。この最終結果は、皮膚の可視層が、「日焼けした色」として典型的に知られる褐色を示すことである。皮膚に認められる色の黒さは、メラノサイトによって合成され且つケラチノサイトへと運ばれたメラニンの量に比例する。
【０００５】
皮膚色素沈着が形成される機構であるメラニン形成は、特に複雑であり、図式的には、次の主要工程、チロシン→Ｌ−ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニンを含む。この系列の最初の二つの反応は、酵素チロシナーゼによって触媒される。チロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモンまたはＵＶ線の作用によって促進される。ある物質が、メラニン形成が通常行われる表皮メラノサイトの活力に直接的に作用する場合および／またはメラニン生合成における段階の一つを妨げる場合、それが色素脱失作用を有するということは十分に確立されている。本発明のいろいろな方法および組成物中で用いられる活性化合物は、チロシナーゼを阻害し、したがって、メラニン生合成を阻害するまたは減少させる。
【０００６】
斑点またはしみのような後天性沈着部位を普通の皮膚の色に回復させることを可能にする薬剤が強く求められている。この目的のために、いろいろな薬剤および方法が開発され且つ市販されてきている。このような方法の例は、（ａ）十分な還元能力を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）を大量に経口投与する方法；（ｂ）グルタチオンを非経口投与する方法；（ｃ）過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウム等のような過酸化物を投与する方法；および（ｄ）ビタミンＣまたはシステインを、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等の形で局所投与する方法である。ビタミンＣは、安定性に関して問題があり、したがって、それらの臭いおよび色の変化を引き起こす含水系において不安定になる。グルタチオンおよびシステインのようなチオール化合物は、その作用の展開が極めて遅いので、納得のいく色素脱失作用を示さない。
【０００７】
現在のところ、色素脱失剤として最も広く用いられている物質は、特に、ヒドロキノンおよびその誘導体、具体的には、ヒドロキノンモノメチルエーテルのようなそのエーテルである。これら化合物は、有効であるが、危険でありうる副作用を生じることが知られている。ヒドロキノンは、その使用が２％の濃度に制限されていて、メラノサイトに刺激性であるし、細胞傷害性でもある。
【０００８】
米国特許第４，５２６，１７９号は、十分な活性を有し、そしてヒドロキノンより刺激性が少なく且つ安定である若干のヒドロキノン脂肪酸エステルに関する。
【０００９】
日本特許出願第２７９０９／８６号は、ヒドロキノンの欠点はないが、比較的不十分な効力しかない他のヒドロキノン誘導体に関する。
米国特許第５，４４９，５１８号は、皮膚色素脱失剤としての２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体に関する。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ３４１，６６４Ａ１号は、チロシナーゼ阻害剤および皮膚色素脱失剤としての若干のレゾルシノール誘導体に関する。
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１５１４８号は、チロシナーゼ阻害剤および皮膚色素脱失剤としての若干のレゾルシノール誘導体に関する。
【００１１】
十分な効力を有し且つ無害である局所用色素脱失剤の使用は、次を処置するのに特に望ましい。妊娠中に（妊娠顔貌または肝斑）かまたはエストロゲン−プロゲステロンに二次的な避妊中に生じる特発性黒皮症のような、メラノサイト機能亢進によって引き起こされる局所色素沈着過剰；老人性黒斑または肝斑のような、良性メラノサイト機能亢進および増殖によって引き起こされる局所色素沈着過剰；外傷後光感作および瘢痕形成のような偶発的色素沈着過剰；および損傷した皮膚が再度色素沈着できない場合に、残りの正常皮膚区域が色素脱失されて、皮膚全体に均一な白色を与えている白斑のような若干の白斑形態。
【００１２】
発明の要旨
下に定義され且つ本発明のいろいろな方法および組成物中で用いられる式Ｉのレゾルシノール誘導体は、前述の皮膚科学的状態、更には、他の皮膚科学的状態の処置において有用であり、このいくつかを本文書中の後に論及するが、これについて、処置されている被験者は、医学的または化粧品目的のために、その状態によって影響される皮膚の色素沈着を淡色化するまたは減少させることを望んでいる。
【００１３】
式Ｉのレゾルシノール誘導体は、乾癬、皮膚炎および？瘡のような炎症性障害の処置、およびふけ症の処置にも有用である。
本発明は、したがって、式Ｉ
【００１４】
【化４】
Figure 0003957291
【００１５】
（式中、Ｒは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、ここにおいて、このシクロアルキル環かまたはシクロアルケニル環は、−Ｎ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されていて、ここにおいて、
Ｒ1は、各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびベンジルより選択され；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｍは、０〜２の整数であり；
但し、シクロアルケニル環は芳香族ではないという条件付きである）
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１６】
Ｒがシクロヘキシル環またはシクロヘキセニル環である場合、その環は、好ましくは、３位または４位に、より好ましくは、４位に置換されている。
Ｒがシクロペンチル環またはシクロペンテニル環である場合、その環は、好ましくは、３位に置換されている。
【００１７】
好ましい態様において、Ｒは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されている。
更に好ましい態様において、Ｒは、−Ｎ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されている。
【００１８】
好ましい態様において、Ｒ1はＨである。
好ましい態様において、ｎは０である。
好ましい態様において、ｎは１である。
【００１９】
好ましい態様において、ｎは２である。
好ましい態様において、ｍは２である。
好ましい態様において、Ｒ1はＨであり；ｎは０である。
【００２０】
好ましい態様において、Ｒ1はＨであり；ｎは０であり；ｍは２である。
本発明は、更に、
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホンアミド；
３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−シアノ−Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］（フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸ベンジル；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸ベンジル；
Ｎ−［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドラジノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容し得る塩
から成る群より選択される化合物を提供する。
【００２１】
本発明は、更に、ヒトの皮膚を淡色化するまたは皮膚の色素沈着を減少させるための医薬組成物であって、薬学的に許容し得る担体および皮膚淡色化または色素沈着減少性有効量の式Ｉ
【００２２】
【化５】
Figure 0003957291
【００２３】
（式中、Ｒは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、ここにおいて、このシクロアルキル環かまたはシクロアルケニル環は、−Ｎ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されていて、ここにおいて、
Ｒ1は、各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびベンジルより選択され；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｍは、０〜２の整数であり；
但し、シクロアルケニル環は芳香族ではないという条件付きである）
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
Ｒがシクロヘキシル環またはシクロヘキセニル環である場合、その環は、好ましくは、３位または４位に、より好ましくは、４位に置換されている。
Ｒがシクロペンチル環またはシクロペンテニル環である場合、その環は、好ましくは、３位に置換されている。
【００２５】
好ましい態様において、Ｒは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されている。
更に好ましい態様において、Ｒは、−Ｎ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2の一つによって置換されている。
【００２６】
好ましい態様において、Ｒ1はＨである。
好ましい態様において、ｎは０である。
好ましい態様において、ｎは１である。
【００２７】
好ましい態様において、ｎは２である。
好ましい態様において、ｍは２である。
好ましい態様において、Ｒ1はＨであり；ｎは０である。
【００２８】
好ましい態様において、Ｒ1はＨであり；ｎは０であり；ｍは２である。
好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、局所用途に適応している。
本発明は、更に、
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホンアミド；
３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
４−シアノ−Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］（フェニル）メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸ベンジル；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸；
３−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸ベンジル；
Ｎ−［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドラジノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
およびそれらの薬学的に許容し得る塩
から成る群より選択される化合物の皮膚淡色化または色素沈着減少性有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明は、更に、いずれか一つまたはそれを超える式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩と組み合わせた局所用担体を含む化粧品組成物を提供する。
本発明は、更に、ヒトの皮膚を淡色化する方法であって、ヒトに、皮膚淡色化または色素沈着減少性有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、皮膚を淡色化する処置を必要としているヒトの皮膚を淡色化する方法であって、このようなヒトに、皮膚淡色化有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明は、更に、ヒトのチロシナーゼを阻害する方法であって、ヒトに、チロシナーゼ阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、チロシナーゼを阻害する処置を必要としているヒトのチロシナーゼを阻害する方法であって、このようなヒトに、チロシナーゼ阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は、更に、乾癬、皮膚炎または？瘡のような炎症性障害または状態の処置、またはふけ症の処置を必要としているヒトのこのような処置のための局所用または経皮用医薬組成物であって、薬学的に許容し得る担体およびこのような障害または状態を処置するのに有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、更に、乾癬、皮膚炎または？瘡のような炎症性障害の処置を必要としているヒトにこのような処置をする方法であって、このようなヒトに、このような障害または状態を処置するのに有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明は、更に、ヒトの皮膚を淡色化するまたは皮膚の色素沈着を減少させるのに有用な薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００３４】
本発明は、更に、ヒトのチロシナーゼを阻害するのに有用な薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明は、更に、ヒトの乾癬、皮膚炎または？瘡のような炎症性障害を処置するのに、またはふけ症の処置に有用な薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００３５】
本明細書中で用いられる「処置する」および「処置すること」という用語等は、このような用語が用いられている障害または状態、またはこのような障害または状態の一つまたはそれを超える症状の進行を逆行させる、軽減する、阻害することを意味する。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、すぐ上に「処置すること」が定義されているように、処置する作用を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語には、特に断らない限り、直鎖、分岐状または環状の部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基が含まれる。本明細書中に示されるように、このアルキル基上のいずれの置換基または官能基も、アルキル基上のどこかに置換されていることがありうる。
【００３７】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味する。このアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2およびトリフルオロメチルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されていてよいことがありうる。本明細書中に示されるように、このアリール基上のいずれの置換基または官能基も、アリール基上のどこかに置換されていることがありうる。
【００３８】
本明細書中で用いられる「１個またはそれを超える置換基」という用語は、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の１個〜最大数に等しい置換基の数を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、１〜５個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、好ましくは、５員または６員へテロアリールを意味する。好ましい態様において、このヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルより選択される。当業者は、この（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール環の連結が、炭素原子によることがありうるしまたは可能な場合は窒素ヘテロ原子によることがありうるということを理解するであろう。
【００４０】
好ましい態様において、このヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2およびトリフルオロメチルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されていてよい。本明細書中に示されるように、このヘテロアリール基上のいずれの置換基または官能基も、ヘテロアリール基上のどこかに置換されていることがありうる。
【００４１】
本明細書中で用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１〜５個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、好ましくは、５員または６員へテロシクロアルキルを意味する。好ましい態様において、このヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニルおよびクロマニルより選択される。当業者は、このヘテロシクロアルキル環の連結が、炭素原子によることがありうるしまたは可能な場合は窒素ヘテロ原子によることがありうるということを理解するであろう。
【００４２】
好ましい態様において、このヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2およびトリフルオロメチルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されていてよい。本明細書中に示されるように、このヘテロシクロアルキル基上のいずれの置換基または官能基も、アリール基上のどこかに置換されていることがありうる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、キラル中心を含有しうるので、異なった鏡像異性体およびジアステレオマーの形で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、立体異性体および互変異性体およびそれらの混合物、およびそれらをそれぞれ含有するまたは用いる上に定義の全ての医薬組成物および処置方法に関する。
【００４４】
上に定義の式Ｉには、図示されたものに一致するが、実際には、１個またはそれを超える水素、炭素または他の原子がそれらの同位体によって置き換えられている化合物も含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態学的研究および結合検定における研究および診断用手段として有用でありうる。
【００４５】
本発明は、更に、前述のいずれかの式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩および塩基塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩のような、薬理学的に許容し得る陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【００４６】
本明細書中で用いられる「式Ｉの化合物の皮膚淡色化または色素沈着減少性量」等は、いずれの標準的な検定によっても確かめられる、ヒトの皮膚を検出可能に淡色化することができるまたは色素沈着を減少させることができる化合物の量または濃度を意味する。この活性化合物は、典型的には、医薬組成物中でおよび皮膚色素沈着の所望の結果を生じる標準的な処置過程で投与される。
【００４７】
本明細書中で用いられる「式Ｉの化合物のチロシナーゼ阻害有効量」等は、下記のようないずれの標準的な検定によっても確かめられる、ヒトのチロシナーゼ活性を検出可能に阻害することができる化合物の量または濃度を意味する。
【００４８】
本明細書中で用いられる「乾癬、皮膚炎または？瘡のような炎症性障害を処置する、またはふけ症を処置することができる式Ｉの化合物の量」等は、いずれの標準的な検定によっても確かめられる、ヒトのこのような障害または状態に関連したまたはそれによって引き起こされるいずれかの症状または状態の進行を検出可能に改善する、減少させる、排除する、遅延させるまたは防止することができる化合物の量または濃度を意味する。
【００４９】
発明の詳細な記述
式Ｉの化合物は、次の反応スキームおよび考察に記載のように製造することができる。特に断らない限り、次の反応スキームおよび考察中のＲ1および構造式Ｉは、上に定義の通りである。
【００５０】
【化６】
Figure 0003957291
【００５１】
【化７】
Figure 0003957291
【００５２】
スキーム１に関して、ｘが０〜５である場合、式（２）の化合物は、商業的に入手可能である（Aldrich Chemical Co.）化合物（１）で出発して製造することがきる。適当な保護基は、当業者に明らかであるように選択することができ、式（２）の化合物への変換は、標準的な条件下で行うことができる。適当な保護基の一例はベンジルであり、縮合は、化合物（１）とベンジルアルコールとの間に、Dean-Stark 装置を用いた水の除去で起こり、式（２）の化合物を生じることができる。Ｔがスルホンアミド部分である式（３）の化合物は、以前に報告されている（Fonken,G.S. et al. J.Org.Chem., 1968,33,3182 および Dubuffet,T. et al. Synth.Commun., 1997,27,1123）。或いは、Ｔは、当業者に明らかである標準的な化学を用いてスルホンアミドに変換されうる官能基である。式（２）の化合物と式（３）の化合物との縮合は、標準的な技法を用いて行ってよく、例えば、エーテル性溶媒中においてリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基で式（２）の化合物を処理後、式（３）の化合物を加えて、式（４）の化合物を生じると考えられる。Ｗが、保護基（ＰＧ）に対立するものとして水素（Ｈ）である場合、式（２）の化合物と式（３）の化合物との縮合は、ヘキサメチルホスホルアミドのような適当な補助溶媒を含むテトラヒドロフランのような適当な溶媒中に少なくとも２当量のリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基の使用を必要とする。ジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒中、ほぼ室温において、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適当なハロゲン化試薬での式（４）の化合物の処理は、Ｑがハロ、好ましくは、ブロモである式（５）の化合物を生じることができる。ＷがＨである場合、式（５）の化合物は、式（５’）の化合物と平衡状態で存在してよい。
【００５３】
式（６）の化合物は、式（５）または（５’）の化合物から、適当な条件下で生じることができる。このような条件は、式（５）または（５’）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、ほぼ室温において、例えば、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基で処理することを含んでよい。Ｔがスルホンアミド部分である場合、式（７）の化合物は、式（５）、（５’）または（６）の化合物から、適当な反応条件下で生じることができる。このような条件は、式（５）または（５’）または（６）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、約１４０℃において、例えば、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基で処理することを含んでよい。トルエンまたはＮ−メチルピロリジノンのような他の溶媒も、この目的に有用でありうる。Ｔがスルホンアミド部分である場合、式（８）の化合物は、式（６）の化合物から、標準的な技法を用いて、例えば、式（６）の化合物を、塩素化溶媒中、三フッ化ホウ素のようなルイス酸の存在下においてトリエチルシランで処理して生じることができる。標準的な条件下、例えば、エタノール中の木炭上パラジウムおよび水素ガス下における式（７）の化合物の水素化も、式（８）の化合物を生じる。Ｗが保護基である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（７）または（８）の化合物を、当業者に明らかである標準的な条件下で処理することによって形成することができる。Ｔがスルホンアミド基でない場合、式（７）および（８）の化合物は、当業者に明らかである標準的な化学を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５４】
スキーム２に関して、ｘ’が０または１であるより具体的なスキームの例として、式（９）の化合物は、化合物（１）で出発して製造することができる。式（９）の化合物への変換は、標準的な条件下で起こりうるが、例えば、保護基がベンジルである場合、縮合は、化合物（１）とベンジルアルコールとの間に、Dean-Stark 装置を用いた水の除去で起こりうる。式（９）の化合物と式（１０）の化合物との縮合は、標準的な技法を用いて行ってよく、例えば、エーテル性溶媒中においてリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で式（９）の化合物を処理後、式（１０）の化合物（但し、ｘ’＝１であり、化合物（１０）は、Aldrich Chemical Co. から商業的に入手可能である）を加えて、式（１１）の化合物を生じると考えられる。塩素化溶媒中、ほぼ室温において、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化試薬での式（１１）の化合物の処理は、式（１２）の化合物を生じることができる。次に、式（１３）の化合物を、式（１２）の化合物から、適当な反応条件下で生じることができる。このような条件は、式（１２）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、約１４０℃において、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基で処理することを含んでよい。式（１３）の化合物を、標準的な水素化条件、例えば、エタノール／テトラヒドロフラン混合物中の木炭上パラジウムおよび水素ガスに委ねることは、保護基がベンジルである場合、一般式（１４）の化合物を生じる。次に、式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物を酸性条件に委ねることによって得ることができる。
【００５５】
tert−ブチルジメチルシリルのような適当な保護基での式（１５）の化合物の保護は、標準的な条件下で行うことができ、例えば、式（１５）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、ほぼ室温において、イミダゾールのような適当な塩基および tert−ブチルジメチルシリルクロリドで処理することができる。例えば、Ｒ1＝ベンジルの場合、適当な溶媒（ジクロロメタン）中でベンジルアミンおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化条件下におけるアミンでの式（１６）の化合物の処理は、式（１７）の化合物を生じることができる。或いは、式（１７）の化合物は、式（１６）の化合物を、脱水条件下においてベンジルアミンのようなアミンで処理後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応によって形成させることができる。Ｒ1＝ベンジルの場合、式（１７）の化合物の式（１８）の化合物への変換は、標準的な条件、例えば、適当な溶媒、例えば、エタノール中の木炭上パラジウム、水素ガス下における水素化分解を用いて行うことができる。式Ｉの化合物の合成は、Ｙが−（ＣＨＲ1）nＲ2である場合、慣用法を用いて得ることができる。例えば、式（１７）および（１８）の化合物は、塩素化溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下においてほぼ室温で、スルホニルクロリドと反応することができる。引き続きのＹの官能基操作または誘導体化は、当業者に明らかである化学を用いて行うことができ、当てはまる場合、適当な脱保護条件を用いた脱保護は、更に別の式（Ｉ）の化合物を提供するであろう。起こりうる追加の官能基操作の例は、Ｙがカルボン酸エステルで置換されている場合である。テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中における水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での処理は、Ｙがメチルアルコール部分で置換されている化合物を生じると考えられる。
【００５６】
上記の工程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がありうるということは当業者に理解されるであろう。保護基の使用は、当該技術分野において周知であり、特に、Protecting Groups in Organic Chemistry, J.W.F.McOmie,(ed.), 1973, Plenum Press; および Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wutz, 1991, Wiley-Interscience に十分に記載されており、これらは参照によりそのまま取り込まれる。
【００５７】
天然において塩基性である式Ｉの化合物は、いろいろな無機酸または有機酸と、広範囲の異なった塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与について薬学的に許容し得るべきであるが、実際には、しばしば、式Ｉの化合物を、最初に、反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離後、それを、アルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に簡単に変換し戻し、引き続き、その遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、メタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中または水性溶媒基剤中において、塩基化合物を、実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。注意深い溶媒の蒸発で、所望の固体塩が容易に得られる。
【００５８】
天然において酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許容し得る陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、具体的には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これら塩は、慣用的な技法によって製造することができる。本発明の薬学的に許容し得る塩基塩を製造するのに試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容し得る陽イオンから誘導されるものが含まれる。これら塩は、該当する酸性化合物を、所望の薬学的に許容し得る陽イオンを含有する水溶液で処理後、得られた溶液を、好ましくは、減圧下で蒸発乾固させることによって容易に製造することができる。或いは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合後、得られた溶液を上記のように蒸発乾固させることによって製造することもできる。どちらの場合も、反応の完全さおよび所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは、化学量論的量の試薬を用いる。
【００５９】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩（以下、「本発明で用いられる活性化合物」）は、日光黒子および単純黒子（老人／肝斑を含めた）、黒皮症／肝斑および炎症後色素沈着過剰を含めた、ヒト色素沈着の障害の処置において有用である。本発明で用いられる活性化合物は、メラニンが構成的に生じるのであれ、ＵＶ照射（日光暴露など）に応答して生じるのであれ、その生産を阻害することによって皮膚メラニンレベルを減少させる。したがって、本発明で用いられる活性化合物は、使用者によって望まれるより淡い皮膚色調をもたらすように、非病理学的状態での皮膚メラニン含量を減少させるために、またはＵＶ照射に暴露された皮膚でのメラニン蓄積を防止するために用いることができる。したがって、本発明で用いられる活性化合物は、病理学的状態または疾患状態が存在していない場合の皮膚を単純に淡色化するのに用いることができる。本発明で用いられる活性化合物は、化粧品目的に用いることもできる。本発明の色素脱失側面を論及するのに本明細書中で用いられる「この処置を必要としているヒト」という用語は、医学的であれ化粧品用であれ、いずれの理由にも、自身の皮膚のメラニン含量を減少させることまたは身体のいずれの部分の皮膚でもメラニン化を防止することを望んでいるヒトを意味する。
【００６０】
本発明の化合物は、化粧品、医薬部外品（利用可能な場合）または医薬として混合することができる。本発明の化合物は、他の成分と適当に混合することができる。このような成分の例には、炭化水素のような油状成分、流動パラフィン、スクアレン、ワセリン、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−オクチルドデシルアルコール、グリセリントリイオステアラート（glycerin triiostearate）、堅果油およびラノリンのような油脂、並びに、ロウ、シリコーン、界面活性剤、粘稠化剤、中和剤、防腐剤、殺菌薬、抗酸化薬、粉末成分、顔料、香料、紫外線吸収剤、薬物、金属シーラントおよびｐＨ調節剤が含まれる。
【００６１】
メラニン生産、過剰生産または生産不足の結果としての皮膚または毛髪における顕著であるが望ましくない色素沈着の発生は、本発明の方法を用いて処置することができる。本発明の方法のための化粧品用途には、皮膚または毛髪の外観を向上させるまたはそれ以外には変化させるための、１種類またはそれを超える本発明の化合物を含有する組成物の局所適用が含まれる。本発明の化粧品組成物は、より滑らかなまたは柔軟な皮膚外観またはテキスチャーを与えるのにも有用である。
【００６２】
本発明で用いられる活性化合物は、皮膚剥皮剤（グリコール酸またはトリクロロ酢酸顔面剥皮剤を含めた）と組み合わせて用いられて、皮膚色調を淡色化し且つ再色素沈着を防止することもできる。この活性化合物の適当な投与計画、投与される各々の投薬量および具体的な投薬間隔は、用いられる具体的な活性化合物、処置される患者の状態、および処置される障害または状態の性状および重症度に依るであろう。好ましくは、活性化合物は、処置される障害または状態の所望の処置またはその改善をもたらす量および間隔で投与される。
【００６３】
本発明で用いられる活性化合物は、日焼け止め剤（ＵＶＡまたはＵＶＢ遮断薬）と組み合わせて用いられて、再色素沈着を防止する、日光またはＵＶに誘発される皮膚暗色化に対して保護する、または皮膚メラニンを減少させるそれらの能力およびそれらの皮膚漂白作用を向上させることもできる。本発明で用いられる活性化合物は、レチノイン酸受容体と相互作用し、そして皮膚メラニンを減少させる本発明の能力および皮膚漂白作用を促進するまたは向上させる、または皮膚メラニンの蓄積を防止する本発明の能力を向上させるレチノイン酸またはその誘導体またはいずれかの化合物と組み合わせて用いることもできる。本発明で用いられる活性化合物は、４−ヒドロキシアニソールと組み合わせて用いることもできる。本発明で用いられる活性化合物は、アスコルビン酸、その誘導体およびアスコルビン酸基剤製品（アスコルビン酸マグネシウムなど）、または皮膚メラニンを減少させるそれらの能力およびそれらの皮膚漂白作用を促進するまたは向上させる（レスベラトロール（resveratrol）のような）抗酸化機構を有する他の製品と組み合わせて用いることもできる。
【００６４】
当業者がこの開示を考慮して承知すると考えられるように、本発明の方法で用いられる活性化合物は、単独で、または当該技術分野において知られている他の化合物と組み合わせて用いられて、メラニン合成、具体的には、チロシナーゼ阻害剤を含めた他のメラニン合成阻害剤に影響を与えることができる。このような阻害剤には、当該技術分野において現在知られているものおよび将来開発されるべきものが含まれる。既知の阻害剤には、特に、種々のレゾルシノール誘導体、麹酸誘導体、ヒドロキノン、メラミンおよびいろいろなタイプの植物抽出物が含まれる。例えば、本発明の皮膚淡色化方法によって用いられるいずれの化合物も、次の特許公報に記載の化合物または抽出物を含めたいずれか１種類またはそれを超えるそれら薬剤を含めた、チロシナーゼ阻害剤または他の皮膚白化剤と組み合わせて用いることができる。特に、麹酸およびその誘導体の使用を記載している、Nagai et al による１９８１年７月１４日発行の米国特許第４，２７８，６５６号；麹酸およびその誘導体の使用を記載している、Nagai et al による１９８３年１月１８日発行の米国特許第４，３６９，１７４号；４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノールおよび他のレゾルシノール誘導体の使用を記載している、Torihata et al による１９９０年９月２５日発行の米国特許第４，９５９，３９３号；種々のヒドロキシ安息香酸誘導体の使用を記載している、Fukuda et al による１９９６年１２月３日発行の米国特許第５，５８０，５４９号；アルブチンのような、メラニン合成の競合阻害剤およびアロエシン（aloesin）のような非競合阻害剤の組合せを含有するリポソームの使用を記載している、Jones et al による２０００年９月２６日発行の米国特許第６，１２３，９５９号；種々のレゾルシノール誘導体の使用を記載している、Hu による２０００年１０月１７日発行の米国特許第６，１３２，７４０号；種々のヒドロキシフェニルオキサメート誘導体の使用を記載している、Tuloup et al による２０００年１２月１２日発行の米国特許第６，１５９，４８２号；種々のフェノール性アミドの使用を記載している、L'Oreal による１９９９年７月１日公開のＷＯ９９／３２０７７号；種々の双子葉植物抽出物の使用を記載している、Fytokem Prod.Inc. による１９９９年１２月１６日公開のＷＯ９９／６４０２５号；種々のレゾルシノール誘導体を記載している、Pfizer Inc. による２０００年９月２８日公開のＷＯ００／５６７０２号；Withania 植物抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による２０００年１２月１２日公開のＷＯ００／７６４７３号；サリチル酸誘導体とクワの実およびタツナミソウ抽出物の組み合わせの使用を記載している、L'Oreal SA による２０００年５月３日公開のＥＰ９９７１４０号；麹酸誘導体の使用を記載している、Kunimasa Tomoji による１９９３年８月３１日公開のＪＰ５２２１８４６号；Trichoderma 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９５年９月１９日公開のＪＰ７２４２６８７号；Pseudostellariae radix 抽出物の使用を記載している、Itogawa H による１９９５年１２月１２日公開のＪＰ７３２４０２３号；Amor seco 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９６年１月１６日公開のＪＰ８０１２５５２号；Jabonciilo 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９６年１月１６日公開のＪＰ８０１２５５４号；Huaca 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９６年１月１６日公開のＪＰ８０１２５５７号；Copaiba 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９６年１月１６日公開のＪＰ８０１２５６０号；Arnica 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９６年１月１６日公開のＪＰ８０１２５６１号；ガラクトシル麹酸誘導体の使用を記載している、Fujisawa による１９９６年５月２８日公開のＪＰ８１３４０９０号；日本酒製造による酒かすの使用を記載している、Kirinjo KK による１９９６年７月２日公開のＪＰ８１６８３７８号；Autocarpus incisus 抽出物の使用を記載している、Kansai Koso KK による１９９６年１０月２２日公開のＪＰ８２７７２２５号；Prunus domesticus 抽出物の使用を記載している、Sanki Shoji KK による１９９７年１月７日公開のＪＰ９００２９６７号；Aloe vera 抽出物の使用を記載している、Yagi Akira による１９９７年１１月１８日公開のＪＰ９２９５９２７号；オキシデスベラトロール（oxydesberatrol）誘導体の使用を記載している、Kansai Kouso による１９９８年３月１７日公開のＪＰ１００７２３３０号；４−置換安息香酸の使用を記載している、Kamiyama KK による１９９８年３月３１日公開のＪＰ１００８１６２６号；フラボノイドの使用を記載している、Kansai Kouso KK による１９９８年４月２１日公開のＪＰ１０１０１５４３号；バクチオールの使用を記載している、Maruzen Pharm. による１９９９年３月１６日公開のＪＰ１１０７１２３１号；酒かすからの低分子量チオールの使用を記載している、Kyodo Nyugyo による１９９９年３月２３日公開のＪＰ１１０７９９３４号；Achillea millefolium 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９９年９月１４日公開のＪＰ１１２４６３４７号；Gliricidia 抽出物の使用を記載している、Shiseido Co.Ltd. による１９９９年９月１４日公開のＪＰ１１２４６３４４号；メタロチオニン（metallothionine）誘導物質の使用を記載している、Kanebo Ltd. による２０００年３月２１日公開のＪＰ２０００−０８００２３号；種々の植物抽出物の使用を記載している、Kose KK による２０００年４月４日公開のＪＰ２０００−０９５６６３号；ブドウ種子抽出物の使用を記載している、Hai Tai Confectionary Co.Ltd. による２０００年６月１３日公開のＪＰ２０００−１５９６８１号；ジヒドロキシクルクミン誘導体の使用を記載している、Nikken Food KK による１９９５年８月８日公開のＪＰ−７２０６７５３号；麹酸誘導体の使用を記載している、Kunimasa T による１９９３年１２月３日公開のＪＰ−５３２００２５号；およびメラニン吸収剤と組み合わせた、β−ツジャプリシン、ヒドロキノンまたはピロン化合物の使用を記載している、Yakurigaku Chuou KE による１９８４年９月６日公開のＪＰ−５９１５７００９号。これら特許公報は、参照により本明細書中にそのまま取り込まれる。
【００６５】
本発明は、皮膚の色素沈着を淡色化するまたは減少させる方法であって、本発明で用いられる活性化合物と、上に論及されたような１種類またはそれを超える他の活性成分とを、同一医薬組成物の一部分として一緒に投与する方法、並びに、併用療法の利点を得るように設計される適当な投薬計画の一部分として、それらを別々に投与する方法の両方に関する。適当な投薬計画、投与される各々の投薬量、および各活性剤の具体的な投薬間隔は、用いられる活性剤の具体的な組み合わせ、処置される患者の状態、および処置される障害または状態の性状および重症度に依るであろう。このような追加の活性成分は、概して、単独の局所治療薬としてそれらが有効である量に等しいまたはそれより少ない量で投与されるであろう。ヒトへの投与についてＦＤＡ認可を得たこのような活性剤についてのＦＤＡ認可用量は、公的に入手可能である。
【００６６】
本発明の活性化合物は、概して、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形で投与されるであろう。或いは、本発明の活性化合物は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を、化粧品用に許容し得るビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む化粧品組成物の形で投与することができる。このような組成物は、概して、慣用法で、局所投与用に適宜、固体または液体ビヒクルまたは希釈剤を用いて、液剤、ゲル剤、クリーム剤、ゼリー剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、膏薬、エアゾル剤等の形で製剤化される。
【００６７】
本発明の活性化合物の適用のためのビヒクルの例には、水溶液または水−アルコール溶液、水中油または油中水タイプのエマルジョン、乳化ゲル、または二相系が含まれる。好ましくは、本発明による組成物は、ローション剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、マスク、ミクロスフェアまたはナノスフェア、または小胞分散剤の形である。小胞分散剤の場合、小胞が作られている脂質は、イオン性または非イオン性タイプ、またはその混合物でありうる。このようなビヒクルには、局所用製剤の技術分野において知られている適当な粘度増強剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、芳香剤等が含まれうる。
【００６８】
有効な投薬量および処置プロトコールは、慣用的な手段により、実験動物において低用量で開始後、作用を監視しながら投薬量を増加させ、そして体系的に投薬計画も変化させて決定することができる。動物実験、好ましくは、哺乳動物実験は、体重１キログラム当たりの生物活性剤の最大耐量またはＭＴＤを決定するのに一般的に用いられる。当業者は、ヒトを含めた他の種への効力および毒性の回避について用量を推定することができる。
【００６９】
ヒトでの効力実験を試みる前に、正常な被験者での第１相臨床実験は、安全な用量を決定するのに役立ちうる。一定の被験者への最適投薬量を決定する場合、多数の因子が臨床医によって考慮されうる。これらの内で主要なのは、選択された化合物の毒性および半減期である。追加の因子には、患者の体格、患者の年齢、患者の全身状態、処置されている具体的な疾患、状態または障害、処置されている疾患、状態または障害の重症度、患者における他の薬物の存在、所望の作用等が含まれる。試験投薬量は、動物実験の結果および臨床文献の考察後に選択されると考えられる。
【００７０】
当業者は、具体的な場合に選択される処置の終点が、処置されている疾患、状態または障害；患者、被験者または処置している医師によって望まれる成果；および他の因子によって異なるということを理解するであろう。例えば、黒皮症のような炎症または疾患によって引き起こされる色素沈着過剰を逆行させるように、皮膚の色を淡色化するのに、または毛髪の色を淡色化するのに本組成物が用いられている場合、多数の終点のいずれか一つを選択することができる。例えば、終点は、例えば、被験者が、処置の結果について単純に「満足している」場合のように、主観的に定義することができる。薬理学的組成物について、終点は、処置の結果についての患者の、または処置している医師の満足によって決定されうる。或いは、終点は、客観的に定義することができる。例えば、患者または被験者の被処置部位の皮膚または毛髪をカラーチャートと比較することができる。被処置部位の皮膚または毛髪の色が、チャートの色と外観が似ている時点で、処置を止める。或いは、被処置皮膚または毛髪の反射率を測定することができるので、被処置皮膚または毛髪が規定の反射率に達した時点で、処置を止めることができる。或いは、被処置毛髪または皮膚のメラニン含量を測定することができる。被処置毛髪または皮膚のメラニン含量が規定値に達した時点で、処置を止めることができる。メラニン含量は、メラニンについて染料による増強を伴うまたは伴わない組織学的方法によるものを含めた、当該技術分野で知られているいずれの方法でも決定することができる。
【００７１】
本発明による色素脱失用組成物において、本発明の活性化合物の濃度は、概して、組成物の全重量に相対して０．０１〜１０％、好ましくは、０．１〜１０％である。
【００７２】
本発明の組成物は、湿潤剤、界面活性剤、角質溶解薬、抗炎症薬、錯生成剤、抗酸化薬、保存剤、着色剤、芳香剤または日焼け止め剤も含有してよいことがありうる。
【００７３】
本発明の組成物は、皮膚に直接的に適用することができる。或いは、それらは、当該技術分野において知られている経皮貼付剤のような、いろいろな経皮薬物デリバリーシステムによって供給することができる。例えば、局所投与用には、活性成分を、当該技術分野において周知の方法によって、薬学的にまたは化粧品用に許容し得る形の液剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、パスタ剤、リニメント剤、散剤、チンキ剤、エアゾル剤、貼付剤等で製剤化することができる。この組成物は、下記のように、液剤、ローション剤、噴霧剤、クリーム剤、軟膏剤、膏薬、ゲル剤等を含めた、薬学または化粧品分野において動物またはヒトへの局所適用に一般的な種々の形のいずれでもありうる。好ましい薬剤は、被処置部位に残るように十分に粘稠であるもの、容易に蒸発しないもの、および／または水で、場合により、石鹸、洗浄剤および／またはシャンプーによって洗浄することにより容易に除去されるものである。局所用製剤を製造する実際の方法は、当業者に知られているしまたは明らかであり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990(supra)；および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins(1995) に詳細に記載されている。
【００７４】
活性成分の経皮吸収を促すために、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（azone）、アルコール、アセトン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが含まれるがこれに制限されるわけではない多数の薬剤の１種類またはそれを超えるものを、局所用製剤中に加えることができる。更に、物理的方法を用いて、例えば、イオントホレシスまたはソノホレシスなどによって、経皮浸透を促すこともできる。或いは、または更に、リポソームを用いることができる。
【００７５】
本発明の局所適用される組成物は、本明細書中に記載のような皮膚を淡色化する薬学的に有効な薬剤と、エマルジョン、クリーム、軟膏、水溶液、ローションまたはエアゾルのような、担体として用いるのに必要であるような成分とを含有する。このような担体の非制限例は、より詳細に下に記載されるし、２０００年１０月２６日公開の国際特許公開ＷＯ００／６２７４２号；Mason et al. による１９９７年１１月２５日発行の米国特許第５，６９１，３８０号；Deckner et al. による１９９９年１０月１９日発行の米国特許第５，９６８，５２８号；Chidsey,III による１９７９年２月１３日発行の米国特許第４，１３９，６１９号；および Orentreich et al. による１９８７年８月４日発行の米国特許第４，６８４，６３５号に見出されうるが、これらは参照により本明細書中に取り込まれる。適当な医薬担体は、更に、この分野における標準的な参考書である Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) に記載されている。
【００７６】
本発明の医薬組成物には、ケラチン組織への適用に適した成分が含まれていてよい、すなわち、組成物中に包含される場合、それらは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトケラチン組織と接触した状態で用いるのに適している。更に、このような任意の成分は、それらが、許容し得ないように本発明の活性化合物の利点を変化させないという条件ならば、有用である。CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992) は、スキンケア産業において一般的に用いられる広範囲の非制限化粧品成分および医薬成分を記載しており、これらは、本発明の成分中で用いるのに適している。これら成分クラスの例には、研磨剤；吸収剤；芳香剤、顔料、色素／着色剤、精油、スキンセンセート（skin sensates）、収れん薬等のような審美的成分（例えば、丁子油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、ハマメリス留出物）；抗？瘡薬；凝結防止剤；消泡剤；抗微生物剤（例えば、ヨードプロピルブチルカルバメート）；抗酸化剤；結合剤；生物添加剤；緩衝剤；増量剤；キレート化剤；化学添加剤；着色剤；化粧品用収れん薬；化粧品用殺生物剤；変性剤；薬用収れん薬；外用鎮痛薬；組成物の皮膜形成性および実質性（substantivity）を助けるための皮膜形成剤または物質、例えば、ポリマー（例えば、エイコセン（eicosene）およびビニルピロリドンのコポリマー）；不透明剤；ｐＨ調整剤；噴射剤；還元剤；金属イオン封鎖剤；皮膚調節剤（例えば、混成（miscellaneous）および吸蔵（occlusive）を含めた保湿剤）；皮膚鎮静および／または治癒剤（例えば、パンテノールおよび誘導体（例えば、エチルパンテノール））、ホンアロエ、パントテン酸およびその誘導体、アラントインおよびビスアボロール（bisabolol）およびグリシルリチン酸二カリウム）；皮膚処置剤；粘稠化剤；およびビタミン類およびそれらの誘導体が含まれる。
【００７７】
本明細書中に開示された薬学的有効量の薬剤に加えて、本発明の局所用組成物は、皮膚科学的に許容し得る担体も含む。本明細書中で用いられる「皮膚科学的に許容し得る担体」という句は、その担体が、皮膚への局所適用に適している、すなわち、ケラチン組織が、十分な審美性を有し、本発明の活性剤とおよびいずれの他の成分とも適合性であり、そして安全性または毒性の問題を全く引き起こさないであろうということを意味する。担体の安全且つ有効な量は、組成物の約５０％〜約９９．９９％、好ましくは、約８０％〜約９９．９％、より好ましくは、約９０％〜約９８％、そして最も好ましくは、約９０％〜約９５％である。
【００７８】
本発明の組成物中で用いられる担体は、広範囲の形でありうる。これらには、水中油、油中水、水中油中水およびシリコーン中水中油のエマルジョンが含まれるがこれに制限されるわけではないエマルジョン担体、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、ローション剤またはエアゾル剤が含まれる。熟練技術者によって理解されるように、ある与えられた成分は、その組成物中の成分の水への溶解度／分散性に依って、主に、水相かまたは油／シリコーン相中に分布するであろう。
【００７９】
本発明によるエマルジョンは、概して、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤と、脂質または油を含有する。脂質および油は、動物、植物または石油に由来してよく、天然または合成（すなわち、人造）であってよい。好ましいエマルジョンは、グリセリンなどの保湿剤も含有する。エマルジョンは、好ましくは、その担体の重量に基づいて、約１％〜約１０％、より好ましくは、約２％〜約５％の乳化剤を更に含有するであろう。乳化剤は、非イオン性、陰イオン性または陽イオン性であってよい。適当な乳化剤は、例えば、Dickert et al. による１９７３年８月２８日発行の米国特許第３，７５５，５６０号；Dixon et al. による１９８３年１２月２０日発行の米国特許第４，４２１，７６９号；および McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324(1986) に記載されている。
【００８０】
エマルジョンは、ケラチン組織への適用時に発泡を最小限する消泡剤も含有してよい。消泡剤には、高分子量シリコーンおよびこのような使用について当該技術分野において周知の他の物質が含まれる。
【００８１】
適当なエマルジョンは、所望の製品形態に依って広範囲の粘度を有することがありうる。好適である代表的な低粘度エマルジョンは、約５０センチストークスまたはそれ未満、より好ましくは、約１０センチストークスまたはそれ未満、最も好ましくは、約５センチストークスまたはそれ未満の粘度を有する。このエマルジョンは、ケラチン組織への適用時に発泡を最小限する消泡剤も含有してよい。消泡剤には、高分子量シリコーンおよびこのような使用について当該技術分野において周知の他の物質が含まれる。
【００８２】
エマルジョンの一つのタイプは、シリコーン中水エマルジョンである。シリコーン中水エマルジョンは、連続シリコーン相および分散水性相を含有する。本発明の好ましいシリコーン中水エマルジョンは、重量で約１％〜約６０％、好ましくは、約５％〜約４０％、より好ましくは、約１０％〜約２０％の連続シリコーン相を含む。この連続シリコーン相は、以下に記載の不連続水性相を含有するまたは取り囲む外部相として存在する。
【００８３】
連続シリコーン相は、ポリオルガノシロキサン油を含有してよい。好ましいシリコーン中水エマルジョン系は、本明細書中に開示された薬学的有効量の薬剤の供給のための酸化的に安定なビヒクルを与えるように製剤化される。これら好ましいエマルジョンの連続シリコーン相は、重量で約５０％〜約９９．９％のオルガノポリシロキサン油および約５０重量％未満の非シリコーン油を含む。特に好ましい態様において、この連続シリコーン相は、連続シリコーン相の重量で少なくとも約５０％、好ましくは、約６０％〜約９９．９％、より好ましくは、約７０％〜約９９．９％、なお一層好ましくは、約８０％〜約９９．９％のポリオルガノシロキサン油、および連続シリコーン相の重量で約５０％までの非シリコーン油、好ましくは、約４０％未満、より好ましくは、約３０％未満、なお一層好ましくは、約１０％未満、そして最も好ましくは、約２％未満を含む。これら有用なエマルジョン系は、より低濃度のポリオルガノシロキサン油を含有する比較しうる油中水エマルジョンよりも長時間にわたる酸化的安定性を与えることができる。連続シリコーン相中の非シリコーン油の濃度は、組成物中の本発明の活性化合物の酸化的安定性を可能な限り更に向上させるように、全体で最小限にされるまたは回避される。このタイプのシリコーン中水エマルジョンは、Mason et al. による１９９７年１１月２５日発行の米国特許第５，６９１，３８０号に記載されている。
【００８４】
組成物中で用いるためのオルガノポリシロキサン油は、揮発性であってよいし、不揮発性であってよいし、または揮発性および不揮発性シリコーンの混合物であってよい。この文脈中で用いられる「不揮発性」という用語は、周囲条件下において液体であり且つ約１００摂氏度またはそれを超える引火点（１気圧下）を有するシリコーンを意味する。この文脈中で用いられる「揮発性」という用語は、他の全てのシリコーン油を意味する。適当なオルガノポリシロキサンは、広範囲の揮発度および粘度にわたる広範囲のシリコーンより選択されうる。適当なオルガノポリシロキサン油の例には、ポリアルキルシロキサン、環状ポリアルキルシロキサンおよびポリアルキルアリールシロキサンが含まれるが、これらは当業者に知られており、商業的に入手可能である。
【００８５】
連続シリコーン相は、１種類またはそれを超える非シリコーン油を含有してよい。連続シリコーン相中の非シリコーン油の濃度は、好ましくは、組成物中の薬学的に有効な薬剤の酸化的安定性を更に向上させるように、全体で最小限にされるまたは回避される。適当な非シリコーン油は、約１気圧下で約２５℃またはそれ未満の融点を有する。連続シリコーン相中で用いるのに適した非シリコーン油の例は、油中水エマルジョンの形の局所用パーソナルケア製品中の化学技術分野において周知のもの、例えば、鉱油、植物油、合成油、半合成油等である。
【００８６】
本発明の有用な局所用組成物は、約３０％〜約９０％、より好ましくは、約５０％〜約８５％、最も好ましくは、約７０％〜約８０％の分散水性相を含む。エマルジョン技術において、「分散相」という用語は、当業者に周知の用語であり、連続相中に懸濁していて且つそれによって取り囲まれている小粒子または液滴として相が存在していることを意味する。分散相は、内部相または不連続相としても知られている。分散水性相は、本明細書中の前に記載の連続シリコーン相中に懸濁し且つそれによって取り囲まれた水性小粒子または液滴の分散である。水性相は、水でありうるし、または水および１種類またはそれを超える水溶性または水分散性の成分の組み合わせでありうる。このような任意の成分の非制限例には、粘稠化剤、酸、塩基、塩類、キラント、ガム、水溶性または水分散性のアルコールおよびポリオール、緩衝剤、保存剤、日焼け止め剤、着色剤等が含まれる。
【００８７】
本発明の局所用組成物は、典型的に、分散水性相中に、組成物の重量で約２５％〜約９０％、好ましくは、約４０％〜約８０％、より好ましくは、約６０％〜約８０％の水を含む。
【００８８】
本発明のシリコーン中水エマルジョンは、好ましくは、乳化剤を含む。好ましい態様において、組成物は、組成物の重量で約０．１％〜約１０％の乳化剤、より好ましくは、約０．５％〜約７．５％、最も好ましくは、約１％〜約５％の乳化剤を含有する。この乳化剤は、連続シリコーン相中に水性相を分散させ且つ懸濁させるのを助ける。
【００８９】
広範囲の乳化剤を本明細書中で用いて、好ましいシリコーン中水エマルジョンを形成することができる。既知のまたは慣用的な乳化剤は、その選択された乳化剤が、組成物の必須成分と化学的且つ物理的に適合性であり、しかも所望の分散特性を与えるという条件ならば、組成物中で用いることができる。適当な乳化剤には、局所用パーソナルケア製品での使用について当業者に知られている、シリコーン界面活性剤、非シリコーン含有乳化剤およびそれらの混合物として当業者に知られてもいる、シリコーン乳化剤、例えば、有機的に修飾されたオルガノポリシロキサンが含まれる。
【００９０】
有用な乳化剤には、広範囲のシリコーン乳化剤が含まれる。これらシリコーン乳化剤は、典型的に、シリコーン界面活性剤として当業者に知られてもいる、有機的に修飾されたオルガノポリシロキサンである。適当な乳化剤は、例えば、Allured Publishing Corporation によって公表された McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition (1986)；Ciotti et al. による１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，６８１号；Dixon et al. による１９８３年１２月２０日発行の米国特許第４，４２１，７６９号；および Dickert et al. による１９７３年８月２８日発行の米国特許第３，７５５，５６０号に記載されている。
【００９１】
他の好ましい局所用担体には、連続水性相と、そこに分散した疎水性の水不溶性相（「油相」）とを有する水中油エマルジョンが含まれる。水中油エマルジョンを含む適当な担体の例は、Turner et al. による１９９１年１２月１７日発行の米国特許第５，０７３，３７１号；および Turner et al. による１９９１年１２月１７日発行の米国特許第５，０７３，３７２号に記載されている。構造化剤（structuring agent）、親水性界面活性剤および水を含有する、特に好ましい水中油エマルジョンは、以下に詳細に記載されている。
【００９２】
好ましい水中油エマルジョンは、液晶性ゲル網状構造の形成を助ける構造化剤を含む。理論によって制限されないとしても、構造化剤は、組成物の安定性に寄与する流動学的特性を組成物に与えるのを助けると考えられる。構造化剤は、乳化剤または界面活性剤としても機能しうる。本発明の好ましい組成物は、組成物の重量で約０．５％〜約２０％、より好ましくは、約１％〜約１０％、最も好ましくは、約１％〜約５％の構造化剤を含む。本発明の好ましい構造化剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、平均約１〜約２１個のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、平均約１〜約５個のエチレンオキシド単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物から成る群より選択される。
【００９３】
好ましい水中油エマルジョンは、水相中に疎水性物質を分散させることができる少なくとも１種類の親水性界面活性剤を約０．０５％〜約１０％、好ましくは、約１％〜約６％、より好ましくは、約１％〜約３％含む（局所用担体の重量百分率）。界面活性剤は、少なくとも、水中に分散するのに十分な親水性であるべきである。適当な界面活性剤には、いずれか広範囲の既知の陽イオン、陰イオン、双性イオンおよび両性の界面活性剤が含まれる。McCutcheon's. Detergents and Emulsifiers (1986), 上記；Ciotti et al. による１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，６８１号；Dixon et al. による１９８３年１２月２０日発行の米国特許第４，４２１，７６９号；および Dickert et al. による１９７３年８月２８日発行の米国特許第３，７５５，５６０号を参照されたい。選択される的確な界面活性剤は、組成物のｐＨおよび存在する他の成分に依存する。好適であるのは、陽イオン界面活性剤、特に、ジアルキル第四級アンモニウム化合物であるが、この例は、McCall et al. による１９９２年９月２９日発行の米国特許第５，１５１，２０９号；Steuri et al. による１９９２年９月２９日発行の米国特許第５，１５１，２１０号；Wells et al. による１９９２年６月９日発行の米国特許第５，１２０，５３２号；Bolich Jr. による１９８３年６月７日発行の米国特許第４，３８７，０９０号；Hilfer による１９６４年１１月３日発行の米国特許第３，１５５，５９１号；Laughlin et al. による１９７５年１２月３０日発行の米国特許第３，９２９，６７８号；Bailey et al. による１９７６年５月２５日，米国特許第３，９５９，４６１号；McCutcheon's, Detergents & Emulsifiers (North American edition 1979) M.C.Publishing Co.；および Schwartz, et al., Surface Active Agents, Their Chemistry and Technology, New York: Interscience Publishers, 1949 に記載されている。
【００９４】
或いは、他の有用な陽イオン性乳化剤には、アミノアミドが含まれる。これら陽イオン性乳化剤の非制限例には、ステアルアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート、ベヘンアミドプロピルＰＧジモニウムクロリド、ステアルアミドプロピルエチルジモニウムエトスルフェート、ステアルアミドプロピルジメチル（ミリスチルアセテート）アンモニウムクロリド、ステアルアミドプロピルジメチルセテアリールアンモニウムトシラート、ステアルアミドプロピルジメチルアンモニウムクロリド、ステアルアミドプロピルジメチルアンモニウムラクテートおよびそれらの混合物が含まれる。
【００９５】
広範囲の陰イオン界面活性剤も、本明細書中で有用である。例えば、Laughlin et al. による１９７５年１２月３０日発行の米国特許第３，９２９，６７８号を参照されたい。更に、両性および双性イオン界面活性剤も、本明細書中で有用である。
【００９６】
好ましい水中油エマルジョンは、局所用担体の重量で約２５％〜約９８％、好ましくは、約６５％〜約９５％、より好ましくは、約７０％〜約９０％の水を含む。
【００９７】
疎水性相は、連続水性相中に分散している。疎水性相は、当該技術分野において知られているような、水中シリコーンエマルジョンに関して本明細書中に記載されたシリコーン、およびエマルジョンに関して上に記載のような他の油および脂質が含まれるがこれに制限されるわけではない水不溶性物質または部分可溶性物質を含有してよい。
【００９８】
ローション剤およびクリーム剤が含まれるがこれに制限されるわけではない本発明の局所用組成物は、皮膚科学的に許容し得る皮膚軟化薬を含んでよい。このような組成物は、好ましくは、約２％〜約５０％の皮膚軟化薬を含有する。本明細書中で用いられる「皮膚軟化薬」は、乾燥状態の防止または軽減に、更には、皮膚の保護に有用な物質を意味する。広範囲の適当な皮膚軟化薬が知られていて、本明細書中で用いることができる。例えば、皮膚軟化薬として適当な物質の多数の例が含まれている、Sagarin, Cosmetics,Science and Technology, 2nd Edition, Vol.1,pp.3243(1972) を参照されたい。好ましい皮膚軟化薬はグリセリンである。グリセリンは、好ましくは、約０．００１〜約２０％、より好ましくは、約０．０１〜約１０％、最も好ましくは、約０．１〜約５％、例えば、３％の量で用いられる。
【００９９】
本発明によるローション剤およびクリーム剤は、概して、溶液担体系および１種類またはそれを超える皮膚軟化薬を含む。ローション剤は、典型的に、約１％〜約２０％、好ましくは、約５％〜約１０％の皮膚軟化薬；約５０％〜約９０％、好ましくは、約６０％〜約８０％の水；および薬学的有効量の本明細書中に記載の薬剤を含む。クリーム剤は、典型的に、約５％〜約５０％、好ましくは、約１０％〜約２０％の皮膚軟化薬；約４５％〜約８５％、好ましくは、約５０％〜約７５％の水；および薬学的有効量の本明細書中に記載の薬剤を含む。
【０１００】
本発明の軟膏剤は、動物または植物油または半固体炭化水素（油性）の簡単な担体基剤；水を吸収してエマルジョンを形成する吸収軟膏基剤；または水溶性担体、例えば、水溶性溶液担体を含んでよい。軟膏剤は、更に、参照により本明細書中に取り込まれる、Sagarin, Cosmetics,Science and Technology, 2nd Edition, Vol.1,pp.72-73(1972) に記載のような粘稠化剤、および／または皮膚軟化薬を含んでよい。例えば、軟膏剤は、約２％〜約１０％の皮膚軟化薬；約０．１％〜約２％の粘稠化剤；および薬学的有効量の本明細書中に記載の薬剤を含んでよい。
【０１０１】
非制限例として、１０００ｇの局所用クリーム剤は、次のタイプおよび量の成分から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、テガシド標準（tegacid regular）（１５０ｇ）（Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y. 製の自己乳化性グリセリルモノステアラート）、ポリソルベート８０（５０ｇ）、鯨蝋（１００ｇ）、プロピレングリコール（５０ｇ）、メチルパラベン（１ｇ）、および１０００ｇｍに達する十分な量の脱イオン水。テガシドおよび鯨蝋は、７０〜８０℃の温度で一緒に溶融させる。メチルパラベンを約５００ｇの水中に溶解させ、そしてプロピレングリコール、ポリソルベート８０および活性化合物を、順次、７５〜８０℃の温度を維持しながら加える。そのメチルパラベン混合物を、テガシドおよび鯨蝋溶融液に、絶えず撹拌しながら徐々に加える。その添加を少なくとも３０分間続け、温度が４０〜４５℃に降下するまで更に撹拌する。最後に、十分な水を加えて、最終重量を１０００ｇとし、その標品を、冷却され且つ凝固するまで、撹拌して均一を維持する。
【０１０２】
非制限例として、１０００ｇの局所用軟膏剤は、次のタイプおよび量の成分から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、酸化亜鉛（５０ｇ）、カラミン（５０ｇ）、鉱油（重質）（２５０ｇ）、羊毛脂（２００ｇ）、および１０００ｇに達する十分な白色ワセリン。簡単にいうと、白色ワセリンおよび羊毛脂を溶融させ、１００ｇの鉱油をそれに加える。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、酸化亜鉛およびカラミンを、残りの鉱油に加え、その混合物を、粉末が微細になり且つ均一に分散するまで微粉砕する。その混合物を、溶融され且つ冷却された白色ワセリン中に撹拌して、軟膏剤が凝固するまで撹拌する。
【０１０３】
非制限例として、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を含有する１０００ｇの軟膏剤は、次のタイプおよび量の成分から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、軽質鉱油（２５０ｇ）、羊毛脂（２００ｇ）、および１０００ｇに達する十分な白色ワセリン。簡単にいうと、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を微細にし、軽質鉱油に加える。羊毛脂および白色ワセリンを一緒に溶融させ、濾過し、温度を４５〜５０℃に調整する。鉱油スラリーを加え、軟膏剤を凝固するまで撹拌する。
【０１０４】
非制限例として、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を含有する１０００ｍｌの水性液剤は、次のタイプおよび量の成分から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、ポリエチレングリコール４０００（１２０ｇ）、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド（０．２ｇ）、ポリビニルピロリドン（１ｇ）、および１０００ミリリットルに達する十分な脱イオン水。簡単にいうと、これら成分を水中に溶解させ、得られた溶液を濾過によって滅菌する。
【０１０５】
非制限例として、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を含有する１０００ｇのローション剤は、次のタイプおよび量の成分から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｇ）、および１０００ｇに達する十分なプロピレングリコール。
【０１０６】
非制限例として、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を含有するエアゾル剤は、次のタイプおよび量の物質から製造される。薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤、無水アルコール（４．３７ｇ）、ジクロロジフルオロエタン（１．４３ｇ）およびジクロロテトラフルオロエタン（５．７０ｇ）。簡単にいうと、薬学的有効量の本明細書中に開示された薬剤を、無水アルコール中に溶解させ、得られた溶液を濾過して、粒子およびリントを除去する。この溶液を約−３０℃に冷却する。次に、これに、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンの冷混合物を加える。
【０１０７】
経口投与用に、ゼラチンカプセル剤または液体充填ゼラチン軟カプセル剤は、活性成分と、ラクトース、レチシンデンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末または液状の担体を含有しうる。類似した希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも、徐放性製品として製造されて、一定時間にわたる薬剤の連続放出を提供することができる。圧縮錠剤は、いずれの不快な味も隠し且つ大気から錠剤を保護するために糖衣またはフィルムコーティングすることができるし、または胃腸管内での選択的な標的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。経口投与用の液状剤形は、患者の受容を増すように、着色剤および／または着香剤を含有しうる。
【０１０８】
概して、滅菌水、油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ポリソルベートおよび関連糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類は、非経口用液剤の適当な担体である。非経口投与用の液剤または乳剤は、好ましくは、約５〜１５％のポリソルベート８０またはレシチン、適当な安定化剤、そして必要ならば、緩衝物質を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などであるがこれに制限されるわけではない、単独かまたは組合せでの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。更に有用なのは、クエン酸およびその塩類、およびナトリウムＥＤＴＡである。更に、非経口用液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールが含まれるがこれに制限されるわけではない保存剤を含有しうる。
【０１０９】
本発明の活性化合物を含む具体的な製剤の追加例を、下に提供する。
局所用ゲル剤の製造の例は、次である。
【０１１０】
【表１】
Figure 0003957291
【０１１１】
水酸化ナトリウム以外の成分を混合して、均一分散液を生じる。水酸化ナトリウムの添加は、その混合物をゲル化させて、すぐ使用できる半固体を生じる。
局所用クリーム剤の製造の例は、次である。
【０１１２】
【表２】
Figure 0003957291
【０１１３】
最初の４成分を約７０℃に加熱して、均一溶融液を生じる。残りの成分を混合し、約７５℃に加熱し、そして予め調製された溶融液に、混合しながら加える。このようにして形成されるエマルジョンを、引き続き均一化し且つ冷却して、滑らかな白色クリーム剤を生じる。
【０１１４】
局所用ローション剤の製造の例は、次である。
【０１１５】
【表３】
Figure 0003957291
【０１１６】
最初の４成分を混合し、約７０℃に加熱後、残りの成分の混合物に、やはり約７０℃で撹拌しながら加える。そのエマルジョンを適当に均一化し且つ冷却して、滑らかな白色の注入しうるローション剤を生じる。
【０１１７】
局所用液剤の製造の例は、次である。
【０１１８】
【表４】
Figure 0003957291
【０１１９】
水酸化ナトリウムを除く全成分を、撹拌しながら混合し、得られた溶液のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６に調整して、易流動性の速乾性局所用液剤を生じる。
【０１２０】
本明細書中に示される局所用製剤は、皮膚を淡色化する場合に用いるための活性化合物の典型的なゲル、クリーム、ローションまたは溶液剤形の例である。他の任意の成分を加えることができるし、または賦形剤比率を調整して、製剤の化粧品受容を向上させることができる。更に、これら変更は、具体的な活性化合物に対して組成物を受注製産するように、例えば、確実に可溶化させるようにまたは化学的または物理的安定性を向上させるように行うことができる。任意の成分には、セルロースのような粘度調整剤、鉱油またはグリセリドのような皮膚軟化薬、ポリオールのような保湿剤、イソプロピルアルコールまたはアセトンのような補助溶媒、陰イオン、陽イオンおよび非イオンタイプの乳化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明剤、着色剤および香料が含まれると考えられる。
【０１２１】
経口用錠剤製剤の製造の例は、次である。
【０１２２】
【表５】
Figure 0003957291
【０１２３】
活性化合物、ラクトースおよびトウモロコシデンプン（配合物用）をブレンドして均一にする。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させる。そのペーストを用いて、混合粉末を造粒する。その湿潤顆粒を、８番ハンドスクリーンを介して通過させ、８０℃で乾燥させる。その乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、プレスして錠剤にする。
【０１２４】
経口用液剤の製造の例は、次である。
【０１２５】
【表６】
Figure 0003957291
【０１２６】
これら成分を組み合わせ且つ混合して、均一溶液を形成させる。
当業者によって理解されるように、本発明の組成物および医薬組成物は、キットの一部分として提供することができる。本発明のキットは、１種類またはそれを超える具体的な化合物および／または皮膚を淡色化する本発明の医薬組成物を含む容器を含む。この容器は、汚染を防止し、組成物の蒸発または乾燥を最小限にする等のように設計される。場合により、このキットは、皮膚色素沈着を淡色化する密閉された化合物または組成物の使用を指示する標識またはパッケージインサートとしての印刷取扱説明書を更に含む。この化合物または組成物は、設定単位用量または使用量で提供されてよいしまたはされなくてよい。
【０１２７】
チロシナーゼを阻害する式Ｉの化合物の能力は、次の手順のいずれかを用いて確かめることができる。
【０１２８】
１．細胞溶解産物を用いたチロシナーゼ（ＤＯＰＡオキシダーゼ）検定：
ヒト黒色腫細胞系ＳＫＭＥＬ１８８（Memorial Sloan-Kettering より認可）を、細胞溶解産物検定およびスクリーニングで用いる。この検定において、化合物およびＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００μｇ／ｍｌ）を、ヒトチロシナーゼを含有する細胞溶解産物と一緒に８時間インキュベート後、それらプレートを４０５ｎｍで読み取る。この検定で調べられた式Ｉの化合物の大部分が、１０μＭまたはそれ未満のＩＣ50を示した。例えば、下の実施例１４の化合物、すなわち、Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドは、この検定において約４μｍのＩＣ50を有した。
【０１２９】
２．ヒト一次メラノサイトでのメラニン検定：
化合物を、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下でヒト一次メラノサイトと一緒に２〜３日間インキュベートする。次に、細胞を、水酸化ナトリウムおよび硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）で溶解させ、メラニンシグナルを４０５ｎｍで読み取る。或いは、14Ｃ−ＤＯＰＡを、チロシナーゼ阻害剤と組み合わせた細胞に加え、酸不溶性14Ｃ−メラニンをシンチレーションカウンターによって定量する。ＩＣ50は、α−ＭＳＨによって刺激された新たなメラニン合成における化合物の阻害能力を反映している。
【０１３０】
３．チロシンキナーゼ検定（ＴＫ）：
ＴＫ検定は、ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−Ｂ２またはＩＧＦ−ｒの精製チロシンキナーゼドメインを用いて行うことができる。リン酸化チロシン残基に対する特異的抗体を、この検定で用いる。比色シグナルは、この抗体に共役している西洋ワサビペルオキシダーゼによって生じる。
【０１３１】
４．ヒト皮膚均等モデル：
ヒトのメラノサイトおよびケラチノサイトの混合物を、気−液界面相中で成長させる。この組織培養物は、組織学的に且つ顕微鏡的に、ヒト皮膚表皮に似ている三次元構造を形成する。試験化合物をそれら細胞の上に加えて、局所薬物適用を模擬する。化合物（１０μＭ）との３日間のインキュベーション後、それら細胞を十分に洗浄し、ＰＯＤＡオキシダーゼ検定のために溶解させる。
【０１３２】
５．ＩＬ−１検定（インターロイキン−１検定）：
ＩＬ−１αＥＬＩＳＡ検定（Ｒ＆Ｄシステム）は、ヒト皮膚均等モデルにおいてＩＬ−１分泌への化合物の作用を評価するのに用いることができる。ＩＬ−１αは、前炎症サイトカインであり、ＵＶに誘発される皮膚炎症にある役割を果たしている。
【０１３３】
６．in vivo 実験：
均一な皮膚の色の黒色または暗褐色モルモットを、この実験で用いることができる。式Ｉの試験化合物の溶液（７０：３０のエタノール：プロピレングリコール中５％）およびビヒクル対照を、実験動物に１日２回、週に５日、４〜８週間適用する。この検定を用いて、未処置皮膚の光の反射率を被処置皮膚の光の反射率から差し引くことによって、色素脱失を決定することができる。
【０１３４】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明する。しかしながら、本発明が、これら実施例の具体的な詳細に制限されないということは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ）は、ｄ6−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ3またはｄ4−ＭｅＯＨ中の溶液について測定したが、ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで表されている。ピーク形状は、次の、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広のように示される。
【０１３５】
ＰＥという頭字語は、石油エーテル（Ｂ．ｐ．＝６０〜８０℃）を意味し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を表す。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、ＳｉＯ2上で行った。ＲＰ−ＨＰＬＣは、分離用逆相高速液体クロマトグラフィーを意味する。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いて得た。
【０１３６】
次の実施例は、単に例示するものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０１３７】
実施例
製造例１
３−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネチックスターラーおよび Dean Stark 装置を装備したフラスコに、１，３−シクロヘキサンジオン（７０．０ｇ，６２４ｍｍｏｌ）、トルエン（５００ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．６８ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（６５．６ｇ，６０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物を与え、これは放置すると結晶化した。この粗製結晶性物質をイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）中で研和し、０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、結晶性物質を、氷冷イソプロピルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で、次に冷石油エーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（８５．３ｇ，６８％）を与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ+）２０３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
製造例２
（±）−３−（ベンジルオキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（３８．１ｍｌ，２７２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１３．４ｍｌ，２７２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を、シリンジによって滴加した。得られた黄色溶液を、−７８℃で３５分間撹拌後、３−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（５０．０ｇ，２４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液として加えた。その溶液を１時間撹拌後、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（３８．７ｇ，２４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液として加えた。その溶液を−７８℃で２時間撹拌後、室温まで徐々に１時間にわたって暖めた。飽和水性塩化アンモニウム（８０ｍｌ）、次にジクロロメタン（７００ｍｌ）を加え、その混合物を、固体が残らなくなるまで撹拌した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、真空中で濃縮した。得られた固体のメタノールでの研和は、標題化合物（７８．４ｇ，８８％）を与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ+）３５９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】
製造例３
（±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン
マグネチックスターラーを装備した丸底フラスコに、（±）−３−（ベンジルオキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン（７８．４ｇ，２１９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６００ｍｌ）を入れた。その撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．９ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、次に水性臭化水素酸（３滴，４８％水溶液）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌後、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）が入っている分液漏斗中に注いだ。層を分離し、有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮して固体を生じた。メタノール（５００ｍｌ）での研和は、標題化合物（８２．８ｇ，８６％）を白色固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ+）４３７および４３９［（１：１），Ｍ＋Ｈ+］。
【０１４０】
製造例４
５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７ −エン−８−イル）フェノール
丸底フラスコに、（±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（３６ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）を入れた。その撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１３．６ｍｌ，９０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、激しく撹拌しながら１４０℃まで１９時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留する油を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、層を分離した。有機相を水（２ｘ１００ｍｌ）で、次にブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色固体を与えた。ＦＣＣ（ＳｉＯ2，ジクロロメタン、次に酢酸エチル／石油エーテル，３：７，ｖ／ｖ）による精製は、オフホワイト固体を与え、これをメタノール（１５０ｍｌ）中でスラリーにし、濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。過剰の溶媒を減圧下で除去後、標題化合物（１８．２ｇ，６５％）を白色固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳ+）３３９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
製造例５
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）フェノール（１４．５ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を入れ、エタノール（１００ｍｌ）およびパラジウム（４．５４ｇ，活性炭上１０％）を逐次的に加えた。次に、その反応容器を排気し、水素雰囲気下に置き、激しく２４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトプラグを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オフホワイト固体を生じた。粗製固体をジクロロメタン（２００ｍｌ）中でスラリーにして、標題化合物（１０．２ｇ，９５％）を白色固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ+）２５１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
製造例６
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール（１１．３ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）、アセトン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を入れた。その撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１４ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、反応混合物を還流下で８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させた後、アセトンの大部分を真空中で除去し、残留する混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト粉末を与えた。その粉末をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、過剰の溶媒を減圧下で除去後、標題化合物（９．３０ｇ，１００％）をオフホワイト粉末として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）２０７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
製造例７
４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（４００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させた。tert−ブチルジメチルシリルクロリド（７０４ｍｇ）、イミダゾール（６６０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を逐次的に加えた。４時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、褐色油状物を生じた。ＦＣＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル／石油エーテル，１：９，ｖ／ｖで溶離する）による精製は、標題化合物を白色フレーク（７５０ｍｇ，８９％）として与えた。
【０１４４】
【化８】
Figure 0003957291
【０１４５】
製造例８
cis −Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（３．２０ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を入れた。無水１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）を加えた後、ベンジルアミン（０．９７ｍｌ，８．８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液として加えた。活性粉末４Åモレキュラーシーブ（５．８０ｇ）を加え、その反応混合物を激しく２．５時間撹拌した。テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を６４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ，０．４Ｍ）を加え、激しい撹拌を０．５時間続けた。次に、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄しながら、セライトを介して濾過した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。ＦＣＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル／石油エーテル，１：９、１：４、次に３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）による精製は、標題化合物（２．６９ｇ，７０％）を淡黄色油状物として与えた。
【０１４６】
【化９】
Figure 0003957291
【０１４７】
製造例９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（８１７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた後、ベンジルアミン（０．８２ｍｌ，７．５２ｍｍｏｌ）および活性４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）を加えた。その反応混合物を激しく１５時間撹拌後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄しながら、セライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１．００ｇ，８６％）を黄色油状物として与えた。
【０１４８】
【化１０】
Figure 0003957291
【０１４９】
製造例１０
trans −Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン（４．００ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４８０ｍｌ）、次にメタノール（１２０ｍｌ）を加えた。その溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（４００ｍｌ，０．４Ｍ）を加えた。１０分間撹拌後、層を分離し、水性層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル／石油エーテル，１：９、１：４、次に３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）による精製は、標題化合物をクリーム色固体（２．０９ｇ，５４％）として与えた。
【０１５０】
【化１１】
Figure 0003957291
【０１５１】
製造例１１
trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン
フラスコに、trans−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（５００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加えた。その撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ／ｗ，２００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーとして加えた。反応容器を排気後、水素下に置いた。反応混合物を水素雰囲気下で激しく１８時間撹拌後、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄しながら、セライトプラグを介して濾過した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物（４０２ｍｇ，９７％）を無色油状物として与えた。
【０１５２】
【化１２】
Figure 0003957291
【０１５３】
製造例１２
cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン
マグネチックスターラーを装備したフラスコに、cis−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（７００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を加えた。その撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ／ｗ，２８３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーとして加えた。反応容器を排気後、水素下に置いた。反応混合物を水素雰囲気下で激しく１８時間撹拌後、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄しながら、セライトプラグを介して濾過した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物（５６１ｍｇ，９７％）を無色油状物として与えた。
【０１５４】
【化１３】
Figure 0003957291
【０１５５】
製造例１３
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
方法Ａ：製造例１２（すなわち、cis−４−（２，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（２００ｍｇ，４５９μｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（７１μｌ，５５７μｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ3（１２８μｌ，９２１μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ほとんど結晶のない）を加えた。２４時間撹拌後、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）とに分配し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒蒸発は、標題化合物（２６４ｍｇ，定量的）を無色ガムとして生じた。
【０１５６】
【化１４】
Figure 0003957291
【０１５７】
製造例１４
４−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１２（６５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ，１８５μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（９１ｍｇ，定量的）を無色ガムとして生じた。
【０１５８】
【化１５】
Figure 0003957291
【０１５９】
製造例１５
３−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１４８ｍｇ，６４６μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３５０ｍｇ，定量的）を黄色固体として生じた。
【０１６０】
【化１６】
Figure 0003957291
【０１６１】
製造例１６
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ，９４０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３２５ｍｇ，定量的）を黄褐色固体として生じた。
【０１６２】
【化１７】
Figure 0003957291
【０１６３】
製造例１７
５−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（１５１ｍｇ，６９６μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３４３ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１６４】
【化１８】
Figure 0003957291
【０１６５】
製造例１８
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ，６１４μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３４７ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１６６】
【化１９】
Figure 0003957291
【０１６７】
製造例１９
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例１２（１８０ｍｇ，４１３μｍｏｌ）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ，６１４μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（２５６ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１６８】
【化２０】
Figure 0003957291
【０１６９】
製造例２０
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド
製造例１２（６０ｍｇ，１３８μｍｏｌ）および２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ，１６９μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（９２ｍｇ，定量的）を橙色固体として生じた。
【０１７０】
【化２１】
Figure 0003957291
【０１７１】
製造例２１
３−シアノ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および３−クロロスルホニルベンゾニトリル（１２４ｍｇ，６１５μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３３５ｍｇ，定量的）を黄色ガムとして生じた。
【０１７２】
【化２２】
Figure 0003957291
【０１７３】
製造例２２
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
製造例１２（２４３ｍｇ，５５８μｍｏｌ）および４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド（１５６ｍｇ，６１２μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（３６５ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１７４】
【化２３】
Figure 0003957291
【０１７５】
製造例２３
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１１（４９７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１７６μｌ，１．３７ｍｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（６５６ｍｇ，定量的）を黄色固体として生じた。
【０１７６】
【化２４】
Figure 0003957291
【０１７７】
製造例２４
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２−ナフタレンスルホンアミド
製造例１２（４４ｍｇ，１００μｍｏｌ）および２−ナフタレンスルホニルクロリド（２５ｍｇ，１１０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（６３ｍｇ，定量的）を白色固体として生じた。
【０１７８】
【化２５】
Figure 0003957291
【０１７９】
製造例２５
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
製造例１２（４２ｍｇ，９６μｍｏｌ）および４−トルエンスルホニルクロリド（３７ｍｇ，１９４μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（５７ｍｇ，定量的）を白色固体として生じた。
【０１８０】
【化２６】
Figure 0003957291
【０１８１】
製造例２６
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
製造例１１（４４ｍｇ，１００μｍｏｌ）および４−トルエンスルホニルクロリド（２２ｍｇ，１１５μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（５９ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１８２】
【化２７】
Figure 0003957291
【０１８３】
製造例２７
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
製造例１２（４２ｍｇ，９６μｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４６ｍｇ，２２２μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（５８ｍｇ，定量的）を白色固体として生じた。
【０１８４】
【化２８】
Figure 0003957291
【０１８５】
製造例２８
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
製造例１２（４４ｍｇ，１００μｍｏｌ）およびダンシルクロリド（３０ｍｇ，１１０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（６７ｍｇ，定量的）を黄色固体として生じた。
【０１８６】
【化２９】
Figure 0003957291
【０１８７】
製造例２９
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
製造例１２（４２ｍｇ，９６μｍｏｌ）および１−メチル−４−クロロスルホニルイミダゾール（３５ｍｇ，１９３μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（５６ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として生じた。
【０１８８】
【化３０】
Figure 0003957291
【０１８９】
製造例３０
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホンアミド
製造例１２（４２ｍｇ，９６μｍｏｌ）および５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホニルクロリド（４８ｍｇ，１９２μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（６２ｍｇ，定量的）を黄色油状物として生じた。
【０１９０】
【化３１】
Figure 0003957291
【０１９１】
製造例３１
３−（｛［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
製造例１２（０．８０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および３−クロロスルホニル安息香酸メチル（０．４８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって（ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔをＮＥｔ3の代わりに用いる）、標題化合物（１．０９ｇ，９４％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１９２】
【化３２】
Figure 0003957291
【０１９３】
製造例３２
４−（｛［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
製造例１２（２１７ｍｇ，４９８μｍｏｌ）および４−クロロスルホニル安息香酸メチル（１３２ｍｇ，５６２μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって（ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔをＮＥｔ3の代わりに用いる）、標題化合物（２９５ｍｇ，９３％）をオフホワイト固体として生じた。
【０１９４】
【化３３】
Figure 0003957291
【０１９５】
製造例３３
４−シアノ−Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１１（３５０ｍｇ，８０３μｍｏｌ）および４−クロロスルホニルベンゾニトリル（２００ｍｇ，９９２μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（４８２ｍｇ，定量的）をオフホワイト固体として生じた。ｍ／ｚ（ＥＳ-）６１８［Ｍ＋ＯＨ］-。
【０１９６】
製造例３４
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［ cis −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル） フェニル］アセトアミド
製造例１２（６７ｍｇ，１５４μｍｏｌ）および４−アセトアミド−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（６４ｍｇ，２３９μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって（用いられる溶媒系＝ＤＣＥ−ＴＨＦ，７：１）、標題化合物（１０３ｍｇ，定量的）を白色固体として生じた。
【０１９７】
【化３４】
Figure 0003957291
【０１９８】
製造例３５
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１１（３５０ｍｇ，８０３μｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ，９７０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（４７７ｍｇ，定量的）をオフホワイト固体として生じた。ｍ／ｚ（ＥＳ-）５９３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９９】
製造例３６
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１１（３５０ｍｇ，８０３μｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２１０ｍｇ，９７０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（４５０ｍｇ，９２％）をオフホワイト固体として生じた。ｍ／ｚ（ＥＳ-）６１１［Ｍ−Ｈ］-。
【０２００】
製造例３７
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１１（３５０ｍｇ，８０３μｍｏｌ）およびペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１４０μＬ，９７０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（４５０ｍｇ，８４％）をオフホワイト固体として生じた。ｍ／ｚ（ＥＳ-）６６４［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０１】
製造例３８
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ビス｛［ tert −ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例１１（３５０ｍｇ，８０３μｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１６０μＬ，９７０μｍｏｌ）から、方法Ａにしたがって、標題化合物（５１６ｍｇ，定量的）をオフホワイト固体として生じた。ｍ／ｚ（ＥＳ-）６４２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０２】
実施例１
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
方法Ｂ：製造例１３の生成物（２６４ｍｇ，４５９μｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ2Ｏ（１７ｍｌ）およびＴＦＡ（１７ｍｌ）で処理した。その混合物を静かな還流下で２４時間加熱し、冷却後、トルエン（７０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。溶媒蒸発後、褐色油状物を単離し、これにＦＣＣ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ，３：１〜１：１）を行って、標題化合物（１０２ｍｇ，６４％）を白色固体として与えた。
【０２０３】
【化３５】
Figure 0003957291
【０２０４】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１４の生成物（９１ｍｇ，１４９μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（２９ｍｇ，５１％）を白色固体として生じた。
【０２０５】
【化３６】
Figure 0003957291
【０２０６】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１５の生成物（３５０ｍｇ，５５７μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１７８ｍｇ，８０％）をオフホワイト固体として生じた。
【０２０７】
【化３７】
Figure 0003957291
【０２０８】
実施例４
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド
製造例１６の生成物（３２５ｍｇ，５５８μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１５１ｍｇ，７７％）を白色固体として生じた。
【０２０９】
【化３８】
Figure 0003957291
【０２１０】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２−チオフェンスルホンアミド
製造例１７の生成物（３４３ｍｇ，５５６μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１５３ｍｇ，７１％）を白色固体として生じた。
【０２１１】
【化３９】
Figure 0003957291
【０２１２】
実施例６
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例１８の生成物（３４７ｍｇ，５５８μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１１４ｍｇ，５１％）を黄色固体として生じた。
【０２１３】
【化４０】
Figure 0003957291
【０２１４】
実施例７
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例１９の生成物（２５６ｍｇ，４１３μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１１９ｍｇ，７４％）を白色固体として生じた。
【０２１５】
【化４１】
Figure 0003957291
【０２１６】
実施例８
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド
製造例２０の生成物（９２ｍｇ，１３８μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（２６ｍｇ，４３％）を淡黄色固体として生じた。
【０２１７】
【化４２】
Figure 0003957291
【０２１８】
実施例９
３−シアノ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例２１の生成物（３３５ｍｇ，５５８μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１１０ｍｇ，５３％）を白色固体として生じた。
【０２１９】
【化４３】
Figure 0003957291
【０２２０】
実施例１０
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
製造例２２の生成物（３６５ｍｇ，５５８μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（１５８ｍｇ，６６％）を白色固体として生じた。
【０２２１】
【化４４】
Figure 0003957291
【０２２２】
実施例１１
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例２３の生成物（６５６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（３１０ｍｇ，７８％）を白色固体として生じた。
【０２２３】
【化４５】
Figure 0003957291
【０２２４】
実施例１２
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２− ナフタレンスルホンアミド
方法Ｃ：製造例２４の生成物（６３ｍｇ，１００μｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）で処理した。１８時間撹拌後、反応混合物をトルエン（３０ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。溶媒蒸発後、褐色ガムを得、これにＦＣＣ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ，３：１〜１：１）を行って、標題化合物（３０ｍｇ，７５％）を白色固体として与えた。
【０２２５】
【化４６】
Figure 0003957291
【０２２６】
実施例１３
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
製造例２５の生成物（５７ｍｇ，９６μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（２１ｍｇ，６０％）を白色固体として生じた。
【０２２７】
【化４７】
Figure 0003957291
【０２２８】
実施例１４
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
製造例２６の生成物（５９ｍｇ，１００μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（１０ｍｇ，２８％）を白色固体として生じた。
【０２２９】
【化４８】
Figure 0003957291
【０２３０】
実施例１５
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
製造例２７の生成物（５８ｍｇ，９６μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（２１ｍｇ，５８％）を白色固体として生じた。
【０２３１】
【化４９】
Figure 0003957291
【０２３２】
実施例１６
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
製造例２８の生成物（６７ｍｇ，１００μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（２０ｍｇ，４５％）をオフホワイト固体として生じた。
【０２３３】
【化５０】
Figure 0003957291
【０２３４】
実施例１７
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
製造例２９の生成物（５６ｍｇ，９６μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（２１ｍｇ，５８％）を白色固体として生じた。
【０２３５】
【化５１】
Figure 0003957291
【０２３６】
実施例１８
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（３−イソオキサゾリル）−２−チオフェンスルホンアミド
製造例３０の生成物（６２ｍｇ，９６μｍｏｌ）から、方法Ｃにしたがって、標題化合物（１５ｍｇ，３８％）を淡橙色固体として生じた。
【０２３７】
【化５２】
Figure 0003957291
【０２３８】
実施例１９
３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
方法Ｄ：製造例３１の生成物（１９６ｍｇ，３０９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）中撹拌溶液に、ＨＯＡｃ（６４μｌ，１１１６μｍｏｌ）およびＴＢＡＦ・Ｈ2Ｏ（３２４ｍｇ，１２３９μｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧下の濃縮は、黄色ガムを与え、これをＦＣＣ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ，４：１〜２：３）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ，８８％）を白色固体として生じた。
【０２３９】
【化５３】
Figure 0003957291
【０２４０】
実施例２０
４−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
製造例３２の生成物（２９５ｍｇ，４６５μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（１４２ｍｇ，７５％）を白色固体として生じた。
【０２４１】
【化５４】
Figure 0003957291
【０２４２】
実施例２１
３−（｛［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
方法Ｅ：製造例１１の生成物（１５０ｍｇ，３４４μｍｏｌ）および３−クロロスルホニル安息香酸メチル（９７ｍｇ，４１４μｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）中溶液を、ＮＥｔ3（９８μｌ，７００μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ほとんど結晶のない）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍｌ）とに分配し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＯＡｃ（１００μｌ）およびＴＢＡＦ・Ｈ2Ｏ（３６０ｍｇ，１３８０μｍｏｌ）で処理した。３０分後、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、撹拌を更に１０分間続けた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出後、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧下の濃縮は、粗生成物を与え、これをＦＣＣ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ，４：１〜２：３）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ，７８％）を白色固体として生じた。
【０２４３】
【化５５】
Figure 0003957291
【０２４４】
実施例２２
４−（｛［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル
製造例１１の生成物（１５０ｍｇ，３４４μｍｏｌ）および４−クロロスルホニル安息香酸メチル（９７ｍｇ，４１４μｍｏｌ）から、方法Ｅにしたがって、標題化合物（１１０ｍｇ，７８％）を白色固体として生じた。
【０２４５】
【化５６】
Figure 0003957291
【０２４６】
実施例２３
４−シアノ−Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例３３の生成物（４８２ｍｇ，８０３μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（２１０ｍｇ，７０％）を白色固体として生じた。
【０２４７】
【化５７】
Figure 0003957291
【０２４８】
実施例２４
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド
製造例３４の生成物（１０３ｍｇ，１５４μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（３７ｍｇ，５５％）を白色固体として生じた。
【０２４９】
【化５８】
Figure 0003957291
【０２５０】
実施例２５
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例３４の生成物（１０３ｍｇ，１５４μｍｏｌ）から、方法Ｂにしたがって、標題化合物（３０ｍｇ，４９％）を白色固体として生じた。
【０２５１】
【化５９】
Figure 0003957291
【０２５２】
実施例２６
４−アセチル−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１２の生成物（１５０ｍｇ，３４４μｍｏｌ）および４’−クロロスルホニルアセトフェノン（９０ｍｇ，４１２μｍｏｌ）から、方法Ｅにしたがって、標題化合物（７７ｍｇ，５６％）を白色固体として生じた。
【０２５３】
【化６０】
Figure 0003957291
【０２５４】
実施例２７
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
製造例１２の生成物（１５０ｍｇ，３４４μｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０９ｍｇ，４１８μｍｏｌ）から、方法Ｅにしたがって、標題化合物（１１０ｍｇ，７６％）を白色固体として生じた。
【０２５５】
【化６１】
Figure 0003957291
【０２５６】
実施例２８
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
製造例３５の生成物（４７７ｍｇ，８０３μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（１７０ｍｇ，５８％）を白色固体として生じた。
【０２５７】
【化６２】
Figure 0003957291
【０２５８】
実施例２９
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
製造例３６の生成物（４５０ｍｇ，７３９μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（１８０ｍｇ，６４％）を白色固体として生じた。
【０２５９】
【化６３】
Figure 0003957291
【０２６０】
実施例３０
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド
製造例３７の生成物（４５０ｍｇ，６７５μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（２０７ｍｇ，７０％）を白色固体として生じた。
【０２６１】
【化６４】
Figure 0003957291
【０２６２】
実施例３１
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例３８の生成物（５１６ｍｇ，８０１μｍｏｌ）から、方法Ｄにしたがって、標題化合物（２４０ｍｇ，７２％）を白色固体として生じた。
【０２６３】
【化６５】
Figure 0003957291
【０２６４】
実施例３２
Ｎ−［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例１１の生成物（２００ｍｇ，４５９μｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ，５５０μｍｏｌ）から、方法Ｅにしたがって、標題化合物（１２８ｍｇ，５８％）を白色固体として生じた。
【０２６５】
【化６６】
Figure 0003957291
【０２６６】
実施例３３
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］（フェニル）メタンスルホンアミド
製造例１２の生成物（１５０ｍｇ，３４４μｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０９ｍｇ，４１８μｍｏｌ）から、方法Ｅにしたがって、標題化合物（５０ｍｇ，３９％）を白色固体として生じた。
【０２６７】
【化６７】
Figure 0003957291
【０２６８】
実施例３４
２−クロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｆ：２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ，１４０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（数個の結晶）を、製造例１２の生成物（５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）およびモルホリノメチルポリスチレン（３．４μｍｏｌ／ｍｇ樹脂の８５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、その混合物を２４時間振とうした。ポリマーに結合したトリス（２−アミノエチル）アミン（３．５μｍｏｌ／ｍｇ樹脂の５０ｍｇ）およびＮＥｔ3（３２μｌ，２２８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５日間撹拌した。濾過、ＣＨ2Ｃｌ2での洗浄および減圧下の溶媒蒸発は、粗生成物を生じ、これをＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を、ポリマーに支持されたフッ化物（約３μｍｏｌ／ｍｇ樹脂の２００ｍｇ）に加え、混合物を２０℃で４日間振とう後、短ＳｉＯ2パッドを介して濾過した。ＭｅＯＨおよびＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ，１ｍｌ）で洗浄後、合わせた溶液を真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ，２９％）を白色固体として生じた。
【０２６９】
【化６８】
Figure 0003957291
【０２７０】
実施例３５
３，５−ジクロロ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
製造例１２の生成物（５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３４ｍｇ，１３８μｍｏｌ）から、方法Ｆにしたがって、標題化合物（９ｍｇ，１９％）を白色固体として生じた。
【０２７１】
【化６９】
Figure 0003957291
【０２７２】
実施例３６
４−ブロモ−Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
製造例１２の生成物（５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）および４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４１ｍｇ，１４１μｍｏｌ）から、方法Ｆにしたがって、標題化合物（２１ｍｇ，４１％）を白色固体として生じた。
【０２７３】
【化７０】
Figure 0003957291
【０２７４】
実施例３７
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例１２の生成物（５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ，１３８μｍｏｌ）から、方法Ｆにしたがって、標題化合物（１５ｍｇ，２７％）を白色固体として生じた。
【０２７５】
【化７１】
Figure 0003957291
【０２７６】
実施例３８
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ナフタレンスルホンアミド
製造例１２の生成物（５０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）および１−ナフタレンスルホニルクロリド（３１ｍｇ，１３７μｍｏｌ）から、方法Ｆにしたがって、標題化合物（１７ｍｇ，３７％）を白色固体として生じた。
【０２７７】
【化７２】
Figure 0003957291
【０２７８】
実施例３９
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｇ：ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ中溶液（１Ｍ，５２０μｌ）を、実施例１９ぼ生成物（２０ｍｇ，４９μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液で処理した。４５分後、反応混合物を、水性ＨＣｌ（１Ｍ，１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ3（飽和，１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過、真空中での溶媒蒸発は、標題化合物（１９ｍｇ，定量的）を白色固体として生じた。
【０２７９】
【化７３】
Figure 0003957291
【０２８０】
実施例４０
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０の生成物（１６ｍｇ，４０μｍｏｌ）から、方法Ｇにしたがって、標題化合物（１１ｍｇ，７３％）を白色固体として生じた。
【０２８１】
【化７４】
Figure 0003957291
【０２８２】
実施例４１
４−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
方法Ｈ：実施例２０の生成物（１８ｍｇ，４４μｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：１，４ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ，２８６μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２ｍｌ）中溶液で処理した。４０分間撹拌後、水性ＨＣｌ（１Ｍ，５００μｌ）を加え、その混合物をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（７ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒蒸発後、ＲＰ−ＨＰＬＣは、標題化合物（１３ｍｇ，７５％）を白色固体として与えた。
【０２８３】
【化７５】
Figure 0003957291
【０２８４】
実施例４２
３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
実施例１９の生成物（１０７ｍｇ，２６４μｍｏｌ）から、方法Ｈにしたがって、標題化合物（５０ｍｇ，４８％）を白色固体として生じた。
【０２８５】
【化７６】
Figure 0003957291
【０２８６】
実施例４３
４−（｛［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
実施例２２の生成物（１００ｍｇ，２４７μｍｏｌ）から、方法Ｈにしたがって、標題化合物（４８ｍｇ，５０％）を白色固体として生じた。
【０２８７】
【化７７】
Figure 0003957291
【０２８８】
実施例４４
３−（｛［ trans −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
実施例２１の生成物（１００ｍｇ，２４７μｍｏｌ）から、方法Ｈにしたがって、標題化合物（４６ｍｇ，４７％）を白色固体として生じた。
【０２８９】
【化７８】
Figure 0003957291
【０２９０】
実施例４５
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸ベンジル
方法Ｉ：実施例４２の生成物（２８ｍｇ，７２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（４５μｌ，２５８μｍｏｌ）中のＬ−ＰｈｅＯＢｎ・ＨＯＴｓ（３５ｍｇ，８２μｍｏｌ）溶液で処理後、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（３４ｍｇ，８９μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を２０℃まで３日間にわたって温めた。真空中で濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水性ＨＣｌ（２Ｍ，２ｘ１５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ3（飽和，２ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過および溶媒蒸発は、粗生成物を生じ、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１３ｍｇ，２９％）を白色固体として生じた。
【０２９１】
【化７９】
Figure 0003957291
【０２９２】
実施例４６
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸
方法Ｊ：実施例４５の生成物（５．１ｍｇ，８．１μｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ上１０％，５．６ｍｇ）のｉ−ＰｒＯＨ（３ｍｌ）中懸濁液を、Ｈ2下に置き、２０℃で撹拌した。３日後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、混合物を、Celite を介して濾過後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。真空中での溶媒蒸発は、標題化合物（４．０ｍｇ，９１％）を白色固体として生じた。
【０２９３】
【化８０】
Figure 0003957291
【０２９４】
実施例４７
３−｛［３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸ベンジル
実施例４２の生成物（４３ｍｇ，１１０μｍｏｌ）およびβ−ＡｌａＯＢｎ・ＨＯＴｓ（４３ｍｇ，１２１μｍｏｌ）から、方法Ｉにしたがって、標題化合物（８ｍｇ，１３％）を白色固体として生じた。
【０２９５】
【化８１】
Figure 0003957291
【０２９６】
実施例４８
Ｎ−［３−（｛［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］−β−アラニン
実施例４７の生成物（９．３ｍｇ，１６．８μｍｏｌ）から、方法Ｊにしたがって、標題化合物（５．６ｍｇ，７２％）を白色固体として生じた。
【０２９７】
【化８２】
Figure 0003957291
【０２９８】
実施例４９
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドラジノカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０の生成物（１６ｍｇ，３９μｍｏｌ）およびＮ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（７９μｌ，１６２４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（１：４，２．５ｍＬ）中溶液を、還流下で２４時間加熱した。２０℃に冷却して、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加え、溶液を濾過した。溶媒蒸発は、標題化合物（１６ｍｇ，定量的）を白色固体として与えた。
【０２９９】
【化８３】
Figure 0003957291
【０３００】
実施例５０
Ｎ−［ cis −４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９の生成物（２０ｍｇ，５４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、ＮＨ4Ｃｌ（１７ｍｇ，３２３μｍｏｌ）およびＮａＮ3（２１ｍｇ，３２３μｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で６時間加熱後、２０℃で１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とＨ2Ｏ（５ｍｌ）とに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過、減圧下の溶媒蒸発およびＦＣＣ（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ，１：３）は、標題化合物（１６ｍｇ，７２％）を淡黄色固体として与えた。
【０３０１】
【化８４】
Figure 0003957291
【０３０２】
上に引用された特許、特許出願および公報は全て、参照により本明細書中にそのまま取り込まれる。
本発明は、本発明の個々の側面の単なる例示とされている本明細書中に記載の具体的な態様によって範囲が制限されることはなく、機能的に均等な方法および成分は、本発明の範囲内である。実際上、本発明のいろいろな変更は、本明細書中に示され且つ記載されているものに加えて、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。このような変更は、請求の範囲の範囲内にあるものとする。

Claims (6)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003957291
    （式中、Ｒは、シクロへキシル環であって、−Ｎ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1）ＳＯ2（ＣＨＲ1）nＲ2によって置換されたものであり、ここにおいて、
    Ｒ1は、各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
    Ｒ2は、フェニルであって、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ（Ｒ1）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ1、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ1、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ1）nＣＯ2Ｒ1、−ＣＯＮＲ1Ｎ（Ｒ1）2、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものであり；
    ｎは、０〜６の整数であり；そして
    ｍは、０〜２の整数である）
    を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒが、３位または４位において−（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）アルキルＮ（Ｒ 1 ）ＳＯ 2 （ＣＨＲ 1 ） n Ｒ 2 によって置換されているシクロヘキシル環である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが、３位または４位において−Ｎ（Ｒ 1 ）ＳＯ 2 （ＣＨＲ 1 ） n Ｒ 2 によって置換されているシクロヘキシル環である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ １ が水素であり、ｎが０である、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド；
    ３−シアノ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
    ３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
    ４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
    ３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
    ４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル；
    ４−シアノ−Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド；
    ４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−アセチル−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］（フェニル）メタンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３，５−ジクロロ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ３−（｛［trans−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    （２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸ベンジル；
    （２Ｓ）−２−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸；
    ３−｛［３−（｛［cis−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸ベンジル；
    から成る群より選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
  6. ヒトの皮膚を淡色化するまたは皮膚の色素沈着を減少させるための医薬組成物であって、薬学的に許容し得る担体および皮膚淡色化または色素沈着減少性量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩を含む医薬組成物。
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