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DE60106954T2 - Resorcin-derivate - Google Patents

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DE60106954T2
DE60106954T2 DE60106954T DE60106954T DE60106954T2 DE 60106954 T2 DE60106954 T2 DE 60106954T2 DE 60106954 T DE60106954 T DE 60106954T DE 60106954 T DE60106954 T DE 60106954T DE 60106954 T2 DE60106954 T2 DE 60106954T2
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cis
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amino
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Matthew Colin T. FYFE
Martin James Procter
C.P. Sambrook Smith
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Pfizer Products Inc
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Resorcinderivate und deren Verwendung als Hautaufhellmittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Ausdrücke "Aufhellmittel" und "Depigmentierungsmittel" werden in diesem Dokument durchgängig austauschbar verwendet.
  • Die Hautfarbe bei Menschen entsteht aufgrund einer komplexen Reihe von Zellprozessen, die innerhalb einer einzigartigen Population von Zellen, die als Melanocyten bezeichnet werden, durchgeführt werden. Melanocyten sind im unteren Teil der Epidermis lokalisiert, und deren Funktion ist die Synthese eines Pigments, Melanin, das den Körper vor den Schadwirkungen von Ultraviolettstrahlung schützt.
  • Wenn Haut Ultraviolettstrahlung, wie sie in Sonnenlicht enthalten ist, ausgesetzt wird, erhöhen die Melanocyten ihre Synthese von Melanin. Melanin wird in Melanosomen, die in der Zelle befindliche Vehikel sind, abgelagert. Die Melanosomen werden durch Keratinocyten, die die melaninhaltigen Melanosomen internalisieren, aus der Zelle gezogen und zur Oberfläche der Haut getragen. Das Endergebnis ist, dass die sichtbaren Schichten der Haut eine braune Farbe zeigen, die üblicherweise als "Bräunung" bekannt ist. Die Tiefe der beobachteten Farbe der Haut ist proportional der durch Melanocyten synthetisierten und zu den Keratinocyten übertragenen Melaninmenge.
  • Der Mechanismus, durch den die Hautpigmentierung gebildet wird, die Melanogenese, ist besonders komplex und umfasst schematisch die folgenden Hauptstufen: Tyrosin → L-Dopa Dopachinon → Dopachrom → Melanine. Die ersten zwei Reaktionen in dieser Reihe werden durch das Enzym Tyrosinase katalysiert. Die Aktivität von Tyrosinase wird durch die Wirkung von α-Melanocyten stimulierendem Hormon oder UV-Strahlung gefördert. Es ist bekannt, dass eine Substanz eine Depigmentierungswirkung besitzt, wenn sie direkt auf die Vitalität der Epidermismelanocyten, in denen die Melanogenese normalerweise erfolgt, wirkt und/oder wenn sie in eine der Stufen der Melaninbiosynthese eingreift. Die aktiven Verbindungen, die bei den verschiedenen Verfahren und Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, hemmen Tyrosinase und hemmen oder verringern dadurch die Melaninbiosynthese.
  • Es besteht ein starker Bedarf an Mitteln, die es ermöglichen, dass erworbene Ablagerungsstellen, wie Flecken oder Sommersprossen, wieder auf eine normale Hautfarbe gebracht werden. Zu diesem Zweck wurde eine Vielzahl von Mitteln und Verfahren entwickelt und auf den Markt gebracht. Beispiele für derartige Verfahren sind (a) ein Verfahren, wobei Vitamin C (L-Ascorbinsäure) mit guter Reduktionsfähigkeit oral in großen Menge verabreicht wird, (b) ein Verfahren, wobei Glutathion parenteral verabreicht wird; (c) ein Verfahren, wobei ein Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, Zinkperoxid, Natriumperoxid und dgl., verabreicht wird, und (d) ein Verfahren, wobei Vitamin C oder Cystein topisch in Form einer Salbe, Creme oder Lotion verabreicht wird. Vitamin C besitzt ein Problem im Hinblick auf die Stabilität und wird in wasserhaltigen Systemen so instabil, dass Geruchs- und Farbveränderungen verursacht werden. Thiolverbindungen, wie Glutathion und Cystein, zeigen keine ausreichende Depigmentierungswirkung, da die Entwicklung der Wirkung sehr lang sam ist.
  • Die derzeit als Depigmentierungsmittel am breitesten verwendeten Substanzen sind insbesondere Hydrochinon und dessen Derivate, insbesondere dessen Ether, wie Hydrochinonmonomethylether. Diese Verbindungen sind zwar wirksam, ergeben jedoch bekanntlich Nebenwirkungen, die gefährlich sein können. Hydrochinon, dessen Verwendung auf eine Konzentration von 2 % beschränkt ist, ist für Melanocyten sowohl reizend als auch cytotoxisch.
  • Das US-Patent Nr. 4 526 179 betrifft bestimmte Hydrochinonfettsäureester, die gute Aktivität besitzen und weniger reizend und stabiler als Hydrochinon sind.
  • Die japanische Patentanmeldung Nr. 27909/86 betrifft andere Hydrochinonderivate, die nicht die Nachteile von Hydrochinon aufweisen, jedoch eine relativ schlechte Wirksamkeit besitzen.
  • Das US-Patent 5 5 449 518 betrifft 2,5-Dihydroxyphenylcarbonsäurederivate als Hautdepigmentierungsmittel.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 341 664A1 betrifft bestimmte Resorcinderivate als Tyrosinaseinhibitoren und Hautdepigmentierungsmittel.
  • Die internationale Veröffentlichung nach PCT WO 99/15148 betrifft bestimmte Resorcinderivate als Tyrosinaseinhibitoren und Hautdepigmentierungsmittel.
  • Die Verwendung von topischen Depigmentierungsmitteln, die gute Wirksamkeit aufweisen und unschädlich sind, ist besonders günstig zur Behandlung des folgenden: einer regionalen Hyperpigmentierung, die durch Melanocytenhyperaktivität verursacht ist, wie idiopathisches Melasma, das während einer Schwangerschaft (eine Maske für eine Schwangerschaft oder Chloasma) oder nach einer Östrogen-Progesteron-Empfängnisverhütung auftritt; einer lokalen Hyperpigmentierung, die durch gutartige Melanocytenhyperaktivität und -proliferation verursacht wurde, wie Lentigo senilis oder Leberflecken; einer zufälligen Hyperpigmentierung, wie eine Lichtsensibilisierung und Narbenbildung nach einer Verletzung; und bestimmter Formen eines Leukoderma, wie Vitiligo, wobei, wenn die verletzte Haut nicht repigmentiert werden kann, die übrigen Bereiche normaler Haut depigmentiert werden, um der gesamten Haut eine homogene weiße Farbe zu verleihen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Resorcinderivate der Formel I, die im folgenden definiert sind und bei den verschiedenen Verfahren und Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, sind bei der Behandlung der im vorhergehenden genannten dermatologischen Zustände sowie anderer dermatologischer Zustände, von denen einige später in diesem Dokument angegeben sind, für die das behandelte Subjekt aus medizinischen oder kosmetischen Gründen eine Aufhellung oder Verringerung der Pigmentierung der durch den Zustand betroffenen Haut wünscht, verwendbar.
  • Die Resorcinderivate der Formel I sind auch zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Psoriasis, Dermatitis und Akne, und zur Behandlung von Kopfschuppen verwendbar.
  • Durch die Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00050001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
    worin:
    R einen (C3-C8) Cycloalkylring oder (C5-C8) Cycloalkenylring bedeutet, worin entweder der Cycloalkylring oder der Cycloalkenylring mit einem Rest von -N(R1)SO2(CHR1)nR2 oder -(C1-C6)AlkylN(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert ist, wobei jeder Rest R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist; R2 Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO(C1-C6)Alkyl, COOR1, -(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)AlkylOH, -(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet;
    wobei der Cycloalkenylring nicht aromatisch ist.
  • Wenn R ein Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring ist, ist der Ring zweckmäßigerweise an der 3- oder 4-Position und vorzugsweise an der 4-Position substituiert.
  • Wenn R ein Cyclopentyl- oder Cyclopentenylring ist, ist der Ring vorzugsweise an der 3-Position substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R mit einem Rest -(C1-C6)AlkylN(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R mit einem Rest -N(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 0.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet m 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 H und n 0.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1H, n 0 und m 2.
  • Durch die Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    3-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid;
    5-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-nitrobenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-nitrobenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-dinitrobenzolsulfonamid;
    3-Cyano-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(methylsulfonyl)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid;
    Methyl-3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-3-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-4-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    4-Cyano-N-[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[2-Chlor-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)phenyl]acetamid;
    4-Amino-3-chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Acetyl-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzol sulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl](phenyl)methansulfonamid;
    2-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    3,5-Dichlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Brom-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    4-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    3-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    Benzyl-(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropanoat;
    (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropansäure;
    Benzyl-3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}propanoat;
    N-[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]-β-alanin;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-hydrazinocarbonyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung von Haut bei einem Menschen, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine zur Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung wirksame Menge einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00090001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
    worin:
    R einen (C3-C8) Cycloalkylring oder (C5-C8)Cycloalkenylring bedeutet, worin entweder der Cycloalkylring oder der Cycloalkenylring mit einem Rest von -N(R1)SO2(CHR1)nR2 oder -(C1-C6)AlkylN(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert ist, wobei jeder Rest R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist; R2 Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO(C1-C6) Alkyl, COOR1, -(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)AlkylOH, -(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet;
    wobei der Cycloalkenylring nicht aromatisch ist, umfasst.
  • Wenn R ein Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring ist, ist der Ring zweckmäßigerweise an der 3- oder 4-Position und vorzugsweise an der 4-Position substituiert.
  • Wenn R ein Cyclopentyl- oder Cyclopentenylring ist, ist der Ring vorzugsweise an der 3-Position substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R mit einem Rest -(C1-C6)AlkylN(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R mit einem Rest -N(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 0.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet m 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 H und n 0.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1H, n 0 und m 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur topischen Applikation angepasst.
  • Durch die Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine zur Hautaufhellung oder Verringerung der Pigmentierung wirksame Menge einer Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe von:
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    3-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid;
    5-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-nitrobenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-nitrobenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-dinitrobenzolsulfonamid;
    3-Cyano-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(methylsulfo nyl)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid;
    Methyl-3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-3-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    Methyl-4-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat;
    4-Cyano-N-[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[2-Chlor-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)phenyl]acetamid;
    4-Amino-3-chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Acetyl-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl](phenyl)methansulfonamid;
    2-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    3,5-Dichlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid;
    4-Brom-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl cyclohexyl]-1-naphthalinsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl cyclohexyl]-3-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl cyclohexyl]-4-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    4-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    3-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure;
    Benzyl-(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclo hexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropanoat;
    (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropansäure;
    Benzyl-3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}propanoat;
    N-[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]-β-alanin;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-hydrazinocarbonyl)benzolsulfonamid;
    N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.
  • Die Erfindung stellt ferner eine kosmetische Zusammensetzung bereit, die einen topischen Träger in Kombination mit einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Aufhellung von Haut bei einem Menschen bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer zur Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Menschen umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Aufhellung von Haut bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Menschen bereit, das das Verabreichen einer zur Aufhellung von Haut wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung oder eines Zustands, wie Psoriasis, Dermatitis oder Akne, oder zur Behandlung von Kopfschuppen bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Menschen bereit, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung von Haut bei einem Menschen verwendbar ist, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung von Tyrosinase bei einem Menschen verwendbar ist, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, wie Psoriasis, Dermatitis oder Akne, oder zur Behandlung von Kopfschuppen bei einem Menschen verwendbar ist, bereit.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "behandeln" und "Behandeln" und dgl. bezeichnen das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Prävention der Erkrankung oder Störung, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Erkrankung oder Störung. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben. Alle Substituenten oder funktionellen Gruppen an der Alkylgruppe, die hier angegeben sind, können an beliebiger Stelle an der Alkylgruppe substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenyl oder Naphthyl. Die Arylgruppe kann optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus aus Halogen, OH, -(C1-C6) Alkyl, -(C1-C6)Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO(C1-C6)Alkyl, COOR1, -(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)AlkylOH, –(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2 und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert sein. Alle Substituenten oder funktionellen Gruppen an der Arylgruppe, die hier angegeben sind, können an beliebiger Stelle an der Arylgruppe substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten" bezeichnet eine Zahl von Substituenten, die gleich einem bis zur maximalen Zahl von Substituenten, die auf der Basis der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist, ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezeichnet Halogen und er umfasst, falls nicht anders angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet C2-C9)Heteroaryl und vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das ein bis fünf N-, O- oder S-Atome enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Heteroaryl ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiozolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pydridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trizinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzo furanyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Benzoxazinyl. Einem Fachmann ist klar, dass die Verbindung des (C2-C9)Heterorarylrings über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffheteroatom, wenn dies möglich ist, erfolgen kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heteroarylgruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m (C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO(C1-C6)Alkyl, COOR1, –(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, –(C1-C6)AlkylOH, –(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2 und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert. Alle Substituenten oder funktionellen Gruppen an der Heteroarylgruppe, die hier angegeben sind, können an beliebiger Stelle an der Heteroarylgruppe substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezeichnet ein (C2-C9)Heterocycloalkyl und vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl, das ein bis fünf N-, O- oder S-Atome enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heterocycloalkylgruppe aus Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl und Chromanyl ausgewählt. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindung des Hetero cycloalkylrings über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffheteroatom, wenn dies möglich ist, erfolgen kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heterocycloalkylgruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, –(C1-C6)Alkyl, –(C1-C6)Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO(C1-C6)Alkyl, COOR1, -(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, –(C1-C6)AlkylOH, -(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2 und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert. Alle Substituenten oder funktionellen Gruppen an der Heterocycloalkylgruppe, die hier angegeben sind, können an beliebiger Stelle an der Arylgruppe substituiert sein.
  • Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und daher in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere der Verbindungen der Formel I und Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die im vorhergehenden definiert sind, die diese enthalten bzw. verwenden.
  • Die oben definierte Formel I umfasst ferner Verbindungen, die mit den angegebenen identisch sind, jedoch mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder sonstigen Atome durch Isotope derselben ersetzt sind. Derartige Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Untersuchungen des Metabolismus und in Bindungstests verwendbar sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- und Basesalze von belie bigen der im vorhergehenden genannten Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat(d.h. 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))salze, bilden.
  • Der hier verwendete Ausdruck "die Haut aufhellende oder die Pigmentierung verringernde Menge einer Verbindung der Formel I" bedeutet eine Menge oder Konzentration der Verbindung, die zur nachweisbaren Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung bei einem Menschen fähig ist, die durch einen Standardtest bestimmt wurde. Die aktive Verbindung wird typischerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung und für einen Standardbehandlungsablauf, der das gewünschte Ergebnis der Hautdepigmentierung ergibt, verabreicht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I" und dgl. bedeutet eine Menge oder Konzentration der Verbindung, die zur nachweisbaren Hemmung von Tyrosinaseaktivität bei einem Menschen fähig ist, die durch einen Standardtest, beispielsweise den im folgenden beschriebenen, bestimmt wurde.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, wie Psoriasis, Dermatitis, oder Akne, oder zur Behandlung von Kopfschuppen fähig ist" bedeutet eine Menge oder Konzentration der Verbindung, die zur nachweisbaren Verbesserung, Verringerung, Beseitigung, Verlangsamung oder Verhinderung des Fortschreitens eines Symptoms oder Zustands, der mit einer derartigen Erkrankung oder einem derartigen Zustand in Verbindung steht oder dadurch verursacht wurde, bei einem Menschen fähig ist, die durch einen Standardtest bestimmt wurde.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können wie in den folgenden Reaktionsschemata und der Diskussion beschrieben hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind R1 und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie im vorhergehenden definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00220001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00230001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1, worin x null bis fünf bedeutet, können Verbindungen der Formel (2) ausgehend von Verbindung (1), die im Handel erhältlich ist (Aldrich Chemical Co.), hergestellt werden. Eine geeignete Schutzgruppe kann, wie dies einem Fachmann klar ist, gewählt werden, und die Umwandlung in Verbindungen der Formel (2) kann unter Standardbedingungen erfolgen. Ein Beispiel für eine geeignete Schutzgruppe ist Benzyl, und die Kondensation kann zwischen der Verbindung (1) und Benzylalkohol unter Entfernen von Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichung unter Bildung der Verbindungen der Formel (2) erfolgen. Über Verbindungen der Formel (3), worin T eine Sulfonamideinheit ist, wurde bereits berichtet (G. S. Fonken et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 3182, und T. Dubuffet et al., Synth. Commun., 1997, 27, 1123). Alternativ ist T eine funktionelle Gruppe, die in ein Sulfonamid unter Verwendung von Standardchemie, die einem Fachmann klar ist, umgewandelt werden kann. Die Kondensation von Verbindungen der Formel (2) mit Verbindungen der Formel (3) kann unter Verwendung von Standardverfahren erfolgen, beispielsweise ergibt die Behandlung von Verbindungen der Formel (2) mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid, in einem Ehterlösemittel und die anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel (3) Verbindungen der Formel (4). Wenn W Wasserstoff (H) im Gegensatz zu einer Schutzgruppe (PG) bedeutet, erfordert die Kondensation der Verbindungen der Formel (2) mit Verbindungen der Formel (3) die Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem geeigneten Colösemittel, wie Hexamethylphosphoramid. Die Behandlung von Verbindungen der Formel (4) mit einem geeigneten Halogenierungsreagens, beispielsweise N-Bromsuccinimid, in einem chlorierten Lösemittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei etwa Raumtempe ratur kann Verbindungen der Formel (5), worin Q Halogen und vorzugsweise Brom bedeutet, ergeben. Wenn W H bedeutet, kann die Verbindung der Formel (5) im Gleichgewicht mit der Verbindung der Formel (5') vorhanden sein.
  • Verbindungen der Formel (6) können aus Verbindungen der Formel (5) oder (5') unter geeigneten Bedingungen erzeugt werden. Diese Bedingungen können die Behandlung von Verbindungen der Formel (5) oder (5') mit einer Base, beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei etwa Raumtemperatur umfassen. Wenn T eine Sulfonamideinheit bedeutet, können Verbindungen der Formel (7) aus Verbindungen der Formel (5), (5') oder (6) unter geeigneten Reaktionsbedingungen erzeugt werden. Diese Bedingungen können die Behandlung von Verbindungen der Formel (5) oder (5') oder (6) mit einer Base, beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei etwa 140 °C umfassen. Andere Lösemittel, wie Toluol oder N-Methylpyrrolidinon, können ebenfalls für diesen Zweck verwendbar sein. Wenn T eine Sulfonamideinheit bedeutet, können Verbindungen der Formel (8) aus Verbindungen der Formel (6) unter Verwendung von Standardverfahren, beispielsweise einer Behandlung der Verbindungen der Formel (6) mit Triethylsilan in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, in einem chlorierten Lösemittel, erzeugt werden. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel (7) unter Standardbedingungen, beispielsweise gasförmiger Wasserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle in Ethanol, ergibt ebenfalls Verbindungen der Formel (8). Wenn W eine Schutzgruppe bedeutet, können Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln von Verbindungen der Formel (7) oder (8) unter Standardbedingungen, die einem Fachmann klar sind, gebildet werden. Wenn T keine Sulfonamidgruppe ist, können Verbindungen der Formel (7) und (8) in Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Standardchemie, die einem Fachmann klar ist, umgewandelt werden.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 als ein Beispiel eines spezielleren Reaktionsschemas, worin x' null oder eins bedeutet, können Verbindungen der Formel (9) ausgehend von Verbindung (1) hergestellt werden. Die Umwandlung in Verbindungen der Formel (9) kann unter Standardbedingungen erfolgen, beispielsweise kann, wenn die Schutzgruppe Benzyl ist, eine Kondensation zwischen der Verbindung (1) und Benzylalkohol unter Entfernen des Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung erfolgen. Die Kondensation von Verbindungen der Formel (9) mit Verbindungen der Formel (10) kann unter Verwendung von Standardverfahren erfolgen, beispielsweise ergibt die Behandlung von Verbindungen der Formel (9) mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem Etherlösemittel und die anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel (10) (wenn x' = 1, ist die Verbindung (10) bei Aldrich Chemical Co. im Handel erhältlich) Verbindungen der Formel (11). Die Behandlung von Verbindungen der Formel (11) mit einem geeigneten Bromierungsreagens, wie N-Bromsuccinimid, in einem chlorierten Lösemittel bei etwa Raumtemperatur kann Verbindungen der Formel (12) ergeben. Verbindungen der Formel (13) können dann aus Verbindungen der Formel (12) unter geeigneten Reaktionsbedingungen erzeugt werden. Diese Bedingungen können die Behandlung von Verbindungen der Formel (12) mit einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei etwa 140 °C umfassen. Das Einwirken von Standardhydrierungsbedingungen, beispielsweise gasförmiger Wasserstoff und Palladium-auf-Aktivkohle in einem Ethanol/Tetrahydrofuran-Gemisch, auf Verbindungen der Formel (13) ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel (14), wenn die Schutzgruppe Benzyl war. Verbindungen der Formel (15) können dann durch Einwirken von sauren Bedingungen auf Verbindungen der Formel (14) erhalten werden.
  • Das Schützen von Verbindungen der Formel (15) mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl, kann unter Standardbedingungen erfolgen, beispielsweise können Verbindungen der Formel (15) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und einer geeigneten Base, wie Imidazol, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, bei etwa Raumtemperatur behandelt werden. Die Behandlung von Verbindungen der Formel (16) mit einem Amin unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung, beispielsweise, wenn R1 = Benzyl, unter Verwendung von Benzylamin und Natriumtriacetoxyborhydrid in einem geeigneten Lösemittel (Dichlorethan) kann Verbindungen der Formel (17) ergeben. Alternativ können Verbindungen der Formel (17) durch Behandeln von Verbindungen der Formel (16) mit einem Amin, wie Benzylamid, unter Dehydratisierungsbedingungen und anschließende Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, gebildet werden. Wenn R1 = Benzyl, kann die Umwandlung von Verbindungen der Formel (17) in Verbindungen der Formel (18) unter Verwendung einer Hydrogenolyse unter Standardbedingungen, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, gasförmiger Wasserstoff, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Ethanol, erfolgen. Die Synthese von Verbindungen der Formel (I), worin Y -(CHR1)nR2 bedeutet, kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erreicht werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (17) und (18) mit Sulfonylchloriden in einem chlorierten Lösemittel in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei etwa Raumtemperatur reagieren. Die anschließende Manipulierung oder Derivatisierung der funktionellen Gruppe von Y kann unter Verwendung von Chemie, die einem Fachmann klar ist, durchgeführt werden und ggf. kann ein Entschützen unter Verwendung von geeigneten Entschützungsbedingungen weitere Verbindungen der Formel I ergeben. Ein Beispiel für eine weitere Manipulierung der funktionellen Gruppe, die erfolgen kann, besteht darin, dass Y mit einem Carbonsäureester substituiert wird. Die Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Etherlösemittel, wie Tetrahydrofuran, ergibt eine Verbindung, in der Y mit einer Methylalkoholeinheit substituiert ist.
  • Einem Fachmann ist klar, dass in den im vorhergehenden beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden müssen. Die Verwendung von Schutzgruppen ist einschlägig bekannt und u.a. vollständig beschrieben bei: Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie (Hrsg.), 1973, Plenum Press; und in: Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das letztere in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der aktiven Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindungen mit einer im wesentlich äquivalenten Menge der gewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit den sauren Verbindungen der Formel I bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmazeutisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildete Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetalloxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne wie im vorhergehenden beschrieben hergestellt werden. In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen der Reagentien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten der gewünschten Endprodukte sicherzustellen.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze (im folgenden "die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen") sind bei der Behandlung von Störungen der humanen Pigmentierung, die Sommersprossen und Lichtflecken (einschließlich Alters/Leberflecken), Melasma/Chloasma und eine postinflammatorische Hyperpigmentierung umfassen, verwendbar. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen verringern die Melaninspiegel in Haut durch Hemmung der Produktion von Melanin, ungeachtet dessen, ob das letztere konstitutiv oder als Reaktion auf UV-Bestrahlung (wie Sonnenbestrahlung) produziert wurde. Daher können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen zur Verringerung des Melaningehalts von Haut in nicht-pathologischen Zuständen zur Induzierung eines helleren Hauttons nach dem Wunsch des Nutzers oder zur Verhinderung einer Melaninansammlung in Haut, die UV-Strahlung ausgesetzt wurde, verwendet werden. Daher können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen einfach zur Aufhellung von Haut, in der kein pathologischer oder Krankheitszustand vorhanden ist, verwendet werden. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen können auch für kosmetische Zwecke verwendet werden. Der hier zur Bezeichnung des Depigmentierungsaspekts der Erfindung verwendete Ausdruck "eine derartige Behandlung benötigender Mensch" bezeichnet einen Menschen, der aus irgendeinem Grund, entweder medizinisch oder kosmetisch, eine Verringerung des Melaningehalts seiner Haut oder eine Verhinderung der Melanisierung der Haut auf irgendeinem Teil des Körpers wünscht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als Kosmetika, (ggf.) Quasi-Arzneimittel oder pharmazeutische Arzneimittel gemischt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können ggf. mit anderen Komponenten gemischt werden. Beispiele für derartige Komponenten umfassen ölige Komponenten, wie Kohlenwasserstoffe, Fette und Öle, wie Paraffinöl, Squalen, Vaseline, Cetylalkohol, Isostearylalkohol, Cetyl-2- ethylhexanoat, 2-Octyldodecylalkohol, Glycerintristearat, Nussöle und Lanolin, sowie Wachs, Silicon, Netzmittel, Dickungsmittel, Neutralisierungsmittel, Antiseptika, Germizide, Antioxidationsmittel, Puderkomponenten, Pigmente, Duftstoffe, Absorptionsmittel von ultraviolettem Licht, Arzneimittel, Metalldichtmittel und pH-Modifizierungsmittel.
  • Das Auftreten einer feststellbaren, jedoch unerwünschten Pigmentierung an Haut oder Haar als Ergebnis einer Melaninproduktion, -überproduktion oder -unterproduktion kann unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Kosmetische Anwendungen für Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die topische Applikation von Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, zur Verstärkung oder sonstigen Änderung des sichtbaren Aussehens von Haut oder Haar. Die kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Bereitstellung eines glatteren oder weicheren Hautbildes oder -strukturbildes verwendbar.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen können auch in Kombination mit Hautpeelingmitteln (einschließlich von Glykolsäure- oder Trichloressigsäure-Gesichtspeelings) zur Aufhellung des Hauttons und Verhinderung einer Repigmentierung verwendet werden. Die entsprechenden Dosierungsprotokolle, die Menge der jeweils verabreichten Dosis und spezielle Abstände zwischen Dosen der aktiven Verbindung hängen von der speziellen verwendeten aktiven Verbindung, dem Zustand des behandelten Patienten und der Natur und Schwere der behandelten Erkrankung oder Störung ab. Vorzugsweise wird die aktive Verbindung in einer Menge und in einem Abstand verabreicht, der zur gewünschten Behandlung oder Verbesserung der behandelten Er krankung oder Störung führt.
  • Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung kann auch in Kombination mit Sonnenschutzmitteln (UVA- oder UVB-Blockern) zur Verhinderung einer Repigmentierung, zum Schutz einer durch Sonne oder UV-Strahlung induzierten Hautverdunkelung oder zur Verstärkung von deren Fähigkeit zur Verringerung des Hautmelanins und von deren Hautbleichwirkung verwendet werden. Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung kann auch in Kombination mit Retinoesäure oder deren Derivaten oder beliebigen Verbindungen, die mit Retinoesäurerezeptoren Wechselwirken und die Fähigkeit der Erfindung zur Verringerung des Hautmelanins und die Hautbleichwirkung beschleunigen oder verstärken oder die Fähigkeit der Erfindung zur Verhinderung der Ansammlung von Hautmelanin verstärken, verwendet werden. Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung kann auch in Kombination mit 4-Hydroxyanisol verwendet werden. Eine in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung kann auch in Kombination mit Ascorbinsäure, deren Derivaten und Produkten auf Ascorbinsäurebasis (wie Magnesiumascorbat) oder anderen Produkten mit einem Antioxidationsmechanismus (wie Resveratrol), die deren Fähigkeit zur Verringerung von Hautmelanin und deren Hautbleichwirkung beschleunigen oder verstärken, verwendet werden.
  • Einem Fachmann ist im Hinblick auf diese Offenbarung klar, dass eine bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung allein oder in Kombination mit anderen einschlägig bekannten Verbindungen zur Beeinflussung der Melaninsynthese, insbesondere anderen Melaninsyntheseinhibitoren, die Tyrosinaseinhibitoren umfassen, verwendet werden kann. Derartige Inhibitoren umfassen die derzeit einschlägig bekannten und die in der Zukunft entwi ckelten. Bekannte Inhibitoren umfassen u.a. verschiedene Resorcinderivate, Kojisäurederivate, Hydrochinon, Melamin und verschiedene Arten von Pflanzenextrakten. Beispielsweise können beliebige der gemäß einem Hautaufhellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindungen in Kombination mit einem Tyrosinaseinhibitor oder einem anderen Haut weißmachenden Mittel, das ein oder mehrere dieser Mittel umfasst, verwendet werden, wobei dies Verbindungen oder Extrakte umfasst, die in den folgenden Patentveröffentlichungen beschrieben sind: US-Patent Nr. 4 278 656 von Nagai et al., erteilt am 14. Juli 1981, das die Verwendung von Kojisäure und deren Derivaten beschreibt; US-Patent Nr. 4 369 174 von Nagai et al., erteilt am 18. Januar 1983, das die Verwendung von Kojisäure und deren Derivaten beschreibt; US-Patent Nr. 4 959 393 von Torihara et al., erteilt am 25. September 1990, das die Verwendung von 4-n-Butylresorcin, 4-Isoamylresorcin und anderen Resorcinderivaten beschreibt; US-Patent Nr. 5 580 549 von Fukuda et al., erteilt am 3. Dezember 1996, das die Verwendung von verschiedenen Hydroxybenzoesäurederivaten beschreibt; US-Patent Nr. 6 123 959 von Jones et al., erteilt am 26. September 2000, das die Verwendung von Liposomen, die Kombinationen von kompetitiven Inhibitoren, wie Arbutin, und nicht-kompetitiven Inhibitoren, wie Aloesin, der Melaninsynthese enthalten, beschreibt; US-Patent Nr. 6 132 740 von Hu, erteilt am 17. Oktober 2000, das die Verwendung von verschiedenen Resorcinderivaten beschreibt; US-Patent Nr. 6 159 482 von Tuloup et al., erteilt am 12. Dezember 2000, das die Verwendung von verschiedenen Hydroxyphenyloxamatderivaten beschreibt; WO 99/32077 von L'Oreal, veröffentlicht am 1. Juli 1999, das die Verwendung von verschiedenen Phenolamiden beschreibt; WO 99/64025 von Fytokern Prod. Inc., veröffentlicht am 16. Dezember 1999, das die Verwendung von verschiedenen Dicotylen-Pflanzenextrakten beschreibt; WO 00/56702 von Pfizer Inc., veröffentlicht am 8. September 2000, das verschiedene Resorcinderivate beschreibt; WO 00/76473 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 12. Dezember 2000, das die Verwendung von Withania-Pflanzenextrakten beschreibt; WP 997140 von L'Oreal SA, veröffentlicht am 3. Mai 2000, das die Verwendung von Kombinationen von Maulbeer- und Skullcap-Extrakten mit Salicylsäurederivaten beschreibt; JP 5 221 846 von Kunimasa Tomoji, veröffentlicht am 31. August 1993, das die Verwendung von Kojisäurederivaten beschreibt; JP 7242687 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 19. September 1995, das die Verwendung von Trichoderma-Extrakten beschreibt; JP 7324023 von H. Itogawa, veröffentlicht am 12. Dezember 1995, das die Verwendung von Pseudostellariae radix-Extrakten beschreibt; JP 8012552 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 16. Januar 1996, die die Verwendung von Amor seco-Extrakten beschreibt; JP 8012554 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 16. Januar 1996, das die Verwendung von Jabonciilo-Extrakten beschreibt; JP 8012557 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 16. Januar 1996, das die Verwendung von Huaca-Extrakten beschreibt; JP 8012560 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 16. Januar 1996, das die Verwendung von Copaiba-Extrakten beschreibt; JP 8012561 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 16. Januar 1996, das die Verwendung von Arnika-Extrakten beschreibt; JP 8134090 von Fujisawa, veröffentlicht am 28. Mai 1996, das die Verwendung von Galactosyl-kojisäure-Derivaten beschreibt; JP 8168378 von Kirinjo KK, veröffentlicht am 2. Juli 1996, das die Verwendung von Hefe aus der Reisweinproduktion beschreibt; JP 8277225 von Kansai Koso KK, veröffentlicht am 22. Oktober 1996, das die Verwendung von Autocarpus incisus-Exrakten beschreibt; JP 9002967 von Sanki Shoji KK, veröffentlicht am 7. Januar 1997, das die Verwendung von Prunus domesticus-Extrakten beschreibt; JP 9295927 von Yagi Akira, veröffentlicht am 18. November 1997, das die Verwen dung von Aloe vera-Extrakten beschreibt; JP 10072330 von Kansai Kouso, veröffentlicht am 17. März 1998, das die Verwendung von Oxydesveratrolderivaten beschreibt; JP 10081626 von Kamiyama KK, veröffentlicht am 31. März 1998, das die Verwendung von 4-substituierten Benzoesäuren beschreibt; JP 10101543 von Kansai Kouso KK, veröffentlicht am 21. April 1998, das die Verwendung von Flavonoiden beschreibt; JP 11071231 von Maruzen Pharm., veröffentlicht am 16. März 1999, das die Verwendung von Bakuchiol beschreibt; JP 11079934 von Kyodo Nyugyo, veröffentlicht am 23. März 1999, das die Verwendung eines Thiols mit niedrigem Molekulargewicht aus Sakerückständen beschreibt; JP 11246347 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 14. September 1999, das die Verwendung von Achillea millefolium-Extrakten beschreibt; JP 11246344 von Shiseido Co. Ltd., veröffentlicht am 14. September 1999, das die Verwendung von Gliricidia-Extrakten beschreibt; JP 2000-080023 von Kanobo Ltd., veröffentlicht am 21. März 2000, das die Verwendung von Metallothionin-Induktionsmitteln beschreibt; JP 2000-095663 von Kose KK, veröffentlicht am 4. April 2000, das die Verwendung von verschiedenen Pflanzenextrakten beschreibt; JP 2000-159681 von Hai Tai Confectionary Co. Ltd., veröffentlicht am 13. Juni 2000, das die Verwendung von Traubenkernextrakten beschreibt; JP-7206753 von Nikken Food KK, veröffentlicht am 8. August 1995, das die Verwendung von Dihydroxycurcuminderivaten beschreibt; JP-5320025 von Kunimasa T., veröffentlicht am 3. Dezember 1993, das die Verwendung von Kojisäurederivaten beschreibt; und JP-59157009 von Yakurigaku Chuou KE, veröffentlicht am 6. September 1984, das die Verwendung von β-Thujaplicin, Hydrochinon oder einer Pyronverbindung in Kombination mit einem Melanin-Adsorptionsmittel beschreibt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl Verfahren zur Aufhellung oder Verringerung der Pigmentierung von Haut, bei denen eine in dieser Erfindung verwendete aktive Verbindung und ein oder mehrere der sonstigen aktiven Bestandteile, wie die im vorhergehenden angegebenen, zusammen als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, als auch Verfahren, bei denen sie getrennt als Teil eines geeigneten Dosierungsprotokolls, das so gestaltet ist, dass die Vorteile der Kombinationstherapie erreicht werden, verabreicht werden. Das geeignete Dosierungsprotokoll, die Menge jeder verabreichten Dosis und spezielle Abstände zwischen den Dosisgaben jedes aktiven Mittels hängen von der speziellen Kombination der verwendeten aktiven Mittel, dem Zustand des behandelten Patienten und der Art und Schwere der behandelten Erkrankung oder Störung ab. Derartige zusätzliche Wirkstoffe werden allgemein in Mengen verabreicht, die geringer als oder gleich denjenigen sind, in denen sie als einzige topische therapeutische Mittel wirksam sind. Die von der FDA zugelassenen Dosierungen für derartige aktive Mittel, die die FDA-Zulassung zur Verabreichung an Menschen erhalten haben, sind öffentlich zugänglich.
  • Eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst. Alternativ kann eine aktive Verbindung dieser Erfindung in der Form einer kosmetischen Zusammensetzung verabreicht werden, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem kosmetisch akzeptablen Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst. Eine derartige Zusammensetzung wird allgemein auf herkömmliche Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Vehikeln oder Verdünnungsmitteln, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, in der Form von Lösungen, Gelen, Cremes, Gelees, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, Salben, Aeroso len formuliert.
  • Beispiele für Vehikel zur Applikation der aktiven Verbindungen dieser Erfindung umfassen eine wässrige oder Wasser-Alkohol-Lösung, eine Emulsion des Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typs, ein emulgiertes Gel oder ein zweiphasiges System. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in der Form von Lotionen, Cremes, einer Milch, Gelen, Masken, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Vesikeldispersionen. Im Falle von Vesikeldispersionen können die Lipide, aus denen die Vehikel bestehen, vom ionischen oder nichtionischen Typ oder einem Gemisch derselben sein. Derartige Vehikel können geeignete Viskositätsverstärkungsmittel, pH-Einstellmittel, Stabilisierungsmittel, Duftstoffe, die auf dem Gebiet topischer Formulierungen bekannt sind, umfassen.
  • Ein effektives Dosierungs- und Behandlungsprotokoll kann durch herkömmliche Mittel bestimmt werden, wobei bei Labortieren mit einer niedrigen Dosis begonnen wird und anschließend die Dosierung unter Überwachung der Wirkungen erhöht wird und auch das Dosierungsprotokoll systematisch variiert wird. Tierversuche, vorzugsweise Versuche an Säugern, werden üblicherweise zur Bestimmung der maximalen tolerierbaren Dosis oder MTD eines biologisch aktiven Mittels pro Kilogramm Gewicht verwendet. Ein Fachmann kann die Dosen für die Wirksamkeit und Vermeidung von Toxizität für andere Arten einschließlich Menschen extrapolieren.
  • Bevor Untersuchung der Wirksamkeit an Menschen unternommen werden, dienen klinische Untersuchungen der Phase I an normalen Subjekten der Ermittlung von sicheren Dosen. Zahlreiche Faktoren können durch einen Arzt bei der Bestimmung einer optimalen Dosierung für ein gegebenes Subjekt berücksichtigt werden. Von diesen sind die Toxizität und Halb wertszeit der gewählten Verbindung primär. Zusätzliche Faktoren umfassen die Größe des Patienten, das Alter des Patienten, den allgemeinen Zustand des Patienten, die spezielle Erkrankung, den speziellen Zustand oder die spezielle Störung, die behandelt werden, die Schwere der Erkrankung, des Zustands oder der Störung, die behandelt werden, das Vorhandensein anderer Arzneimittel in dem Patienten, die gewünschte Wirkung. Die Versuchsdosierungen werden unter Berücksichtigung der Ergebnisse von Tierversuchen und der klinischen Literatur gewählt.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass der in einem speziellen Fall gewählte Endpunkt einer Behandlung entsprechend der Erkrankung, dem Zustand oder der Störung, die behandelt werden, dem vom Patienten, Subjekt oder behandelnden Arzt gewünschten Ergebnis und anderen Faktoren variiert. Wenn die Zusammensetzung zur Aufhellung der Hautfarbe, beispielsweise zur Aufhebung einer Hyperpigmentierung, die beispielsweise durch eine Entzündung oder Erkrankungen, wie Melasma, verursacht wurde, oder zur Aufhellung der Haarfarbe verwendet wird, kann ein beliebiger einer Zahl von Endpunkten gewählt werden. Beispielsweise können Endpunkte subjektiv festgelegt werden, beispielsweise, wenn das Subjekt mit den Ergebnissen der Behandlung einfach "zufriedengestellt" ist. Für pharmakologische Zusammensetzungen kann der Endpunkt durch die Zufriedenheit des Patienten oder des behandelnden Arztes mit den Ergebnissen bestimmt werden. Alternativ können Endpunkte objektiv festgelegt werden. Beispielsweise kann die Haut oder das Haar des Patienten oder Subjekts in dem behandelten Bereich mit einem Farbdiagramm verglichen werden. Die Behandlung wird beendet, wenn die Farbe der Haut oder des Haars in dem behandelten Bereich ein ähnliches Aussehen wie eine Farbe in dem Diagramm hat. Alternativ kann die Reflexion der behandelten Haut oder des behandelten Haars ermittelt werden und eine Behandlung beendet werden, wenn die behandelte Haut oder das behandelte Haar eine spezifizierte Reflexion erreicht. Alternativ kann der Melaningehalt des behandelten Haars oder der behandelten Haut ermittelt werden. Eine Behandlung kann beendet werden, wenn der Melaningehalt des behandelten Haars oder der behandelten Haut einen spezifizierten Wert erreicht. Der Melaningehalt kann auf eine beliebige einschlägig bekannte Weise bestimmt werden, die histologische Methoden mit oder ohne einer Verstärkung durch Anfärbungen für Melanin umfasst.
  • In den Depigmentierungszusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration der aktiven Verbindungen der Erfindung allgemein zwischen 0,01 und 10 %, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können optional auch ein Befeuchtungsmittel, ein grenzflächenaktives Mittel, ein keratolytisches Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Komplexierungsmittel, ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Farbmittel, ein Duftmittel oder ein Sonnenschutzmittel enthalten.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können direkt auf die Haut appliziert werden. Alternativ können sie durch verschiedene transdermale Arzneimittelabgabesysteme, wie transdermale Pflaster, die einschlägig bekannt sind, abgegeben werden. Beispielsweise kann das aktive Mittel zur topischen Verabreichung in einer Lösung, einem Gel, einer Lotion, einem Einreibemittel, einer Creme, Suspension, Paste, einem Auskleidungsmittel, Pulver, einer Tinktur, einem Aerosol, einem Pflaster oder dgl. in einer pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Form durch einschlägig bekannte Verfahren formuliert werden. Die Zusammenset zung kann eine Vielzahl von Formen, die auf dem Gebiet von Pharmazeutika oder Kosmetika zur topischen Applikation bei Tieren oder Menschen geläufig sind, die Lösungen, Lotionen, Sprays, Cremes, Einreibemittel, Salben, Gele und dgl., die im folgenden beschrieben sind, umfassen, aufweisen. Bevorzugte Mittel sind diejenigen, die so ausreichend viskos sind, dass sie auf der behandelten Fläche verbleiben, diejenigen, die nicht ohne weiteres abdampfen und/oder diejenigen, die durch Spülen mit Wasser, optional mit Hilfe von Seifen, Reinigungsmitteln und/oder Shampoos leicht entfernt werden. Aktuelle Verfahren zur Herstellung topischer Formulierungen sind einem Fachmann bekannt oder offensichtlich und werden detailliert in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (aaO), und Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. Auflage, Williams & Wilkins (1995) beschrieben.
  • Um die perkutane Absorption der Wirkstoffe zu verstärken, können ein oder mehrere einer Anzahl von Mitteln den topischen Formulierungen zugesetzt werden, wobei diese, ohne hierauf beschränkt zu sein, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, grenzflächenaktive Mittel, ein Azon, einen Alkohol, Aceton, Propylenglykol und Polyethylenglykol umfassen. Ferner können auch physikalische Verfahren zur Verstärkung der transdermalen Penetration, beispielsweise Iontophorese oder Sonophorese, verwendet werden. Alternativ oder zusätzlich können Liposome verwendet werden.
  • Eine topisch applizierte Zusammensetzung der Erfindung enthält ein pharmazeutisch wirksames Mittel, das Haut aufhellt, wie hier beschrieben wurde, und die Bestandteile, die zur Verwendung als Träger notwendig sind, beispielsweise eine Emulsion, Creme, Salbe, eine wässrige Lösung, eine Lotion oder ein Aerosol. Nichtbeschränkende Beispiele derartiger Träger sind detaillierter im folgenden beschrieben und sind in der internationalen Patentveröffentlichung WO 00/62742, veröffentlicht am 26. Oktober 2000; US-Patent Nr. 5 691 380 von Mason et al., erteilt am 25. November 1997; US-Patent Nr. 5 968 528 von Deckner et al., erteilt am 19. Oktober 1999; US-Patent Nr. 4 139 619 von Chidsey III, erteilt am 13. Februar 1979; und US-Patent Nr. 4 684 635 von Orentreich et al., erteilt am 4. August 1987 zu finden. Geeignete pharmazeutische Träger sind ferner in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), das ein Standardreferenztext auf diesem Gebiet ist, beschrieben.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können optional Komponenten umfassen, die zur Applikation auf keratinhaltiges Gewebe geeignet sind, d.h. die, wenn sie in die Zusammensetzung eingearbeitet sind, zur Verwendung in Kontakt mit humanem keratinhaltigem Gewebe ohne unangebrachte Toxizität, Inkompatibilität, Instabilität, allergische Reaktion und dgl. innerhalb des Umfangs einer fundierten medizinischen Beurteilung geeignet sind. Ferner sind derartige optionale Komponenten verwendbar, vorausgesetzt, sie ändern nicht in nichtakzeptabler Weise die Vorteile der aktiven Verbindungen der Erfindung. Das CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2. Auflage (1992) beschreibt eine breite Vielzahl nicht-beschränkender kosmetischer und pharmazeutischer Bestandteile, die üblicherweise in der Hautpflegeindustrie verwendet werden, die zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Beispiele für diese Bestandteilklassen umfassen: Schleifmittel, Absorptionsmittel, ästhetische Komponenten, wie Duftstoffe, Pigmente, Färbemittel/Farbmittel, ätherische Öle, Hautgefühlmittel, Adstringentien (beispielsweise Nelkenöl, Menthol, Campher, Eukalyptusöl, Eugenol, Menthyllactat, Zaubernuss-Destillat), Antiaknemittel, Anti-Kuchenbil dungsmittel, Entschäumungsmittel, antimikrobielle Mittel (beispielsweise Iodpropylbutylcarbamat), Antioxidantien, Bindemittel, biologische Zusatzstoffe, Puffermittel, Massemittel, Chelatbildner, chemische Zusatzstoffe, Farbmittel, kosmetische Adstringentien, kosmetische Biozide, Denaturierungsmittel, Arzneimitteladstringentien, äußerlich anzuwendende Analgetika, Filmbildemittel oder -materialien, beispielsweise Polymere, zur Unterstützung der Filmbildungseigenschaften und Substanz der Zusammensetzung (beispielsweise ein Copolymer von Eicosen und Vinylpyrrolidon), Opakifizierungsmittel, pH-Einstellmittel, Treibmittel, Reduktionsmittel, Sequestrierungsmittel, Hautkonditionierungsmittel (beispielsweise Feuchthaltemittel einschließlich von vermischten und okkludierenden), Hautglättungs- und/oder -heilungsmittel (beispielsweise Panthenol und Derivate (beispielsweise Ethylpanthenol), Aloe vera, Pantothensäure und deren Derivate, Allantoin und Bisabolol und Dikaliumglycyrrhizinat), Hautbehandlungsmittel, Dickungsmittel und Vitamine und Derivate derselben.
  • Zusätzlich zu der pharmazeutisch wirksamen Menge eines hier offenbarten Mittels umfassen die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch einen dermatologisch akzeptablen Träger. Der hier verwendete Ausdruck "dermatologisch akzeptabler Träger" bedeutet, dass der Träger zur topischen Applikation auf die Haut, d.h. keratinhaltiges Gewebe, geeignet ist, gute ästhetische Eigenschaften besitzt, mit den aktiven Mitteln der vorliegenden Erfindung und etwaigen anderen Komponenten kompatibel ist und keine Sicherheits- oder Toxizitätsprobleme verursacht. Eine sichere und wirksame Menge des Trägers beträgt etwa 50 % bis etwa 99,99 %, üblicherweise etwa 80 % bis etwa 99,9 %, zweckmäßigerweise etwa 90 % bis etwa 98 % und vorzugsweise etwa 90 % bis etwa 95 % der Zusammensetzung.
  • Der in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendete Träger kann in einer breiten Vielzahl von Formen vorhanden sein. Diese umfassen Emulsionsträger, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Öl-in-Wasser-, Wasser-in-Öl-, Wasser-in-Öl-in-Wasser- und Öl-in-Wasser-in-Silicon-Emulsionen umfassen, eine Creme, ein Einreibemittel, eine wässrige Lösung, eine Lotion oder ein Aerosol. Einem erfahrenen Praktiker ist klar, dass sich eine gegebene Komponente in Abhängigkeit von der Wasserlöslichkeit/Dispergierbarkeit der Komponente in der Zusammensetzung primär in entweder die Wasser- oder Öl/Silicon-Phase verteilt.
  • Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten allgemein eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels und ein Lipid oder ein Öl. Lipide und Öle können von Tieren, Pflanzen oder Erdöl stammen und natürlich vorkommende oder synthetische (d.h. vom Menschen hergestellte) sein. Bevorzugte Emulsionen enthalten auch ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin. Emulsionen enthalten zweckmäßigerweise ferner etwa 1 % bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 2 % bis etwa 5 % eines Emulgators, bezogen auf das Gewicht des Trägers. Emulgatoren können nichtionisch, anionisch oder kationisch sein. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise in US-Patent Nr. 3 755 560 von Dickert et al., erteilt am 28. August 1973; US-Patent Nr. 4 421 769 von Dixon et al, erteilt am 20. Dezember 1983; und McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers, North American Edition, S. 317–324 (1986) beschrieben.
  • Die Emulsion kann auch ein Entschäumungsmittel zur Minimierung des Schäumens bei Applikation auf das keratinhaltige Gewebe enthalten. Entschäumungsmittel umfassen Silicone mit hohem Molekulargewicht und andere Materialien, die für diesen Verwendungszweck einschlägig bekannt sind.
  • Geeignete Emulsionen können in Abhängigkeit von der gewünschten Produktform einen breiten Bereich von Viskositäten aufweisen. Beispiele für Emulsionen niedriger Viskosität, die bevorzugt sind, besitzen eine Viskosität von etwa 50 Centistoke oder weniger, zweckmäßigerweise etwa 10 Centistoke oder weniger, vorzugsweise etwa 5 Centistoke oder weniger. Die Emulsion kann auch ein Entschäumungsmittel zur Minimierung des Schäumens bei Applikation auf das keratinhaltige Gewebe enthalten. Entschäumungsmittel umfassen Silicone mit hohem Molekulargewicht und andere Materialien, die für derartige Verwendungszwecke einschlägig bekannt sind.
  • Eine Art einer Emulsion ist eine Wasser-in-Silicon-Emulsion. Wasser-in-Silicon-Emulsionen enthalten eine kontinuierliche Siliconphase und eine dispergierte wässrige Phase. Bevorzugte Wasser-in-Silicon-Emulsionen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, zweckmäßigerweise etwa 5 bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% an einer kontinuierlichen Siliconphase. Die kontinuierliche Siliconphase ist als äußere Phase, die die im folgenden beschriebene diskontinuierliche wässrige Phase enthält oder umgibt, vorhanden.
  • Die kontinuierliche Siliconphase kann ein Polyorganosiloxanöl enthalten. Ein bevorzugtes Wasser-in-Silicon-Emulsionssystem wird so formuliert, dass es ein oxidativ stabiles Vehikel zur Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines hier offenbarten Mittels bereitstellt. Die kontinuierliche Siliconphase dieser bevorzugten Emulsionen umfasst zwischen etwa 50 und etwa 99,9 Gew.-% an einem Organopolysiloxanöl und weniger als etwa 50 Gew.-% an einem Nicht-Siliconöl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die kontinuierliche Siliconphase mindestens etwa 50 %, üblicherweise etwa 60 % bis etwa 99,9 %, zweckmäßigerweise etwa 70 % bis etwa 99,9 % und vorzugsweise etwa 80 % bis etwa 99,9 % an einem Polyorganosiloxanöl, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Siliconphase, und bis zu etwa 50 %, üblicherweise weniger als etwa 40 %, zweckmäßigerweise weniger als etwa 30 %, noch zweckmäßiger weniger als etwa 10 % und vorzugsweise weniger als etwa 2 % an Nicht-Siliconölen, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Siliconphase. Diese verwendbaren Emulsionssysteme können eine höhere oxidative Stabilität über längere Zeiträume als vergleichbare Wasser-in-Öl-Emulsionen, die niedrigere Konzentrationen des Polyorganosiloxanöls enthalten, liefern. Die Konzentrationen von Nicht-Siliconölen in der kontinuierlichen Siliconphase werden minimiert oder insgesamt vermieden, um möglicherweise die oxidative Stabilität der aktiven Verbindung der Erfindung in den Zusammensetzungen weiter zu verstärken. Wasser-in-Silicon-Emulsionen dieses Typs sind in US-Patent Nr. 5 691 380 von Mason et al., erteilt am 25. November 1997, beschrieben.
  • Das Organopolysiloxanöl zur Verwendung in der Zusammensetzung können flüchtige, nichtflüchtige oder ein Gemisch von flüchtigen und nichtflüchtigen Siliconen sein. Der in diesem Zusammenhang verwendete Ausdruck "nichtflüchtig" bezeichnet Silicone, die unter Umgebungsbedingungen flüssig sind und einen Flammpunkt (unter einem Druck von einer Atmosphäre) von oder größer als etwa 100 °C besitzen. Der in diesem Zusammenhang verwendete Ausdruck "flüchtig" bezeichnet alle anderen Siliconöle. Geeignete Organopolysiloxane können aus einer breiten Vielzahl von Siliconen, die einen breiten Bereich von Flüchtigkeiten und Viskositäten umspannen, gewählt werden. Beispiele für geeignete Organopolysiloxanöle umfassen Polyalkylsiloxane, cyclische Polyalkylsiloxane und Polyalkylarylsiloxane, die einem Fachmann bekannt und im Handel erhältlich sind.
  • Die kontinuierliche Siliconphase kann ein oder mehrere Nicht-Siliconöle enthalten. Die Konzentrationen von Nicht-Siliconölen in der kontinuierlichen Siliconphase werden vorzugsweise minimiert oder insgesamt vermieden, um die oxidative Stabilität des pharmazeutisch wirksamen Mittels in den Zusammensetzungen weiter zu verstärken. Geeignete Nicht-Siliconöle besitzen einen Schmelzpunkt von etwa 25 °C oder weniger unter einem Druck von etwa einer Atmosphäre. Beispiele für Nicht-Siliconöle, die zur Verwendung in der kontinuierlichen Siliconphase geeignet sind, sind die auf dem Gebiet von topischen Körperpflegeprodukten bekannten in der Form von Wasser-in-Öl-Emulsionen, beispielsweise Mineralöl, pflanzliche Öle, synthetische Öle, halbsynthetische Öle.
  • Verwendbare topische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 30 % bis etwa 90 %, zweckmäßigerweise etwa 50 % bis etwa 85 % und vorzugsweise etwa 70 bis etwa 80 % an einer dispergierten wässrigen Phase. In der Emulsionstechnologie ist der Ausdruck "dispergierte Phase" ein einem Fachmann bekannter Ausdruck, der bedeutet, dass die Phase als kleine Teilchen oder Tröpfchen, die in einer kontinuierlichen Phase suspendiert und von dieser umgeben sind, existiert. Die dispergierte Phase ist auch als die innere oder diskontinuierliche Phase bekannt. Die dispergierte wässrige Phase ist eine Dispersion kleiner wässriger Teilchen oder Tröpfchen, die in der im vorhergehenden beschriebenen kontinuierlichen Siliconphase suspendiert und von dieser umgeben sind. Die wässrige Phase kann Wasser oder eine Kombination aus Wasser und einem oder mehreren in Wasser löslichen oder dispergierbaren Bestandteilen sein. Nichtbeschränkende Beispiele für derartige optionale Bestandteile umfassen Dickungsmittel, Säuren, Basen, Salze, Chelatbildner, Gummis, in Wasser lösliche oder dis pergierbare Alkohole und Polyole, Puffermittel, Konservierungsmittel, Sonnenschutzmittel, Farbmittel.
  • Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise etwa 25 % bis etwa 90 %, zweckmäßigerweise etwa 40 % bis etwa 80 %, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80 % Wasser in der dispergierten wässrigen Phase, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Die Wasser-in-Silicon-Emulsionen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise einen Emulgator. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung etwa 0,1 % bis etwa 10 %, zweckmäßigerweise etwa 0,5 % bis etwa 7,5 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 5 % Emulgator, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Der Emulgator unterstützt das Dispergieren und Suspendieren der wässrigen Phase in der kontinuierlichen Siliconphase.
  • Eine breite Vielzahl von Emulgatoren kann hier zur Bildung der bevorzugten Wasser-in-Silicon-Emulsion verwendet werden. Bekannte oder herkömmliche Emulgatoren können in der Zusammensetzung verwendet werden, vorausgesetzt, der gewählte Emulgator ist chemisch und physikalisch mit den wesentlichen Komponenten der Zusammensetzung kompatibel und er ergibt die gewünschten Dispersionseigenschaften. Geeignete Emulgatoren umfassen Siliconemulgatoren, beispielsweise organisch modifizierte Organopolysiloxane, die einem Fachmann auch als Siliconnetzmittel bekannt sind, nichtsiliconhaltige Emulgatoren und Gemische derselben, die einem Fachmann zur Verwendung bei topischen Körperpflegeprodukten bekannt sind.
  • Verwendbare Emulgatoren umfassen eine breite Vielzahl von Siliconemulgatoren. Diese Siliconemulgatoren sind typischerweise organisch modifizierte Organopolysiloxane, die einem Fachmann auch als Siliconnetzmittel bekannt sind. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise in McCutcheons, Detergents and Emulsifiers, North American Ediditon (1986), veröffentlicht bei Allured Publishing Corporation; US-Patent Nr. 5 011 681 von Ciotti et al., erteilt am 30. April 1991; US-Patent Nr. 4 421 769 von Dixon et al., erteilt am 20. Dezember 1983; und US-Patent Nr. 3 755 560 von Dickert et al., erteilt am 28. August 1973, beschrieben.
  • Andere bevorzugte topische Träger umfassen Öl-in-Wasser-Emulsionen, die eine kontinuierliche wässrige Phase und eine darin dispergierte hydrophobe wasserunlösliche Phase ("Ölphase") aufweisen. Beispiele für geeignete Träger, die Öl-in-Wasser-Emulsionen umfassen, sind US-Patent Nr. 5 073 371 von Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991; und US-Patent Nr. 5 073 372 von Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991, beschrieben. Eine besonders bevorzugte Öl-in-Wasser-Emulsion, die ein Strukturierungsmittel, hydrophiles Netzmittel und Wasser enthält, ist im folgenden detailliert beschrieben.
  • Eine bevorzugte Öl-in-Wasser-Emulsion umfasst ein Strukturierungsmittel zur Unterstützung der Bildung einer Flüssigkristallgelnetzwerkstruktur. Ohne durch eine Theorie beschränkt zu sein, wird angenommen, dass das Strukturierungsmittel die Bereitstellung rheologischer Eigenschaften der Zusammensetzung, die zur Stabilität der Zusammensetzung beitragen, unterstützt. Das Strukturierungsmittel kann auch als Emulgator oder Netzmittel wirken. Bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen etwa 0,5 bis etwa 20 %, zweckmäßigerweise etwa 1 bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, an einem Strukturmittel. Die bevorzugten Strukturierungsmittel der vorliegenden Erfindung sind aus der aus Stearinsäure, Palmitinsäure, Stearylalkohol, Cetylalkohol, Behe nylalkohol, Stearinsäure, Palmitinsäure, dem Polyethylenglykolether von Stearylalkohol mit einem Mittelwert von etwa 1 bis etwa 21 Ethylenoxideinheiten, dem Polyethylenglykolether von Cetylalkohol mit einem Mittelwert von etwa 1 bis etwa 5 Ethylenoxideinheiten und Gemischen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Die bevorzugten Öl-in-Wasser-Emulsionen umfassen etwa 0,05 bis etwa 10 %, zweckmäßigerweise etwa 1 bis etwa 6 % und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 % an mindestens einem hydrophilen Netzmittel, das die hydrophoben Materialien in der Wasserphase dispergieren kann (Prozentangaben auf das Gewicht des topischen Trägers bezogen). Das Netzmittel muss als Minimum zum Dispergieren in Wasser ausreichend hydrophil sein. Geeignete Netzmittel umfassen eine breite Vielzahl von bekannten kationischen, anionischen, zwitterionischen und amphoteren Netzmitteln. Siehe McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers (1986), aaO; US-Patent Nr. 5 011 681 von Ciotti et al., erteilt am 30. April 1991; US-Patent Nr. 4 421 769 von Dixon et al., erteilt am 20. Dezember 1983; und US-Patent Nr. 3 755 560 von Dickert et al., erteilt am 28. August 1973. Das gewählte genaue Netzmittel hängt vom pH-Wert der Zusammensetzung und den anderen vorhandenen Komponenten ab. Bevorzugt sind kationische Netzmittel, insbesondere quaternäre Dialkylammoniumverbindungen, wobei Beispiele derselben in US-Patent Nr. 5 151 209 von McCall et al., erteilt am 29. September 1992; US-Patent Nr. 5 151 210 von Steuri et al., erteilt am 29. September 1992; US-Patent 5 120 532 von Wells et al., erteilt am 9. Juni 1992; US-Patent 4 387 090 von Bolich Jr., erteilt am 7. Juni 1983; US-Patent 3 155 591 von Hilfer, erteilt am 3. November 1964; US-Patent 3 929 678 von Laughlin et al., erteilt am 30. Dezember 1975; US-Patent 3 959 461 von Bailey et al., 25. Mai 1976; McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers (North American Edition 1979) M.C. Publishing Co.; und Schwartz et al., Surface Active Agents, Their Chemistry and Technology, New York: Interscience Publishers, 1949, beschrieben sind.
  • Alternativ umfassen andere verwendbare kationische Emulgatoren Aminoamide. Nichtbeschränkende Beispiele für diese kationischen Emulgatoren umfassen Stearamidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphat, Behenamidopropyl-PG-dimoniumchlorid, Stearamidopropylethyldimoniumethosulfat, Stearamidopropyldimethyl(myristylacetat)ammoniumchlorid, Stearamidopropyldimethylcetearylammoniumtosylat, Stearamidopropyldimethylammoniumchlorid, Stearamidopropyldimethylammoniumlactat und Gemische derselben.
  • Eine breite Vielzahl anionischer Netzmittel ist hier ebenfalls verwendbar. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 3 929 678 von Laughlin et al., erteilt am 30. Dezember 1975. Ferner sind amphotere und zwitterionische Netzmittel hier ebenfalls verwendbar.
  • Die bevorzugte Öl-in-Wasser-Emulsion umfasst etwa 25 bis etwa 98 %, zweckmäßigerweise etwa 65 bis etwa 95 %, vorzugsweise etwa 70 bis etwa 90 % Wasser, bezogen auf das Gewicht des topischen Trägers.
  • Die hydrophobe Phase ist in der kontinuierlichen wässrigen Phase dispergiert. Die hydrophobe Phase kann in Wasser unlösliche oder partiell lösliche Materialien, die einschlägig bekannt sind, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, die hier in Bezug auf Silicon-in-Wasser-Emulsionen beschriebenen Silicone und andere Öle und Lipide, die im vorhergehenden in Bezug auf Emulsionen beschrieben wurden, umfassen, enthalten.
  • Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lotionen und Cremes umfassen, können ein dermatologisch akzeptables Erweichungsmittel umfassen. Derartige Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 2 % bis etwa 50 % an dem Erweichungsmittel. Der hier verwendete Ausdruck "Erweichungsmittel" bezeichnet ein Material, das zur Verhinderung oder Milderung von Trockenheit sowie für den Schutz der Haut verwendbar ist. Eine breite Vielzahl von geeigneten Erweichungsmitteln ist bekannt und kann hier verwendet werden. Siehe beispielsweise Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Band 1, S. 3243 (1972), das zahlreiche Beispiele von als Erweichungsmittel geeigneten Materialien enthält. Ein bevorzugtes Erweichungsmittel ist Glycerin. Glycerin wird üblicherweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 20 %, zweckmäßigerweise etwa 0,01 bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 %, beispielsweise 3 %, verwendet.
  • Lotionen und Cremes gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen allgemein ein Lösungsträgersystem und ein oder mehrere Erweichungsmittel. Lotionen umfassen typischerweise etwa 1 bis etwa 20 %, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 % an Erweichungsmittel; etwa 50 bis etwa 90 %, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80 % an Wasser; und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier beschriebenen Mittels. Eine Creme umfasst typischerweise etwa 5 bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 % an Erweichungsmittel; etwa 45 bis etwa 85 %, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 75 % an Wasser; und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier beschriebenen Mittels.
  • Einreibemittel der vorliegenden Erfindung können eine einfache Trägergrundlage aus tierischen oder pflanzlichen Ölen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen (ölartige); Absorptionseinreibemittelgrundlagen, die Wasser unter Bildung von Emulsionen absorbieren; oder wasserlösliche Träger, beispielsweise einen wasserlöslichen Lösungsträger, umfassen. Einreibemittel können ferner ein Dickungsmittel, beispielsweise gemäß der Beschreibung in Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Auflage, Band 1, S. 72–73 (1972), das hier als Bezug aufgenommen ist, und/oder ein Erweichungsmittel umfassen. Beispielsweise kann ein Einreibemittel etwa 2 % bis etwa 10 % an einem Erweichungsmittel; etwa 0,1 bis etwa 2 % an einem Dickungsmittel; und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier beschriebenen Mittels umfassen.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel werden 1000 g einer topischen Creme aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, Tegacid Regular (150 g) (ein selbstemulgierendes Glycerylmonostearat von Goldschmidt Chemical Corporation, New York, NY), Polysorbate 80 (50 g), Spermaceti (100 g), Propylenglykol (50 g), Methylparaben (1 g) und entionisiertes Wasser in einer zum Erreichen von 1000 g ausreichenden Menge. Tegacid und Spermaceti werden bei einer Temperatur von 70–80 °C zusammengeschmolzen. Das Methylparaben wird in etwa 500 g Wasser gelöst und das Propylenglykol, Polysorbate 80 und die aktive Verbindung werden abwechselnd zugegeben, wobei eine Temperatur von 75–80 °C gehalten wird. Das Methylparabengemisch wird langsam zu der Schmelze von Tegacid und Spermaceti unter konstantem Rühren gegeben. Die Zugabe wird mindestens 30 min unter zusätzlichem Rühren fortgesetzt, bis die Temperatur auf 40-45 °C gefallen ist. Schließlich wird ausreichend Wasser zugegeben, um das Endgewicht auf 1000 g zu bringen, und die Zubereitung wird zum Aufrechterhalten der Homogenität gerührt, bis sie abgekühlt und erstarrt ist.
  • Als nichtbeschränkendes Beispiel werden 1000 g eines topi schen Einreibemittels aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, Zinkoxid (50 g), Calamine (50 g), (schweres) flüssiges Petrolatum (250 g), Wollfett (200 g) und genügend weißes Petrolatum, um 1000 g zu erreichen. Kurz gesagt, werden das weiße Petrolatum und das Wollfett geschmolzen und mit 100 g flüssigem Petrolatum versetzt. Die pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, Zinkoxid und Calamine werden zu dem übrigen flüssigen Petrolatum gegeben, und das Gemisch wird gemahlen, bis die Pulverteilchen fein zerteilt und gleichförmig dispergiert sind. Das Gemisch wird in das weiße Petrolatum gerührt, geschmolzen und unter Rühren gekühlt, bis das Einreibemittel erstarrt.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel werden 1000 g eines Einreibemittels, das eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels enthält, aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, helles flüssiges Petrolatum (250 g), Wollfett (200 g) und genügend weißes Petrolatum, um 1000 g zu erreichen. Kurz gesagt wird die pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels fein zerteilt und zu dem hellen flüssigen Petrolatum gegeben. Das Wollfett und das weiße Petrolatum werden zusammengeschmolzen, filtriert, und die Temperatur wird auf 45–50 °C eingestellt. Die Aufschlämmung von flüssigem Petrolatum wird zugegeben, und das Einreibemittel wird gerührt, bis es erstarrt.
  • Als nichtbeschränkendes Beispiel werden 1000 ml einer wässrigen Lösung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels enthält, aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, Poly ethylenglykol 4000 (120 g), Myristyl-gamma-picoliniumchlorid (0,2 g), Polyvinylpyrrolidon (1 g) und genügend entionisiertes Wasser, um 1000 ml zu erreichen. Kurz gesagt werden die Bestandteile in dem Wasser gelöst und die gebildete Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel werden 1000 g einer Lotion, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels enthält, aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, N-Methylpyrrolidon (40 g) und genügend Propylenglykol, um 1000 g zu erreichen.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel wird ein Aerosol, das eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels enthält, aus den folgenden Arten und Mengen von Materialien hergestellt: eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hier offenbarten Mittels, absoluter Alkohol (4,37 g), Dichlordifluorethan (1,43 g) und Dichlortetrafluorethan (5,70 g). Kurz gesagt wird die pharmazeutisch Menge eines hier offenbarten Mittels in dem absoluten Alkohol gelöst, und die gebildete Lösung wird filtriert, um Teilchen und Baumwollfasern zu entfernen. Diese Lösung wird auf etwa –30 °C gekühlt. Dazu wird das gekühlte Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan gegeben.
  • Zur oralen Verabreichung können Gelatinekapseln oder flüssigkeitsgefüllte Weichgelatinekapseln den Wirkstoff und pulverförmige oder flüssige Träger, wie Lactose, Lecithinstärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung von Presstabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit nachhaltiger Freisetzung zum Bewerkstelligen einer kontinuierlichen Freiset zung einer Medikation über einen Zeitraum von Stunden hergestellt werden. Presstabletten können einen Zuckerüberzug oder Filmüberzug erhalten, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder einen enterischen Überzug zum selektiven zielgerichteten Zerfall im Gastrointestinaltrakt erhalten. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können ein Farbmittel und/oder Aromatisierungsmittel zur Erhöhung der Patientenakzeptanz enthalten.
  • Im allgemeinen sind steriles Wasser, ein Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose), Polysorbate und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen oder Emulsionen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise etwa 5–15 % Polysorbate 80 oder Lecithin, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls notwendig, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder in einer Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendbar sind Citronensäure und deren Salze und Natrium-EDTA. Ferner können parenterale Lösungen Konservierungsmittel enthalten, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol umfassen.
  • Weitere Beispiele von speziellen Formulierungen, die eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, sind im folgenden angegeben.
  • Ein Beispiel der Herstellung eines topischen Gels folgt.
  • TABELLE 1
    Figure 00560001
  • Die Komponenten außer Natriumhydroxid werden vereinigt, wobei eine homogene Dispersion erhalten wird. Die Zugabe von Natriumhydroxid bewirkt ein Gelieren des Gemischs, was einen gebrauchsfertigen halbfesten Stoff ergibt.
  • Es folgt ein Beispiel für die Herstellung einer topischen Creme.
  • TABELLE 2
    Figure 00560002
  • Die ersten vier Bestandteile werden auf etwa 70 °C erhitzt, wobei eine gleichförmige Schmelze gebildet wird. Die übrigen Bestandteile werden vereinigt, auf etwa 75 °C erhitzt und unter Mischen zu der zuvor hergestellten Schmelze gegeben. Die auf diese Weise gebildete Emulsion wird anschließend homogenisiert und gekühlt, wobei eine glatte weiße Creme erhalten wird.
  • Es folgt ein Beispiel für die Herstellung einer topischen Lotion.
  • TABELLE 3
    Figure 00570001
  • Die ersten vier Bestandteile werden vereinigt und auf etwa 70 °C erhitzt, und dann unter Rühren zu einem Gemisch der übrigen Bestandteile, das auch etwa 70 °C heiß ist, gegeben. Die Emulsion wird in geeigneter Weise homogenisiert und gekühlt, wobei eine glatte weiße gießfähige Lotion gebildet wird.
  • Es folgt ein Beispiel für die Herstellung einer topischen Lösung.
  • TABELLE 4
    Figure 00580001
  • Alle Bestandteile außer Natriumhydroxid werden unter Rühren vereinigt, und der pH-Wert der gebildeten Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, wobei eine frei fließende schnelltrocknende topische Lösung erhalten wird.
  • Die hier angegebenen topischen Formulierungen sind Beispiele für typische Gel-, Creme-, Lotion- oder Lösungsdosierungsformen aktiver Verbindungen zur Verwendung zur Aufhellung von Haut. Andere optionale Komponenten können zugegeben werden oder Streckmittelverhältnisse können eingestellt werden, um die kosmetische Akzeptanz der Formulierungen zu erhöhen. Ferner können diese Änderungen gemacht werden, um die Zusammensetzung für eine spezielle aktive Verbindung maßzuschneidern, beispielsweise die Löslichkeit sicherzustellen oder die chemische oder physikalische Stabilität zu erhöhen. Optionale Komponenten können Viskositätseinstellmittel, wie Cellulosearten, Erweichungsmittelöle, wie Mineralöl oder Glyceride, Feuchthaltemittel, wie Polyole, Co-Lösemittel, wie Isopropylalkohol oder Aceton, Emulgatoren des anionischen, kationischen und nichtioni schen Typs, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Opakifizierungsmittel, Farbmittel und Duftstoffe umfassen.
  • Es folgt ein Beispiel für die Herstellung einer oralen Tablettenformulierung.
  • TABELLE 5
    Figure 00590001
  • Die aktive Verbindung, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren zur Bildung einer Paste erhitzt. Die Paste wird zum Granulieren des Pulvergemischs verwendet. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Handsieb Nr. 8 geführt und bei 80 °C getrocknet. Die trockenen Granulatkörnchen werden mit 1 % Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst.
  • Es folgt ein Beispiel für die Herstellung einer oralen Lösung.
  • TABELLE 6
    Figure 00600001
  • Die Bestandteile werden vereinigt und gemischt, wobei eine gleichförmige Lösung gebildet wird.
  • Einem Fachmann ist klar, dass die Zusammensetzungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung als Teil eines Kits bereitgestellt werden können. Kits der vorliegenden Erfindung umfassen einen Behälter, der eine oder mehrere spezielle Verbindungen und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Haut aufhellen, umfasst. Der Behälter ist so gestaltet, dass er eine Kontamination verhindert, ein Verdampfen oder Trocknen der Zusammensetzung minimiert. Optional umfasst das Kit ferner gedruckte Anleitungen als Aufdruck oder Packungsbeilage, die zur Verwendung der enthaltenen Verbindung oder Zusammensetzung zur Aufhellung der Hautpigmentierung anleiten. Die Verbindung oder Zusammensetzung kann in einer vorgegebenen Einheitsdosis oder Verwendungsmenge oder auch nicht bereitgestellt werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Hemmung von Tyrosinase kann unter Verwendung von einem der folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • 1. Tyrosinase (DOPA-Oxidase)-Test unter Verwendung eines Zelllysats
  • Eine humane Melanomzelllinie, SKMEL 188 (Lizenz von Memorial Sloan-Kettering), wird in dem Zelllysattest und der Sichtung verwendet. Bei dem Test werden Verbindungen und L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) (100 μg/ml) mit den Zelllysaten, die humane Tyrosinase enthalten, 8 h inkubiert, bevor die Platten bei 405 nm abgelesen werden. Die meisten Verbindungen der Formel I, die bei diesem Test getestet wurden, zeigten einen IC50-Wert von 10 μM oder weniger. Beispielsweise hatte die Verbindung des folgenden Beispiels 14, d.h. N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid, einen IC50-Wert in diesem Test von etwa 4 μm.
  • 2. Melanintest bei humanen primären Melanocyten
  • Die Verbindungen werden mit humanen primären Melanocyten in Gegenwart von α-Melanocyten stimulierendem Hormon (α-MSH) 2–3 Tage inkubiert. Die Zellen werden dann mit Natriumhydroxid und Natriumdodecylsulfat (SDS) lysiert und die Melaninsignale werden bei 405 nm abgelesen. Alternativ wird 14C-DOPA zu den Zellen in Kombination mit Tyrosinaseinhibitoren gegeben, und das säureunlösliche 14C-Melanin wird quantitativ durch einen Szintillationszähler bestimmt. Die IC50-Werte spiegeln die Hemmwirksamkeit der Verbindungen bei der Synthese von neuem Melanin, die durch α-MSH stimuliert wurde.
  • 3. Tyrosinkinasetest (TK)
  • TK-Tests können unter Verwendung von gereinigten Tyrosinkinasedomänen von c-met, erb-B2 oder IRF-r durchgeführt wer den. Ein spezifischer Antikörper gegenüber dem phosphorelierten Tyrosinrest wird bei dem Test verwendet. Kolorimetrische Signale werden durch Meerrettichperoxidase, die an den Antikörper konjugiert ist, erzeugt.
  • 4. Humanhautäquivalentmodell
  • Ein Gemisch von humanen Melanocyten und Keratinocyten wird in einer Luft-Flüssigkeit-Grenzphase gezüchtet. Diese Gewebekultur bildet eine dreidimensionale Struktur, die histologisch und mikroskopisch der Epidermis humaner Haut ähnelt. Testverbindungen werden auf die Zellen gegeben, um eine topische Arzneimittelapplikation nachzuahmen. Nach der Inkubation mit den Verbindungen (10 μM) während 3 Tagen werden die Zellen intensiv gewaschen und für den DOPA-Oxidasetest lysiert.
  • 5. IL-1-Test (Interleukin-1-Test)
  • Ein IL-1α-ELISA-Test (R&D-System) kann zur Bewertung der Wirkung von Verbindungen auf die IL-1-Sekretion in einem Humanhautäquivalentmodell verwendet werden. IL-1α ist ein proinflammatorisches Cytokin und spielt bei einer UV-induzierten Hautentzündung eine Rolle.
  • 6. In-vivo-Untersuchung
  • Schwarze oder dunkelbraune Meerschweinchen mit homogener Hautfarbe können in dieser Untersuchung verwendet werden. Eine Lösung der Testverbidung der Formel I (5 % in Ethanol:Propylenglykol, 70:30) und die Vehikelkontrolle werden zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche während 4–8 Wochen auf die Tiere appliziert. Unter Verwendung dieses Tests kann eine Depigmentierung durch Subtraktion der Lichtreflexion von unbehandelter Haut von der Lichtreflexion behandelter Haut bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Protonkernresonanzspektren (400 MHz, 1H-NMR) wurden für Lösungen in d6-DMSO, CDCl3 oder d4-MeOH gemessen, und die Peakpositionen sind in parts per million (ppm) von Tetramethylsilan (TMS) ausgehend zu niederem Feld angegeben. Die Peakformen sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
  • Das Akronym PE bezeichnet Petrolether (Kp = 60–80 °C), HATU steht für O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat. Flashsäulenchromatographie (FTC) wurde auf SiO2 durchgeführt. RP-HPLC bezeichnet präparative Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von Elektrospray-Ionisierung erhalten.
  • Die folgenden Beispiele sind nur zur Erläuterung und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
  • BEISPIELE
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 3-(Benzyloxy)-2-cyclohexen-1-on
  • In einen mit einem Magnetrührer und einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgestatteten Kolben wurden 1,3-Cyclohexandion (70,0 g, 624 mmol), Toluol (500 ml), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,68 g, 8,83 mmol) und Benzylalkohol (65,6 g, 606 mmol) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (4 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte. Das rohe kristalline Material wurde in Isopropylether (100 ml) verrieben und 2 h bei 0 °C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das kristalline Material wurde mit eiskaltem Isopropylether (3 × 100 ml) und anschließend kaltem Petrolether (100 ml) gewaschen. Der gebildete Feststoff wurde über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (85,3 g, 68 %). m/z (ES+) 203 (M+H+).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • (±)-3-(Benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-cyclohexen-1-on
  • In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten Kolben wurden Tetrahydrofuran (600 ml) und Diisopropylamin (38,1 ml, 272 mmol) gegeben. Die gerührte Lösung wurde auf –78 °C gekühlt und n-Butyllithium (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 M in Hexanen) wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Die gebildete gelbe Lösung wurde 35 min bei –78 °C gerührt und dann wurde 3-(Benzyloxy)-2-cyclohexen-1-on (50,8 g, 248 mmol) als Lösung in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h gerührt, bevor Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal (38,7 g, 248 mmol) als Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 2 h bei –78 °C gerührt und sich dann während 1 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (80 ml) und anschließend Dichlormethan (700 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis keine Feststoffe verblieben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten or ganischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Verreiben des gebildeten Feststoffs mit Methanol ergab die Titelverbindung (78,4 g, 88 %). m/z (ES+) 359 (M+H+).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • (±)-1-(Benzyloxy)-6-brom-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-5-on
  • Ein mit einem Magnetrührer ausgestatteter Rundkolben wurde mit (±)-3-(Benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-cyclohexen-1-on (78,4 g, 219 mmol) und Dichlormethan (600 ml) beschickt. Zu der gerührten Lösung wurden N-Bromsuccinimid (40,9 g, 230 mmol) in einer Portion und anschließend wässrige Bromwasserstoffsäure (3 Tropfen, 48%-ige wässrige Lösung) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann in einen Scheidetrichter, der eine wässrige Natriummetabisulfitlösung (150 ml) und Dichlormethan (200 ml) enthielt, gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Verreiben mit Methanol (500 ml) ergab die Titelverbindung (82,8 g, 86 %) als weißen Feststoff. m/z (ES+) 437 und 439 [(1:1) M+H+].
  • Herstellungsbeispiel 4
  • 5-(Benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)phenol
  • Ein Rundkolben wurde mit (±)-1-(Benzyloxy)-6-brom-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-5-on (36 g, 82,4 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (300 ml) beschickt. Zu der gerührten Lösung wurde 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (13,6 ml, 90,6 mmol) in einer Portion gegeben, bevor unter kräftigem Rühren 19 h auf 140 °C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der größte Teil des Lösemittels wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wurde zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und anschließend Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Die Reinigung mittels FCC (SiO2, Dichlormethan, anschließend Ethylacetat/Petrolether, 3:7, V/V) lieferte einen weißlichen Feststoff, der in Methanol (150 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Methanol (50 ml) gewaschen wurde. Die Titelverbindung (18,2 g, 65 %) wurde nach dem Entfernen von überschüssigem Lösemittel unter vermindertem Druck als weißer Feststoff isoliert. m/z (ES+) 339 (M+H+).
  • Herstellungsbeispiel 5
  • 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzoldiol
  • Ein mit einem Magnetrührer ausgestatteter Kolben wurde mit 5-(Benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)phenol (14,5 g, 42,8 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) beschickt, und Ethanol (100 ml) und Palladium (4,54 g, 10 % auf Aktivkohle) wurden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde dann evakuiert, unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 24 h kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgeschlämmt, wobei die Titelverbindung (10,2 g, 95 %) als weißer Fest stoff erhalten wurde. m/z (ES+) 251 (M+H+).
  • Herstellungsbeispiel 6
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanon
  • Ein mit einem Magnetrührer ausgestatteter Kolben wurde mit 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzoldiol (11,3 g, 45,2 mmol), Aceton (250 ml) und Wasser (50 ml) beschickt. Zu der gerührten Lösung wurde in einer Portion Pyridiniump-toluolsulfonat (1,14 g, 4,52 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde der größte Teil des Acetons unter Vakuum entfernt und das verbliebene Gemisch zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein weißliches Pulver erhalten wurde. Nach dem Waschen des Pulvers mit Dichlormethan (100 ml) und Entfernen von überschüssigem Lösemittel unter vermindertem Druck wurde die Titelverbindung (9,30 g, 100 %) als weißliches Pulver erhalten. m/z (ES+) 207 (M+H+).
  • Herstellungsbeispiel 7
  • 4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexanon
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanon (400 mg) wurde in Dimethylformamid (3 ml) unter Rühren gelöst. tert-Butyldimethylsilylchlorid (704 mg), Imidazol (660 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (3 mg) wurden nacheinander zugegeben. Nach 4 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Die Reinigung mittels FCC (SiO2, Elution mit Ethylacetat/Petrolether, 1:9 V/V) lieferte die Titelverbindung als weiße Flocken (750 mg, 89 %). δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,72–1,87 (2H, m), 2,15–2,17 (2H, m), 2,42–2,48 (4H, m), 3,33 (1H, tt), 6,32 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
  • Herstellungsbeispiel 8
  • cis-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amin
  • In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten Kolben wurde 4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexanon (3,20 g, 7,36 mmol) gegeben. Wasserfreies 1,2-Dichlorethan (85 ml) und anschließend Benzylamin (0,97 ml, 8,83 mmol) als Lösung in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurden zugegeben. Aktivierte pulverförmige 4Å-Molekularsiebe (5,80 g) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h kräftig gerührt. Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (2,90 g, 11,0 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 64 h gerührt. Eine wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml, 0,4 M) wurde zugegeben, und das kräftige Rühren wurde 0,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Celite filtriert, wobei mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Die Reinigung mittels FCC (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution unter Verwendung von 1:9, 1:4, dann 3:7 V/V) lieferte die Titelverbindung (2,69 g, 70 %) als blassgelbes Öl. δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (1H, br), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,15 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 9
  • N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyliden]amin
  • In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten Kolben wurde 4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexanon (817 mg, 1,88 mmol) gegeben. Dichlormethan (50 ml) und anschließend Benzylamin (0,82 ml, 7,52 mmol) und aktivierte 4Å-Molekularsiebe (10,0 g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h kräftig gerührt, dann mit Dichlormethan (50 ml) versetzt und über Celite filtriert, wobei mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (1,00 g, 86 %) als gelbes Öl erhalten wurde. δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,33 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 10
  • trans-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amin
  • In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten Kolben wurden N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyliden]amin (4,00 g, 7,63 mmol) und Tetrahydrofuran (480 ml) und anschließend Methanol (120 ml) gegeben. Zu der Lösung wurde Natriumborhydrid (1,16 g, 30,5 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Diethylether (600 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (400 ml, 0,4 M) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung mittels FCC (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution unter Verwendung von 1:9, 1:4, anschließend 3:7, V/V) lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (2,09 g, 54 %). δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, M), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 11
  • trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexylamin
  • In einen Kolben wurden trans-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amin (500 mg, 0,95 mmol) und Ethanol (20 ml) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde Palladium (10 % (Gew/Gew) auf Aktivkohle, 200 mg, 0,19 mmol) als Aufschlämmung in Ethanol (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und dann unter Wasserstoff gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, dann über einen Celitepfropfen filtriert, wobei mit Methanol (100 ml) gewaschen wurde. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (402 mg, 97 %) als farbloses Öl erhalten wurde. δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78 (1H, d).
  • Herstellungsbeispiel 12
  • cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexylamin
  • In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten Kolben wurden cis-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amin (700 mg, 1,33 mmol) und Ethanol (30 ml) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde Palladium (10 % (Gew/Gew) auf Aktivkohle, 283 mg, 0,27 mmol) als Aufschlämmung in Ethanol (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und dann unter Wasserstoff gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, dann über einen Celitepfropfen filtriert, wobei mit Methanol (100 ml) gewaschen wurde. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (561 mg, 97 %) als farbloses Öl erhalten wurde. δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21–1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84 (1H, d).
  • Herstellungsbeispiel 13
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Verfahren A: Zu einer Lösung von Herstellungsbeispiel 12 (d.h. cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexylamin) (200 mg, 459 μmol) und Benzolsulfonylchlorid (71 μl, 557 μmol) in DCE (25 ml) wurden NEt3 (128 μl, 921 μmol) und DMAP (einige Kristalle) gegeben. Nach 24-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen CH2Cl2 (100 ml) und H2O (20 ml) ver teilt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Lösemittelverdampfung ergaben die Titelverbindung (264 mg, quantitativ) als farblosen Gummi. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,98 (s, 18H), 1,40-1,80 (m, 8H), 2,78–2,84 (m, 1H), 3,58–3,62 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,49–7,60 (m, 3 H), 7,90–7,94 (m, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 14
  • 4-Chlor-N-[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (65 mg, 149 μmol) und 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid (39 mg, 185 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (91 mg, quantitativ) als farbloser Gummi erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,95 (s, 18H), 1,41–1,79 (m, 8H), 2,75–2,83 (m, 1H), 3,54–3,60 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 15
  • 3-Chlor-N-[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 3-Chlor-4-fluorbenzolsulfonylchlorid (148 mg, 646 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (350 mg, quantitativ) als gelber Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,99 (m, 18H), 1,45–1,84 (m, 8H), 2,79–2,87 (m, 1H), 3,80–3,85 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,77–7,83 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 16
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2-thiophensul fonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 2-Thiophensulfonylchlorid (172 mg, 940 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (325 mg, quantitativ) als lohfarbener Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,18 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,42–1,84 (m, 8H), 2,77–2,84 (m, 1H), 3,64–3,70 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 17
  • 5-Chlor-N-[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 5-Chlor-2-thiophensulfonylchlorid (151 mg, 696 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (343 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,18 (s, 6H), 0,22 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,40–1,84 (m, 8H), 2,78–2,85 (m, 1H), 3,63–3,69 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 18
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-3-nitro benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 3- Nitrobenzolsulfonylchlorid (136 mg, 614 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (347 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,42–1,79 (m, 8H), 2,77–2,84 (m, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 19
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4-nitro benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (180 mg, 413 μmol) und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (110 mg, 614 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (256 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,45–1,82 (m, 8H), 2,79–2,86 (m, 1H), 3,65–3,71 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,38 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 20
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2,4-dinitrobenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (60 mg, 138 μmol) und 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid (45 mg, 169 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (92 mg, quantitativ) als orangefarbener Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,45–1,82 (m, 8H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,80–3,84 (br s, 1H), 5,71–5,80 (br, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 21
  • 3-Cyano-N-[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 3-Chlorsulfonylbenzonitril (124 mg, 615 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (335 mg, quantitativ) als gelber Gummi erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,98 (s, 18H), 1,41–1,79 (m, 8H), 2,77–2,83 (m, 1H), 3,59–3,64 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 22
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4-(methylsulfonyl)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (243 mg, 558 μmol) und 4-Methylsulfonylbenzolsulfonylchlorid (156 mg, 612 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (365 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,41–1,79 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,60–3,66 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,09 (s, 4H).
  • Herstellungsbeispiel 23
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (497 mg, 1,14 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (176 μl, 1,37 mmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (656 mg, quantitativ) als gelber Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 1,24–1,40 (m, 4H), 1,73–1,81 (m, 2H), 1,88–1,97 (m, 2H), 2,68–2,77 (m, 1H), 3,11–3,20 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,46–7,59 (m, 3H), 7,92 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 24
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2- naphthalinsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (44 mg, 100 μmol) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid (25 mg, 110 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (63 mg, quantitativ) als weißer Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,96 (m, 18H), 1,42–1,83 (m, 8H), 2,77–2,85 (m, 1H), 3,79–3,84 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,55–7,65 (m, 2H), 7,84-8,00 (m, 4H), 8,40 (m, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 25
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4- methylbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (42 mg, 96 μmol) und 4-Toluolsulfonylchlorid (37 mg, 194 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (57 mg, quantitativ) als weißer Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,43–1,78 (m, 8H), 2,40 (s, 3H), 2,74–2,81 (m, 1H), 3,51–3,58 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 26
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (44 mg, 100 μmol) und 4-Toluolsulfonylchlorid (22 mg, 115 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (59 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,16 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,20–1,39 (m, 4H), 1,73–1,80 (m, 2H), 1,90–1,97 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,76–2,78 (m, 1H), 3,09–3,20 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 27
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (42 mg, 96 μmol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (46 mg, 222 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (58 mg, quantitativ) als weißer Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,20 (s, 12 H), 1,00 (s, 18H), 1,40–1,81 (m, 8H), 2,77–2,84 (m, 1H), 3,52-3,59 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,92 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 28
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (44 mg, 100 μmol) und Dansylchlorid (30 mg, 110 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (67 mg, quantitativ) als gelber Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,16 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,95 (m, 18H), 1,45–1,86 (m, 8H), 2,75–2,83 (m, 1H), 3,02 (s, 6H), 3,50–3,55 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,58–7,65 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 29
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (42 mg, 96 μmol) und 1-Methyl-4-chlorsulfonylimidazol (35 mg, 193 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (56 mg, quantitativ) als blassgelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,48–1,66 (m, 6H), 1,79–1,88 (m, 2H), 2,75–2,82 (m, 1H), 2,54–2,59 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 30
  • N-[cis-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (42 mg, 96 μmol) und 5-(3-Isoxazolyl)-2-thiophensulfonylchlorid (48 mg, 192 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (62 mg, quantitativ) als gelbes Öl erhalten. δH (CDCl3) 0,17–0,18 (m, 12H), 0,95–0,97 (m, 18H), 1,51–1,89 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,48–3,55 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 31
  • Methyl-3-({[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (0,80 g, 1,8 mmol) und Methyl-3-chlorsulfonylbenzoat (0,48 g, 2,0 mmol) wurde gemäß Verfahren A (Verwendung von i-Pr2NEt anstelle von NEt3) die Titelverbindung (1,09 g, 94 %) als weißlicher Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,41–1,78 (m, 8H), 2,73–2,82 (m, 1H), 3,58–3,62 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,09 (d, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 32
  • Methyl-4-({[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (217 mg, 498 μmol) und Methyl-4-chlorsulfonylbenzoat (132 mg, 562 μmol) wurde gemäß Verfahren A (Verwendung von i-Pr2NEt anstelle von NEt3) die Titelverbindung (295 mg, 93 %) als weißlicher Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,40–1,76 (m, 8H), 2,75–2,83 (m, 1H), 3,59–3,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,28 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 33
  • 4-Cyano-N-[trans-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (350 mg, 803 μmol) und 4-Chlorsulfonylbenzonitril (200 mg, 992 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (482 mg, quantitativ) als weißlicher Feststoff erhalten.
    m/z (ES–) 618 [M + OH]–.
  • Herstellungsbeispiel 34
  • N-[2-Chlor-4({[cis-4-(2,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy}phenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)phenyl]acetamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (67 mg, 154 μmol) und 4-Acetamido-3-chlorbenzolsulfonylchlorid (64 mg, 239 μmol) wurde gemäß Verfahren A (verwendetes Lösemittelsystem: DCE-THF, 7:1) die Titelverbindung (103 mg, quantitativ) als weißer Feststoff erhalten. δH (CDCl3) 0,18 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,98 (m, 18H), 1,42–1,80 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,76–2,82 (m, 1H), 3,54–3,60 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 35
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-4- fluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (350 mg, 803 μmol) und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (190 mg, 970 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (477 mg, quantitativ) als weißlicher Feststoff erhalten.
    m/z (ES–) 593 [M – H]–.
  • Herstellungsbeispiel 36
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (350 mg, 803 μmol) und 2,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid (210 mg, 970 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (450 mg, 92 %) als weißlicher Feststoff erhalten.
    m/z (ES–) 611 [M – H]–.
  • Herstellungsbeispiel 37
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (350 mg, 803 μmol) und Pentafluorbenzolsulfonylchlorid (140 mg, 970 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (450 mg, 84 %) als weißlicher Feststoff erhalten.
    m/z (ES–) 664 [M – H]–.
  • Herstellungsbeispiel 38
  • N-[trans-4-(2,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)-benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (350 mg, 803 μmol) und 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (160 μl, 970 μmol) wurde gemäß Verfahren A die Titelverbindung (516 mg, quantitativ) als weißlicher Feststoff erhalten.
    m/z (ES–) 642 [M – H]–.
  • Beispiel 1
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Verfahren B: Herstellungsbeispiel 13 (264 mg, 159 μmol) wurde in DCE (50 ml) gelöst und mit H2O (17 ml) und TFA (17 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter leichten Rückfließen 24 h erhitzt und nach dem Abkühlen mit Toluol (70 ml) versetzt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und MeOH (50 ml) wurde zugegeben. Nach dem Ab dampfen des Lösemittels wurde ein braunes Öl isoliert, das FCC unterzogen wurde (PE-EtOAc, 3:1 bis 1:1), wobei die Titelverbindung (102 mg, 64 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH (CD3OD) 1,48–1,76 (m, 8H), 2,73–2,80 (m, 1H), 3,40–3,44 (m, 1H), 6,22–6,26 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,54–7,62 (m, 3H), 7,91 (d, 2H); m/z (ES–) 346 [M – H]–.
  • Beispiel 2
  • 4-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 14 (91 mg, 149 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (29 mg, 51 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,52–1,81 (m, 8H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,51–3,59 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,99 (s, 1H); m/z (ES+) 382 [M + H]+.
  • Beispiel 3
  • 2-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 15 (350 mg, 557 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (178 mg, 80 %) als weißlicher Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,52–1,81 (m, 8H), 2,78–2,85 (m, 1H), 3,48–3,52 (br s, 1H), 6,26–6,31 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,88–7,93 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H); m/z (ES–) 398 [M – H]–.
  • Beispiel 4
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 16 (325 mg, 558 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (151 mg, 77 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,87 (m, 8H), 2,79–2,88 (m, 1H), 3,56–3,59 (m, 1H), 6,23–6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H); m/z (ES–) 352 [M – H]–.
  • Beispiel 5
  • 5-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 17 (343 mg, 556 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (153 mg, 71 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,60–1,88 (m, 8H), 2,80–2,88 (m, 1H), 3,56–3,59 (br s, 1H), 6,23–6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (d, 1H); m/z (ES–) 386 [M – H]–.
  • Beispiel 6
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 18 (347 mg, 558 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (114 mg, 51 %) als gelber Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,90 (m, 8H), 2,79–2,86 (m, 1H), 3,55–3,58 (br s, 1H), 6,25–6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,77 (s, 1H); m/z (ES–) 391 [M – H]–.
  • Beispiel 7
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-nitrobenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 19 (256 mg, 413 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (119 mg, 74 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,55–1,80 (m, 8H), 2,78–2,86 (m, 1H), 3,53–3,59 (m, 1H), 6,21–6,29 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,41 (d, 2H); m/z (ES–) 391 [M – H]–.
  • Beispiel 8
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-dinitrobenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 20 (92 mg, 138 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (26 mg, 43 %) als blassgelber Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,58–1,86 (m, 8H), 2,79–2,86 (m, 1H), 3,76–3,80 (br s, 1H), 6,25–6,30 (m, 2 H), 6,99 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H); m/z (ES–) 436 [M – H]–.
  • Beispiel 9
  • 3-Cyano-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 21 (335 mg, 558 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (110 mg, 53 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,81 (m, 8H), 2,79–2,85 (m, 1H), 3,51–3,56 (br s, 1H), 6,26–6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (s, 1H); m/z (ES–) 371 [M – H]–.
  • Beispiel 10
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(methylsulfonyl)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 22 (365 mg, 558 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (158 mg, 66 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,51–1,77 (m, 8H), 2,72–2,81 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,49–3,52 (br s, 1H), 6,20–6,24 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,12 (s, 4H); m/z (ES–) 424 [M – H]–.
  • Beispiel 11
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 23 (656 mg, 1,14 mmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (310 mg, 78 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,32–1,43 (m, 4H), 1,74–1,88 (m, 4H), 2,68–2,77 (m, 1H), 3,05–3,17 (m, 1H), 6,20–6,27 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,56–7,66 (m, 3H), 7,92 (d, 2H);
    m/z (ES–) 346 [M – H]–.
  • Beispiel 12
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Verfahren C: Herstellungsbeispiel 24 (63 mg, 100 μmol) wurde in CH2Cl2 (6 ml) gelöst und mit H2O (2 ml) und TFA (3 ml) behandelt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol (30 ml) behandelt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und MeOH (15 ml) wurde zugegeben. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde ein brauner Gummi erhalten, der FCC unterzogen wurde (PE-EtOAc, 3:1 bis 1:1), wobei die Titelverbindung (30 mg, 75 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH (CD3OD) 1,49–1,78 (m, 8H), 2,70–2,79 (m, 1H), 3,44–3,48 (br s, 1H), 6,21-6,24 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,60–7,68 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,95–7,99 (m, 1H), 8,02–8,06 (m, 2H), 8,44 (d, 1H); m/z (ES+) 398 [M + H]+.
  • Beispiel 13
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 25 (57 mg, 96 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (21 mg, 60 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,51–1,82 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,76–2,83 (m, 1H), 3,41 (br s, 1H), 6,26–6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,81 (d, 2H); m/z (ES–) 360 [M – H]–.
  • Beispiel 14
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 26 (59 mg, 100 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (10 mg, 28 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,33–1,42 (m, 4H), 1,75–1,84 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,67–2,77 (m, 1H), 3,02–3,11 (m, 1H), 6,21–6,28 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,80 (d, 2H); m/z (ES–) 360 [M – H]–.
  • Beispiel 15
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 27 (58 mg, 96 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (21 mg, 58 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,55–1,82 (m, 8H), 2,77–2,83 (m, 1H), 3,42 (br s, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,27–6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,83 (d, 2H); m/z (ES+) 378 [M + H]+.
  • Beispiel 16
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 28 (67 mg, 100 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (20 mg, 45 %) als weißlicher Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,35–1,70 (m, 8H), 2,68–2,77 (m, 1H), 3,48–3,52 (m, 1H), 6,19–6,23 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,64 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H); m/z (ES+) 441 [M + H]+.
  • Beispiel 17
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 29 (56 mg, 96 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (21 mg, 58 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,88 (m, 8H), 2,78–2,85 (m, 1H), 3,58 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,26–6,30 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H); m/z (ES+) 352 [M + H]+.
  • Beispiel 15
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 30 (62 mg, 96 μmol) wurde gemäß Verfahren C die Titelverbindung (15 mg, 38 %) als blassorangefarbener Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,55–1,96 (m, 8H), 2,77–2,87 (m, 1H), 3,59–3,66 (br s, 1H), 6,25–6,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,49 (d, 1H); m/z (ES–) 419 [M – H]–.
  • Beispiel 19
  • Methyl-3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Verfahren D: Zu einer gerührten Lösung von Herstellungsbeispiel 31 (196 mg, 309 μmol) in THF (14 ml) wurden HOAc (64 μl, 1116 μmol) und TBAF·H2O (324 mg, 1239 μmol) gegeben. Nach 30 min wurden H2O (30 ml) und EtOAc (30 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 10 min fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Einengen unter vermindertem Druck ergaben einen gelben Gummi, der mittels FCC gereinigt wurde (PE-EtOAc, 4:1 bis 2:3), wobei die Titelverbindung (110 mg, 88 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH ((CD3)2CO) 1,53–1,82 (m, 8H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H); m/z (ES–) 404 [M – H]–.
  • Beispiel 20
  • Methyl-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Aus Herstellungsbeispiel 32 (295 mg, 465 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (142 mg, 75 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,51–1,80 (m, 8H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,55–3,61 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,18 (d, 2H);
    m/z (ES–) 404 [M – H]–.
  • Beispiel 21
  • Methyl-3-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Verfahren E
  • Eine Lösung von Herstellungsbeispiel 11 (150 mg, 344 μmol) in Methyl-3-chlorsulfonylbenzoat (97 mg, 414 μmol) in DCE (5 ml) wurde mit NEt3 (98 μl, 700 μmol) und DMAP (einige Kristalle) behandelt und 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml) und H2O (20 ml) verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete Öl wurde in THF (10 ml) gelöst und mit HOAc (100 μl) und TBAF·H2O (360 mg, 1380 μmol) behandelt. Nach 30 min wurden H2O (30 ml) und EtOAc (30 ml) zugegeben, und das Rühren wurde weitere 10 min fortgesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, bevor die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurden. Filtration und Einengen unter vermindertem Druck ergaben das rohe Produkt, das mittels FCC gereinigt wurde (PE-EtOAc, 4:1 bis 2:3), wobei die Titelverbindung (110 mg, 78 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH (CD3OD) 1,24-1,41 (m, 4H), 1,63–1,81 (m, 4H), 2,62–2,73 (m, 1H), 3,05–3,17 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,16–6,23 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,49 (s, 1H); m/z (ES–) 404 [M – H–].
  • Beispiel 22
  • Methyl-4-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (150 mg, 344 μmol) und Methyl-4-chlorsulfonylbenzoat (97 mg, 414 μmol) wurde gemäß Verfahren E die Titelverbindung (110 mg, 78 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,20–1,41 (m, 4H), 1,70–1,81 (m, 4H), 2,61–2,70 (m, 1H), 3,04–3,18 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,15–6,22 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,16 (d, 2H); m/z (ES+) 406 [M + H]+.
  • Beispiel 23
  • 4-Cyano-N-[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 33 (482 mg, 803 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (210 mg, 70 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,28–1,42 (m, 4H), 1,61-1,89 (m, 4H), 2,55–2,63 (m, 1H), 3,04–3,18 (br, 1H), 3,22 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,97 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); m/z (ES–) 371 [M – H]–.
  • Beispiel 24
  • N-[2-Chlor-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)phenyl]acetamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 34 (103 mg, 154 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (37 mg, 55 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,55–1,81 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,80–2,88 (m, 1H), 3,51–3,58 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 (br s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,85 (br s, 1H); m/z (ES+) 439 [M + H]+.
  • Beispiel 25
  • 4-Amino-3-chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 34 (103 mg, 154 μmol) wurde gemäß Verfahren B die Titelverbindung (30 mg, 49 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,52–1,63 (m, 4H), 1,67-1,80 (m, 4H), 2,79–2,86 (m, 1H), 3,41–3,49 (m, 1H), 5,67 (br s, 2H), 6,29–6,35 (m, 3H), 6,94–6,99 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,97 (br s, 1H); δC (CD3OD) = 27,0, 31,3, 35,6, 48,9, 102,2, 106,2, 114,3, 117,2, 124,8, 126,9, 128,9, 148,4, 155,0, 155,7; m/z (ES+) 397 [M + H]+.
  • Beispiel 26
  • 4-Acetyl-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (150 mg, 344 μmol) und 4'-Chlorsulfonylacetophenon (90 mg, 412 μmol) wurde gemäß Verfahren E die Titelverbindung (77 mg, 56 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,50–1,76 (m, 8H), 2,63 (s, 3 H), 2,72–2,80 (m, 1H), 3,44–3,50 (m, 1H), 6,21–6,25 (m, 2 H), 6,93 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H); m/z (ES–) 388 [M – H]–.
  • Beispiel 27
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (150 mg, 344 μmol) und 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid (109 mg, 418 μmol) wurde gemäß Verfahren E die Titelverbindung (110 mg, 76 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,52–1,77 (m, 8 H), 2,72–2,81 (m, 1H), 3,43–3,48 (m, 1H), 6,21–6,25 (m, 2 H), 6,94 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); m/z (ES–) 430 [M – H]–.
  • Beispiel 28
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 35 (477 mg, 803 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (170 mg, 58 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2SO) 1,20–1,38 (m, 4H), 1,59-1,77 (m, 4H), 2,52–2,60 (m, 1H), 2,91–3,01 (br, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,37–7,44 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,83–7,90 (m, 2H), 8,86 (s, 2H), 8,97 (s, 1H); m/z (ES–) 364 [M – H]–.
  • Beispiel 29
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 36 (450 mg, 739 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (180 mg, 64 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2SO) 1,20–1,39 (m, 4H), 1,57-1,72 (m, 4H), 2,52–2,60 (m, 1H), 3,00–3,11 (br, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); m/z (ES–) 382 [M – H]–.
  • Beispiel 30
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 37 (450 mg, 675 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (207 mg, 70 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2SO) 1,27–1,41 (m, 4H), 1,60-1,83 (m, 4H), 2,54–2,61 (m, 1H), 3,16–3,25 (m, 1H), 6,09 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,99 (s, 1H); m/z (ES–) 436 [M – H]–.
  • Beispiel 31
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 38 (516 mg, 801 μmol) wurde gemäß Verfahren D die Titelverbindung (240 mg, 72 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2SO) 1,22–1,41 (m, 4H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,52–2,62 (m, 1H), 3,01–3,14 (br, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,13–8,20 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); m/z (ES–) 414 [M – H]–.
  • Beispiel 32
  • N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 11 (200 mg, 459 μmol) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid (172 mg, 550 μmol) wurde gemäß Verfahren E die Titelverbindung (128 mg, 58 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2SO) 1,20–1,38 (m, 4 H), 1,56–1,72 (m, 4H), 2,52–2,60 (m, 1H), 3,06–3,18 (br, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 8,10-8,16 (br, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ES) 482 [M – H]–.
  • Beispiel 33
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl](phenyl)methansulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (150 mg, 344 μmol) und 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid (109 mg, 418 μmol) wurde gemäß Verfahren E die Titelverbindung (50 mg, 39 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,75 (m, 6H), 1,81–1,90 (m, 2H), 2,77–2,83 (m, 1H), 3,53–3,58 (br, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,23–6,28 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,34–7,40 (m, 3H), 7,43–7,48 (m, 2H); m/z (ES–) 360 [M – H]–.
  • Beispiel 34
  • 2 Chlor N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(trifluormethyl)benzolsulfonamid
  • Verfahren F
  • 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (39 mg, 140 μmol) und DMAP (mehrere Kristalle) wurden zu einer gerührten Suspension von Herstellungsbeispiel 12 (50 mg, 115 μmol) und Morpholinomethylpolystyrol (85 mg von 3,4 μmol/mg Harz) in CH2Cl2 (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h geschüttelt. Polymergebundenes Tris(2- aminoethyl)amin (50 mg von 3,5 μmol/mg Harz) und NEt3 (32 μl, 228 μmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage gerührt. Filtration, Waschen mit CH2Cl2 und Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck ergaben das rohe Produkt, das in MeOH (4 ml) gelöst wurde. Die gebildete Lösung wurde zu polymergeträgertem Fluorid (200 mg von ca. 3 μmol/mg Harz) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage bei 20 °C geschüttelt, bevor es über einen kurzen SiO2-Pfropfen filtriert wurde. Nach dem Waschen mit MeOH und HCl in Et2O (2 M, 1 ml) wurden die vereinigten Lösungen unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (15 mg, 29 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH (CD3OD) 1,54-1,85 (m, 8H), 2,75–2,84 (m, 1H), 3,57–3,63 (br s, 1H), 6,24–6,29 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H); m/z (ES–) 448 [M – H]–.
  • Beispiel 35
  • 3,4-Dichlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (50 mg, 115 μmol) und 3,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (34 mg, 138 μmol) wurde gemäß Verfahren F die Titelverbindung (9 mg, 19 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,60–1,81 (m, 8H), 2,80–2,88 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 6,28–6,33 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,91 (d, 2H); m/z (ES–) 414 [M – H]–.
  • Beispiel 36
  • 4-Brom-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (50 mg, 115 μmol) und 4-Brom-2,5-difluorbenzolsulfonylchlorid (41 mg, 141 μmol) wurde gemäß Verfahren F die Titelverbindung (12 mg, 41 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,56–1,80 (m, 8H), 2,73–2,81 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 6,21–6,26 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,67–7,74 (m, 2H); m/z (ES–) 461 [M – H]–.
  • Beispiel 36
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5- bis (trifluormethyl)benzolsulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (50 mg, 115 μmol) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzalsulfonylchlorid (43 mg, 138 μmol) wurde gemäß Verfahren F die Titelverbindung (15 mg, 27 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,59–1,82 (m, 8H), 2,80–2,90 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 6,27–6,32 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (s, 2H); m/z (ES–) 482 [M – H]–.
  • Beispiel 38
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-naphthalensulfonamid
  • Aus Herstellungsbeispiel 12 (50 mg, 115 μmol) und 1-Naphthalensulfonylchlorid (31 mg, 137 μmol) wurde gemäß Verfahren F die Titelverbindung (17 mg, 37 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,31–1,72 (m, 8H), 2,68–2,78 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 6,20–6,26 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,60–7,80 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H); m/z (ES+) 398 [M + H]+.
  • Beispiel 39
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(hydroxyrnethyl)benzolsulfonamid
  • Verfahren G
  • Eine Lösung von LiAlH4 in THF (1 M, 520 μl) wurde mit einer Lösung von Beispiel 19 (20 mg, 49 μmol) in THF (8 ml) behandelt. Nach 45 min wurde das Reaktionsgemisch zwischen wässriger HCl (1 M, 15 ml) und EtOAc (15 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger NaHCO3 (gesättigt, 15 ml), Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, bevor sie getrocknet wurden (MgSO4). Filtration und Abdampfen des Lösemittels unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (19 mg, quantitativ) als weißen Feststoff. δH ((CD3)2CO) 1,51–1,62 (m, 4H), 1,68–1,81 (m, 4H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,49–3,53 (m, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,50–7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); m/z (ES+) 378 [M + H]+.
  • Beispiel 40
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid
  • Aus Beispiel 20 (16 mg, 40 μmol) wurde gemäß Verfahren G die Titelverbindung (11 mg, 73 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,52–1,63 (m, 4H), 1,66–1,80 (m, 4 H), 2,78–2,84 (m, 1H), 3,48–3,54 (m, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,53 (d, 1 H), 6,98 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,84–7,89 (m, 3H), 7,98 (s, 1H); m/z (ES+) 378 (M + H]+.
  • Beispiel 41
  • 4-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure
  • Verfahren H
  • Eine Lösung von Beispiel 20 (18 mg, 44 μmol) in THF-MeOH (3:1, 4 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH·H2O (12 mg, 286 μmol) in H2O (2 ml) behandelt. Nach 50-minütigem Rühren wurde wässrige HCl (1 M, 500 ml) zugegeben und das Gemisch zwischen H2O (5 ml) und EtOAc (10 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (5 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (7 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Abdampfen des Lösemittels und anschließend RP-HPLC ergaben die Titelverbindung (13 mg, 75 %) als weißen Feststoff. δH ((CD3)2CO) 1,47–1,80 (m, 8H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,52–3,60 (m, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z (ES–) 390 [M – H]–.
  • Beispiel 42
  • 3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure
  • Aus Beispiel 19 (107 mg, 264 μmol) wurde gemäß Verfahren H die Titelverbindung (50 mg, 48 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,54–1,82 (m, 8H), 2,79–2,88 (m, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,84–8,08 (br, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); m/z (ES+) 392 [M + H]+.
  • Beispiel 43
  • 4-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure
  • Aus Beispiel 22 (100 mg, 247 μmol) wurde gemäß Verfahren H die Titelverbindung (48 mg, 50 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,28–1,44 (m, 4H), 1,71–1,82 (m, 4H), 2,64–2,72 (m, 1H), 3,06–3,16 (m, 1H), 6,16–6,24 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,17 (d, 2H); m/z (ES+) 392 [M + H]+.
  • Beispiel 44
  • 3-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure
  • Aus Beispiel 21 (100 mg, 247 μmol) wurde gemäß Verfahren H die Titelverbindung (46 mg, 47 %) als weißer Feststoff erhalten. δH (CD3OD) 1,30–1,48 (m, 4H), 1,75–1,90 (m, 4H), 2,68–2,77 (br s, 1H), 3,10–3,19 (m, 1H), 6,21–6,29 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,56 (s, 1H); m/z (ES+) 392 [M + H]+.
  • Beispiel 45
  • Benzyl-(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]}amino}-3-phenylpropanoat
  • Verfahren I: Eine Lösung von Beispiel 42 (28 mg, 72 μmol) in DMF (1 ml) wurde mit einer Lösung von L-PheOBn·HOTs (35 mg, 82 μmol) in DMF (1,5 ml) und i-Pr2NEt (45 μl, 258 μmol) behandelt, bevor auf 0 °C gekühlt wurde. Eine Lösung von HATU (34 mg, 89 μmol) in DMF (1,5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde sich während 3 Tagen auf 20 °C erwärmen gelassen. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand zwischen EtOAc (10 ml) und H2O (10 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (5 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger HCl (2 M, 2 × 15 ml), H2O (15 ml), wässriger NaHCO3 (gesättigt, 2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, bevor getrocknet wurde (MgSO4). Filtration und Abdampfen des Lösemittels ergaben das rohe Produkt, das mittels RP-HPLC gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (13 mg, 29 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. δH ((CD3)2CO) 1,51-1,63 (m, 4H), 1,66–1,80 (m, 4H), 2,79–2,85 (m, 1H), 3,15–3,22 (m, 1H), 3,28–3,35 (m, 1H), 3,49–3,55 (m, 1H), 4,94–5,01 (m, 1H), 5,16–5,19 (m, 2H), 6,29 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,18–7,37 (m, 10H), 7,67 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); m/z (ES–) 627 [M – H]–.
  • Beispiel 46
  • (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropansäure
  • Verfahren J: Eine Suspension von Beispiel 45 (5,1 mg, 8,1 μmol) und Pd (10 % auf C, 5,6 mg) in i-PrOH (3 ml) wurde unter eine H2-Atmosphäre gesetzt und bei 29 °C gerührt. Nach 3 Tagen wurde EtOAc (10 ml) zugegeben und das Gemisch über Celite filtriert und anschließend mit EtOAc (10 ml) gewaschen. Abdampfen des Lösemittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung (4,0 mg, 91 %) als weißen Feststoff. δH ((CD3)2CO) 1,51–1,63 (m, 4H), 1,68–1,80 (m, 4H), 2,78–2,85 (m, 1H), 3,15–3,20 (m, 1H), 3,44–3,40 (m, 1H), 3,49–3,58 (m, 1H), 4,90–4,99 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); m/z (ES–) 538 [M – H]–.
  • Beispiel 47
  • Benzyl-3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}propanoat
  • Aus Beispiel 42 (43 mg, 110 μmol) und (3-AlaOBn·HOTs (43 mg, 121 μmol) wurde gemäß Verfahren I die Titelverbindung (8 mg, 13 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,53-1,64 (m, 4H), 1,70–1,80 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,78–2,84 (m, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 3,69–3,74 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,27–7,39 (m, 5H), 7,67 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01–8,16 (m, 4H), 8,37 (s, 1H); m/z (ES–) 551 [M – H]–.
  • Beispiel 48
  • N-[3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]-β-alanin
  • Aus Beispiel 47 (9,3 mg, 16,8 μmol) wurde gemäß Verfahren J die Titelverbindung (5,6 mg, 72 %) als weißer Feststoff erhalten. δH ((CD3)2CO) 1,51–1,65 (m, 4H), 1,69–1,79 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,77–2,83 (m, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 3,63–3,70 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80–7,95 (br, 5H), 8,02–8,12 (m, 3H), 8,37 (s, 1H); m/z (ES–) 461 [M – H]–.
  • Beispiel 49
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(hydrazinocarbonyl)benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von Beispiel 20 (16 mg, 39 μmol) und N2H4·H2O (79 μl, 1624 μmol) in MeOH-EtOH (1:4, 2,5 ml) wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen auf 20 °C wurde MeOH (15 ml) zugegeben und die Lösung filtriert. Abdampfen des Lösemittels ergab die Titelverbindung (16 mg, quantitativ) als weißen Feststoff. δH (CD3OD) 1,56–1,80 (m, 8H), 2,77–2,83 (m, 1H), 3,46–3,52 (m, 1H), 6,26–6,30 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); m/z (ES+) 406 [M + H]+.
  • Beispiel 50
  • N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von Beispiel 9 (20 mg, 54 μmol) in DMF (2 ml) wurde mit NH4Cl (17 mg, 323 μmol) und NaN3 (21 mg, 323 μmol) behandelt. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann 18 h bei 20 °C gerührt, bevor es zwischen EtOAc (30 ml) und H2O (5 ml) verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration, Abdampfen des Lösemittels unter vermindertem Druck und FCC (EtOH-EtOAc, 1:3) ergaben die Titelverbindung (16 mg, 72 %) als blassgelben Feststoff. δH ((CD3)2CO) 1,30–1,88 (m, 8H), 2,60–2,71 (m, 1H), 3,62–3,69 (m, 1H), 4,23–4,30 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1 H), 7,55 (t, 1H), 7,63–7,68 (m, 1H), 7,72–7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,73 (s, 1H); m/z (ES–) 414 [M – H]–.
  • Alle im vorhergehenden angeführten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
  • Die vorliegende Erfindung ist durch die hier beschriebenen speziellen Ausführungsformen, die einzelne Erläuterungen individueller Aspekte der Erfindung sein sollen, im Schutzumfang nicht beschränkt, und funktional äquivalente Verfahren und Komponenten liegen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung. Tatsächlich sind verschiedene Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu den hier angegebenen und beschriebenen einem Fachmann aufgrund der vorherigen Beschreibung klar. Derartige Modifikationen sollen in den Schutzumfang der angefügten Ansprüche fallen.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01020001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R einen (C3-C8)Cycloalkylring oder (C5-C8)Cycloalkenylring bedeutet, der mit einem Rest von -N(R1)SO2(CHR1)nR2 oder -(C1-C6)AlkylN (R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert ist, wobei jeder Rest R1 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist; R2 Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6) Alkoxy, Trifluormethoxy, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Amino, -N(R1)CO (C1-C6)Alkyl, COOR1, -(C1-C6)AlkylCOOR1, -CO(C1-C6)Alkyl, -(C1-C6)AlkylOH, -(C1-C6)Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, Nitro, Cyano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; wobei der Cycloalkenylring nicht aromatisch ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring bedeutet, der an der 3- oder 4- Position substituiert ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring bedeutet, der an der 4-Position substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R einen Cyclopentyl- oder Cyclopentenylring bedeutet, der an der 3-Position substituiert ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R durch -(C1-C6)AlkylN (R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R durch -N(R1)SO2(CHR1)nR2 substituiert ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; 3-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-thiophensulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-nitrobenzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-nitrobenzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-dinitrobenzolsulfonamid; 3-Cyano-N-[cis-4-(2,4- dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(methylsulfonyl)benzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2-naphthalinsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-(cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-Sulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(3-isoxazolyl)-2-thiophensulfonamid; Methyl-3-({(cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat; Methyl-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat; Methyl-3-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat; Methyl-4-({[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoat; 9-Cyano-N-[trans-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl}benzolsulfonamid; N-[2-Chlor-4-({[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl}amino}sulfonyl)phenyl]acetamid; 4-Amino-3-chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; 4-Acetyl-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid: N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,3,4,5,6-pentafluorbenzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid; N-[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid; N-(cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl](phenyl)methansulfonamid; 2-Chlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-5-(trifluormethyl)benzolsulfonamid; 3,5-Dichlor-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]benzolsulfonamid; 4-Brom-N-[cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-naphthalinsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-(hydroxymethyl)benzolsulfonamid; 4-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure; 3-({[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure; 4-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure; 3-({[trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclo hexyl]amino}sulfonyl)benzoesäure; Benzyl-(2S)-2-{[3-({(cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino)sulfonyl)benzoyl]amino)-3-phenylpropanoat; (2S)-2-{[3-({(cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]amino}-3-phenylpropansäure; Benzyl-3-{[3-({(cis-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino)sulfonyl)benzoyl]amino}propanoat; N-[3-({(cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]amino}sulfonyl)benzoyl]-β-alanin; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-4-hydrazinocarbonyl)benzolsulfonamid; N-[cis-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzolsulfonamid und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung topisch zu applizieren ist.
  10. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung als Medikament.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben als kosmetisches Produkt.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Aufhellung von Haut oder Verringerung der Pigmentierung derselben.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines durch Melanocytenhyperaktivität verursachten Zustands.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines die Hemmung von Tyrosinase erfordernden Zustands.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben topisch zu applizieren ist.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments, das geeignet ist zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung wie zum Beispiel Psoriasis, Dermatitis oder Akne, oder zur Behandlung von Kopfschuppen bei einem Menschen.
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