JP3880265B2

JP3880265B2 - 脂溶性物質の水性液剤

Info

Publication number: JP3880265B2
Application number: JP32519299A
Authority: JP
Inventors: 孝一渋沢; 一久佐村; 徹鈴木; 高子岩田
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2007-02-14
Anticipated expiration: 2019-11-16
Also published as: JP2000212066A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は脂溶性物質の含水水性液剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に脂溶性物質は水に対して不溶性であり、食品や医薬品に添加する際に分離し不均一になりやすいという欠点がある。この点を解決するために、種々の試みがなされている。
例えば、特開昭62-250941号公報には、天然または合成の精油、色素、ビタミン、香料より選ばれる１種または２種以上よりなる非水溶性物質１〜70重量部に水酸基価970以下のポリグリセリンをモノ、ジ、トリエステル化して得られるポリグリセリン脂肪酸エステル１〜90重量部と水0.1〜50重量部および多価アルコール１〜90重量部を混合し可溶化することを特徴とする可溶化液の製造法が記載されている。
また、特開昭63-23811号公報には、乳化剤を含有する油相中に薬物を分散させ、注射用水を用いて乳化し、高圧ホモジナイザーを用いて均質化して得られる医薬製剤について開示されている。
さらに、特許2734520号公報には、脂溶性の薬理活性物質、全量の0.1〜3.0w/v％の油相成分並びにリン脂質および非イオン性界面活性剤を必須成分とする0.1〜20w/v％の乳化剤を2000kg/cm²以上の能力を有する高圧乳化機を用いて乳化することを特徴とする、平均粒子径が10nm以上40nm未満である微粒子脂肪乳剤の製造方法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このようにして得られた製剤は、安定性や均一性、透明度の面から見ると未だ十分ではなく、さらに技術的に改良する必要があるものと考えられる。
したがって、本発明は長期間に渡って均一性が保たれ安定性が高く、しかも透明度の高い脂溶性物質の水性液剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
これらの状況から本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、脂溶性物質に乳化剤、多価アルコールを加え均一化した後、高圧処理することによって上記の課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は脂溶性物質を乳化剤、多価アルコールおよび水を攪拌混合した後、高圧処理することを特徴とする脂溶性物質水性液剤、およびその製造方法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明では、脂溶性物質にステアリン酸デカグリセリル、レシチン、リゾレシチン等の乳化剤、プロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコールおよび水を加え、ホモミキサー、コロイドミル等で均一化した後に、高圧ホモジナイザーを用いて高圧処理して水性液剤を調製する。
【０００６】
本発明における脂溶性物質は医薬品、化粧品、食品等の原料物質として使用されるものであればいずれでもよく、特に限定されない。好ましくはテプレノン、ユビデカレノン、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ヒノキチオール等の薬剤として使用される脂溶性化合物、ビタミン類、エステル油、鉱物油、ＤＨＡ、肝油、魚油、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、月見草油、スクワラン、ヒマワリ油、しそ油等の油脂、カロチン、アナトー色素等の油溶性色素、ビタミンＥ、ＢＨＴ、γ−オリザノール等の酸化防止剤、メントール、シオネール、ローズ油等の着香料、食品や健康食品、化粧品、医薬品等に使用される物質である。さらに好ましくはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の脂溶性ビタミン、またはこれらの混合物である。
脂溶性物質の含有量は通常１〜40％、好ましくは5〜30％である。
【０００７】
本発明において乳化剤とは、ラウリン酸デカグリセリル、ミリスチン酸デカグリセリル、パルミチン酸デカグリセリル、ステアリン酸デカグリセリル、アラキン酸デカグリセリル、ベヘン酸デカグリセリル、カプロレイン酸デカグリセリル、ラウロレイン酸デカグリセリル、ミリストレイン酸デカグリセリル、パルミトレイン酸デカグリセリル、オレイン酸デカグリセリル、バクセン酸デカグリセリル、リシノレイン酸デカグリセリル、ガドレイン酸デカグリセリル、リノール酸デカグリセリル、リノレン酸デカグリセリル、アラキドン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、リゾレシチン、ヒドロキシル化レシチン、ケファリン、リゾケファリン、プラスマローゲン等のグリセロリン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のポリオール系界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン系界面活性剤、サポニン、シニグリン、ヘスペリジン、セレブロシド等の配糖体等を意味する。好ましくはステアリン酸デカグリセリル、オレイン酸デカグリセリル、レシチンおよびリゾレシチンである。なお、上記のポリグリセリン脂肪酸エステルは、モノエステル、ジエステル、トリエステルのうち１〜３種の混合物が好ましく、モノエステルにジエステル及び／又はトリエステルを混合したものがさらに好ましい。
これら乳化剤の含有量は、通常3〜50％、好ましくは5〜30％である。
【０００８】
また、多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレグリコール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、キシロース、グルコース、ラクトース、マンノース等を使用することができる。好ましくは糖アルコールである。これら多価アルコールの含有量は、通常10〜90％、好ましくは30〜85％である。
これら多価アルコールは市販されている物を使用すればよい。例えば、本発明において使用したD-ソルビトール液、還元麦芽糖糖水飴液は約60〜80％の固形物と約20〜40％の水を含む液である。
【０００９】
均一化する際に使用できるミキサーとしては、ホモミキサー、ホモジェッター、ポリトロンホモジナイザー、クレアミックス、ヒスコトロン等の高速攪拌機、プロペラ攪拌機、タービン攪拌機、コロイドミル、加圧乳化機等が挙げられる。均一化および高圧処理する際の温度範囲は、通常は常温から約90℃であり、好ましくは60〜80℃である。
また、高圧処理時の圧力範囲は限定されないが、通常は100〜5000kg/cm²であり、好ましくは500〜2000kg/cm²、さらに好ましくは750〜1800kg/cm²である。
【００１０】
本発明に係る脂溶性物質の水性液剤は、医薬品、動物用医薬品、食品、健康食品、特定保険用食品、家畜用飼料、水産用飼料、ペットフード、ドリンク剤、抗酸化剤、化粧品配合剤、またはこれらに対する添加物として使用することができる。その際、水性液剤をそのまま用いることもでき、また公知の賦形剤を加えて、固形化することもできる。
医薬品として用いる場合には、エアゾル剤、チンキ剤、エキス剤、含漱剤、洗口液、エリキシル剤、ローション剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、造影剤、経膣剤、経腸剤、軟膏剤、錠剤、チュアブル剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、注射剤等とすることもできる。
また、食品の例としては、清涼飲料水、炭酸飲料、乳飲料、果実飲料、スポーツドリンク等の飲料、菓子、パン類、ハム、ベーコン、ソーセージ等の食肉加工製品、マーガリン等の油脂加工製品、こんぶ、素干品、煮干品等の水産加工品、ちくわ、かまぼこ等の水産ねり製品、麺類、食酢、みそ、しょうゆ等の発酵食品、さとう、はちみつ、でんぷん糖の糖類、冷蔵・冷凍食品、半調理・調理済食品、酒類、アイスクリーム類、経腸栄養食品などが挙げられる。
化粧品としては、香水、オーデコロン、浴用剤、制汗剤、歯磨剤、洗口液、化粧水、乳液、クリーム等の基礎化粧品、石鹸、皮膚洗浄料、毛髪用化粧品、ボディケア製品等を例示することができる。
【００１１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１各種ビタミンＥ水性液剤
表１に示した処方で、各成分を混合し、約70℃に加温しながら、ホモミキサーで10000rpm×５分間攪拌混合して、均一な水性液剤を調製した。この水性液剤を高圧乳化機を使用して、1000kg/cm²で高圧処理を行い、ミックストコフェロール水性液剤を得た。ミックストコフェロールとして、E mix A40（商品名、エーザイ(株)製、以下ミックストコフェロールと表記）、その他の成分は市販のものを用いた。
これらの高圧乳化処理液を、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）で、ビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率、45℃で１カ月間静置した後の透過率も測定した。
その結果、いずれの処方においても良好な透過率を示した（表１）。
【００１２】
【表１】

【００１３】
次に、高圧処理を実施せず作製したビタミンＥ水性液剤の透過率を、比較例として以下に掲げる。
比較例１
表２に示した処方で、各成分を混合し、約70℃に加温しながら、ホモミキサーで10000rpm×５分間攪拌混合して、均一な水性液剤を調製した。
これらの水性液剤を、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）でビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。その結果、いずれの処方においても実施例１の処方と比較して、透過率は低くなる傾向を示した（表２）。
【００１４】
【表２】

【００１５】
以下に各種脂溶性薬物を使用した際の水性液剤の例と、組成成分や作製条件の違いによる影響等の例を掲げる。
実施例２各種ビタミン水性液剤
表３に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、各種ビタミンの水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）で、それぞれのビタミンとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。
その結果、各種ビタミン水性液剤の透過率は、いずれの処方においても良好であった（表３）。
【００１６】
【表３】

【００１７】
実施例３各種脂溶性薬物の水性液剤
表４に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、各種脂溶性薬物の水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）でそれぞれの薬物（処方13は大豆油）として0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。
その結果、各種脂溶性薬物水性液剤の透過率は、いずれの処方の場合にも良好であった（表４）。
【００１８】
【表４】

【００１９】
実施例４処理圧力の違いによる透過率への影響
表５に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、ミックストコフェロールの水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水でトコフェロールとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。処理圧力は300、500、750、1000、1500および1800kg/cm²とした。その結果、500kg/cm²以上の圧力で処理すると好ましい結果が得られ、特に750kg/cm²以上の圧力で処理したものは、透過率が極めて良好であった。
【００２０】
【表５】

【００２１】
実施例５脂肪酸鎖種の違いによる透過率への影響
表６に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、ミックストコフェロールの水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）でそれぞれビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。
その結果、脂肪酸鎖としてステアリン酸またはオレイン酸を使用したときには、液性、加熱処理に関係なく透過率は良好であった。ミリスチン酸またはラウリン酸を使用したときには、精製水で希釈したとき（加熱処理時を含む）および酸溶液で希釈した直後の透過率は良好であったが、酸溶液で希釈し、90℃で加熱処理をした場合には透過率は低下する傾向を示した（表６）。
【００２２】
【表６】

【００２３】
実施例６レシチンまたはリゾレシチンを用いたビタミンＥ水性液剤
表７に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、ミックストコフェロールの水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）でそれぞれビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。
その結果、いずれの処方においても透過率は良好であった（表７）。
【００２４】
【表７】

【００２５】
実施例７多価アルコールの違いによる透過率への影響
表８に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、ミックストコフェロールの水性液剤を得た。これらの液剤について、精製水または酸溶液（0.75％酒石酸-酒石酸ナトリウム緩衝液、pH3）でそれぞれビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、640nmにおける透過率を測定した。また、それぞれの希釈液について、90℃で３分間の加熱処理を行った後の透過率も測定した。
その結果、いずれの処方においても透過率は良好であった（表８）。
【００２６】
【表８】

【００２７】
実施例８官能試験
表９および10に示した処方で実施例１と同様の方法を用いて、ミックストコフェロールの水性液剤を得た。また、表11に示した処方の市販品のビタミンＥ製剤を用意した。これらの液剤を、精製水または市販のドリンク剤で、それぞれビタミンＥとして0.01％の濃度になるように希釈し、官能試験に供した。
４人の熟練したパネラーが、約20mlの各希釈液を約５秒間口に含んで吐き出し、味と香りを以下の４段階で評価した。◎：製品の風味に影響を与えない。○：製品の風味に対する影響は少ない。△：製品の風味に影響を与える。×：製品の風味に影響を与え、飲料用として適さない。
その結果を表９、10および11に示した。
【００２８】
【表９】

【００２９】
【表１０】

【００３０】
【表１１】

Claims

５〜３０％重量部の脂溶性物質、５〜３０％重量部の乳化剤、３０〜８５％重量部の多価アルコール及び水をミキサーで、６０〜８０℃で攪拌混合した後に、高圧ホモジナイザーを用いて６０〜８０℃で、かつ500〜2000kg/cm²で処理して得られることを特徴とする、油脂を実質的に含まない脂溶性物質水性液剤であって、
脂溶性物質が、ビタミン類及び／又は脂溶性薬物であり、
ビタミン類が、ビタミンＡ、ＥおよびＫ、またはそれらの誘導体から選ばれる１種以上であり、
脂溶性薬物がテプレノンまたはコエンザイムＱ10であり、
乳化剤が、ステアリン酸デカグリセリル及び／またはリゾレシチンであり、
脂溶性物質に対する乳化剤の配合比が０．５〜１．５である、
脂溶性物質水性液剤。
１０〜２０％重量部の脂溶性物質、５〜２０％重量部の乳化剤、４５〜８０％重量部の多価アルコール及び水をミキサーで、６０〜８０℃で攪拌混合した後に、高圧ホモジナイザーを用いて６０〜８０℃で、かつ500〜2000kg/cm²で処理することを特徴とする請求項１に記載の脂溶性物質水性液剤。
多価アルコールがグリセリン、ソルビトール及びマルチトールの少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載の脂溶性物質水性液剤。
高圧ホモジナイザーでの処理が750〜1800kg/cm²である請求項１ないし請求項３のうち一項に記載の脂溶性物質水性液剤。
脂溶性物質水性液剤を０．７５％酒石酸及び酒石酸ナトリウム緩衝液で希釈したとき、脂溶性薬物及び／またはビタミン類の濃度が０．０１％である希釈液の波長640ｎｍにおける透過率が、９０％以上であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のうち一項に記載の脂溶性物質水性液剤。
前記希釈液を９０℃で加熱処理を行った後の波長640ｎｍにおける透過率が９０％以上であることを特徴とする請求項５に記載の脂溶性物質水性液剤。
請求項１〜請求項４の脂溶性物質水性液剤を含み、波長640ｎｍで測定したときの透過率が９０％以上であることを特徴とする液剤、シロップ剤またはドリンク剤。
請求項１〜請求項４の脂溶性物質水性液剤を含み、波長640ｎｍで測定したときの透過率が９０％以上であることを特徴とする飲料。