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JP3036881B2 - ビロバリデ誘導体、この用途及びこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

ビロバリデ誘導体、この用途及びこれを含有する薬剤組成物

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JP3036881B2
JP3036881B2 JP3102195A JP10219591A JP3036881B2 JP 3036881 B2 JP3036881 B2 JP 3036881B2 JP 3102195 A JP3102195 A JP 3102195A JP 10219591 A JP10219591 A JP 10219591A JP 3036881 B2 JP3036881 B2 JP 3036881B2
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ボンバルデッリ エツィオ
ムスティチ ジウゼッペ
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インデナ エッセ ピ ア
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビロバリデ（ｂｉｌｏｂ
ａｌｉｄｅ）、即ちイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂ
ａ）の葉から抽出したセスキテルペンと天然又は合成リ
ン脂質類との錯体、該錯体の調製及び該錯体を治療に使
用することに関する。本発明により調整した錯体は新規
化合物である。事実、これらは元の成分とは物理化学特
性及び分光特性が著しく相違している。また、それ自体
を薬剤組成物は活性成分として配合できる。
【０００２】
【従来の技術】天然物とリン脂質類との錯体の製造につ
いては既に本発明者が研究しているところであり、フラ
ボノイド頼（ＵＳ−４，７６４，５０８；ＥＰ−０，２
７５，００５Ａ２）やサポニン類（ＥＰ−０，２８３，
７１３Ａ２）等の極性の高い物質のバイオアベイラビリ
ティを増強して、作用の吸収及び持統を改善する方法を
提案している。また、上記本発明による化合物の場合に
ついては、リン脂質類との錯体を形成することにより、
新規な生物学的活性を示す化合物の製造が可能になる。
【０００３】ビロバリデとリン脂質類との新規錯体は、
【化１】の式１（式中、Ｒ及びＲ １ は同一か異なる残基
で、Ｃ １６ 〜Ｃ ２２ の飽和又は不飽和脂肪酸のアシル残
基を、そしてＲ ２ は次の残基−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ − Ｎ−
（ＣＨ ３ ） ３ 、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＮＨ ３ 、及び−ＣＨ
２ −ＣＨ ２ −（ＣＯＯＨ）−ＮＨ ３ のいずれかひとつを
示す。）に示す構造式で表すことができる。これら錯体
の調整に使用するリン脂質類は天然又は合成のいずれで
あってもよい。
【０００４】通常、本発明による錯体は芳香族炭化水素
類、ハロゲン誘導体やある種の環式エーテル類等の非極
性溶剤中で１モルのリン脂質と１モルのビロバリデとを
反応させることにより製造することができる。最終精製
物は反応溶液の蒸発か、適当な溶剤を用いて錯体を析出
処理すれば単離できる。また、これら錯体は各成分をジ
オキサン中で反応させて得た精製物を脂質親和化するこ
とによって製造することができる。
【０００５】錯体の形成は核磁気共鳴分析法によって確
認できる。また、この分析法によれば、２つの反応分子
種と反応に関与する分子部分間の相互作用も確認でき
る。上述したように、錯体を製造するために選択される
リン脂質類はコリン、エタノール又はイノシトールの誘
導体である。すなわち、グリセロール部分が飽和又は不
飽和Ｃ１６〜Ｃ２２アシル鎖に結合したものである。通
常、天然リン脂質類は大豆から抽出したものでもよく、
あるいは動物源のものでもよい。一方、合成リン脂質類
は均質なアシル鎖をもつもので、各種文献に記載されて
いる方法で製造できる。ビロバリデはリン脂質に強い親
和性を示すため、新規分子の物理化学特性や分光特性を
著しく変性する結合が生じる。事実、錯体の１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルでは、テルペン基のプロトンからの信号の
一部は存在せず、別な一部はシフトし、著しく広がって
いる。脂質のプロトンからの信号は可視信号であるが、
一部変調を受けている。遊離リン脂質のスペクトルにお
ける鋭い一重項として現れるリン脂質のＮ−ＣＨ３信号
は錯体では広いバンドとして現れ、この分子部分が錯体
の発生に関与していることを示している。プロトンスペ
クトルにおいて、脂質鎖からの信号は明らかに可視信号
であり、これら鎖が溶剤中で移動性を保持してことを示
している。錯体とその個々の成分を１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトルについて比較すると、プロトンについて報告した
のと同様に、著しい変化が生じていることが判る。錯体
のスペクトルには、セスキテルペンからの信号の多くが
欠如している。また、リン脂質のコリン及びグリセリン
成分に属する炭素からの信号は実際に認められない。脂
質鎖からの信号はプロトンスペクトルと炭素スペクトル
の両者において（幾分広い形で）記録でき、これら鎖が
溶剤中で移動性を保持していることを示している。フラ
ボノイド類やサポニン類等の極性化合物の場合とは対照
的に、これら錯体の形成には、リン脂質のアシル部分が
明らかに関与している。アシル鎖からの信号は広い。恐
らく、錯体に結合した物質との相互作用により部分的不
動態化が生じているのがその理由と考えられる。また、
錯体は恐らく錯体アシル鎖に一部とりこまれているとか
んがえられるが、濃度１．１ｐｐｍにおける信号がプロ
トンスペクトルにおいて広い形で記録でき、また炭素ス
ペクトル中では可視的であるｔ−ブチルの場合と同様
に、その基の一部は周囲の媒体に暴露されたままになっ
ている。この点において、本発明による錯体は他の化合
物について説明したものとは相違している。
【０００６】例外はあるものの、本発明錯体は標準的な
脂肪酸含有量（全脂肪酸含有率として表した場合、リノ
レイン酸６３％、パルミチン酸１６％、オレイン酸１１
％、及びステアリン酸３．５％）をもつ植物源の天然ホ
スファチジルコリンを使用して優先的に製造されるもの
である。
【０００７】本発明錯体によれば、それ自体が親油性分
子であるビロバリデの有用な投与モードを提供できる。
基本化合物の構造がそのままにもかかわらず、特異活性
が数倍も高いビロバリデの新規誘導体は、以前は予測で
きなかった程の作用を発揮する。特異活性増強のため、
投与量を抑えることができ、経済的に有利である。ビロ
バリデがイチョウの葉に０．０１％末満の濃度で存在す
ることから、特異活性の高い誘導体を使用できる利点は
明らかである。
【０００８】治療という点からみれば、ビロバリデは各
種原因の神経障害の治療に有効な活性を示すことがすで
に報告されている（ＤＥ−３３３８９９５）。ところ
が、抗炎症性については何も言及されていない。まして
や、試験結果はない。逆に、リン脂質との錯体が形成す
る結果著しく向上した神経親和性はいうまでもなく、抗
炎症活性は本発明の重要な部分である。後者の場合に
は、純粋なリン脂質のみでなく、脳神経、皮膚神経や末
梢神経から抽出したリン脂質混合物が特に有効である。
化粧品や軽度の皮膚病治療薬等のためには、植物性リン
脂質の天然又は精製混合物が有利に使用できる。
【０００９】生物学的な点から、全身投与後か局部投与
後にラットにおけるカラゲニン誘発浮腫やマウスにおけ
るクロトン油誘発浮腫等の古典的モデルを使用して、本
発明方法により合成した錯体の抗炎症性について評価し
た。
【００１０】局部投与の場合、リン脂質との錯体は、抗
浮腫性の向上から判定したところ、バイオアベイラビリ
ティが明らかに、有意味に高くなる。
【００１１】
【表１】 表１は、遊離ビオバリド及びそのジステアロイル−ホス
ファチジルコリンとの等モル錯体を用いて得た抗炎症活
性についての結果を示す。
【００１２】他の飽和リン脂質との錯体も同様な挙動及
び作用を示す。
【００１３】リン脂質自体の関与がかなりあるため、リ
ネオイル−ホスファチジルコリンとの、天然ホスファチ
ジルコリンについて上記で報告されている脂肪酸の含有
率が平均的な大豆ホスファチジルコリンとの、あるいは
牛又は豚の脳から抽出したホスファチジルコリンとの錯
体は試験においてより高い活性を示す。他の物質につい
て見られるように、ビオバリデとリン脂質との錯体は、
同じ投与方法で同量投与した遊離ビオバリデと比較した
場合、活性成分の作用持統時間が長い。
【００１４】表２に示したように、経口投与後、ビオバ
リデとリン脂質との錯体はより高いバイオベイラビリテ
ィを示し、この結果薬力学的反応が増強する。
【表２】 表２は、ラットの足におけるカラゲニン浮腫に対するビ
ロバリド／ジステアロイル−ホファチジルコリン錯体の
抗炎症活性を示す。
【００１５】より複合的な神経栄養活性及び抗脳浮腫活
性について、一応の結果を与え間接試験により検討し
た。ビオバリデ及びその錯体の神経保護活性について
は、Ｒａｎｄａｌｌ及びＳｅｌｉｔｔｏの炎症痛試験、
及び神経ガスやスズ及び鉛の有機誘導体等の神経毒性剤
で中毒症状を誘発した動物のホットプレート試験により
評価した。損傷神経の回復率電気生理学的に検討したと
ころ、運動神経におけるインパルス伝達速度が増し、ま
た知覚神経における伝達速度も増した。驚くべきこと
に、これら実験のいずれにあいても、ビオバリデとリン
脂質との錯体は遊離ビオバリデよりも高い活性を示し
た。
【００１６】さらに、ビオバリデ及びそのジステアロイ
ル−ホスファチジルコリンとの錯体について、外傷によ
るラットの伸筋の筋肉細胞の再神経支配及び座骨神経の
再生に干渉する能力を電気生埋学的に検討した。試験薬
剤は腹腔投与か経口投与によりビオバリデ１０ｍｇ／ｋ
ｇの投与量で１週間のうち６日間検体動物に投与し、一
以上の運動神経末端を受け取る筋肉細胞を評価すること
により神経除去後異なる時期に効果を調べた。生理学的
点からみると、多数回の神経支配は陰性症状であるが、
これは神経支配を受けた細胞の不安定化に通じるため、
生理学的症状の回復に有利な薬剤は極めて価値があると
みることができる。本実験により、遊離状態にあるビオ
バリデは神経除去３０日後でのみ多数回の神経支配にか
なり抑制作用を示すが、そのジステアロイル−ホスファ
チジルコリンとの錯体はかなり早い時期に作用を発揮
し、早くも外傷を受けた２０日後に多数回の神経支配と
かなり拮抗作用を発揮する。外傷２５日後に遊離状態の
ビオバリデは多数回の神経支配を受けた筋肉細胞率に大
きな作用を示す。但し、対照と比較した場合には、それ
程でもなく、統計的には有意味な差はない。これら上記
検討結果を表３に示す。
【表３】 表３は、神経除去後の異なる時期における外傷後の多数
回神経支配筋肉細胞率及び座骨神経の回復率を示す。
【００１７】抗浮腫活性は血管レベルにおけるプロスタ
グランジン合成に対する干渉に一部関係がある。即ち、
本発明の有効性には影響はない。対照的に、運動神経伝
達の改善は軸索の迅速な機能回復に帰すことができる。
ビオバリドは、構造的にはよく知られているジンコリデ
類（ｇｉｎｇｋｏｌｉｄｅｓ）に関係しているが、遊離
状態でも、またリン脂質との錯体状態でも、非常に弱い
抗ＰＡＦ活性を示す。これによって異なる炎症モデルに
おいて認められる拮抗作用を説明できない。逆に、該化
合物はその主作用に好影響を与えることができる非特異
的な免疫変調活性を示す。
【００１８】上記結果に基づけば、ビオバリドと適当な
リン脂質との錯体は各種原因の多数の神経障害、例えば
糖尿病や自己免疫疾病を始めとする異なる病因の炎症症
状の治療に有効に適用することができる。経皮吸収が広
範囲であるため、本発明物質は浅い炎症や、関節にまで
も影響する深い炎症、あるいは感染、腫瘍や代謝による
炎症に付随する神経障害の治療に特に有効である、
【００１９】適当な条件下でビオバリドをリン脂質を反
応させると、物理化学特性が各構成成分とは完全に異な
る新規錯体が生成する。これら錯体は遊離状態のビオバ
リドよりも高い活性を示すため、通常の薬剤組成物に配
合するのに好適である。
【００２０】ヒトに投与する場合、これら新規物質（錯
体）は１〜５００ｍｇ／日の投与量で投与でき、またこ
れらは１日１回又は数回にわけて投与できる。また、患
者の症状に応じて局部的に、あるいは各種量で投与でき
る。
【００２１】以下、本発明を実施例により説明するが、
本発明はこれらに制限されるものではない。実施例１ ビオバリドとジステアロイル−ホスファチジルコリンと
の等モルの錯体の調整 １００ｍｌフラスコに塩化メチレン５０ｍｌ、ビオバリ
ド３．２６ｇ及びジステアロイル−ホスフアチジルコリ
ン７．９５ｇを懸濁してから、軽く還流しながら加熱し
て、内容物を完全に溶解する。溶液を冷却し、蒸発処理
して、乾固した後、残留物を２５ｍｌの塩化メチレンに
再溶解する。澄明溶液を小容量まで濃縮し、濃厚物を５
０ｍｌのヘキサンを注入する。この結果、十分量の析出
物が沈殿し、これを次に瀘過・乾燥する。これにより、
ビオバリド／ジステアロイル−ホスファチジルコリン錯
体１１ｇが生成する。特性は次の通りである。融点：２
４４〜６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３：０．８ｐｐ
ｍにおける−ＣＨ３，１．１４ｐｐｍにおけるＣ−（Ｃ
Ｈ３）３，１．４〜２．１ｐｐｍにおける−ＣＨ２−、
３．３ｐｐｍにおけるＮ−（ＣＨ３）３、及び６．２８
ｐｐｍにおける１２−Ｈ。ビオバリド、ジステアロイル
−ホスファチジルコリン及びこれらの等モル錯体の重畳
スペクトルの図２に示す。
【００２２】実施例２ビオバリドと大豆から抽出した純粋なホスファチジルコ
リンとの錯体の調整 ７．７ｇの大豆ホスファチジルコリン（Ｌｉｐｏｉｄ
Ｓ−１００）を含有する５０ｍｌ塩化メチレン溶液に連
続攪拌しながら３．２６ｇのビオバリドを加える。還流
しながら、混合物を加熱して、内容物を完全に溶解した
後、減圧乾燥して、蒸発乾固する。残留物を塩化メチレ
ンに再溶解し、再濃縮し、これにより乾固する。これに
より、１０．４ｇの黄色生成物を得る。分光特性は次の
通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３：０．８ｐｐ
ｍにおける−ＣＨ３、１．１８ｐｐｍにおけるＣ−（Ｃ
Ｈ３）３、１．４〜２．４ｐｐｍにおける−ＣＨ２−、
３．３ｐｐｍにおけるＮ−（ＣＨ３）３、５．１〜５．
４ｐｐｍにおけるオレフィンプロトン及び６．２８ｐｐ
ｍにおける１２−Ｈ。
【００２３】実施例３ ビオバリドとジステアロイル−ホスファチジルエタノー
ルアミンとの錯体の調整 ３．２６ｇのビオバリドを７．５６ｇのジステアロイル
−ホスファチジルエタノールアミンと共に４０ｍｌの無
水ジオキサンに溶解する。生成した溶液を脂肪新和化す
る。この結果、塩化メチレン及びベンゼン中に柔らか
い、白色固体が得られる。分光特性は次の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３：０．８ｐｐｍにおける−
ＣＨ３、１．１４ｐｐｍにおけるＣ−（ＣＨ３）３、
１．４〜２．１ｐｐｍにおける−ＣＨ２、及び６．２８
ｐｐｍにおける１２−Ｈ。
【００２４】実施例４ビオバリドと牛の脳から抽出したリン脂質類の天然混合
物との錯体の調整 ３．２６ｇのビオバリドを７．５ｇの脳リン脂質と一緒
に４０ｍｌの酢酸エチルに懸濁する。この懸濁液を４０
℃に加熱して、内容物を完全に溶解した後、蒸発乾固す
る。ワックス状残留物を２５ｍｌの塩化メチレンに再溶
解する。この溶液に脱色用木炭０．１ｇを加えてから、
瀘過する。澄明な瀘液を減圧濃縮し、乾固する。この結
果、濃いオイル状を呈するわら色の生成物が得られる。
分光特性は錯体に特徴的なものである。
【００２５】実施例５ ビオバリドと脳リン脂質との錯体のミクロの分散水溶液
の調整 牛の脳皮質から抽出したリン脂質類混合物、即ち３１％
ホスファチジルコリン、１４％ホスファチジルエタノー
ルアミン、１１％ホスファチジルイノシトール及び少量
のリン脂質からなる組成に特徴がある混合物７．５ｇと
一緒に３．２６ｇのビオバリドを５０ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解する。全内容物が溶解したなら、溶剤を減圧蒸
発する。最初にＵｌｔｒａｔｕｒａｘ、次に超音波破砕
を使用して、７５０ｍｌの蒸留水に残留物を再溶解す
る。このようにして得たミクロ分散液を上記したような
症状の経皮治療に直接適用することができる。
【００２６】実施例６ ビオバリド／ジステアロイル−ホスファチジルコリン錯
体含有カプセルの調整 ２５０ｍｇカプセル ビオバリド／ジステアロイル−ホスファチジルコリン錯体 ２３０ｍｇ 微小シリカゲル １５ｍｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム。 ２．５ｍｇ実施例７ ビオバリド／ジステアロイル−ホスファチジルコリン錯
体含有クリームの調整 １００ｇクリーム ビオバリド／大豆ジステアロイル−ホスファチジルコリン錯体 １ｇ カルボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９３４） １３ｇ ナトリウムラウリルサルコシネート（３０％） ０．５ｇ ポリソルベーテ ３ｇ 水素化ラノリン ５ｇ スパーマセチ ５ｇ ポリイソプレン ５ｇ シリコンオイル ０．５ｇ 水酸化ナトリウム（１Ｎ） ４ｇ 水 〜１００ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１におけるビロバリド、ジスデアロイル
−ホスファチジルコリン及びこれら錯体の重畳スペクト
ル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/685 Ａ６１Ｋ 31/685 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 25/02 25/02 29/00 29/00 Ｃ０７Ｆ 9/10 Ｃ０７Ｆ 9/10 Ｂ //(Ｃ０７Ｄ 493/14 307:00） (56)参考文献 特開 平３−264533（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−156923（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−109522（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/14 A61K 7/00 A61K 7/48 A61K 31/366 A61K 31/685 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の 【化１】に示した構造のビロバリデと天然または合成の
    飽和または不飽和リン脂質類との錯体： 【化１】 式中、ＲおよびＲ１は同一か異なる残基で、Ｃ１６〜Ｃ
    ２２の飽和または不飽和脂肪酸のアシル残基を、そして
    Ｒ２は次の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）３、
    −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−
    （ＣＯＯＨ）−ＮＨ３のいずれか一つを示す。
  2. 【請求項２】 リン脂質類をコリンおよびエタノールア
    ミンから誘導した請求項１に記載の錯体。
  3. 【請求項３】 ビロバリデとリン脂質を非極性溶剤中で
    反応させ、そして得られた錯体を非溶剤を用いて析出さ
    せるか、脂肪親和化により単離することからなる請求項
    １に記載の錯体を製造する方法。
  4. 【請求項４】 使用する非極性溶剤が芳香族炭化水素、
    ハロゲン化誘導体または環式エーテルである請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記反応体を化学量論比で反応させる請
    求項３、４のいずれかひとつに記載の方法。
  6. 【請求項６】 適当な賦形剤との混合物の形で請求項
    １、２のいずれかひとつに記載の錯体を抗炎症活性成分
    として含有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１、２のいずれかひとつに記載の
    錯体を活性成分として含有する化粧品用組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１、２のいずれかひとつに記載の
    錯体を活性成分として含有する皮膚治療用組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の錯体を使用して抗炎症
    性および抗神経毒性を示す薬剤を製造する使用方法。
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