DE68910275T2

DE68910275T2 - Arzneimittel und Methode zur Steigerung der mikrozirkulätorischen Durchfluss-Rate sowie des Volumens in den Kapillargefässen der Haut.

Info

Publication number: DE68910275T2
Application number: DE89111110T
Authority: DE
Inventors: Curri Sergio Bertini
Original assignee: CAVIGLIA MIRELLA
Current assignee: CAVIGLIA MIRELLA
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-06-19
Publication date: 1994-02-24
Anticipated expiration: 2009-06-20
Also published as: CA1333999C; ATE96323T1; EP0369105B1; DE68910275D1; IT1231260B; EP0369105A1; IT8822640A0; US5280020A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente zur Erhöhung der mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit und des Volumens in den zur Haut führenden Kapillaren und vor allem Medikamente der genannten Art, mittels welcher die Erhöhung der mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit und des Volumens durch erhöhte arterio-artereolare Gefäßbewegung erzielt wird.
Von den Medikamenten, die als periphere Vasodilatatoren klassifiziert werden und welche in höherem Maß zur Behandlung von funktionellen und organischen peripheren Gefäßerkrankungen eingesetzt werden, werden Aminoketonderivate von Phloroglucin, wie z.B 4-(Pyrrolidinyl)-1(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanon; 2',4',6'-Trimethoxy-4-(1'-pyrrolidinyl)butyrophenon; (2,4,6- Trimethoxyphenyl) (3-pyrrolidinopropyl)keton auch in hohem Maß zur Verbesserung der Mikrozirkulation eingesetzt.
Medikamente dieser Art mit der allgemeinen Formel C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;C1NO&sub4; (in der Hydrochloridform) werden in der deutschen Patentveröffentlichung DE-A-2 122 144 (1971), in der US-Patent-Veröffentlichung US-A- 3 895 030 (1971) und in der italienischen Patentveröffentlichung IT-A-1 120 968 beschrieben und die Medikamente, auf welche sich die vorliegende Erfindung in erster Linie bezieht, sind unter dem Namen Buflomedilhydrochlorid im Handel und werden unter den Warenzeichen BUFENE (I.C.I.). LOFTIL (ABBOT), BUFLAN (PIERREL), IRRODAN (BIOMEDICA FOSCANA) und FLOMED (PULITZER) verkauft.
Nach der landläufigen Interpretation nimmt man an, daß der Wirkmechanismus der Medikamente der genannten Art auf einem calciumantagonistischen Effekt beruht, wobei sie in den Transmembran-Transfer von Calcium in den glatten arteriellen Muskeln eingreifen oder auf das Absetzen von Blutplättchen und auf die Verformbarkeit von Erythrozyten einwirken: das führt zu eine Aktivität in bezug auf die periphere arterielle Zirkulation und ferner zur einer Erhöhung des lokalen Blutflusses mit der sich daraus ergebenden Wiederherstellung der mikrozirkulatorischen Funktion.
Im Gegensatz zu dieser Interpretation, welche ein beträchtliches technisches Vorurteil umfaßt, wurde die These aufgestellt, daß die tatsächliche Wirkung des Medikaments auf eine primäre und herausragende vaskulokinetische Wirkung auf die glatte Muskulatur der kleinsten präkapillaren Arterien und Arteriolen der präterminalen Mikrozirkulation zurückzuführen sein muß. Diese Wirkung würde zu einer Erhöhung des Volumens und der Fließgeschwindigkeit in den tributären Kapillarnetzwerken dadurch führen ,daß die arterio-arteriolare Gefäßbewegung verstärkt wird, ohne daß die größeren arteriellen Verzweigungen oder die hämorheologischen Faktoren der Mikrozirkulation wesentlich beeinflußt würden, welche nur eine sekundäre oder Neben-Rolle spielen würden.
Sollte sich diese Interpretation als richtig herausstellen, dann hätte man es mit einer mikrovaskulokinetischen Wirkung als solcher zu tun, in welcher die Pumpwirkung (sphygmische Aktivität) der kleinen präterminalen Arteriolen und Arterien verstärkt wird und die Vaskularisation der tributären Kapillarnetzwerke verbessert wird, wodurch dann schließlich der Gewebsstoffwechsel verbessert wird.
Überraschenderweise konnte man jetzt mittels hochentwickelter Instrumententechnik (Laser-Doppler Tachygraphie, Infrarot-Foto- Puls-Plethysmographie, Hochleistungs-Kontaktthermographie ), feststellen, daß die Verabreichung des Medikaments auf eine organische Stelle, wie z.B. auf die Haut, wo nur die kleinen Arterien und Arteriolen des subpapillären Nervengeflechts der Haut auf ein pharmakologisches Stimulans reagieren und diese Reaktionen lassen sich mittels der genannten Techniken auswerten, zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der präkapillaren Gefäßbewegung sowohl bei physiologischen Zuständen als auch bei funktionellen und organischen peripheren Gefäßerkrankungen führt.
Nach vorliegender Erfindung wird ein Medikament zur Verfügung gestellt, das dazu in der Lage ist, die mikrozirkulatorische Fließgeschwindigkeit und das Volumen in den zur Haut führenden Kapillaren zu erhöhen, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einem zwischen den Molekülen eines Phospholipids, wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus Lecithin, Cephalin, Phosphatidylserin, Mono- und Diinositphosphatid, Phosphatidsäure oder Mischungen davon, und eines Aminoketonderivats von Phloroglucin, bekannt unter dem Namen Buflomedilhydrochlorid der allgemeinen Formel
gebildeten Komplex besteht.
Vorteilhafterweise liegt das Medikament nach vorliegender Erfindung in einer wäßrigen Liposomenmikrodispersion vor.
Das erfindungsgemäße Medikament muß gemäß den sogenannten transepidermalen Kriterien aufgebracht werden, d.h.durch dessen örtliche Anwendung bei geeigneten strukturellen Modifikationen, die es dazu befähigen, die epidermale Schranke zu durchdringen, die Dermis zu erreichen und aus dieser Position heraus, seine mikrovaskuläre Wirkung zu entfalten.
Es ist bekannt, daß die pharmakokinetische Aktivität einer Substanz, die in die Dermis eingeführt wird, sehr unterschiedlich von derjenigen ist, die auf oralem, parenteralem oder intravenösem Wege erzielt wird.
Im allgemeinen läßt die Wirkung nur langsam nach, sie dauert wesentlich länger und vor allem treten weniger Nebenwirkungen bei einer vorgegebenen Dosierung auf.
Auf der klinisch-therapeutischen Ebene hat diese Verabreichungsform aus folgenden Gründen unbestrittene Vorteile:
a) die Anwendungsverfahren sind einfach und wiederholbar
b) die Verabreichung läßt sich über einen längeren Zeitraum fortsetzen, wobei der chronischen und fortschreitenden Natur der in Frage stehenden Gefäßerkrankungsprozesse Rechnung getragen wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform findet die transepidermale Verabreichung des Medikaments über die Hautoberfläche statt, nachdem sich zwischen den Phospholipidvektormolekülen und dem Aminoketonderivat des gewählten Phloroglucins physikochemische Komplexbindungen gebildet haben.
Frühere Forschungen des Erfinders hatten zum Ergebnis, daß diese Komplexbindungen zwischen einigen Phospholipiden und z.B. organischen Verbindungen mit einem Cyclopentan-Perhydrophenanthren-Kern, Polyphenolen und Anthocyanen (anthocyanins) einigen Oligomeren und Dimeren von Glucosaminglycanen, einigen Triterpenen und Triterpenestern, Gangliosiden und einigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit vasokinetischer Aktivität auftreten.
Im spezifischen Fall werden, um die Bildung eines Komplexes zwischen Buflomedilhydrochlorid der allgemeinen Formel (1), wie oben dargestellt, und einem gereinigten Phospholipid, wie z.B. Lecithin, nachzuweisen, Elektrophoresetechniken unter Verwendung von Gelen, die vom Erfinder hergestelltes chromatographisches SDS Polyacrylamid enthalten, eingesetzt. Das Elektrophorese-Verhalten des Buflomedilhydrochlorid- PC-Komplexes wird mit dem verschiedener anderer Phospholipid-Liposompräparaten verglichen. Der Komplex ergibt einen einzigen charakteristischen Streifen bei ca. 215 kD, weit entfernt und unterschiedlich von den charakteristischen Mustern von nicht-komplexierten Liposomen. Auch nach der Extraktion mit Petroläther und nach einer Säuremethanolyse ist der dem Komplex entsprechende Streifen im Vergleich zur (3H)-Verteilung der nicht gebundenen Fettsäurefraktion und zu einem Standardpräparat von Palmitinsäuremethylester unterschiedlich. Die Buflomedilhydrochlorid- PC-Bindung ist, wie festgestellt wurde, eine kovalente Bindung, da sie sowohl bei Behandlung mit 1M Hydroxylamin über einen Zeitraum von 24 Stunden, als auch bei Behandlung mit 0,2 M KOH in Methanol über einen Zeitraum von 30 Minuten instabil ist.

Beispiel für die Herstellung eines Medikaments nach vorliegender Erfindung

Gereinigtes Lecithin, Cephalin oder Phosphatidylserin werden mit einem Aminoketonderivat von Phloroglucin in einem Molverhältnis von 0,5 bis 2 umgesetzt.
Zuerst werden Liposomen-Mikrodispersionen der genannten Phospholipide hergestellt, und nach Einstellen des pH-Wertes auf Werte von 4,8-5,2 und nach Herstellen der Mikrodispersion mittels Beschallung werden geeignete Mengen des Aminoketonderivats bei einer Temperatur von weniger als 45ºC zugegeben. Nach dem Filtrieren mittels geeigneter Filter mit Milliporen wird das Produkt mittels herkömmlicher Techniken gefriergetrocknet, wodurch ein gelblich-weißes Pulver entsteht, das in Wasser nur geringfügig löslich ist, sich aber in organischen Lösungsmitteln leichter löst.
Komplex-phospholipid: Aminoketonderivate von Phloroglucin werden so erhalten und weisen aufgrund der Tatsache, daß der polare Teil des Phospholipidmoleküls nicht an der Bindung beteiligt ist, teilweise hydrophilen Charakter auf.
Die Bildung des Komlexes wird mittels der NMR-Spektroskopie bestätigt, welche konsequente Variationen im C¹³-Spektrum der Kohlenstoffatome im komplexierten Molekül sowie in denen des Cholin- oder Glycerinrestes zeigt, während im P³¹-Spektrum im Vergleich mit nicht-komplexierten Phospholipiden Veränderungen im P-Band beobachtet werden.
Aus jedem der erhaltenen Komplexe wird eine wäßrige Liposomen- Mikrodispersion mit einem Gehalt von 30 mg/ml des Komplexes in destilliertem Wasser hergestellt.
Diese Mikrodispersion ist eine schillernde Flüssigkeit schwach zitronengelber Farbe und wird nach Zugabe von Konservierungsmitteln und bakterienwachstumshemmenden Mitteln, wie Imidazolinidyl-Harnstoff, Isothiazolinonchlorid u.a., mit der Zeit stabil.
Es wird beobachtet, daß bei der epikutanen Anwendung der so erhaltenen wäßrigen Mikrodispersion des Medikaments nach vorliegender Erfindung, in welcher das Phospholipid-Aminoketonderivat von Phloroglucin eine liposome Form angenommen hat, durch einfaches Einmassieren die Epidermis schnell durchdrungen wird, wobei die Hautoberfläche trocken, weich, elastisch und samten bleibt; nach wenigen Minuten treten ein Gefühl von Subparästhesie (leichtes Kribbelgefühl) und ein Gefühl von Wärme auf, ohne daß die Haut gerötet wird.

Verhalten des Buflomedilhydrochlorid-PC-Komplexes in Zellgewebe oder in Organen

Eine der neueren Techniken zum Messen der Integrität von Liposomen in Zellen oder sogar direkt in Organen (z.B. der Haut), ohne daß sie aus dem System entfernt werden müssen, ist die Berechnung von Variationen in der Winkelspektroskopie-Korrelation von 2 Gammastrahlen, die bei der Umformung von In¹¹¹ zu Cd¹¹¹ ausgesendet werden.
Der hohe Umsatz von In¹¹¹ in Chelatform innerhalb der Liposome nimmt tatsächlich ab, wenn die Liposomen aufbrechen; das so freigesetzte In¹¹¹ verbindet sich schnell mit anderen Makromolekülen, wodurch die Liposomenfraktion, die unbeschädigt geblieben ist, leicht gemessen werden kann. Nach der intravenösen Injektion des Komplexes in männliche Sprague-Dawley-Ratten wird die Freisetzung von In¹¹¹ in das Serum bei 73ºC mittels der PAC-Technik aufgezeichnet. Durch Punktion des Herzens werden Blutproben (1ml) entnommen und der Anteil der unbeschädigt gebliebenen und an das Buflomedilhydrochlorid gebundenen Liposomen wird mittels des Winkelvariationsfaktors G22 ( ) berechnet, welcher dann mit dem gleichen Anteil an Liposomen ohne das Medikament verglichen wird. Es wird angenommen, daß der Wert der Liposomen in einer Puffersubstanz 0,59 und der Wert von In¹¹¹ im Serum von Rinderföten 0,1 beträgt, welche Werte, wie man annimmt, 100% bzw. 0% an unbeschädigten Liposomen entsprechen. Diese Technik macht es erforderlich, daß die Liposomen eine große Menge an In¹¹¹, nicht weniger als 10 Mikro -Ci je Mikromol der Liposomenlipide, enthalten.
Das Äquivalent von 10 Mikro Ci(1 Ci = 37 GBq) von In¹¹¹ je Mikromol wird zuerst getrocknet und dann mit 30 ml von 3 mM HCl und 0,5 ml einer Lösung von 15 mM von Acetylaceton in Tris-Puffersubstanz bei einem pH-Wert von 7,6 (10 Mikromol TRIS-hydroxymethylaminomethan/145 mM NaCl) rehydriert.
2 ml der zu testenden Liposomenmikrodispersion werden zu dieser Lösung gegeben und bei 37ºC 60 Minuten lang inkubiert. Die Gegenwart von Acetylaceton, welches ein Ionophor ist , macht es möglich, daß In¹¹¹ die Phospholipidmembran des Liposoms überwindet und dann mit dem Liposom durch die Nitrosotriessigsäure chelatiert werden kann. Durch diese Vorgehensweise werden mehr als 80% des In¹¹¹ wirksam intrapoliert; In¹¹¹, das nicht gebunden ist, wird mittels Durchgang durch eine Säule entfernt.
Vorhergehende Studien haben ergeben, daß die Halbwertszeit des Serums sehr kurz ist und daß es sehr schnell mit dem Urin ausgeschieden wird.
Da nach den Erfahrungen des Erfinders das radioaktive In zu 80% der anfänglichen verabreichten Dosis aus dem Serum wiedergewonnen worden ist, läßt sich daraus schließen, daß In¹¹¹ in den Liposomen geblieben ist und daß der Anteil an an das Buflomedilhydrochlorid gebundenen und im zirkulierenden Blut unbeschädigt gebliebenen Liposomenbläschen sehr hoch ist, nämlich 90%.
Die Untersuchungen des Erfinders ergeben, daß das mit PC komplexierte Buflomedilhydrochlorid überraschenderweise dazu neigt, nach einem ziemlichen langsamen Umsatz, was zu einer tatsächlichen Verzögerungswirkung führt, aus der Bindung freigesetzt zu werden.

Instrumentale Darstellung der Wirkungen

Der Versuch wird an 23 Freiwilligen im Alter von 32 bis 67 Jahren, von denen 3 als gesund gelten, durchgeführt. Der Rest leidet an Arterienverschluß in den unteren Extremitäten, an Arterienerkrankungen aufgrund von Diabetes, an der Bürgerschen Krankheit, an der primären oder sekundären Raynoudschen Krankheit, an Akrocyanose oder am "red vein"-Syndrom (siehe Fig.1).
Ein einzige Dosis (1-5 ml) der Mikrodispersion des erfindungsgemäßen Medikaments wird bei diesen Personen örtlich auf die Haut der Hände, der Wangen, des Arms und Unterarms, der Hand, des Oberschenkels, der Beine und Füße, je nachdem welche Oberfläche der Haut behandelt werden sollte, aufgebracht.
Die instrumentale Auswertung des mikrovasculokinetischen Effekts und des Anstiegs des Fließvolumens in den tributären Kapillarnetzwerken erfolgt durch folgende Techniken:
A- direkte Haut-Wärmemessung
B- Hochauflösende Kontaktthermographie (HRCT)
C- Infrarot-Fotoplethysmographie mittels Computer-Vorrichtung der Laumann GmbH (i.r. Ph.-P.P.)
D- modifizierte Doppler-Tachygraphie mittels Laser zum Auswerten der sphygmischen arterio-arteriolaren Aktivität (L.D.F)

Ergebnisse:

Die instrumentalen Beobachtungen werden unter Basisbedingungen und 30 bis 60 Minuten nach dem Aufbringen gemacht.
SD-Mittelwerte für die Amplitude der plethysmographischen Welle oder der Laser-Doppler-Aufzeichnung, die mittlere maximale Höhe der LD-Aufzeichnungen, die mittleren minimalen Höhen der Aufzeichnungen und die HFRV (Hochfrequenz-rythmische Variation) werden berechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse für die organischen peripheren vaskulären Akrosyndrome sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. TABELLE 1 Organischesperipheres vaskuläres Akrosyndrom (obliterierende Arteriosklerose, Diabetes-bedingte Angiopathie und Bürger'sche Krankheit) Fall Mittel Laser Fall Mittel m.H.= mittlerer Höchstwert m.T.= mittlerer Tiefstwert TABELLE 2 Funktionelles peripheres vaskuläres Akrosyndrom (Raynaud'sche Krankheit, Akrocyanose) Fall Mittel Laser Fall Mittel m.T. = mittlerer Tiefstwert m.H.= mittlerer Höchstwert
Daraus läßt sich ableiten, daß aus Basismittelwerten von 62,5 + 42,03 beim ersten Lesen Werte von 104,83 + 57,45 und beim zweiten Lesen Werte von 180,75 + 74,07 berechnet wurden.
Wie man aus Fig.2 ersehen kann, sind 60 Minuten nach Beginn der Behandlung die Werte für die umfaßte (subtended) Fläche und daher die entsprechende arterio-arteriolare Gefäßbewegung auf mehr als ca. 300% der Basiswerte angestiegen.
Die mittleren maximalen Bereiche für die Spitzenwerte sind ebenfalls angestiegen, und zwar von 68,66 + 23,84 auf 89,5 + 36,9.
Der mittlere Wert der niedrigsten Höhen der Spitzenwerte ist in ähnlicher Weise angestiegen, wenn auch in weniger bemerkenswertem Ausmaß, und zwar von 50,25 + 25,18 auf 60,41 + 30,85 und der Wert von HFRV ist von 47,08 + 21,83 auf 95,83 + 43,48 (siehe Fig.2) angestiegen.
Bei den funktionellen peripheren vaskulären Acrosyndromen ist die Verbesserung in bezug auf die Amplitude der sphygmischen Bereiche wesentlich eindrucksvoller, mit mittleren Werten, die von 79,0 + 84,35 auf 418,6 + 305,35 (siehe Tabelle 2 und Fig.3) angestiegen sind.
Alle anderen Parameter hatten sich in ähnlicher Weise verändert (siehe Fig.3).
Die instrumentalen Variationen bei der Laser-Doppler-Messung zeigen, daß die epikutane Anwendung des Komplexes zu einem statistisch signifikanten Anstieg des mikrozirkulatorischen Fließvolumens mit besserer Perfusion der kapillaren Netzwerke führt, womit eine Verbesserung in der mikrovaskulären Gewebskorrelation und damit den Gewebsernährungsfunktionen und dem Gewebsstoffwechsel verbunden ist.
Die Ergebnisse der direkten Wärmemessung der Haut und der hochauflösenden Kontaktthermographie zeigen einen Anstieg der Hauttemperatur, welcher von 0,5 bis 2ºC variiert und einem Öffnen der kapillaren Netzwerke vor der Entspannung und damit einem Anstieg der mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit und des Volumens zuzuordnen ist, ohne daß dabei irgendeine Hautrötung (Phänomen aktiven Blutstaus) oder Nebenwirkungen auftreten.
Die Infrarot-Fotoplethysmographie (i.r. PH.P.P.), die mittels eines Geräts der LAUMANN GmbH durchgeführt wurde, bestätigt die Laser-Doppler-Ergebnisse, wobei es möglich war, statistisch-signifikante Anstiege der Amplituden der sphygmischen Wellen zusammen mit Modifikationen in deren Form, was einen Anstieg der mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit bedeutet, festzustellen.
Insgesamt wurden diese Variationen in bezug auf die Parameter der arterio-arteriolaren Gefäßbewegung sowohl bei gesunden Personen, ungeachtet des Teils der Haut, an welchem der Versuch durchgeführt worden ist, als auch bei Personen, die an organischen oder funktionellen peripheren Gefäßerkrankungen leiden, festgestellt. Ferner wurde die arterio-arteriolare Gefäßbewegung von weiteren 7 Personen, die an Glatzenbildung leiden, unter Basisbedingungen mittels Infrarot-Fotoplethysmographie und Hautthermographie sowie mittels Kontaktthermographie festgestellt.
Nach epikutaner Anwendung des Komplexes, aus welchem das erfindungsgemäße Medikament besteht, in einer Konzentration von 1% (in Form einer wäßrigen Mikrodispersion) wurde ein statistisch signifikanter Anstieg in der Amplitude und in der Form der Aufzeichnungsspur sowie ein Anstieg der Hauttemperatur, welcher länger als 60 Minuten anhielt, festgestellt.
Das läßt auf einen Anstieg der Gefäßversorgung der Haarwurzeln schließen.
Gleichzeitig wurde festgestellt, daß die Liposomen-Mikrodispersion des Medikaments nach vorliegender Erfindung eine erhebliche Wirkung auf das Haar hat und der Schuppenbildung entgegenwirkt, so daß an Schuppenbildung leidende Personen das Haar nicht mehr so häufig waschen müssen. Diese Wirkung führt man auf die Phospholipidkomponente des Komplexes zurück.
Es wurden weitere 108 Fälle funktioneller oder organischer peripherer vaskulärer Akrosyndrome untersucht.
Bei der primären und sekundären Raynoudschen Krankheit wurde nach 30-tägiger Behandlung mit täglich 2 bis 3 Ampullen des Präparats von Buflomedilhydrochlorid PC bei epikutaner Anwendung und Einmassieren in die Hautoberfläche der Hand und des Unterarms eine erhebliche Reduzierung der Anzahl und Dauer der akroasphyktische Krisen und der Schmerzen nach Ohnmachtsanfällen beobachtet.
Bei blockierten Arterien im Oberschenkel-Kniekehlenbereich und im Bereich unterhalb der Kniekehle mit Begleiterscheinungen wie Blaufärbung der Haut, Ödeme und Schmerzen führte die epikutane Behandlung über einen Zeitraum von 33 Tagen bei Verabreichung von 3 Ampullen pro Tag zur Auflösung des Ödems, zu einer erheblichen Reduzierung der Cyanose und zu einer Linderung der Schmerzen.
Bei blockierten Arterien aufgrund von Arteriosklerose, Diabetes oder bei blockierten Arterien aufgrund von obliterierender Endoangioitis mit zwischenzeitlichem Schwäche- und Kältegefühl in den Beinen und Knien, führt die Behandlung zu erheblichen klinischen Verbesserungen, vor allem im Hinblick auf das Gehvermögen und die Schmerzlinderung.
Die instrumentalen Untersuchungen vor und nach der Behandlung wurden mittels der Laser-Doppler -Tachygraphie (PERIMED-PF2B- Stockholm) und mittels Infrarot-Plethysmographie durchgeführt.
Die digitalen Kurven der Plethysmographie der zu untersuchenden Flächen (die Weichteile der Finger und/oder Zehen) zeigten ziemlich überraschende Ergebnisse. In verschiedenen Fällen der Raynoudschen Krankheit konnte außer der rein subjektiven Verbesserung in bezug auf die Schmerzlinderung auch eine morphologische Normalisierung der plethysmographischen Kurven aufgezeichnet werden. In vielen Fällen von peripheren blockierten Arterien zeigt die LASER-DOPPLER-Tachygraphie nach geeigneten Behandlungsperioden oft eine wesentliche Verbesserung der lokalen mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit und der Volumenparameter. Die unter pathologischen Bedingungen gesammelten Daten bestätigten die mit den Versuchen, die an der ersten Gruppe der gesunden Personen und an der zweiten Gruppe der an peripherem vaskulärem Akrosyndrom leidenden Personen durchgeführt worden sind, verbundenen Vermutungen.

Claims

1. Eine transepidermale Zusammensetzung für die Erhöhung der mikrozirkulatorischen Fließgeschwindigkeit und des Volumens in den zur Haut führenden Kapillaren mittels verbesserter arterio- arteriolärer Gefäßbewegung, welche eine wirksame Menge eines physikalisch-chemischen Komplexes aus einem Phospholipid, ausgewählt aus Lecithin, Cephalin, Phosphatidylserin, Inositphosphatid (phosphoinositide) und Phosphatidsäure oder deren Mischungen, und Buflomedil-Hydrochlorid der Formel

sowie einen physiologisch annehmbaren Träger umfaßt.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer liposomalen wäßrigen Mikrodispersion.

3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der Form einer Creme, einer Salbe, einer Pomade, eines Gels oder einer Emulsion.

4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die topische Behandlung der auf Alopezie beruhenden Bedingungen der behaarten Haut, der Wangen und des Kinns.

5. Ein kosmetisches produkt für die topische Behandlung von wenig ansehnlicher Haut, hervorgerufen durch unzureichende kapillare Vaskularisierung, welches einen Komplex enthält, der aus einem Phospholipid, ausgewählt aus Lecithin, Cephalin, Phosphatidylserin, Inositphosphatid und Phosphatidsäure oder Mischungen davon, und Buflomedil-Hydrochlorid der allgemeinen Formel

gebildet worden ist.

6. Ein kosmetisches Produkt nach Anspruch 5, welches in der Form einer Creme, einer Salbe, einer Pomade, eines Gels oder einer Emulsion vorliegt.