JP3076154B2 - （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
（３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の合成原料の中
間体として有用な新規化合物（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，
６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
に関する。
間体として有用な新規化合物（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，
６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】下記一
般式（１’）
般式（１’）
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ｒ1'及びＲ4 は水素原子又は水酸
基の保護基を示し、Ｒ2'はエステル形成基を示す）で表
される、特定の立体配置を有する光学活性な化合物であ
る（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸誘導体のうち幾つかは既に知られた化合物であり、
抗高脂血症剤として注目されているコンパクチン、メビ
ノリン等の化学構造のラクトン部分に容易に変換できる
ことが報告されている（K.Prasadら；Tetrahedron Let
t., Vol.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。このラ
クトン部分は、高脂血症の原因であるコレステロール濃
度の上昇に関与する酵素の一つである３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下、「ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ」と略記する）還元酵素の阻害剤の活性部分であると
考えられており、このラクトン部分を有する多くの類縁
体が合成されている（J.R.Prous 編；Drugs of theFutu
re, Vol.12, No.5, pp.437-442 (1987)）。
基の保護基を示し、Ｒ2'はエステル形成基を示す）で表
される、特定の立体配置を有する光学活性な化合物であ
る（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸誘導体のうち幾つかは既に知られた化合物であり、
抗高脂血症剤として注目されているコンパクチン、メビ
ノリン等の化学構造のラクトン部分に容易に変換できる
ことが報告されている（K.Prasadら；Tetrahedron Let
t., Vol.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。このラ
クトン部分は、高脂血症の原因であるコレステロール濃
度の上昇に関与する酵素の一つである３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下、「ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ」と略記する）還元酵素の阻害剤の活性部分であると
考えられており、このラクトン部分を有する多くの類縁
体が合成されている（J.R.Prous 編；Drugs of theFutu
re, Vol.12, No.5, pp.437-442 (1987)）。
【０００５】一般式（１’）で表される（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を合成
する方法は多数報告されている。これらのうち、２ヶ所
の不斉炭素原子を原料化合物に由来する方法としては、
天然の光学活性化合物であるＤ−グルコースから合成す
る方法（T.Lee ；Tetrahedron Lett., Vol.26, No.41,
pp.4995-4996 (1985) ）があるが、この方法では目的化
合物までの反応工程が長いという欠点がある。また、２
ヶ所の水酸基を一度にｓｙｎ−ジオール体へ導く方法と
しては、アセト酢酸誘導体にアミド化合物を反応させて
３，５−ジオキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素化
ホウ素ナトリウムとアルコキシジアルキルボランを用い
て−７０〜−７８℃で還元する方法（特開平１−１６５
５４７号公報、T.Hanamotoら；Tetrahedron Lett., Vo
l.29, No.49, pp.6467-6470 (1988) ）があるが、この
方法ではジアステレオ面が決定されるだけで目的とする
光学活性体を得ることはできない。最も広く利用されて
いる方法は、２ヶ所の不斉炭素原子を一つずつ構築する
方法であり、以下の方法（イ）〜（ト）が報告されてい
る。
−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を合成
する方法は多数報告されている。これらのうち、２ヶ所
の不斉炭素原子を原料化合物に由来する方法としては、
天然の光学活性化合物であるＤ−グルコースから合成す
る方法（T.Lee ；Tetrahedron Lett., Vol.26, No.41,
pp.4995-4996 (1985) ）があるが、この方法では目的化
合物までの反応工程が長いという欠点がある。また、２
ヶ所の水酸基を一度にｓｙｎ−ジオール体へ導く方法と
しては、アセト酢酸誘導体にアミド化合物を反応させて
３，５−ジオキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素化
ホウ素ナトリウムとアルコキシジアルキルボランを用い
て−７０〜−７８℃で還元する方法（特開平１−１６５
５４７号公報、T.Hanamotoら；Tetrahedron Lett., Vo
l.29, No.49, pp.6467-6470 (1988) ）があるが、この
方法ではジアステレオ面が決定されるだけで目的とする
光学活性体を得ることはできない。最も広く利用されて
いる方法は、２ヶ所の不斉炭素原子を一つずつ構築する
方法であり、以下の方法（イ）〜（ト）が報告されてい
る。
【０００６】（イ）天然物であるＬ−リンゴ酸から合成
される下記一般式（５）
される下記一般式（５）
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1'及びＲ4 は前記と同じ意味を
有し、Ｒ5 は水素原子又はアルキル基を示す）で表され
る（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エステル誘導
体から、下記一般式（２’）
有し、Ｒ5 は水素原子又はアルキル基を示す）で表され
る（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エステル誘導
体から、下記一般式（２’）
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ４は前記と
同じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒド
ロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素
化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキ
シジアルキルボランのような還元剤を用いて−７０℃程
度の低温条件でジアステレオ選択的に還元する方法（特
開昭６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５
号公報、Ｇ．Ｗｅｓｓら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１８，ｐｐ．２５４５
−２５４８（１９９０）、Ｋ．Ｐｒａｓａｄら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，
Ｎｏ．５，ｐｐ．３０７−３１０（１９９０））。
同じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒド
ロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素
化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキ
シジアルキルボランのような還元剤を用いて−７０℃程
度の低温条件でジアステレオ選択的に還元する方法（特
開昭６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５
号公報、Ｇ．Ｗｅｓｓら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１８，ｐｐ．２５４５
−２５４８（１９９０）、Ｋ．Ｐｒａｓａｄら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，
Ｎｏ．５，ｐｐ．３０７−３１０（１９９０））。
【００１１】（ロ）光学活性なブチロニトリル誘導体と
α−ハロ酢酸エステルとを亜鉛の存在下に反応させ化合
物（２’）を得、これを（イ）と同様にジアステレオ選
択的に還元する方法（特開平２−２６２５３７号公
報）。
α−ハロ酢酸エステルとを亜鉛の存在下に反応させ化合
物（２’）を得、これを（イ）と同様にジアステレオ選
択的に還元する方法（特開平２−２６２５３７号公
報）。
【００１２】（ハ）光学活性３−ヒドロキシプロピオン
アルデヒド誘導体から化合物（２’）を合成し、これを
（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方法（M.
Fukuiら；Chem.Pharm.Bull., Vol.38, No.10, pp.2890-
2892 (1990)）。
アルデヒド誘導体から化合物（２’）を合成し、これを
（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方法（M.
Fukuiら；Chem.Pharm.Bull., Vol.38, No.10, pp.2890-
2892 (1990)）。
【００１３】（ニ）３−（３−メトキシフェニル）−２
−プロペン−１−オールから化合物（２’）を合成し、
これを（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方
法（D.A.Evans ら；J.Org.Chem., Vol.56, No.2, pp.74
1-750 (1991)）。
−プロペン−１−オールから化合物（２’）を合成し、
これを（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方
法（D.A.Evans ら；J.Org.Chem., Vol.56, No.2, pp.74
1-750 (1991)）。
【００１４】尚、（イ）〜（ニ）に共通する化合物
（２’）のジアステレオ選択的還元反応は、Ｋ．Ｃｈｅ
ｎら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．
２８，Ｎｏ．２，ｐｐ．１５５−１５８（１９８７）、
Ｋ．Ｃｈｅｎら；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．，ｐ
ｐ．１９２３−１９２６（１９８７）等にも報告されて
いる。また、Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａら；Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．６９，ｐｐ．８０３
−８０５（１９８６）では、化合物（２’）のジアステ
レオ選択的還元反応に水素化ホウ素ナトリウムとトリア
ルキルボランを用いる場合、塩化第一鉄を用いる場合、
水素化ホウ素亜鉛を用いる場合等において、得られる化
合物（１’）のジアステレオ選択率を比較している。さ
らに、化合物（１’）の類似化合物である、一般式
（１’）において６位の水酸基の代わりにアリル基を有
する化合物やシアノ基を有する化合物においても、例え
ば不斉アルドール縮合によって得た基質に対してこのジ
アステレオ選択的還元反応を行い、場合によっては次い
で光学分割をすることによって、対応する光学活性３，
５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を得ることができる
ことが報告されている（Ｊ．Ｅ．Ｌｙｎｃｈら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１
３，ｐｐ．１３８５−１３８８（１９８７）、Ｎ．Ｂａ
ｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．９，ｐｐ．２０３８−２０
４１（１９８９）、Ｓ．Ｙ．Ｓｉｔら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ１１，ｐｐ．２９８２−
２９９９（１９９０）、特表平３−５０２７９８号公
報）。
（２’）のジアステレオ選択的還元反応は、Ｋ．Ｃｈｅ
ｎら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．
２８，Ｎｏ．２，ｐｐ．１５５−１５８（１９８７）、
Ｋ．Ｃｈｅｎら；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．，ｐ
ｐ．１９２３−１９２６（１９８７）等にも報告されて
いる。また、Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａら；Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．６９，ｐｐ．８０３
−８０５（１９８６）では、化合物（２’）のジアステ
レオ選択的還元反応に水素化ホウ素ナトリウムとトリア
ルキルボランを用いる場合、塩化第一鉄を用いる場合、
水素化ホウ素亜鉛を用いる場合等において、得られる化
合物（１’）のジアステレオ選択率を比較している。さ
らに、化合物（１’）の類似化合物である、一般式
（１’）において６位の水酸基の代わりにアリル基を有
する化合物やシアノ基を有する化合物においても、例え
ば不斉アルドール縮合によって得た基質に対してこのジ
アステレオ選択的還元反応を行い、場合によっては次い
で光学分割をすることによって、対応する光学活性３，
５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を得ることができる
ことが報告されている（Ｊ．Ｅ．Ｌｙｎｃｈら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１
３，ｐｐ．１３８５−１３８８（１９８７）、Ｎ．Ｂａ
ｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．９，ｐｐ．２０３８−２０
４１（１９８９）、Ｓ．Ｙ．Ｓｉｔら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ１１，ｐｐ．２９８２−
２９９９（１９９０）、特表平３−５０２７９８号公
報）。
【００１５】（ホ）アセト酢酸エステルのジアニオンに
アルデヒドを反応させて化合物（２’）を得、これを無
水エタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて氷冷下
で反応させて還元する方法（特開昭５５−５９１４０号
公報）。
アルデヒドを反応させて化合物（２’）を得、これを無
水エタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて氷冷下
で反応させて還元する方法（特開昭５５−５９１４０号
公報）。
【００１６】（ヘ）光学活性１−ベンジルオキシ−２，
３−エポキシ−４−ヒドロキシブタンを開環し、水酸基
に保護基を導入後酸化して化合物（５）を得、ブロモ酢
酸エチル及び亜鉛を用いてレフォルマトスキー反応を行
い合成する方法（K.Prasadら；Tetrahedron Lett., Vo
l.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。
３−エポキシ−４−ヒドロキシブタンを開環し、水酸基
に保護基を導入後酸化して化合物（５）を得、ブロモ酢
酸エチル及び亜鉛を用いてレフォルマトスキー反応を行
い合成する方法（K.Prasadら；Tetrahedron Lett., Vo
l.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。
【００１７】（ト）（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３−
ヒドロキシ−ヘキサン酸誘導体を特定のシアン化物（Na
2Fe(CN)5NO）と炭酸カリウムを用いて反応せしめる方法
（G.J.McGarveyら；J.Org.Chem., Vol.51, No.20, pp.3
913-3915, (1986)）。
ヒドロキシ−ヘキサン酸誘導体を特定のシアン化物（Na
2Fe(CN)5NO）と炭酸カリウムを用いて反応せしめる方法
（G.J.McGarveyら；J.Org.Chem., Vol.51, No.20, pp.3
913-3915, (1986)）。
【００１８】以上の方法はそれぞれ次のような欠点を有
する。（ホ）の方法はラセミ体を得る方法であり、目的
とする光学活性体を得ることができない。（ヘ）の方法
は原料化合物である光学活性なエポキシドが入手困難で
あり、また、レフォルマトスキー反応では目的とするｓ
ｙｎ−ジオール体の選択性がない。（ト）の方法は原料
化合物の入手が困難であり、また、目的化合物の収率が
低い。
する。（ホ）の方法はラセミ体を得る方法であり、目的
とする光学活性体を得ることができない。（ヘ）の方法
は原料化合物である光学活性なエポキシドが入手困難で
あり、また、レフォルマトスキー反応では目的とするｓ
ｙｎ−ジオール体の選択性がない。（ト）の方法は原料
化合物の入手が困難であり、また、目的化合物の収率が
低い。
【００１９】最も多く報告されている（イ）〜（ニ）に
利用されているジアステレオ選択的還元反応は、１ヶ所
の不斉点を利用してもう１ヶ所の不斉点を誘起させる方
法であり、（ホ）〜（ト）の方法に比べかなり高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって目的化合物を得ることが
できるが、低温条件で反応を行わなければならないため
工業的規模で合成する場合には特殊な設備を必要とし、
また、高価な試薬も必要である。更に、（イ）の方法で
は原料化合物であるＬ−リンゴ酸が非常に高価である。
利用されているジアステレオ選択的還元反応は、１ヶ所
の不斉点を利用してもう１ヶ所の不斉点を誘起させる方
法であり、（ホ）〜（ト）の方法に比べかなり高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって目的化合物を得ることが
できるが、低温条件で反応を行わなければならないため
工業的規模で合成する場合には特殊な設備を必要とし、
また、高価な試薬も必要である。更に、（イ）の方法で
は原料化合物であるＬ−リンゴ酸が非常に高価である。
【００２０】これらの欠点を改良する方法として、安価
に合成できる４−ｔｅｒｔ−ブトキシアセト酢酸エステ
ルを原料化合物とし、これをルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒として不斉水素化を行い（Ｓ）−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステルと
し、これに酢酸エステルのリチウムエノラートを反応さ
せて得られる（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルをルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として緩和な温度条件
でジアステレオ選択的不斉水素化して目的とする化合物
（１’）を得る方法が開示されている（特開平２−２８
９５３７号公報）。
に合成できる４−ｔｅｒｔ−ブトキシアセト酢酸エステ
ルを原料化合物とし、これをルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒として不斉水素化を行い（Ｓ）−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステルと
し、これに酢酸エステルのリチウムエノラートを反応さ
せて得られる（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルをルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として緩和な温度条件
でジアステレオ選択的不斉水素化して目的とする化合物
（１’）を得る方法が開示されている（特開平２−２８
９５３７号公報）。
【００２１】しかし、この方法は、原料化合物及び反応
条件の点では前記の欠点を克服することができるが、得
られる化合物（１’）の３位の水酸基のジアステレオ選
択性が６０％ｄｅ〜８２％ｄｅとあまり高いものではな
い点において充分に満足のいく方法ではなかった。
条件の点では前記の欠点を克服することができるが、得
られる化合物（１’）の３位の水酸基のジアステレオ選
択性が６０％ｄｅ〜８２％ｄｅとあまり高いものではな
い点において充分に満足のいく方法ではなかった。
【００２２】尚、前記した方法のうち、ジアステレオ選
択的反応を行う方法では、化合物（２’）のＲ４はいず
れも水素原子である。従って、得られる化合物（１’）
のＲ４もまた水素原子である。その他の方法では、Ｒ４
が水素原子又は水酸基の保護基である化合物（１’）が
合成されているが、具体的に開示されている水酸基の保
護基は、大変高価な試薬や過酷な反応条件を必要とする
等の理由から脱保護の困難な３置換シリル基及びフェニ
ルアミノカルボニル基のみである。
択的反応を行う方法では、化合物（２’）のＲ４はいず
れも水素原子である。従って、得られる化合物（１’）
のＲ４もまた水素原子である。その他の方法では、Ｒ４
が水素原子又は水酸基の保護基である化合物（１’）が
合成されているが、具体的に開示されている水酸基の保
護基は、大変高価な試薬や過酷な反応条件を必要とする
等の理由から脱保護の困難な３置換シリル基及びフェニ
ルアミノカルボニル基のみである。
【００２３】そこで、穏やかな反応条件下で、簡便に効
率よく５位水酸基の脱保護が容易な（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を得る方
法の開発が望まれていた。
率よく５位水酸基の脱保護が容易な（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を得る方
法の開発が望まれていた。
【００２４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み研究を重ねた結果、（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体の５位の水酸基をテ
トラヒドロピラニル基で保護した新規化合物を得、これ
を特定のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
してエナンチオ選択的に不斉水素化すれば、医薬の合成
原料の中間体として有用な（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体の５位の水酸基がテ
トラヒドロピラニル基で保護された新規化合物を安価
に、且つ、穏やかな反応条件で、簡便に効率よく、しか
も、ｓｙｎ−ジオール体：ａｎｔｉ−ジオール体の生成
比が９９．４：０．６という高い立体選択性をもって得
ることができることを見出し、本発明を完成した。
情に鑑み研究を重ねた結果、（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体の５位の水酸基をテ
トラヒドロピラニル基で保護した新規化合物を得、これ
を特定のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
してエナンチオ選択的に不斉水素化すれば、医薬の合成
原料の中間体として有用な（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体の５位の水酸基がテ
トラヒドロピラニル基で保護された新規化合物を安価
に、且つ、穏やかな反応条件で、簡便に効率よく、しか
も、ｓｙｎ−ジオール体：ａｎｔｉ−ジオール体の生成
比が９９．４：０．６という高い立体選択性をもって得
ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００２５】すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ1 はｔｅｒｔ−ブチル基又はベ
ンジル基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基を示し、ＴＨＰ
はテトラヒドロピラニル基を示す）で表される（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
を提供するものである。
ンジル基を示し、Ｒ2 は低級アルキル基を示し、ＴＨＰ
はテトラヒドロピラニル基を示す）で表される（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
を提供するものである。
【００２８】さらに、本発明は、下記一般式（２）
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＴＨＰは前記と同
じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を下記一般式（３）
じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を下記一般式（３）
【００３１】
【化１０】
【００３２】で表されるルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴とする一
般式（１）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−ト
リヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法を提供するも
のである。
ン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴とする一
般式（１）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−ト
リヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法を提供するも
のである。
【００３３】本明細書において「低級アルキル基」と
は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基をい
う。
は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基をい
う。
【００３４】本発明に用いられる（Ｓ）−５，６−ジヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体（２）は、５位
の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護されているこ
とを主要な特徴とする新規化合物であり、従来の３置換
シリル基又はフェニルアミノカルボニル基で保護した化
合物に比べ安価で、又、本発明方法により（３Ｒ，５
Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
（１）を製造する場合にそのｓｙｎ−ジオール体選択性
に優れている。更に、このテトラヒドロピラニル基を脱
保護する必要がある場合には、酸性条件下で容易に脱保
護し、元のアルコールへ変換することができる。
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体（２）は、５位
の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護されているこ
とを主要な特徴とする新規化合物であり、従来の３置換
シリル基又はフェニルアミノカルボニル基で保護した化
合物に比べ安価で、又、本発明方法により（３Ｒ，５
Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
（１）を製造する場合にそのｓｙｎ−ジオール体選択性
に優れている。更に、このテトラヒドロピラニル基を脱
保護する必要がある場合には、酸性条件下で容易に脱保
護し、元のアルコールへ変換することができる。
【００３５】この化合物（２）は、例えば、特開平２−
２８９５３７号公報記載の方法を応用した以下に示す反
応式に従って合成すれば安価かつ容易に高い光学純度で
得ることができる。
２８９５３７号公報記載の方法を応用した以下に示す反
応式に従って合成すれば安価かつ容易に高い光学純度で
得ることができる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＴＨＰは前記と同
じ意味を有し、Ｒ6 は低級アルキル基を示す）
じ意味を有し、Ｒ6 は低級アルキル基を示す）
【００３８】すなわち、（Ａ）市場で容易に入手できる
４−クロロアセト酢酸エステル（６）にD.Seebach ら；
Synthesis, pp.37-40 (1986)に記載の方法でアルコール
（７）を反応させて化合物（８）を得、（Ｂ）次いで、
特開昭６２−２６５２９３号公報に開示されている方法
で得られるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru[(R)
-R3-BINAP](O2CR7)2（Ｒ3 −ＢＩＮＡＰは前記と同じ意
味を有し、Ｒ7 は低級アルキル基又はトリフロロメチル
基を示す）又は本発明で用いるルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体（３）を触媒として、特開昭６３−３１０
８４７号公報に開示されている方法を応用して不斉水素
化を行い、（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エス
テル誘導体（９）とし、
４−クロロアセト酢酸エステル（６）にD.Seebach ら；
Synthesis, pp.37-40 (1986)に記載の方法でアルコール
（７）を反応させて化合物（８）を得、（Ｂ）次いで、
特開昭６２−２６５２９３号公報に開示されている方法
で得られるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru[(R)
-R3-BINAP](O2CR7)2（Ｒ3 −ＢＩＮＡＰは前記と同じ意
味を有し、Ｒ7 は低級アルキル基又はトリフロロメチル
基を示す）又は本発明で用いるルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体（３）を触媒として、特開昭６３−３１０
８４７号公報に開示されている方法を応用して不斉水素
化を行い、（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エス
テル誘導体（９）とし、
【００３９】（Ｃ）この化合物（９）に公知の方法でジ
ヒドロピランを反応させ、３位の水酸基をテトラヒドロ
ピラニル基で保護した化合物（１０）を得、（Ｄ）この
化合物（１０）に特開平２−２８９５３７号公報記載の
方法で酢酸エステルのリチウムエノラートを反応させる
か、又は、化合物（１０）を水酸化ナトリウムのような
アルカリで加水分解した後、特表平３−５０２７９８号
公報記載の方法を応用してマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルカ
リウム、マロン酸エチルカリウムのようなマロン酸誘導
体を反応させて炭素数を２個増加せしめることによっ
て、化合物（２）を得る。
ヒドロピランを反応させ、３位の水酸基をテトラヒドロ
ピラニル基で保護した化合物（１０）を得、（Ｄ）この
化合物（１０）に特開平２−２８９５３７号公報記載の
方法で酢酸エステルのリチウムエノラートを反応させる
か、又は、化合物（１０）を水酸化ナトリウムのような
アルカリで加水分解した後、特表平３−５０２７９８号
公報記載の方法を応用してマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルカ
リウム、マロン酸エチルカリウムのようなマロン酸誘導
体を反応させて炭素数を２個増加せしめることによっ
て、化合物（２）を得る。
【００４０】本発明に用いられるルテニウム−ホスフィ
ン錯体（３）は、特開昭６１−６３６９０号公報及びT.
Ikariya ら；J.Chem.Soc.,Chem.Commun., pp.922-924
(1985) に記載の方法により得ることができる。
ン錯体（３）は、特開昭６１−６３６９０号公報及びT.
Ikariya ら；J.Chem.Soc.,Chem.Commun., pp.922-924
(1985) に記載の方法により得ることができる。
【００４１】すなわち、ハロゲン化ルテニウム（但し、
ハロゲンは塩素原子又は臭素原子）とシクロオクタ−
１，５−ジエン（以下、「ＣＯＤ」と略記する）をエタ
ノール溶媒中で反応させることにより得られる[RuX2(CO
D)]m（ｍは自然数を意味する）と（Ｒ）−Ｒ3 −ＢＩＮ
ＡＰを、トリエチルアミンの存在下、トルエン又はエタ
ノール等の溶媒中で加熱反応させることにより製造され
る。
ハロゲンは塩素原子又は臭素原子）とシクロオクタ−
１，５−ジエン（以下、「ＣＯＤ」と略記する）をエタ
ノール溶媒中で反応させることにより得られる[RuX2(CO
D)]m（ｍは自然数を意味する）と（Ｒ）−Ｒ3 −ＢＩＮ
ＡＰを、トリエチルアミンの存在下、トルエン又はエタ
ノール等の溶媒中で加熱反応させることにより製造され
る。
【００４２】ルテニウム−ホスフィン錯体（３）の具体
例としては次のものが挙げられる。 Ru2Cl4[(R)-BINAP]2N(CH2CH3)3 （ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同様） Ru2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3 （Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリ
ルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同
様） Ru2Cl4[(R)-t-Bu-BINAP]2N(CH2CH3)3 （ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナ
フチルをいう。以下同様） Ru2Br4[(R)-BINAP]2N(CH2CH3)3 Ru2Br4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3 Ru2Br4[(R)-t-Bu-BINAP]2N(CH2CH3)3
例としては次のものが挙げられる。 Ru2Cl4[(R)-BINAP]2N(CH2CH3)3 （ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同様） Ru2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3 （Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリ
ルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同
様） Ru2Cl4[(R)-t-Bu-BINAP]2N(CH2CH3)3 （ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナ
フチルをいう。以下同様） Ru2Br4[(R)-BINAP]2N(CH2CH3)3 Ru2Br4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3 Ru2Br4[(R)-t-Bu-BINAP]2N(CH2CH3)3
【００４３】本発明の製造方法は以下のごとくである。
すなわち、（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ
ヘキサン酸誘導体（２）をメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアル
コール溶媒に溶かしておき、この中にルテニウム−ホス
フィン錯体（３）を化合物（２）１モルに対して０．０
００１〜０．００２モル、好ましくは０．０００１〜
０．００１モル添加し、水素圧１０〜１２０kg／cm2 、
好ましくは２０〜５０kg／cm2 、反応温度２５〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で水素化を行い、溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−
トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）を得る。
すなわち、（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ
ヘキサン酸誘導体（２）をメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアル
コール溶媒に溶かしておき、この中にルテニウム−ホス
フィン錯体（３）を化合物（２）１モルに対して０．０
００１〜０．００２モル、好ましくは０．０００１〜
０．００１モル添加し、水素圧１０〜１２０kg／cm2 、
好ましくは２０〜５０kg／cm2 、反応温度２５〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で水素化を行い、溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−
トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）を得る。
【００４４】こうして得られる（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）は、５
位の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護された新規
化合物である。しかも該化合物（１）は前記したように
安価かつ、簡便に、さらに本発明の方法により高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって得ることができる。
５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）は、５
位の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護された新規
化合物である。しかも該化合物（１）は前記したように
安価かつ、簡便に、さらに本発明の方法により高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって得ることができる。
【００４５】また、この化合物を原料として医薬品の合
成を行う場合にテトラヒドロピラニル基を脱保護する必
要があるときには容易に脱保護することができるという
点で優れている。本発明方法においても、精製の過程で
５位の水酸基が脱保護された化合物が副生する場合があ
るが、上記ｓｙｎ−ジオール体選択性に何ら影響を与え
るものではない。
成を行う場合にテトラヒドロピラニル基を脱保護する必
要があるときには容易に脱保護することができるという
点で優れている。本発明方法においても、精製の過程で
５位の水酸基が脱保護された化合物が副生する場合があ
るが、上記ｓｙｎ−ジオール体選択性に何ら影響を与え
るものではない。
【００４６】また、例えば、特開平１−１９９９４５号
公報に記載されている方法に従って以下に示す反応を行
い３位及び５位の水酸基を同時に保護したイソプロピリ
デンアセタール（１２）を得、これをＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素の阻害剤の活性部分の合成に利用することができ
るが、この場合、化合物（１）のテトラヒドロピラニル
基は外すことなく反応に用いることができ、また、化合
物（１）と同時に５位の水酸基が脱保護された化合物が
副生した場合は、これらの混合物のまま反応に用いるこ
とができる。
公報に記載されている方法に従って以下に示す反応を行
い３位及び５位の水酸基を同時に保護したイソプロピリ
デンアセタール（１２）を得、これをＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素の阻害剤の活性部分の合成に利用することができ
るが、この場合、化合物（１）のテトラヒドロピラニル
基は外すことなく反応に用いることができ、また、化合
物（１）と同時に５位の水酸基が脱保護された化合物が
副生した場合は、これらの混合物のまま反応に用いるこ
とができる。
【００４７】
【化１２】
【００４８】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに制限されるものではない。
が、本発明はこれらに制限されるものではない。
【００４９】尚、実施例中の分析は、次の分析機器を用
いて行った。 分子構造；赤外吸収スペクトル(IR)：IR-810型（日本分
光工業株式会社製） 核磁気共鳴スペクトル(NMR) ：AM-400型(400MHz)（ブル
ッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン 旋光度：DIP-370 型（日本分光工業株式会社製） 光学純度；高速液体クロマトグラフィー：日立液体クロ
マトグラフィー L-6000 （株式会社日立製作所製） カラム：Cosmosil 5SL, φ4.6mm ×250mm（ナカライテ
スク株式会社製） 展開溶媒：エーテル：ヘキサン＝１：９（１ml／分） 検出器：ＵＶ検出器 L-4000(UV-254nm)（株式会社日立
製作所製） ガスクロマトグラフィー：5890A （ヒューレット パッ
カード社製） カラム：Neutra Bond 1 （ジーエルサイエンス株式会社
製） 温度：100 〜250 ℃（10℃／分で昇温）
いて行った。 分子構造；赤外吸収スペクトル(IR)：IR-810型（日本分
光工業株式会社製） 核磁気共鳴スペクトル(NMR) ：AM-400型(400MHz)（ブル
ッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン 旋光度：DIP-370 型（日本分光工業株式会社製） 光学純度；高速液体クロマトグラフィー：日立液体クロ
マトグラフィー L-6000 （株式会社日立製作所製） カラム：Cosmosil 5SL, φ4.6mm ×250mm（ナカライテ
スク株式会社製） 展開溶媒：エーテル：ヘキサン＝１：９（１ml／分） 検出器：ＵＶ検出器 L-4000(UV-254nm)（株式会社日立
製作所製） ガスクロマトグラフィー：5890A （ヒューレット パッ
カード社製） カラム：Neutra Bond 1 （ジーエルサイエンス株式会社
製） 温度：100 〜250 ℃（10℃／分で昇温）
【００５０】参考例１４−ベンジルオキシアセト酢酸エチル（８）の製造 500ml 容量の反応フラスコに60% 水素化ナトリウム8.0g
(0.2mol)及びテトラヒドロフラン150ml を入れ、窒素雰
囲気下ベンジルアルコール（７）10.8g(0.1mol) を40〜
50℃で滴下した。滴下終了後１時間攪拌し、これに４−
クロロアセト酢酸エチル（６）16.4g(0.1mol) を滴下し
室温で５時間反応させた。得られた反応溶液を50mlの氷
水中に加え、トルエン200ml を加えて抽出した。得られ
た有機層を乾燥した後、トルエン及びテトラヒドロフラ
ンを留去し、次いで蒸留して無色透明の液体として４−
ベンジルオキシアセト酢酸エチル（８）14.16g(0.06mo
l,収率60%)を得た。
(0.2mol)及びテトラヒドロフラン150ml を入れ、窒素雰
囲気下ベンジルアルコール（７）10.8g(0.1mol) を40〜
50℃で滴下した。滴下終了後１時間攪拌し、これに４−
クロロアセト酢酸エチル（６）16.4g(0.1mol) を滴下し
室温で５時間反応させた。得られた反応溶液を50mlの氷
水中に加え、トルエン200ml を加えて抽出した。得られ
た有機層を乾燥した後、トルエン及びテトラヒドロフラ
ンを留去し、次いで蒸留して無色透明の液体として４−
ベンジルオキシアセト酢酸エチル（８）14.16g(0.06mo
l,収率60%)を得た。
【００５１】沸点：１３５℃／１ｍｍＨｇ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−ｌ ：２９７５，１７４０，１
７３０，１６６０，１５００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ：１．２４（ｔ
３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．
１６（ｓ２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５５（ｓ２Ｈ），７．３３（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ，５Ｈ
７３０，１６６０，１５００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ：１．２４（ｔ
３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．
１６（ｓ２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５５（ｓ２Ｈ），７．３３（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ，５Ｈ
【００５２】参考例２（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ル（９）の製造 あらかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブ
に、参考例１で得た４−ベンジルオキシアセト酢酸エチ
ル（８）4.72g(20.0mmol) を入れ、ここへRu2Cl4[(R)-T
ol-BINAP]2N(CH2CH3)335mg(0.02mmol)を塩化メチレン0.
1ml に溶解した溶液及びエタノール3.7ml を加え、水素
圧10〜11kg/cm2 、反応温度100 ℃で２時間攪拌して不
斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を留去し、残渣
を蒸留して無色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）4.24g(17.8mm
ol, 収率89%)を得た。
ル（９）の製造 あらかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブ
に、参考例１で得た４−ベンジルオキシアセト酢酸エチ
ル（８）4.72g(20.0mmol) を入れ、ここへRu2Cl4[(R)-T
ol-BINAP]2N(CH2CH3)335mg(0.02mmol)を塩化メチレン0.
1ml に溶解した溶液及びエタノール3.7ml を加え、水素
圧10〜11kg/cm2 、反応温度100 ℃で２時間攪拌して不
斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を留去し、残渣
を蒸留して無色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）4.24g(17.8mm
ol, 収率89%)を得た。
【００５３】沸点：１２４℃／０．３ｍｍＨｇ ［α］Ｄ ２５（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）：−１１．５
° ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５０，２９７５，１７
４０，１５００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４（ｔ３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），３．５０（ｍ， ２Ｈ），４．１７（ｑ２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６
８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ａｒｏｍａｔｉｃ，５Ｈ
° ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５０，２９７５，１７
４０，１５００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４（ｔ３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），３．５０（ｍ， ２Ｈ），４．１７（ｑ２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６
８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ａｒｏｍａｔｉｃ，５Ｈ
【００５４】得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸エチル（９）を、塩化メチレン中、
Ｎ，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸（以下、「ＭＴＰＡ」と略記する）と反応させて
ＭＴＰＡエステル体を合成し、高速液体クロマトグラフ
ィーで分析を行った結果、このものは（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）９９．１
５％と（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪
酸エチル０．８５％の混合物であり、（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）の光学純
度は９８．３％ｅ．ｅ．であった。
−ヒドロキシ酪酸エチル（９）を、塩化メチレン中、
Ｎ，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸（以下、「ＭＴＰＡ」と略記する）と反応させて
ＭＴＰＡエステル体を合成し、高速液体クロマトグラフ
ィーで分析を行った結果、このものは（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）９９．１
５％と（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪
酸エチル０．８５％の混合物であり、（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）の光学純
度は９８．３％ｅ．ｅ．であった。
【００５５】参考例３（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ酪酸エチル（１０）の製造 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）4.0g(16.7mmol)にトルエン20ml
を加え、更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物5mg(26.3
mmol) を加えた後、３，４−ジヒドロピラン1.6g(19.0m
mol)を室温で滴下し、同温度で２時間反応させた。得ら
れた反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液5ml で２回洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）により精製して無色透明の液体として（Ｓ）
−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ酪酸エチル（１０）4.83g(15.0mol,収率90%)を得た。
ルオキシ酪酸エチル（１０）の製造 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）4.0g(16.7mmol)にトルエン20ml
を加え、更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物5mg(26.3
mmol) を加えた後、３，４−ジヒドロピラン1.6g(19.0m
mol)を室温で滴下し、同温度で２時間反応させた。得ら
れた反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液5ml で２回洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）により精製して無色透明の液体として（Ｓ）
−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ酪酸エチル（１０）4.83g(15.0mol,収率90%)を得た。
【００５６】 IR(neat)cm-1：2940, 1735, 1500, 1030, 740, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.24(dt,3H,J=2.1Hz,7.2Hz), 1.
43 〜1.84(m,6H),2.62(m,2H), 3.46(m,1H), 3.54(d,1H,
J=5.0Hz),3.84(m,1H), 4.10(dq,2H,J=2.1Hz,7.2Hz),4.3
0(m,1H), 4.54(d,2H,J=2.1Hz), 4.78(m,1H),7.32(aroma
tic,5H)
43 〜1.84(m,6H),2.62(m,2H), 3.46(m,1H), 3.54(d,1H,
J=5.0Hz),3.84(m,1H), 4.10(dq,2H,J=2.1Hz,7.2Hz),4.3
0(m,1H), 4.54(d,2H,J=2.1Hz), 4.78(m,1H),7.32(aroma
tic,5H)
【００５７】参考例４（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（２）の製造 参考例３で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テト
ラヒドロピラニルオキシ酪酸エチル（１０）4.8g(14.9m
mol)及び水酸化ナトリウム0.656g(16.4mmol)をメタノー
ル20mlに溶解し２時間還流した。メタノールを留去した
後、氷水20mlを加えトルエン30mlで抽出した。水層を
得、これを冷却しながら1N硫酸をpH6 になるまで加えた
後、酢酸エチル50mlで抽出した。得られた有機層を乾燥
した後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝95：５）により精
製して淡黄色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸4.12g(14.0
mmol, 収率94%)を得た。
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（２）の製造 参考例３で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テト
ラヒドロピラニルオキシ酪酸エチル（１０）4.8g(14.9m
mol)及び水酸化ナトリウム0.656g(16.4mmol)をメタノー
ル20mlに溶解し２時間還流した。メタノールを留去した
後、氷水20mlを加えトルエン30mlで抽出した。水層を
得、これを冷却しながら1N硫酸をpH6 になるまで加えた
後、酢酸エチル50mlで抽出した。得られた有機層を乾燥
した後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝95：５）により精
製して淡黄色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸4.12g(14.0
mmol, 収率94%)を得た。
【００５８】 IR(neat)cm-1：3400〜3500, 2950, 1715, 1600
【００５９】次いで、得られた（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸４．０ｇ
（１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解し、１，１′−カルボニルジイミダゾール２．７５
ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を−ｌ５℃で加えた。これを１
時間攪拌し室温に戻した後、塩化マグネシウム２．８０
８（２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｇ（２９
ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム塩４．２２ｇ
（２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁
させた液中に加え、室温で６時間反応させた。得られた
反応溶液を濃縮した後、氷水２０ｍｌを加えて冷しなが
ら１Ｎ硫酸をｐＨ６になるまで加えた後、酢酸エチル５
０ｍｌで抽出した。得られた有機層を乾燥した後濃縮し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して無色透
明の液体として（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）３．８０８（１０．４３ｍｍｏｌ，（Ｓ）−４−
ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸
エチル（１０）からの収率７０％を得た。
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸４．０ｇ
（１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解し、１，１′−カルボニルジイミダゾール２．７５
ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を−ｌ５℃で加えた。これを１
時間攪拌し室温に戻した後、塩化マグネシウム２．８０
８（２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｇ（２９
ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム塩４．２２ｇ
（２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁
させた液中に加え、室温で６時間反応させた。得られた
反応溶液を濃縮した後、氷水２０ｍｌを加えて冷しなが
ら１Ｎ硫酸をｐＨ６になるまで加えた後、酢酸エチル５
０ｍｌで抽出した。得られた有機層を乾燥した後濃縮し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して無色透
明の液体として（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）３．８０８（１０．４３ｍｍｏｌ，（Ｓ）−４−
ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸
エチル（１０）からの収率７０％を得た。
【００６０】 IR(neat)cm-1：2950, 1740〜1720, 1650, 1500, 11501 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.26(t,3H,J=7.2Hz), 1.50〜1.8
0(br,6H),2.80(m,2H), 3.45 〜3.5 (m,4H),4.26(q,2H,J
=7.2Hz), 4.52(s,2H),7.34(aromatic,5H)
0(br,6H),2.80(m,2H), 3.45 〜3.5 (m,4H),4.26(q,2H,J
=7.2Hz), 4.52(s,2H),7.34(aromatic,5H)
【００６１】参考例５（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）の製造 200ml 容量の反応フラスコにテトラヒドロフラン40mlを
入れ、氷水中で冷却して０℃とし、これにリチウムジイ
ソプロピルアミド1.6Mのｎ−ヘキサン溶液60mlを加え、
更に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル11.06g(95.4mmol)をテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了
後30分間攪拌を続け、反応溶液を-20 ℃に冷却し、これ
に、参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−
テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エ
チル（２）12.3g(33.8mmol) をテトラヒドロフラン溶液
20mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後１時間攪拌
を続け、得られた反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液100ml 中に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝95：５）により精製して淡黄色透明の液体として
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）9.46g(24.1mmol, 収率71%)を得た。
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）の製造 200ml 容量の反応フラスコにテトラヒドロフラン40mlを
入れ、氷水中で冷却して０℃とし、これにリチウムジイ
ソプロピルアミド1.6Mのｎ−ヘキサン溶液60mlを加え、
更に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル11.06g(95.4mmol)をテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了
後30分間攪拌を続け、反応溶液を-20 ℃に冷却し、これ
に、参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−
テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エ
チル（２）12.3g(33.8mmol) をテトラヒドロフラン溶液
20mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後１時間攪拌
を続け、得られた反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液100ml 中に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝95：５）により精製して淡黄色透明の液体として
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）9.46g(24.1mmol, 収率71%)を得た。
【００６２】 IR(neat)cm-1：2950, 1740〜1720, 1650, 1500, 11501 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.47(9H), 1.50〜1.80(6H), 2.8
0(m,2H),3.45〜3.5 (m,4H), 4.52(s,2H),7.34(aromati
c,5H)
0(m,2H),3.45〜3.5 (m,4H), 4.52(s,2H),7.34(aromati
c,5H)
【００６３】実施例１（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）の製造 参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）1.0g(2.75mmol)をエタノール2.0ml に溶解し、あ
らかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブに入
れた。これにRu 2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3（３）
2.3mg(0.0013mmol) を塩化メチレン0.1ml に溶解した溶
液を加え、水素圧30kg/cm2 、反応温度35℃で18時間攪
拌して不斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を回収
した後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触
媒を除去すると同時に精製して無色透明の液体として
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）320mg(0.87mmol, 収率32%)を得た。
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）の製造 参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）1.0g(2.75mmol)をエタノール2.0ml に溶解し、あ
らかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブに入
れた。これにRu 2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2N(CH2CH3)3（３）
2.3mg(0.0013mmol) を塩化メチレン0.1ml に溶解した溶
液を加え、水素圧30kg/cm2 、反応温度35℃で18時間攪
拌して不斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を回収
した後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触
媒を除去すると同時に精製して無色透明の液体として
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）320mg(0.87mmol, 収率32%)を得た。
【００６４】IR(neat)cm-1：3450, 2940, 1730, 1600,
1100, 740, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.28(t,3H,J=7.2Hz), 1.60〜1.8
0(m,6H),2.40(m,2H), 3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2
H),3.65(m,1H), 4.18(m,2H), 4.25(q,2H,J=7.2Hz),4.54
(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
1100, 740, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.28(t,3H,J=7.2Hz), 1.60〜1.8
0(m,6H),2.40(m,2H), 3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2
H),3.65(m,1H), 4.18(m,2H), 4.25(q,2H,J=7.2Hz),4.54
(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
【００６５】得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸エチル（１）を参考例２と同様にＭＴＰＡ
エステル体とし、高速液体クロマトグラフィーで分析を
行った結果、このものの光学純度は99%e.e. 以上であっ
た。尚、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸
エチル（１）の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラ
ヒドロピラニル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジ
ルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルの白
色結晶209mg(0.75mmol, 収率27% 、（３Ｒ，５Ｓ）−６
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロ
ピラニルオキシヘキサン酸エチル（１）との合計収率59
%)を得た。
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸エチル（１）を参考例２と同様にＭＴＰＡ
エステル体とし、高速液体クロマトグラフィーで分析を
行った結果、このものの光学純度は99%e.e. 以上であっ
た。尚、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸
エチル（１）の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラ
ヒドロピラニル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジ
ルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルの白
色結晶209mg(0.75mmol, 収率27% 、（３Ｒ，５Ｓ）−６
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロ
ピラニルオキシヘキサン酸エチル（１）との合計収率59
%)を得た。
【００６６】融点：34〜35℃ IR(KBr)cm-1：3400, 2900, 1720, 1600, 735, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.26(t,3H,J=7.2Hz), 1.65(m,2
H), 2.46(m,2H),3.40(m,2H), 4.08(m,1H), 4.18(q,2H,J
=7.2Hz),4.29(m,1H), 4.55(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
H), 2.46(m,2H),3.40(m,2H), 4.08(m,1H), 4.18(q,2H,J
=7.2Hz),4.29(m,1H), 4.55(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
【００６７】この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをアセトンジ
メチルアセタールと反応させてイソプロピリデンアセタ
ールとしてガスクロマトグラフィーで分析を行った結
果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成
比は99：１であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98%
d.e. であった。（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをエタノール
を用いて再結晶した後、同様に分析を行った結果、ｓｙ
ｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は99.
4：0.6 であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98.8%d.
e. であった。
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをアセトンジ
メチルアセタールと反応させてイソプロピリデンアセタ
ールとしてガスクロマトグラフィーで分析を行った結
果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成
比は99：１であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98%
d.e. であった。（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをエタノール
を用いて再結晶した後、同様に分析を行った結果、ｓｙ
ｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は99.
4：0.6 であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98.8%d.
e. であった。
【００６８】尚、比較のため、一般式（１）において、
５位の水素基の保護基のテトラヒドロピラニル基の代わ
りに、従来より公知の３置換シリル基であるｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基を導入した化合物、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチルを
合成した。すなわち、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸
エチル（２）の代わりに、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オ
キソヘキサン酸エチルを用いた以外は、前記反応条件と
全く同様にして不斉水素化を行ったところ、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｒｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル、
及び、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が外れた（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−ジヒドロキ
シヘキサン酸エチルの混合物を得た。これを前記と同様
にしてイソプロピリデンアセタールに誘導してガスクロ
マトグラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール
体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は９６：４であり、
ｓｙｎ−ジオール体の選択率は９２％d.e.であった。
５位の水素基の保護基のテトラヒドロピラニル基の代わ
りに、従来より公知の３置換シリル基であるｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基を導入した化合物、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチルを
合成した。すなわち、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸
エチル（２）の代わりに、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オ
キソヘキサン酸エチルを用いた以外は、前記反応条件と
全く同様にして不斉水素化を行ったところ、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｒｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル、
及び、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が外れた（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−ジヒドロキ
シヘキサン酸エチルの混合物を得た。これを前記と同様
にしてイソプロピリデンアセタールに誘導してガスクロ
マトグラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール
体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は９６：４であり、
ｓｙｎ−ジオール体の選択率は９２％d.e.であった。
【００６９】この結果より、全く同一条件で反応を行っ
た場合、従来の保護基を導入した化合物よりも、本発明
の化合物の方が、ジアステレオマー過剰率が約６％高い
選択性をもって得られることがわかった。このｓｙｎ−
ジオール体選択性の差は、特に医薬品の合成において、
本発明の化合物が優れたものであることを意味するもの
である。
た場合、従来の保護基を導入した化合物よりも、本発明
の化合物の方が、ジアステレオマー過剰率が約６％高い
選択性をもって得られることがわかった。このｓｙｎ−
ジオール体選択性の差は、特に医薬品の合成において、
本発明の化合物が優れたものであることを意味するもの
である。
【００７０】尚、上記（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソ
ヘキサン酸エチルは以下のようにして得た。すなわち、
参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）を、酢酸エチル：トルエン＝
１：１の混合溶媒中、１当量のイミダゾール及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドと反応させて、（Ｓ）−
４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ酢酸エチルを得、次いで、参考例４に準じて
炭素数を２個増加し、目的とする（Ｓ）−６−ベンジル
オキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−オキソヘキサン酸エチルを得た。
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソ
ヘキサン酸エチルは以下のようにして得た。すなわち、
参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）を、酢酸エチル：トルエン＝
１：１の混合溶媒中、１当量のイミダゾール及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドと反応させて、（Ｓ）−
４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ酢酸エチルを得、次いで、参考例４に準じて
炭素数を２個増加し、目的とする（Ｓ）−６−ベンジル
オキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−オキソヘキサン酸エチルを得た。
【００７１】実施例２（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造 参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）1.0g(2.55mmol)をメタノール2.0ml に
溶解し、実施例１と同様にしてRu2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2
N(CH2CH3)3（３）を用いて水素圧30kg/cm2 、反応温度3
5〜40℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行った。反
応終了後溶媒を回収した後残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）により精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）350mg(0.89mmol,収率35%)を得た。
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造 参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）1.0g(2.55mmol)をメタノール2.0ml に
溶解し、実施例１と同様にしてRu2Cl4[(R)-Tol-BINAP]2
N(CH2CH3)3（３）を用いて水素圧30kg/cm2 、反応温度3
5〜40℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行った。反
応終了後溶媒を回収した後残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）により精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）350mg(0.89mmol,収率35%)を得た。
【００７２】IR(neat)cm-1：3450, 2950, 1730, 1600,
1100, 740, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.60(s,9H), 1.60〜1.80(m,6H),
2.40(m,2H),3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2H), 3.65
(m,1H),4.18(m,2H), 4.54(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
1100, 740, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.60(s,9H), 1.60〜1.80(m,6H),
2.40(m,2H),3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2H), 3.65
(m,1H),4.18(m,2H), 4.54(s,2H), 7.32(aromatic,5H)
【００７３】得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を参考例２と同様
にＭＴＰＡと反応させてエステル体とし、高速液体クロ
マトグラフィーで分析を行った結果、このものの光学純
度は９５％ｅ．ｅ．以上であった。尚、（３Ｒ，５Ｓ）
−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒ
ドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラヒドロピラニ
ル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの無
色透明の液体２８０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ，収率３５
％、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロ
キシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１）との合計収率７０％を得た。
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を参考例２と同様
にＭＴＰＡと反応させてエステル体とし、高速液体クロ
マトグラフィーで分析を行った結果、このものの光学純
度は９５％ｅ．ｅ．以上であった。尚、（３Ｒ，５Ｓ）
−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒ
ドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラヒドロピラニ
ル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの無
色透明の液体２８０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ，収率３５
％、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロ
キシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１）との合計収率７０％を得た。
【００７４】 IR(neat)cm-1 ：3450, 2900, 1720, 1600, 735, 7001 H-NMR(CDCl3)δppm ：1.60(br,9H), 1.65(m,2H), 2.45
(m,2H),3.40(m,2H),4.08(m,1H), 4.29(m,1H),4.55(s,2
H), 7.32(aromatic,5H)
(m,2H),3.40(m,2H),4.08(m,1H), 4.29(m,1H),4.55(s,2
H), 7.32(aromatic,5H)
【００７５】この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを
アセトンジメチルアセタールと反応させてイソプロピリ
デンアセタールとしてガスクロマトグラフィーで分析を
行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール
体の生成比は91：９であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択
率は82%d.e. であった。
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを
アセトンジメチルアセタールと反応させてイソプロピリ
デンアセタールとしてガスクロマトグラフィーで分析を
行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール
体の生成比は91：９であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択
率は82%d.e. であった。
【００７６】実施例３（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造 参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）2.0g(5.10mmol)をｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール4.0ml に溶解し、あらかじめ窒素置換した100m
l 容量のオートクレーブに入れた。ここへRu2Cl4[(R)-T
ol-BINAP]2N(CH2CH3)3（３）4.6mg(0.0026mmol)を塩化
メチレン0.15mlに溶解した溶液を加え、水素圧30kg/cm
2 、反応温度45℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行
った。転化率は95% であった。反応終了後溶媒を回収し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触媒を
除去すると同時に精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）1.2g(3.05mmol,収率60%)を得た。得られた
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）をアセトンジメチルアセタールと反応さ
せてイソプロピリデンアセタールとしてガスクロマトグ
ラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａ
ｎｔｉ−ジオール体の生成比は90：10であり、ｓｙｎ−
ジオール体の選択率は80％d.e.であった。
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造 参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）2.0g(5.10mmol)をｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール4.0ml に溶解し、あらかじめ窒素置換した100m
l 容量のオートクレーブに入れた。ここへRu2Cl4[(R)-T
ol-BINAP]2N(CH2CH3)3（３）4.6mg(0.0026mmol)を塩化
メチレン0.15mlに溶解した溶液を加え、水素圧30kg/cm
2 、反応温度45℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行
った。転化率は95% であった。反応終了後溶媒を回収し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触媒を
除去すると同時に精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）1.2g(3.05mmol,収率60%)を得た。得られた
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）をアセトンジメチルアセタールと反応さ
せてイソプロピリデンアセタールとしてガスクロマトグ
ラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａ
ｎｔｉ−ジオール体の生成比は90：10であり、ｓｙｎ−
ジオール体の選択率は80％d.e.であった。
【００７７】
【発明の効果】本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素の阻害剤の活性部分であるラクトン部分に容易に変換
できる有用な化合物である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を、穏やかな反応条
件で、簡便に、効率よく、高いｓｙｎ−ジオール体選択
性をもって得ることができる。
素の阻害剤の活性部分であるラクトン部分に容易に変換
できる有用な化合物である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を、穏やかな反応条
件で、簡便に、効率よく、高いｓｙｎ−ジオール体選択
性をもって得ることができる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 309/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示
し、Ｒ2 は低級アルキル基を示し、ＴＨＰはテトラヒド
ロピラニル基を示す）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ2 がエチル基である請求項１記載の
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン
酸誘導体。 - 【請求項３】 下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示
し、Ｒ2 は低級アルキル基を示し、ＴＨＰはテトラヒド
ロピラニル基を示す）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、下記一般式
（３） 【化３】 で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする下記一般式
（１） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＴＨＰは前記と同じ意味を有す
る）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒド
ロキシヘキサン酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04216070A JP3076154B2 (ja) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
| US07/976,498 US5286883A (en) | 1992-08-13 | 1992-11-13 | (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivative and production method thereof |
| DE69322013T DE69322013T2 (de) | 1992-08-13 | 1993-08-13 | (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure Derivate und Verfahrens zur deren Herstellung |
| EP93306402A EP0583171B1 (en) | 1992-08-13 | 1993-08-13 | (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivatives and methods for their production |
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0583171B1 (ja) |
| JP (1) | JP3076154B2 (ja) |
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| DE102005022284A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen |
| CN101085770B (zh) * | 2006-06-07 | 2012-07-04 | 上海清松制药有限公司 | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS6322056A (ja) * | 1986-04-30 | 1988-01-29 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | オレフイン性化合物の製造法 |
| JPS62265293A (ja) | 1986-05-13 | 1987-11-18 | Takasago Corp | ルテニウム−ホスフイン錯体 |
| JPH0699367B2 (ja) | 1987-06-11 | 1994-12-07 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコ−ルの製法 |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| JPH0794404B2 (ja) | 1987-12-23 | 1995-10-11 | 財団法人相模中央化学研究所 | ジケト酸誘導体の製造方法 |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IE894067L (en) * | 1988-12-21 | 1990-06-21 | Ackley Michael | Process for the production of 3,5,6-trihydroxyhexanoic acid¹derivative |
| DE69009237T2 (de) * | 1989-02-27 | 1994-12-01 | Takasago Perfumery Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Estern der 6-t-Butoxy-3,5-dihydroxyhexansäure. |
-
1992
- 1992-08-13 JP JP04216070A patent/JP3076154B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-13 US US07/976,498 patent/US5286883A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-13 EP EP93306402A patent/EP0583171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-13 DE DE69322013T patent/DE69322013T2/de not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0583171A2 (en) | 1994-02-16 |
| EP0583171B1 (en) | 1998-11-11 |
| DE69322013D1 (de) | 1998-12-17 |
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| JPH0665226A (ja) | 1994-03-08 |
| US5286883A (en) | 1994-02-15 |
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