JPS6322056A - オレフイン性化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有機化合物の製造法、更に待に７−置換３，５
−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸誘導体の製造法並
びに本質的に該方法における中間体に関する。 本発明は式Ｉ 、Ｒ−ＣＨ のトランス−オレフィンの新規な製造法を提供する。こ
こに上式において、Ｒ３は水素、Ｒ２又はＭであり、但
しＲ２は生理学的に許容しうる且つ加水分解しうるエス
テル基であり、モしてＭは製薬学的に許容しうるカチオ
ンであり；そしてＲは基Ａ−Ｈのいずれかである。但し
それぞれの場合Ｘは （Ｈ を表わす： ［式中、Ｒｌａｓ　Ｒｚａ及びＲ３ａの各は独立に水素
、ハロゲン、Ｃ１〜、アルキル、Ｃ１〜、ハロアルキル
、フェニル、或いはハロゲン、ＣＩ〜４フルフキシ、０
２〜．アルカノイロキシ、ｃｌ〜、アルキル又はＣＩ〜
、ハロアルキルで置換されたフェニル、或いはＯＲｄで
あり、但しＲｄは水素、０２〜．フルカッイル、ベンゾ
イル、フェニル、ハロフェニル、フェニルＣＩ〜、アル
キル、Ｃ，−、アルキル、シンナモイル、Ｃ２〜、ハロ
アルキル、アリール、シクロアルキル−Ｃ１〜、アルキ
ル、アゲマンチル−０１〜、アルキル、又は置換フェニ
ル−０１〜、フルキルのいずれがであり、なおこの置換
基はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜、アルキル
又は０１〜．ハロアルキルからなる群から選択される（
へロメン原イはフルオル又はクロルを含み、そしてシク
ロアルキルはシクロヘキシルを含む月； 弐Ｂ ［式中、２つのＲｏｂは一緒になって式の基を形成し、
但し Ｒ２ｂは水素、Ｃ＝、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブト
キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、７エ／
キシ又はベンジロキシであワ；Ｒ３ｂは水素、Ｃ１〜、
アルキル、Ｃ６〜コアルフキシ、トリプルオルメチル、
フルオル、クロル、フェノキシ又はペンノロキシであり
、なおＲ２ｂ及びＲ，ｂの高々１つがトリプルオルメチ
ルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂの高々１つが７二／キシで
あり、モしてＲ２ｂ及びＲＪの高々１つがベンジロキシ
であワ： Ｒ，ｂは水素、Ｃ３〜、アルキル、フルオル、クロル又
はベンジロキシであり； Ｒ，ｂは水素、Ｃｌ−３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、Ｃ３〜コアルフキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキ
シ、トリプルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキ
シ又はペンノロキシであり； Ｒ，ｂは水素、０１〜．アルキル、Ｃ１〜コアルコキシ
、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、７エ／キシ
又はベンジロキシであり、なおＲ，ｂ及びＲ，ｂの高々
１つはトリフルオルメチルであり、Ｒ，ｂおよＶＲ，ｂ
の高々１つはフェノキシであり、そしてＲ，ｂ及びＲ６
ｂの高々１つはペンノロキシであり； 随時環ＣはＣ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フ
ルオル又はクロルを有していてもよく；更に但し側ＩＡ
ＸとＲ，ｂを有するフェニル基（環Ｃ）は互いにオルト
位である】 のす７チル又はテトラヒドロナ７ナル構造；式Ｃ そして他はＣ３〜、アルキル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチ
ルであり、但し Ｒ１，ｃは水素、Ｃ，−、フルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、Ｃ２〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブト
キシ、）＋７フルオルメチル、フルオル、クロル、フェ
ノキシ又はベンジロキシであり；そして Ｒ５’ｃは水素、ＣＩ〜、アルキル、Ｃ９〜、アルコキ
シ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、７エ／キ
シ又はベンノロキシであり、なおＲ、’ｃ及びＲ５’ｃ
の高々１つはトリフルオルメチルであり、Ｒ１“Ｃ及び
Ｒ３’ｃの高々１つはフェノキシであり、そしてＲ、ｌ
ｃ及ブＲ５’ｃの高々１つはペンノロキシであり； Ｒ２’ｃは水素、Ｃ，ｌ　−３アルキル、ローブチル、
１−ブチル、Ｃ１〜、アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−
ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フ
ェノキシ又はベンジロキシであり；Ｒ３’ｃは水素、Ｃ
５〜、アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、トリフルオルメ
チル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンノロキシ
であり； 随時環Ａ　１．ｔ　Ｃ、〜２アルキル、ＣＩ〜２アルコ
キシ、フルオル又はクロルを有していてもよく；更に但
し Ｒ２°Ｃ及びＲコ’ｃの高々１つはトリプルオルメチル
であり、Ｒ２’ｃ及びＲ３”ｃの高々１つはフェノキシ
であり、そしてＲ２°Ｃ及びＲ３’ｃの高々１つはベン
ノロキシである〕 のインドリル構造； 式Ｄ ［式中、Ｒ，ｄは不斉炭素原子を含有しないＣ１〜６ア
ルキルであり； Ｒ，ｄ及びＲｓｄの各は独立に水素、０１〜コアルキル
、ローブチル、ｉ−ブチル、し−ブチル、Ｃ１〜ｆｆア
ルフキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオル
メチル、フルオル、クロル、フェニル、フェノキシ又は
ベンノロキシであり；Ｒ，ｄ及びＲａｄの各は独立に水
素％Ｃ１〜コアルキル、Ｃ１〜３アルフキシ、トリフル
オルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はペンノ
ロキンであり； Ｒ４ｄ及びＲ，ｄの各は独立に水素、Ｃ２〜２アルキル
、Ｃ１〜２アルフキシ、フルオル又はクロルであり；但
し Ｒ，ｄ及びＲｚｄの高々１つはトリプルオルメチルであ
り、Ｒ２ｄ及びＲｚｄの高々１つはフェノキシであり、
Ｒ２ｄ及１／’Ｒ，ｄの高々１つはベンジロキシであり
、Ｒ，ｄ及びＲ６ｄの高々１つはトリフルオルメチルで
あり、Ｒ、ｄ及びＲ６ｄの高々１つはフェノキシであり
、そしてＲ５ｄ及びＲ６ｄの高々１つはベンノロキシで
ある１のイミグゾール基； 式Ｅ １式中、Ｒｅは水素或いは不斉炭素原子を含まない第１
級又は第２＠Ｃ，〜６アルキルであり、そして Ｒ，ｅは不斉炭素原子を含まない第１ａ又は第２級Ｃ２
〜６アルキルであり又は Ｒｅ及びＲ，ｅは一緒になって−（ＣＨｚ）ｔｏ−又は
（Ｚ）−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−であり、なお１
は２．３．４．５又は６であり； Ｒｚｅは水素、０１〜．アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、し−ブチル％ＣＩ〜、アルコキシ、ｎ−ブトキシ
、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロ
ル、フェノキシ又はベンジロキシであり； Ｒ３ｅハ水Ｚ　、Ｃ、〜コアルキル、Ｃ１〜コアルコキ
シ、）ｌＪフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノ
キシ又はペンノロキシであり、但しＲｚｅ及びＲｚｅの
高々１つはトリプルオルメチルであり、Ｒｚｅ及びＲ３
ｅの高々１つは７エ／キシであり、そしてＲ，ｅ及びＲ
＝’ｅの高々１つはペンノロキシであり： Ｒｙｅは水素、Ｃｌ−３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、Ｃ３〜、アルコキシ、ｎ−ブトキシ
、ｉ−ブトキシ、）＋７フルオルメチル、フルオル、ク
ロル、フェノキシ又はベンジロキシであり； Ｒｚｅは水素、０１〜．アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ
、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ
又はベンジロキシであり；Ｒ，ｅは水素、Ｃ＋　〜ｚ　
フルキル、Ｃｌ−２アルコキシ、フルオル又はクロルで
あり；但しＲ，ｅ及びＲｚｅの高々１つはト１Ｊフルオ
ルメチルであり、Ｒ，ｅ及びＲｓｅの高々１つはフェノ
キシであり、そしてＲ，ｅ及びＲｚｅの高々１つはペン
ノロキシである］ のインデニル基； 弐Ｆ、即ち基 １式中、Ｒ，ｆ％Ｒ，ｆ及びＲ，ｆは神豆に原子量的１
９ご３５のハロ、即ちＦ又はＣ１、水素、又は炭素数１
〜４の低級ア／Ｌ４．キルである（好ましくは基ａ）、
ｂ）及びＣ）に対してＲ，ｆはメチルである）ｌ。 のアリール又は部分的に還元されたアリール炭化水素基
； 弐Ｇ ［式中、Ｒ＋ｇは不斉炭素原子を含まないＣ１〜。 アルキルであり； Ｒｚｇ及びＲｓｇの各は独立に水素、０１〜コフルキル
、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ０〜コアル
コキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメ
チル、フルオル、クロル、フェニル、７エ／キシ又はベ
ンジロキシであり； Ｒａｇ及びＲｉｇの各は独立に水素、Ｃ５〜、フルキル
、ＣＩ〜、アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル
、クロル、フェノキシ又はペンノロキシであり； Ｒ４，及びＲｔｇの各は独立に水素、０１〜２アル斗ル
、Ｃ１ｍ２アルコキシ、フルオル又はクロルであり；但
しＲｚｇ及びＲａｇの高々１つはトリフルオルメチルで
あり％Ｒ２ｇ及びＲ２Ｈの高々１つはフェノキンであり
、Ｒｚｇ及びＲ２Ｈの高々１つはベンジロキシであり、
Ｒｌｇ及びＲ＠Ｈの高々１つはト１Ｊフルオルメチルで
あり、Ｒｓｇ及びＲａｇの高々１つはフェノキシ基であ
り、そしてＲ５１ｒ及びＲｌｇの高々１つはペンノロキ
シであり；但し 側鎖Ｘはピラゾール環の４−又は５−位に存在し、また
Ｒ４基のオルト位に位置する］のピラゾリル基； 式Ｈ １式中、ＲａｈはＸであり、ＲｂｈはＲ２ｈであり、Ｒ
ｃｈはＲａｈであり、ＲｄｈはＲ，ｈであり、そしＲａ
ｈはＲ，ｈであり、ＲｂｈはＸであり、ＲｃｈはＲｉｈ
であり、ＲｄｈはＲ３ｈであり、そしてＹｏＲ，ｈ Ｒ，ｈ、　Ｒｉｈ、　Ｒ３ｈ及びＲ，ｈは独立に不斉炭
素原子を含まないＣ８〜、アルキル、Ｃ３〜フシクロア
ルキル、又は環Ａ０ であり；或いはＲ，ｈ及びＲ４ｈの場合に更に水素よた
Ｒｉｈに対してＹｏがＯ又はＳのときはＣ１〜、フルキ
ルであり、そしてＲ１，及びＲ１，は独立に水素、ＣＩ
〜、アルキル又はフェニルであり：各Ｒ，ｈは独立に水
素、Ｃ１〜コアルキル、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｔ−
ブチル、Ｃ１〜コアルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブト
キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、ブロム
、フェニル、フェノキシ又ハペンシロキシであり；各Ｒ
ｉｈは独立に水素、０１〜．アルキル％ＣＩ〜〕アルコ
キシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、ブロム
、フェノキシ又はベンジロキシであり、そし゛て各Ｒ，
ｈは独立に水素、ＣＩ〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキ
シ、フルオル又はクロルであり；なお存在する各ＲＡｏ
にはトリフルオルメチル、７エ／キシ又はベンジロキシ
の各の１つだけが存在していてもよい］ の５員環複素環族基。 化合物ＩはＲ１の定義に依存して３種の化合物、ｊ２Ｕ
ち Ｒ，＝Ｒ，のとき化合物Ｉ５、 Ｒ，＝Ｍのとき化合物Ｉ２、及び Ｒ，＝Ｈのと浮化合物Ｉ。 からなると見なすことができる。ここにＲ，、Ｒ２及び
Ｍは上述の通りである。 化合物Ｉは更にＲの定義に依存して７準種、即ち Ｒ＝Ａのとき化合物ＩＡ、 Ｒ＝Ｂのとき化合物ＩＢ、 Ｒ＝Ｃのとき化合物ＩＣ。 Ｒ＝Ｄのとき化合物ＩＤ。 Ｒ＝Ｅのとき化合物ＩＥ。 Ｒ＝Ｆのとき化合物ＩＦ。 Ｒ＝Ｇのとき化合物ＩＧ、そして Ｒ＝Ｈのとき化合物ＩＨ からなると見なすことができる。ここに基Ａ−Ｈは上述
の通りである。 基Ｒの上述の形を有する最終生成物（１）はこれらの基
の製造法並びに最終生成物の用途も開示している技術に
明らかにされている。化合物■は上述の３，５−ジヒド
ロキシ形で或いはそれから公知の方法で製造しうる対応
するラクトンの形で用いることができる。一般に最終生
成物（１）とその対応するラクトンは、酵素ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡリグクターゼを禁止することによってホストのコレ
ステロールの合成を禁止するのに活性があるから、抗さ
れ、 開示され、 ＲがＣ）の形の化合物は（１９８４年６月７日公開の）
ＷＯ第８４１０２１３１号及び（１９８５年４月１１日
付けの）米国特許願第７２２，２８８号に開示され、 ＲがＤ）の形の化合物は（１９８６年１２月４日公開の
）ＷＯ第８６１０７０５４号及び（１９８６年５月１４
日付けの）米国特許願第８６３，２６７号に開示され、 ＲがＥ）の形の化合物は（１９８６年６月１９日公闇の
）ｗｏ第９６１０３４８８号及び（１９８Ｖ年に開示さ
れ、　　。 ＲがＦ）の形のラクトン形の化合物は（１９８４年１０
月２日発効の）米国特許＊第４，４７４，９７１号に開
示され、 開示され、そして ＲがＨ）の形の化合物は（１９８６年１０月１５日付け
の）米国特許顆第９１９，２７５号及び（１９８６年１
２月２２日付けの）第９４５，４２８号、並びに１９８
６年１０月２１日付けのＰＣＴ世界特許順第５９８７８
６号に開示されている。ここにこれらの文献は本明細書
に参考文献として引用される。 化合物ｌは技術的に公知の方法によって相互に転化でき
るから、各化合物！は他の化合物■に対する中間体とし
ても役立つ０例えばＩ、エステル（Ｒ，＝Ｒ２）はけん
化によって対応する化合物■２（Ｒ，＝Ｍ、待にＭ　＝
　Ｎ　ａ又はＫ）とすることができ、そのような塩化化
合物は酸性にすることによって対応する化合物ｌ３（Ｒ
１＝Ｈ）となり、また該化合物Ｉ３は環化によって式Ｉ
４ １式中、Ｒは上述と同義である１ の対応するラクトンを生成しうる。 「生成物学的に許容しうる且つ加水分解しうるエステル
基」とは、それが結合している一〇〇〇−基と一緒にな
って生理学的条件下に生理学的に許容でき且つ加水分解
できて、所望の投薬量において生理学的に許容できる、
即ち無毒性であるアルコール、特に不斉中心を含まない
ものとＲ７が水素の式夏の化合物を生成するエステル基
を形成する基を意味する。Ｒ２として好適な種類の基は
本明細書でＲ，／として言及される炭素数１〜４のアル
キル又はペンシルであり：特に好適な種類は総合してＲ
２′として言及されるＣ１〜コフルキル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及びベンジル、例えばエチルで
ある。 Ｍは好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウム、カリ
ウム、或いはアンモニウムである。 Ｒ２がＲ１′である化合物！２は技術的に良く知られた
手段例えばエステル交換により％　Ｒ２の定義内で他の
エステルに転化することができる。 本発明は光学異性体含量が１００％の純度に近い化合物
Ｉの新規な製造法、並びにそのような化合物■の製造に
対する中間体の改良された製造法を提供する。 化合物Ｉは技術的に公知の方法により、式ＣｌＥ式中、
Ｐ、は保護基であり、モしてＲ２は上述と同義、好まし
くはＲ２′、例えば不斉でない（Ｃ，〜４）フルキル例
えばエチルであるＪのアルデヒド化合物を中間体として
用いることによって製造することができる。そのような
方法は下記の反応式Ａｔ’表わされる。ここにＰ８、Ｒ
及びＲ２は上述と同義である。 反応式＾ 工程Ｘに対する好適な試剤は 式Ｑ　　　Ｒ−ＣＨ＝　Ｐ（Ｒ１１）３　　　又は式Ｑ
　ｙ　　Ｒ−ＣＨｚ　−Ｐ−（ＯＲｙ）ｚ　　又は式Ｗ
　　　Ｒ−ＣＨｉ−Ｐ−（ＯＲｔ）ｚし のものである、ここにＲは上述と同義であり、Ｒｗはア
リール特に未置換の或いは１つ又は２つの低級アルキル
（Ｃ５〜４）又はクロル置換基で置換されたフェニル、
ｎ（Ｃ１〜４）アルキル、又はシクロヘキシルであり；
Ｒｙはｎ（Ｃ，〜４）アルキル、特にエチルであり；Ｒ
１はｎ（Ｃ＋〜４）アルキル又はフェニル、特にメチル
又はエチルである。 化合物Ｃ及びその製造法は（１９８６年２月１８日発効
の）米国特許第４，５７１，４２８号に化合物Ｇとして
開示されている。 反応式Ａの上述の工程Ｘ）及びｙ）は技術的に記述され
た方法、例えば本明細書に参考文献として引用される上
述の米国特許第４，５７１，４２８号の方法で行ないう
る。工程×）及びｙ）は該特許においばＷＯ第８６１０
３４８８号に記述されている如き式Ｑｙのものである。 上述したように、このように製造した式１１の化合物は
例えば参考文献に記述されているように遊離形成いは塩
又はラフ１−ン形に転１ヒすることができる。 本発明の具体例はＬ−リンゴ酸を出発原料とする新規な
多段法によりモノ異性体３Ｒ，５Ｓ−化合物Ｃを製造す
る特に有利な方法であり、これは便宜上下記の反応式Ｂ
で表すことができる。 反応式Ｂにおいて、ｔはトリチル、即ちトリフェニルメ
チルであり、Ｐｌは上述と同義であり、Ｒ；及びＲ；は
反応条件下に不活性なエステルを形成する基である６Ｒ
；は例えばｎ−Ｃ，〜６アルキル、好ましくはメチル又
はエチルであり、Ｒ：は例えばｎ−Ｃ，−６アルキル例
えば上述の如きＲ；或いリルである。 化合物Ｃから式Ｉの最終生成物を製造する時、製薬学的
に許容できないＲ：としての残基は常法によりＨ，Ｍ又
はＲ２で置換しうることは理解されよう。 又−ｊ５−式−」Ｌ 化合物Ｃの製造に対して上述した方法において、工程は
１はエステル化反応で、Ｌ−リンゴ酸のジエステルを製
造するための常法で行いうる。Ｌ−リンゴ酸の仕込み物
を、約−５〜１０、例えば０〜４℃の温度において例え
ばアセチルクロライドによって提供される酸性条件下に
且つ本質的に無水の条件下に、少なくとも２当量（好ま
しくは大過剰）のアルコールＲ，ＯＨで処理する方法は
とくに簡便である。この時過剰のアルコール反応物は反
応媒体として役立ち、対応するジエステル（Ｌ）を得る
。 工程ｋ）は還元であり、例えばジエステル（Ｌ）を、約
１０〜４０℃、例えば室温において、不活性な媒体例え
ばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中本質的に無水の条件
下にボランジメチルスルフィド錯体及び触媒量の水素化
ホウ素り千つムで処理することによって達成することが
できる：無水のアルコール（Ｒ，ＯＨ）を、生成物の回
収前に還元触媒を］失活」させるために添加し、一方得
られるヒドロキシモノエステル（１り）の回収中には水
との接触を避ける。 工程ｊ）は対応するトリチロキシ化合物（Ｊ）を得るた
めの化合物ｌくの第１級ヒドロキシ官能基のエーテル化
であり、そのような方法は技術的に良く知られている。 これは化合物Ｋを、不活性な溶媒例えば塩化メチレンの
ようなハロゲン化低級アルカン中酸受容体例えばピリジ
ンの存在下に約１５〜５０℃、例えば室温（Ｒ，Ｔ、）
においてトリチルクロライド（僅かに過剰量）と反応さ
せることによって行うことができる。 工程ｈ）は２過程からなる。最初に化合物Ｊをけん化し
、次いで得られた塩を酸で中和し、対応する化合物Ｈを
得る。そのような反応は通常の手段で行いうる。即ち化
合物Ｊを、共溶媒例えばＴＨＦ中、適度な温度例えば１
０〜８０℃、・例えばＲ，Ｔ、において、水性アルカリ
金属水酸化物例えばＮａＯＨで処理することは簡便であ
る０次いで得られる塩を穏やかな酸例えばクエン酸でそ
の場で中和することができる。 工程ｇ）はホモロゲーション反応であり、化合物Ｈをリ
ンゴ酸モノエステル（反応物Ｚ）のマグネシウム塩と反
応させて対応するケトニスデル（Ｇ＊）を製造する。工
程ｇ）は不活性な媒体例えば”Ｔ’ＨＦ中１．１−カル
ボニルイミダゾールの存在下且つ本質的に無水の条件下
において、適度な温度例えばＲ，Ｔ、で行われる。 反応物Ｚは、式Ｚ′ Ｅ式中、Ｒ；は例えばＲ；に対して定義したような意味
を有する］ のモノエステル２当量をマグネシウムメトキシド１当量
と反応させることによって得られる（工程ｍａ）、この
反応は不活性な極性媒体例えばＴＨＦ中、°本質的に無
水の条件下に適度な温度で行うことができる。化合物Ｚ
及びＺ゛は公知である。 工程ｆ）は第１に化合物Ｇａをトリアルキルボラン（Ｇ
ｒ）と反応させ（工程ｆ、）、次いでこの反応混合物を
水素化ホウ素ナトリウムで処理（工程ｆ２）シて錯体を
得、次いでこれを開！２（工程ｆ、）シて対応する化合
物Ｆを得る。 工程ｆ、に用いるトリアルキルボラン試剤は弐Ｇ「 Ｇｒ　　　　　（Ｒ４）３Ｂ １式中、Ｒ１は炭素数２〜４の第１級または第２級のア
ルキルであるＪ を有する。 工程ｒｄは本質的に無水の条件下、約−８０〜３０℃、
例えば−７０〜２０　”Ｃで行なわれ、また反応媒体は
Ｒ１が７リル又は炭素数１〜４の、好ましくは第３級で
ないアルキル例えばメチル又はエチルである式Ｒ，ＯＨ
のアルコール／テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）の、
約１：３〜６、特に約１：３〜４のアルコール：ＴＨＦ
の比（ｖ／ｖ）の混合物から本質的になる。 Ｇｒの化合物Ｇに対する割合は約１〜２．５モル、好ま
しくは１．０２〜１．３モル比：１であってよＩｌｌ。 他にトリアルキルボラン（Ｇ　ｒ）の代りに、式ＧｋＧ
ｋ　　　　　　　　　　Ｒ５−０Ｂ　　　（Ｒ−）２「
式中、Ｒ４は上述と同義であり、またＲ６はアリル又は
炭素数１〜４の低級アルキル、好ましくは第３級の基で
ないアルキル基である１のモノアルコキシノアルキルボ
ランを当量で用いてもよい、Ｒ４、Ｒ２及びＲ＠は同一
であってよいが、そうである必要はない、化合＊Ｇｋの
製造はコスタ−（Ｋｏｓｔｅｒ）ら、アン（Ａｎｎ、）
、１９７５．３５２及びチェン（Ｃｈｅｎ）ら、テトラ
ヘドロン・レターズ（ＴｅＬｒｉｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、２８．１５５（１９８７）に記述されて
いる。 第２段階（ｆ２）において、第１段階の生成物をその場
で、先ず一７０℃の温度下に水素化ホウ素ナトリウムで
処理し、次いで室温（２０〜３０℃）まで暖める。第３
段階（ｆ、）では、第２段階の生成物、即ち式Ｇｐ及び
／又はＧｑ Ｇ。 Ｇｑ　　　　　　Ｒ，１ ［式中、Ｒ：、し及びＲ４は上述と同義である］の中間
体を極性の有機溶媒例えば低級アルカノール又はＴＨＦ
或いはこれらの混合物に溶解し、中性、Ｈにおいて先ず
低温、例えば約−７０℃下に水性過酸化水素（例えば３
０％）溶液で処理し、次いで反応混合物を適度な温度例
えばＲ，Ｔ、まで暖めて対応する化合物Ｆを得る。好適
なアルカノールはエタ／−ル及びメタ／−ルである。 他に工程ｆ２）の生成物を、本質的に無水の条件下に例
えば約６０〜８０″Ｃの温度においてメタノール又はエ
タノール、好ましくはメタノールと共沸させて対応する
化合物Ｆを得てもよい。 工程「）の全３段階を、各段階の生成物をその場で用い
ることにより一７０°Ｃで且つ同一・の媒体中で行なう
ことは特に簡便である。 試剤Ｇｋをその場で生成せしめる場合、アルフール１１
当ｑの化合物Ｇｒの好適なモル比は約０゜２〜１．２ミ
リモル／＋ｓｌ、特に約０．５ミリモル／輸１である。 工程ｅ）において、化合物ＦＩ７）遊離のヒドロキシ官
能基は公知の手段によって保護される。 適当な保護基Ｐ、は、３置換シリル基を含み、少くとも
２つ、好ましくは３つのかさ高い基（例えば２つの７リ
ール及び１つのアルキル）、即ちａ）ＭＳ３級アルキル
（Ｃ，〜Ｃ８）基待にｔ−ブチル、及びｂ）アリール、
好ましくは未置換でも或いは２つまでの（好ましくは０
又は１つの）低級アルキル（Ｃ＋〜Ｃ，）、クロル、ニ
トロ、トリプルオルメチルで置換され、又はパラ位がフ
ェニルもしくはベンジル（これは未置換でもよく或いは
順次上述のような基の１つ又は２つで、特にｐ−位が置
換されていてもよい）でモノ置換されていてもよいフェ
ニル、からなる群から選択される基を有する；かさ高で
ない基は低級アルキルくＣ３〜、）例えばメチルである
。好適な保護基はジフェニル−ｔｅｒＬ−ブチルシリル
である。保護基は同一である必要はないけれど、それら
は同一である方が同時に導入（且つ続いて除去）できる
からより簡便である。 工程ｅ）はノオール（Ｆ）を式Ｅｐ Ｅ　ｐ　　　　　Ｐ　＋　Ｌ １式中、Ｐ、は上述の通りであり、そしてＬは開裂基例
えばクロル、ブロム、又はｐ−メチルベンゼンスルホニ
ル、好ましくはクロルである】 の試剤例えばりフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロ
ライドの少くとも２当量で、酸受容体例えばイミダゾー
ルの存在下、例えば２０〜１００℃、特に６０°Ｃ１無
水の条件下且つ不活性な媒体例えばＤＭＦ中において処
理することによって行なうことができる。 工程ｄ）は選択的な開裂であり、即ちトリチル基を除去
し、一方Ｐ、基をその場に残す、これは公知の手段例え
ば酸性試剤を用いることによって行なうことができる０
例えば不活性な媒体、例えばハロゲン化低級アルカン、
例えば塩化メチレン／水中において２ケ所の保護された
エステル（Ｅ）にＣＦ、Ｃ０ＯＨを〜７８℃で添加し、
次いで反応混合物を凡そ０℃に保つ。 工程Ｃ）では化合物りの−ＣＨ２０Ｈ単位をアルデヒド
官能基に酸化する。このような反応は公知の方法で行な
いうる。例えば化合物りを、不活性な媒体例えばハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン中モレキュラーシー
ブの存在下且つ適度な温度例えばＲｏＴ、においてビリ
ノニウムクロルクロメートで処理するとよい。 他にＲ２’がｔ−ブチルである化合物Ｇは、化合物Ｊを
、不活性な媒体例えばＴ）ＩＦ中、本質的に無水の条件
下且つ約−７０〜−６０℃の温度において、リチウムｔ
−ブチルアセテート（試剤Ｂｐ）で処理することによっ
て一段階で製造することができる。試剤Ｂｐは公知の手
段で、例えばし−ブチルアセテートを、不活性な媒体例
えばＴＨＦ中例えば−６５〜−７０℃において、リチウ
ムジイソプロピルアミドで処理することによって製造し
うる。 試剤Ｂｐの製造及び使用を、化合物Ｊとの反応と同一の
媒体中且つすべて無水の条件下にその場で行なうことは
特に簡便である。 上記反応式Ａで言及される工程Ｘ）（ウイテイツヒ反応
）による化合物Ｙｆ）ｇｌ遣は公知の方法により、但し
特にトランス異性体に冨んだ生成物を得るために原料と
方法の選択に注意を払い、次いで更に生成物を公知の技
術例えばりａマドグラフィーで処理し、次の工程で用い
るのにできるだけ高割合で所望の異性体を有するように
化合物Ｙを得ることによって行なうことができる。しか
しながら本発明の他の具体例は、特にトランス異性体に
冨む上述の如き式Ｙのオレフィン性エステルの改良され
た合成法であり、上述した式Ｃの化合物を式Ｗ Ｒ−ＣＨｚ−Ｐ　４０Ｒｔ）ｔ Ｗ　　　　　　　↓

【式中、Ｒは上述と同義であり、モしてＲ２は上述と同
義であるＪ のホスホネートエステルと反応させる、即ち工程Ｘ′）
である。 試剤Ｗは次の２段階反応によって製造される。 最初に式Ｗ′ Ｗ’　　　　Ｒ−ＣＩ、−０）１ １式中、Ｒは上述と同義である］ のＲ含有化合物をハロゲン化し、用いるハロゲン化剤に
依存して対応するパライトＷ″ Ｗ”　　　Ｒ−ＣＨ，−Ｚ　　　　′ ｒ式中、Ｒは上述と同義であり、そしてＺはＣ１又はＢ
ｒ、好ましくはｃｌである】を製造する。このハロゲン
化は常法テ、例え１ｒＺ＝ＣＩが望ましい場合には塩化
チオニルを低温例えば約１０〜６０℃で用い、例えば反
応物を約θ℃で混合し、次いで例えば不活性な媒体例え
ば対応するハロゲン化アルカン、Ｚ＝ＣＩの時には例え
ば塩化メチレン中において室温で処理することによって
行なうことができる。 第２段階は、得られる化合物Ｗ″を、不活性な溶媒例え
ばトルエンのような芳香族炭化水素中において８０〜１
４０　’Ｃ１例えば反応混合物の還流温度まで加熱しつ
つトリ（低級アルキル）ホスファイト例えばトリメチル
ホスファイトと反応させることを含む。 化合物ＷをウイティッヒＶ、剤として用いる工程×７）
は便宜上２段階で行ないうる。ｆＩＳ１段階では、化合
物Ｗを不活性な媒体、例えば環状エーテル例えばＴＨＦ
中、本質的に無水の条件下且つ低温例えば約−２０〜０
℃において、強リチウム塩基、例えば有機化合物のリチ
ウム塩例えば低級アルキルリチウム、特にｎ−ブチルリ
チウムと反応させて式ＷＡ １式中、Ｒ及びＲ７は上述の通りである】の対応するリ
チウムアニオンを生成せしめる。いくらかの塩化リチウ
ムを含有することは有利である。 ゛　　第２段階において、試剤ＷＡを同様に不活性な媒
体例えば１’　ＨＦ中且つ本質的に無水の条件下に低温
例えば約−２０〜０℃において化合物Ｃとその場で反応
させる６次いでこの反応混合物を例えば酢酸で処理して
反応を停止し、得られた化合物Ｙを分離する。 化合物Ｙのその対応する化合物■への脱保護基は常法に
より、例えばＴＨＦ中酢酸及びテトラ１くとも２当量（
例えば６当量）で適度な温度例えば２０〜６０℃下に処
理することによって行ないうる。 本発明の更なる具体例は、アリルエステル中間体を含む
化合物ｌ３（Ｒ２＝）Ｉ）の製造法である。この方法は
便宜上下記の反応式ｃ”ｃ”表される。ここにＲ及びＰ
ｌは上述と同義である。化合物Ｉ２′は標準的な脱保護
基の工程の第２段階で水酸化ナトリツムを用いる場合に
得られるナトリウム塩である。 反応式Ｃ 上述反応式Ｃを参照して、工程Ｘ″）は上述した工程×
）又はｘ′）と同様に行なわれる。化合物Ｃ′はエステ
ル部分がアリルの化合物Ｃである。そのような化合物は
上述した化合物Ｃの製造（反応式Ｂによる）と同様の方
法に従い化合物２）のアリルエステル同族体を用いるこ
とにより或いは米国特許第４．５７１，４２８号に記述
された方法に従いその方法ｅ）においてアリルアルコー
ルを用いることにより製造できる。 工程ａａ）において、化合物Ｉ２の、２つの官能基す を保護したアリルエステルを１脱アリル化」し、即ちア
リルエステル（Ｙ′）をその元のカルボン酸化合物に転
化する。この工程ａａ）は塩化メチレン或いは環状エー
テル例えばジオキサン又はＴＨＦ中カルボン酸物質例え
ば酢酸又はぎ酸アンモニウムの存在下且つ過大な温度例
えば２０〜９０℃、簡便には室温又は混合物の還流温度
において、可溶性中性パラジウム例えばテトラキス）＋
７７二二ルホスフインパラジウム錯体を存在させて行な
える。好適なバラジッム源はテトラキス（トリフェニル
ホスホニル）パラジウムである： 脱保護基（工程ａｂ）は上述の工程ｙ）と同一の方法で
行ないうる。一端化合物Ｉ２が得られると、これは上述
の如く化合物Ｉの他の形に転化することができる。 反応式Ｃの方法の明白な利点は、化合物Ｉ２が精製操作
を複雑にするラクトン（Ｉ４）の生成を殆んど又は全然
伴なわずに得られるということである。更に、脱保護基
は平滑に進行し、エリトロ異性体を高収率で生成する。 本明細書に記述する試剤及び出発物質、例えば化合物Ｑ
、Ｚ’　、ＥＰ、Ｗ’　、Ｗ”　、Ｇｒ、Ｇｋ及びＢＰ
は、公知であり且つ公知の手段で製造でき、或いは公知
でない時には公知の同族体の１！！遣に対して文献に報
告されている方法を適用して製造することができる。い
くつかの化合物は市販されている。 本明細書に記述される最終生成物及び中間体化合物は所
望により常法で、例えば結晶化、蒸留、或いはクロマト
グラフィー技術例えばカラム又は薄層クロマトグラフィ
ー、例えばシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
って回収及び精製することができる。 次の実施例は本発明を例示する。断らない限りすべての
温度はセラ氏であり、また室温（Ｒ，Ｔ、）は２０〜３
０゛Ｃである。蒸留は真空下に最小加熱で行なった。有
機相の乾燥は断らない限り無水硫酸マグネジツムで行な
った。ＴＨＦはテトラヒドロ７ランであり、ＤＭＦはジ
メチルホルムアミドであり、ＴＨＡはトＩノフルオル酢
酸であり、そしてＴＰはテトラキス（トリフェニルホス
ホニル）パラジウムである。 聚】ｊＬ−Ｌ マグネシウムビス（モノアルキルマロネート）第１段階
、モノアリル、モノ酸マロネートアリルアルコール８１
中ノアリルマロネート２゜９０８ｇ（１５，８ミリモル
］の溶液に２Ｎ水性水酸化カリウム８１を０℃で添加し
た。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この時点
で溶液のｐＨは７〜８であった。この溶液を減圧下に濃
縮して残渣を得、次いで残渣をエーテル及び水で希釈し
た。有機層を捨て、水性層をｐＨが２〜３になるまで２
Ｎ塩酸で酸性にし、次いで固体の塩化ナトリウムを飽和
させた。 次いで水性層を酢酸エチルで抽出した。−緒にした有８
！１層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。 有機溶媒を減圧下に除去して本段階の標題のモノエステ
ル２．０４３ｇを得た。 １２Ｆｉ階、マグネシウムビス（モノアルキルマロネー
　ト　） 上記ｔＪｒＪ１段階のモノエステル６．６９３ｇ（４（
５゜５ミリモル）を乾燥”ｒＨＦ１１６ｍｌに溶解し、
この溶液にマグネシウムメトキシド２ｇ（２３，２ミリ
モル）を室温で添加した。この混合物を１時間攪拌し、
これをロータリーエバポレータにかけて溶媒を減圧下に
除去し、標題の生成物１．１６３ｇを得た。 ノ７リルマロネートの代りに ａ）　ツメチルマロネート、又は ｂ）　ツメチルマロネート またアリルアルコールの代りに ａ）エタノール、又は ｂ）　メタノール を凡そ当量で月いる以外上述の製造法を繰返すことによ
り、それぞれ ａ）　　マグネシウムビス（モノメチルマロネート）、
又は ｂ）　　マグネシウムビス（モノメチルマロネート）を
同様にして得た。これを下記の実施例１で使用する。 聚Ｌ１Ｌ−虹 ［［１−（４−フルオルフェニル）−４−イソプロピル
−２−フェニル−ＩＨ−イミタソル−５−イル）メチル
］−ホスホン酸ジメチルエステル ホ 塩化メチレン１．２５Ｊ及び１−（４−フルオル７エ二
ル）−４−イソプａビル−２−フェニル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−メタノール３１０．５．からなる溶液をＯ″
Ｃまで冷却した。この反応混合物に塩化チオニル１７８
．４ｇを、内部温度を１０℃に保ちながら数分間にわた
って添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌した。 ３０〜Ｓｏｍｅの減圧下及び最高内部温度４０〜５０℃
において、できるだけ多くの溶媒を留去した０次いでこ
の反応混合物にトルエン２５０ｍ１を添加して蒸留を続
けた。次いで大気圧において反応混合物にトルエン２０
０＋ｃｌを添加した０反応物を９０〜９５℃に加熱した
。 次いでトリノチルホス７フイ）１．３２ｋｇを３０〜６
０分間にわたってゆっくりと添加した。この反応混合物
を加熱し、還流温度に２時間保った。 蒸留しうる溶媒を２０〜４０ｍｍで留去し、残渣を得た
。得られた固体残渣にトルエン２５ｏ１を添加し、更に
留出物が回収されなくなるまで蒸留を続けた。得られた
固体をトルエン１．１１から結晶化して標題の化合物２
３３ｇを得た。融点１３９〜１４２℃。 １１−Ｌ ［［１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−
２−す７タレニル］メチル】−ホスホン酸ジメチルエス
テル 塩化メチレン２１曽１に１−（３，５−ツメチル７エ二
ル）−３−メチル−２−ナフタレンメタノール１６゜７
ｇを添加した。この反応混合物を１７℃まで冷却し、最
高内部温度を２４℃に維持しなが塩化チオニル４．６ｇ
をゆっくり添加した。反応混合物を２時間攪拌した。２
０〜３０ＩｆｌＩＩｌの減圧及（、’ｆ３ｓ℃の外部温
度下に蒸留した溶媒を除去し、粘稠な油を残渣として回
収した。この残渣にトルエン５０＋ａｌを添加し、すべ
ての溶媒が回収されるまで蒸留を続けた。トルエンの添
加及び蒸留を更に２回繰返し、粘稠な油を得た。この粘
稠な油にトリメチルホスファイト３５１を添加した０次
いでこの反応混合物を、トリメチルホスファイトが蒸留
によって回収されなくなるまで減圧下に濃縮した０次い
でこの反応物にヘプタン３０ｍ１を添加し、蒸留を減圧
下に継続した。ヘプタンの添加を数回繰返した。すべて
の溶媒を留去して標題の粗生成物を橙色の固体残渣とし
て得た。この残渣をヘプタンから再結品して線通の生成
物１ｆ３ｇを得た。融点１３２〜１３５℃。 毀１」１−」− ［Ｅ１′−イソプロピル−３’−（４“−フルオルフェ
ニル）−インドルー２′−イル］メチル］ホスホン酸ツ
メチルエステル 乾燥′Ｉ゛トＩＦ５０（３＋ｏｌ中ジメチルホルムアミ
ド２゜５１ａ１に、３−（４−フルオルフェニル）−１
−イソフ゛ロビルーＩＨ−２−インドールメタノール５
０．を添加した。この反応混合物に、最高温度を２５°
Ｃに維持しながら塩化オキザリル５０ｍ１を（２０分間
にわたって）添加した。反応の内容物をＲｏＴ、で２時
間攪拌した。 ２０〜３０ｍｍの減圧及び４０℃の外部温度下に、でさ
る限り多くの溶媒を蒸留により回収した。残存した反応
混合物にトルエン２５０＋ａｌを添加し、溶媒が流出し
なくなるまで蒸留を続けた。この反応物にトリメチルホ
スファイト１００ａ＋Ｉを添加し、反応混合物を１．５
時間還流するまで加熱した。 ２０〜３０１の減圧下にすべての溶媒を除去し、次いで
トルエン２５０ｍ１を添加し、溶媒が流出しなくなるま
で蒸留を続けて油状残渣を得た。標題の生成物を３９ｇ
を油から（ヘキサンを用いて）結晶化させた。融点９４
〜６°。 及１涯−上 （３Ｒ，３Ｓ）−ビス−（ジフェニル−ｊｅｒｋ−ブチ
ルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
第１段階、ジメチルＬ（−）マレート メタノール１３５６ｍ１を仕込んだ容器中に、塩化アセ
チル６７．８ｍ１（７８，５ｇ１モル）を３〜４℃で滴
々に添加した。この溶液にＬ　−１）ンゴ酸１７６ｇ（
１３４ｇ１モル）を３．５分間にわたって導入した０次
いで反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で約１８時
間攪拌し、真空下に濃縮した。 残渣の蒸留を真空下に行ない本段階での標題の化合物を
得た（沸点７８〜８６℃／　０　、７７　ＩＩＩｎ）。 第２段階、メチル３Ｓ、４−ノヒドロキシブチレート 乾燥ＴＨＦ（２５０論１）中上記第１段階のヒドロキシ
−ジエステル１９．２ｇ（０，１２モル）を仕込んだ容
器に、ボランツメチルスルワイド（０，１２２モル）の
１０Ｍ溶液１２．ｊｎｌを窒素雰囲気下に添加し、そし
て混合物を１６〜２０°Ｃで０．５時間攪拌した（水素
〃スを発生）。次いでこの混合物に０．２８のＮａＢＨ
，（６ミリモル）を添加し、得られた溶液を更に０．５
時間攪拌した。この期間中温度は２０から２５℃に上昇
した。次いで乾燥メタノール？７ａ＋１を添加し、攪拌
を０．５時間継続した。溶媒を先ずアスピレータ−で除
去し、次いで減圧下に蒸発させて本段階の粗生成物１７
．３４゜を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン（２：１
　）を最初の流出剤として及び酢酸エチルを最終流出剤
として用いるカラムクロマトグラフィー（５Ｘ１８゜５
ｃｍ）により精製し、本段階の標題の生成物１４゜５５
６ｇを得た。 第３段階、メチル４−トリチロキシ−３８−ヒドロキシ
ブチレート ピリジン２５７ｍ１に溶解した上記第２段階の生成物２
５．７５ｇ（０，１９２モル）に、塩化メチレン１７２
ｍ１に溶解したトリチルクロライド５６゜２５ｇ（０，
２０１モル）を０℃で滴下した。添加の完了後、反応混
合物を室温まで暖め、攪拌を約１６時間続けた６次いで
溶媒を減圧下に除去して残渣を得、これを酢酸エチルに
溶解した。有機層を２Ｎ塩酸で洗浄してビリノンを除去
し、続いて炭酸水素す１７　）ラムの飽和水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した０次いで
溶媒を蒸発させて本段階の標題の粗生成物を得、これを
酢酸エチル：ヘキサン（１：１８）を流出剤とするカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、本段階の標石の化合物
６１．４ｇを固体として得た。［α］＝−４°。 第４段階、３−ヒドロキシ−４−トリチロキシ酪酸第３
段階のヒドロキシエステル生成物７．２２７ｇ（１９，
２２ミリモル）を０℃下にＴＨＦ２０＋＊１に溶解し、
この溶液にＩＮ水酸化ナリトウム溶液２０ｗ１（２０ミ
リモル）を０℃下に滴下した。添加の完了後、得られた
溶液を暖め、室温で２時間攪拌した（この時点でＴＬＣ
は出発原料のないことを示した）、この溶液にクエン酸
（２５ＩＩ＋１．２８％水溶液）を注いだ中和した。水
性層を塩化メチレン１５０１ずっで３回抽出した。−緒
にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、本段階
の生成物を得た。これを次の段階で直接使用した。 ｒｊＳ５段階、エチル５Ｓ−ヒドロキシ−６−ドリチロ
キシー３−オキソ−ヘキサノエート 無水ＴＨＦ１９．２ｉｌ中の上記第４段階のヒドロキシ
酸生成物１．３９２ｇ（３，８４ミリモル）の溶液に、
１，１−カルボニルノイミグゾール０．６８５ｇ（４，
２２８ミリモル）を０℃で添加した。得られた溶液を室
温で４時間攪拌し、次いでこの溶ｔｌ：Ｍｇ（Ｃｏｏ−
ＣＨｚ−ＣＯＯＣ２Ｈｓ）ｚ　１．２１８ｇ（４，２２
８ミリモル）を同一の温度で添加し、そして反応混合物
を約１６時間攪拌した０次いで溶媒を減圧下に蒸発させ
て残渣を得、これを酢酸エチルに溶解した。この混合物
に２５％クエン酸溶液１１Ｒ１を添加して酸性にした。 水溶液を酢酸エチルの更に９０ｍ１で抽出した。−緒に
した育成ＩＧを、水性層が塩基性になるまで炭酸水素ナ
トリウム水溶ｆｉ（１０％）２５ｚｉ’ずつで２回洗浄
し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ｉ！過し
た。 溶媒を減圧下に除去して本段階の標題の粗生成物を得た
。これを酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を流出剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し、本段階の標題の
生成物０．７２　ｓｇを得た。［α］。 ＝−１０，１４°　。 第６段階、エチル（ｓｙｎ）　３　ｗ　５−ジヒドロキ
シ−６−トリチロキシヘキサノエート 無水ＴＨＦ８ｚ１及びエタノール２′１．ｌに溶解した
上記第５Ｆｊ、階のヒドロキシ−ケト−エステル生成物
０．４２９ｇ（０，９８８ミリモル）をＩＭ）リエチル
ポラン（ヘキサン中）２．２ｚｊ！と室温で混合した。 （熱は発生しなかった）、得られた溶液を室温で２時間
攪拌し、次いで水素化ホク素ナトリツム４１゜６１鋤ｇ
を一７８℃で添加した。この反応混合物を室温で５時間
攪拌した。（ＴＬＣは痕跡量の出発原料が存在すること
を示した）、この溶液を、工タノールー　７，２４ｕ（
１，ｐＨ＝７．００の促衝溶液１７．２４ｚＮ及び３０
％水性過酸化水素８．６２ｘｆの溶液に一７０℃で注い
だ。冷却を止めた後、溶液をＲ，Ｔ、で３０分間攪拌し
た。次いで有機溶媒のほとんどを減圧下に蒸発させて残
渣を得た。この残渣を塩化メチレンで２回抽出し、−緒
にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ｉｔ過
し、蒸発させて本段階の標題の粗生成物を得た。これを
カラムクロマトグラフィーで精製して、本段階の標題の
ジオール−エステルの精製物を得た（３４８Ｂ）。［α
］　　＝−４，７２°（約９８％５ｙｎ）。 トリエチルボランの代りに凡そ当量のモノメトキシ、ノ
エチルボランを用いる以外上述の段階を繰返すことによ
り、同一の生成物を得た（約９８％ ５ｙｎｌｉＡ性体）。 第７段階、エチル（ｓｙｎ）−３＋　５−ノー（フェニ
ルＬｅｒｔ−ブチルシロキシ）−６−）リチロキシーヘ
キサ／エート 上記第６段階のジオール−エステル生成物０．２６３ｇ
（０，６ミリモル）をＤＭＦ２，５ｚｌに溶解し、この
溶液にイミダゾール０．２０５ｇ（５当量）を添加した
。この混合物を１０分間攪拌し、次いで１−ブチル−ジ
フェニルシリルクロライド０．３７３ｇ（１，３２ミｌ
ｊモル）を注射器で滴々に導入した。 ４時間攪拌した後、反応混合物を６０゛まで加熱し、１
８時間攪拌し続けた。次いで混合物を酢酸エチルで希釈
し、３回水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ｉＩｌ！過しだ。そして溶媒を除去して本段階の
標題の粗生成物を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン（
１：２５）を流出ルーとするカラムクロマトグラフィー
で精製し、本段階の標題の精製した生成物４８０＋ｎＨ
を得た。［α１　＝−２４，５５３“。 ’ｊＳ　８　ｊ、ｘ階、エチル（ｓｙｕ）−３、５−ジ
（ジフェニルｔｅｒＬ−プチルシリロシキ）−６−ヒト
ロキシーヘキサノエート 上記第７段階のジシロキシーエステル生成物０゜４４３
ｇ（９，４８６ミリモル）を塩化メチレン５ｘｌに１Ｍ
し、７０％（ｖ／Ｖ）水性トリプルオル酢酸０゜５ｚ１
と一７８°Ｃで混合した。添加の完了後、反応混合物を
Ｏ′Ｃまで暖め、その温度で３時間攪拌した０次いで反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した１次（１で有機溶媒を除去して本段階
の標題の粗生成物を得た。 これをヘキサンで希釈し、所望の生成物のν・ずれでも
汚れていないトＩＪフェニルメタノールを沈殿させた。 固体を濾別し、母液を真空下に濃縮して粗混合物を得た
。これを酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０を流出剤とす
るカラムクロマトグラフィーでＮ製し、本段階の生成物
０．２７２ｇを得た。 ［ａ］　＝−７，８°。 第９段階、３　Ｒ，５Ｓ−ビス−（ジフェニル−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシロキシ）−６−ヘキサン酸エチルエステル
上記第８段階のヒドロキシ生成物０．２３９ｇ（０，３
５７ミリモル）を塩化メチレン２　、５　ｘｉに溶解し
た。この溶液にモレキュラーシーブ（４Ａ）０゜４８ｇ
を添加し、次いでビリノニウムクロルクロメート０．２
４ｇ（１，１１ミリモル）を室温で添加した。得られた
混合物を室温で１時間攪拌した。 全混合物を、セライトを含む濾過漏斗の上に置き、生成
物を塩化メチレンで流出させて本実施例の標題の生成物
２１５ｒａｇを得た。［α］Ｄ＝−１，３１°。 第５段階において′−′　　マグネジツムビス−（モノ
エチルマロネート）の代りに凡そ当量の ａ）　マグネジツムビス−（モノアリルマロネート）又
は ｂ）　　マグネジ１ンムビスー（モノ７ナルマロネート
）（上記製造例１で製造） を用い、また第６段階においてエタノールの代りに当量
の ａ）　　７リルアルコール又は ｂ）　メタノール をそれぞれ用いる以外本実施例の方法を繰返すことによ
り、対応して ａ）　　３Ｒ，５Ｓ−ビス−（）７．エニＪレーｊｅｒ
ｋ−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸７リル
エステル、又は ｂ）　　３Ｒ，５Ｓ−ビス−（ノフェニルーＬｅｒｔ−
ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸メチルニス
チル をそれぞれ得た。 実施例２ （Ｅ）−ナトリウムエリスロ−７−［１”−イソプロピ
ル−３’−（４”−フルオルフェニル−インドルー２°
−イル］−３．５−シ′ヒドロキシヘプト−６−エノエ
ート第１段階、アリル、エリスロ−３，５−ノー（）７
エ二ルーｔ−ブチルシロキシ）−６−ヒトミキシーヘキ
サノエート（ラセミ体） アリルアルコール１３２ｚ１にＴ　Ｆ　Ａ　１　ｍｌ及
ゾシスー２−オキシ−４，６−ノー（ジフェニル−ドブ
チルシロキシ）−シクロヘプタノン３０ｇを添加した。 （米国特許第４，５７１，４２８号の実施例１、第り段
階に開示されている）、この混合物をａ流（内部温度約
９７℃）するまで５〜６時間加熱した１次いで混合物を
室温まで冷却させた。存在する少量の固体を濾別し、濾
液を蒸発乾固させて本段階の標題のヒドロキシ生成物を
残渣として得た。この残渣に水と塩化メチレンを添加し
、生成物を抽出した（分離は乳化のため遅かった）、抽
出物から、次の段階で使用するために溶媒を蒸発させる
ことによって精製し生成物を回収した。 第２段階、エリスロ−３，５−ジ・（ジフェニル−ｔ−
ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸アリルエス
テル（ラセミ体） 上記第１段階のヒトａキシ生成物１．３６ｇ（２ミリモ
ル）、ビリジニエムクロルクロメー）１．０’８ｇ（５
ミリモル）、モレキュラシープ４Ａの粉末２．００ｇ、
及び塩化メチレン３０Ｒ１を容器に仕込み、混合物をＲ
，Ｔ、で２時間攪拌した０次いで混合物をシリカゾルを
通して！を過し、濾液を蒸発させて本段階の標題のアル
デヒド生成物を残渣として得た。これを次の段階で使用
した。 ｍ３段階、（Ｅ）−７リル、エリスロ−７−［１“−イ
ソプロピル−３’−（４−フルオルフェニル）−インド
ルー２′−イル］−３，５−（ジフェニル−Ｌ−プチル
シαキンンーヘプトー６−エノエート 上記製造例４で得た［１゛−イソプロピル−３°−（４
’−フルオルフェニル）インドルー２゛−イルコメチル
−ホスホン酸ジメチルエステル０．７５ｇ（２ミリモル
）を乾燥ＴＨＦ”ｒｚｌに溶解し、混合物を一２０℃ま
で冷却した０次いでｎ−ブチルリチ゛クムの１゜５Ｍ溶
ａ（”ｒ　ＨＦ溶り１．４ｍｌをｍ加Ｌ、混合物を一２
０℃で２０分間攪拌した。 この混合物に、乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中のエリスロ−３．５
−シー（ノフェニルーＥ−ブチルシロキシ）−６−オキ
ソ−ヘキサン酸アリルエステル（上記第２段階の生成物
０．３４ｇ（２２９モル）を添加し、混合物を０℃で５
時間攪拌した。 反応混合物を塩化メチレン５０１１で希釈し、飽和塩化
アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて本段階の粗生成物を含有す
る残渣を得た。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（４
／１）で流出させるシリカゾルでのクロマトグラフィー
に供し、本段階の標題のｉ／ｌ！！シた生成物を回収し
た（収率的５０％）。 ′ｊＳ４段階、（Ｅ）−エリスロ−７−［１’−インプ
ロピル−３’−（４”−フルオルフェニル）−インドル
ー２′−イル］−３，５−（ノフェニルーし一ブチルシ
ロキシ）−ヘプト−６−エン酸 上記第３段階のアリルエステル０．９０ｇ（１ミリモル
）、氷酢酸３１１Ｒ、トリフェニルホスフィン４＋ｏｇ
、バラノウムチトラ（トリフェニルホスフィン）４０＋
Ｂ及び塩化メチレン３ｘ（ｌの混合物を、ＲｌＴ、で１
時間攪拌した０次いで混合物を蒸発乾固して残渣を得た
。この残渣をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を流出剤
とするシリカゾルでのクロマトグラフィーに供し、本段
階の標題の精′５１された生成物を得た。 第５段階、（Ｅ）−ナトリウムエリスロ−７−［１’−
イソプロピル−３’−＜４“−フルオルフェニル）イン
ドルー２°−イル］−３，５−７ヒドロキシヘプトー６
−エノエート １Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中）
２０ｚ１を氷酢酸１，２ｘ（ｌと）昆合した。得られた
；斧液に、２つの保護基を有する上記第４段階の酸を添
加し、次いで混合物を大気温度で約５０１時間攪拌した
。 反応混合物を酢酸エチル２００ｚＮで希釈し、４回水洗
した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて残渣を得た。この残渣を水及びヘキサン間に分配し
、固体を得た。この固体は標題の生成物の遊離の酸であ
り、これを濾過によって回収した（収率的１００％）。 この遊離酸を常法によりナトリウム塩に添加した。 第八段に上述した技術を用いて本実施例の第４段階の工
程を繰返すことにより、改良された収率が達成できた。 第３　ｐｉ階におけるＷとして、ａ）製造例２、ｂ）製
造例３、又はｃ）［１”−イソプロピル−３°−（３”
。 ５゛−ツメチルフェニル）インドルー２°−イルＪメチ
ルホスホン酸ツメチルエステル（同様に製造）のホスホ
ネートエステルを用いて本実施例の工程を繰返すことに
より、ａ）（Ｅ）−エリスロ−７−［１’−（４”−フ
ルオルフェニル）−４’−イソ７０ビル−２’−７二二
ルー１：］−イミグゾルー５−イル］−３．Ｓ−ノヒド
ロキンヘプト−６−エン酸及びそのナトリウム塩；ｂ）
（Ｅ）−エリスロ−７−［１−（３，５−ツメチルフェ
ニル）−３−メチル−２−す７タレニル］−３，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エン酸及ゾそのナトリウム塩；
及び（ｃ）（Ｅ　）−エリスロ−７−［１’−イソプロ
ピル−３゛−（３゛、５゛−ツメチルフェニル）−イン
ドルー２°−イルｌ−３，５−ノビトロキシ−６−エン
酸及びそのナトリウム塩を製造した。 ラセミ体の二人りロー３，５−ノ（ノフェニルー１−ブ
チルシロキン）−６−オキソ−ヘキサン酸アリルエステ
ルの代りに、実施例１で製造した３　Ｒ，５Ｓ−キラル
体を用いる以外実施例を繰返すことにより、３　Ｒ，５
Ｓ−キラル形の本実施例の標題の生成物を得た。 実施例３ 氷酢酸／）リフェニルホスフイン／パラジウムテトラ（
トリフェニルホスフィン）系の代りに第八段の系を当量
で用い且つ第八段に特記する反応条件を変える以外実施
例２の第４段階の工程を繰返すことによって第八段に示
す如き結果を得た。 実施例４ し−ブチル５Ｓ−ヒドロキシ−６−ドリチロキシー３−
オキソ−６−ヘキサノエート 窒素雰囲気下０℃において、ローブチルリチウム１．５
Ｍ（１３２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１５０−２中ジイソ
プロピルアミン１８．４９ｍｊ２（１３２ミリモル）に
滴下し、混合物を３０分間攪拌してリチウムノイソプロ
ビルアミド試剣を製造した。 この試剤の溶液を一７０℃まで冷却し、これに乾ｊ２Ｔ
ＨＦ２５ｍｊ！中酢酸ｔ−ブチル１７．７６ｍｊｔ（１
３２ミリモル）の溶液を−６５〜−７０℃で１時間にわ
たって添加し、リチウムｔ−ブチルアセテートを生成せ
しめた。完全に添加した後、冷却を保ち、得られた溶液
を１．５時間攪拌した。 リチウムｔ−ブチルアセテートの溶液に、乾燥ＴＨＦ７
５ｍｊ！中メチル４−トツメチル４−トリチロキシドロ
キシブチレート（実施例１の第３段階で製造Ｎ　１．２
８ｇ（３０ミリモル）を−６５〜−７０℃で添加した。 トリチルエステルの添加の完了後、得られる黄色の溶液
を約−７０℃で０．５時間攪拌し、次いでこれを一１０
℃まで暖め、−１０℃で１時間攪拌した（この時ＴＬＣ
は反応の終了を示した）、飽和水性塩化アンモニウム１
５０噛２を添加して、反応を−６０〜−７０℃で停止さ
せ、次いで混合物を０℃に暖めた０次いで全反応混合物
を分液枦斗に移し、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離
した。 次いで水性層を酢酸エチルの更なる２００ｍｊ！で抽出
し、ＩＮ塩酸９０ｍｊ！、飽和水性炭酸水素ナトリウム
９０ｍ１で洗浄し、乾燥し、濾過した。 次いで有機抽出溶液を蒸発させて粗生成物１７゜４３ｇ
を得た（純度はクロマトグラフィー分析によると本段階
の標題の生成物の約８０％と推定される）。 実施例５ （Ｅ）−エリスロ−７−［１’−（４”−フルオル７エ
二ル）−４’−イＶ７０ビルー２’−７二二ルーＩＨ−
イミダゾルー５−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシヘ
プト−６−エン酸ナトリウムエリスロ−３．５−シー（
ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキ
サン酸アリルエステル（ラセミ体）の代りに凡そ当量の
、ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（）７ｓニル−ｔｅｒｔ
−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸アリルエ
ステル； ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（ジフェニル−ｔｅｒｔ−
ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸エチルエス
テル； ｃ）　　（３Ｒ，５Ｓ’）−ビス−（ノフェニルーｔｅ
ｒｔ−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸メチ
ルエステル（実施例１に従って製造）、又はｄ）　上記
実施例４の！！Ｊ、題のｔ−ブチルエステルアルデヒド
生成物、 を用い且つ製造例４のインドールホスホネートエステル
の代りに凡そ当量の製造例２のインド−ルホスホネート
エステルを用いる以外実施例２の第２段階の工程を繰返
すことにより、それぞｈエリスロ−？−［１’−（４”
−フルオルフェニル）−４′−インプロピル−２′−フ
ェニル−Ｉ　Ｈ−イミダゾルー５−イル］−３Ｒ，５Ｓ
−ツー（）７工二ルーｔｅｒｔ−ブチルシロキシ）−６
−ヘプテン酸のアリル、エチル、メチル、又はｔ−ブチ
ルエステル形を得た。これらは脱保護基によりそれぞれ
標題の酸塩の ａ）　アリル、 ｂ）　エチル、 Ｃ）　メチル、又は ｃｌ）　　ｔ−ブチル エステル形を生成し、この各はけん化した時或いは常法
により、例えば米国特許第４，５７１．４２８号及びＷ
Ｏ３４１０２１３１号に記述されている方法と同様にし
て加水分解し、続いてナトリウム塩とした時に標題の生
成物を与えた。 標記生成物　融点＝２０７−２１０°Ｃ（色消失）α分
＝　＋　１８．３１°（０，７ＣＨ、ＯＨ）メチルエス
テル　融点＝１３９−１４０℃α竹＝　＋４１．５１（
２，２８ＣＨ、ＯＨ）ｔ−ブチルエステル　融点＝１４
４−１４５℃α竹＝　＋８．４８（２，１９ＣＨ，Ｃｌ
２）実施例６ （Ｅ）−エリスロ−７−［１’−イソプロピル−３′−
（４”−フルオルフェニル ル］ー３Ｒ，５Ｓージヒドロキシヘプト−６−エン酸ナ
トリウム エリスロ−３．５−シー（ジフェニル−ｔ−ブチルシロ
キシ）−６−オキソ−ヘキサン酸アリルエステル（ラセ
ミ体）の代りに凡そ当量の、ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−ビス
−（ジフェニル−ｔｅｒｔ　−ブチルシロキシ）−６−
オキソ−ヘキサン酸７リルエステル； ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（ジフェニル−ｔｅｒｔー
プチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸エチルエス
テル； ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（ノフェニルーｔｅｒｔ　
−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸メチルエ
ステル（実施例１に従って製造）、又はｄ）上記実施例
４の標題のし一ブチルエステルアルデヒド生成物、 を用いる以外実施例２の第２段階の工程を繰返すことに
より、エリスロ−？−［１’−イソプロピル−３’−（
４”−フルオルフェニル −イル］ー３Ｒ，５ＳーノーＣ？）ｙｘニル−ｔｅｒｔ
−ブチルシロキシ）−６−ヘプテン酸のアリル、エチル
、メチル、又はｔ−ブチルエステル形を得た。 これらは脱保護基によりそれぞれ標題の酸塩のａ〕　ア
リル、 ｂ）　エチル、 Ｃ）　メチル、又は ｄ）　　Ｌ−ブチル エステル形を生成し、この各はけん化した時或いは常法
により、例えば米国特許第４，５７１，４２８号及びＷ
Ｏ８　４１０　２　１　３　１号に記述されている方法
と同様にして加水分解し、続いてナトリウム塩とした時
に標題の生成物を与えた。 実施例７ 第１工程を一７０℃で５時間（室温で２時間の代りに）
行なう以外実施例１の第６段階を繰返すことにより、そ
の段階の標題の生成物を同様にして得た。 実施例８ エチル３　Ｒ．５　Ｓ−ジヒドロキシ−６−トリチロキ
シヘキサノエート 乾燥ＴＨＦ１８０ａｉＡ及びメタノール（モレキュラー
シープで乾燥）４５ｍｌをＲ．Ｔ．且つアルゴン雰囲気
下に含有する容器に、ＴＨＦ（４５ｍＡ＞中ＩＭ）リエ
チルボラン４５ｍｌを添加した．得られた混合物をＲ．
Ｔ．で１５分間攪拌し、次いで一７０℃まで冷却し、−
７０℃で２０分間攪拌し、そして反応混合物を−７０〜
−６７℃に維持しながら乾燥ＴＨＦ６０ｍｊ２及び乾燥
メタノール１５イ２中エチル５Ｓ−ヒドロキシ−６−ト
リチロキシへギサノエート（実施例１の第５段階で製造
）１５、２０ｇ（３５ミリモル）を３０分間にわたって
攪拌しつつ添加した。添加の完了後、反応混合物を−７
０℃で２５分間攪伸した。 次いでこの反応混合物に、攪拌しつつ一７０℃に保ちな
がら水素化ホラ素ナトリウム（ペレット）１．４７ｇを
添加した。添加が終ってから約３分後に泡の発生が観察
された。混合物を一７０℃で３時間攪拌し続けた。 次いで飽和水性塩化アンモニ９ムを−７０〜−６０℃で
添加して反応を停止させた０次いで酢酸エチル２００ｅ
ｔＪ２を添加し、混合物をゆっくりとＲ，Ｔ、まで暖め
た。次いで有機層を回収した。水性層を酢酸エチル２５
０１で抽出した。−緒にした酢酸エチル抽出物を乾燥し
、濾過し、蒸発乾固して残渣（ボロネート錯体）を得た
。 次いでこの残渣にＨＰＬＣ級メタノールを添加し、ボロ
ネート錯体が標題のジオール生成物に転化されるまで（
ＴＬＣで監視）得られた混合物を共沸させた；必要に応
じてメタノールを追加した。 次いでシリカでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝に６で流出）によって標題のジオール生
成物を回収した。 実施例９ 約−７０℃の反応器中において、乾燥ＴＨＦ２４０ｍｌ
、乾燥、メタノール６０ｍｊｔ、二チル５Ｓ−ヒドロキ
シ−６−ドリチロキシー３−オキソ−ヘキサノニー）１
５．２０ｇ及びＩＭ）リエチルボラン（Ｔ　ＨＦ中）４
５＋＊ｌを一緒に出発物質とし、また室温段階を省略す
る以外実施例８の工程を繰返すことにより、対比しうる
結果を得た。 実施例１０ ケト−ヒドロキシエチルエステルの代りに当量のｔ−ブ
チル、メチル又はアリルエステル同族体を用いる以外実
施例８及び９の工程を繰返すことにより、対比しうる結
果を得た。 特許出願人　サンド・アクチェンデゼルシャ７ト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１）式Ｈ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｈ） ［式中、ｔはトリフエニルメチルである］ のカルボン酸を式Ｚ Ｍｇ（ＯＯＣＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾０＿２）＿２……（Ｚ
   ） ［式中、Ｒ＾０＿２は反応条件下で不活性であるエステ
   ルを形成する基である］ のビスマグネシウム塩と反応させて式Ｇａ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｇ） ［式中、ｔ及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の対応するケト−ヒドロキシエステルを製造し； ２）式Ｇａの化合物を還元して式Ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｆ） ［式中、ｔ及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の対応するジオールを製造し； ３）該式Ｆの化合物を２ケ所保護して式Ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｅ） ［式中、Ｐ＿１は保護基であり、そしてＲ＾０＿２は上
   述と同義である］ の対応する化合物を製造し； ４）該式Ｅの化合物のｔ−（トリフエニル）メトキシ基
   を開裂して式Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｄ） ［式中、Ｐ＿１及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の対応する５−ヒドロキシ化合物を製造し；そして ５）該式Ｄの化合物を酸化し式Ｃの対応する化合物を製
   造する、 ことを特徴とする３Ｒ，５Ｒ−ＯＰ＿１形の式Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｃ） ［式中、Ｐ＿１及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の化合物の製造法。 ２、ａ）特許請求の範囲第１項記載の式Ｃの化合物を、
   適当なＲ含有試剤とのウイテイツヒ反応に供して式Ｙ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｙ） ［式中、Ｒは後述する基Ａ〜Ｈのいずれかであり、そし
   てＰ＿１及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の化合物を製造し； ｂ）この化合物の保護基を除去して式Ｉ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｉ＿１） ［式中、Ｒ及びＲ＾０＿２は上述と同義である］ の化合物を製造し； ｃ）所望により又は適当ならばこれを常法によつてＲ＾
   ０＿２がＲ＿１又は他の基である式Ｉの化合物又は他の
   化合物に転化する、 ことを特徴とする３Ｒ＿１、５Ｓ−形の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｉ） ［式中、Ｒ及びＲ＿１は上述と同義である］ の化合物の製造法。 ３、Ｒ含有試剤を式Ｑ Ｒ−ＣＨ＝Ｐ（Ｒｗ）＿３…（Ｑ） 又は式Ｑｙ ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｑｙ） 又は式Ｗ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｗ） のものから選択する、但し上式中Ｒは上述と同義であり
   、Ｒｗはアリール特に未置換のフエニルであるか或いは
   １つ又は２つの低級アルキル（Ｃ＿１＿〜＿４）又はク
   ロル置換基で置換されたフエニルであるか又はｎ−（Ｃ
   ＿１＿〜＿４）アルキル或いはシクロヘキシルであり、
   Ｒｙはｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル特にエチルであ
   り、そしてＲ＿７はｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル又
   はフエニル特にメチル又はエチルである、特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ４、Ｒ＾０＿２がアリル（ａｌｌｙｌ）である特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ５、Ｒ含有基試剤が特許請求の範囲第３項記載の式Ｗの
   ものである特許請求の範囲第２、３又は４項記載の方法
   。 ６、ａ）式Ｌ ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｌ） ［式中、Ｒ’＿３は反応条件下で不活性であるエステル
   形成基である］ のリンゴ酸のジエステルを還元して式Ｋ ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｋ） ［式中、Ｒ’＿３は上述と同義である］ の化合物を製造し、 ｂ）式Ｋの化合物をトリチル化して式Ｊ ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｊ） ［式中、ｔ及びＲ＿３’は上述と同義である］ の化合物を製造し、そして ｃ）式Ｊの化合物をけん化し且つ得られた塩を中和する
   、 ことによつて式Ｈの化合物を製造する特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ７、式Ｙ’ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｙ’） ［式中、Ｐ＿１及びＲは上述と同義である］ の化合物。 ８、ラセミ体の分割以外の方法で製造した３Ｒ，５Ｓ−
   形にある特許請求の範囲第２項に記載の式Ｉの化合物。 ９、３Ｒ，５Ｓ−光学異性体の含量が１００％に近似す
   る特許請求の範囲第２項に記載の式Ｉの化合物。 １０、実質的に純粋な（Ｅ）エリスロ−７−［１’−（
   ４”−フルオロフエニル）−４’−イソプロピル−２’
   −フエニル−１Ｈ−イミダゾール−Ｓ−イル］−３Ｒ，
   ５Ｓ−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の遊離形、ナト
   リウム塩形又はそのアリル、エチル、メチルもしくはｔ
   −ブチルエステル。