JP3074043B2 - 動脈硬化治療・予防剤 - Google Patents
動脈硬化治療・予防剤Info
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- JP3074043B2 JP3074043B2 JP03254110A JP25411091A JP3074043B2 JP 3074043 B2 JP3074043 B2 JP 3074043B2 JP 03254110 A JP03254110 A JP 03254110A JP 25411091 A JP25411091 A JP 25411091A JP 3074043 B2 JP3074043 B2 JP 3074043B2
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- Japan
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- arteriosclerosis
- ooh
- agent
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- pmc
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は動脈硬化の治療・予防剤
に関する。
に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化は日本人の死因の上位を占める
脳卒中、心筋梗塞、高血圧等と密接な関係があり、その
治療・予防薬の開発に多大の努力がはらわれている。動
脈硬化とは動脈壁の限局的な肥厚、硬化を認める病変の
総称であり、本願においては粥状硬化、中膜硬化、細動
脈硬化のいずれの型をも含む最も広い意味に用いる。
脳卒中、心筋梗塞、高血圧等と密接な関係があり、その
治療・予防薬の開発に多大の努力がはらわれている。動
脈硬化とは動脈壁の限局的な肥厚、硬化を認める病変の
総称であり、本願においては粥状硬化、中膜硬化、細動
脈硬化のいずれの型をも含む最も広い意味に用いる。
【０００３】従来より、動脈硬化の治療・予防には、血
中脂質、特にコレステロ−ルを低下させる抗脂血薬が主
として用いられているが、効果の点で十分ではない。
中脂質、特にコレステロ−ルを低下させる抗脂血薬が主
として用いられているが、効果の点で十分ではない。
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】現在のところ、動脈
硬化の治療・予防に有効な薬剤は知られておらず、有望
な新薬の登場が切望されている。
硬化の治療・予防に有効な薬剤は知られておらず、有望
な新薬の登場が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】動脈硬化の成因について
は種々の説があるが、動脈硬化病変の中核をなす粥状動
脈硬化症の発生は、血漿中の低比重リポプロテイン（以
下ＬＤＬと略す）ことにアセチルＬＤＬあるいは酸化Ｌ
ＤＬなどのいわゆる変性ＬＤＬの動脈壁中への侵入と、
マクロファ−ジや、内膜に遊走してくる平滑筋細胞など
によるそれらの取り込みが要因であるということがほぼ
定説になっている（医学のあゆみ １４７巻 Ｎｏ．９
７６１頁 １９８８年）。
は種々の説があるが、動脈硬化病変の中核をなす粥状動
脈硬化症の発生は、血漿中の低比重リポプロテイン（以
下ＬＤＬと略す）ことにアセチルＬＤＬあるいは酸化Ｌ
ＤＬなどのいわゆる変性ＬＤＬの動脈壁中への侵入と、
マクロファ−ジや、内膜に遊走してくる平滑筋細胞など
によるそれらの取り込みが要因であるということがほぼ
定説になっている（医学のあゆみ １４７巻 Ｎｏ．９
７６１頁 １９８８年）。
【０００６】このように動脈硬化の病因が明らかになる
につれ、動脈硬化治療・予防薬の新たな開発法が見出さ
れてきている。即ち、ＬＤＬに種々の化合物を加え、水
溶性ラジカル開始剤である２、２´−アゾビス（２−ア
ミジノプロパン）ジハイドロクロリド（以下ＡＡＰＨと
略す）、もしくは親油性のラジカル開始剤である２、２
´−アゾビス（２、４−ジメチルバレロニトリル）（以
下ＡＭＶＮと略す）で酸化を行い、フォスファチジルコ
リン（以下ＰＣと略す）とコレステロールエステル（以
下ＣＥと略す）の過酸化物の生成（以下各々ＰＣ−ＯＯ
Ｈ、ＣＥ−ＯＯＨと略す）を測定し、各々の化合物のＬ
ＤＬ中における効果を検討することにより新たな動脈硬
化薬の開発が可能である。本発明者らは、この方法を用
いて鋭意検討を行ったところ、下記の一般式を有する化
合物がすぐれた動脈硬化治療・予防剤となり得ることを
見出し本発明を完成した。したがって本発明の目的はす
ぐれた動脈硬化治療・予防剤を提供することにある。
につれ、動脈硬化治療・予防薬の新たな開発法が見出さ
れてきている。即ち、ＬＤＬに種々の化合物を加え、水
溶性ラジカル開始剤である２、２´−アゾビス（２−ア
ミジノプロパン）ジハイドロクロリド（以下ＡＡＰＨと
略す）、もしくは親油性のラジカル開始剤である２、２
´−アゾビス（２、４−ジメチルバレロニトリル）（以
下ＡＭＶＮと略す）で酸化を行い、フォスファチジルコ
リン（以下ＰＣと略す）とコレステロールエステル（以
下ＣＥと略す）の過酸化物の生成（以下各々ＰＣ−ＯＯ
Ｈ、ＣＥ−ＯＯＨと略す）を測定し、各々の化合物のＬ
ＤＬ中における効果を検討することにより新たな動脈硬
化薬の開発が可能である。本発明者らは、この方法を用
いて鋭意検討を行ったところ、下記の一般式を有する化
合物がすぐれた動脈硬化治療・予防剤となり得ることを
見出し本発明を完成した。したがって本発明の目的はす
ぐれた動脈硬化治療・予防剤を提供することにある。
【０００７】本発明化合物は次の一般式
【化２】 で表わされるクロマン系化合物である。これらの中で好
ましくはＲ1 がメチル基、Ｒ2 が
ましくはＲ1 がメチル基、Ｒ2 が
【化３】 または、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が
【化４】 で表される基であり、更に好ましくはＲ1 がメチル基、
Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）3-ＯＨまたはＲ1 ，Ｒ2 のいずれも
がメチル基で表わされる化合物である。これらの化合物
は、市販のものを購入して得ることができ、また既に知
られている合成法によって得ることもできる。本化合物
の動脈硬化治療薬としての有効性を示す実験例を次に具
体的に示す。
Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）3-ＯＨまたはＲ1 ，Ｒ2 のいずれも
がメチル基で表わされる化合物である。これらの化合物
は、市販のものを購入して得ることができ、また既に知
られている合成法によって得ることもできる。本化合物
の動脈硬化治療薬としての有効性を示す実験例を次に具
体的に示す。
【０００８】実験方法 １）ＡＡＰＨをラジカル開始剤とした場合 蛋白質量として0.25mg／mlのＬＤＬ（ＥＤＴＡを 100μ
Ｍ含有）を８ml（ｐＨ7.4 ）調整し、それに２mMの２、
２、５、７、８−ペンタメチル−６−クロマノール（以
下ＰＭＣと略す）またはプロブコールのエタノール溶液
を40μl 、300mM のＡＡＰＨ水溶液を80μl 加え、最終
濃度でＰＭＣまたはプロブコール10μＭ、ＡＡＰＨ３mM
とした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大気下でイン
キュベートすることにより反応を開始した。そして各時
間ごとに 300μl サンプリングした。ＬＤＬはヒト血液
より超遠心分離法により分離したものを用いた。
Ｍ含有）を８ml（ｐＨ7.4 ）調整し、それに２mMの２、
２、５、７、８−ペンタメチル−６−クロマノール（以
下ＰＭＣと略す）またはプロブコールのエタノール溶液
を40μl 、300mM のＡＡＰＨ水溶液を80μl 加え、最終
濃度でＰＭＣまたはプロブコール10μＭ、ＡＡＰＨ３mM
とした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大気下でイン
キュベートすることにより反応を開始した。そして各時
間ごとに 300μl サンプリングした。ＬＤＬはヒト血液
より超遠心分離法により分離したものを用いた。
【０００９】２）ＡＭＶＮをラジカル開始剤とした場合 蛋白質量として0.25mg／mlのＬＤＬ（ＥＤＴＡを 100μ
Ｍ含有）を８ml（ｐＨ7.4 ）調整し、それに２mMのＰＭ
Ｃのエタノール溶液を40μl 、800mM のＡＭＶＮのエタ
ノール溶液を20μl 加え、最終濃度でＰＭＣ10μＭ、Ａ
ＭＶＮ２mMとした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大
気下でインキュベートすることにより反応を開始した。
そして各時間ごとに 300μlサンプリングした。
Ｍ含有）を８ml（ｐＨ7.4 ）調整し、それに２mMのＰＭ
Ｃのエタノール溶液を40μl 、800mM のＡＭＶＮのエタ
ノール溶液を20μl 加え、最終濃度でＰＭＣ10μＭ、Ａ
ＭＶＮ２mMとした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大
気下でインキュベートすることにより反応を開始した。
そして各時間ごとに 300μlサンプリングした。
【００１０】３）銅イオンをラジカル開始剤とした場合 蛋白質量として0.25mg／mlのＬＤＬ（ＥＤＴＡは含まな
い）を８ml（ｐＨ7.4）調整し、それに２mMＰＭＣまた
はプロブコールのエタノール溶液を20μl 加え、最終濃
度で５μＭとした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大
気下でインキュベートした。50分後、この溶液に２mMの
CuCl2 溶液を20μl 加え（最終濃度で５μＭ）、酸化を
開始した。そして各時間ごとに 300μl サンプリング
し、１ｍＭのＥＤＴＡ溶液を３μｌ加えて反応を停止し
た後、分析に供した。
い）を８ml（ｐＨ7.4）調整し、それに２mMＰＭＣまた
はプロブコールのエタノール溶液を20μl 加え、最終濃
度で５μＭとした。この溶液を37℃の水浴中につけ、大
気下でインキュベートした。50分後、この溶液に２mMの
CuCl2 溶液を20μl 加え（最終濃度で５μＭ）、酸化を
開始した。そして各時間ごとに 300μl サンプリング
し、１ｍＭのＥＤＴＡ溶液を３μｌ加えて反応を停止し
た後、分析に供した。
【００１１】分析方法 300μl のサンプルにクロロホルム／メタノール＝２／
１溶液を600μl 加え、ボルテックスミキサーで１分振
とう、その後遠心機で12,000rpm で３分間遠心分離を行
い、その下層を50μlＨＰＬＣに注入し、ＰＣ−ＯＯ
Ｈ、ＣＥ−ＯＯＨの濃度を測定した。
１溶液を600μl 加え、ボルテックスミキサーで１分振
とう、その後遠心機で12,000rpm で３分間遠心分離を行
い、その下層を50μlＨＰＬＣに注入し、ＰＣ−ＯＯ
Ｈ、ＣＥ−ＯＯＨの濃度を測定した。
【００１２】ＨＰＬＣ条件 ＰＣ−ＯＯＨ カラム ： Supelco（商標） LC-Si ２cm＋Supelco
（商標）LC-Si 15cm 移動相 ： MeOH/t-BuOH /40mM phosphate=60/30/10 流速 ： 1.0ml/min 検出 ： UV 234nm 保持時間： 5.6min
（商標）LC-Si 15cm 移動相 ： MeOH/t-BuOH /40mM phosphate=60/30/10 流速 ： 1.0ml/min 検出 ： UV 234nm 保持時間： 5.6min
【００１３】ＣＥ−ＯＯＨ カラム ： Supelco（商標）LC-8 ２cm＋Supelco （商
標）LC8 25cm 移動相 ： MeOH/t-BuOH 95/5 流速 ： 1.0ml/min 検出 ： UV 234nm 保持時間： 8.2min(20:4CE-00H) 9.2min(18:2CE-OOH)
標）LC8 25cm 移動相 ： MeOH/t-BuOH 95/5 流速 ： 1.0ml/min 検出 ： UV 234nm 保持時間： 8.2min(20:4CE-00H) 9.2min(18:2CE-OOH)
【００１４】結果 ＡＡＰＨ、ＡＭＶＮ、銅イオンをラジカル開始剤とした
場合のＰＣ−ＯＯＨ、ＣＥ−ＯＯＨの生成を表１〜３に
示した。
場合のＰＣ−ＯＯＨ、ＣＥ−ＯＯＨの生成を表１〜３に
示した。
【表１】
【表２】
【表３】 表１よりＡＡＰＨをラジカル開始剤とした場合には、Ｐ
ＭＣを添加すると、何も添加しない場合及びプロブコー
ル添加の場合よりＰＣ−ＯＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの生成
を抑制することが明らかである。表２よりＡＭＶＮをラ
ジカル開始剤とした場合にも、ＰＭＣを添加すると、何
も添加しない場合よりＰＣ−ＯＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの
生成を抑制することが明らかである。
ＭＣを添加すると、何も添加しない場合及びプロブコー
ル添加の場合よりＰＣ−ＯＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの生成
を抑制することが明らかである。表２よりＡＭＶＮをラ
ジカル開始剤とした場合にも、ＰＭＣを添加すると、何
も添加しない場合よりＰＣ−ＯＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの
生成を抑制することが明らかである。
【００１５】表３より銅イオンをラジカル開始剤とした
場合には、ＰＣ−ＯＯＨの生成はＰＭＣを添加すると無
添加の場合より抑制され、ＰＭＣの抑制力はプロブコー
ル添加の場合よりも優れていた。ＣＥ−ＯＯＨの生成抑
制力もまた、ＰＭＣはプロブコ−ルより優れていた。以
上より、ＰＭＣはＬＤＬの酸化を抑制することが明らか
であり、その作用は現在、抗高脂血症薬として用いられ
ているプロブコールよりも強力である。酸化されたＬＤ
Ｌはマクロファジーにとり込まれ、動脈硬化発症の原因
となることが知られているため、ＰＭＣは有力な動脈硬
化の治療・予防剤となると考えられる。更に、化合物１
〜５について、ＡＡＰＨ、銅イオンをラジカル開始剤と
した場合のＰＣ−ＯＯＨ、ＣＥ−ＯＯＨの生成を表４及
び表５に示した。
場合には、ＰＣ−ＯＯＨの生成はＰＭＣを添加すると無
添加の場合より抑制され、ＰＭＣの抑制力はプロブコー
ル添加の場合よりも優れていた。ＣＥ−ＯＯＨの生成抑
制力もまた、ＰＭＣはプロブコ−ルより優れていた。以
上より、ＰＭＣはＬＤＬの酸化を抑制することが明らか
であり、その作用は現在、抗高脂血症薬として用いられ
ているプロブコールよりも強力である。酸化されたＬＤ
Ｌはマクロファジーにとり込まれ、動脈硬化発症の原因
となることが知られているため、ＰＭＣは有力な動脈硬
化の治療・予防剤となると考えられる。更に、化合物１
〜５について、ＡＡＰＨ、銅イオンをラジカル開始剤と
した場合のＰＣ−ＯＯＨ、ＣＥ−ＯＯＨの生成を表４及
び表５に示した。
【化５】
【表４】
【表５】表４及び表５より、いずれの化合物もＰＣ−Ｏ
ＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの生成を抑制することが明らかで
あり、動脈硬化の治療・予防剤として有用であると考え
られる。中でも化合物１の作用は強力であった。
ＯＨ及びＣＥ−ＯＯＨの生成を抑制することが明らかで
あり、動脈硬化の治療・予防剤として有用であると考え
られる。中でも化合物１の作用は強力であった。
【００１６】本発明化合物を動脈硬化治療・予防剤とし
て投与する場合には、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などとして経口的に投与しても良いし、また、坐剤、注
射剤、外用剤などとして、非経口的に投与しても良い。
投与量は症状の程度、年齢などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜５０００ｍｇ、好
ましくは２ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１〜数回に分けて
投与する。
て投与する場合には、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などとして経口的に投与しても良いし、また、坐剤、注
射剤、外用剤などとして、非経口的に投与しても良い。
投与量は症状の程度、年齢などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜５０００ｍｇ、好
ましくは２ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１〜数回に分けて
投与する。
【００１７】製剤化の際は通常の製剤化助剤を用い、常
法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を製造す
る場合は、主薬に乳糖、マンニト−ル、コ−ンスタ−
チ、結晶セルロ−スなどの賦形剤、アラビアゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、ステアリン酸などの滑沢剤、更に必要に応じ
て着色剤や矯味矯臭剤を用い、通常の製剤化手段により
製造することができる。注射剤を調製する場合には、主
薬に、必要により、可溶化剤、安定化剤、緩衝剤などを
添加し、通常の方法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤とすることができる。
法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を製造す
る場合は、主薬に乳糖、マンニト−ル、コ−ンスタ−
チ、結晶セルロ−スなどの賦形剤、アラビアゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、ステアリン酸などの滑沢剤、更に必要に応じ
て着色剤や矯味矯臭剤を用い、通常の製剤化手段により
製造することができる。注射剤を調製する場合には、主
薬に、必要により、可溶化剤、安定化剤、緩衝剤などを
添加し、通常の方法により皮下、筋肉内、静脈内用注射
剤とすることができる。
【化５】
【化５】
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で表わされるクロマン系化合物を有効成分とする動脈硬
化治療・予防剤 - 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がメチル基である
請求項１記載の動脈硬化治療・予防剤 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が−（ＣＨ2 ）3-
ＯＨである請求項１記載の動脈硬化治療・予防剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03254110A JP3074043B2 (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | 動脈硬化治療・予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03254110A JP3074043B2 (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | 動脈硬化治療・予防剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558891A JPH0558891A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3074043B2 true JP3074043B2 (ja) | 2000-08-07 |
Family
ID=17260365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03254110A Expired - Lifetime JP3074043B2 (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | 動脈硬化治療・予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3074043B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2010010C2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-23 | Sulfateq B V | Compounds for protection of cells. |
-
1991
- 1991-09-06 JP JP03254110A patent/JP3074043B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0558891A (ja) | 1993-03-09 |
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