ITMI941646A1 - Chelanti macrociclici loro chelati e relativi usi in campo diagnostico - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
scrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: HELANTI MACROCICLICI , LORO CHELATI E RELATIVI USI IN CAMPO DIAGNOSTICO"
La presente invenzione riguarda nuovi composti dotati di capacità chelante nei confronti di ioni metallici bi e trivalenti paramagnetici, i loro chelati con detti ioni metallici e il loro UBO come agenti di contrasto nella tecnica diagnostica nota come "magnetic resonance imaging" (M.R.I.).
L’utilizzo in medicina di un elevato numero di chelanti è ben documentato: ad esempio sono note loro applicazioni come stabilizzanti per preparazioni farmaceutiche e come antidoti in caso di ingestione di specie metalliche tossiche.
In particolare complessi formati da agenti chelanti e da alcuni particolari ioni metallici sono utilizzati come agenti di contrasto nelle seguenti tecniche diagnostiche: imaging con raggi X, imaging con risonanza magnetica nucleare (N-M.R) e scintigrafia.
Tra queste, la diagnosi medica mediante "magnetic resonance imaging" (M.R.I.), riconosciuta come un potente mezzo diagnostico nella pratica clinica (Stark, D.D., Bradley, W. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), utilizza soprattutto composizioni farmaceutiche paramagnetiche, contenenti preferibilmente chelati di ioni metallici paramagnetici bi e trivalenti con acidi amminopolicarbossilicì e/o loro derivati o analoghi.
Le immagini (principalmente dovute al segnale NMR dei protoni dell'acqua) sono il risultato di una complessa interazione di diversi parametri, come la densità protonica e i tempi di rilassamento e T2· Un aumento nel contrasto dell'immagine pud essere ottenuto mediante la somministrazione di sostanze esogene che significativamente alterino le proprietà di risonanza dei protoni dell'acqua (Lauffer, R.B. Chem. Rev. 1987, 87, 901). I complessi paramagnetici del gadolinio, a causa della loro capacità di diminuire i tempi di rilassamento di nuclei vicini attraverso una interazione dipolare, sono stati oggetto di varie pubblicazioni (Lauffer rif. citato) e di vari brevetti. Alcuni di essi sono attualmente in uso clinico come agenti di contrasto per M.R.I (Gd-DTPA, sale di N-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido dietilentriamminopentaacetico, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA, sale di H-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico, DOTAREM ®, Guerbet).
Un elenco di documenti brevettuali significativi per illustrare lo stato dell'arte in questo campo diagnostico, per quanto indicativo e incompleto è il seguente: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry), US-A-4615879 (Runge), DE-A-3401052 (Schering) , EP 130934 (Schering), EP 65728 (Nycoroed), EP 230893 (Bracco), US-A-4826673 (Mallinckrodt), US-A-4639365 (Sherry), EP 299795 (Nycomed), EP 258616 (Salutar), HO 8905802 (Bracco).
La scelta del composto appropriato ò basata sulla valutazione di diversi parametri come la relassività, la tossicità, la distribuzione nel corpo umano, l'escrezione etc. Principalmente sono richieste tre importanti proprietà affinchè un complesso di Gd<(3+) >possa essere utilizzato come potenziale agente di contrasto per M.R.I.: a) alta stabilità termodinamica (e possibilmente cinetica), cioè una bassa tendenza a rilasciare ioni Gd<(3+) >e di conseguenza anche il legante, che sono tossici in vivo; b) presenza di almeno una molecola di acqua direttamente coordinata al metallo paramagnetico nella prima sfera di coordinazione, in grado di scambiare rapidamente con quella di massa ("bulk"), il che equivale ad avere una alta relassività; c) alta solubilità in acqua (≥0.5 M). Sebbene Gd-DTPA e Gd-DOTA siano complessi di gadolinio stabili in soluzione acquosa, essi sono composti ionici (portano formalmente una carica complessiva, per il Gd-DTPA eguale a -2, mentre per il Gd-DOTA è -1), e devono essere resi neutri attraverso la formazione di sali con la N-metilglucantnina. Le soluzioni concentrate iniettabili (0.5 - 1.0 M) di tali sali risultano cosi iperosmolali rispetto al sangue e ai fluidi fisiologici. Tale iperosmolalità pud portare in vivo a edema e a altre reazioni collaterali indesiderate.
Di conseguenza parecchi tentativi sono stati eseguiti per realizzare nuovi complessi metallici non ionici, che evitino o minimizzino questa difficoltà. Un modo di risolvere il problema è stato proposto da Tweedle M. F. et al. nel brevetto U.S 4,885,363 che descrive la preparazione del complesso di gadolinio con l'acido 10-(2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (HP-D03A, PROHANCE®, Squibb) in cui uno dei gruppi carbossilici è stato eliminato in modo che il complesso con il gadolinio risulta essere neutro. Un altro modo è stato quello di convertire uno o più dei gruppi carbossilici liberi presenti nella molecola che agisce da complessante in gruppi a carica neutra, non ionizzabili. Per esempio, S. C. Quay, nei brevetti U.S 4,687,658 e 4,687,659 descrive derivati esterei e ammidici rispettivamente dei complessi del DTPA (tra questi particolare importanza ha il Gd-DTPA-bismetilammide, Gd-DTPA-BMA, gadodiammide, in commercio come OMNXSCAN ®, Salutar). Allo stesso modo, Dean et al., nel brevetto U.S 4,826,673 descrivono derivati del DTPA mono e poliidrossialchilammidici e il loro uso come agenti complessanti per ioni paramagnetici. Nelle domande di brevetto DB 3324235 e DE 3324236 vengono mostrate mono e polidrossialchilammidi del DTPA e il loro uso come agenti complessanti di ioni paramagnetici. Anche nella domanda australiana n" 78995/87 sono descritti agenti complessanti di tipo ammidico utili per le tecniche M.R.I e raggi X. La presente invenzione ha per oggetto una nuova classe di chelanti utili per la preparazione di agenti di contrasto paramagnetici, di formula generale (1):
(I)
dove
A d un gruppo di formula
in cui
x è un gruppo -O-R in cui R è idrogeno o un gruppo alchile (C^-Cg) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idroseile e/o alcossile, oppure X è un gruppo -NR2R3 in cui R2 e R3 possono essere eguali o differenti e sono un atomo di idrogeno, un alchile (C1-C10) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idroseile e/o alcossile, o un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, oppure il gruppo -NR2R3 rappresenta un residuo eterociclico in cui R2 e R3, considerati assieme, costituiscono una catena (C4-C5) che può essere o meno interrotta da O, N, S, >N-CH2, e può essere eventualmente sostituita da uno o più gruppi idroseile o idrossialchile,
Β1,Β2,Β3 possono essere eguali o differenti e hanno lo stesso significato di A, oppure corrispondono a un gruppo -CHYCOX, in cui Y è un gruppo -CH2OR1, in cui R1 è idrogeno, o un gruppo alchile (C1-C5) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, oppure R1 è un residuo fenile o benzile che può essere mono o polisostituito sull'anello aromatico da gruppi alogeno, idrossile, alcossile, carbossile, carbamoile, alcossicarbonile, alchile (C1-C5), idrossialchile (C1-C5), ammino, acilaminino, oppure Y può anche rappresentare un residuo R1 come precedentemente definito.
Oggetto dell'invenzione sono anche i chelati di detti composti di formula (I) con gli ioni bi-trivalenti degli elementi metallici aventi numero atomico variabile fra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49, o fra 57 e 83, come pure i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio o loro miscele, oppure con anioni di acidi organici fisiologicamente accettabili, scelti ad esempio, fra acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato, ossalato, oppure con anioni di acidi inorganici quali gli ioni degli acidi alogenidrici, cioè cloruri, bromuri, ioduri.
Nei composti di formula generale (I), A è preferibilmente un acido acrilico, eventualmente esterificato o preferibilmente sostituito con una funzione ammidica libera, mono o bisostituita con gruppi alchile, idrossialchile, alcossialchile o alcossiidrossialchile.
Il sostituente X può essere un gruppo idrossile o anche un gruppo O-R dove R è definito come in precedenza.
Esempi non limitativi di R sono i seguenti: metile, etile, isopropile, 2-idrossietile, 2-idrossipropile, 1,3-diidrossipropile, poliossaalchile.
Il sostituente X può essere preferibilmente anche un residuo idroseialchilammino di formula -NR2R3 dove R2 e R3 sono definiti come in precedenza.
Esempi non limitativi di tali residui sono i seguenti: ammino-, 2-idrossietilaromino-, 2,3-diidrossipropilammiho-, 1,3-diidrossipropilammino-, 1,3-diidrossi-2-metil-isopropilammino-, 2,3,4-triidrossi-l-butilammino-, l,3,4-triidrossi-2-butilammino-, 1,3-diidrossi-2-idrossimetil-isopropilammino-, N-metil-N-{2-idrossietil)-ammino-, N-metil-N-(2,3-diidrossipropil)ammino-, N-metil-N-(l,3-diidrossipropil)ammino-, N-metil-N-{2,3,4,5,6-pentaidrossiesil)amminoN-2-idroeaietil-N-(1,3-diidroasiisopropil)ammino-, N,N-bia(2-idrosaietil)ammino-, N,N-bia(2,3-diidrosaipropil)arrenino-, N,N-bis(1,3-diidroaaipropil)animino-, tria(3-idroaaiieopropil)animino-, 2[3-idrossi-2,2-bia{idroaalmetil)propoaai]etilammino-, 3,4,5-triidroaaipiperidino, 2-(2-idroaaietoaai)etilammino-.
I gruppi idrossilici presenti nei residui R2 e R3 possono essere presenti sotto forma di eteri, preferibilmente metilici o etilici.
Esempi non limitativi di tali residui sono i seguenti: 1,3-dimetosaiisopropilammino-, 2,3-dimetossipropilammino-.
Nel caso in cui il gruppo -NR2R3 rappresenti un residuo ciclico come definito in precedenza, le animine cicliche particolarmente preferite sono le seguenti: ciclopentilammina, cicloesilanunina, morfolina, N-metilpiperazina, piperazina.
Nei prodotti di formula generale (I) i residui , B2, B3 rappresentano di preferenza un gruppo acetico (-CH2COOH) o un gruppo acrilico (CH2=C-GOOH) eventualmente esterificati o sostituiti con una funzione arimidica libera, meno o bisostituita con gruppi alchile, idrosscalchile, alcossialchile o alcossiidrossialchile.
I chelati oggetto della presente invenzione possono essere preparati in modo originale, sfruttando la eliminazione di acqua o di alcol a partire da adatti precursori, secondo lo schema seguente:
Schema 1
I precursori sono preferibilmente dei chelati, di formula generale (V), in cui X, , B2, B3sno definiti come in precedenza e R pud essere H, o un gruppo alchilico lineare o ramificato contenente da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo benzilico, che a sua volta può o meno essere sostituito sull'anello benzenico, la cui preparazione 3 descritta nel brevetto EP 440606 (BRACCO).
II brevetto EP 440606 descrive, infatti, la sintesi e l'utilizzo di complessi di gadolinio di leganti macrociclici di tipo non ionico, aventi preferibilmente un residuo 3-(fenilmetossi)propanoico e in cui il gruppo carbossilico è ammidato con idrossi o poliidrossialchilammine.
La reazione di eliminazione 3 preferibilmente condotta in mezzo acquoso o in un solvente aprotico dipolare o in loro miscele, a pH controllato, variabile tra 8 e 12, preferibilmente tra 9 e 11, mediante l'aggiunta di una opportuna base organica o inorganica, preferibilmente a una temperatura variabile fra 80 e 160°C, in particolare tra 100 e 130°C.
I chelati, oggetto della presente invenzione, hanno dimostrato di possedere interessanti caratterietiche di bassa tossicità, che sono state riscontrate nella determinazione delle DL50, e si seno rivelati estremamente stabili nelle condizioni in cui si effettua la sterilizzazione di preparati per uso diagnostico. I dati disponibili riferiti ai chelati con Gd della presente invenzione sono riportati nell*ESEMPIO 4 della parte sperimentale, in confronto con i dati noti dei seguenti prodotti commerciali: DOTAREM®, OMNISCAN®, PROHANCE®. Viene riportato anche il dato riferito alla Gd-DTPA-bismetilammide, Gd-DTPA-BMA, che d costituente;di ;OMNISCAN® ma differisce notevolmente da quest'ultima per il dato di DL50. E' altresì noto che la differenza è da attribuire alla simultanea presenza in OMNISCAN® di Gd-DTPA-BMA in concentrazione 500mM, e del complesso dello stesso legante con sodio e calcio, Na[CaDTPA-BMA], alla concentrazione di 25mM. Il confronto di quest'ultimo dato, quindi, con i dati disponibili per i composti della presente invenzione, risulta essere più significativo per omogeneità di determinazione. ;La buona solubilità in acqua dei composti complessi dell’invenzione e la limitata osmolalità delle soluzioni costituiscono un'altra importante qualità che li rende particolarmente appropriati per l'uso come agente diagnostico. ;I composti dell'invenzione posseggono un ampio campo di applicazione, in quanto si possono somministrare per via intravasale, (ad esempio intravenosa, intraarteriale, intracoronarica, intraventricolare etc.), intratecale, intraperitoneale, intralinfatica, intracavitale e intraparenchimale. Sia i composti solubili sia quelli meno solubili sono adatti per la somministrazione orale o enterale, e quindi, in particolare, per la visualizzazione del canale gastrointestinale. Per somministrazione parenterale sono preferibilmente formulati come una soluzione o sospensione acquosa sterile, il cui pH può variare per esempio tra 6.0 e 8.5. ;Tali soluzioni o sospensioni acquose possono essere somministrate in concentrazioni variabili tra 0.002 e 1.0 molare. ;Tali formulazioni possono essere liofilizzate e fornite come tali in modo da essere ricostituite al momento dell'uso. Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavità corporee, tali agenti possono essere formulati come una soluzione o sospensione contenente opportuni additivi adatti per esempio a controllare la viscosità. ;Per somministrazione orale possono venire formulati secondo metodi di preparazione comunemente impiegati in tecnica farmaceutica eventualmente anche come formulazione ricoperta in modo da avere una protezione addizionale contro il pH acido dello stomaco, essendo in tal modo impedito il rilascio dello ione metallico chelato, che si verifica particolarmente ai valori di pH tipici dei succhi gastrici. Altri eccipienti, come ad esempio edulcoranti e/o aromatizzanti possono essere ugualmente aggiunti secondo tecniche note di formulazione farmaceutica. ;Le soluzioni o sospensioni dei composti dell'invenzione si possono anche formulare come aereosol per essere impiegate in aerosolbroncografia e in instillazione. ;Per quanto riguarda il loro impiego diagnostico i chelati, oggetto della presente invenzione, possono essere anche usati come ;radiofarmaci in medicina nucleare, per scopi sia diagnostici che terapeutici. ;In questo caso però lo Ione metallico che viene chelato è un radioisotopo, ;; ;;
Cationi preferiti di basi inorganiche eventualmente adatte a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono in particolare gli ioni di metalli alcalini o alcalinoterrosi quali potassio, sodio, calcio, magnesio, e loro miscele. ;Cationi preferiti di basi organiche adatte allo scopo precedentemente esposto comprendono, fra gli altri, quelli di amatine primarie, secondarie e terziarie quali, ad esempio, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N-metilglucammina, N,N-dimetilglucammina. ;Cationi preferiti di amminoacidi comprendono, ad esempio, quelli di lisina, arginina o ornitina. ;Anioni preferiti di acidi inorganici eventualmente adatti a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzióne comprendono, in particolare, gli ioni degli acidi alogenidrici quali cloruri, bromuri, ioduri o altri ioni quali ad es. solfato. ;Anioni preferiti di acidi organici adatti allo scopo precedentemente esposto comprendono quelli di acidi normalmente impiegati in tecnica farmaceutica per la salificazione di sostanze basiche, quali, ad esempio, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato. ;I composti oggetto della presente invenzione, possono anche essere coniugati a macromolecole o biomolecole o essere inglobati o associati ad opportuni mezzi veicolanti. ;Ad esempio possono anche essere inglobati in liposomi o essere costituenti della loro struttura chimica e venire impiegati come vescicole uni o multilameIlari. ;Un elenco assolutamente non limitante dei composti preferiti dell'invenzione (descritti nella parte sperimentale) viene qui di seguito presentato, per meglio esemplificare l'ampio potenziale applicativo della presente invenzione. ;; ; ; ;;;
Complesso di gadolinio dell'acido 10-[2-{[1,1-bis{3-idrossipropil)-4-idrossibutil]ammino ]-1-metilen-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico ;;A) N-[[1,1-Bis(3-idrossipropil)]-4-idrossibutil]-2-cloro-3- (fenilraetossi)propanammide ;Una soluzione di 102,1 g di 2-cloro-3-(£enilmetossi)propanoil cloruro (CAS RN 124628-32-6)(0,438 mol) in 100 mL di diossano è gocciolata in 2 h, sotto forte agitazione, in una soluzione di 60 g di 4-ammino-4-(3-idrossipropil)-l,7-eptandiolo (preparato secondo la procedura descritta in Newkome, G.R.; Moorefield, C.N.; Theriot, K.J., J. Org. Chem 1988, 53, 5552-5554) (0,292 mol) in 250 mL di H20 e 500 mL di diossano. Il pH della miscela di reazione, inizialmente ca. 12, diminuisce nel corso dell’aggiunta del cloruro fino a 10 e tale valore è mantenuto costante per aggiunta di 61 mL di KOH 8N (0,488 mol). ;Terminata il gocciolamento, la miscela di reazione è scaldata a 60 °C e lasciata a tale temperatura per 18 h mantenendo sempre il pH a 10 per aggiunta di 19 mL di KOH 8N (0,152 mol); quindi la miscela è ridotta a piccolo volume per evaporazione sotto vuoto, ripresa con 2-propanolo e di nuovo evaporata sotto vuoto. L'operazione è ripetuta una seconda volta in modo da eliminare completamente eventuali tracce di H20. L'olio residuo è diluito con 2-propanolo freddo e dopo ca. 0,5h il precipitato che si forma è separato per filtrazione e lavato con 2-propanolo freddo. Il filtrato è di nuovo concentrato sotto vuoto fino ad ottenere un olio residuo che è purificato mediante cromatografia flash ottenendo 76,8 g del prodotto desiderato (0,191 mol). ;; ; ;;
B) N-[1,1-Bis(3-idrossipropil)-4-idrossibutil]-a-[(fenilmetossi)-metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-acetammide tricloridrato Una miscela di 57,1 g del composto (A) (0,142 mol) e 36,7 g di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (prodotto disponibile commercialmente) (0,213 mol) preparata polverizzando finemente i 2 componenti in un mortaio, è mantenuta sotto agitazione, in atmosfera di N2, a 80 °C per 6 h e poi a 85 °C per altre 18 h. La miscela di reazione è quindi sciolta in 135 mL di HC1 2N (0,27 mol), diluita a 1000 mL con H2O e percolata su resina a scambio cationico Ouolite* C 20 MB. Dopo lavaggio con H2O fino a neutralità, l'eluato acido è concentrato sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso che d ripreso con EtOH assoluto e portato a piccolo volume per evaporazione sotto vuoto. L'operazione è ripetuta una seconda volta in modo da eliminare completamente eventuali tracce di H2O. Al termine si ottiene una massa cremosa bianca che è trattata con HCl 3N in EtOH (250 mL) e agitata per ca. Ih. Il residuo insolubile è separato per filtrazione e seccato ottenendo 54,2 g del prodotto desiderato (0,084 mol).
C) Acido 10- [2-[ [ 1, l-bÌB (3-idrossipropil ) -4-idrossibutil]ammino]-2-oeso-1- [ ( fenilmetossi ) metil ]etil] -l, 4, 7 , 10-tet raazaciclododecan-1 , 4, 7-triacetico
Ad una soluzione di 56,4 g di acido bromoacetico (0,406 mol) in 180 mL di H2O, mantenuta Botto agitazione a 0-5 DC, sono aggiunti in 1 h 40 mL di NaOH 10 N (0,4 mol). Nella soluzione risultante (pH 6,5) è gocciolata in 10 min una soluzione di 67,3 g del composto (B) (0,104 mol) in 180 mL di H2O e, mantenendo costantemente la temperatura di reazione a 0-5 °C, sono aggiunti in 30 min 18,5 mL di NaOH 10 N (0,185 mol) fino a pH 10. La miscela di reazione è quindi scaldata a 50 °C per 15 h tamponando l'acidità che si sviluppa con 45,6 mL di NaOH 10 N (0,456 mol) in modo da mantenere il pH costantemente a 10. Dopo raffredddamento a t.a., la miscela è neutralizzata con 8 mL di HC1 37 % (p/p), diluita a 1,51 con H2O ed elettrodializzata. La soluzione dissalata è concentrata sotto vuoto a ca. 1 L, trattata con carbone attivo e quindi filtrata prima su buchner e poi su filtro Millipore®. Concentrando sotto vuoto si ottiene un residuo oleoso che per essiccamento fornisce 62,83 g del prodotto desiderato (0,088 mol).
D) Complesso di gadolinio dell'acido 10-[2-[(1,1-bie(3-idroBsipropil)-4-idrossibutil]animino]-2-osso-l-[{fenilmetossi)metil]etil]-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico
87,9 g del composto (C) (0,122 mol) sono sciolti in 500 mL di H20 e il pH della soluzione è aggiustato a 6,5 con 48 mL di NaOH 2N (0,96 mol). Nella soluzione risultante è gocciolata in 3,5 h una soluzione di 44,6 g di GdCl3·6 H20 (0,12 mol) in 200 mL di H20 mantenendo il pH a 6,5 con aggiunta di 118 mL di NaOH 2N (0,236 mol). Quando il pH rimane costante la miscela di reazione è diluita a 1,5 L ed
elettrodializzata. La soluzione dissalata 6 concentrata sotto vuoto ottenendo un residuo oleoeo che per essiccamento fornisce 97,9 g del prodotto desiderato (0,113 mol).
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) Complesso di gadolinio dell'acido 10-[2—[[1,l-bis{3-idrossipropil)-4-idrossibutil ]animino]-1-metilen-2-ossoetil]-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico
Una soluzione di 37,2 g del composto (D) (0,043 mol) in 300 mL di H2O è portata a pH 9,2 per aggiunta di 0,187 g di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (0,95 mnol) e scaldata alla temperatura interna di 100 eC per 3,5 h. Dopo raffreddamento a t.a., la miscela di reazione è portata a pH 6,5 con HCl IN (0,54 mL) e quindi elettrodializzata. La soluzione dissalata d concentrata sotto vuoto a piccolo volume, ripresa con H2O (200 mL) e di nuovo concentrata sotto vuoto.
L'operazione è ripetuta una seconda volta fino ad ottenere un residuo oleoso che posto in essiccatore lentamente solidifica dando 31 g del prodotto desiderato (0,041 mol).
ESEMPIO 2
Complesso di gadolinio dell' acido 10-[2-[[2-(2-idrossietossi)etil]-ammino)-l-(metilen)-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico
A) 2-Cloro-3-(fenilraetossi)-N-[2-(2-idrossietossi)etil]propananunide
Una soluzione di 77,7 g di 2-cloro-3-(fenilraetossi)propanoil cloruro (CAS RN 12462B-32-6)(0,333 mol) in 150 mL di THF à gocciolata in 4 h in una soluzione di 42,05 g di 2-(2-amminoetossi)etanolo (prodotto disponibile commercialmente)(0,4 mol) in 150 mL di H2O e 250 mL di THF mantenuta alla temperatura costante di 20°C. Il pH della miscela di reazione, inizialmente circa 12, diminuisce nel corso dell'aggiunta del cloruro fino a 10 e tale valore è mantenuto costante per aggiunta di 37,8 mL di NaOH 10N. Nel corso dell'aggiunta del cloruro si osserva uno smiscelamento progressivo per cui, terminata l'aggiunta, la miscela di reazione è lasciata a reagire per 0,5 h pur non osservando variazione di pH; quindi la miscela d neutralizzata con HCl 37% (p/p) e trasferita in un imbuto separatore dove d lasciata a riposo per 15 h onde ottenere uno smiscelamento completo. La fase acquosa (superiore) 6 separata ed estratta con AcOEt. L'estratto è riunito alla fase organica per essere concentrato sotto vuoto fino ad ottenere un olio residuo che è ripreso con AcOEt e lavato con soluzione di Na2CO3 al 2,5 % (p/v), con HCl 0,5N e poi con H2O. La soluzione, anidrificata con Na2SO4, è di nuovo concentrata sotto vuoto ottenendo un residuo, che è purificato mediante cromatografia flash a dare 70,1 g del prodotto desiderato (0,232 mol).
B ) N-[2-(2-idrossietossi)etil)]-a-[(fenilmetossi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l-acetammide tricloridrato
Una soluzione di 70 g del composto (A) (0,232 mol) e 48 g di
1,4,7,10—tetraazaciclododecano (0,278 mol) in 200 mL di DMF è scaldata a 50 °C per 72 h. La miscela di reazione è quindi evaporata sotto vuoto ottenendo un olio residuo che, ripreso con una miscela AcOEt : CH2CI2 = 3/7 (v/v) (1000 mL), fornisce un precipitato che è separato per filtrazione. ZI filtrato è concentrato sotto vuoto ottenendo un olio residuo che è ripreso con H20 ed estratto con AcOEt. Dopo aver separato la faee organica, la fase acquosa è portata a pH 8,5 con HC1 IN e di nuovo estratta con AcOEt. Separata la fase organica, la fase acquosa è neutralizzata con HCl 37 % (p/p) e nuovamente estratta con AcOEt. La fase acquosa è separata, diluita a 11 e percolata su resina a scambio cationico Duolite® C 20 MB. Dopo lavaggio con H20 a neutralità si eluisce con una soluzione di NH4OH 2M. Entrambi gli eluati sono concentrati sotto vuoto ottenendo dei residui oleosi. Il residuo dell'eluato acido è ripreso con EtOH assoluto e di nuovo evaporato a secchezza sotto vuoto ottenendo un residuo solido. Il residuo dell'eluato basico à ripreso con EtOH assoluto, concentrato sotto vuoto, ripreso con HCl 4N in EtOH e infine evaporato a secchezza sotto vuoto ottenendo un residuo solido. I due residui sono essiccati fino a peso costante e quindi sono riuniti ottenendo un prodotto che viene ripreso con EtOH assoluto e agitato a 50 °C per 2 h. Il residuo insolubile è separato per filtrazione e seccato ottenendo 46,71 g del prodotto desiderato (0,084 mol).
C) Acido 10-[2-[[2-(2-idrossietossi)etil)ammino]-2-osso-l-[(fenilmetossi)metil}etil]-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico
Ad una soluzione di 45,5 g di acido bromoacetico (0,327 mol) in 140 mL di H2O, mantenuta sotto agitazione a 0°C, sono aggiunti in Ih 31,5 mL di NaOH 10N (0,315 mol) fino a pH 6. Nella soluzione risultante à gocciolata una soluzione di 46 g di N-[2-(2-idrossietossi)etil)]-a— [{fenilmetossi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l-acetammide tricloridrato (0,084 mol) in H2O (100 mL) e, mantenendo costantemente la temperatura di reazione a 0 °C, è aggiunta lentamente NaOH 10N fino a pH 10. La miscela di reazione è quindi scaldata a 50 °C per 48 h tamponando l'acidità che si sviluppa con 50 mL di NaOH 10 N (0,5 mol) in modo da mantenere il pH costantemente a 10. Dopo raffredddamento a t. a., la miscela è filtrata su filtro Millipore per eliminare un leggero intorbidamento, neutralizzata con HC137 % (p/p) , diluita a 1,5 L con H2O ed elettrodializzata. Terminata l'elettrodialisi, la soluzione è concentrata sotto vuoto fino ad ottenere un olio residuo che posto in essiccatore solidifica in forma vetrosa. Il solido è triturato in un mortaio, ripreso con AcOEt (200 mL) a caldo, filtrato e nuovamente essiccato. Il prodotto grezzo è disciolto in H2O (150 mL) e percolato su resina Amberlite® XAD 16 (1000 mL) effettuando un'eluizione a gradiente con Η2Ο-ΜeΟΗ. Le frazioni contenenti il prodotto puro sono riunite e concentrate sotto vuoto fino ad ottenere un olio residuo che è essicato. Si ottengono 38,83 g del prodotto desiderato (0,063 mol).
D) Complesso di gadolinio di acido 10-[2-[[2-(2-idrossietosei)etil]-ammino]-2-osso-l-[(fenilmetossi)metil]etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico
33,1 g del composto (C) (0,054 mol) sono sciolti in 200 mL di H20 e il pH della soluzione 6 aggiustato a 6,5 con 26 mL di NaOH 2N (0,052 mol). Nella soluzione risultante è gocciolata in 2 h una soluzione di 19 g di GdCl3.6 H20 (0,051 mol) in 75 mL di H20 mantenendo il pH a 6,5 con aggiunta di 50,5 mL di NaOH 2N (0,101 mol). Quando il pH rimane costante la miscela di reazione è filtrata su filtro Millipore®, diluita a 1,4 L ed elettrodializzata. Terminata l'elettrodialisi la soluzione è concentrata sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso che per essiccamento fornisce 38, 6 g del prodotto desiderato (0,05 mol) .
E) Complesso di gadolinio dell’ acido 10-[2-{[2-(2-idrossietossi)-etil]animino]-1-(metilen)-2-oasoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico
Una soluzione di 766 mg del composto (D) (1 irnnol) in 20 mL di H2O à portata a pH 9 per aggiunta di 2,5 mL di una soluzione 0,01 M di 1-desossi-l—(metilaromino)—D-glucitolo e scaldata in autoclave alla temperatura esterna di 130 °C per 70 min. La miscela di reazione è quindi ridotta a piccolo volume (circa 2 mL) per evaporazione a pressione ridotta e cromatografata su colonna Lobar® RP-18 usando come eluente una miscela H2O/CH3CN = 9/1 (v/v). Le frazioni con uguale purezza sono riunite e concentrate sotto vuoto fino ad ottenere un residuo oleoso che posto in essiccatore lentamente solidifica dando 579 mg del prodotto desiderato (0,88 mmol).
ESEMPIO 3
In accordo alla procedura descritta negli Esempi 1 e 2 vengono preparati i seguenti complessi di gadolinio a partire dai rispettivi precursori la cui preparazione è descritta nel brevetto EP 460606 e in Aime S. et al, Inorg. Chem, 31, 2422, 1992:.
complesso di gadolinio dell'acido 10-[2-[[2-idrossi-l-(idrossimetil)-etil]animino]-l-metilen-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7—triacetico;
complesso di gadolinio dell'acido 10-[2-[[2-idrossietil]ammino]-1-metilen-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico;
complesso di gadolinio dell ’acido 10-{2-l [2, 3-diidrossipropil] animino ]-1-met ilen-2 -ossoet il ] -1 , 4 , 7 , 10-tetraazac iclododecan-1 , 4, 7-triacetico /
complesso di gadolinio di l-desossi-l-[metil[l-osso-2-[[4,7,10-tris(carbossimetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododec-l-il]-2-propenil]-animino]-D-glucitolo;
ESEMPIO 4
Nella Tabella I sono riportati a titolo di esempio, in nessun modo limitativo, il valore di DL50 per il prodotto descritto nell'ESEMPIO 1, complesso di gadolinio dell'acido 10-[2-[[1,l-bis{3-idrossipropil)-4-idrossibutil]animino]-l-metilen-2-ossoetil]-l,4,7,10-tetraazaciclo-' dodecan-1,4,7-triacetico, oggetto della presente invenzione, in confronto a GdDTPA-BMA, OMNISCAN®, DOTAREM® e PROHANCE®.
Tabella I
dati ricavati dalle brochure illustrative dei prodotti
La Tabella I mostra chiaramente che, nel test farmacologico in esame, la complesaazione del gadolinio con i chelanti macrociclici oggetto dell'invenzione ha portato a una sostanziale diminuzione della tossicità sia rispetto a DOTAREM® che a GdDTPA-BMA, che a PROHANCE®. Viene riportato anche il dato riferito alla Gd-DTPA-bismetilammide, Gd-DTPA-BMA, che è costituente di GMÌISCAtl® ma differisce notevolmente da quest'ultima per il dato di DL50. E' altresì noto che la differenza è da attribuire alla simultanea presenza in OMNISCAN® di Gd-DTPA-BMA in concentrazione 500mM, e del complesso dello stesso legante con sodio e calcio, Na[CaDTPA-BMA], alla concentrazione di 25mM. Il confronto di quest'ultimo dato, quindi, con i dati disponibili per i composti della presente invenzione, risulta essere più significativo per omogeneità di determinazione.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) (I) dove è un gruppo di formulain cui X è un gruppo -O-R in cui R è idrogeno,-o un gruppo alchile (C1-C5) lineare o ramificato che pud essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, oppure X è un gruppo -NR2R3 in cui R2 e R3 possono essere eguali o differenti e sono un atomo di idrogeno, un alchile (C1-C10) lineare o ramificato che pud essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcoseile, o un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, oppure il gruppo -NR2R3 rappresenta un residuo eterociclico in cui R2 e R3, considerati assieme, costituiscono una catena (C4-C5) che pud essere o meno interrotta da O, N, S, >N-CH3, e pud essere eventualmente sostituita da uno o più gruppi idroBsile o idrossialchile, , B2, B3possono essere eguali o differenti e hanno lo stesso significato di A, oppure corrispondono a un gruppo -CHYCOX, in cui Y 6 eguale a un gruppo -CH2OR1 in cui R1 è idrogeno, o un gruppo alchile (C3-C5) lineare o ramificato che pud essere sostituito o no da 1~6 gruppi idroesile e/o alcossile, oppure R1 è un residuo fenile o benzile che pud essere mono o poliBostituito sull’anello aromatico da gruppi alogeno, idroesile, alcossile, carbossile, carbamoile, alcossicarbonile, alchile (C1-C5), idrossialchile (C1-C5), animino, acilaramino, oppure Y può anche rappresentare un residuo R1 come definito in precedenza, come pure i chelati di detti composti di formula (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele, oppure con anioni di acidi organici fisiologicamente accettabili, scelti ad esempio, fra acetato, Buccinato, citrato, fumarato, maleato, ossalato, oppure con anioni di acidi inorganici quali gli ioni degli acidi alogenidrici, cioè cloruri, bromuri, ioduri. 2.. Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (II) (II) in cui X e y sono definiti come in precedenza e i relativi chelati con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreeo fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele, oppure con anioni di acidi organici fisiologicamente accettabili, scelti ad esempio, fra acetato. Buccinato, citrato, fumarato, maleato, ossalato, oppure con anioni di acidi inorganici quali gli ioni degli acidi alogenidrici, cioè cloruri, bromuri, ioduri. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (III)in cui X è definito come in precedenza e i relativi chelati con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. 4. Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (IV) (IV)2 4 2 3 2 4 2 5. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui lo ione metallico bi~ o trivalente complessato dal residuo chelante B è selezionato fra6. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui la base organica salificante fisiologicamente compatibile è selezionata fra etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N,N-dimetilglucammina, N-metilglucammina, lisina, arginina, ornitina. 7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui l'anione dell' acido inorganico salificante fisiologicamente compatibile.è selezionato fra gli ioni degli acidi alogenidrici quali cloruri, bromuri, e ioduri. 8. Un composto secondo le rivendicazioni 1-4, in cui il derivato di formula (I) è selezionato fra i seguenti: acido 10-[2-[ [ l, l-bis(3-idroesipropil)-4-idroeeibutil]ammino)-lmetilen-2-ossoetil]-l, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-l, 4, 7-triacetico - acido 10-[2-[[2-(2-idroeeietoesi)etil]ammino]-l-(metilen)-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico - acido 10—[2—[[2—idrossi-l-{idroBBÌmetil)etil]ammino}-l-metilen-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico acido 10-[2-[[2-idroBsietil]ammino]-l-metilen-2-oBBoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico - acido 10-[2-[[2,3-diidrossipropil]ammino]-l-metilen-2-ossoetil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico l-desosei-l-[metil[l-oeeo-2-[[4,7,10-tris(carboseimetil)-l,4,7,10-tetraazaciclododec-l-il]-2-propenil]ammino]-(S)-D-glucitolo 9. Metodo di preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1, sfruttando la eliminazione di acqua o di alcol a partire da precursori di formula generale (V), secondo lo schema seguente:in cui X, , B2, B3sono definiti come in precedenza e R può essere H, o un gruppo alchile lineare o ramificato contenente da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo benzile che a sua volta può essere sostituito, la cui preparazione d descritta nel brevetto EP 440606 (BRACCO), condotta in mezzo acquoso o in un solvente aprotico dipolare o in loro miscele, a pH controllato, variabile tra 8 e 12, mediante l'aggiunta di una opportuna base organica o inorganica, preferibilmente a una temperatura variabile fra gli 80-160°C. 10. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui il solvente di reazione à l'acqua. 11. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui la base organica utilizzata è scelta nel gruppo selezionata fra etanolammina, dietanolanunina, glucammina, N,N-dimetilglucammina, N-metilglucammina. 12. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui la base organica utilizzata è la N-metilglucammina. 13. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui il pH i mantenuto tra 9 e 11. 14. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui la temperatura δ compresa tra i 100 e 130°C. 15. Metodo di preparazione secondo la rivendicazione 9, in cui la reazione è condotta in autoclave. 16. Composizione farmaceutica diagnostica contrastografica, comprendente almeno uno dei chelati secondo la rivendicazione 1 o un suo sale . 17. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare. 18. Uso dei chelati dei composti di formula (I) o dei loro sali per la preparazione di formulazioni diagnostiche, allo scopo di ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano e animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare.
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