JP2610889B2

JP2610889B2 - 新規架橋アデニン誘導体

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Publication number: JP2610889B2
Application number: JP22160687A
Authority: JP
Inventors: 和治家永; 泰介長谷川; デスモンド・ジェイ・ブラウン; ヴォルフガング・フライドラー
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1997-05-14
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: JPS6463582A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はサイトカイニン様作用を有する新規な架橋ア
デニン誘導体に関する。

（従来の技術）サイトカイニンは、細胞分裂促進、植物生長促進、老
化防止、葉緑素形成促進、葉緑素分解阻害作用、アミノ
酸集積など多様な生理活性を有する植物ホルモンの一種
であり、農産業上で様々な有用性が期待されるため、種
々の類縁隊が合成されている。

（発明が解決しようとする問題点）本発明らは、新規な架橋アデニン誘導体に関して、そ
れらの合成法並びに薬理作用について研究した結果、本
発明架橋アデニン誘導体がサイトカイニン様を有するこ
とを見出し本発明を完成した。

本発明の目的は、サイトカイニン様作用を有する新規
架橋アデニン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提
供することにある。

（問題点を解決するための手段）本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される新規架
橋アデニン誘導体である。

〔式中、破線は−（CH₂）_ｎ−が１位、９位又は６位ア
ミノ基のいずれかと結合することを表し、ｎは３乃至11
の整数を表す。）以下、−（CH₂）_ｎ−が１位に結合したものを２−１
架橋体、９位に結合したものを２−９架橋体、６位のア
ミノ基に結合したものを２−6N架橋体と称する。

本発明架橋アデニン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表
される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸やギ酸、酢
酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩などが挙げ
られる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明架橋アデ
ニン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することが
できる。

次に、本発明化合物の製造方法について述べる。

（１）一般式（II）：〔式中、ｎは３乃至11の整数を表す。〕で表される化合物と５−アミノイミダゾール−４−カル
ボニトリルをブタノール等の適当な溶媒中、数時間乃至
数日間加熱還流することによって、２−１架橋体及び２
−6N架橋体の本発明化合物を得ることができる。

両生成物の生成比は、ｎの大きさによって変動する。
即ち、ｎが３乃至５と小さい場合は主として２−１架橋
体が製造されるが、ｎが大きくなるにつれて２−6N架橋
体が主成分として得られるようになり、例えば、ｎが11
では２−６架橋体が91％の高収率で得られる。又、この
際に、反応時間を短縮すると２−１架橋体の収量が増加
する傾向がある。

（２）一般式（III）：〔式中、ｎは３乃至11の整数を表す。〕で表される化合物をホルムアミド等の適当な溶媒中、数
十分間乃至数時間加熱還流することによって、２−6N架
橋体及び２−９架橋体を得ることができる。

上記一般式（III）で表される化合物は、α−架橋フ
ェニルアゾピリミジンを合成し、Dimroth転移でβ−架
橋体に変換した後、亜鉛粉末・ギ酸中で還元的フォルミ
ル化を行うことで製造できる。

前記（１）の製造方法と同様に、ｎの大きさによって
両生成物の生成比は調節される。例えば、ｎが７の場合
は２−6N架橋体が主成分として得られるが、ｎが11の場
合は２−９架橋体が主として得られ、又、その中間のｎ
が７の場合は両者が近い割合で合成される。

得られた本発明化合物は、クロマトグラフィー、再結
晶等の通常の手段により精製した。

製造した本発明化合物は、融点、元素分析、Rf値、NM
R、IR、UV、マススペクトル等により同定し、異性体の
識別を行った。

（実施例）以下に、本発明製造方法の実施例を示す。

実施例1. 1.80gの５−アミノイミダゾール−４−カルボニトリ
ルと1.24gの3,4−ジヒドロ−５−エトキシ−2H−ピロー
ルを75mlのブタノールに溶かし、２日間加熱還流した。
反応溶液を蒸発乾固し、残渣をエタノールより再結晶し
て８−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−ａ〕
プリン（化合物1:2−１架橋体、ｎ＝３）を得た。

収率:85％融点：＞330℃（分解）元素分析:C₈H₉N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 54.8 5.2 40.0 実測値： 55.0 5.2 39.9 3,4−ジヒドロ−５−エトキシ−2H−ピロールの代わ
りに、６−エトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリジ
ン、７−エトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼ
ピン、２−エトキシアザシクロトリデック−１−エンを
用いて以下の化合物を得た。

９−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピペリジノ〔1,2
−ａ〕プリン（化合物2:2−１架橋体、ｎ＝４）収率:53％融点:310−312℃（分解） 10−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−アゼピノ
〔1,2−ａ〕プリン（化合物3:2−１架橋体、ｎ＝５）収率:54％融点:294−296℃（分解） 16−アミノアザシクロトリデカノ〔1,2−ａ〕プリン
（化合物4:2−１架橋体、ｎ＝11）収率:16％融点:283℃（分解）実施例2. （１）1.08gの５−アミノイミダゾール−４−カルボニ
トリルと1.86gの９−エトキシ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−2H−アゾニンをブタノールに溶かし、４日間加熱
還流して、結晶状の6,2−イミノヘプタノプリン（化合
物5:2−6N架橋体、ｎ＝７）を得た。

収率:63％融点:308−309℃ pKa:4.96±0.02 元素分析:C₁₂H₁₇N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 62.3 7.4 30.3 実測値： 62.1 7.5 30.3 ９−エトキシ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ア
ゾニンの代わりに、２−エトキシアザシクロウンデック
−１−エン、２−エトキシアザシクロトリデック−１−
エンを用い、上記と同様にして以下の化合物を得た。6,
2−イミノノナノプリン（化合物6:2−6N架橋体、ｎ＝
９）収率:80％融点:311−312℃ pKa:4.71±0.02 元素分析:C₁₄H₂₁N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 64.8 8.2 27.0 実測値： 64.7 8.1 27.1 6,2−イミノウンデカノプリン（化合物7:2−6N架橋体、ｎ＝11）収率:91％融点:288−289℃ pKa:3.96±0.03 元素分析:C₁₆H₂₅N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 66.9 8.8 24.4 実測値： 67.1 8.8 24.1 実施例3. （１）16.9gの９−エトキシ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−2H−アゾニンと5.35gの塩化アンモニウムを250mlの
メタノールに溶解し、室温で２日間撹拌した。上記乾固
後エーテルで洗浄し、残渣を減圧下乾燥剤を用いて乾燥
した後、ブタノール150mlとナトリウムブトキシド2.76g
より調整した溶液に溶かした。17gのフェニルアゾマロ
ノニトリルを加え、その混合溶液を一夜還流した後、50
mlに濃縮し、そこに100mlの水を加え希釈した。冷却し
て粗結晶を得、水で洗浄後デシケーター中で乾燥した。
こうして得られた黄色の粗結晶30.7gを250mlギ酸に溶解
し、30gの亜鉛末を添加した。反応液を15分間加熱還流
し、不溶物を濾去した後、濾液を蒸発乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、主
画分をエタノールより再結晶して12−アミノ−13−ホル
ムアミド−2,11,14−トリアザビシクロ〔8,3,1〕テトラ
デカ−１（14）,10,12−トリエン（化合物Ａ）を得た。

収率:70％融点:226−228℃ 元素分析:C₁₂H₁₉N₅O・2H₂OとしてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 50.1 7.4 24.5 実測値： 50.2 7.1 24.5 ９−エトキシ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ア
ゾニンの代わりに２−エトキシアゾシクロウンデク−１
−エン、２−エトキシアゾシクロトリデク−１−エンを
用いて上記と同様にして以下の化合物を得た。

14−アミノ−15−ホルムアミド−2,13,16−トリアザビ
シクロ〔10,3,1〕ヘキサデカ−１（16）,12,14−トリエ
ン（化合物Ｂ）収率:84％融点:195−198℃ 元素分析:C₁₄H₂₃N₅O・2/3H₂OとしてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 58.1 8.5 24.2 実測値： 58.2 8.7 23.9 16−アミノ−17−ホルムアミド−2,15,18−トリアザビ
シクロ〔12,3,1〕オクタデカ−１（18）,14,16−トリエ
ン（化合物Ｃ）収率:31％融点:220−221℃ 元素分析:C₁₆C₂₇N₅O・1/4EtOHとしてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 62.5 9.1 22.2 実測値： 62.3 9.0 22.2 （２）化合物A11.8gを150mlのホルムアミド中、165℃で
１時間加熱した。蒸発乾固して得られた残渣をクロロホ
ルム−エタノールに溶解した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、化合物５（収率63％）
及び６−アミノ−2,9−ヘプタノプリン（化合物8:2−９
架橋体、ｎ＝７）を得た。

収率:3％融点:237−238℃ pKa:5.32±0.02 元素分析:C₁₂H₁₇N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 62.3 7.4 30.3 実測値： 62.1 7.5 30.3 化合物Ｂを用いて同様の操作を行い、化合物６（収率
28％）及び６−アミノ−2,9−ノナノプリン（化合物9:2
−９架橋体、ｎ＝９）を得た。

収率:47％融点:222−223℃ pKa:4.60±0.03 元素分析:C₁₄H₂₁N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 64.8 8.2 27.0 実測値： 64.8 8.5 26.8 化合物Ｃを用いて同様の操作を行い、化合物７（収率
５％）及び６−アミノ−2,9−ウンデカノプリン（化合
物10:2−９架橋体、ｎ＝11）を得た。

収率:70％融点:216−218℃ pKa:4.42±0.02 元素分析:C₁₆H₂₅N₅としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値： 66.9 8.8 24.4 実測値： 68.0 8.9 24.2 ２−6N架橋体と２−９架橋体を識別して同定するため
に用いたNMRデータの一部を第１表に示す。

（作用）以下に、本発明架橋アデニン誘導体のサイトカイニン
様作用について述べる。

（１）葉緑素（クロロフィル）分解阻害作用被検薬を溶かした水溶液10mlを３枚の濾紙を敷いたシ
ューレに加え、そこにダイコン葉より切り出した直径11
mmの葉切片を10枚置いた。暗所にて25℃で３日間放置し
た後、切片を50mlの80％エタノールですりつぶした。30
分間放置した後、上清の665nmにおける吸光度を測定し
てクロロフィル量を定量した。

１検体につき３回の試験を行い平均値を求め、被検薬
に浸す前のクロロフィル量を100％として、これに対す
る残存クロロフィル量を百分率で表した。

結果の一例を第１図に示す。

（効果）第１図より明らかなように、本発明架橋アデニン誘導
体は優れたクロロフィル分解阻害作用を有する。その作
用は、比較薬として用いたベンジルアデニンと同等若し
くはそれ以上であった。

又、稲の初期生育に対する本発明化合物の影響を調べ
た結果、根の生長阻害作用が知られているベンジルアデ
ニンは10^-8乃至10^-6Mの濃度で約45％の種子根生長阻害
作用が観察されたのに対し、本発明化合物にはそのよう
な阻害作用はほとんど見られなかった。このように本発
明化合物は根の生長を妨げる作用を有しないため、農業
用薬剤として使用する場合にベンジルアデニンなどに比
べ有利に使用できる。

以上のように、本発明架橋アデニン誘導体は優れたサ
イトカイニン様作用を有するため、細胞分裂促進剤、植
物生長調整剤、老化防止剤、葉緑素分解阻害剤、アミノ
酸集積剤などの農業用薬剤として有用である。

【図面の簡単な説明】第１図は、本発明化合物のクロロフィル分解阻害作用を
調べた結果を示したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヴォルフガング・フライドラードイツ連邦共和国デー7750 コンスタンツリンダウアーシュトラッセ47

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：〔式中、破線は−（CH₂）_ｎ−が１位、９位又は６位ア
ミノ基のいずれかと結合することを表し、ｎは３乃至11
の整数を表す。〕で表される架橋アデニン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる塩。