Substituierte Chinazoline wurden bereits nach verschiedenen Methoden dargestellt. So offenbart zum Beispiel Brown, J.
Chem. Soc., 3012 (1964) die Herstellung von 2-Guanidino-4methyl-chinazolinen durch Umsetzung von 1,2-Dihydro-2,2,4 trimethyl-chinolin mit Dicyandiamid. Aus der BE-PS 815 196 sind neue 2-(1,3-Diaza-2-cycloalken-2-ylamino)-chinazoline mit Antivirus-Wirkung bekannt; diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Chinazolin-carbamonitrils mit einem Diamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, einer katalytischen Menge einer starken Säure und einer Thiolverbindung.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung einiger Chinazoline der BE-PS 815 196 aufgefunden. Dieses Verfahren vermindert die Kosten des bekannten Verfahrens und stellt eine rasch und leicht durchführbare Synthese dar. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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oder eines physiologisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, wobei in obiger Formel X und Y, die gleich oder verschieden sein und in 6-, 7- oder 8-Stellung vorliegen können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin der Formel
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worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
oder ein Säureadditionssalz davon mit einem N-Cyamin der Formel
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worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart eines gegen über Reaktionsteilnehmern und Produkt inerten Lösungsmittels, das die Reaktionsteilnehmer löst, und einer katalytischen Menge einer starken Mineralsäure bei erhöhter Temperatur umsetzt.
In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen den Methyl-, -Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest oder deren Isomere. Beispiele für derartige Reste sind der Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,2-Dimethylbutylrest.
Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entsprechen den obigen Alkylresten mit einem Sauerstoff zwischen Alkyl und dem Phenylrest. Unter der Bezeichnung Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod zusammengefasst.
Beispiele für physiologisch zulässige Säureadditionssalze sind die Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Palmitinsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Cyclohexanbsulfaminsäure und dergleichen.
Die Chinolin-Ausgangsverbindungen stehen zur Verfügung oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
Das Verfahren von Brown, J. Chem. Soc., 3016 (1964) liefert zahlreiche substituierte 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoline, unter anderen Verbindungen mit
Tabelle 6CH3
7-CH3 & Hl
6-C2Hs
SC3H7
C4H9
6-t-C4Hs
SCl
6Br
6-OCH3
6-OC2Hs
8-OC2Hs SOC6Hl3
7-Cl, dOC2Hs Das N-Cyanamin wird leicht erhalten, indem man-Äthylendiamin oder Propylendiamin mit Dimethyl-cyandithioimidocarbonat umsetzt.
N-Cyanamin und Chinolin werden dann gemäss Brown, loc.
cit. miteinander umgesetzt. Man verwendet ein Lösungsmittel, das gegenüber Ausgangsmaterialien und Produkt inert ist und die Ausgangsmaterialien löst. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser. Ist das Gemisch relativ unlöslich, so kann man ein Lösungsmittel wie zum Beispiel einen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen allein oder zusammen mit Wasser einsetzen. Damit die Reaktion in vernünftiger Zeit abläuft, werden katalytische Mengen einer starken Säure benötigt. Man kann Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure verwenden. Die Säure kann in Form des Additionssalzes des Chinolin-Ausgangsmaterials vorhanden sein. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen von beispielsweise 65 bis etwa 1200C. Bevorzugt wird die Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems.
Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab.
Die freie Base wird leicht erhalten, wenn man das Säureadditionssalz neutralisiert. Verschiedene Säureadditionssalze werden bequem durch Umsetzung der freien Base mit der gewünschten Säure hergestellt.
Beispiel 1 4-Methyl-2-[( (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- amino] -chinazolin a) N-Cyan-2-amino-3 ,4,5,6-tetrahydropyrimidin
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,081 Mol) 1,3-Diaminpropan in 100 ml Benzol werden 12,0 g (0,082 Mol) Dimethyl-cyandithioimidocarbonat in 700 ml Benzol im Verlauf einer Stunde zugegeben. Nach fünfstündigem Kochen am Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und der Niederschlag wird gesammelt, die Ausbeute beträgt 9,3 g (93 %) vom F. 181ob. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 4,8 g (48 %) vom F. 188 bis 1900C (Literaturwert 186-1880C) und 2,2 g (22%) vom F. 182 bis 1830C (Erweichung bei 161ob).
b) 1 ,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
Ein Gemisch aus 279 g (3,0 Mol) Anilin und 9 g Jod wird auf 1750C erhitzt. Dann werden 800 ml Aceton durch ein in das Anilingemisch eintauchendes Rohr mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass man ein Destillat in einer Menge von ein bis zwei Tropfen pro Sekunde auffängt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird bei 23 mm Hg destilliert, wobei Fraktionen bei 80 bis 100oC, 100 bis 135 C, 135 bis 140 C und 140 bis 1430C aufgefangen werden. Die letzte Fraktion (123 g) erscheint gemäss Dünnschichtenchromatogramm rein. Die Frak- tion von 135 bis 140 C wird in das Hydrochlorid überführt, das in einer Menge von 67,5 g erhalten wird.
c) 4-Methyl-2-[( 1 ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- amino]-chinazolin
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,012 Mol) 1,2-Dihydro-2,2,4trimethyl-chinolin-hydrochlorid und 1,5 g (0,012 Mol) N Cyan-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 10 ml Wasser wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und mit 10%iger Natriumcarbonatlösung basisch gestellt. Dann wird das Gemisch mit Äther/Methylenchlorid (3:1) gewaschen und die wässrige Phase wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 0,6 g Produkt vom F. 288OC (Zersetzung). Das IR-Spektrum entspricht der zugeordneten Struktur.
Beispiel 2 2-(2-lmidazolin -2-ylamino)-4-methylchinazolin- hydrochloridhydrat a) N-Cyan-2-iminoimidazolin
Ein Gemisch aus 480 g (8,0 Mol) äthylendiamin und 240 ml Methanol wird in einen mit Rührer, Kühler, Thermometer und Stickstoffeinlass ausgestatteten 5 l-Dreihalskolben eingefüllt.
Der Gasauslass am Kühler wird mit zwei Natriumhydroxid Fallen verbunden. Das Durchspülen mit Gas erfolgt mittels einer Wasserstrahlpumpe. Das Gemisch wird in Eis gekühlt, dann wird eine Lösung von 240 g (1,6 Mol) Dimethyl-cyandi thioimidocarbonat in 1000 ml Methanol im Verlauf von 1 Stunde bei 5 bis 10oC zugegeben. Sobald etwa 3/4 der Lösung zugesetzt sind, entsteht ein Feststoff. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann über Nacht stehengelassen und im Vakuum und dann unter einem Hochvakuum von etwa 2 mm Hg zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in etwa 4 1 Acetonitril gelöst, die Lösung wird in kaltem Wasser abgekühlt, wobei man 132 g (75 %) Produkt vom F. 212 bis 214 C (über Nacht bei 50 C im Vakuum getrocknet) erhält.
b) 2-(2-Imidazolin-2-ylamino)-4-methyl-chinazolin hydrochlorid-hydrat
Ein Gemisch aus 168,0 g (0,8 Mol) 1,2-Dihydro-2,2,4trimethyl-chinolin-hydrochlorid und 88 g (0,8 Mol) N-Cyan-2iminoimidazolin in 800 ml Wasser wird 2'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert, um einen gummiartigen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat kann abgekühlt werden, wobei man das Produkt erhält, das aus Methanol/Chloroform/ Tetrahydrofuran unter Bildung des gereinigten Produkts umkristallisiert wird.
Man kanndas Filtrat auch abkühlen und mit Natriumbicarbonatlösung basisch stellen und dann das Gemisch erneut durch Celite filtrieren. Das Filtrat wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, mit Äther versetzt und mit Stickstoff durchspült, wobei man nach dem Trocknen bei 500C im Vakuum 89,3 g Produkt erhält. Dieses Produkt wird in 1 Liter Methanol suspendiert, dann werden 2,4 ml 2,4 M HCI in Äther zugesetzt, wobei man zwecks Lösung erwärmt.
Der warmen Lösung wird Äther bis zum Trübungspunkt zugesetzt und das gesamte Gemisch wird über Nacht auf 10 C gekühlt. Dann wird der Niederschlag gesammelt und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 78,5 g. Dieses Produkt wird mit einer entsprechenden Probe aus einem vorangehenden Ansatz auf insgesamt 100 g vereinigt, und die 100 g werden aus 1500 ml Methanol und 1 Liter Äther umkristallisiert, wobei 68,5 g Produkt (im Vakuum bei 50"C getrocknet) vom F. 316 bis 320OC (Zersetzung) erhalten werden. Weitere Fraktionen von insgesamt 14,5 g werden noch gewonnen. Die Hauptfraktion enthält noch Methanol. Sie wird zu einem feinen Pulver vermahlen und über Nacht bei 60OC im Vakuum getrocknet, worauf sie noch etwa 0,5% Methanol aufweist.
Dieses Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei werden zwei Fraktionen von 35,8 und 7,5 g erhalten. F. 320 bis 322OC (Zersetzung).
Beispiel 3
Die substituierten Chinoline gemäss vorstehender Tabelle werden im Verfahren der Beispiele 1 bis 2 eingesetzt. Dabei erhält man jeweils das entsprechend substituierte Chinazolinhydrochlorid.
Substituted quinazolines have already been prepared using various methods. For example, Brown, J.
Chem. Soc., 3012 (1964) describe the preparation of 2-guanidino-4methyl-quinazolines by reacting 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-quinoline with dicyandiamide. From BE-PS 815 196 new 2- (1,3-diaza-2-cycloalken-2-ylamino) -quinazolines with antivirus effect are known; these compounds are prepared by reacting a quinazoline carbamonitrile with a diamine in the presence of an inert organic solvent, a catalytic amount of a strong acid and a thiol compound.
A new process for the production of some quinazolines of BE-PS 815 196 has now been found. This process reduces the costs of the known process and is a synthesis which can be carried out quickly and easily. The invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula
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or a physiologically acceptable acid addition salt thereof, where in the above formula X and Y, which can be the same or different and can be in the 6-, 7- or 8-position, are hydrogen, alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms or Halogen and n represent the number 1 or 2, which is characterized in that a 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline of the formula
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wherein X and Y have the meaning given above,
or an acid addition salt thereof with an N-cyamine of the formula
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wherein n denotes the number 1 or 2, in the presence of a solvent which is inert towards reactants and product and which dissolves the reactants, and converts a catalytic amount of a strong mineral acid at elevated temperature.
In the present description and in the claims, the alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms denotes the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl radical or their isomers. Examples of such radicals are the isopropyl, tert-butyl, neopentyl and 2,2-dimethylbutyl radical.
Alkoxy radicals with 1 to 6 carbon atoms correspond to the above alkyl radicals with an oxygen between the alkyl and the phenyl radical. The term halogen encompasses fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of physiologically acceptable acid addition salts are the salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, palmitic acid, salicylic acid, acetic acid, cyclohexane sulfamic acid and the like.
The quinoline starting compounds are available or can be synthesized by known methods.
The method of Brown, J. Chem. Soc., 3016 (1964) provides numerous substituted 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinolines, among other compounds
Table 6CH3
7-CH3 & St.
6-C2Hs
SC3H7
C4H9
6-t-C4Hs
SCl
6Br
6-OCH3
6-OC2Hs
8-OC2Hs SOC6Hl3
7-Cl, dOC2Hs The N-cyanamine is easily obtained by reacting ethylenediamine or propylenediamine with dimethyl cyandithioimidocarbonate.
N-cyanamine and quinoline are then according to Brown, loc.
cit. implemented together. A solvent is used which is inert to the starting materials and product and which dissolves the starting materials. The preferred solvent is water. If the mixture is relatively insoluble, a solvent such as an alcohol having 1 to 4 carbon atoms can be used alone or together with water. In order for the reaction to proceed in a reasonable time, catalytic amounts of a strong acid are required. Acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used. The acid can be in the form of the addition salt of the quinoline starting material. The reaction takes place at elevated temperatures of, for example, 65 to about 1200C. The reflux temperature of the solvent system is preferred.
The reaction time depends on the reaction temperature.
The free base is easily obtained by neutralizing the acid addition salt. Various acid addition salts are conveniently prepared by reacting the free base with the desired acid.
Example 1 4-Methyl-2 - [((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) -amino] -quinazoline a) N -cyano-2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine
To a solution of 6.0 g (0.081 mol) of 1,3-diamine propane in 100 ml of benzene, 12.0 g (0.082 mol) of dimethyl cyandithioimidocarbonate in 700 ml of benzene are added over the course of one hour. After boiling under reflux for five hours, the mixture is cooled and the precipitate is collected, the yield is 9.3 g (93%) of mp 181ob. When recrystallizing from acetone, 4.8 g (48%) with a melting point of 188 to 1900 ° C. (literature value 186-1880 ° C.) and 2.2 g (22%) with a melting point of 182 to 1830 ° C. (softening at 161ob) are obtained.
b) 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline
A mixture of 279 g (3.0 mol) of aniline and 9 g of iodine is heated to 1750C. Then 800 ml of acetone are added through a pipe immersed in the aniline mixture at such a rate that a distillate is collected at a rate of one to two drops per second. The mixture is left to stand overnight.
The reaction mixture is distilled at 23 mm Hg with fractions being collected at 80 to 100 ° C, 100 to 135 ° C, 135 to 140 ° C and 140 to 1430 ° C. The last fraction (123 g) appears pure according to the thin-layer chromatogram. The fraction from 135 to 140 ° C. is converted into the hydrochloride, which is obtained in an amount of 67.5 g.
c) 4-methyl-2 - [(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl) amino] quinazoline
A mixture of 2.5 g (0.012 mol) 1,2-dihydro-2,2,4trimethylquinoline hydrochloride and 1.5 g (0.012 mol) N cyano-2-amino-1,4,5,6- tetrahydropyrimidine in 10 ml of water is refluxed for 1 hour, cooled, filtered and made basic with 10% sodium carbonate solution. The mixture is then washed with ether / methylene chloride (3: 1) and the aqueous phase is made basic with dilute sodium hydroxide solution. The precipitate is collected and recrystallized from ethanol, giving 0.6 g of product of F. 288OC (decomposition). The IR spectrum corresponds to the assigned structure.
Example 2 2- (2-imidazolin -2-ylamino) -4-methylquinazoline hydrochloride hydrate a) N-cyano-2-iminoimidazoline
A mixture of 480 g (8.0 mol) of ethylenediamine and 240 ml of methanol is poured into a 5 l three-necked flask equipped with a stirrer, condenser, thermometer and nitrogen inlet.
The gas outlet on the cooler is connected to two sodium hydroxide traps. Flushing with gas is carried out using a water jet pump. The mixture is cooled in ice, then a solution of 240 g (1.6 mol) of dimethylcyandi thioimidocarbonate in 1000 ml of methanol is added over the course of 1 hour at 5 to 10 ° C. As soon as about 3/4 of the solution has been added, a solid forms. The mixture is stirred at room temperature for 1/2 hour and then refluxed for 3 hours, then left to stand overnight and concentrated to dryness in vacuo and then under a high vacuum of about 2 mm Hg.
The residue is dissolved in about 4 l of acetonitrile, the solution is cooled in cold water, 132 g (75%) of product having a melting point of 212 ° to 214 ° C. (dried overnight at 50 ° C. in vacuo).
b) 2- (2-Imidazolin-2-ylamino) -4-methyl-quinazoline hydrochloride hydrate
A mixture of 168.0 g (0.8 mol) of 1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-quinoline hydrochloride and 88 g (0.8 mol) of N-cyano-2iminoimidazoline in 800 ml of water is 2 '/ Heated to reflux for 2 hours. The mixture is then cooled to room temperature and filtered through Celite to remove a gummy precipitate. The filtrate can be cooled to give the product, which is recrystallized from methanol / chloroform / tetrahydrofuran to give the purified product.
The filtrate can also be cooled and made basic with sodium bicarbonate solution and then filtered again through celite. The filtrate is made basic with 10% sodium hydroxide solution, mixed with ether and flushed with nitrogen, 89.3 g of product being obtained after drying at 50 ° C. in vacuo. This product is suspended in 1 liter of methanol, then 2.4 ml of 2.4 M HCl in ether are added while heating to dissolve.
Ether is added to the warm solution up to the cloud point and the entire mixture is cooled to 10 ° C. overnight. The precipitate is then collected and dried in vacuo, yield 78.5 g. This product is combined with a corresponding sample from a previous batch to a total of 100 g, and the 100 g are recrystallized from 1500 ml of methanol and 1 liter of ether, 68.5 g of product (dried in vacuo at 50 ° C.) from F. 316 to 320OC (decomposition). Further fractions totaling 14.5 g are still recovered. The main fraction still contains methanol. It is ground to a fine powder and dried overnight at 60OC in vacuo, whereupon it still contains about 0.5 % Of methanol.
This product is recrystallized from ethanol, two fractions of 35.8 and 7.5 g are obtained. F. 320 to 322OC (decomposition).
Example 3
The substituted quinolines according to the table above are used in the process of Examples 1 to 2. The correspondingly substituted quinazoline hydrochloride is obtained in each case.