JP2582799B2 - 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 末梢α_２−アドレノセプターは様々な重要な生理学的
作用に関連している。血管のα_２−アドレノセプターは
間接的な血管収縮を刺激した場合高血圧症を引き起こ
す。膵臓のα_２−アドレノセプターはインシュリンの放
出を調節する。血小板α_２−アドレノセプターは活性化
された場合、血小板凝集を生じる。他のα_２−アドレノ
セプターは胃腸の固有運動性および脂肪細胞代謝をそこ
ねる。これらの末梢α_２−アドレノセプターを選択的に
拮抗する分子は高血圧症、糖尿病、肥満症および血小板
凝集や胃腸の固有運動性に関係する疾病などの病理学的
症状の治療に新規な研究を提示する。

またα_２−アドレノセプターは中枢神経系にあり、呼
吸刺激作用、精神運動作用、不眠の増進および食欲減退
のような他の様々な生理学的作用に介在する。

α_２−アドレノセプター作用に影響を及ぼす種々の化
合物が報告されている。例えば具体的には英国特許出願
第1435573号、同第2106909号および同第2136804号にα
_２−アドレノセプター拮抗物質作用を有する特定のベン
ゾキノリジン類が報告されている。しかしながら一般に
公知の化合物のほとんどに示されるα_２−アドレノセプ
ター拮抗物質作用は非選択的であり、即ち化合物はα−
拮抗物質の中枢および末梢の両作用に仲介効果を有す
る。

本発明によれば特定の置換ヘキサヒドロアリールキノ
リン類が選択的末梢α_２−アドレノセプター拮抗物質で
あることを発見した。即ちα_２−アドレノセプター遮断
作用を有するが、さらに血液脳障壁を浸透する傾向がな
いことが特徴である。従って末梢α_２−アドレノセプタ
ーの選択的拮抗作用が望まれる症状の治療に使用される
新規な化合物は抗高血圧症剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、
血小板凝集阻害剤、胃腸固有運動性の調節剤などに応用
される。また本発明は末梢α_２−アドレノセプターを拮
抗する方法およびその方法を実施するための組成物に関
する。

本発明は式 で表わされるヘキサヒドロキノリジン化合物またはその
医薬的に許容される塩に関し、式中Arは、 から選択される芳香族環系であり、 （R¹およびR²は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
_１〜３アルコキシまたは低級アルキル、カルボキシであ
るかあるいは一緒に結合してメチレンジオキシまたはＣ
_３〜４アルキレンであり、 Arの遊離結合はArのいずれの配置でキノリジン環に付
加してもよい） R³は、窒素の一方の遊離結合に付加し水素、低級アルキ
ル、ベンジルまたはＲであり、 R⁴は、もう一方の窒素の遊離結合に付加し、−アルキレ
ン−OXR、−アルキレン−NR′XRまたは であり （Ｒは低級アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、フェニル、
ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシ
フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、アミノまた
はジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ′はＨまたは低
級アルキルであり、Ｘは−CO−、−SO₂−、−Ｐ（Ｏ）
（OR′）_２、−CSNH−、−CONHまたは−Ｃ（NCN）であ
る）。

ｎは１〜２である。

化合物は還元キノリジン環がありそれ故ヘキサヒドロ
キノリジンである。しかしながら“オクタヒドロ”なる
表現はｎが２である化合物の命名に包含されることがで
き、これは還元ピリミジン環を表わす。

本明細書中で使用される“低級アルキル”なる表現は
好適には１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖
のアルキル基を意味する。“アルキレン”なる表現は直
鎖、分枝鎖または環状鎖の指定された炭素含有量または
特に指定されない場合には２〜６個の炭素原子を意味す
る。“ハロ”なる表現は好適にはブロモ、クロロまたは
フルオロを意味する。

本発明の範囲内になる医薬的に許容される塩は医薬的
に許容される酸付加塩を包含する。これらの酸付加塩を
製造するのに有用な酸は特にハロゲン化水素酸（例えば
塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸のような
無機酸およびマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチ
ル酸、コハク酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセトアミ
ド安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
テオフィリン、β−クロロテオフィリンのような有機酸
を包含する。

本発明の好適な実施態様ではArはR¹,R²−ベンゾ
「ｂ」フロ−、R¹,R²ベンゾ、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」チエ
ノまたはR¹,R²−ナフト、さらに好適にはR¹,R²−ベンゾ
「ｂ」フロまたはR¹,R²−ベンゾであり、R³は水素であ
り、R⁴は２−アルカンスルホンアミドアルキルである。

さらに好適な実施態様ではArはR¹,R²−ベンゾ（R¹は
９−メトキシであり、R²は水素である）であり、R³は水
素であり、R⁴は２−メタンスルホンアミドエチルであ
る。

最も好適な実施態様ではArはR¹,R²−ベンゾフロであ
り、R¹,R²およびR³は水素であり、R⁴は２−メタンスル
ホンアミドエチルである。

本発明の化合物は固体であり、塩基である化合物はほ
とんどの不活性有機溶媒に可溶性であり、塩である化合
物は極性溶媒に可溶性である。

本発明の新規な化合物はキノリジン環の２の炭素に付
加されたスピロ−４−イミダゾジン−２−オンまたはス
ピロ−４−（5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−２−〔3
H〕−オン）のヘテロ原子とキノリジン環の12bの水素が
トランスであるような配置を有するように本明細中で記
載される。

トランス配置は以下に詳述されるα_２−アドレノセプ
ター遮断作用により好適な異性体であるが、シス異性体
も有効であり、本発明の範囲内であるとみなされる。こ
れらの配置の異性体の各々は右旋性および左施性鏡像異
性体に分割することができるラセミ化合物である。本発
明は純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物および異性体の混
合物を包含し、化合物が、特定の異性体、ラセミ化合物
または特定の異性体の混合物について指示されずに命名
される場合は、全部の異性体および鏡像異性体または他
の異性体の不等混合物を包含する異性体の混合物を含む
総称であることを意味する。

鏡像異性体として、鏡像異性体の混合物としておよび
酸付加塩としていずれの式Ｉの化合物もα_２−アドレナ
リン作働受容体を選択的に拮抗するのに極めて有効であ
る。従って本発明の化合物および医薬組成物は高血圧症
糖尿病血小板凝集、肥満症および胃腸の固有運動性機能
障害の治療に選択的末梢α_２−アドレナリン作働受容体
拮抗物質として使用することができる。

また本発明は、式Ｉのヘキサヒドロアリールキノリジ
ン化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩または
該化合物を含む組成物の治療上の有効量をかかる症状の
患者に投与することを特徴とする好ましくないα−アド
レノセプター作用に由来する病理学的症状の治療方法を
包含する。

さらに本発明は本発明による治療方法を実施するため
に式Ｉのヘキサヒドロアリールキノリジン化合物または
その塩を単独でまたは組み合わせて包含する組成物を含
む。

R⁴が−アルキレンOXRであり、式 で表わされる式Ｉの化合物はさらに次の通り分類するこ
とができる。

式I Aの化合物は式II で表わされる化合物を酸ハロゲン化物 RXCl （III） と反応させることによって製造することができる。但
し、R³が１′−窒素（スピロ炭素に付加されたのではな
い窒素）に置換されたアルキル基であり、ｎが１である
場合にはアルキル基はR³がＨである対応するI A化合物
をアルキル化することによって導入される。

この反応の実施では、式IIのヒドロキシアルキル化合
物と式IIIの適当な酸ハロゲン化物を有機塩基を有する
アセトニトリルまたはクロロホルムのような不溶性溶媒
中であるいは塩基性有機溶媒中で反応混合液中のエステ
ル化合物の生成にとって十分反応が生じるだけの時間室
温で一緒に混合する。反応の終わりに溶媒を減圧下で除
去し、残渣を得る。残渣を水とクロロホルムに分配して
エステル化合物および塩化水素と塩基あるいは塩基性溶
媒で生成される塩を分離する。次いでクロロホルム溶液
を乾燥し、乾燥溶液から溶媒を蒸発させて式I Aのエス
テル化合物を回収する。

反応中酸ハロゲン化物はモル過剰で使用する。一般に
約１〜２モルのRXClを各モルのヒドロキシアルキル化合
物（II）に対して使用する。反応媒質は塩化水素副生成
物を結合することができるトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、ピコリンな
どの有機塩基を有する塩化メチレンが好適である。

反応物式IIのヒドロキシアルキル化合物は以下に記載
される方法で得ることができるが同時係属中の出願、J.
J.Baldwin等の名で1985年６月３日に出願された出願番
号第740,609号およびJ.J.Baldwin等の名で1986年４月４
日に出願された出願番号第848,262号にさらに十分に記
載され、クレームされておりこれらの引例を引用する。

反応物RXClは容易に入手し得る有機試薬でありあるい
は容易に入手し得る化学試薬から簡単に生成することが
できる。

R³が１′−窒素で置換されたアルキルであり、ｎが１
である式I Aの化合物の製造では、R³がＨであり、 で表わされる化合物は不活性溶媒と水性アルカリ中相移
動触媒を激しく撹拌した混合液中でアルカリハロゲン化
物と式 の生成にとって反応が十分生じるだけの時間接触させ、
後者を通常の操作を使用して反応混合物から回収するこ
とができる。

R⁴がアルキレン−NR′XRであり式 で表わされる式Ｉの化合物はさらに次の通り分類するこ
とができる。

R¹がＨである化合物は式I Aの化合物が出発物質であ
る一連の反応によって次の通り製造することができる。

第１工程の実施では、アジ化ナトリウムを不活性溶媒
中エステル化合物（I A）の溶液に添加し、混合液を好
適には90〜100℃で数時間加熱して反応混合液中にアジ
ドアルキル化合物（IV）を得る。混合液を室温に冷却し
た後氷水に添加し、通常の操作を使用してアジドアルキ
ル化合物を回収する。

次の工程でアジドアルキル中間体（IV）をアミノアル
キル化合物（Ｖ）に触媒で水素添加する。反応はパラジ
ウム／炭素触媒の存在下アルコール溶媒中で低圧水素添
加装置で実施する。反応はアミノアルキル化合物を生成
して数時間で完了する。この時間の終わりに触媒を濾過
で除去し、溶媒を蒸発させてアミノアルキル化合物を残
渣として得る。

次の工程でアミノアルキル化合物（Ｖ）を酸塩化物RX
Cl（III）でアシル化する。反応は酸塩化物を不活性溶
媒中のアミノアルキル化合物と第３アミンの溶液に添加
することによって実施し、それにRXClを滴加し、温度を
約０℃に維持しながら冷却して反応混合液中アシル化ア
ミノアルキル化合物（I B）を生成する。添加が完了し
た後、反応混合液を室温まで暖めておき、次に水と塩化
メチレンで分配する。化合物I Bを含有する有機層を分
離、洗浄、乾燥し、次に通常の操作を使用して溶媒を蒸
発して所望の式I B（Ｒ′はＨである）の生成物を回収
する。

他方、式I Aの化合物を該アミドRXNH₂と反応させて式
I Aのエステル基をアミド基に直接置き換えることによ
って式I Bの化合物を式I Aの化合物から製造してもよ
い。この方法は式I Aの適当なアミダゾリジノンエステ
ルと酸アミドRXNH₂を不活性溶媒中の水素化カリウムの
スラリーに添加し、撹拌し、混合液を約70〜90℃の温度
で加熱して式I Bのアミド生成物を得ることによって実
施することができる。次いで後者を回収し、通常の操作
を使用して精製する。

また次に記載される通り、前のエステルを生成せずに
キノリジン−２−オン（VI）から化合物を得てもよい。

R¹が低級アルキルである場合このようにして得た生成
物を通常の操作を使用してアルキル化することができ
る。また１′−窒素がアルキル化に影響を受けやすいた
めに過剰のアルキル化剤の使用を避けることが必要であ
る。

R³が１′−窒素で置換されたアルキルであり、ｎが１
である式I Bの化合物は で表わされる化合物をアルキル化する別の方法によって
製造してもよい。しかしながらアミド窒素の水素を考慮
してアルキル化はまずアミド窒素を保護した後実施す
る。これは冷所でｎーブチルリチウムと反応させて（I
B′）のリチウム誘導体を生成し、その後、冷所でクロ
ロメチルベンジルエーテルを添加し、一緒に撹拌して通
常の操作で回収した後前に記載した方法の通常の手段で
アルキル化することができるＮ^＊−ベンジルオキシメチ
ル誘導体を生成することによって実施することができ
る。

出発物質（式II）はキノリジン−２−オン（VI） から製造することができる。行なわれる特定の反応順序
はヒドロキシアルキル基がスピロ炭素に付加した窒素に
あるかあるいはさらに離れた窒素にあるかに依存する。
また環がイミダゾリジノンかあるいはジアジノン環であ
るかにも依存する。

（Ａ）式IIの化合物が で表わされる場合、次の反応系により製造することがで
きる。

式II Aの化合物を製造するための反応順序の実施では
第１工程としてジエチルシアノホスホネートを０℃でア
ルキルアミンで予め飽和させたテトラヒドロフランのよ
うなエーテル性乾燥溶媒中のキノリジン−２−オン（V
I）の溶液に添加し、混合液を少なくとも数時間、一晩
が都合が良いが撹拌して次いで溶媒を蒸発させてアミノ
ニトリル中間体を得る。後者をテトラヒドロフランに溶
解し、それにテトラヒドロフラン中1Mボランの溶液を添
加し、得られた混合液を還流温度で10〜24時間加熱す
る。次に反応混合液を冷却し、それにメタノールを徐々
に加えて反応物を急冷した後6N塩酸を加え、得られた混
合液を数時間還流して反応混合液中に２−アミノメチル
２−アルキルアミノ置換キノリジン中間体（VII）を塩
酸塩として得た。反応混合液を炭酸ナトリウム飽和溶液
で塩基性にし、クロロホルムのような不活性溶媒で生成
物を抽出し、精製し、中圧カラムクロマトグラフィ（溶
離液としてアンモニアで飽和したクロロホルムを使用す
る）で光学的対称体を分解することによって所望の置換
キノリジン（VII）を回収することができる。

第２工程では1,1′−カルボニルジイミダゾールをト
ルエンのような不活性有機溶媒中２−アミノメチル２−
アルキルアミノ置換キノリジンの溶液に添加し、得られ
た混合液を室温から50℃で数時間撹拌して反応混合液中
にキノリジン−イミダゾリジノン化物（VIII）を得る。
次いで後者を回収し、通常の操作を使用して精製する。

窒素をヒドロキシアルキル化する第３工程ではまずか
かるアルキル化のための試薬を製造する。好適な試薬２
−メトキシ−２−（ω−ヨードアルコキシ）プロパンは
ω−ヨードアルカノールとオキシ塩化リン１滴を冷却
（０℃）メトキシプロペンに加え、約１時間撹拌した後
炭酸カリウムのような固体塩基を加え、液体を分離し、
濃縮してヨードアルコキシプロパン試薬を残渣として得
ることによって容易に製造する。

ヨードアルコキシプロパン試薬を予め硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムと40％水酸化アンモニウムを添加し
たトルエン中イミダゾリジノン化合物（VIII）の溶液に
激しく撹拌しながら添加する。添加を完了した後反応混
合液を20〜50時間撹拌し、次に有機層を５％塩酸溶液に
注入、緊密に混和した後混合液を塩基性にする。有機層
を分離し、通常の操作を使用して所望のヒドロキシアル
キル化合物（II A）を回収し、シリカゲルでクロマトグ
ラフィ処理し、アンモニア飽和クロロホルムで溶離する
ことによって精製した。

（Ｂ）式IIの化合物が（II B） （R³はＨである）で表わされる場合には、次の反応系に
より製造することができる。

R³がＨであり、ｍが２である場合式II Bの化合物の製
造のための反応順序の実施では第１工程として約２モル
過剰のアリルアミン次に約２モル過剰のジエチルシアノ
ホスホネートをテトラヒドロフラン中のキノリジン−２
−オン化合物溶液に添加する。混合液を室温で数時間反
応が完了するまで撹拌し、次に濃縮して残渣を回収し便
利には低圧クロマトグラフィで好ましくは溶離液として
アンモニア飽和クロロホルムまたはメタノール／酢酸エ
チルを使用してシリカゲルにより精製して２−シアノ−
２−（２−プロペニルアミノ）キノリジン中間体（IX）
を回収する。

第２工程では、テトラヒドロフラン中キノリジン中間
体IXの溶液をエーテル中水素化アルミニウムリチウムを
０℃に冷却した溶液に添加し、得られた混合液を１〜２
時間撹拌する。この時間の終わりに反応を水で急冷し、
中間体２−アミノメチル−２−（２−プロペニルアミ
ノ）キノリジン化合物（Ｘ）を通常の操作で回収する。

第３工程では1,1′−カルボニルジイミダゾールを塩
化メチレンのような不活性溶媒中の２−アミノメチル−
２−（２−プロペニルアミノ）キノリジン中間体溶液に
添加し、混合液を室温で数時間反応させた後、洗浄し、
有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって生成
物を反応混合液から回収してイミダゾリジノン中間体
（XI）を残渣として得る。

第４工程では、四酸化オスミウムの0.4M溶液（XI各モ
ルに対して0.05モル）を中間体（VI）と４−メチルモル
ホリン−４−オキシド１水和物（中間体各モルに対して
２モル）のテトラヒドロフランの溶液に滴加し、得られ
た混合液を16〜20時間撹拌して反応混合液中に３−（2,
3−ジヒドロキシプロピル）イミダゾリジノン中間体（X
II）を得、次に通常の操作を使用して回収することがで
きる。

次の工程では、過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を95％
エタノール中３−（2,3−ジヒドロキシプロピル）イミ
ダゾリジン−２−オン（XII）と20％水酸化ナトリウム
を０℃に冷却した溶液に滴加し（XII各モルに対して過
ヨウ素酸ナトリウム３モル）、得られた混合液を０℃で
数時間撹拌してアルデヒド中間体（XIII）を反応混合液
中に得る。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を水とクロロ
ホルムに分配し、有機層を分離し、乾燥し溶媒を蒸発し
てアルデヒド中間体（XIII）を回収し、還元工程で使用
するために直ちに無水エタノールに溶解する。

還元ではかなりのモル過剰量の水素化ホウ素ナトリウ
ムをアルデヒド中間体のエタノール性溶液に添加し、混
合液を約16〜24時間撹拌する。この時間の終わりに溶媒
を蒸発させ、残渣を有機溶媒中に回収する。得られた溶
液を洗浄、乾燥し、溶媒を蒸発させて所望のR³がＨであ
る式II Bの２−ヒドロキシエチル化合物を得る。

式II Bの化合物でR³がＨであり、アルキレン鎖がエチ
レンより長い場合には、化合物は同様の反応系により製
造することができる。但し、CH₂＝CH（CH₂）_m+1NH₂（ｍ
は１〜４である）はアリルアミンに置換する。

（Ｃ）式IIの化合物が で表わされるアルキレンがエチレンである場合には、次
の反応系により製造することができる。

式II Cの化合物を製造する反応順序の実施では第１工
程として乾燥テトラヒドロフラン中式VIのキノリジン−
２−オン化合物の溶液をアルゴン下でトリメチルホスホ
ノアセテートを添加したテトラヒドロフラン中水素化カ
リウムの０℃に冷却した撹拌懸濁液に添加し、数時間撹
拌して粘性混合液を得る。冷却浴を除去し、10〜20時間
撹拌を続けて反応混合液中にキノリジンのカルボメトキ
シメチリデン誘導体（XIV）を得る。水で希釈し、酢酸
エチルで抽出し、乾燥、溶媒を蒸発させて生成物を反応
混合液から回収することができる。カルボメトキシメチ
リデン中間体を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合
液を用いてシリカゲルでクロマトグラフィ処理して精製
することができる。

第２工程では−78℃のエタノール中カルボメトキシメ
チリデン中間体（XIV）の溶液とアルキルアミンを撹拌
手段を備えた圧力容器に置き、混合液を室温で数時間撹
拌して反応混合液中メチル２−メチルアミノキノリジン
−２−イルアセテート中間体（XV）を得る。次に後者を
圧力を放出し、真空下で溶媒を除去することによって回
収することができる。

第３工程では無水エタノール中酢酸塩中間体（XV）と
アリルアミンの混合液を還流温度で数日一緒に加熱して
反応混合液中にＮ−（２−プロペニル）アセトアミド中
間体（XVI）を得る。後者を通常の手段で回収し、好適
には溶離液としてアンモニア飽和クロロホルムを使用し
て圧力カラムクロマトグラフィで精製する。

第４工程では、テトラヒドロフラン中Ｎ−（２−プロ
ペニル）アセトアミド中間体XVIの溶液をトルエと乾燥
テトラヒドロフラン中水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの還流混合液に滴加し、加
熱を数時間続けて反応混合液中に２−（プロペニルアミ
ノ）エチル中間体（XVII）を得る。この時間の終わりに
酒石酸カリウム飽和溶液を滴加して反応を急冷し、次に
溶媒を除去し、残渣を水とクロロホルムに分配し、所望
の式XVIIの中間体を通常の操作によって回収する。

第５工程では、式XVIIの中間体を1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと前に他の環生成反応に記載したと同様
の条件を使用して反応させて式XVIIのアルキル置換ピリ
ミジン−２−オン中間体を得る。

次の段階では、式XVIIIの中間体を４−メチルモルホ
リン−４−オキシドと四酸化オスミウムと式XIIの化合
物の製造に記載したと同様の方法で反応させて式XIXの
2,3−ジヒドロキシプロピル置換ピリミジン−２−オン
中間体を得る。

最後の２工程では式XIXの2,3−ジヒドロキシプロピル
中間体を過ヨウ素酸ナトリウムと前に記載したのと同様
の方法で反応させて反応混合液中にアルデヒド化合物XX
を得、回収し、次に精製せずに水素化ホウ素ナトリウム
と前に記載したと同様の方法で反応させて所望の式II C
の化合物を得る。後者を回収し、通常の方法で精製する
ことができる。

式II Cの化合物でアルキレン鎖がエチレンより長い場
合には化合物は、同様の反応系で製造することができ
る。但し、CH₂＝CH（CH₂）_m+1NH₂（ｍは１〜４である）
はアリルアミンに置換する。

（Ｄ）式IIの化合物が （Ｒ′は低級アルキルであり、アルキレンはエチレンで
ある）で表わされる場合には、次の反応系により製造す
ることができる。

式II Dの化合物を製造するための反応順序の実施では
第１工程として式VIのキノリジン−２−オン化合物をト
リメチルホスホノアセテートと水素化カリウムの存在下
式II Cの化合物の製造の第１工程の方法で反応させてカ
ルボキシメチリデン中間体（XIV）を得る。

第２工程ではカルボキシメチリデン中間体（XIV）と
アリルアミンを不活性雰囲気下で15〜20時間混合液のエ
タノール溶液を還流することによって反応させて反応混
合液中に２−プロペニルアミノキノリジン−２−イルア
セテート（XXI）を得る。溶媒を蒸発し残渣を溶離液と
して1:1のヘキサン／アンモニア飽和クロロホルムを使
用するスピニングディスククロマトグラフィで残渣を精
製することによって生成物を回収することができる。

第３工程では２−プロペニルアミノキノリジン−２−
イルアセテートと乾燥メチルアミンを−78℃に冷却した
圧力容器中で式II Cの化合物の製造の工程２に記載した
と同様の方法で反応させて式XXIIのＮ−アルキルアセト
アミド化合物を得ることができ、次に前記の通り回収
し、溶離液としてアンモニア飽和クロロホルムを使用す
る中圧カラムクロマトグラフィによって精製することが
できる。

第４工程では、式XXIIのＮ−アルキルアセトアミド化
合物を水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウムと式II Cの化合物の製造の工程４で使用し
たと同様の方法で反応させて式XXIIIの化合物を得る。

第５工程では式XXIIIの化合物を1,1′−カルボニルイ
ミダゾールと前述の方法で反応させて式XXIVの（２−プ
ロペニル）ピリミジン−２−オン化合物を得、回収しス
ピニングディスククロマトグラフィによって精製するこ
とができる。

第６工程では、テトラヒドロフラン中式XXIVの（２−
プロペニル）ピリミジン−２−オン化合物と４−メチル
モルホリン−４−オキシド１水和物を四酸化オスミウム
と前述の方法で反応させて式XXVの2,3−ジヒドロキシプ
ロピル化合物を得、回収後溶離液としてアンモニア飽和
クロロホルムを使用するフラシュカラムクロマトグラフ
ィで精製することができる。

次の工程では、式XXVの2,3−ジヒドロキシプロピル化
合物をアルカリ性媒質中過ヨウ素酸ナトリウムと式II B
の製造の工程５で記載した方法で反応させてアルデヒド
化合物を得、直ちに式II Bの製造の工程６で記載した方
法でかなり過剰モルの水素化ホウ素ナトリウムと反応さ
せて式II Dの化合物を得る。

式I B−２（ｎ＝１）の化合物を環化前にイミダゾリ
ジノンまたはジアジノン環を生成してアミノ基を導入す
ることによってエステル化合物を生成せずにキノリジン
−２−オン（VI）からさらに直接得ることができる。従
って次の反応順序により合成を実施することができる。

順序は化合物II A〜II Dの製造に記載したと極めて類
似した工程を使用し、条件も一般に極めて類似してい
る。しかしながらこの方法ではまずI BのRXNH−アルキ
レン置換基の由来である種々のアミン、RXNH−アルキレ
ン−NH₂を製造することが必要である。このアミンはRXC
lをアルキル化アルキレンジアミンと冷所でトリエチル
アミンなどの第３級塩基の存在下で反応させることによ
って製造してRXNH−アルキレン−NHCO−CH₃中間体を得
ることができ、次に塩酸溶液と加熱してRXNH−アルキレ
ン−NH₂化合物を塩酸塩として得ることができる。後者
を遊離塩基に転化した後、上述の反応順序で使用する。

第１工程では、アミン化合物をメタノール性テトラヒ
ドロフラン中キノリジン−２−オン（VI）の溶液に添加
する。次にジエチルシアノホスホネートを加え、室温で
数時間放置することによって成分を反応させて中間体化
合物XXVIを得る。後者を回収し、通常の操作を使用して
精製することができる。

第２工程では、中間体化合物XXVIを化合物VIIの製造
で記載したと同様の還元工程に委ねる。還元ではエーテ
ル性不活性溶媒中化合物XXVIの溶液を水素化アルミニウ
ムリチウムのような還元剤と約０℃で接触させ、混合液
を１時間から数時間反応させて中間体化合物XXVIIを
得、次に回収し、通常の操作を使用して精製することが
できる。

環化の第３工程ではカルボニルジイミダゾールを塩化
メチレンのような不活性溶媒中化合物XXVIIの溶液に添
加し、室温または約50℃までの温度で数時間反応させて
所望の式I B−２の生成物を得る。後者を回収し、通常
の操作を使用して精製することができる。

式I B−２（ｎ＝２）の化合物は、ジエチルシアノホ
スホネートをジエチルシアノメチルホスホネートに置き
換え、同様の工程順序を使用するほかは同様の反応順序
により製造することができる。

操作を変更して第１工程で置換されないアルキレンジ
アミンを使用して を得、その後末端アミノ基にアルキルスルホニル基を導
入してもよい。

製造される式I B−２の化合物がＲがアミノの場合
は、まず式XXVIIIの化合物を製造した後次の反応順序に
より生成する。

上記の第１工程では、塩化メチレン中塩化第３ブチル
スルハミルの溶液を不活性下で塩化メチレンとジイソプ
ロピルエチルアミン中適当なキノリジン化合物（XXVII
I）を０℃に冷却した溶液に添加し、混合液を室温で一
晩撹拌して化合物XXIXを得る。次に後者を通常の操作を
使用して回収し、シリカゲルによりクロマトグラフィ処
理することによって精製することが好適である。

第２工程では、中間体化合物XXIXを還元に委ね、上記
で記載した通り約０℃でエーテル性溶液中水素化アルミ
ニウムリチウムを使用して化合物XXXを得、次に通常の
方法で回収することが好ましい。

環化第３工程は、化合物XXVIIで記載したと同様の方
法で実施して化合物XXXIを得る。

化合物XXXIとトリフルオロ酢酸を室温で数時間時間緊
密に混合することによって第３ブチル基を工程（４）に
より除去して反応混合液中に化合物XXXIIを得ることが
できる。まず反応混合液をクロロホルムのような不活性
溶媒で希釈し、混合液を塩基性にした後通常の操作を用
いて分離することによって後者を回収することができ
る。

所望のヘキサヒドロキノリジンの製造するための前記
方法のすべては分割鏡像異性体並びにラセミ混合物につ
いて実施することができる。特定の鏡像異性体を所望す
る場合、生成物または中間体よりもむしろ出発キノリジ
ン−２−オン（VI）を分割することが好ましい。好適な
分割剤はジーパラ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジーパラ
ートルオイル−Ｄ−酒石酸のようなアシル化Ｌ−酒石酸
である。

本発明の化合物の製造において最終の出発物質は適当
な芳香族エチルアミンArCH₂CH₂NH₂である。従ってArは
ベンゾフロ基であり、出発物質は３−（２−アミノメチ
ル）ベンゾフランとなる。反応順序は次の通りである。

前方法の実施では、アミノメチル化合物（Ａ）をギ酸
エチルと約60℃で数時間加熱し、次いで得られた混合液
を塩化メチレンで抽出し、抽出液を精製、乾燥、溶媒を
蒸発させてホルムアミド化合物（Ｂ）を得る。後者をポ
リリン酸、五酸化リンまたはメタンスルホン酸のような
強酸または脱水剤に100℃で添加して混合液を１〜２時
間加熱してAr縮合ジヒドロピリジン化合物（Ｃ）を得、
通常の操作で回収することができる。次いで２−トリメ
チルシリルオキシ−1,3−ブタジエン次に塩化亜鉛を添
加し、混合液を60℃で１〜２時間加熱した後通常の操作
により回収することによって化合物Ｃをキノリジン−２
−オン（VI）に転化することができる。

選択的α_２−アドレノセプター遮断特性はクロニジン
誘発散瞳の拮抗作用を測定する試験管内（インビトロ）
ラット輸精管テストおよび動物体内（インビボ）テスト
によって発見されたものであり、説明することができ
る。

試験管内ラット輸精管研究 試験管内ラット輸精管テストは末梢α_２−アドレノセ
プターに対する親和性の定量法であり、Drew,Eur.J.Pha
rmacol,第42巻,123頁（1977年）、Doxy等Brit.J.Pharma
col,第60巻91頁（1977年）、およびLotti等Life Sci,第
29巻,633頁（1981年）によって報告された実験結果から
応用する。テストには、分離したフィールド刺激ラット
輸精管を種々のα−アドレノセプターサブタイプに対す
る化合物の効力および選択性を定量するために試験管内
モデルとして利用する。クロニジンのような選択的α_２
−アドレノセプターアゴニストはノルアドレナリン神経
末端の前シナップスα_２−アドレノセプターの活性化に
よりノルエピネフィリンの刺激放出が低下することによ
って末端平滑筋の神経性収縮の大きさが縮小する。クロ
ニジンの作用は、ヨヒンビンのようなα_２−アドレノセ
プターの選択的拮抗物質によって遮断される。本発明の
化合物の拮抗物質作用を代表的な化合物として（2R,12b
S）−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−ス
ピロ−〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オン（アリールキノリジン化合物Ａ）を使用し、
次の操作を用いてヨヒンビンによって示される作用と比
較する。

体重250〜350gのラットの輸精管を結合組織および脂
肪組織から離し0.5gの張力で器官浴中の２本の白金電極
間に懸濁させた。器官浴はタイロード液を含む５％CO₂
と95％O₂で泡立て0.1Hzの矩形波接続時間0.3msec、超最
大電圧（30〜50V）で刺激した。収縮応答を記録した。
α_２−アゴニスト薬剤（クロニジン）を浴に漸増的に加
えEC₅₀値を回帰分析を定量した。洗い流した後拮抗物質
を少なくとも20分組織と接触させ、拮抗物質の存在下で
のアゴニストのEC₅₀を同様に定量した。アゴニストのEC
₅₀（pA₂）を２倍するのに必要な本化合物の濃度は拮抗
物質の少なくとも３種の濃度および各濃度での少なくと
も４組織を使用してSchildプロット〔ArunlakshanaとSc
hild,1959年〕の回帰分析から推定した。pA₂値の計算は
式、pA₂＝pAx＋log（Ｘ−１）（pAxは拮抗物質のモル濃
度の負の対数でありＸは拮抗物質の添加前後のアゴニス
トに対するEC₅₀値の投与量比である）を使用して行なっ
た。結果を表Ａに表示する。

クロニジン誘発散瞳の拮抗作用 ラットにクロニジンを投与してKoss等Naunyn−Schmie
deberg's Arch.Pharmacol.第307巻,45頁（1979年）,Kos
s等,Invest.Ophthal,第15巻,566頁（1976年）およびBer
ridge等、Brit.J.Pharmacal.第78巻,507頁（1986年）に
報告される通り中枢神経系のα_２−アドレナリン作働機
構によって散瞳が生じる。クロニジンの散瞳剤作用の拮
抗作用を動物体内テストとして使用してラットにおける
化合物の中枢神経系浸透能およびα_２−アドレノセプタ
ー拮抗能を試験した。（2R,12bS）−３′−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）スピロ−〔1,3,4,6,7,12b−
ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」−フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンに代表され
る本発明の化合物の拮抗作用を次の操作を使用してヨヒ
ンビンと比較した。

大人の雄のSprague−Dawlayラット（250〜450g）を抱
水クロラール（120〜160mg/kg,腹腔内）で麻酔し薬剤投
与のために大腿静脈にロニューレを挿入した。体温を37
℃±0.5に維持した。目にグリーンフィルターでの光線
を用いて照射して虹彩が目で見えるようにするためにコ
ントラストをつけた。瞳孔の直径を0.1mmの分解能を有
する接眼側微計を含む解剖顕微鏡を使用して測定した。

クロニジンの増加投与量を静脈投与する５分前にイミ
ダゾリジン−２−オン化合物またはヨヒンビンでラット
に前処理した。クロニジンの連続投与の間は５分であ
り、クロニジンの次の投与量を注射する直前に瞳孔の直
径を測定した。瞳孔の直径の最大の50％増大させるのに
必要とされるクロニジンの投与量を各ラットに対して対
数直線回帰分析を用いて定量した。相乗平均ED₅₀値（Fl
eming等,1972年）を各処理群（Ｎ＝4/群）に対して計算
した。拮抗物質の効力をED_2X値、側ち、クロニジンのED
₅₀の２倍が生じるのに要する拮抗物質の計算投与量とし
て表わした。これらの結果も表Ａで表示する。

アリールキノリジン化合物Ａは輸精管データに示され
るようにヨヒンビンよりα_２−アドレノセプターに対し
て７倍の親和性を有するが、中枢α_２−アドレノセプタ
ー（瞳孔データ）によって仲介された応答の誘発では13
2倍有効ではない。従って本発明の化合物は非常に選択
的な末梢拮抗物質であり、代表的な有効化合物（2R,12b
S）−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）スピ
ロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オ
ンは古典的なα_２−アドレノセプター拮抗物質であるヨ
ヒンビンより末梢に対して約900倍選択的である。

本発明の方法は、アリールキノリジン化合物またはそ
の医薬的に許容される酸付加塩を包含する組成物の治療
上の有効量を好ましくないα−アドレノセプター作用に
由来する病理学的症状を持つ患者に投与することを特徴
とする。一般に日用量は約0.01〜20mg/kg/日）、好適に
は0.1〜10mg/kg/日であるが患者の健康状態、体重、年
令および薬剤への応答に影響を及ぼす他の因子並びに使
用される特定薬剤を考慮することができる。さらに薬剤
がいくつもの病理学的症状に有用であるため、投与量は
軽減される特定疾患にも依存する。薬剤は経口的にまた
は非経口的にあるいは他のいかなる手段によっても、１
回単位でまたは以下に詳述される組成物で１日の間に投
与されるいくつかの少量単位で投与することができる。

本発明の医薬組成物は式Ｉのヘキサヒドロアリールキ
ノリジン化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩
を医薬的に許容される担体と緊密な混和物で包含してい
る。光学的に活性な生成物並びにラセミまたは他の混合
物は、経口あるいは非経口投与のいずれかに適当な方法
で製造することができる。

担体は投与例えば経口または非経口に望まれる製剤の
形態に依存するかなり様々な形態を使用することができ
る。経口投与のための組成物には、いかなる通常の医薬
媒質を使用してもよい。従って例えば懸濁液剤、エリキ
シル剤および溶剤などの液体経口製剤に適当な担体およ
び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味
剤、防腐剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセ
ル剤および錠剤など固体経口製剤に適当な担体および添
加剤はデンプン、砂糖、賦形剤、顆粒剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などを包含する。投与の容易さから錠剤およ
びカプセル剤が最も有利な経口用量単位形態を示しその
場合、固体の医薬担体を使用することは明白である。所
望により錠剤は標準技術による糖衣または腸溶皮であっ
てもよい。非経口剤に対して担体は通常滅菌水を包含す
るが、例えば溶解度あるいは保存を促進するために他の
成分を包含することができる。また注射用懸濁液剤を調
製することもでき、この場合には適当な液体担体、沈殿
防止剤などを使用することができる。

投与の容易さおよび用量の均一性のために医薬組成物
を用量単位形態で処方することが特に有利である。本明
細書中で使用される用量単位形態は単位用量として適当
な物理的に分離した単位を意味し、各単位は必要とされ
る医薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計算さ
れた有効成分の予め定量した量を含有する。かかる用量
単位形態の具体例は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤分
包、オブラート包、茶さじ量、大さじ量などおよびその
分離した複数個である。用量単位に対する有効成分の量
は約１〜500mgとなり好適には約５〜100mgである。

次の実施例は本発明を具体的に説明するものである
が、それらに限定されるものではない。

実施例Ｉ （2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘ
キサヒドロペンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン 工程Ａ （2RS,12bSR）−２−アミノメチル−２−メチルアミノ
−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジンの製造 1000mlフラスコに予め０℃で乾燥メチルアミンで飽和
した乾燥テトラヒドロフラン500ml中に1,3,4,6,7,12b−
ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン
−２−オン7gを入れた。この混合液にジエチルシアノホ
スホネート10.44g（64ミリモル）を添加した。18時間撹
拌した後溶媒を除去し、得られた粗アミノニトリルを乾
燥テトラヒドロフラン300mlに溶解しTHF中1Mボラン145m
lで処理した。この混合液を18時間還流、冷却、急冷し
て沸騰が止むまでメタノールを徐々に添加し、その後6N
HCl400mlを加え反応混合液をさらに２時間還流した。
冷却後、溶媒を除去しNa₂CO₃飽和溶液400mlを添加して
残渣を塩基性にした。これをCHCl₃5×100mlで抽出し
た。合わせた有機抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し溶媒を蒸発
した。シリカゲル（アンモニアで飽和したクロロホル
ム）により中圧カラムクロマトグラフィ処理して（2SR,
12bSR）−２−アミノメチル−２−メチルアミノ−1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ−〔2,3−
ａ〕キノリジン0.552g（７％）を黄色油として生成し、
次に所望の生成物（2RS,12bSR）−２−アミノメチル−
２−メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベン
ゾ「ｂ」−フロ〔2,3−ａ〕キノリジン4.9g（62％）を
黄色油として生成した。

同様に鏡像異性体キノリジン−２−オンで開始して
（2R,12bS）および（2S,12bR）鏡像異性体を製造する。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−３′−メチル−スピロ（1,3,4,6,7,12b
−エキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ−〔2,3−ａ〕キノリ
ジン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製造 400mlフラスコにトルエン200ml中工程Ａで得た（2RS,
12bSR）−２−アミノメチル−２−メチルアミノ−1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕
キノリジン4.4g（15.8ミリモル）を入れ、これに1,1′
−カルボニルジイミダゾール5g（32ミリモル）を加え反
応物を５時間撹拌し、その後トルエン溶液をH₂O ３×5
0ml、食塩水50mlで洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し溶媒を蒸発
して黄色固体を得た。この物質を加熱酢酸エチルに溶
解、脱色、濾過し、エタノール性HClで処理して（2RS,1
2bSR）−３′−メチル−スピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ 「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン3.53g（72％）を
白色結晶性塩酸塩として得、メタノール／酢酸エチルで
再結晶した。m.p.220℃（分解） 同様にこの工程Ａで記載した鏡像異性体ジアミンで開
始して３′−メチルイミダゾリジン−２′−オンの（2
R,12bS）−および（2S,12bR）−鏡像異性体を製造す
る。

工程Ｃ ２−メトキシ−２−（２−ヨードエトキシ）プロパンの
製造 冷却（０℃）メトキシプロペン6mlに２−ヨードエタ
ノール3mlとオキシ塩化リン１滴を添加した。反応物を
１時間撹拌した後液体を捨て濃縮して生成物を油として
得た。

工程Ｄ （2RS,12bSR）−１′−（２−ヒドロキシエチル）−
３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イ
リダゾリジン−２′−オンHCl、0.25H₂Oの製造 トルエン20ml中実施例Ｉ、工程Ｂで得た３′−メチル
イミダゾリジン−２′−オン（0.04g,0.16ミリモル）の
溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.082g,0.2
4ミリモル）、40％水酸化ナトリウム溶液20mlおよび激
しく撹拌しながら２−メトキシ−２−（２−ヨードエト
キシ）プロパン（0.053g,0.209ミリモル）を添加した。
これを45時間撹拌した後トルエン層を５％HCl溶液に注
ぎ入れ、15分間撹拌した後、塩基性にした。トルエン層
を分離し、水３×30ml、食塩水30mlで洗浄、乾燥（Na₂S
O₄）、濾過、濃縮して油を得、クロマトグラフィ（シリ
カ、NH₃/飽和CHCl₃）処理して生成物をHCl塩として回収
した（0.25H₂O,m.p.172〜176℃）。

工程Ｅ （2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘ
キサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製造 塩化メチレン20ml中（2RS,12bSR）−１′−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,
12b−ヘキサヒドロ−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン0.073g
（0.21ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン0.08g
（0.108ml,0.63ミリモル）の混合液を０℃に冷却した。
この溶液に塩化メチレン5ml中塩化メタンスルホニル0.0
7g（0.048ml,0.63ミリモル）を滴加した。添加が完了し
た後薄層クラマトグラフィ（TLC）分析（溶離液として
アンモニア飽和クロロホルム）は反応が完了したことを
示した。さらに３当量のジイソプロピルエチルアミンと
塩化メタンスルホニルを同様の方法で添加してエステル
化合物の生成を完了した。次に反応混合液を水50mlに注
ぎ入れ、有機分を水性分から分離し、水で500mlずつ３
回、炭酸ナトリウム飽和溶液で50mlずつ２回洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶媒を乾燥した溶
液から除去して（2RS,12bSR）−１′−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕
キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンを
黄色油として実質的に定量的収量で得た。

実施例I A 1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン〕−２−オンを種々のAr置換基を有す
る式VIのキノリジン−２−オンに、メチルアミンを式R³
NH₂のアミンに置き換えたほかは実施例Ｉの工程Ａおよ
びＢで記載した操作を実質的に使用してArが表Ｉに示さ
れる通りの式VIIIのスピロ−イミダゾリジン−２−オン
を製造する。

次にヨードエタノールを他のω−ヨードアルカノール
に置き換えたほかは実施例Ｉの工程Ｃで記載したと同様
の操作を実質的に使用して次の２−メトキシ−２−（ω
−ヨードアルコキシ）プロパン、２−メトキシ−２−
（３−ヨードプロポキシ）プロパン、２−メトキシ−２
−（１−ヨード−２−プロポキシ）プロパン、２−メト
キシ−２−（５−ヨードペンチルオキシ）プロパンおよ
び２−メトキシ−２−（２−ヨードシクロペンチルオキ
シ）プロパンを製造する。

その後、別々の操作で２−メトキシ−２−（ω−ヨー
ドアルコキシ）プロパンをスピロ−イミダゾリジン−２
−オンと実施例Ｉの工程Ｄで記載した通り反応させて式
II Aの２−ヒドロキシエチル−イミダゾリン−２−オン
を得、次に塩化メタンスルホニルの代わりにRXClと実施
例Ｉの工程Ｅで記載した通り反応させて表Ｉに列挙され
る式I A−１の化合物を得る。

実施例II （2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−
2,4′−イミダゾリジン−２′−オン 工程Ａ （2RS,12bSR）−１′−（２−アジドエチル）−３′−
メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オンの製造 N,N−ジメチルホルムアミド50m中実施例Ｉで記載した
通り製造した（2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロ−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕
キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン0.4
32g（1.0ミリモル）の溶液にアジ化ナトリウム0.2gを添
加し、混合液を90〜100℃で４時間加熱する。混合液を
室温に冷却した後氷水に添加し、塩化メチレンで抽出す
る。次いで有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）した。乾燥剤を濾過し溶媒を蒸発して（2RS,
12bSR）−１′−（２−アジドエチル）−３′−メチル
−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン
−２′−オンを得る。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−１′−（２−アミノエチル）−３′−
メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オンの製造 エタノール100ml中（2RS,12bSR）−１′−（２−アジ
ドエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−
ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン0.38gの溶液
を10モル％の５％Rd/炭素の存在下で４時間パー装置で
水素添加する。次に触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて
（2RS,12bSR）−１′−（２−アミノエチル）−３′−
メチル−スピロ−〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダ
ゾリジン−２′−オンを得る。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−
2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製造 塩化メチレン中（2RS,12bSR）−１′−（２−アミノ
エチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘ
キサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン0.354g（１ミリ
モル）とトリエチルアミン1.5ミリモルの混合液を０℃
で塩化メタンスルホニル0.17g（1.5ミリモル）で処理
し、２時間以上室温に放置する。混合液を水と塩化メチ
レンに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）する。乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒を蒸発
して（2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−
ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ−〔2,3−ａ〕キノリジ
ン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンを得る。

工程Ｂで得たラセミアミンを同量の実質的に鏡像異性
体的に純粋なアミンに置き換えたほかは実施例II工程Ｃ
で記載した操作を実質的に使用して（2R,12bS）−１′
−（２−メタンスルホンアミドエチル）−３′−メチル
−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン
−２′−オンと（2S,12bSR）−１′−（２−メタンスル
ホンアミドエチル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,
7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンを生成
する。

実施例II A （2RS,12bSR）−１′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロペンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−
2,4′−イミダゾリジン−２′−オン また実施例IIと同じ標記化合物を次の方法で製造する
ことができる。

水素化カリウム（油中25％分散液0.077g,0.048ミリモ
ル）をヘキサンで２回洗浄した後1:1テトラヒドロフラ
ン／ジメチルスルホキシド20mlでスラリーにした。得ら
れたスラリーにメタンスルホンアミド0.068g（0.72ミリ
モル）を撹拌しながら添加し、30分間撹拌を続けた。こ
の時、混合液に18−クラウン−６（1,4,7,10,13,16−ヘ
キサオキサンクロオクタデカン）0.01g次いで実施例Ｉ
で記載した通り製造した（2RS,12bSR）−１′−（２−
メタンスルホニルオキシエチル）−３′−メチル−スピ
ロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オン0.090g（0.24ミリモル）を添加し、得られた
混合液を加熱し、80℃で５時間維持して反応混合液中所
望のスルホンアミド生成物を得た。混合液を冷却、水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出し抽出液を溶離液として
アンモニア飽和クロロホルムを使用するスピニングディ
スククロマトグラフィで精製して所望の（2RS,12bSR）
−１′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−３′−
メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−イミダゾリ
ジン−２′−オン〕生成物0.028g（27％収率）を得た。
生成物をHClと反応させて塩酸塩１水和物として得た。
m.p.176〜178℃ 実施例II B 塩化メタンスルホニルをRXClおよび式I A（ｎ＝１）
の適当な化合物に置き換えたほかは実施例IIで記載した
操作を実質的に使用して式I B−１のイミダゾリジン−
２−オンを生成することができ表IIに記載する。

他方メタンスルホンアミドをRXNH₂および式I A−１
（ｎ＝１）の適当な化合物に置き換えたほかは実質的II
Aで記載した操作を実質例に使用して表IIに記載される
式I B−１のイミダゾリジン−２−オンを生成すること
ができる。

実施例III （2RS,12bSR）−３′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダ
ゾリジン−２′−オン 工程Ａ （2RS,12bSR）−２−シアノ−２−（２−プロペニルア
ミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 テトラヒドロフラン50ml中（12bSR）−1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン−２−オン350mg（1.45ミリモル）の溶液にア
リルアミン（3.02ミリモル）次にジエチルシアノホスホ
ネート370mg（2.28ミリモル）を添加する。室温で３時
間後、反応混合液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ処
理して（2RS,12bSR）−２−シアノ−２−（２−プロペ
ニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾフロ−〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−イミダゾリ
ジン−２′−オンを得る。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−２−アミノメチル−２−（２−プロペ
ニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 テトラヒドロフラン7ml中（2RS,12bSR）−２−シアノ
−２−（２−プロペニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘ
キサヒドロ−2H−ベンゾフラン〔2,3−ａ〕キノリジン
0.325g（1.11ミリモル）の溶液を０℃に冷却したエーテ
ル60ml中水素化アルミニウムリチウム0.084g（2.22ミリ
モル）の溶液に添加する。反応混合液を1.5時間撹拌し
た後水で急例する。得られた混合液をシーライトパッド
で濾過し、次いでパッドをメタノールと塩化メチレンで
洗浄する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過、濃
縮して（2RS,12bSR）−２−アミノメチル−２−（２−
プロペニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジンを得る。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−３′−（２−プロペニル）−スピロ
（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ〔2,3
−ａ〕キノリジン−2,4′−イミダゾリジン−２′−オ
ンの製造 塩化メチレン中（2RS,12bSR）−２−アミノメチル−
２−（２−プロペニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン0.231
g（0.778ミリモル）の溶液にカルボニルジイミダゾール
0.13g（0.80ミリモル）を添加する。混合液を室温で５
時間放置した後、水洗、有機層を回収、乾燥、濾過、濃
縮して（2RS,12bSR）−３′−（２−プロペニル）−ス
ピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ
〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オンを得る。

工程Ｄ （2RS,12bSR）−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）
−スピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
フロ（2,3−ａ）キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン
−２′−オンの製造 （2RS,12bSR）−３′−（２−プロペニル）−スピロ
（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ（2,3
−ａ）キノリジン−2,4′−イミダゾリジン−２′−オ
ン0.226g（0.7ミリモル）と４−メチルモルフォリン−
４−オキシド１水和物0.143g（1.4ミリモル）の混合液
をテトラヒドロフラン125mlに溶解し、得られた混合液
にテトラヒドロフラン中四酸化オスミウム0.4M溶液６滴
を加える。反応物を18時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、
クロロホルムに抽出する。有機層を乾燥、濾過、濃縮し
て（2RS,12bSR）−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾフロ（2,3−ａ）キノリジン）−2,4′−イミダゾリ
ジン−２′−オンを得る。

工程Ｅ （2RS,12bSR）−３′−（２−ヒドロキシエチル）−ス
ピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ
（2,3−ａ）キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オンの製造 （2RS,12bSR）−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾフロ（2,3−ａ）キノリジン）−2,4′−イミダゾリ
ジン−２′−オン44mg（0.12ミリモル）と20％NaOH0.05
mlの混合液を95％エタノール5mlに溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に水1.5ml中過ヨウ素酸ナトリウム77mg
（0.36ミリモル）を滴加する。反応物を０℃で２時間撹
拌した後、溶媒を除去し、残渣を水／クロロホルムに分
配する。層を分離し、有機溶液を合わせ、乾燥（Na₂S
O₄）溶媒を除去して粗アルデヒドを得、直ちに無水エタ
ノール5mlに溶解し、得られた溶液にかなり過剰の水素
化ホウ素ナトリウム（0.075g）を添加する。反応混合液
を18時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を仕上げて（2RS,
12bSR）−３′−（２−ヒドロキシエチル）−スピロ
（1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾフロ（2,3
−ａ）キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−
オンを得る。

工程Ｆ （2RS,12bSR）−３′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オンの製造 実施例Ｉ、工程Ｅで記載した方法で実施される工程で
は（2RS,12bSR）−３′−（２−ヒドロキシエチル）−
３′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イ
ミダゾリジン−２′−オン0.34g（１ミリモル）と塩化
メタンスルホニル0.13g（1.1ミリモル）を乾燥ピリジン
中で一緒に反応した後反応混合液から回収して（2RS,12
bSR）−３′−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン
−２′−オンを得る。

実施例III A さらに最初に式VIのキノリジン−２−オン、適当なア
ルケニルアミンおよび工程Ｆで適当なRXClを使用するほ
かは実施例IIIで記載したと同様の操作を使用する操作
で表IIIに列挙される式I A−２の化合物を製造すること
ができる。

実施例IV （2RS,12bSR）−３′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オン 実施例II、工程A,B,Cで記載したと同様の方法で実施
した反応では、（2RS,12bSR）−３′−（２−メタンス
ルホニルオキシエチル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘ
キサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンをアジ化ナトリ
ウムと反応させて（2RS,12bSR）−３′−（２−アジド
エチル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダ
ゾリジン−２′−オンを得、次にPd/Cで水素添加して
（2RS,12bSR）−３′−（２−アミノエチル）−スピロ
〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−
オンを得、次にトリエチルアミンの存在下塩化メタンス
ルホニルと反応させて（2RS,12bSR）−３′−（２−メ
タンスルホンアミドエチル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンを得る。

実施例IV A （2R,12bS）−３′−（２−メタンスルホンアミノエチ
ル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オン また実施例IVと同じ標記化合物を次の方法で製造する
ことができる。

工程Ａ ２−メタンスルホニルアミノエチルアセトアミドの製造 塩化メタンスルホニル11.86g（104ミリモル）を冷却
（０℃）塩化メチレン中アセチルエチレンジアミン10.2
g（100ミリモル）とトリエチルアミン10.5g（104ミリモ
ル）の溶液に加え、混合液を３時間撹拌し、次に混合液
を濃縮して残渣を得た。この残渣にアンモニア飽和クロ
ロホルム500mlを加え、得られた混合液を濾過して望ま
しくない副生成物を除去し、濾液を濃縮して２−メタン
スルホニルアミノエチルアセトアミド14.5g（収率80
％）を得た。

工程Ｂ ２−（アミノエチル）メタンスルホンアミドの製造 ２−メタンスルホニルアミノエチルアセトアミド14.5
g（80.55ミリモル）を6N塩酸溶液200ml中110℃で３時間
加熱した。次に反応混合液を濃縮して残渣を得た。後者
をメタノール500mlに溶解しこれに十分量のアンバーラ
イトIRA400塩基性樹脂を加えて溶液を塩基性にした。混
合液を濾過し、濾液を濃縮して所望の２−（アミノエチ
ル）メタンスルホンアミド中間体11.1g（収率98％）を
粘性油として得た。

工程Ｃ （2R,12bS）−２−シアノ−２−（２−メタンスルホン
アミドエチル）アミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 ２−アミノエチルメタンスルホンアミド420mg（3.04
ミリモル）をメタノール10mlとテトラヒドロフラン50ml
中（12bS）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−オン350mg（1.
45ミリモル）の溶液に添加した。次にジエチルシアノホ
スホネート370mg（2.28ミリモル）を加え、得られた混
合液を室温で３時間放置して反応混合液中（2R,12bS）
−２−シアノ−２−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）アミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン中間体を生成した。
混合液を濃縮し、残渣を溶離液として酢酸エチル中10％
メタノールを使用してシリカゲルによりクロマトグラフ
ィ処理して精製生成物453mgを得た。〔α〕＝−41゜（M
eOH,C＝0.001） 工程Ｄ （2R,12bS）−２−アミノメチル−２−（２−メタンス
ルホンアミドエチル）アミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 テトラヒドロフラン7ml中（2R,12bS）−２−シアノ−
２−（２−メタンスルホンアミドエチル）アミノ−1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン430mg（1.11ミリモル）の溶液をエーテル60ml中水
素化アルミニウムリチウム85mg（2.22ミリモル）を０℃
に冷却した溶液に添加した。得られた混合液を1.5時間
撹拌した後水で急冷し、シーライトパッドで濾過し、パ
ッドをメタノールと塩化メチレンで洗浄した。濾液を硫
酸ナトリウムで乾燥した後濾過し、濾液を濃縮して粗中
間体生成物を得、シリカゲルによりクラマトグラフィ処
理し、メタノール／アンモニア飽和クロロホルムで溶離
して所望の（2R,12bS）−２−アミノメチル−２−（２
−メタンスルホンアミドエチル）アミノ−1,3,4,6,7,12
b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン中間体315mgを得た。〔α〕＝−60゜（MeOH,C＝0.01
1） 工程Ｅ （2R,12bS）−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾ
リジン−２′−オンの製造 カルボニルジイミダゾール130mg（0.80ミリモル）を
塩化メチレン10ml中（2R,12bS）−２−アミノメチル−
２−（２−メタンスルホンアミドエチル）アミノ−1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕
キノリジン305mg（0.778ミリモル）の溶液に添加した。
反応混合液を室温で５時間放置して反応混合液中（2R,1
2bS）−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−
スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オン生成物を生成して反応を完了した。混合液を
水洗、乾燥剤を濾過し、濃縮して生成物を回収して粗生
成物の残渣を得た。後者を溶離液として10％メタノール
／酢酸エチルを使用してシリカゲルによりクロマトグラ
フィ処理して精製生成物268mgを得た。塩酸塩を製造
し、融点290〜292℃を有した。〔α〕＝−42゜（MeOH,C
＝0.001） 実施例IV−Ｂ さらに出発物質として実施例Ｉの表Ｉの化合物および
工程Ｃの塩化メタンスルホニルをＲ−Ｘ−Clに置き換え
たほかは実施例II,工程A,B,Cで記載したと同様の操作を
使用する操作で表IVに表示される式I B−２のイミダゾ
リジン−２−オンを製造する。

また表IVの式I B−２の化合物は工程ＡおよびＢで製
造した２−アミノエチルメタンスルホンアミドの代わり
にRXNaアルキレンNH₂を製造し工程C,DおよびＥで記載し
た通り反応を実施することによって実施例IV Aに従い製
造することができる。

実施例Ｖ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−メチル−１′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）
−オン 工程Ａ （E,Z）−２−カルボメトキシメチリジン−1,3,4,6,7,1
2b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジンの製造 200mlの丸底フラスコに鉱油中水素化カリウムの35％
懸濁液2.84gをアルゴン下撹拌および冷却しながら添加
した。油をヘキサンの混合液の洗液で２回除去した後乾
燥テトラヒドロフラン15mlを添加した。撹拌懸濁液を０
℃に冷却し、トリメチルホスホノアセテート（4.53g）
をストレートで滴加した。この粘性混合液を10分間撹拌
した後、乾燥テトラヒドロフラン15ml中1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロペンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン−２−オン2.00gの溶液を注射器で加え、得られた混
合液を一晩室温で撹拌した。反応混合液を水200mlで希
釈し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過、真空中で濃縮した。粗生成物を
溶離液としてヘキサン混合液中25％酢酸エチルを用いて
シリカゲル150gによりクロマトグラフィ処理した。この
操作は早く溶離するＥ異性体1.25gと遅く溶離するＺ異
性体1.12gを生成した。遊離塩基を通常の方法でHCl塩に
転化した。Ｅ−異性体m.p.218〜219℃,Z−異性体m.p.22
0〜221℃ 標記化合物の（12bR）−および（12bS）−鏡像異性体
をキノリジン−２−オンの鏡像異性体で開始して製造し
た。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−Ｎ−メチル（２−メチルアミノ−1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ−〔2,3−
ａ〕キノリジン−２−イル）アセテートの製造 エタノール20ml中（E,Z）−２−カルボメトキシメチ
リデン−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン3g（10ml）を圧力ビンに入
れ、その溶液をドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷
却した。メチルアミンを容器に凝縮した後密封し、室温
で４時間撹拌した。圧力を放出し、溶媒を真空中で除去
して（2RS,12bSR）−Ｎ−メチル−（２−メチルアミノ
−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ−
〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕アセテート2.7g（8
5％）を黄色油として生成した。

（2RS,12bSR）−標記化合物の（12bR）−および（12b
S）−鏡像異性体を工程Ｂで記載したカルボメトキシメ
チリデン化合物の鏡像異性体で開始して製造した。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−Ｎ−（２−プロペニル）−２−（２−
メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−２−イル）アセ
トアミドの製造 （2RS,12bSR）−メチル−２−（２−メチルアミノ−
1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン−２−イル〕アセテート2.6g（８ミリモ
ル）、アリルアミン50mlおよび無水エタノール50mlの混
合液を３日間還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空中
で除去して溶離液としてアンモニア飽和クロロホルムを
用いて中圧カラムクロマトグラフィ処理後（2RS,12bS
R）−Ｎ−（２−プロペニル）−２−（２−メチルアミ
ノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセトアミド1.8g
（63.7％）を黄色油として得た。

工程Ｄ （2SR,12bSR）−２−メチルアミノ−２−（２−プロペ
ニルアミノ）エチル）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 実施例III,工程Ｂで記載した操作を実質的に使用して
（2RS,12bSR）−Ｎ−（２−プロペニル）−２−（２−
メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセト
アミド1.8g（５ミリモル）と3.4M水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム6ml（20ミリモ
ル）を反応させて中圧カラムクロマトグラフィ（アンモ
ニア飽和クロロホルム溶離液）処理後（2RS,12bSR）−
２−メチルアミノ−２−（２−（２−プロペニルアミ
ノ）エチル）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン1.2g（70.7％）を黄
色油として得た。

工程Ｅ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−（２−プロペニル）−３′−メチル−スピロ
（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オンの製造 実施例III,工程Ｃで記載した操作を実質的に使用して
（2RS,12bSR）−２−メチルアミノ−２−（２−（２−
プロペニルアミノ）エチル）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン1.2g
（3.5ミリモル）と1,1′−カルボニルジイミダゾール1.
14g（７ミリモル）を反応させてフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製した後（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,
6,6′,7,12b−オクタヒドロ−１′−（２−プロペニ
ル）−３′−メチル−スピロ（2H−ペンゾフロ〔2,3−
ａ〕キノリジン）−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′
（３′Ｈ）−オン）0.8g（63％）をろう様黄色固体とし
て得、それから塩酸２水和物を生成した。m.p.174〜176
℃ 工程Ｆ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−メチル−１′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′（1H′−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オ
ン）の製造 実施例III,工程Ｄで記載した操作を実質的に使用して
（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−（２−プロペニル）−３′−メチル−スピロ
（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′
（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）、0.1g
（0.27ミリモル）、４−メチルモルホリン−４−オキシ
ド１水和物0.073g（0.54ミリモル）と四酸化ホスミウム
（テトラヒドロフラン中0.4M溶液）２滴を反応させてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ（アンモニア飽和クロ
ロホルム）で精製した後（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,
6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−メチル−１′−（2,3
−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（2H−ベンゾフロ
〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン
−２′（３′Ｈ）−オン）0.06g（55％）をろう様固体
として得、それから塩酸塩２水和物を生成した。m.p.17
5〜177℃（分解） 工程Ｇ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−メチル−１′−（２−ヒドロキシエチル）スピ
ロ（2H−ペンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オンの製造 （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒド
ロ−３′−メチル−１′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（2H−ペンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−
オン）0.125g（0.31ミリモル）と20％NaOH0.125mlの混
合液を95％エタノール10mlに溶解し、０℃に冷却した。
この溶液にH₂O5ml中過ヨウ素酸ナトリウム0.2g（0.93ミ
リモル）を滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した
後、溶媒を除去し、残渣を水／クロロホルムで分配し
た。層を分離し有機分を乾燥（MgSO₄）し溶媒を除去し
て粗アルデヒドを得、直ちに無水エタノール10mlに溶解
し、かなり過剰の水素化ホウ素ナトリウム（0.15g）で
処理した。18時間撹拌した後溶媒を除去し残渣を仕上げ
て（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒド
ロ−３′−メチル−１′−（２−ヒドロキシエチル）−
スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）
0.048g（42％）を白色結晶体として得た。m.p.174〜176
℃ 工程Ｈ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−メチル−１′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オン）の製造 乾燥ピリジン（10ml）中（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,
7,12b−オクタヒドロ−３′−メチル−１′−（２−ヒ
ドロキシエチル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−
ａ〕キノリジン−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン0.036g（0.09ミリモル）と塩化メタン
スルホニル（0.022g,0.015ミリモル）の混合液を24時間
撹拌し、その後溶媒を真空中で除去し、残渣を水／クロ
ロホルムで分配した。有機層を分離し水洗,NaSO₄で乾燥
し、乾燥溶液を濃縮した後５％メタノール／クロロホル
ム溶離液を使用するスピニングディスククロマトグラフ
ィで精製して（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′7,12b−
オクタヒドロ−３′−メチル−１′−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3
−ａ〕キノリジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン）生成物0.033g（82％収率）を
得た。

実施例Ｖ−Ａ 1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン−２−オンを式VIの適当なキノリジン
−２−オンに置き換えたほかは同様の方法で実施した製
造で、工程Ｂでは適当なR³NH₂、工程Ｃでは適当なアル
ケニルアミン、工程Ｈでは適当なＲ−Ｘ−Clに置き換え
ることによって次の表Ｖの化合物を製造することができ
る。

実施例VI （2SR,12bSR）−1,3,4,5′7,12b−オクタヒドロ−３′
−メチル−１′−（２−メタンスルホンアミドエチル）
−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン） 実施例II,工程A,BおよびＣで記載したと同様の方法で
実質的に実施した反応で実施例Ｖで記載した通り得た
（2SR,12bSR）−1,3,4,5′6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−メチル−１′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ（2H−ベンゾフラン〔2,3−ａ〕キノ
リジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オン）をN,N−ジメチルホルムアミド中でアジ化
ナトリウムと反応させて（2RS,12bSR）−１′−（２−
アジドエチル）−３′−メチル−スピロ−〔1,3,4,6,7,
12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン〕−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オンを得た後Pd/C触媒の存在下で水素添加して
（2RS,12bSR）−１′−（２−アミノエチル）−３′−
メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−（１′Ｈ−
ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オンを得、次いで塩化
メタンスルホニルと反応させて（2SR,12bSR）−1,3,4,
5′,7,12b−オクタヒドロ−３′−メチル−１′−（２
−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ（2H−ベンゾ
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミ
ジン−２′−（３′Ｈ）−オン）を得る。

実施例VI A （2RS,12bSR）−１′−（２−アミノエチル）−３′
−メチル−スピロ−〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オンを実施
例Ｖで得られたメタンスルホニルエステルから生成した
式Ｖのアミン化合物に置き換え、塩化メタンスルホニル
を適当なＲ−Ｘ−Clに置き換えたほかは上述した操作を
実質的に使用して次の表VIの化合物を製造することがで
きる。

実施例VII （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−メチル−３′−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン）−２′（３′Ｈ）
−オン） 工程Ａ （2RS,12bSR）メチル２−（２−（２−プロペニルアミ
ド）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセテートの製造 （E,Z）−２−カルボメトキシメチリデン−1,3,4,6,
7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン0.148g（0.5ミリモル）、アリルアミン5mlと無水
エタノール5mlの混合液を窒素雰囲気下で18時間還流し
た後、溶媒を除去し得られた残渣をスピニングディスク
クロマトグラフィ（1:1のヘキサン／アンモニア飽和ク
ロロホルム）で精製して（2SR,12bSR）−メチル（２−
（２−プロペニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒ
ドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イ
ル）アセテート0.063g（36％）を黄色油として得た。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−Ｎ−メチル−２−（２−（２−プロペ
ニルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセト
アミドの製造 （2RS,12bSR）−メチル−２−（２−（２−プロペニ
ルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセテ
ート0.86g（2.4ミリモル）と乾燥メチルアミンの混合液
を実施例V,工程Ｂで記載した操作を実質的に使用して反
応させ、中圧カラムクロマトグラフィ（アンモニア飽和
クロロホルム）で精製した後（2RS,12BSR）−Ｎ−メチ
ル−２−（２−（２−プロペニルアミノ）−1,3,4,6,7,
12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン−２−イル）アセトアミド（0.5g,58％）を黄色油
として得た。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−２−（２−プロペニルアミノ）−２−
（２−メチルアミノエチル）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 3.4M水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム1.66ml（5.6ミリモル）と（2RS,12bSR）−
Ｎ−メチル−２−（２−（２−プロペニルアミノ）−1,
3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン−２−イル）アセトアミド0.5g（1.4ミ
リモル）を実施例V,工程Ｄで記載した操作を実質的に使
用して反応させスピニングディスククロマトグラフィ
（３％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）て精
製した後（2RS,12bSR）−２−（２−プロペニルアミ
ノ）−２−（２−メチルアミノエチル）−1,3,4,6,7,12
b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン0.116g（24％）を黄色油として得た。

工程Ｄ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−メチル−３′−（２−プロペニル）−スピロ
（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）の製造 20ml中（2RS,12bSR）−２−（２−プロペニルアミ
ノ）−２−（２−メチルアミノエチル）−1,3,4,6,7,12
b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン0.116g（0.34ミリモル）と1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール0.11g（0.68ミリモル）の混合液を実施例V,工
程Ｅで記載した操作を実質的に使用してスピニングディ
スククロマトグラフィ（アンモニア飽和クロロホルム）
で精製した後（2SR,12bRS）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−
オクタヒドロ−１′−メチル−３′−（２−プロペニ
ル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−
オン）−0.063g（51％）を得、それから塩酸２水和物を
生成した。m.p.173〜175℃（分解）。

工程Ｅ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−メチル−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−
オン）の製造 （2RS,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒド
ロ−１′−メチル−３′−（２−プロペニル）−スピロ
（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′
（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）0.1g
（0.27ミリモル）と４−メチルモルホリン−４−オキシ
ド１水和物0.73g（0.54ミリモル）の混合液をTHF25mlに
溶解し、これにTHF中四酸化オスミウム0.4M溶液２滴を
添加した。反応物を18時間撹拌した後水50mlに注入し、
クロロホルム３×25mlで抽出した。有機層を乾燥（MgSO
₄）、溶媒を除去してフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ（アンモニア飽和クロロホルム）処理後（2SR,12bS
R）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−１′−メ
チル−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピル）スピロ（2
H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン0.08g（7
4.4％）を得、それから塩酸塩２水和物を生成した。m.
p.175〜178℃ 工程Ｆ （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−（２−ヒドロキシエチル）−１′−メチル−ス
ピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′
−（１′Ｈ）−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）の
製造 （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒド
ロ−１′−メチル−３′−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）
−オン）0.05g（0.12ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウ
ム0.079g（0.36ミリモル）と20％NaOH0.05mlの混合液を
次にかなり過剰の水素化ホウ素ナトリウムを実施例V,工
程Ｇで記載した操作を実質的に使用して（2SR,12bSR）
−1,3,4,5′,6,6′,4,12b−オクタヒドロ−３′−（２
−ヒドロキシエチル）−１′−メチル−スピロ（2H−ベ
ンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′（１′Ｈ−ピ
リミジン−２′（３′Ｈ）−オン）0.026g（58.6g）を
発色結晶体として得た。m.p.212〜213℃ 工程Ｇ （2SR,12bRS）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１′
−メチル−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン）−2,4′−（1H′−ピリミジン−２′−（3H′）
−オンの製造 実施例V,工程Ｈで記載した操作を実質的に使用して、
（2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−（２−ヒドロキシエチル）−１′−メチル−ス
ピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′
−（1H′−ピリミジン−２′−（3H′）−オン）と塩化
メタンスルホニルを乾燥ピリジン中で反応させて（2SR,
12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−１′
−メチル−３′−メタンスルホニルオキシエチル）−ス
ピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕−キノリジン−2,4′
−（１′Ｈ−ピリミジン）−２′−（３′Ｈ）−オンを
得る。

実施例VII−Ａ 式Ｖの適当な中間体および適当なアルケニルアミンR³
NH₂およびＲ−Ｘ−Clを使用するほかは実施例VIIで上述
したと同様の方法で操作を実施して、表VIIの化合物を
製造することができる。

実施例VIII （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−１′−
メチル−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′−（1H′−ピリミジン−２′−（3H′）−
オン） 実施例II,工程A,BおよびＣで記載した操作を実質的に
実施して、実施例VIIで記載した通り得られた（2SR,12b
SR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１′−メチル
−スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−
2,4′−（1H′−ピリミジン−２′（3H）−オン）をア
ジ化ナトリウムとジメチルホルムアミド中で反応させて
（2SR,12bSR）−1,3,4,5,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−アジドエチル）−１′−メチル−スピロ
〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン〕−2,4′−（1H′−ピリミジン−
２′（3H）−オン）を得、次にPd/C触媒の存在下で水素
添加して、（2RS,12bSR）−３′−（２−アミノエチ
ル）−１′−メチル−スピロ−〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オンを
得、次に塩化メタンスルホニルと反応させて（2SR,12bS
R）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（２−メタンスルホンアミドエチル）−１′−メチル−
スピロ（2H−ベンゾフロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′
−（１′Ｈ−ピリミジン）−２′（３′Ｈ）−オンを得
る。

実施例VIII−Ａ アミンを実施例VIIで得たメタンスルホニルエステル
から生成したアミンに置き換え、適当なR³NH₂およびＲ
−Ｘ−Clに置き換えたほかは上述した操作を実質的に使
用して、次の表VIIIの化合物を製造することができる。

実施例IX （2RS,12bSR）−３′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−１′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,
4′−イミダゾリジン−２′−オン塩酸塩 工程Ａ （2RS,12bSR）−３′−（２−（Ｎ−ベンジルオキシメ
チル）メタンスルホンアミドエチル）−スピロ〔1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製
造 ｎ−ブチルリチウム（0.84ミリモル）の2.36M溶液0.3
6mlをテトラヒドロフラン50ml中（2RS,12bSR）−３′−
２−（メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−〔1,3,
4,6,7,12b−ヘキサ−ヒロドベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２−オン
の320mg（0.766ミリモル）の冷却（０℃）溶液に添加し
た。約10分後、クロロメチルベンシルエーテル131mg
（0.843ミリモル）を加え、反応物を０℃で約１時間、
室温で約18時間撹拌して反応混合液中のＮ−ベンジルオ
キシメチル誘導体を得た。次に反応混合液を水で希釈
し、濃縮し、塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶
液を乾燥、濾過、濃縮して残渣を得、溶離液として10％
メタノール／アンモニア飽和クロロホルムを使用してシ
リカゲルによりクロマトグラフィ処理して精製して（2R
S,12bSR）−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−１′−メチル−スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,
4′−イミダゾリン−２′−オン中間体生成物172mgを得
た。

工程Ｂ （2RS,12bSR）−３′−（２−（Ｎ−ベンジルオキシメ
チル）メタンスルホンアミドエチル）−１′−メチル−
スピロ〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オンの製造 トルエン50mlと40％水酸化ナトリウム溶液50ml中（2R
S,12bSR）−３′−（２−（Ｎ−ベンジルオキシメチ
ル）メタンスルホンアミドエチル）スピロー〔1,3,4,6,
7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン〕−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン170mg
（0.316ミリモル）の溶液にまずスルホン酸水素テトラ
Ｎ−ブチルアンモニウム140mg（0.413ミリモル）次にヨ
ウ化メチル70mg（0.498ミリモル）を添加した。得られ
た２相の反応混合液を20時間激しく撹拌した後、水層を
回収し、有機層を酢酸エチル150mlで希釈し水で100mlず
つ３回洗浄した。有機溶液を乾燥、濾過、濃縮して残渣
を得、溶離液として５％メタノール／アンモニア飽和ク
ロロホルムを使用してシリカゲルによるクロマトグラフ
ィで精製して（2RS,12bSR）−３′−（２−（Ｎ−ベン
ジルオキシメチル）メタンスルホンアミドエチル）−
１′−メチルスピロー〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,4′−イ
ミダゾリジン−２′−オン中間体生成物を得た。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−３′−（２−メタンスルホンアミドエ
チル）−１′−メチルスピロー〔1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ｂ」−フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕
−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンモノ塩酸塩の製
造 6N塩酸溶液3mlをジメトキシエタン4ml中（2RS,12bS
R）−１′−メチル−３′−（２−（Ｎ−ベンジルオキ
シメチル）メタンスルホンアミドエチル）−スピロ〔1,
3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン〕−2,4′−イリダゾリジン−２−オン1
05mg（0.195ミリモル）の溶液に添加し、室温で反応さ
せた。約３時間後、反応混合液を塩基性にし、生成物を
酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥した後、
濾過、濃縮して残渣を得、溶離液として５％メタノール
／アンモニア飽和クロロホルムを使用してシリカゲルに
よるクロマトグラフィで精製して（2RS,12bSR）−３′
−（２−メタンスルホンアミドエチル）−１′−メチル
スピロ−〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」
−フロ〔2,3−ａ〕キノロジン〕−2,4′−イミダゾリジ
ン−２′−オン塩酸塩を得た。m.p.240〜243℃（分解） 実施例Ｘ （2RS,11bSR）−９−メトキシ−３′−（２−メタンス
ルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘ
キサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダ
ゾリジン−２′−オン 段階Ａ （2RS,11bSR）−９−メトキシ−２−（（２−メタンス
ルホンアミドイルエチル）アミノ）−２−アミノ−メチ
ル−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリ
ジンの製造 Ｎ−メタンスルホニルエチレンジアミン2.44g（17.68
ミリモル）、メタノール30ml、（＋／−）９−メトキシ
−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン−２−オン3.27g（14.14ミリモル）とジエチルシアノ
ホスホネート2.88g（17.68ミリモル）を一緒に室温で３
時間撹拌した。混合液を真空中でシロップに濃縮し、ク
ロロホルム300mlに溶解し、水200mlで洗浄した。次にク
ロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、真空中
で濃縮してシアノアミン中間体を残渣として得た。後者
をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、エーテル250ml中
水素化アルミニウムリチウム2.14g（56.56ミリモル）の
０℃に冷却、十分に撹拌した溶液に1/2時間にわたって
滴加した。混合液を０℃でさらに１時間撹拌し、n,n,3n
法によって急冷した。（水素化アルミニウムリチウム還
元混合液の急冷についてFieser ＆ Fieser“Reagents
for organic Synthesis",John Wiley ＆ Sons,Inc.ニ
ューヨーク1967年の584頁に記載される方法）懸濁液を
濾過し、塩をアンモニア飽和クロロホルムで抽出した。
有機分を合わせ真空中で濃縮し、溶離液としてアンモニ
ア飽和クロロホルム中５％メタノールを使用してシリカ
ゲル150gによりクロマトグラフィ処理して（2RS,11bS
R）−９−メトキシ−２−（（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）アミノ）−２−アミノメチル−1,3,4,6,7,11
b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン2.39g（44％収
率）をＣ−２ジアステレオマーの9:1混合物として得
た。

工程Ｂ （2RS,11bSR）−９−メトキシ−３′−（２−メタンス
ルホンアミドエチル）−スピロ（1,3,4,6,7,11b−ヘキ
サヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダゾ
リン−２′−オンの製造 （2RS,11bSR）−９−メトキシ−２−（（２−メタン
スルホンアミドエチル）アミノ）−２−アミノメチル−
1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン
2.39g（6.25ミリモル）、塩化メチレン75mlおよび1.27g
（7.81ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温で24時間撹拌
した後、塩化メチレン200mlで希釈し、水で100mlずつ２
回、食塩水100mlで洗浄した。溶液を乾燥（MgSO₄）、溶
媒を真空中で乾燥溶液から蒸発させて黄褐色の固体を
得、溶離液としてアンモニア飽和クロロホルム中４％メ
タノールを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィで
精製して（2RS,11bSR）−９−メトキシ−３′−（２−
メタンスルホンアミドエチル）−スピロ（1,3,4,6,7,11
b）−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−
イミダゾリジン−２′−オン1.08gを塩基として得た。

塩基をメタノール性塩化水素と混合して塩酸塩を得、
メタノール／酢酸エチルで再結晶して融点284〜286℃
（分解）を示した。

実施例XI （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−８−カルボキシ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ
（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−オン 工程Ａ （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−３′−（２−メタン
スルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−
ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イミ
ダゾリジン−２′−オンの製造 塩化メチレン50ml中実施例Ｘで記載した通り製造した
（2RS,11bSR）−９−メトキシ−３′−（２−メタンス
ルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘ
キサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダ
ゾリジン−２′−オン0.79g（1.93ミリモル）の溶液を
アルゴン雰囲気下０℃で冷却し、それに塩化メチレン三
臭化ホウ素の1.0M溶液5.80mlを滴加した。混合液を室温
に暖め一晩撹拌した後重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応
物を急冷した。層を分離し、有機層を乾燥、乾燥した溶
液を真空中で濃縮した。粗生成物を溶離液として1:9の
メタノール−クロロホルムを用いてシリカゲル75gによ
りクロマトグラフィ処理した。（2RS,11bSR）−９−ヒ
ドロキシ−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）
−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ
「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−
オン226mgを白色固体として得た。HCl塩は融点＞270℃
を有した。

工程Ｂ （2RS,11bSR）−９−ジエチルカルバモイルオキシ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製造 （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−３′−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b
−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イ
ミダゾリジン−２′−オン1.0ミリモル、塩化メチレン5
0ml、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.5ミリモルと
塩化ジエチルカルバモイル1.1ミリモルを室温で24時間
一緒に撹拌し、有機混合液を水、食塩水で洗浄、真空中
で濃縮して粗中間体生成物を得た。粗生成物を溶離液と
してメタノール−アンモニア−クロロホルムを用いてシ
リカゲルによりクロマトグラフィ処理して精製（2R,11b
SR）−９−ジエチルカルバモイルオキシ−３′−（２−
メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,
11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−
イミダゾリジン−２′−オン中間体生成物を得た。

工程Ｃ （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−８−ジエチルアミノ
カルボニル−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ
「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−
オンの製造 （2RS,11bSR）−９−ジエチルカルバモイルオキシ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの1.0ミリモ
ル、乾燥THF25mlテトラメチルエチレンジアミン1.1ミリ
モルの得られた溶液を−78℃に冷却した。この冷却溶液
にペンタン中第２級ブチルリチウムの1.0M溶液3.3mlを3
0分にわたって滴加した。次に混合液を室温に暖めてお
き12時間撹拌した。次に重炭酸ナトリウム水を加えて反
応物を急冷した後層を分離した。水層をクロロホルムで
抽出し、有機溶液を合わせ、乾燥し真空中で溶媒を蒸発
させて（2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−８−ジエチル
アミノカルボニル−３′−（２−メタンスルホンアミド
エチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベ
ンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−
２′−オンを得た。

工程Ｄ （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−８−カルボキシ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−オンの製造 （2RS,11bSR）−９−ヒドロキシ−８−ジエチルアミ
ノカルボニル−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ
「ａ」キノリジン）−2,4′−イミダゾリジン−２′−
オン、1.00ミリモル、メタノール50ml、および水酸化リ
チウム10.0ミリモルをアルゴン雰囲気下還流温度で24時
間還流しながら一緒に加熱した。溶液を室温に冷却し、
メタノールを真空中で除去した。残渣を水20mlに溶解し
1.0NHClを注意して添加してpH7.5に調節した。水性混合
液をクロロホルムで10mlずつ繰り返し抽出した。合わせ
たクロロホルム抽出液を乾燥、真空中で濃縮した。残渣
を溶離液としてメタノールクロロホルムを用いてシリカ
ゲルにより、クロマトグラフィ処理して（2RS,11bSR）
−９−ヒドロキシ−８−カルボキシ−３′−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）−スピロ−（1,3,4,6,7,11b
−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4′−イ
ミダゾリジン−２′−オンを得た。

実施例XII （2R,11bS）−９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−
オクタヒドロ−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−スピロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン） 工程Ａ ９−メトキシ−1,3,4,6,11b−ヘキサヒドロベンゾ
「ａ」キノリジン−２−オンの分割 酢酸エチル３中ラセミ９−メトキシ−1,3,4,6,7,11
b−ヘキサヒドロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−２−オン5
5g（238ミリモル）の溶液と酢酸エチル３中（−）ジ
−パラートルオイル−Ｌ−酒石酸１水和物96.2g（238ミ
リモル）の溶液を室温で一緒に混合し、一晩撹拌した
後、酒石酸塩の微細沈殿結晶が生成した。これらをフリ
ットに集め炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムで遊離
塩基に順次転化した。比施光度＝−63.6゜、Ｃ＝0.0069
g/mlを有する遊離塩基ケトン28.7gを得た。結晶化をさ
らに３回繰り返して比施光度−102゜、クロロホルム中
Ｃ＝0.007g/mlを有する光学的に純粋なケトンを得た。

工程Ｂ E,Z（11bS）−９−メトキシ−２−シアノメチリデン−
1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン
の製造 アルゴン下鉱油中水素化カリウム25％W/W懸濁液20.8g
（129.71ミリモル）をヘキサンで２回洗浄して鉱油を除
去した。油のない水素化カリウムを乾燥THF200mlに懸濁
し、懸濁液を０℃に冷却した。この混合液にTHF100ml中
ジエチルシアノメチルホスホネート22.98g（129.7ミリ
モル）の溶液を30分にわたって撹拌しながら滴加した。
添加が完了した時、混合液をさらに15分撹拌し、次いで
THF200ml中光学的に純粋な（−）９−メトキシ−1,3,4,
6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン−２−
オン10.0g（43.24ミリモル）の溶液を45分にわたって滴
加した。冷却浴を終了させ、混合液を室温で一晩撹拌し
た。反応混合液を水と酢酸エチルで希釈した。層を分離
し、有機相を水（３回）および食塩水で洗浄した。有機
相をNa₂SO₄で乾燥した後濾過してNa₂SO₄を除き、真空中
で溶媒を除去して褐色油を得た。この物質を溶離液とし
て酢酸エチルを用いてシリカゲル300gによりクロマトグ
ラフィ処理した。純粋なE,Z（11bS）−９−メトキシ−
２−シアノメチリデン−1,3,4,6,11b−ヘキサヒドロベ
ンゾ「ａ」キノリジン10.77gを得た。

工程Ｃ （2R,11bS）−２−（２−アミノエチルアミノ）−２−
シアノメチル−９−メトキシベンゾ「ａ」キノリジンの
製造 E,Z（11bS）−９−メトキシ−２−シアノメチリデン
−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン10.77g（42.35ミリモル、無水エタノール30mlとエチ
レンジアミン60ml（897.5ミリモル）をアルゴン雰囲気
下50℃で21日間一緒に撹拌した。反応混合液を室温に冷
却し、真空中で濃縮した。残渣を溶離液として1:9のメ
タノール−アンモニアで飽和したクロロホルムを用いて
シリカゲル400gによりクロマトグラフィ処理して（2R,1
1bS）２−（２−アミノエチルアミノ）−２−シアノメ
チル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベ
ンゾ「ａ」キノリジン9.28gを粘性油として得た。

工程Ｄ （2R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチルア
ミノ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,
11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジンの製造 （2R,11bS）２−（２−アミノエチルアミノ）−２−
シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ａ」キノリジン、6.46g（20.55ミリモ
ル）、クロロホルム100ml、水100ml、炭酸カリウム8.50
g（61.64ミリモル）とメタンスルホン酸無水物7.15g（4
1.09ミリモル）をアルゴン雰囲気下室温で１時間激しく
撹拌した。層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄
した。混合液を乾燥、濾過、次に減圧にかけ純粋な（2
R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチルアミ
ノ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,11
b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン、6.06gを発泡
体として得た。

工程Ｅ （2R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチルア
ミノ）−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−1,
3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジンの
製造 エチルエーテル350ml中水素化アルミニウムリチウム
2.93g（77.20ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、THF100
ml中（2R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチ
ルアミノ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,
6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン6.06g
（15.44ミリモル）の溶液を30分にわたって滴加した。
冷却浴を終了させ混合液を一晩室温で撹拌した。反応混
合液を０℃に再冷却した後酒石酸カリウムナトリウム飽
和水溶液200mlを添加することによって急冷した。得ら
れた混合液を室温で４時間撹拌した。層を分離し、水相
をクロロホルムで抽出した。有機溶液を合わせNa₂SO₄で
乾燥した後濾過した。その後、濾液を減圧にかけて（2
R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチルアミ
ノ）−２−シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,11
b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン 5.51gを得
た。

工程Ｆ （2R,11bS）９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−オ
クタヒドロ−３′−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−スピロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）の製
造 （2R,11bS）２−（２−メタンスルホンアミドエチル
アミノ）−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−
1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン
4.50g（11.35ミリモル）および乾燥ピリジン6.02ml（2
5.01ミリモル）を含む塩化メチレン600mlを０℃に冷却
し、トルエン中ホスゲンの1.98M溶液6.02ml（11.91ミリ
モル）を２時間にわたって滴加した。混合液を室温で一
晩撹拌し、NaHCO₃飽和水および食塩水で洗浄、乾燥、濾
過、真空中で濃縮した。残渣を溶離液として1:4のメタ
ノール−酢酸エチルを用いてシリカゲル80gによりクロ
マトグラフィ処理して（2R,11bS）−９−メトキシ−1,
3,4,5′,6,6′,7,11b−オクタヒドロ−３′−（２−メ
タンスルホンアミドエチル）−スピロ−ベンゾ「ａ」キ
ノリジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン1gを遊離塩基として得た。HCl塩を２
−プロパノールと濃NClから製造した。HCl塩は融点170
〜174℃を有し分解した。HCl塩に対する比施光度は−3
2.2゜、Ｃ＝0.012g/mlメタノールであった。

実施例XIII （2R,11bS）９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−オ
クタヒドロ−３′−（２−スルハミドエチル）−スピロ
−ベンゾ「ａ」キノリジン−２−４′−（１′Ｈ−ピリ
ミジン−２′−（３′Ｈ）−オン） 工程Ａ （2R,11bS）２−（２−tert−ブチルスルハミドエチル
アミノ）−２−シアノメチル−９−メトキシベンゾ
「ａ」キノリジンの製造 （2R,11bS）２−（２−アミノエチルアミノ）−２−
シアノメチル−９−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサ
ヒドロベンゾ「ａ」−キノリジン（実施例XII,工程Ｃで
記載した通り製造した）4.57g（14.53ミリモル）、乾燥
塩化メチレン130mlおよびジイソプロピルエチルアミン
2.78ml（15.99ミリモル）を０℃に冷却し、塩化メチレ
ン20ml中塩化tert−ブチルスルハミル2.62g（15.25ミリ
モル）の溶液を15分にわたって滴加した。この混合液を
室温で一晩撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈
し、NaHCO₃水溶液および食塩水で洗浄した。その溶液を
乾燥、濾過、真空中で溶媒を除去して発泡体6.70gを得
た。この物質を溶離液としてアンモニア飽和クロロホル
ム中２％メタノールを使用してシリカゲル175gによりク
ロマトグラフィ処理して（2R,11bS）２−（２−tert−
ブチルスルハミドエチルアミノ）−２−シアノメチル−
９−メトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ
「ａ」キノリジン4.57gを無色油として得た。

工程Ｂ （2R,11bS）２−（２−tert−ブチルスルハミドエチル
アミノ−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−1,
3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジンの
製造 窒素雰囲気下乾燥エチルエーテル200mlおよび水素化
アルミニウムリチウム1.63g（42.83ミリモル）を０℃に
冷却し、THF40ml中（2R,11bS）２−（２−tert−ブチル
スルハミドエチルアミノ）−２−シアノメチル−９−メ
トキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キ
ノリジン3.21g（7.14ミリモル）の溶液を30分にわたっ
て滴加した。冷却浴を終了させ、混合液を室温で一晩撹
拌した。混合液を０℃に再冷却し、酒石酸カリウムナト
リウム飽和水溶液100mlを添加することによって急冷し
た。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機
溶液を合わせ、Na₂SO₄で乾燥、濾過、真空中で濃縮して
（2R,11bS）２−（２−tert−ブチルスルハミドエチル
アミノ）−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−
1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン
3.15gを得た。

工程Ｃ （2R,11bS）９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−オ
クタヒドロ−３′（２−（Ｎ′−tert−ブチルスルハミ
ドエチル−スピロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン） （2R,11bS）２−（２−tert−ブチルスルハミドエチ
ルアミノ）−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ
−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジ
ン3.15g（6.94ミリモル）および乾燥トルエン50mlを50
℃に加熱し1,1′−カルボニルジイミダゾール1.41g（8.
68ミリモル）を激しく撹拌しながら滴加した。この混合
液を窒素下50℃で３時間維持した。冷却反応混合液を酢
酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、溶液をNa
₂SO₄で乾燥した後、後者を濾過し、濾液を減圧にかけ９
−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−オクタヒドロ−
３′−（２−（Ｎ′−tert−ブチルスルハミドエチル）
−スピロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−2,4′−（１′Ｈ
−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）3.19gを得
た。

工程Ｄ （2R,11bS）−９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−
オクタヒドロ−３′−（２−スルハミドエチル）−スピ
ロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリ
ミジン−２′−（３′Ｈ）−オン （2R,11bS）−９−メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b
−オクタヒドロ−３′−（２−（Ｎ′−tert−ブチルス
ルハミドエチル）−スピロ−ベンゾ「ａ」キノリジン−
2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）2.99g（6.23ミリモル）およびトリフルオロ酢酸25m
lを室温で２時間一緒に撹拌した。混合液をクロロホル
ム200mlで希釈し炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし
た。層を分離し有機層を水および食塩水で洗浄した。乾
燥（Na₂SO₄）濾過、真空中で溶媒を除去した後溶離液と
して1:9のメタノール−クロロホルムを用いてシリカゲ
ル85gによりクロマトグラフィ処理して（2R,11bS）９−
メトキシ−1,3,4,5′,6,6′,7,11b−オクタヒドロ−
３′−（２−スルハミドエチル）−スピロ−ベンゾ
「ａ」キノリジン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン1.76gを遊離塩基として生成し
た。HCl塩をメタノールと濃塩酸から製造し、融点239〜
240℃を有した。HCl塩の比施光度は−30.24゜、Ｃ＝0.0
033g/ml、MeOHであった。

実施例XIV （2RS,13bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロ−３′−
（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−（ナフ
タレノ〔2,1−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリ
ジン−２′−オン） 工程Ａ 3,4−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕イソキノリンの製造 クロロホルム120ml中２−ホルムアミドイルエチル−
１−ナフタレン18.15g（91ミリモル）の溶液をセライト
（celite）34g、五酸化リン68g（479ミリモル）および
乾燥ベンゼン360mlの十分撹拌した還流混合液に１時間
にわたって滴加した。

混合液を還流下に24時間維持し、室温に冷却し水１
に注入した。この混合液を４時間撹拌した後、シーライ
トパッドにより濾過した。濾液をクロロホルム500mlで
洗浄し、水相を濃縮水酸化アンモニウムで塩基性にし
た。この溶液をクロロホルムで250mlずつ３回抽出し、
合わせたクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥溶液を濾過し濾液を減圧にかけ残渣を溶離液と
して酢酸エチルを使用してシリカゲル100gによりクロマ
トグラフィ処理して3,4−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕イソキ
ノリン5.6gを得た。HCl塩をエタノール性塩化水素から
製造し、m.p.190〜191℃を有した。

工程Ｂ （13bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,
1−ａ〕キノリジン−２−オンの製造 3,4−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕イソキノリン塩酸塩4.00g
（18.37ミリモル）およびメチルビニルケトン55ml（660
ミリモル）を撹拌し、還流温度で４時間加熱した後室温
に冷却し、濾過した。フィルターケークをエチルエーテ
ルで洗浄した後クロロホルムに懸濁した。その溶液を炭
酸ナトリウム水で塩基性にし層を分離した。クロロホル
ム溶液を食塩水で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中
で濃縮した。残渣を溶離液として1:1の酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてシリカゲル90gによりクロマトグラフィ
処理した。（13bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロナフ
タレノ〔2,1−ａ〕キノリジン−２−オン2.87gを白色結
晶体として得た。

工程Ｃ （2RS,13bSR）２−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−２−シアノ−1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロナフ
タレノ「2,1−ａ〕キノリジン （13bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロナフタレノ
〔2,1−ａ〕キノリジン−２−オン1.91g（7.60ミリモ
ル）にテトラヒドロフラン80ml、メタノール30ml中メタ
ンスルホンアミドエチレンジアミン1.31g（9.50ミリモ
ル）の溶液およびジエチルシアノホスホネート1.44ml
（9.50ミリモル）を添加した。この混合液を室温で４時
間撹拌し真空中で濃縮した。残渣を水とクロロホルムに
分配した。クロロホルム層を乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真
空中で濃縮して（2RS,13bSR）−２−（２−メタンスル
ホンアミドエチルアミノ）−２−シアノ−1,3,4,6,7,13
b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン3.0g
を得た。

工程Ｄ （2RS,13bSR）２−（２−メタンスルホンアミドエチル
アミノ）−２−アミノメチル−1,3,4,6,7,13b−ヘキサ
ヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジンの製造 エチルエーテル150mlと水素化アルミニウムリチウム
1.15g（30.4ミリモル）の０℃に冷却した溶液にテトラ
ヒドロフラン30ml中（2RS,13bSR）２−（２−メタンス
ルホンアミドエチルアミノ）−２−シアノ−1,3,4,6,7,
13b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン3.
2g（7.60ミリモル）の溶液を30分にわたって滴加した。
冷却浴を終了させ混合液を室温で一晩撹拌した。反応混
合液を０℃に再冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和
水溶液を徐々に添加することによって反応物を急冷し
た。この混合液を室温で４時間撹拌した。層を分離し水
相をクロロホルムで抽出した。有機相を合わせ、乾燥
（Na₂SO₄）、濾過、濃縮し、溶離液として1:4のメタノ
ール−アンモニア飽和クロロホルムを用いてシリカゲル
65gによりクロマトグラフィ処理した。溶媒を洛出液か
ら蒸発させて（2RS,13bSR）２−（２−メタンスルホン
アミドエチルアミノ）−２−アミノメチル−1,3,4,6,7,
13b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン0.
64gを油として得た。

工程Ｅ （2RS,13bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロ−３′−
（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−（ナフ
タレノ〔2,1−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリ
ジン−２′−オン） （2RS,13bSR）２−（２−メタンスルホンアミドエチ
ルアミノ）−２−アミメチル−1,3,4,6,7,13b−ヘキサ
ヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン640mg（1.59ミ
リモル）、トルエン25mlおよび1,1′−カルボニルイミ
ダゾール384mg（2.38ミリモル）を撹拌し、アルゴン下5
0℃で24時間加熱した。反応混合液をクロロホルム300ml
で希釈し、水および食塩水で洗浄した。洗浄した溶液を
洗浄、乾燥（Na₂SO₄）濾過、真空中で濃縮、溶離液とし
て15:85のメタノール−酢酸エチルを用いてシリカゲル5
0gによりクロマトグラフィ処理して溶出液から（2RS,13
bSR）1,3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロ−３′−（２−メタ
ンスルホンアミドエチル）−スピロ−（ナフタレノ〔2,
1−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′
−オン）遊離塩基600mgを得た。HCl塩をエタノール性塩
化水素から製造し、メタノール−酢酸エチルで再結晶し
た。m.p.227〜229℃（分解） 実施例XV （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン） 工程Ａ E,Z（12bS）−２−シアノメチリデン−1,3,4,5,7,12b−
ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジンの製造 鉱油中水素化カリウムの25％W/W懸濁液（124.33ミリ
モル）をアルゴン下でヘキサン洗液で２回洗浄し、次に
油のない水素化カリウムを乾燥テトラヒドロフラン125m
lに懸濁し、撹拌、０℃に冷却した。THF60ml中ジエチル
シアノメチルホスホネート22.02g（124.33ミリモル）の
溶液を30分にわたって滴加した。混合液をさらに30分撹
拌し、THF65ml中（12bS）1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−
オン10.00g（41.44ミリモル）の溶液を30分にわたって
滴加した。冷却浴を終了させ、混合液を室温で一晩撹拌
した。水200mlを添加して反応物を急冷し、混合液を酢
酸エチルで希釈した。層を分離し有機相を水および食塩
水で洗浄した。溶液を乾燥（MgSO₄）、濾過、真空中で
溶媒を除去してE,Z（12bS）−２−シアノメチリデン−
1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン10.95gを油として得た。

工程Ｂ （2R,12bS）２−シアノメチル−２−（２−アミノエチ
ルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 E,Z（12bS）−２−シアノメチリデン−1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン10.95g（41.55ミリモル）、無水エタノール60m
lおよびエチレンジアミン60ml（898ミリモル）を撹拌
し、アルゴン雰囲気下40℃で６日間加熱した。反応混合
液を真空中で濃縮し残渣を溶離液としてアンモニア飽和
クロロホルム中５％メタノールを用いてシリカゲル400g
によりクロマトグラフィ処理した。溶出液を真空中で濃
縮して（2R,12bS）−２−シアノメチル−２−（２−ア
ミノエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン6.30gを油
として得た。

工程Ｃ （2R,12bS）−２−シアノメチル−２−（２−メタンス
ルホンアミドエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
ヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン
の製造 （2R,12bS）−２−シアノメチル−２−（２−アミノ
エチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン6.30g（19.42
ミリモル）、クロロホルム150ml、水150ml、炭酸カリウ
ム微粉末5.36g（38.84ミリモル）およびメタンスルホン
酸無水物5.07g（29.13ミリモル）を室温で１時間激しく
撹拌した。混合液をクロロホルムで希釈し層を分離し
た。有機相を水（２×500ml）および食塩水で洗浄し
た。洗浄した溶液を乾燥、濾過、真空中で溶媒を除去し
て（2R,12bS）−２−シアノメチル−２−（２−メタン
スルホンアミドエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−ヘキ
サヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン7.80gを油として得た。

工程Ｄ （2R,12bS）２−（２−アミノエチル）−２−（２−メ
タンスルホンアミドエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b−
ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジンの製造 エチルエーテル500mおよび水素化アルミニウムリチウ
ム1.47g（38.84ミリモル）を撹拌し、０℃に冷却し、乾
燥テトラヒドロフラン100ml中（2R,12bS）２−シアノメ
チル−２−（２−メタンスルホンアミドエチルアミノ）
−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン7.80g（19.4ミリモル）の溶液
を１時間にわたって滴加した。１時間後さらに水素化ア
ルミニウムリチウム1gを添加し混合液を室温で一晩撹拌
した。反応混合液を０℃に再冷却し、反応物を酒石酸カ
リウムナトリウム飽和水溶液200mlを添加することによ
って急冷した。得られた混合液を室温で４時間撹拌し
た。層を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。有機
相を合わせ乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で濃縮して
（2R,12bS）−２−（２−アミノエチル）−２−（２−
メタンスルホンアミドエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン7.9gを発泡体として得た。

工程Ｅ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン
の製造 （2R,12bS）２−（２−アミノエチル）−２−（２−
メタンスルホンアミドエチルアミノ）−1,3,4,6,7,12b
−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン7.90g（19.42ミリモル）、乾燥塩化メチレン10
0ml、およびピリジン6.06ml（75.00ミリモル）を一緒に
混合し０℃に冷却し、ベンゼン中ホスゲンの1.10M溶液2
0.3ml（22.33ミリモル）を15分にわたって滴加した。こ
の混合液をさらに30分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム
水とクロロホルムに分配した。有機相を食塩水で洗浄、
乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で溶媒を除去し、溶離液
としてアンモニア飽和クロロホルム中３％メタノールを
用いてシリカゲル200gによりクロマトグラフィ処理して
（2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）遊離塩基0.95gを得た。HCl塩を２−プロパノールと
メタノール性HClから製造した。m.p.160〜167℃（分
解）。

実施例XVI （2SR,12bSR）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ
−１′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−３′−
メチル−スピロ（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン） 工程Ａ （2RS,12bSR）Ｎ−（２−アミノエチル）−（２−メチ
ルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセト
アミドの製造 （2RS,12bSR）メチル（２−メチルアミノ−1,3,4,6,
7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン−２−イル）アセテート8.0g（24.36ミ
リモル）、無水エタノール400ml、エチレンジアミン24.
4ml（365ミリモル）および氷酢酸1.44ml（24.36ミリモ
ル）をアルゴン下で撹拌し、還流下で８時間、次に室温
で一晩加熱した。混合液を真空中で濃縮し、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水
で洗浄した。溶液を乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で濃
縮し、アンモニア飽和クロロホルム中１％メタノールを
用いてシリカゲル300gによりクロマトグラフィ処理して
（2RS,12bSR）Ｎ−（２−アミノエチル）−（２−メチ
ルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル〕アセト
アミド2.70gを得た。

工程Ｂ （2RS,12bSR）Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチ
ル）−（２−メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒ
ドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−
２−イル）アセトアミドの製造 （2RS,12bSR）−Ｎ−（２−アミノエチル）−（２−
メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベ
ンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）ア
セトアミド2.30g（6.45ミリモル）、クロロホルム100m
l、水50ml、炭酸カリウム微粉末0.89g（6.45ミリモル）
およびメタンスルホン酸無水物1.24g（7.10ミリモル）
を室温で２時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を
乾燥（Na₂SO₄）濾過、濃縮し、溶離液としてアンモニア
飽和クロロホルム中２％メタノールを用いてシリカゲル
150gによりクロマトグラフィ処理した。溶出液から（2R
S,12bSR）Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）−
（２−メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2
H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イ
ル）アセトアミド1.33gを発泡体として得た。

工程Ｃ （2RS,12bSR）−２−（Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−２−アミノエチル）−２−メチルアミノ−
1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジンの製造 乾燥テトラヒドロフラン50mlおよびトルエン中Red−A
lの3.4M溶液7.20ml（4.94ミリモル）アルゴン雰囲気下
還流下で加熱し、THF50ml中（2RS,12bSR）Ｎ−（２−メ
タンスルホンアミドエチル）−（２−メチルアミノ−1,
3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン−２−イル）アセトアミド1.33g
（3.06ミリモル）の溶液を15分にわたって滴加した。混
合液を還流下で２時間維持した後室温に冷却し、酒石酸
カリウムナトリウム飽和水溶液を徐々に添加することに
よって反応物を急冷した。この混合液を酢酸エチルで希
釈し層を分離した。有機相を食塩水で洗浄、乾燥（Na₂S
O₄）、濾過、真空中で濃縮して（2RS,12bSR）２−（Ｎ
−（２−メタンスルホンアミドエチル）−２−アミノエ
チル）−２−メチルアミノ−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒ
ドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン1.5
4gを得た。

工程Ｄ （2SR,12bSR）1,3,4,5,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
１′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−３′−メ
チル−スピロ（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オンの製造 （2RS,12bSR）２−（Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−２−アミノエチル）−２−メチルアミノ−
1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ「ｂ」フロ
〔2,3−ａ〕キノリジン1.20g（2.85ミリモル）、乾燥塩
化メチレン100mlおよびピリジン4.0ml（49.46ミリモ
ル）を一緒に撹拌した後０℃に冷却し、トルエン中ホス
ゲンの12％W/W溶液3.49ml（4.28ミリモル）を15分にわ
たって滴加した。反応混合液をさらに30分間０℃で撹拌
し次に重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって
急冷した。層を分離し、水相をクロロホルムで抽出し
た。有機分を合わせ、Na₂SO₄で乾燥した。乾燥した溶液
を濾過、真空中で溶媒を除去し残渣を溶離液としてアン
モニア飽和クロロホルム中１％メタノールを用いてシリ
カゲル60gによりクロマトグラフィ処理して（2SR,12bS
R）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−１′−（２
−メタンスルホンアミドエチル）−３′−メチル−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−
2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）遊離塩基306mgを得た。HCl塩をエタノール性塩化水
素から製造し、沸騰酢酸エチル−メタノールで再結晶し
た。m.p.210〜215℃（分解） 実施例XVII （2RS,13bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,13b−オクタヒドロ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（2H−ナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン 実施例XIIで記載したと同様の方法で（13bSR）1,3,4,
6,7,13b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノリジ
ン−２−オン4.24gを（2RS,13bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,
13b−オクタヒドロ−３′−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）−スピロ−（2H−ナフタレノ〔2,1−ａ〕キ
ノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン）塩酸塩0.40gを転化した。m.p.190℃ 実施例XVIII （2RS,13bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,13b−オクタヒドロ−
３′−（２−スルファミドエチル）−スピロ−（2H−ナ
フタレノ〔2,1−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−
ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン） 実施例XIIIに記載したと同様の方法で、（13bSR）1,
3,4,6,7,13b−ヘキサヒドロナフタレノ〔2,1−ａ〕キノ
リジン−２−オン4.24g（16.87ミリモル）を（2RS,13bS
R）1,2,4,5′,6,6′,7,13b−オクタヒドロ−３′−（２
−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−ナフタレノ〔2,
1−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン）遊離塩基1.30gに転化した。
m.p.241℃（分解） 実施例XIX （2RS,12bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−スルファミドエチル）−スピロ−（2H−ベ
ンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン 実施例XIIIに記載したと同様の方法で（12bSR）1,3,
4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−
ａ〕キノリジン−２−オン463g（19.03ミリモル）を（2
RS,12bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−スルファミドエチル）−スピロ−（2H−ベ
ンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）オン）塩酸塩
0.23gに転化した。m.p.235〜237℃ 実施例XX （2RS,12bSR）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン）−
2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン 実施例XIIに記載したと同様の方法で（12bSR）1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−ａ〕
キノリジン−２−オン1.69g（6.96ミリモル）を（2RS,1
2bSP）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（２−メタンスルホンアミドエチル）スピロ−（2H−ベ
ンゾ「ｂ」チエノ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）塩酸
塩、0.16gに転化した。m.p.171〜174℃ 実施例XXI （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（２−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−ベン
ゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′
Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン 実施例XIIIに記載したと同様の方法で（12bS）1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン−２−オン2.10g（8.71ミリモル）を（2R,12b
S）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（２
−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミ
ジン−２′−（３′Ｈ）−オン）塩酸塩1.25gに転化し
た。m.p.193〜195℃ （分解） 実施例XXII （2R,12bS）−1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−メチル−２−スルファミドエチル）−ス
ピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オン） 工程Ａ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−tert−ブチル−２−スルハミドエチル）
−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オン）の製造 実施例XIIIに記載したと同様の方法で（12bS）1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン−２−オン6.20g（27.70ミリモル）を（2R,12b
S）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（Ｎ′−tert−ブチル−２−スルハミドエチル）−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−
オン）5.9gに転化した。

工程Ｂ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−tert−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシメチ
ル−２−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ
−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）の製造 ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム2.5M溶液1.35ml（3.37
ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン50ml中（2R,12b
S）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（Ｎ′−tert−ブチル−スルハミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン
1.13g（2.31ミリモル）の撹拌および０℃に冷却した溶
液に窒素下で添加した。10分間撹拌した後乾燥テトラヒ
ドロフラン5ml中クロロメチルベンジルエーテル0.576g
（3.68ミリモル）を３分にわたって滴加した。得られた
混合液を０℃で１時間次に25℃で１時間撹拌した後氷を
添加して急冷した。テトラヒドロフランを真空中で除去
し水性残渣を塩化メチレンで抽出した。有機分を合わ
せ、食塩水で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で濃
縮した。残渣を溶離液としてアンモニア飽和クロロホル
ム中３％メタノールを用いてシリカゲルによりクロマト
グラフィ処理して溶出液から（2R,12bS）1,3,4,5′,6,
6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（Ｎ′−tert−ブチ
ル−Ｎ−ベンジルオキシメチル−２−スルハミドエチ
ル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン）遊離塩基0.80gを得た。

工程Ｃ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−tertブチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシメチル−２−スルハミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）の製造 （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−tert−ブチル−Ｎ−ベンジルオキシメチ
ル−２−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ
−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）0.336g（0.55
1ミリモル）および乾燥THF10mlを０℃に冷却し、ヘキサ
ン中ｎ−ブチルリチウムの2.5M溶液0.330ml（0.826ミリ
モル）をそれに添加した。15分撹拌した後、ヨードメタ
ン0.195g（1.38ミリモル）を添加した。次に氷浴を終了
させ、混合液を一晩撹拌した。氷を添加することによっ
て反応物を急冷した。真空中でTHFを除去し、水性残渣
を塩化メチレンで抽出した。有機分を合わせ、食塩水で
洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で濃縮した。残渣
を溶離液としてクロロホルム中４％メタノールを用いて
シリカゲルによりクロマトグラフィ処理して溶出液から
（2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−メチル−tert−ブチル−Ｎ−ベンジルオ
キシメチル−２−スルハミドエチル）−スピロ−（2H−
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）遊離
塩基0.168gを得た。

工程Ｄ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−メチル−２−スルハミドエチル）−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−
オン）の製造 （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−メチル−tert−ブチル−（Ｎ−ベンジル
オキシメチル）−２−スルハミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）0.168g（0.269ミリモル）、エチレングリコールジ
メチルエーテル9mlおよび6NHCl6ml。25℃で18時間攪拌
した後その反応混合液を氷に注入した。水溶液を濃縮水
酸化アンモニウムで塩基性にし塩化メチレンに抽出し
た。有機分を合わせ、食塩水で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、
濾過、真空中で濃縮した。残渣を溶離液としてアンモニ
ア飽和クロロホルム中４％メタノールを用いてシリカゲ
ルによりクロマトグラフィ処理して溶出液から（2R,12b
S）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−
（Ｎ′−メチル−２−スルファミドエチル）−スピロ−
（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,
4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オ
ン）遊離塩基0.844gを残渣として得た。HCl塩をエタノ
ール性HClと塩化メチレンから製造した。HCl塩は融点17
5〜178℃を有し分解した。HCl塩に対する比施光度は−2
8.3゜、Ｃ＝0.00090g/m、メタノールであった。

実施例XXIII （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ−メチル−２−スルファミドエチル）−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−
オン）および（2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オク
タヒドロ−３′−（Ｎ′,N−ジメチル）−２−スルハミ
ドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン） 工程Ａ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−tert−ブチル−Ｎ−メチル−２−スルフ
ァミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,
3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン）および（2R,12bS）1,3,4,
5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−tert−ブチル−Ｎ−メチル−２−スルファミ
ドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−
２′−（３′Ｈ）−オン）の製造 窒素下乾燥テトラヒドロフラン70ml中（2R,12bS）1,
3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（Ｎ′−t
ert−ブチル−２−スルファミドエチル−スピロ−（2H
−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−2,4′−
（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）1.24
g（2.53ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中
ｎ−ブチルリチウムの2.5M溶液1.67ml（4.18ミリモルア
を撹拌しながら添加した。添加が完了した後10分間撹拌
してヨードメタン0.718g（5.06ミリモル）を添加し、氷
浴を終了させ、混合液を４時間撹拌した。次にヨードメ
タンをさらに0.718g（5.06ミリモル）加え25℃で撹拌を
18時間続けた。氷を添加して反応物を急冷した。真空中
でテトラヒドロフランを除去し水性残渣を塩化メチレン
で抽出した。有機分を合わせ食塩水で洗浄、乾燥（Na₂S
O₄）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を溶離液として
アンモニア飽和クロロホルムを用いてシリカゲルにより
クロマトグラフィ処理して溶出液から（2R,12bS）1,3,
4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−tert−ブチル−２−スルファミドエチル）−
スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
Ｈ）−オン）0.25gおよび（2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,
7,12b−オクタヒドロ−３′−（N,N−ジメチル−Ｎ′−
tert−ブチル−２−スルハミドエチル）−スピロ−（2H
−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−
（１′−Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）0.
6gを共に遊離塩基として回収した。

工程Ｂ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ−メチル−２−スルファミドエチル）−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）
−オン）の製造 （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′−tert−ブチル−Ｎ−メチル−２−スルフ
ァミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,
3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン
−２′−（３′Ｈ）−オン）0.250g（0.495ミリモル）
とトリフルオロ酢酸8mlの溶液を窒素下25℃で18時間一
緒に撹拌した。次に反応混合液を氷に注ぎ入れ水溶液を
濃縮水酸化アンモニウムで塩基性にした。塩基性溶液を
塩化メチレンに抽出した。有機分を合わせ食塩水で洗
浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣
を溶離液としてアンモニア飽和クロロホルム中５％メタ
ノールを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィ処理
して溶出液に（2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オク
タヒドロ−３′−（Ｎ−メチル−２−スルファミドエチ
ル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン）−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン）遊離塩基0.121gを得た。その塩基を
塩化メチレン中エタノール性HClと接触させることによ
ってHCl塩を製造した。HCl塩はm.p.241〜243℃を有し
た。Hcl塩の比施光度は−43.3゜,C＝0.00090g/mlメタノ
ールであった。

工程Ｃ （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′,N−ジメチル−２−スルファミドエチル）
−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリ
ジン）−2,4′−（１′−Ｈ−ピリミジン−２′−
（３′Ｈ）−オン）の製造 （2R,12bS）1,3,4,5′,6,6′,7,12b−オクタヒドロ−
３′−（Ｎ′,N−ジメチル−Ｎ′−tert−ブチル）−２
−スルファミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′−Ｈ−ピ
リミジン−２′−（３′Ｈ）−オン0.500g（0.966ミリ
モル）とトリフルオロ酢酸10mlを25℃で1.5時間一緒に
撹拌した後氷に注入した。水性溶液を濃縮水酸化アンモ
ニウムで塩基性にし塩化メチレンに抽出した。有機分を
合わせ食塩水で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、濾過、真空中で
濃縮した。残渣を溶離液としてアンモニア飽和クロロホ
ルム中５％メタノールを用いてシリカゲルによりクロマ
トグラフィ処理して溶出液に（2R,12bS）1,3,4,5′,6,
6′,7,12b−オクタヒドロ−３′−（Ｎ′,N−ジメチル
−２−スルファミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ
「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（１′Ｈ
−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）−オン）遊離塩基0.42
gを得た。その塩基を塩化メチレン中エタノール性塩化
水素と混合してHCl塩を製造した。塩は融点150〜153℃
を有し分解した。HCl塩の比施光度は−43.6゜,C＝0.002
75g/ml、メタノールであった。

実施例XXIV （2R,12bS）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−３′−
（２−（Ｎ−メチルメタンスルファミドエチル）−スピ
ロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン）
−2,4′−（イミダゾリジン−２′−オン）モノ塩酸塩 2.36Mn−ブチルリチウム（0.36ml,0.84ミリモル）の
溶液をテトラヒドロフラン50ml中（2R,12bS）−1,3,4,
6,7,12b−ヘキサヒドロ−３′−（２−メタンスルホン
アミドエチル）−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,
3−ａ〕キノリジン−2,4′−イミダゾリジン−２′−オ
ン）320mg（0.766ミリモル）の冷却（０℃）溶液に添加
した。10分後ヨードメタン（120mg,0.766ミリモル）を
加え、反応物を０℃で１時間さらに室温で18時間撹拌し
た後、水で希釈、濃縮し塩化メチレンで洗浄した。有機
層を乾燥、濾過、濃縮して粗生成物を得、クロマトグラ
フィ（SiO₂,2％ MeOH/NH₃飽和クロロホルム）処理して
生成物172mgを生成し、これから前述と同様の方法で塩
酸塩m.p.≧300℃（分解）を生成した。

実施例XXV （2RS,12bSR）1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−１′−
（２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エチル）−
３′−メチル−スピロ（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−
ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′−
オン） 工程Ａ （2RS,12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−１′−
（２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドエチル）−
３′−メチル−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′
−オン）の製造 トルエン20mlと40％水酸化ナトリウム20mlの不均質混
合液に（2RS,12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−
１′−（２−メタンスルホンアミドエチル）−３′−メ
チル−スピロ（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′−オン）0.0
5g（0.116ミリモル）、ヨウ化メチル0.025g（0.17ミリ
モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.06g
（0.17ミリモル）を添加した。得られた混合液を18時間
非常に速く撹拌した後、層を分離し水層をトルエン10ml
で２回抽出した。有機溶液を合わせて、水10mlで３回お
よび塩化ナトリウム飽和溶液15mlで１回洗浄した。洗浄
した溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を蒸発させて粗（2R
S,12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−１′−（２
−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）エチル）−
３′−メチル−スピロ−（2H−ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3
−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′
−オン）を黄色油として得た。これをスピニングディス
ククロマトグラフィ（アンモニアで飽和したクロロホル
ムアで精製して生成物0.036g（0.08ミリモル,70％）を
得、酢酸エチルに溶解し、それにエタノール性HClを添
加して（2RS,12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ−
１′−（２−（Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）エ
チル）−３′−メチル−スピロ（2H−ベンゾ−「ｂ」フ
ロ〔2,3−ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン
−２′−オン）塩酸塩0.023gを白色結晶個体として得た
（酢酸エチル／メタノール）から。m.p.164〜167℃ 出発物質の製造 前に引用したBaldwin等の係属中の出願にさらに完全
に記載される（12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕−キノリジン−２−オン
の以下の製造方法は式（VI）のキノリジン−２−オン出
発物質の代表的な製造方法である。

工程Ａ ３−シアノメチルベンゾ「ｂ」フランの製造 テトラヒドロフラン（THF）200ml中油のない水素化ナ
トリウム2.64g（0.11モル）の懸濁液にTHF75ml中ジエチ
ルシアノメチルホスホネート19.47g（0.11モル）の溶液
を滴加した。H₂の発生が終わった後THF100ml中３−（2
H）−ベンゾ「ｂ」フラノン13.4g（0.1モル）の溶液を
添加した。その溶液を70℃で1.5時間加熱し、冷却し、
５％HCl500mlに注ぎ入れ、通常の操作を用いて仕上げ、
最後に96〜100℃/0.075mmHgで蒸留して黄色油生成物を
得放置時に結晶化した。

工程Ｂ ２−（３−ベンゾ「ｂ」フラニル）エチルアミンの製造 ジエチルエーテル200ml中３−シアノメチルベンゾ
「ｂ」フラン3.97g（0.025モル）の溶液をエーテル400m
l中水素化アルミニウムリチウム3.84g（0.1モル）の還
流懸濁液に徐々に加え、混合液を３時間加熱した後、冷
却し、水を徐々に添加した。懸濁液を濾過し、路液を蒸
発して油状生成物を得た。その塩酸塩はm.p.183〜185℃
を有する。

工程Ｃ ３−（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ「ｂ」フランの
製造 ２−（３−ベンゾ「ｂ」フラニル）エチルアミン2.35
g（0.015モル）とギ酸エチル5mlの溶液を60℃で３時間
加熱し、2NHClに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し後者
を５％水酸化ナトリウムで洗浄、乾燥、濾過、濃縮して
生成物を得た。

工程Ｄ 3,4−ジヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ｃ〕ピリジンの
製造 ３−（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ「ｂ」フラン
2.28g（0.012モル）をポリリン酸28gに添加し100℃に再
び加熱した。１−1.5時間後反応混合液を氷に注ぎ入
れ、残渣を水洗した。ポリリン酸を水に溶解し、濾過
し、濾液を濃縮アンモニアで塩基性にして沈殿生成物を
得た。m.p.170〜171℃ 工程Ｅ （12bSR）−1,3,4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」
フロ〔2,3−ａ〕キノリジン−２−オンの製造 60℃でアセトニトリル500mlに溶解した3,4−ジヒドロ
ベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ｃ〕ピリジン12g（0.070モ
ル）の溶液に２−トリメチルシロキシ−1,3−ブタジエ
ン20g）（0.140モル）、次に無水塩化亜鉛13.6g 0.10
モル）を添加した。混合液を60℃で1.5時間加熱し、25
℃に冷却し、５％HCl30mlを添加し10分間撹拌した。反
応が塩基になるまで40％水酸化ナトリウムを添加し、水
200mlを添加しアセトニトリル層を分離した。水層を濾
過し、エーテルで洗浄した。合わせた有機層を乾燥、濾
過、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エ
チル／ヘキサン（1:1）処理して（12b,SR）−1,3,4,6,
7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン−２−オン生成物を得た。m.p.108〜９℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 471/22 Ｃ０７Ｄ 471/22 491/22 9271−4Ｃ 491/22 495/22 495/22 (72)発明者 エス．ジエイン ド ソルムス アメリカ合衆国，19403 ペンシルヴア ニア，ノリスタウン，ポート インデイ アン ロード 735 (72)発明者 ジヨセフ ピー．ヴアツカ アメリカ合衆国，18969 ペンシルヴア ニア，テレフオード，アイゼンハウアー ドライヴ 766 (72)発明者 ジエー．マーク ウイギンス アメリカ合衆国，18944 ペンシルヴア ニア，パーカスイー，スイストル レー ン 304 (72)発明者 ステイーヴン デー．ヤング アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴア ニア，ランスデール，フオージ ゲイ ト，スナイダー ロード，アパートメン ト ジエイ−10

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で表わされるヘキサヒドロアリールキノリジン化合物ま
   たはその医薬的に許容される塩。 〔式中 Arは、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」フロ、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」
   チエノ、R¹,R²−チエノ、R¹,R²−フロ、R¹,R²−ベン
   ゾ、R¹,R²−インドロ、R¹,R²−ピリジノ、チアゾロ、イ
   ミダゾ、ピラゾロ、R¹,R²−ナフト−およびR¹,R²−ピロ
   ロからなる群から選択さる芳香族環系であり、R¹および
   R²は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキ
   シ、低級アルキルまたはカルボキシであるかあるいは一
   緒に結合してメチレンジオキシまたはＣ_３〜４アルキレ
   ンであり、該Arの遊離結合はArのいずれかの配置でキノ
   リジン環に付加してもよい。 R³は、窒素の一方の遊離結合に付加し、水素、低級アル
   キル、ベンジルまたはＲである。 R⁴は窒素のもう一方の遊離結合に付加し、アルキレン−
   OXRまたはアルキレン−NR′XRまたはアルキレン であり、Ｒは低級アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、フェ
   ニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級アル
   コキシフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、アミ
   ノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ′はＨま
   たは低級アルキルであり、Ｘは−CO−、−SO₂−、−Ｐ
   （Ｏ）（OR′）_２、−CSNH−、−CONH−または−Ｃ（NC
   N）−である。 ｎは１〜２である。〕
2. 【請求項２】ArがR¹,R²−ベンゾ「ｂ」フロ、R¹,R²−ベ
   ンゾ、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」チエノまたはR¹,R²−ナフト
   であり、R⁴が−CH₂CH₂OXRまたは−CH₂CH₂NHXRである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】式 で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩 〔式中 Arは、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」フロ、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」
   チエノ、R¹,R²−チエノ、R¹,R²−フロ、R¹,R²−ベン
   ゾ、R¹,R²−インドロ、R¹,R²−ピリジノ、チアゾロ、イ
   ミダゾ、ピラゾロ、R¹,R²−ナフト−およびR¹,R²−ピロ
   ロからなる群から選択さる芳香族環系であり、R¹および
   R²は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキ
   シ、低級アルキルまたはカルボキシであるかあるいは一
   緒に結合してメチレンジオキシまたはＣ_３〜４アルキレ
   ンであり、該Arの遊離結合はArのいずれかの配置でキノ
   リジン環に付加してもよい。 R³は、窒素の一方の遊離結合に付加し、水素、低級アル
   キル、ベンジルまたはＲである。 R⁴は窒素のもう一方の遊離結合に付加し、アルキレン−
   OXRまたはアルキレン−NR′XRまたはアルキレン であり、Ｒは低級アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、フェ
   ニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級アル
   コキシフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、アミ
   ノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ′はＨま
   たは低級アルキルであり、Ｘは−CO−、−SO₂−、−Ｐ
   （Ｏ）（OR′）_２、−CSNH−、−CONH−または−Ｃ（NC
   N）−である〕 であり、該化合物がキノリジン環の２の炭素に付加され
   たイミダゾリジン−２−オン環又はピリミジン−２−オ
   ン環のヘテロ原子とキノリジン環の12bの水素がトラン
   スであるような配置を有し、該化合物がラセミ化合物、
   鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】ArがR¹,R²−ベンゾフロ、R¹,R²−ベンゾ、
   R¹,R²−ベンゾ「ｂ」チエノまたはR¹,R²−ナフトであ
   り、R³が水素であり、R⁴が−CH₂CH₂NHXRでありｎが２で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】（2R,12bS）−３′−（２−メタンスルホ
   ンアミドエチル）−スピロー〔1,3,4,6,7,12b−ヘキサ
   ヒドロベンゾ「ｂ」フロ〔2,3−ａ〕キノリジン〕−2,
   4′−イミダゾリジン−２′−オン、（2S,12bR）−３′
   −（２−メタンスルホンアミドエチル）−スピロ（1,3,
   4,6,7,12b−ヘキサヒドロベンゾ「ｂ」−フロ〔2,3−
   ａ〕キノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′−
   オン）またはその混合物である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。
6. 【請求項６】（2R,12bS）−９−メトキシ−３′−（２
   −メタンスルホンアミドエチル）−スピロ（1,3,4,6,7,
   11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キノリジン）−2,4−
   （イミダゾリジン−２′−オン）、（2S,12bR）−９−
   メトキシ−３′−（２−メタンスルホンアミドエチル）
   スピロ（1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロベンゾ「ａ」キ
   ノリジン）−2,4′−（イミダゾリジン−２′−オン）
   またはその混合物である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。
7. 【請求項７】（2R,11bS）−９−メトキシ−1,3,4,5′,
   6,6′,7,11b−オクタヒドロ−３′−（２−メタンスル
   ホンアミドエチル）−スピロ（ベンゾ「ａ」キノリジ
   ン）−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′
   Ｈ）−オン）または（2S,11bR）−９−メトキシ−1,3,
   4,5′,6,6′,7,11b−オクタヒドロ−３′−（２−メタ
   ンスルホンアミドエチル）スピロベンゾ「ａ」キノリジ
   ン−2,4′−（１′Ｈ−ピリミジン−２′−（３′Ｈ）
   −オン）またはその混合物である特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。
8. 【請求項８】医薬的に許容される担体および構造式 で表わされるヘキサヒドロアリールキノリジン化合物ま
   たはその医薬的に許容される塩のα_２−アドレノセプタ
   ー拮抗物質有効量を包含している抹消α_２−アドレノセ
   プター拮抗物質作用を有する医薬組成物。 〔式中 Arは、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」フロ、R¹,R²−ベンゾ「ｂ」
   チエノ、R¹,R²−チエノ、R¹,R²−フロ、R¹,R²−ベン
   ゾ、R¹,R²−インドロ、R¹,R²−ピリジノ、チアゾロ、イ
   ミダゾ、ピラゾロ、R¹,R²−ナフト−およびR¹,R²−ピロ
   ロからなる群から選択さる芳香族環系であり、R¹および
   R²は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキ
   シ、低級アルキルまたはカルボキシであるかあるいは一
   緒に結合してメチレンジオキシまたはＣ_３〜４アルキレ
   ンであり、該Arの遊離結合はArのいずれかの配置でキノ
   リジン環に付加してもよい。 R³は、窒素の一方の遊離結合に付加し、水素、低級アル
   キル、ベンジルまたはＲである。 R⁴はもう一方の窒素の遊離結合に付加し、アルキレン−
   OXRまたはアルキレン−NR′XRまたは−アルキレン であり、Ｒは低級アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、フェ
   ニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、低級アル
   コキシフェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、アミ
   ノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ′はＨま
   たは低級アルキルであり、Ｘは−CO−、−SO₂−、−Ｐ
   （Ｏ）（OR′）_２、−CSNH−、−CONHまたは−Ｃ（NC
   N）−である。 ｎは１〜２である。〕