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JP2022538917A - Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 Download PDF

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JP2022538917A JP2022500105A JP2022500105A JP2022538917A JP 2022538917 A JP2022538917 A JP 2022538917A JP 2022500105 A JP2022500105 A JP 2022500105A JP 2022500105 A JP2022500105 A JP 2022500105A JP 2022538917 A JP2022538917 A JP 2022538917A
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Abstract

新規ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)阻害剤およびこれらの新規ＢＥＴ阻害剤を用いた状態および疾患を処置する治療的方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年７月２日に出願された米国仮出願番号第６２／８７０,０２０号および２０２０年４月２９日に出願された米国仮出願第６３／０１７,５４７号の優先権を主張するものであり、これらの各々はその全体の参照により本明細書に包含させる。
本発明は、新規ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)阻害剤およびこれらの新規ＢＥＴ阻害剤を用いた状態および疾患を処置する治療的方法に関する。
エピジェネティック調節不全は、様々なタイプの癌をもたらす異常な遺伝子発現の駆動において重要な役割を有する。エピジェネティック調節に関与する多くの構成要素は、治療介入の魅力的な標的である。それらの中でも、ブロモドメインおよび末端外(ＢＥＴ)ファミリータンパク質は、近年、多くの注目を集めている。ＢＥＴファミリータンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および精巣特異的ＢＲＤＴを含む。それらのブロモドメイン(ＢＲＤ)を介して、それらはアセチル化モチーフと高い親和性で結合し、それにより遺伝子転写を調節する。ＢＥＴファミリータンパク質により調節される遺伝子は、細胞生存および細胞周期過程に関わる。多くの発現遺伝子を含む。
ＢＥＴタンパク質は癌における新たな標的であり、血液および固形腫瘍における発癌遺伝子の発現を直接的に調節する。ＢＲＤ４は、遺伝子プロモーターの占有に加えて、ｃ－ＭＹＣのような重要なドライバー遺伝子におけるエンハンサーおよびプレエンハンサーに対して強い優先性を有する(Loven et al, Cell 2013; 153(2):320-34))。ＢＥＴファミリータンパク質はまた、標準的なＮＦ－ＫＢ経路による急性炎症性応答の媒介に関与し(Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))、サイトカインの産生に関連する遺伝子の上方調節(Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010))をもたらす。さらに、ブロモドメイン機能は、腎疾患に関与する(Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。ＢＲＤ２機能はまた、異脂肪血症の体質または不適切な脂肪生成の調節、炎症性プロファイルの上昇および自己免疫性疾患に対する感受性の増加に関連している(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。ヒト免疫不全ウイルスは、安定に組み込まれたウイルスＤＮＡからのウイルスＲＮＡの転写を開始するために、ＢＲＤ４を利用する(Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤はまた、潜伏性Ｔ細胞感染および潜伏性単球感染のモデルにおいてＨＩＶ転写を再活性化することが示された(Banerjee, et al., J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。ＢＲＤＴは、精子形成において重要な役割を有する(Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012))。
エピジェネティックな標的としてのこの可能性のために、ＢＥＴファミリータンパク質の機能を阻害する数多くの小分子化合物が開発され、それらの多くは前臨床試験において固形および血液系腫瘍の両方への有望な抗癌活性を示した。これによりいくつかの初期相臨床試験に至っている。これらの中には、ＲＯ６８７０８１０(以前のＴＥＮ－０１０)、ＺＥＮ００３６９４、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＰＩ－０６１０、Ｉ－ＢＥＴ７６２、ＯＴＸ０１５、ＦＴ－１１０１、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＰＬＸ５１１０７、ＧＳ－５８２９およびＡＢＢＶ－０７５が含まれる。これらの成果は有望であるが、オフターゲット効果に関連する毒性を低減しながら強化された有効性を提供する、ＢＥＴ阻害剤のより良い選択性と改善された持続性が必要である。本発明は、新規ＢＥＴ阻害剤に関する。
ある態様において、式(Ｊ)：
Figure 2022538917000001
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は本明細書で定義されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物は、標的を選択的に阻害し、目的のタンパク質に共有結合するＢＥＴ阻害剤である。いくつかの実施態様において、ＢＥＴ阻害剤は、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組合せで含む医薬組成物がここに提供される。
いくつかの実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
いくつかの実施態様において、個体におけるＢＥＴファミリーのタンパク質の阻害により媒介される疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を、対象に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与することを含む。
いくつかの実施態様において、ＢＥＴの阻害により改善される障害の処置または予防方法がここに提供される。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。
別の態様において、前記方法は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳの処置または予防方法に関する。いくつかの実施態様において、このような方法は、治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。
別の態様において、本明細書に開示される状態および障害の処置または予防のための医薬の製造における、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の、単独でのまたは薬学的に許容される担体を伴うまたは伴わない第二の薬剤との組合せでの使用が、ここに提供される。
別の態様において、本明細書に示される式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の構造を有する化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩についての合成法が提供される
発明の詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖および分枝鎖の一価炭化水素構造ならびにそれらの組合せをいい、かつそれらを含む。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)を有する、２～６炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルキル基である。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ８アルキル」)を有する、３～８個の炭素原子(「Ｃ３－Ｃ８アルキル」)を有する、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキル」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５アルキル」)を有するまたは１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキル」)を有するアルキル基である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、そのホモログおよび異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのような基を含む。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、かつ指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。アルケニル基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置または代替的に、「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」)、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)または２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルケニル基である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル(またはアリル)、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１,３－ジエニル、２－メチルブタ－１,３－ジエニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキレン」は、二価である以外、アルキルと同一の残基をいう。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５個のアルキレン」)を有する、１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」)を有するまたは１～３個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(－ＣＨ２－)、エチレン(－ＣＨ２ＣＨ２－)、プロピレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)、ブチレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」)を有する、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」)を有するアルキニル基である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル(またはプロパルギル)、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アリール」は多不飽和芳香族炭化水素基をいい、かつこれらを含む。アリールはさらに縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。一例において、アリール基は６～１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏをいう。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する)を有する、全飽和、単または多不飽和であり得るが、非芳香族である環状の一価炭化水素をいい、かつこれらを含む。シクロアルキルはシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から構成され得るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルは縮合していても、スピロでももしくは架橋していてもまたはそれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは３～１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることにより称され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは同一であり得るが必ずしも同一ではない２個(「ジ」)または３個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを示し；従って、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル(－ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素原子がハロゲンに置き換わったアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(－ＯＣＦ３)である。
用語「ヘテロアリール」は、１～１０個の環炭素原子および、限定されないが、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロアリール基は環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドール、ベンゾチアジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾピリジニルなどを含む。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子および、１～４個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和非芳香族基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。１を超える環を含むヘテロ環は縮合していても、スピロであってももしくは架橋していてもまたはそれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１以上の縮合環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
「オキソ」は部分＝Ｏをいう。
「場合により置換されていてよい」は、特に断らない限り、基が非置換であり得るまたはその基について挙げられる同一でも異なってもよい１以上(例えば、１、２、３、４または５)の置換基で置換され得ることを意味する。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。
用語「ＢＥＴ」は、ブロモドメインおよび末端外ドメインファミリーをいう。
本明細書で使用される用語「ＢＲＤ」は、１以上のブロモドメイン末端外ドメインファミリータンパク質(ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ)をいう。
「疾患」は、具体的には、動物またはその一部のいずれかの不健康な状態をいう。「任意の」または「場合により」は、続けて記載された事象または状況が生じても生じなくてもよく、かつその記載が、その事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
「薬学的に許容される」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にまたはその他の点で好ましい医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、これは動物的使用ならびにヒトでの薬学的使用に許容されることを含む。
「薬学的に許容される塩」は、上記で定義されるように薬学的に供され、かつ所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－(４－ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ[２.２.２]オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’－メチレンビス(３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸)、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩を含む。
さらに、薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができるとき、形成され得る。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどを含む。
「治療有効量」は、疾患を処置するために動物に投与するとき、疾患のこのような処置に影響を与えるのに十分な量を意味する。
「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の臨床的結果を含む結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次の１以上を含む：疾患または障害から生じる１以上の症状を低減させること、疾患または障害の程度を減退させること、疾患または障害を安定化させること(例えば、疾患または障害の悪化を予防するまたは遅延させること)、疾患または障害の発症または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または鈍化させること、疾患または障害の状態を改善すること、疾患または障害の寛解を(部分的または全体的に)提供すること、疾患または障害の処置に必要な１以上の他の医薬の用量を低減すること、疾患または障害の処置のために使用される他の医薬の効果を向上させること、疾患または障害の進行を遅延させること、クオリティ・オブ・ライフを向上させること、および／または患者の生存期間を延長させること。「処置」には、疾患または障害の病理学的結果の低減もまた、包含される。本発明の方法は、任意の１以上のこれらの処置の態様を企図する。
同一の分子式を有するが、性質またはそれらの原子の結合順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配列のみが異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時折、「光学異性体」と称される。それらの鏡像と重ね合わせることができる立体異性体は「アキラル」と称され、重ね合わせることができない立体異性体は「キラル」と称される。４つの異なる基に結合した炭素原子は、「キラル中心」あるいは「不斉炭素」と称される。
化合物がキラル中心を有するとき、相反するキラリティーの一対のエナンチオマーが考えられる。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置で特徴化され得て、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則により(すなわち、(Ｒ)および(Ｓ)異性体として)または分子が偏光面を回転させる方法によって記述され得て、右旋性または左旋性として(すなわち、それぞれ(＋)および(－)異性体として)示され得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはその混合物として存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と称され、その(ＲＳ)－または(±)－混合物として記載され得る。特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーおよびその混合物、ラセミ体またはその他の形態を含むことが意図される。立体化学的命名法、立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当分野において既知である("Advanced Organic Chemistry", 3rd edition March, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985の第4章、「discussion」を参照)。
化合物
いくつかの実施態様において、式(Ｊ)：
Figure 2022538917000002
 〔式中、
各----は独立して、単結合または二重結合であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであ、但し、
(１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
(３)Ｍ１またはＭ２のいずれかはＳであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３はｍが０、１、２または３である－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４；場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；またはＣ２－Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ６－Ｃ１４アリール、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよく、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよく、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨにより置換されていてよいか、
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
Figure 2022538917000003
 〔式中、
各----は独立して、は独立して、単結合または二重結合であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは独立して、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり
Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
(１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
(３)Ｍ１またはＭ２の少なくとも一方はＳであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここでｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよく、
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ１はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａは水素、ハロゲンまたは場合によりＲ１２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａはフルオロまたはクロロのようなハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａはメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ２はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたは場合によりＲ１２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａはフルオロまたはクロロのようなハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａはメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＲ２ａおよびＲ２ａは水素である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ１はＳであり、Ｍ２はＣＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＳであり、Ｍ２はＣＲ２ａであり、ここでＲ２ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａであり、Ｍ２はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａであり、ここでＲ１ａは水素であり、Ｍ２はＳである。
いくつかの実施態様において、式(II)、
Figure 2022538917000004
 〔式中、Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｉ)について本明細書で定義される〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IIa-1)～(IIa-8)
Figure 2022538917000005
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒｃ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１およびＷ１は式(Ｉ)について本明細書で定義され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ１２、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１２であり；
但し：
１．Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の多くとも１つがＳまたはＯであり、
２．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の多くとも３つがＮであり；
３．Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つがＣＲ１２またはＮＲ１２である〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-1)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-2)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-3)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-4)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-5)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-6)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-7)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIa-8)のものである。
いくつかの実施態様において、式(III)
Figure 2022538917000006
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(Ｉ)について本明細書で定義される〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(IIIa-1)～(IIIa-8)：
Figure 2022538917000007
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒｃ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１およびＷ１は本明細書の式(Ｉ)で定義され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ１２、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ１２であり；
但し：
１．Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の多くとも１つがＳまたはＯであり、
２．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の多くとも３つがＮであり；
３．Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つがＣＲ１２またはＮＲ１２である〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-1)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-2)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-3)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-4)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-5)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-6)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-7)のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIa-8)のものである。
いくつかの実施態様において、式(IV)：
Figure 2022538917000008
 〔式中、
各----は独立して、単結合または二重結合であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり
Ｒｃは独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
(１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
(３)Ｍ１およびＭ２の少なくとも一方はＳであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３は、ｍが０、１、２または３である－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４；場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル；またはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよく、
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(IV)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｍ１はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａは水素、ハロゲンまたは場合によりＲ１２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａはフルオロまたはクロロのようなハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａはメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａおよびＲ１ａは水素である。
式(IV)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｍ２はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたは場合によりＲ１２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキル。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａはフルオロまたはクロロのようなハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａはメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素である。
式(IV)の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のいくつかの実施態様において、Ｍ１はＳであり、Ｍ２はＣＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＳであり、Ｍ２はＣＲ２ａであり、ここでＲ２ａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａであり、Ｍ２はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ１ａであり、ここでＲ１ａは水素であり、Ｍ２はＳである。
いくつかの実施態様において、式(Ｖ)
Figure 2022538917000009
 〔式中、Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(IV)について本明細書で記載される〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Va-1)～(Va-11)：
Figure 2022538917000010
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒｃ１、Ｚ１およびＷ１は式(IV)について本明細書で記載され、
ｎは０、１、２、３、４または５である〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-1)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-2)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-3)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-4)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-5)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-6)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-7)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-8)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-9)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-10)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(Va-11)のものである。
いくつかの実施態様において、式(VI)
Figure 2022538917000011
 〔式中、Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(IV)について本明細書で記載される〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(VIa-1)～(VIa-11)：
Figure 2022538917000012
 〔式中、
Ｘ、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１ａ、Ｒｃ１、Ｚ１およびＷ１式(IV)について本明細書で記載され、
ｎは０、１、２、３、４または５である〕
のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-1)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-2)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-3)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-4)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-5)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-6)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-7)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-8)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-9)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-10)のものである。いくつかの実施態様において、式(IV)の化合物は式(VIa-11)のものである。
本明細書に記載の特定の値は、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される互変異性体についての値である。２以上の値は組み合わせられ得ると理解されるべきである。式(Ｊ)またはいずれかの関連する式の任意の可変基は、可変基の各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、任意の他の可変基と組み合わせられ得ると理解されるべきである。したがって、式(Ｉ)または任意の関連する式の化合物の任意の可変基は、可変基の各々および全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、式(Ｉ)または任意の関連する式の化合物についての可変基と組み合わせられ得る。式(Ｉ)について提供される任意の実施態様は、各々および全ての実施態様が具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、、適用可能な場合、他の式、例えば、式(Ｊ)に対して等しく適用可能である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＸはＯである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＸはＳである。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｘは式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ３アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルまたはシクロブチルのようなＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメタノール、エタノール、１－プロパノールまたは２－プロパノールのような－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨである。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＲａである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒａは水素である。いくつかの実施態様において、ＲａはメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｇ１はＣＲａおよびＲａは水素である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｇ１は式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３または－ＯＣＦ３のような－ＯＲ１０である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はシアノである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はフルオロまたはクロロのようなハロゲンである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルまたはエチルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＦ３のようなＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、５～１０員ヘテロアリール、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかの実施態様において、Ｒ２が場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ３はＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000013
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２非置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよい６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよい５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000014
 であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000015
 であり、これらの各々は場合によりＲ１２で置換されていてよく、ここで各Ｒ１２は独立して、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＲ１５Ｒ１６またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000016
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は場合によりＲ１２で置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は非置換－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000017
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000018
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000019
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000020
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000021
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は
Figure 2022538917000022
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＨ、
Figure 2022538917000023
 である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環はＲ２で置換されたチオフェニルであり、ここでＲ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、場合により－ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１５もしくはハロゲンで置換されていてよい５～１０員ヘテロアリールまたは場合により－ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000024
 である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000025
 〔式中、波線はＡ環との結合点を示す〕
である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000026
Figure 2022538917000027
 〔式中、波線はＡ環との結合点を示す〕
から成る群から選択される。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000028
Figure 2022538917000029
 〔式中、波線はＡ環との結合点を示す〕
から成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000030
 である。いくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000031
 である。いくつかの実施態様において、Ｃ環は
Figure 2022538917000032
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１はＯであり、Ｚ１はＣ－Ｏ－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１は－ＮＲｗ１－であり、Ｚ１はＣ－ＮＲｗ１－Ｒｃである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１は場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ１はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１は－ＮＨ－であり、Ｚ１はＣ－ＮＨ－Ｒｃである。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ１およびＺ１は式(Ｉ)について記載されたものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ＲｃはＣ６－Ｃ１４アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでＲｃの前記Ｃ６－Ｃ１４アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、各Ｒｃ１は独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ６－Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは非置換Ｃ６－Ｃ１４アリールである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは非置換フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルであり、ここで各Ｒｃ１は独立して、メチルまたはフルオロである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒｃは非置換５員または６員ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリルまたはフラニルであり、これらの各々は非置換である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリルまたはフラニルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよい。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは式(Ｉ)について記載されるものと同一の範囲内で本明細書において提供されるとおりである。
いくつかの実施態様において、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒｃ１は独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、各Ｒｃ１はハロゲンである。いくつかの実施態様において、ＲｃはＣ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで各Ｒｃは場合により、Ｒｃ１で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000033
 〔式中、
波線は結合点を示し、
ｎは０、１、２、３、４または５である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000034
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000035
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000036
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000037
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000038
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000039
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000040
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000041
 である。いくつかの実施態様において、各Ｒｃ１は独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000042
 〔式中、波線は結合点を示す〕
から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000043
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000044
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000045
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000046
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000047
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000048
 から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000049
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000050
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000051
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000052
 である。いくつかの実施態様において、Ｒｃは
Figure 2022538917000053
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２はＣ－Ｗ２－Ｒｄである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－Ｏ－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は結合である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－ＮＲｗ２－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２は水素または場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－ＮＲｗ２－であり、Ｒｗ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒｗ２は場合によりオキソ、ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２はメチルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｗ２はＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－ＮＲｗ２－であり、Ｒｗ２は－ＣＨ３－である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｗ２は－ＮＲｗ２－であり、Ｒｗ２は水素である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ２は式(Ｉ)について記載されたものと同一の範囲内で提供される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｄは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｄはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒｄはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｚ２はＣ－Ｗ２－Ｒｄであり、ここでＷ２は結合であり、Ｒｄは水素である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＮである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ－Ｒｅである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅは水素である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲンである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒｅはシアノである。いくつかの実施態様において、Ｒｅはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルのような３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｒｅはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキル。いくつかの実施態様において、Ｚ３はＣ－ＲｅおよびＲｅは水素である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｚ３は式(Ｉ)について記載されたものと同一の範囲内で提供される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４またはハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは０である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは１である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは２である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４であり、ここでｍは０である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４であり、ここでｍは０であり、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４であり、ここでｍは０であり、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４はメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルのようなＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000054
 である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000055
 である。式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000056
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000057
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000058
 〔式中、波線は結合点を示す〕
である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は式(Ｉ)について記載されたものと同一の範囲内で提供される。
式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000059
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は場合により－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000060
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000061
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000062
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000063
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000064
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022538917000065
 〔式中、波線は結合点を示す〕
である。
式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は次の特徴の１以上を有する：
(Ｉ)ＸはＯである；
(II)Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキル、例えば、メチルである；
(III)Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａは水素である；
(IV)Ｚ２はＣＨである；
(Ｖ)Ｚ３はＣＨである；
(VI)Ｒ２は
(１)場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、例えば、
Figure 2022538917000066
 (２)場合によりＲ１２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリール、例えば、
Figure 2022538917000067
 または
(３)場合によりＲ１２で置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2022538917000068
 である；
(VII)Ｒ３は
(４)－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、例えば、
Figure 2022538917000069
 または
(５)－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、例えば、
Figure 2022538917000070
 である；および
(VIII)Ｚ１はＣ－Ｏ－Ｒｃであり、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニル、例えば、
Figure 2022538917000071
 である。いくつかの実施態様において、(Ｉ)が適用される。いくつかの実施態様において、(II)が適用される。いくつかの実施態様において、(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(IV)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｖ)が適用される。いくつかの実施態様において、(VI)が適用される。いくつかの実施態様において、(VII)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)が適用される。いくつかの実施態様において、(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(２)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(３)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(１)、(VII)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(２)、(VII)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(３)、(VII)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(４)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(５)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(VIII)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(５)が適用される。
式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は次の特徴の１以上を有する：
(Ｉ－１)ＸはＯである；
(II－１)Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキル、例えば、メチルである；
(III－１)Ｇ１はＣＲａであり、ここでＲａは水素である；
(IV－１)Ｚ２はＣＨである；
(Ｖ－１)Ｚ３はＣＨである；
(VI－１)Ｒ２は
(１－１)場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、例えば、
Figure 2022538917000072
 (２－１)場合によりＲ１２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリール、例えば、
Figure 2022538917000073
 (３－１)場合によりＲ１２で置換されていてよい－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2022538917000074
 または
(４－１)水素
である；
(VII)Ｒ３は
(５－１)－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、例えば、
Figure 2022538917000075
 (６－１)－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、例えば、
Figure 2022538917000076
 (７－１)場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、例えば、
Figure 2022538917000077
 または
(８－１)Ｃ２－Ｃ６アルケニル
である；および
(VIII－１)Ｚ１は、Ｒｃが場合によりＲｃ１で置換されていてよいフェニルであるＣ－Ｏ－Ｒｃ、例えば、
Figure 2022538917000078
 である。
いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(II－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(III－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(IV－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｖ－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(VI－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(VII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(１－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(３－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(４－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(７－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(８－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(VI－１)、(VII－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(VII－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(１－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、
(IV－１)、(Ｖ－１)、および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(２－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)および(３－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(１－１)、(VII－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(２－１)、(VII－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(３－１)、(VII－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(VI－１)、(５－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(VI－１)、(６－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII－１)および(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(VIII－１)および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(１－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(３－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(１－１)および(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(１－１)および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２－１)および(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２－１)および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(３－１)および(５－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(３－１)および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(７－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、および(６－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(１－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(７－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(II－１)、(III－１)、(IV－１)、(Ｖ－１)、(６－１)、および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(１－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(７－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(６－１)および(VIII－１)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ－１)、(VII－１)、および(８－１)が適用される。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの式の化合物、例えば、式(Ｉ)の化合物についての任意の可変基は、可変基の各々のおよび全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの式の化合物、例えば、式(Ｉ)の化合物についての任意の他の可変基と組み合わせられ得ると理解されるべきである。例えば、Ｒ３の各々の記載は、各々のおよび全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、Ｂ環上の他の可変基の各々の記載(Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)と組み合わせられ得ると理解されるべきである。同様に、Ｒ３の各々の記載は、各々のおよび全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、Ａ環上の全ての可変基の各々の記載(Ｘ、Ｒ１、Ｇ１)および／またはＣ環上の全ての可変基の各々の記載と組み合わせられ得ることが理解される。Ｂ環上の全ての可変基の各々の記載(Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)は、各々のおよび全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、Ａ環上の全ての可変基の各々の記載(Ｘ、Ｒ１、Ｇ１)と組み合わせられ得ることもまた、理解される。同様に、Ｂ環上の全ての可変基の各々の記載(Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３)は、各々のおよび全ての組合せが具体的かつ個別に列挙されるのと同様に、Ｃ環上の全ての可変基の各々の記載(Ｍ１、Ｍ２、Ｒ２)と組み合わせられ得ることが理解される。例えば、ある態様において、Ｂ環上の全ての可変基の各々の記載は、ある態様において、ＸがＯであり；Ｇ１がＣＨであり；Ｒ１がメチルであるＡ環の可変基と組み合わせられ得ることが理解される。あるこのような例において、Ｂ環は本明細書に記載のいずれかの例で定義されるとおりであり、Ａ環はＸがＯであり；Ｇ１がＣＨであり；Ｒ１がメチルであるような可変基を有し、Ｃ環は置換チオフェニルである。別の例として、別の態様において、Ｒ３が
Figure 2022538917000079
 であり；Ｚ２およびＺ３がＣＨであり；Ｚ１が、－Ｗ１－Ｒｃが
Figure 2022538917000080
 であるＣ－Ｗ１－Ｒｃである、化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。別の例として、
Ｒ３が
Figure 2022538917000081
 であり；Ｚ２およびＺ３がＣＨであり；Ｚ１が、－Ｗ１－Ｒｃが
Figure 2022538917000082
 であるＣ－Ｗ１－Ｒｃである、化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される
薬学的に許容される塩のような本明細書において言及される化合物の塩もまた、提供される。本発明はまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態およびいずれかの互変異性体または他の形態を含む、いずれかのまたは全ての立体化学形態を含む。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、精製された形態であり得て、精製された形態の化合物を含む組成物がここに記載される。本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋は形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を含む化合物またはその塩以外の化合物を示す。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで組成物は２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の不純物を含む。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで組成物は３％以下、２％以下、１％以下または０.５％以下の不純物を含む。
代表的な化合物を表１および２に列挙する。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが化合物番号により下記の表に含まれ、それらの対応する構造はそれらから容易に決定できることが理解される。
Figure 2022538917000083
Figure 2022538917000084
Figure 2022538917000085
Figure 2022538917000086
Figure 2022538917000087
Figure 2022538917000088
Figure 2022538917000089
Figure 2022538917000090
Figure 2022538917000091
Figure 2022538917000092
Figure 2022538917000093
Figure 2022538917000094
Figure 2022538917000095
Figure 2022538917000096
Figure 2022538917000097
Figure 2022538917000098
Figure 2022538917000099
Figure 2022538917000100
Figure 2022538917000101
Figure 2022538917000102
Figure 2022538917000103
Figure 2022538917000104
Figure 2022538917000105
Figure 2022538917000106
Figure 2022538917000107
Figure 2022538917000108
Figure 2022538917000109
いくつかの実施態様において、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、個々の異性体またはその異性体の混合物およびその使用を含む、表１に記載の化合物がここに提供される。いくつかの実施態様において、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、個々の異性体またはその異性体の混合物およびその使用を含む、化合物１～１４７がここに提供される。いくつかの実施態様において、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体、個々の異性体またはその異性体の混合物およびその使用を含む、化合物２.１～２.１０４がここに提供される。
本明細書に記載の実施態様および例は、適用可能な場合、本明細書で説明されるあらゆる式の化合物について適切である。
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、かつ個体に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で説明される方法において使用され得ると理解される。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本発明は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１個またはいくつかの互変異性形態のみが明確に示されていても、各々および全ての変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、優占形態であってもよく、優占形態でなくてもよい。
本発明はまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することを意図し、各固有の立体異性体は接尾語「ａ」、「ｂ」などを有する化合物番号を有する。化合物の結晶または非結晶形態のような化合物の全ての形態もまた、本発明により包含される。特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物またはラセミまたは非ラセミ混合物のような２以上の立体化学形態を含む本発明の化合物の混合物を任意の割合で含む組成物のような、本発明の化合物を含む組成物もまた、意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構築する原子の１以上に非天然割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は、１以上の原子の一部が同一原子の同位体により置換されている、同位体標識した本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその変型体のように同位体標識される。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識化合物(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)は、化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減に由来する特定の治療的利点を提供でき、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる方法および技術または対応する標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬に置き換えた添付の実施例に記載されるものと類似の手順により製造され得る。
本発明は、記載された何れかの化合物の何れかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生じ得るような、化合物の中間体および代謝産生物のような、記載の化合物のいずれかの生体内変化により生じる任意の化学種を含み得る。
本明細書に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器はバイアル、広口瓶、アンプル、前充填シリンジ、ｉ.ｖ.バッグなどであり得る。
好ましくは、本明細書で説明される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
本明細書に記載される１個またはいくつかの化合物は、化合物または有効成分としての化合物を当分野において既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造に使用され得る。薬物療法の治療形態により、担体は異なる形態で存在し得る。ある一例において、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかに使用するため、例えば、癌の処置のためのものである。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが必要な場合、これはエナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。従って、例えばジアステレオマー誘導体はエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーは、その後任意の適した手法、例えば結晶化により分離され得て、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いて得られ得る。
化合物の特定の異性体を得ることまたは別の方法で反応生成物を精製することを望む場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離法はまた、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
ここに提供される化合物の溶媒和物および／もしくは多形またはその薬学的に許容される塩もまた、企図される。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化のプロセス中にしばしば形成される。溶媒が水であるとき、水和物が形成されるまたは溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。
多形は、化合物の同一の元素組成物の異なる結晶形成配置を含む。多形は通常、種々のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子が、単結晶形態を支配し得る。
スキームおよび特定の実施例の記載に使用される略語は、次の意味を有する：エチルアルコールについてＥｔＯＨ、ビス(ピナコラト)ジボロンについてＢ２Ｐｉｎ２、酢酸カリウムについてＫＯＡｃ、ジメチルスルホキシドについてＤＭＳＯ、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)についてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；トリエチルアミンについてＥｔ３Ｎ；ジクロロメタンについてＤＣＭ、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンについてＤＩＰＥＡ、テトラヒドロフランについてＴＨＦ、プロピルホスホン無水物についてＴ３Ｐ、４－ジメチルアミノピリジンについてＤＭＡＰ、高速液体クロマトグラフィーについてＨＰＬＣ。
一般式(Ｉ)、(II)、(IIa-1)～(IIa-7)、(III)または(IIIa-1)～(IIIa-7)および特定の実施例の化合物を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、スキームに示される反応経路により製造され得る。スキームにおいて使用される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｃ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｚ２、Ｚ３、Ｗ１およびｍは、特に断らない限り、概要および詳細な説明の節に示された意味を有する。
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一般的合成スキーム１～スキーム４および当業者に明確に知られた工程を含む本発明の合成経路は、適切な出発物質および示された工程で使用される試薬に伴って、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物に記載された置換基が変化し得ることが理解される。
一般的合成スキーム１～６および当業者に明確に知られた工程を含む本発明の合成経路は、適切な出発物質および示された工程で使用される試薬に伴って、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物に記載された置換基が変化し得ることが理解される。
各々の別個の工程についての最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応材および使用される反応材に存在する置換基により変化し得る。特に断らない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な方法は、実施例の節で提供される。反応は、従来の方法で、例えば、残渣からの溶媒の除去によりさらに処理され得て、当分野で一般的に知られる方法、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーによりさらに精製され得る。
特に記載されない限り、出発物質および試薬は商業的に入手可能であるか、化学文献に記載の方法を用いて商業的に入手可能な物質から当業者により製造され得る。
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な変更、反応条件と両立しない可能性のある任意の化学的官能基の保護、および方法の反応順序の適切な時点での脱保護を含む慣例の実験が、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基ならびにこのような適切な保護基を用いた種々の置換基の保護および脱保護の方法は当業者に既知であり；この例は、全体の参照により本明細書に包含させるT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)において見られ得る。本発明の化合物の合成は、上記および特定の実施例に記載のスキームに記載された方法と類似の方法により達成され得る。
商業的に入手可能でないならば、出発物質は、標準的な有機化学的技術、構造的に類似の既知化合物の合成に類似する技術または上記スキームもしくは合成実施例の節に記載の方法に類似する技術から選択される方法により製造され得る。
光学活性形態の本発明の化合物が必要とされるとき、それは光学活性な出発物質を用いて、本明細書に記載の方法の一つを実施することにより得られ得る(例えば、適切な反応工程の不斉誘導により製造され得る)か、または標準的な方法(例えば、クロマトグラフィー分割、再結晶または酵素分割)を用いて、化合物もしくは中間体の立体異性体混合物の分割により得られ得る。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるとき、それは純粋な幾何異性体を出発物質として用いて上記方法の一つを実施することにより、またはクロマトグラフィー分離のような標準的な方法を用いて、化合物または中間体の幾何異性体混合物を分離することにより得られ得る。
医薬組成物および製剤
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。
医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書で説明される化合物は、ある態様において、精製された形態で存在し得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書で説明される。実質的に純粋な化合物の組成物のような、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
ある一例において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の一例において、組成物が、実質的に純粋な形態の化合物を含んで提供される。別の一例において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の一例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のあらゆる化合物またはその形態に適用される。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、舌下または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供する。
本明細書に記載の１個もしくは数個の化合物またはその塩は、有効成分としての化合物または複数の化合物またはその塩を上記の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤のような製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)により、担体は多様な形態であり得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療的特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は既知の薬学的手法により製造され得る。適切な製剤は、例えば、引用により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤および硬殻または軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような一般的に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
軟殻ゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物の何れも、記載される任意の用量形態で錠剤に製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０mg錠として製剤され得る。
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた、記載される。ある一例において、組成物は化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の一例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
ここに提供される式の任意の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質管理のためのアッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
別の態様において、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程をさらに含み得る。他の実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経腸投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、組成物を凍結乾燥させ、凍結乾燥された調剤を形成することをさらに含む。ある実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-7)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-7)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体または塩の使用が提供される。
本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、いくつかのこのような実施態様において、方法は、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程をさらに含み得る。他の実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経腸投与に適切である。いくつかのこのような実施態様において、組成物を凍結乾燥させ、凍結乾燥された調剤を形成することをさらに含む。ある実施態様において、医薬の製造のための、ある実施態様において、医薬の製造のための、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体または塩の使用が提供される。
有効量の式(Ｉ)またはそのいずれかの実施態様、例または態様の化合物(集合的に、式(Ｉ)の化合物または本発明の化合物または本明細書に示されるまたは記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法がここに提供される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＢＥＴファミリータンパク質の阻害により媒介される疾患の処置方法が提供される。ある実施態様において、本発明は、ＢＥＴ阻害により改善される障害の処置または予防方法を提供する。
有効量の式(Ｊ)またはそのいずれかの実施態様、例または態様の化合物(集合的に、式(Ｊ)の化合物または本発明の化合物または本明細書に示されるまたは記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法がここに提供される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｊ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＢＥＴファミリータンパク質の阻害により媒介されるにより媒介される疾患の処置方法が提供される。ある実施態様において、本発明は、ＢＥＴ阻害により改善される障害の処置または予防方法を提供する。
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、炎症性疾患、癌のような増殖性疾患またはＡＩＤＳを処置するために使用され得る。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における癌の処置方法に関する。いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における癌の処置方法に関する。特定の実施態様において、癌は、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化(形成異常および異形成)、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠芽腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン感受性および非感受性前立腺癌、化学療法段階前または後のエンザルタミド(ＸＴＡＮＤＩ)およびアビラテロン耐性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌(ＮＭＣ)、非小細胞性肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍から成る群から選択される。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、さらなる治療剤は抗癌剤である。具体的な実施態様において、さらなる治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５－アザシチジンから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液型円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む赤血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔性リンパ腫)、胸腺リンパ腫、小細胞癌を含む肺癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質含、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌を含む消化器癌、原発性表在性膀胱腫瘍を含む膀胱癌を含む尿路癌、膀胱の侵襲性移行細胞癌および筋層浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管悪性腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞侵襲、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍悪化、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫の何れかである。
いくつかの実施態様において、個体における癌はＢＥＴタンパク質をコードする遺伝子の１以上の変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、ＢＲＤ４の変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、ｃ－ＭＹＣの変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、変異ＭＹＣＮの変異または増幅または過剰発現を有する。いくつかの実施態様において、個体における癌は、アンドロゲン受容体(ＡＲ)発現により特徴付けられる。
いくつかの実施態様において、(ａ)(ｉ)ＢＲＤ４または他のＢＥＴファミリーメンバーの変異または増幅または過剰発現または(ii)癌におけるｃ－ＭＹＣの変異または増幅または過剰発現に基づいて処置のために患者を選択すること、および(ｂ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における癌の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、癌は、１以上の変異または増幅を検出するために配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、生検された癌から配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、個体からの循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)をシーケンシングすることにより配列決定される。いくつかの実施態様において、(ａ)(ｉ)ＢＲＤ４または他のＢＥＴファミリーメンバーの変異または増幅または過剰発現または(ii)癌におけるｃ－ＭＹＣの変異または増幅または過剰発現に基づいて処置のために患者を選択すること、および(ｂ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における癌の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、癌は、１以上の変異または増幅を検出するために配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、生検された癌から配列決定される。いくつかの実施態様において、遺伝子は、個体からの循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)をシーケンシングすることにより配列決定される。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における疾患または状態の処置方法であって、ここで前記疾患または状態は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植片拒絶、骨関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における疾患または状態の処置方法であって、ここで前記疾患または状態は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植片拒絶、骨関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする治療有効量の式(Ｉ)の化合物、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態の処置方法であって、ここで前記疾患または状態は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多嚢胞性腎臓疾患および尿細管間質性腎炎から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における慢性腎疾患または状態の処置方法であって、ここで前記疾患または状態は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多嚢胞性腎臓疾患および尿細管間質性腎炎から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における急性腎傷害または疾患または状態の処置方法であって、ここで前記急性腎傷害または疾患または状態は、虚血再灌流誘発性、心臓および大手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性、および薬物毒性誘発性から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における急性腎傷害または疾患または状態の処置方法であって、ここで前記急性腎傷害または疾患または状態は、虚血再灌流誘発性、心臓および大手術誘発性、経皮的冠動脈形成術誘発性、造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性および薬物毒性誘発性から成る群から選択されるものである、方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳの処置方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳの処置方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、脂肪肝、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性ニューロパチーの処置方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、脂肪肝、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性ニューロパチーの処置方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における精子形成を阻害することによる対象における受精の予防方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における精子形成を阻害することによる対象における受精の予防方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
併用療法
ここに提供されるように、本明細書に開示される化合物またはその塩は、さらなる治療剤と組み合わせられ得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物または本発明の化合物または本明細書に示されるまたは記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、疾患は癌のような増殖性疾患である。別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における精子形成を阻害することによる受精の予防方法に関する。特定の実施態様において、方法は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は癌免疫療法剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は免疫賦活剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、チェックポイントタンパク質を標的とする(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、免疫応答腫瘍に対する免疫応答を刺激、強化または改善するために有効である。
いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物)または本発明の化合物または本明細書に示されるまたは記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を放射線療法と組み合わせて投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様の化合物(集合的に、(Ｉ)、(II)、(IIa-1)～(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)～(IIIa-8)、(IV)、(Ｖ)、(Va-1)～(Va-11)、(VI)、(VIa-1)～(VIa-11)の化合物)または本発明の化合物または本明細書に示されるまたは記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の化学療法剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の前に投与されるか、または化学療法剤の後に投与されるか、または化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはその薬学的に許容される塩化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の化学療法剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の前に投与されるか、または化学療法剤の後に投与されるか、または化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤の例は、ＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)、別のブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブ)、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤のようなＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、抗血管形成阻害剤、内分泌治療剤、抗エストロゲン治療剤、抗アンドロゲン治療剤、グルココルチコイド受容体阻害剤、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)または白金ベース化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、ペメトレキセドまたはこれらの組合せを含む。式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤の例は、ＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)、別のブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブ)、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤のようなＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ｗｅｅ１阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、抗血管形成阻害剤、内分泌治療剤、抗エストロゲン治療剤、抗アンドロゲン治療剤、グルココルチコイド受容体阻害剤、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)または白金ベース化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、ペメトレキセドまたはこれらの組合せを含む。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の前に投与されるか、ＤＮＡ損傷剤の後に投与されるか、ＤＮＡ損傷剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の前に投与されるか、ＤＮＡ損傷剤の後に投与されるか、ＤＮＡ損傷剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の前に投与されるか、ＤＮＡアルキル化剤の後に投与されるか、ＤＮＡアルキル化剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキルの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡアルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジンまたはニトロソウレア類)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の前に投与されるか、ＤＮＡアルキル化剤の後に投与されるか、ＤＮＡアルキル化剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))を投与することを含む、対象における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の前に投与されるか、トポイソメラーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはトポイソメラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の前に投与されるか、トポイソメラーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはトポイソメラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のアントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの前に投与されるか、アントラサイクリンの後に投与されるか、またはアントラサイクリンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)、式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のアントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの前に投与されるか、アントラサイクリンの後に投与されるか、またはアントラサイクリンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前に投与されるか、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前に投与されるか、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)または式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの前に投与されるか、タキサンの後に投与されるか、またはタキサンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のタキサン(例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの前に投与されるか、タキサンの後に投与されるか、またはタキサンと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの前に投与されるか、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの後に投与されるか、またはヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの前に投与されるか、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの後に投与されるか、またはヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の白金ベース化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベース化学療法剤の前に投与されるか、白金ベース化学療法剤の後に投与されるか、または白金ベース化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベース化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の白金ベース化学療法剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベース化学療法剤の前に投与されるか、白金ベース化学療法剤の後に投与されるか、または白金ベース化学療法剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベース化学療法剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のペメトレキセドを投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの前に投与されるか、ペメトレキセドの後に投与されるか、またはペメトレキセドと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のペメトレキセドを投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの前に投与されるか、ペメトレキセドの後に投与されるか、またはペメトレキセドと同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のキナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブまたはイブルチニブ)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の前に投与されるか、キナーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはキナーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のキナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブまたはイブルチニブ)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の前に投与されるか、キナーゼ阻害剤の後に投与されるか、またはキナーゼ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤の前に投与されるか、ｍＴＯＲ阻害剤の後に投与されるか、またはｍＴＯＲ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲ阻害剤の前に投与されるか、ｍＴＯＲ阻害剤の後に投与されるか、またはｍＴＯＲ阻害剤と同時に共投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の前に投与されるか、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の後に投与されるか、またはＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の前に投与されるか、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の後に投与されるか、またはＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはその薬学的に許容される塩は、ＰＩ３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与されるか、ＢＴＫ阻害剤の後に投与されるか、またはＢＴＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与されるか、ＢＴＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与されるか、ＢＴＫ阻害剤の後に投与されるか、またはＢＴＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11) )の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与されるか、ＢＴＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９またはそのいずれかの組合せの阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の前に投与されるか、ＣＤＫ阻害剤の後に投与されるか、またはＣＤＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７またはＣＤＫ９またはそのいずれかの組合せの阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の前に投与されるか、ＣＤＫ阻害剤の後に投与されるか、またはＣＤＫ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の前に投与されるか、ＤＤＲ経路阻害剤の後に投与されるか、またはＤＤＲ経路阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与されるＤＤＲ経路阻害剤。ＤＤＲ経路阻害剤の例は、ポリ(ＡＤＰ－リポース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ＡＴＭ)タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)阻害剤またはこれらの組合せを含む。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の前に投与されるか、ＤＤＲ経路阻害剤の後に投与されるか、またはＤＤＲ経路阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。ＤＤＲ経路阻害剤の例は、ポリ(ＡＤＰ－リポース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ＡＴＭ)タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)阻害剤またはこれらの組合せを含む。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の前に投与されるか、ＰＡＲＰ阻害剤の後に投与されるか、またはＰＡＲＰ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))またはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)有効量のＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の前に投与されるか、ＰＡＲＰ阻害剤の後に投与されるか、またはＰＡＲＰ阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の前に投与されるか、ＡＴＭタンパク質阻害剤の後に投与されるか、またはＡＴＭタンパク質阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の前に投与されるか、ＡＴＭタンパク質阻害剤の後に投与されるか、またはＡＴＭタンパク質阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の前に投与されるか、ＡＴＲタンパク質阻害剤の後に投与されるか、またはＡＴＲタンパク質阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の前に投与されるか、ＡＴＲタンパク質阻害剤の後に投与されるか、またはＡＴＲタンパク質阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の前に投与されるか、Ｃｈｋ１阻害剤の後に投与されるか、またはＣｈｋ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)、またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の前に投与されるか、Ｃｈｋ１阻害剤の後に投与されるか、またはＣｈｋ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＷｅｅ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の前に投与されるか、Ｗｅｅ１阻害剤の後に投与されるか、またはＷｅｅ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量のＷｅｅ１阻害剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の前に投与されるか、Ｗｅｅ１阻害剤の後に投与されるか、またはＷｅｅ１阻害剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１阻害剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8))の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および(ｂ)有効量の内分泌治療剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はエストロゲン治療剤である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤は選択的エストロゲン受容体分解剤(ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はアロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤は抗アンドロゲン治療剤(例えば、エンザルタミドまたはアパルタミド)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はＣＹＰ１７阻害剤(例えば、アビラテロン)である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の前に投与されるか、内分泌治療剤の後に投与されるか、または内分泌治療剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。いくつかの実施態様において、(ａ)有効量の式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)またはそのいずれかの実施態様、例または態様(集合的に、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11))またはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)内分泌治療剤を投与することを含む、個体における疾患の処置方法が提供される。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はエストロゲン治療剤である。内分泌治療剤は選択的エストロゲン受容体分解剤(ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はアロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤は抗アンドロゲン治療剤(例えば、エンザルタミドまたはアパルタミド)である。いくつかの実施態様において、内分泌治療剤はＣＹＰ１７阻害剤(例えば、アビラテロン)である。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の前に投与されるか、内分泌治療剤の後に投与されるか、または内分泌治療剤と同時に共投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、内分泌治療剤の１時間以上(例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
別の態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が、免疫応答を刺激させ、それにより対象における免疫応答をさらに強化するのに有効である１以上のさらなる薬剤と共投与される(別々でも同時でも良い)、併用療法が提供される。例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を、免疫応答が対象において刺激されるように、例えば、腫瘍増殖を阻害するために投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与される。別の態様において、対象は式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。別の態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)はヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体である(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から調製される)。別の態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が、免疫応答を刺激し、それにより対象における免疫応答をさらに強化し、刺激し、上方調節するのに有効である１以上のさらなる薬剤と共投与される(別々でも同時でも良い)、併用療法が提供される。例えば、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体を、免疫応答が対象において刺激されるように、例えば、腫瘍増殖を阻害するために投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩およびおよび抗ＰＤ－１抗体を投与される。別の態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。別の態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)はヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体である(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から調製される)。
ある実施態様において、本発明は、対象に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体治療量以下の用量で投与され、または両方とも治療量以下の用量で投与される。別の態様において、本発明は、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。ある実施態様において、本発明は、対象に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体は治療量以下の用量で投与され、または両方とも治療量以下の用量で投与される。別の態様において、本発明は、対象に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は対象に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与され、または両方とも治療量以下の用量で投与される。別の態様において、本発明は、対象に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。ある実施態様において、本発明は、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与され、または両方とも治療量以下の用量で投与される。別の態様において、本発明は、対象に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11の化合物その塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
特定の実施態様において、本明細書において検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体中で単一の組成物として同時に、または各々の薬学的に許容される担体中で別々の組成物として同時に投与され得る。別の態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与され、次に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体および式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＰＤ－１抗体が投与され、次に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－１抗体が投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、次に式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され得る。特定の実施態様において、本明細書において検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体中で単一の組成物として同時に、または各々の薬学的に許容される担体中で別々の組成物として同時に投与され得る。別の態様において、治療剤の組合せは逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与され、次に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－１抗体および式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＰＤ－１抗体が投与され、次におよび式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－１抗体が投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は逐次的に投与され得て、例えば、初めに抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、次に式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され得るか、または初めに式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され得る。
さらに、１を超える用量の組合せ治療剤が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順番は、各投与時点で逆転しても同一でもよく、逐次投与は同時投与またはそのいずれかの組合せと組み合わせられ得る。
場合により、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む)、細胞および免疫賦活サイトカインをコードする遺伝子を導入された細胞のような免疫原とさらに組み合わせられ得る。場合により、Ｏ式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩の組合せは、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む)、細胞および免疫賦活サイトカインをコードする遺伝子を導入された細胞のような免疫原とさらに組み合わせられ得る。
式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効率的に組み合わせられ得る。これらの例において、本発明の組合せ剤と投与される他の化学療法剤の用量を低減することが可能である。式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩との他の併用療法は、放射線、外科手術またはホルモン遮断を含む。血管形成阻害剤はまた、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成の阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源であり得る腫瘍細胞の死滅をもたらす。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効率的に組み合わせられ得る。これらの例において、本発明の組合せ剤と投与される他の化学療法剤の用量を低減することが可能である。式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩との他の併用療法は、放射線、外科手術またはホルモン遮断を含む。血管形成阻害剤はまた、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成の阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源であり得る腫瘍細胞の死滅をもたらす。
別の例において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は抗新生物抗体とともに使用され得る。例として、かつ理論に縛られることを望まないが、毒素にコンジュゲートした抗癌抗体または抗癌抗体を用いた処置は、癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅を誘導し得て、これはＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩により媒介される免疫応答を強化し得る。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との同時または逐次的またはそのいずれかの組合せと組み合わせた抗癌抗体を含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を強化し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩と組み合わせてさらに使用され得る。別の例において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は抗新生物抗体とともに使用され得る。例として、かつ理論に縛られることを望まないが、毒素にコンジュゲートした抗癌抗体または抗癌抗体を用いた処置は、癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅を誘導し得て、これはＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩により媒介される免疫応答を強化し得る。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体との同時または逐次的またはそのいずれかの組合せと組み合わせた抗癌抗体を含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を強化し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩と組み合わせてさらに使用され得る。
さらなる別の実施態様において、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)および式(IIIa-1)～(IIIa-8)の化合物またはその塩は、別のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる別の実施態様において、式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物またはその塩は、別のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
投与および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
化合物の有効量は、ある態様において、約０.０１～約１００mg／kgの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、通常の因子、例えば、投与または薬物送達の方法もしくは経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような通常の方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７mg～７ｇまたは１日に約７mg～３５０mgまたは１日に約３５０mg～１.７５ｇまたは１日に約１.７５～７ｇの範囲である。
ここに提供される方法の何れも、ある態様において、ここに提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれ以上の間、有効な投与レジメンにより個体に投与され、これはある例では個体の余命の期間であり得る。一例において、化合物は連日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、期間中継続的に(例えば、少なくとも１日１回)個体に投与される。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回投与であり得る。投与頻度は、１日１回を超える、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬」を含む間欠的(例えば、７日間の１日１回投与の後、７日間投与がなく、ある１４日の期間を、例えば約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上の間反復する)であり得る。投与頻度の何れも、本明細書に記載の任意の投与量と共に本明細書に記載の任意の化合物を使用し得る。
ここに提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路により個体に投与され得る。ここに提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる低用量を高頻度でまたは該化合物を単独でもしくは１以上のさらなる薬物と組み合わせて用いる維持療法の一部として投与し得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに記載の化合物の周期的な投与を含み得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を非経腸的に個体(例えば、ヒト)に投与することにより、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
本発明はまた、癌の処置、発症および／または進展の予防および／または遅延に使用するための本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)、ならびに本明細書に記載の他の方法を提供する。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
本発明の化合物またはその塩、組成物を含む製品および本明細書に記載の方法における使用に適切な包装の単位投与量もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、柔軟包装などを含む。製品は滅菌および／または密封されたキットであり得る。
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは１以上の本明細書に記載の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物を何れも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の１以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載の化合物を含む１以上の容器を含む。各成分は(２以上の成分があるならば)、別個の容器に包装されてよくまたはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命から可能であるならば、１つの容器で組み合わせられ得る。
キットは、単位剤型、大量包装(例えば、複数回用量容器)または単位未満の用量であり得る。例えば、キットは、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書で説明される疾患(例えば、高血圧)に有用な薬学的に活性な第二の化合物を含み、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の有効な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、複数回用量の化合物および使用のための指示を含んでよく、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)での保存および使用に十分な量で包装され得る。
キットは場合により、本発明の方法における成分の使用に関する、一組の指示、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、一般には指示書を含んでよい。キットに含まれる指示書は、一般に、成分およびそれらの個体への投与についての情報を含む。
本発明は、次の実施例を参照することによりさらに理解することができ、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
一般的情報
１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHzスペクトロメーターで記録した。特に断らない限り、スペクトルは残存クロロホルム(δ ７.２６、１Ｈ)、ＤＭＳＯ(δ ２.５４、１Ｈ)またはメタノール(δ ３.３４、１Ｈ)を参照した。化学シフトはｐｐｍ(δ)で示され；多重度はｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｑ(四重線)、ｑｕｉｎｔ(五重線)、ｓｅｘｔ(六重線)、ｍ(多重線)およびｂｒ(幅広)で示される。カップリング定数Ｊは、ヘルツで示される。分析HPLCは、Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×150 mm, 5 μm)カラムを用いて、Agilent G1365Dダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1200 HPLCで実施した。分析LCMSは、Agilent 6410トリプル四重極LCMSで実施した。特に断らない限り、商業的に入手可能な試薬および溶媒は、受け取ったものを使用した。
選択された実施態様
実施態様１．式(Ｉ)：
式(Ｉ)：
Figure 2022538917000116
 〔式中、
各----は独立して、単結合または二重結合であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨまたはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは独立して、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａ；
Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
(１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接するに隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
(３)Ｍ１およびＭ２の少なくとも一方はＳではなく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルでり、ここでｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよく、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよく、
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２．化合物が式(II)のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Figure 2022538917000117
実施態様３．化合物が式(III)のものである、実施態様１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
Figure 2022538917000118
実施態様４．ＸがＯである、実施態様１～３のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様５．Ｇ１がＣＨである、実施態様１～４のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様６．Ｚ１がＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｒｃが場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ６－Ｃ１４アリールである、実施態様１～５のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様７．Ｒｃが場合によりハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである、実施態様６の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様８．Ｚ２がＣＨである、実施態様１～７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様９．Ｚ３がＣＨである、実施態様１～８のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１０．Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルである、実施態様１～９のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１１．Ｒ２が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、５～１０員ヘテロアリール、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよいものである、実施態様１～１０のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１２．Ｒ２が場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、前記Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成するものである、実施態様１１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１３．Ｒ２が場合によりＲ１２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリールである、実施態様１１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１４．Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４またはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、実施態様１～１３またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１５．Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である、実施態様１～１４のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１６．Ｒ３が
Figure 2022538917000119
 である、実施態様１～１５のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１７．Ｒ３が－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、実施態様１～１４のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１８．Ｒ３が
Figure 2022538917000120
 である、実施態様１７の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様１９．Ｒ１ａが水素である、実施態様１および３～１８のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２０．Ｒ２ａが水素である、実施態様１、２および４～１８のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２１．化合物が表１中の化合物から成る群から選択されるものである、実施態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施態様２２．実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施態様２３．処置を必要とする対象に治療有効量の実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により媒介される疾患の処置方法。
実施態様２４．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌の処置方法。
実施態様２５．実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)の阻害方法。
実施態様２６．ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により媒介される疾患を処置するための医薬の製造における、実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
実施態様２７．実施態様１～２１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含むキット。
実施態様２.１．式(IV)：
Figure 2022538917000121
 の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩〔式中、
各----は独立して、単結合または二重結合であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
Ｒａは水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで
Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
(１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接するに隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
(３)Ｍ１およびＭ２の少なくとも一方はＳであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ３はｍが０、１、２または３である－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４；場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル；またはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいか、
またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.２．Ｍ１がＳである、実施態様２.１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.３．Ｍ２がＳである、実施態様２.１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.４．ＸがＯである、実施態様２.１～２.３またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.５．Ｚ１がＣ－Ｏ－Ｒｃである、実施態様２.１～２.４のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.６．Ｒｃがフェニル、ピリジニルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよいのもである、実施態様２.５の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.７．Ｒｃが
Figure 2022538917000122
 〔式中、ｎは０、１、２、３または４である〕
である、実施態様２.５または２.６の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.８．各Ｒｃ１が独立して、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、実施態様２.６または２.７の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.９．Ｒｃが
Figure 2022538917000123
 である、実施態様２.８の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１０．Ｚ２がＣＨである、実施態様２.１～２.９のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１１．Ｚ２がＮである、実施態様２.１～２.９のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１２．Ｚ３がＣＨである、実施態様２.１～２.１１のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１３．Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルである、実施態様２.１～２.１２のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１４．Ｒ１がメチルである、実施態様２.１３の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１５．Ｇ１がＣＲａであり、ここで前記Ｒａが水素である、実施態様２.１～２.１４のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１６．Ｇ１がＮである、実施態様２.１～２.１５のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１７．化合物が表１中の化合物から選択されるものである、実施態様２.１の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
実施態様２.１８．実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施態様２.１９．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により介在される疾患の処置方法。
実施態様２.２０．処置を必要とする個体に治療有効量の実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌の処置方法。
実施態様２.２１．実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)の阻害方法。
実施態様２.２２．ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により媒介される疾患の処置のための医薬の製造における、実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
実施態様２.２３．実施態様２.１～２.１７のいずれか１つの化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含むキット。
合成実施例
実施例Ｓ－１：Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成(一般的方法１)(化合物１)
Figure 2022538917000124
 工程１．４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン：水(２５ｍＬ：２５ｍＬ)溶液にＫＯＨ(４.１５ｇ、７４.２ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。別の装置で、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ(８３９ｍｇ、７.９８ｍｍｏｌ、０.０８当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４５２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、０.０８当量)の１,４－ジオキサン：水(１０ｍＬ：１０ｍＬ)を窒素下で１５分間脱気した。最初に脱気した混合物の内容物を次に脱気した溶液へ移し、混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を６Ｎ－ＨＣｌで酸性化(ｐＨ 約２～３)し、ＥｔＯＡｃ(７００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３００ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールを粘性褐色固体(２.２ｇ、６４％)として得た。ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２．１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：室温で、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(０.５０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(８.９ｇ、２７.２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。その後、１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９３ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.２当量)を混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノンを灰白色固体(０.３０ｇ、２５％)として得た。ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋Ｈ]＋、３３９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３．１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.５５ｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン(５ｍＬ)溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２(０.５０ｇ、１.９６ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(０.４８ｇ、４.８９ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１２ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。その後、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンを黒色粘性液体(０.３５ｇ、５６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、１.３７(ｓ、６Ｈ)、１.２５(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１２Ｈ)
工程４ａ．４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、１当量)にエチルアミン(１７ｍＬ；７０％ Ｈ２Ｏ溶液)を添加し、混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。２時間後に反応が完了し、そこへ氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを白色固体(１.２３ｇ、９５％)として得た。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４．４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：室温で、撹拌中の４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２７ｇ、０.８６ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン(１ｍＬ)溶液に、１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.４９ｇ、１.２８ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＮａ２ＣＯ３(０.２７ｇ、２.５７ｍｍｏｌ、３当量)の水(０.３ｍＬ)溶液を添加し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６３ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。４５分後に反応が完了し、混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを褐色粘性液体(０.１６ｇ、３８％)として得た。ＬＣＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５．Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：０℃で、撹拌中の４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０５０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３ｍＬ)にメチルリチウム(０.２ｍＬ、０.３３ｍｍｏｌ、６当量)を滴下添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した。１０分後に反応が完了し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ｍＬ)でゆっくりとクエンチした。その後、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを灰白色固体(３.５ｍｇ、７％)として得た。ＬＣＭＳ：５０９[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.８６(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.８５(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.０２(ｓ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、３.２４(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.００(ｓ、６Ｈ)、１.４５(ｓ、６Ｈ)、１.０９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－２：４－(２－(２,４－ジクロロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物２)
Figure 2022538917000125
 工程１．１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２,４－ジクロロフェノール(１ｇ、６.１ｍｍｏｌ、１当量)を用いて１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)エタノン(１.５６ｇ、７１％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３５９[Ｍ＋Ｈ]＋、３６１[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：１－(４－(２,４－ジクロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程３に従って、１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)エタノン(１ｇ、２.７７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて１－(４－(２,４－ジクロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.１９ｇ、１７％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４０７[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３ａ．４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４ａに従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.２３ｇ、９５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：１－(４－(２,４－ジクロロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１０ｇ、６１％、黒色粘性液体)を製造した。ＬＣＭＳ：５１５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジクロロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジクロロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(２－(２,４－ジクロロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１２ｍｇ、１１.５％、灰白色固体))を製造した。ＬＣＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.６５－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.５０(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３－７.０６(ｍ、２Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６５(ｓ、３Ｈ)、３.４０－３.３５(ｍ、２Ｈ)、１.５９(ｓ、６Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物３)の合成
Figure 2022538917000126
 工程１：１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン－１－オンの合成：一般的方法１、工程２に従って、２,４－ジフルオロフェノール(０.９８ｇ、８.４６ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン－１－オン(１.０ｇ、４０％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２７[Ｍ＋Ｈ]＋、３２９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程３に従って、１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン－１－オン(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(１.０ｇ、８７％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３７５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.２８ｇ、０.７６ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２ｇ、６５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０８ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００６ｇ、７％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４９９[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、
７.０４－６.９１(ｍ、３Ｈ)、６.８８－６.７８(ｍ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、３.３８(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.５８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－４：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(一般的方法２)(化合物４)
Figure 2022538917000127
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：０℃で、撹拌中の２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＮａＨ(０.７２１ｇ、１８.００ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(３.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによりモニタリングした。１０分後に反応が完了し、混合物に氷冷水(５０ｍＬ)を添加し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンを黄色固体(４.５ｇ、６８％)として得た。ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４２ｍｍｏｌ、１.０当量)のエタノール(２０ｍＬ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(６.６ｇ、１２４.１６ｍｍｏｌ)の水(２２ｍＬ)溶液を添加し、鉄粉(５.５ｇ、９９.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンを黒色粘性液体(３.５ｇ、９７％)として得た。ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法１、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：撹拌中のメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(６：３：１)(１０ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.７ｇ、１６.６ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。その後、得られた残渣を氷冷水(２０ｍＬ)で希釈し、２Ｎ－ＨＣｌを用いて酸性化(ｐＨ 約２)し、沈殿を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸を灰白色固体(４３０ｍｇ、９０％)として得た。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程５：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：０℃で、撹拌中の４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、１.４９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(７ｍＬ)溶液に、ＨＡＴＵ(１.１０ｇ、３.０ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＤＩＰＥＡ(１.６ｍＬ、８.８４ｍｍｏｌ、６当量)を続けて添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した。その後、アセトヒドラジド(０.３３ｇ、４.４７ｍｍｏｌ、３.０当量)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に反応が完了し、混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５ｍＬ)、塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドを黄色固体(３５０ｍｇ、６８％)として得た。ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋、３４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程６：４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：０℃で、撹拌中のＮ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１０ｍＬ)溶液にＰＯＣｌ３(０.３５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。１時間後に反応が完了し、混合物を氷冷条件で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンを黄色粘性固体(１１０ｍｇ、５８％)として得た。ＬＣＭＳ：３２６[Ｍ＋１]＋、３２８[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程７：４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程３に従って、４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０８５ｇ、５６％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４５９[Ｍ＋１]
工程８：Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：０℃で、撹拌中の４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０８５ｇ、０.１８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(０.０５６ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、エタンスルホニルクロライド(０.０９５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ、４.０当量)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(３０ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０ｍＬ)、塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－(４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミドを灰白色固体(４.２ｍｇ、４.１％)として得た。ＬＣＭＳ：５５１[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.８８(ｓ、１Ｈ)、７.７４(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２－６.９９(ｍ、３Ｈ)、６.４５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、３.２１－３１５(ｍ、２Ｈ)、２.６２(ｓ、３Ｈ)、２.０７(ｓ、６Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－５：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物５)
Figure 2022538917000128
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、９０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.２ｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１当量)および２,２,２－トリフルオロエタナミン(０.０４ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、２.０当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２ｇ、７８％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３６９[Ｍ＋１]＋、３７１[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２ｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(７０ｍｇ、２４％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５３７[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０９５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(２,２,２－トリフルオロエチル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００６ｇ、１２.５％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５５３[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ４)：δ ７.７９(ｓ、１Ｈ)、７.６２－７.５０(ｍ、３Ｈ)、７.０３－６.９０(ｍ、３Ｈ)、６.８２(ｄｄｄ、Ｊ＝１２.８、６.９、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.０５(ｑ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、１.５８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－６：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－カルボニル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物６)の合成
Figure 2022538917000129
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：撹拌中のメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ[６：３：１；(１０ｍＬ)]溶液にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.３９ｍｇ、３３.３ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(３０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ－ＨＣｌを用いて酸性化(ｐＨ 約２)し、沈殿固体を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸を灰白色固体(３８０ｍｇ、３９％)として得た。ＬＣＭＳ：２８７[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法１、工程４に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.０８ｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１ｇ、７９％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４５６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１０ｇ、９７％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－カルボニル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：０℃で、撹拌中の４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ、１当量))のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液に、ＨＡＴＵ(０.１３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.１５３ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ、４当量)を続けて添加し、同一の温度で１０分間撹拌した。その後、ピペリジン(３７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、２.０当量)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。２時間後に反応が完了し、混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－カルボニル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンを灰白色固体(０.００４ｇ、４％)として得た。ＬＣＭＳ：５３９[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄｄｄ、Ｊ＝１１.３、８.７、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、７.１１(ｔｄ、Ｊ＝９.３、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｔ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.０８(ｓ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.５２(ｍ、４Ｈ)、２.０８(ｍ、４Ｈ)、１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.４６(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－７：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物７)の合成
Figure 2022538917000130
 工程１：４－ブロモ－２－(ヒドロキシメチル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：－１０℃で、ＬｉＡｌＨ４(１１３ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ、１.８当量)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５００ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ ＴＨＦ溶液)をゆっくりと添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した。１０分後に反応が完了し、混合物飽和硫酸ナトリウム溶液(３０ｍＬ)でゆっくりとクエンチした。粗製の混合物をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で洗浄しながらセライトベッドでろ過した。その後、有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－２－(ヒドロキシメチル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンを粘性固体(３０５ｍｇ、６７％)として得た。ＬＣＭＳ：２７４[Ｍ＋１]＋、２７６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：(４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネートの合成：０℃で、撹拌中の４－ブロモ－２－(ヒドロキシメチル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(３００ｍｇ、１.１.ｍｍｏｌ、１当量)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液に、トリエチルアミン(０.７５ｍＬ、５.５。ｍｍｏｌ、５当量)およびメタンスルホニルクロライド(０.１８ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ、３当量)を続けてゆっくりと添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(１００ｍＬ)を添加し、ＤＣＭ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ×２)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネートを褐色粘性液体(３００ｍｇ、７７％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、５.６１(ｓ、２Ｈ)、３.５０－３.５６(ｍ、３Ｈ)。
工程３：４－ブロモ－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：撹拌中のピペリジン(０.１１４ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ、２当量)のエタノール(８ｍＬ)溶液にＤＩＰＥＡ(０.５ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ、４当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ＥｔＯＨ(２ｍＬ)に溶解した(４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネート(３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ)を混合物に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。１時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフにより精製し、４－ブロモ－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンを灰白色固体(１２０ｍｇ、４１％)として得た。ＬＣＭＳ：３４１[Ｍ＋１]＋、３４３[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程４に従って、４－ブロモ－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(１４０ｍｇ、７８％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５０９[Ｍ＋１]＋
工程５：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０７０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(ピペリジン－１－イルメチル) チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(２８ｍｇ、４０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５２５[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.５６(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄｄ、Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｓ,１Ｈ)、７.０４－６.８８(ｍ、４Ｈ)、６.８７－６.７７(ｍ、１Ｈ)、３.７５(ｓ、２Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、２.４６(ｓ、４Ｈ)、１.９３(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.５８(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１０Ｈ)。
実施例Ｓ－８：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物８)の合成
Figure 2022538917000131
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：室温で、撹拌中のメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.４ｇ、１.３２ｍｍｏｌ)のトルエン(６ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(０.２７ｇ、１.９９ｍｍｏｌ、３当量)および(Ｅ)－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド(０.１５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(２０ｍＬ)を添加した。水層をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１０ｍＬ)、塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフにより精製し、４－ブロモ－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンを灰白色固体(０.４ｇ、９２％)として得た。ＬＣＭＳ：３２６[Ｍ＋１]＋、３２８[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：４－ブロモ－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.３ｇ、０.９２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１５ｇ、３３％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４９４[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０７０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(２ｍｇ、２.７％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５１０[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.８９(ｓ、１Ｈ)、７.６５－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７－６.９６(ｍ、２Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)、１.５９(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－９：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１４)の合成
Figure 2022538917000132
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４３０ｍｇ、９０％、灰白色固体)を得た。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１８ｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１当量)および１－(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(０.３０ｇ、１.８ｍｍｏｌ、３.０当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１４ｇ、５９％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３９５[Ｍ＋１]＋、３９７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１４ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.１９ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１.５当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１６ｇ、８０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５６３[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法２０、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０８０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－(１－(トリフルオロメチル)シクロプロピル)－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(５ｍｇ、６％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５７９[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.７７(ｓ、１Ｈ)、７.６１－７.５０(ｍ、３Ｈ)、６.９７(ｄｔ、Ｊ＝１５.５、９.４Ｈｚ、３Ｈ)、６.８３(ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、１.５７(ｓ、６Ｈ)、１.４３－１.３１(ｍ、２Ｈ)、１.１８(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ－１０：Ｎ－シクロプロピル－４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１４５)の合成
Figure 2022538917000133
 工程１：１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程２に従って、１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９８ｇ、８.４６ｍｍｏｌ、１.１当量)を用いて１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタノン(１.０ｇ、４０％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２７[Ｍ＋Ｈ]＋、３２９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン：一般的方法１、工程３に従って、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(１.０ｇ、８７％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３７５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３ａ：４－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.２ｇ、０.６６４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２０ｇ、９３％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２７[Ｍ＋Ｈ]＋、３２９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.１３ｇ、０.９７ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０７ｇ、４１％、褐色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４９５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：Ｎ－シクロプロピル－４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－シクロプロピル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０７０ｇ、０.１４１ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－シクロプロピル－４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００９ｇ、１２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５１１[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.６０－７.４９(ｍ、３Ｈ)、７.０４－６.９０(ｍ、３Ｈ)、６.８３(ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、２.８３(ｔｔ、Ｊ＝７.４、３.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.５７(ｓ、６Ｈ)、０.７９(ｔｄ、Ｊ＝７.１、５.０Ｈｚ、２Ｈ)、０.６２(ｐ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、２Ｈ)。
実施例Ｓ－１１：Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１４６)の合成
Figure 2022538917000134
 工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：一般的方法１、工程１に従って、２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、６４％)を製造した。ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２：１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：：一般的方法１、工程２に従って、１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９３ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.３０ｇ、２５％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋Ｈ]＋、３３９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程３に従って、１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.５５ｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.３５ｇ、５６％、黒色粘性液体)を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、１.３７(ｓ、６Ｈ)、１.２５(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１２Ｈ)。
工程４ａ：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.２３ｇ、９５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.２５ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.３当量)および ７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１６ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１３ｇ、５２％、褐色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１３ｇ、０.２６３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いてＮ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３５ｍｇ、２５％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５０９[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ８.１４(ｓ、１Ｈ)、７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、３.４５－３.３２(ｍ、２Ｈ)、２.０７(ｓ、６Ｈ)、１.５５(ｓ、６Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１２：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物１３)の合成
Figure 2022538917000135
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、９０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、１.４９ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(３５０ｍｇ、６８％、黄色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋、３４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程６に従って、Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.２０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(１１０ｍｇ、５８％、黄色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２６[Ｍ＋１]＋、３２８[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程７に従って、４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２ｇ、０.３０６ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.３０６ｇ、０.７９７ｍｍｏｌ、１.３当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１ｇ、３２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５０４[Ｍ＋１]＋
工程５：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０５ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(１３ｍｇ、２５％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５２０[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.８２(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄｄ、Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.０４(ｓ、１Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、２.０２(ｓ、６Ｈ)、１.４５(ｓ、６Ｈ)
実施例Ｓ－１３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物２３)の合成
Figure 2022538917000136
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法１、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.９ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.８５ｍｇ、６５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４５０ｍｇ、９２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４５６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.２０ｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(２００ｍｇ、７２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)および３,３－ジフルオロピペリジン(０.１５０ｇ、０.９５ｍｍｏｌ、３.０当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０１８ｇ、１０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５７５[Ｍ＋１]＋,１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｄｄｄ、Ｊ＝１１.４、８.７、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｓ、１Ｈ)、７.０９(ｔｄ、Ｊ＝９.１、５.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４－６.９５(ｍ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.０９(ｓ、１Ｈ)、３.９１(ｔ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、５Ｈ)、２.１０(ｄｄｔ、Ｊ＝１４.５、１０.４、６.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６７(ｓ、２Ｈ)、１.４６(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－１４：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(化合物１０)の合成
Figure 2022538917000137
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｍｇ、９０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋１]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、１.５ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(４５０ｍｇ、８７％、黄色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋、３４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程６に従って、Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.４５ｇ、１.３５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(２４０ｍｇ、５０％、黄色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２６[Ｍ＋１]＋、３２８[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程７に従って、４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２４ｇ、０.７３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０１８ｇ、１０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７７[Ｍ＋１]＋
工程５：Ｎ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２、工程８に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(０.０１８ｇ、１６％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５６９[Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.８５(ｓ、１Ｈ)、７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.２６(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、３Ｈ)、３.０６(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、２.０２(ｓ、６Ｈ)、１.２１(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１５：４－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１４７)の合成
Figure 2022538917000138
 工程１：２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼンの合成：一般的方法２、工程１に従って、２,６－ジメチルフェノール(２.０ｇ、１６.０３ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.５ｇ、６８％、黄色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３２２[Ｍ＋Ｈ]＋、３２４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリンの合成：一般的方法２、工程２に従って、２－(２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ)－１,３－ジメチルベンゼン(４.０ｇ、１２.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(３.５ｇ、９７％、黒色粘性液体)を製造した。ＬＣＭＳ：２９２[Ｍ＋Ｈ]＋、２９４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：一般的方法２、工程３に従って、３－ブロモ－４－(２,６－ジメチルフェノキシ)アニリン(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.７００ｇ、６６％、黒色粘性液体)を製造した。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９７－７.１１(ｍ、３Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、６Ｈ)、１.２３－１.２８(ｍ、１２Ｈ)。
工程４ａ：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、エチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.０ｇ、４５.６ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１００ｍｇ、６７％、褐色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法２、工程７に従って、４－(２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.８０７ｇ、２.３７ｍｍｏｌ、１.５当量)および７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.５０ｇ、１.５８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２３ｇ、３０％、褐色粘性液体)を製造した。ＬＣＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法２、工程８に従って、７－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１５ｇ、０.３３５ｍｍｏｌ、１.０当量)を用いて４－(２－(２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３０ｍｇ、１６.５％)を製造した。ＬＣＭＳ：５４０[Ｍ＋Ｈ]＋,１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)δ ７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２－６.９８(ｍ、３Ｈ)、６.４３(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７５(ｓ、３Ｈ)、３.４０－３.２０(ｍ、２Ｈ)、３.０９(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、６Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－１６：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物２２)の合成
Figure 2022538917000139
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法１、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.９ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.８５ｍｇ、６５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４５０ｍｇ、９２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４５６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.２０ｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(２００ｍｇ、７２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.０９ｇ、０.１９ｍｍｏｌ、１当量)および４,４－ジフルオロピペリジン(０.９０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ、３.０当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(４,４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０１８ｇ、１０％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５７５[Ｍ＋１]＋,１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６４－７.４９(ｍ、３Ｈ)、７.３６(ｓ、１Ｈ)、７.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９９－６.８８(ｍ、２Ｈ)、６.８６－６.８(ｍ、１Ｈ)、３.８(ｂｒｓ、４Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、２.０４(ｂｒｓ、４Ｈ)、１.５８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－１７：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物７６)の合成
Figure 2022538917000140
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法１、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.９ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.８５ｍｇ、６５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４５０ｍｇ、９２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４５６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.２０ｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(２００ｍｇ、７２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４７２[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１５ｇ、０.３ｍｍｏｌ、１当量)および３,３－ジフルオロピロリジン(０.１５ｇ、０.９５ｍｍｏｌ、３.０当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－２－(３,３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.００６ｇ、２.２％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５６１[Ｍ＋１]＋、１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６１(ｓ、１Ｈ)、７.６０－７.４８(ｍ、３Ｈ)、７.０５－６.９１(ｍ、３Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.０１(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、２.４９(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.５８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－１８：Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１４８)
Figure 2022538917000141
 工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成：一般的方法１、工程１に従って、２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(２.２ｇ、６４％)を製造した。ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋１]＋
工程２：１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程２に従って、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(０.５０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)および１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９３ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.３０ｇ、２５％)を製造した。ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋Ｈ]＋、３３９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：一般的方法１、工程３に従って、１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.５５ｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.３５ｇ、５６％)を製造した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.３５(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、１.３７(ｓ、６Ｈ)、１.２５(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１２Ｈ)
工程４ａ：４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、エチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.５ｇ、４.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.２３ｇ、９５％、白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.４６ｇ、１.２ｍｍｏｌ、１.５当量)および４－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２７ｇ、０.８０ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１６ｇ、３８％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：０℃で、撹拌中の４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.６０ｇ、１.２１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)にＭｅＬｉ(３.０ｍＬ、４.８６ｍｍｏｌ、４当量)を滴下添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した１０分後に反応が完了し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ｍＬ)でゆっくりとクエンチした。その後、水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを主生成物として、およびＮ－エチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(４６ｍｇ、７％)を少量生成物として得た。ＬＣＭＳ：４９１[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.８２(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｓ、１Ｈ)、７.７７(ｓ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５(ｓ、１Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、３.２９－３.１９(ｍ、２Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、２.００(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.０８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－１９：Ｎ－ベンジル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(一般的方法３)(化合物１４９)の合成
Figure 2022538917000142
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：撹拌中のメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５ｇ、１６.５５ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール(９０ｍＬ)溶液に１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(７.６２ｇ、１９.８６ｍｍｏｌ、１.２当量)および水(１０ｍＬ)に溶解したＮａ２ＣＯ３(３.５０ｇ、３３.１１ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。その後、Ｓｉｌｉａ ＤＰＰ－Ｐｄ(充填量０.３０ｍｍｏｌ／ｇ；１.６５ｇ、０.４９６ｍｍｏｌ、０.０３当量)を混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物をセライトベッドでろ過し、５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液(２００ｍＬ)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得た。得られた残渣(７.０ｇ)をＭｅＯＨ(５０ｍＬ)中で３０分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、減圧下で濃縮し、固体化合物を得た。その後、得られた固体(６.０ｇ)をさらに、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)中で30分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、表題化合物(５.０ｇ、６３％)を得た。ＬＣＭＳ：４８０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－ベンジル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.１ｇ、０.２０８ｍｍｏｌ)にベンジルアミン(２ｍＬ)を添加し、混合物を８０℃で加熱した。６時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(０.１ｇ、８６％)を得た。ＬＣＭＳ：５５５[Ｍ＋１]＋
工程３：Ｎ－ベンジル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－ベンジル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を用いてＮ－ベンジル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１６ｇ、１５.６％)を製造した。ＬＣＭＳ：５７１[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ９.４２(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３－７.２１(ｍ、６Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３４(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.００(ｓ、１Ｈ)、４.４３(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、１.９６(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.４４(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２０：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１５０)の合成
Figure 2022538917000143
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法３、工程１に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５ｇ、１６.５５ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(７.６２ｇ、１９.８６ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、６３％)を製造した。ＬＣＭＳ：４８０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３、工程２に従って、メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.２ｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１４ｇ、７３％)を製造した。ＬＣＭＳ：４７９[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１０ｇ、０.２０９ｍｍｏｌ)を用いて４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ,６－ジメチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００９ｇ、９％)を製造した。ＬＣＭＳ：４９５[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.８１(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.０１(ｓ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、２.７４(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、３Ｈ)、１.９９(ｓ、６Ｈ)、１.４５(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２１：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－フェニル－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１５１)
Figure 2022538917000144
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法３、工程１に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５ｇ、１６.５５ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(７.６２ｇ、１９.８６ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、６３％)を製造した。ＬＣＭＳ：４８０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.３０ｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.３５ｇ、８６％)を製造した。ＬＣＭＳ：４６６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－フェニル－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：０℃で、撹拌中の４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＨＡＴＵ(０.１６ｇ、０.４３ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＩＰＥＡ(０.１９ｍＬ、１.０７ｍｍｏｌ、４当量)およびアニリン(０.３ｇ、０.３３２ｍｍｏｌ、１.５当量)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(２００ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(０.１ｇ、８６％)を得た。ＬＣＭＳ：５４１[Ｍ＋１]＋
工程４：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－フェニル－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－フェニル－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０５０ｇ、０.０９０ｍｍｏｌ)を用いて４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－Ｎ－フェニル－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００７ｇ、１４％)を製造した。ＬＣＭＳ：５５７[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １０.５９(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.７７－７.６６(ｍ、２Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５－７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.３８－７.３２(ｍ、１Ｈ)、７.１３(ｓ、１Ｈ)、６.９６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.０３(ｓ、１Ｈ)、３.６６(ｓ、３Ｈ)、２.０２(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.４７(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２２：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(一般的方法４)(化合物１５２)
Figure 2022538917000145
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：撹拌中のメチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５０ｇ、１.６６ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液にヒドラジン水和物(５.３ｍＬ、１６.６１ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、混合物を８０℃で３時間還流した。３時間後に反応が完了し、；それに水(１００ｍＬ)を添加し、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で洗浄し、表題化合物(４００ｍｇ、８０％)を得た。ＬＣＭＳ：３０２[Ｍ＋Ｈ]＋、３０４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：撹拌中のアセトアミド塩酸塩(０.２２ｇ、２.３１ｍｍｏｌ)のエタノール(５ｍＬ)溶液にナトリウムメトキシド(０.１２５ｇ、２.１３ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。３時間後、混合物をブフナー漏斗でろ過した。得られたろ液に４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.３５ｍｇ、１.１１５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をさらに７０℃で１６時間加熱した。１６時間後に反応が完了し、混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、表題化合物(３００ｍｇ、７５％)を得た。ＬＣＭＳ：３４３[Ｍ]＋、３４４[Ｍ＋２Ｈ]＋、３４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.３０ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)のキシレン(５ｍＬ)およびＥｔＯＨ(２ｍＬ)の混合物の溶液を１２０℃で４８時間加熱した。反応完了後、混合物をブフナー漏斗でろ過し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１００ｍｇ、３５％)を得た。ＬＣＭＳ：３２５[Ｍ＋Ｈ]＋、３２７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：撹拌中の４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１ｇ、０.３０７ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.１５ｇ、０.０４ｍｍｏｌ、１.３当量)および水(０.５ｍＬ)に溶解したＮａ２ＣＯ３(０.０８ｇ、０.７７ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物を窒素下で４０分間脱気した。その後、混合物にＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０１７ｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０３当量)を添加し、混合物をさらに窒素下で２０分間脱気した。その後、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(０.０７５ｇ、５０％)を得た。ＬＣＭＳ：５０３[Ｍ＋１]＋
工程５：４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０５０ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ)を用いて４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.００９ｇ、１７.６％)を製造した。ＬＣＭＳ：５１９[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ １３.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６４(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.３９(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.０１(ｂｒｓ、６Ｈ)、１.４５(ｂｒｓ、６Ｈ)
実施例Ｓ－２３：２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(一般的方法５)(化合物１５３)の合成
Figure 2022538917000146
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４ｇ、８４％)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：撹拌中の４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(１.０ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)のポリリン酸(１０ｍＬ)溶液に２－アミノフェノール(０.４５ｇ、４.１０ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を１８０℃で加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物を２Ｎ－ＮａＯＨ(２００ｍＬ)でクエンチし、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、表題化合物(０.５ｇ、４１％)を得た。ＬＣＭＳ：３６１[Ｍ＋Ｈ]＋、３６３[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法４、工程４に従って、２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.５ｇ、１.３９２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１５ｇ、２０％)を製造した。ＬＣＭＳ：５３９[Ｍ＋１]＋
工程４：２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１０ｇ、０.１８５ｍｍｏｌ)を用いて２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０２２ｇ、２１％)を製造した。ＬＣＭＳ：５５５[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.８４(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、３Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.３７(ｍ、３Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.０６(ｓ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、２.０５(ｓ、６Ｈ)、１.４６(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２４：２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(一般的方法６)(化合物１５４)の合成
Figure 2022538917000147
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４ｇ、８４％)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：撹拌中の４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(１.０ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)のポリリン酸(１０ｍＬ)溶液にベンゼン－１,２－ジアミン(４４９ｍｇ、４.１０ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を１８０℃で加熱した。１時間後に反応が完了し、混合物を２Ｎ－ＮａＯＨ(２００ｍＬ)でクエンチし、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、表題化合物(０.５ｇ、４１％)を得た。ＬＣＭＳ：３６０[Ｍ＋Ｈ]＋、３６２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法４、工程４に従って、２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.５ｇ、１.３９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２ｇ、２６％)を製造した。ＬＣＭＳ：５３８[Ｍ＋１]＋
工程４：２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アミノ－２－(２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２０ｇ、０.１８６ｍｍｏｌ、１当量)を用いて２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.００７ｇ、７％)を製造した。ＬＣＭＳ：５５４[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.６９－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.５５－７.５０(ｍ、１Ｈ)、７.４３(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、３Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、２.０５(ｓ、６Ｈ)、１.５８(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２５：Ｎ,Ｎ－ジエチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１５５)
Figure 2022538917000148
 工程１：メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：一般的方法３、工程１に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５ｇ、１６.５５ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(７.６２ｇ、１９.８６ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いてメチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、６３％)を製造した。ＬＣＭＳ：４８０[Ｍ＋１]＋
工程２：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.３０ｇ、０.６２６ｍｍｏｌ)を用いて４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.３５ｇ、８６％)を製造した。ＬＣＭＳ：４６６[Ｍ＋１]＋
工程３：４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ,Ｎ－ジエチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：０℃で、撹拌中の４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(１００ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にＨＡＴＵ(１６３ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、混合物にＤＩＰＥＡ(０.１１ｍＬｍｇ、０.６４５ｍｍｏｌ、３当量)およびジエチルアミン(３１ｍｇ、０.４３０ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応が完了し、混合物に水(２００ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、副井の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１００ｍｇ、９０％)を得た。ＬＣＭＳ：５２１[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ,Ｎ－ジエチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ,Ｎ－ジエチル－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０５０ｇ、０.０９６ｍｍｏｌ)を用いてＮ,Ｎ－ジエチル－４－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(３ｍｇ、５.８％)を製造した。ＬＣＭＳ：５３７[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６５(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.６、８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)、３.５２(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、４Ｈ)、２.０７－１.９５(ｍ、６Ｈ)、１.６０－１.５０(ｍ、６Ｈ)、１.２０(ｂｒｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－２６：Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(一般的方法７)(化合物１５６)
Figure 2022538917000149
 工程１：メチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの合成：０℃で、撹拌中のメチル メチル ７－ブロモ－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(６.７ｇ、２３.３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(４.８３ｇ、３５ｍｍｏｌ、１.５当量)を１５分間かけてゆっくりと添加し、混合物を同一の温度で３０分間撹拌した。その後、０℃で、混合物にＭｅＩ(４.４３ｍＬ、７０.３ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応完了後、混合物を氷冷水(５００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(５００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをジエチルエーテル(２０ｍＬ)で磨砕し、表題化合物(５.２ｇ、７４％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：３０１[Ｍ]＋、３０３[Ｍ＋２Ｈ]＋；１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.１８(ｓ、１Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、３.５２(ｓ、４Ｈ)
工程２：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、メチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.２ｇ、１７.２７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(５.２ｇ、９６％)を製造した。ＬＣ－ＭＳ：３１４[Ｍ]＋、３１６[Ｍ＋２Ｈ]＋；１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.８１(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、８.０７(ｓ、１Ｈ)、３.３３(ｓ、３Ｈ)、３.２７(ｄｄ、Ｊ＝５.５、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.１３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)
工程３：７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３、工程１に従って、７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(２.６３ｇ、８.３４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(２.０ｇ、４８％)を製造した。ＬＣＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：０℃で、撹拌中の７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(１.０ｇ、２.０３ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液にメチルリチウム(５.０ｍＬ、８.１３ｍｍｏｌ、４当量)を滴下添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した。１０分後に反応が完了し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０ｍＬ)でゆっくりとクエンチした。その後、水層をＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドを主生成物として得て、Ｎ－エチル－７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(プロプ－１－エン－２－イル)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.００６５ｇ、０.６５％)を得た。ＬＣＭＳ：４９１[Ｍ＋１]＋；１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.７６(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｓ、１Ｈ)、７.８３(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、１Ｈ)、５.０６(ｓ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.２９－３.１９(ｍ、２Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、６Ｈ)、１.１１(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－２７：Ｎ－(３－(２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(化合物１５７)の合成
Figure 2022538917000150
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４ｇ、８４％)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法６、工程２に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(１.０ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)を用いて２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.９ｇ、７２％)を製造した。ＬＣＭＳ：３６０[Ｍ＋Ｈ]＋、３６２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程７に従って、２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(３４０ｍｇ、０.９４７ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(１２０ｍｇ、２４％、灰白色固体)を製造した。ＬＣＭＳ：５１１[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(３－(２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２、工程８に従って、４－(５－アミノ－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０５ｇ、０.０９８ｍｍｏｌ)を用いてＮ－(３－(２－(１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(０.０１６ｇ、２７％)を製造した。ＬＣＭＳ：６０３[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ９.７５(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.６０(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７－７.１６(ｍ、３Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)、３.１７－３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、６Ｈ)、１.２３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－２８：Ｎ－(３－(２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(化合物１５８)
Figure 2022538917000151
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(５.０ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(４ｇ、８４％)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法５、工程２に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(１.０ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)を用いて２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.５ｇ、４１％)を製造した。ＬＣＭＳ：３６１[Ｍ＋Ｈ]＋、３６３[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程７に従って、２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－４－ブロモ－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１ｇ、０.２７８ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１０５ｇ、７５％)を製造した。ＬＣＭＳ：５０２[Ｍ＋１]＋
工程４：Ｎ－(３－(２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：一般的方法２、工程８に従って、４－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチルチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０９ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ－(３－(２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イル)－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－４－イル)－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド(１６ｍｇ、２７％)を製造した。ＬＣＭＳ：５９４[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ９.９０(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｓ、３Ｈ)、７.８５(ｓ、１Ｈ)、７.５６－７.４１(ｍ、２Ｈ)、７.４０－７.２４(ｍ、３Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０３(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、３Ｈ)、３.１６(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.２５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)
実施例Ｓ－２９：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(化合物１２)の合成
Figure 2022538917000152
 工程１：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の合成：一般的方法２、工程４に従って、メチル ４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.５ｇ、５２％)を製造した。ＬＣＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋、２９０[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジドの合成：一般的方法２、工程５に従って、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.４３ｇ、１.４９ｍｍｏｌ、１当量)を用いてＮ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.３５ｇ、６８％)を製造した。ＬＣＭＳ：３４４[Ｍ＋１]＋、３４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法２、工程６に従って、Ｎ’－アセチル－４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－６,７－ジヒドロチエノ[２,３－ｃ]ピリジン－２－カルボヒドラジド(０.３５ｇ、１.０２３ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１１ｇ、５８％)を製造した。ＬＣＭＳ：３２６[Ｍ＋Ｈ]＋、３２８[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程４：４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法４、工程４に従って、４－ブロモ－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２０ｇ、０.６１５ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.２０ｇ、６６％)を製造した。ＬＣＭＳ：４９４[Ｍ＋１]＋
工程５：４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オンの合成：一般的方法１、工程５に従って、４－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.１７５ｇ、０.３５４ｍｍｏｌ、１当量)を用いて４－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－６－メチル－２－(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)チエノ[２,３－ｃ]ピリジン－７(６Ｈ)－オン(０.０２３ｇ、１２％)を製造した。ＬＣＭＳ：５１０[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.７７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５８－７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６２(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.５８(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.４７(ｂｒｓ、６Ｈ)
実施例Ｓ－３０：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１５９)の合成
Figure 2022538917000153
 工程１：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程４に従って、メチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.３ｇ、１ｍｍｏｌ)を用いて７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２８ｇ、９０％)を製造した。ＬＣＭＳ：３１５[Ｍ＋Ｈ]＋、３１７[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２．７－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法３、工程１に従って、７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.２８ｇ、０.９ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.４３ｇ、１.１５ｍｍｏｌ、１.３当量)を用いて７－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１ｇ、２３.４％)を製造した。ＬＣＭＳ：４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程３：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの合成：一般的方法１、工程５に従って、７－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.１ｇ、０.２ｍｍｏｌ、１当量)を用いて７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(０.０１３ｇ、１３％)を製造した。ＬＣＭＳ：４９９[Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９－６.９６(ｍ、２Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、３.３９(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.５７(ｓ、６Ｈ)、１.２２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３１：７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(化合物２.１)の合成
Figure 2022538917000154
 工程１：４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノールの合成。２－ブロモ－５－フルオロ－１,３－ジメチルベンゼン(５.０ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン：水(５０ｍＬ、１：１)溶液にＫＯＨ(４.１５ｇ、７４.２ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を窒素下で１５分間脱気した。別の装置で、ｔ－Ｂｕ－Ｘ－ｐｈｏｓ(８３９ｍｇ、７.９８ｍｍｏｌ、０.０８当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４５２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、０.０８当量)の１,４－ジオキサン：水(２０ｍＬ、１：１)溶液を窒素下で１５分間脱気した。最初に脱気した混合物の内容物を次に脱気した溶液に移し、混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。１６時間後に反応が完了し、混合物を６Ｎ－ＨＣｌで酸性化(ｐＨ 約２～３)し、ＥｔＯＡｃ(７００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３００ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：１４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－エタノンの合成。室温で、４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノール(０.５０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(０.９８ｇ、７.１５ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。その後、混合物に１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９３ｇ、４.２８ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物に水(２００ｍＬ)を添加し、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋Ｈ]＋、３３９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋。
工程３：１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成。１－(３－ブロモ－４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)エタノン(０.５５ｇ、１.６３ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン(５ｍＬ)溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２(０.５０ｇ、１.９６ｍｍｏｌ、１.２当量)、ＫＯＡｃ(０.４８ｇ、４.８９ｍｍｏｌ、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１２ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。その後、混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
工程４：チエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成。－７８℃で、２－ブロモチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(３.０ｇ、１３.０４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(１.６Ｍ ｎ－ヘキサン溶液；３１.４ｍＬ、５２.１６ｍｍｏｌ、４当量)を添加し、混合物を同一の温度で２時間撹拌した。２時間後、０℃で反応混合物を１Ｎ－ＨＣｌ(３ｍＬ)でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：１５２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５：７－ブロモチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成：０℃で、撹拌中のチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(１.８ｇ、１１.９２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液にＮＢＳ(２.３３ｇ、１３.１１ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(２００ｍＬ)を添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２３０[Ｍ＋Ｈ]＋、２３２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋。
工程６：７－ブロモ－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成。０℃で、７－ブロモチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(２.２ｇ、９.９６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液にＮａＨ(６０％ 鉱油中懸濁、１.１９ｇ、２９.８８ｍｍｏｌ、３当量)を２０分間かけてゆっくりと添加し、混合物を同一の温度で３０分間撹拌した。その後、０℃でＭｅＩ(１.８５ｍＬ、２９.８８ｍｍｏｌ、３当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応完了後、混合物を氷冷水(２００ｍＬ)でゆっくりとクエンチし、沈殿した固体をブフナー漏斗でろ過し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２４４[Ｍ＋Ｈ]＋、２４６[Ｍ＋Ｈ＋２]＋。
工程７：７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成。７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロフロ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド ７－ブロモ－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.３０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール(１８ｍＬ)溶液に１－(４－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.５７ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.２当量)および水(２ｍＬ)に溶解したＮａ２ＣＯ３(０.２６ｇ、２.４５ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。その後、混合物にＳｉｌｉａｃａｔ ＤＰＰ－Ｐｄ(充填量０.３０ｍｍｏｌ／ｇ；０.２ｇ、０.０６ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加し、得られた混合物をその後８５℃で２時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物をセライトベッドでろ過し、５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ(５０ｍＬ)溶液で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得た。得られた残渣をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中で２０分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、真空で乾燥させ、固体化合物を得た。その後、得られた固体をジエチルエーテル(５ｍＬ×２)でさらに磨砕し、乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４２２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程８：７－(２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成。０℃で、撹拌中の７－(５－アセチル－２－(４－フルオロ－２,６－ジメチルフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.１０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(８ｍＬ)溶液に、メチルリチウム(１.６Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液；０.９ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ、６当量)を滴下添加し、混合物を同一の温度で１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。１０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ｍＬ)によりゆっくりとクエンチした。その後、水層をＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、塩水(３０ｍＬ)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４３８[Ｍ＋１]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８－７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.３８(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.００(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、２.０３(ｓ、６Ｈ)、１.４３(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－３２：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(化合物２.３)の合成
Figure 2022538917000155
 工程１：１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタノンの合成：室温で、撹拌中の２,４－ジフルオロフェノール(１ｇ、７.９ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(３.２ｇ、２３ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、１－(３－ブロモ－４－フルオロフェニル)エタノン(０.９８ｇ、８.５ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(１００ｍＬ)を添加し、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し；真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３２７[Ｍ＋Ｈ]＋、３２９[Ｍ＋Ｈ＋２]＋。
工程２：１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノンの合成：１－(３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタノン(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＢ２Ｐｉｎ２(１.１６ｇ、４.６ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＫＯＡｃ(０.９ｇ、９.３ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物をＮ２下で２０分間脱気した。その後、混合物にＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.２２ｇ、０.３ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３７５[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：７－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成：実施例Ｓ－１、工程７に従って、７－ブロモ－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.３０ｇ、１.２３ｍｍｏｌ、１当量)および１－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)フェニル)エタノン(０.５５ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１.２当量)を用いて表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成：実施例Ｓ－１、工程８に従って、７－(５－アセチル－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.１４ｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量)を用いて表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：４２８[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.６７(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７－７.４７(ｍ、３Ｈ)、７.００(ｄｄ、Ｊ＝２.９、８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、１.５７(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ－３３：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－７－イル)フェニル)エタンスルホンアミド(化合物２.９１)の合成
Figure 2022538917000156
 工程１：２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼンの合成：室温で、撹拌中２,４－ジフルオロフェノール(３.０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＳＯ(２０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(３.０ｇ、４６ｍｍｏｌ、２当量)を添加し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン(５.６ｇ、２５.３ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物に氷冷水(１００ｍＬ)を添加し、沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３０[Ｍ＋Ｈ]＋、３３２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)アニリンの合成：２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(６ｇ、１８.２ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール(５０ｍＬ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(７.８ｇ、１４５.４ｍｍｏｌ、８当量)の水(５０ｍＬ)溶液を添加し、鉄粉(５.１ｇ、９１ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３４０[Ｍ＋Ｈ]＋、３４２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの合成：３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)アニリン(４.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４－ジオキサン(４０ｍＬ)にＢ２Ｐｉｎ２(５.１ｇ、２０.１ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＫＯＡｃ(８.５ｇ、３３.６ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物をＮ２下で２０分間脱気した。その後、混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１.１ｇ、１.３４ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.３１(ｍ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.０６(ｓ、１２Ｈ)。
工程４：７－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オンの合成：撹拌中の７－ブロモ－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.１５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール(９ｍＬ)溶液に４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(０.３２ｇ、０.９ｍｍｏｌ、１.５当量)および水(１ｍＬ)に溶解したＮａ２ＣＯ３(０.１３ｇ、１.２ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。その後、混合物にＳｉｌｉａ ＤＰＰ－Ｐｄ(充填量０.３０ｍｍｏｌ／ｇ；０.６ｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、０.０３当量)を添加し、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。２時間後に反応が完了し、混合物をセライトベッドでろ過し、５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：Ｎ－(４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－７－イル)フェニル)エタンスルホンアミドの合成：０℃で、撹拌中の７－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチルチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－４(５Ｈ)－オン(０.１５ｇ、０.４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(０.１５ｇ、１.１７ｍｍｏｌ、３当量)、エタンスルホニルクロライド(０.１３ｇ、１ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。４時間後に反応が完了し、混合物に水(２０ｍＬ)を添加し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０ｍＬ)、塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４７７[Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４)：δ ７.６０(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５－６.９３(ｍ、３Ｈ)、６.８２(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、３.１４(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.３５(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ－３４：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミド(化合物１６０)
Figure 2022538917000157
 工程１：３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)アニリンの製造：撹拌中の２－ブロモ－１－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－４－ニトロベンゼン(９ｇ、２７.２４ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール(６０ｍＬ)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(１１.７ｇ、２１７.９２ｍｍｏｌ、８当量)の水(６０ｍＬ)溶液を添加し、鉄粉(７.５６ｇ、１３６.２ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(６.８ｇ、８４％)を得た。ＬＣＭＳ：３００[Ｍ＋Ｈ]＋、３０２[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程２：４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリンの製造：撹拌中の３－ブロモ－４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)アニリン(４.５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン(１００ｍＬ)溶液にＢ２Ｐｉｎ２(５.７ｇ、２２.５ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＫＯＡｃ(３.７ｇ、３７.５ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加し、混合物をＮ２下で２０分間脱気した。その後、混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１.１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ、０.０９当量)を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)で希釈し、セライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(３ｇ、５７％)を得た。ＬＣＭＳ：３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ７.３１(ｍ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｍ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｍ、１Ｈ)、５.０９(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.０６(ｓ、１２Ｈ)。
工程３ａ：メチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの製造：室温で、撹拌中のメチル ７－ブロモ－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(３ｇ、１０.４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に炭酸カリウム(２.１ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、０℃でヨウ化メチル(４.４３ｇ、３１.２３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈し、水(２００ｍＬ×２)、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをｎ－ペンタン(１００ｍＬ×２)で磨砕し、表題化合物(２.５ｇ、７９％)を得た。ＬＣＭＳ：３０２[Ｍ＋Ｈ]＋、３０４[Ｍ＋Ｈ＋２]＋
工程３：メチル ７－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの製造：撹拌中のメチル ７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.７ｇ、２.３ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン(１００ｍＬ)溶液に４－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－３－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)アニリン(１.６１ｇ、４.６３ｍｍｏｌ、２当量)、水(３ｍＬ)に溶解した炭酸ナトリウム(０.３７ｇ、３.４６ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、混合物にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０８４ｇ、０.１１ｍｍｏｌ、０.５当量)を添加し、混合物をさらに１０分間脱気した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物をＤＣＭ(２５０ｍＬ)で希釈した。有機層を水(１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(０.６ｇ、５８％)を得た。ＬＣＭＳ：４４３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程４：メチル ７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)－フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレートの製造：０℃で、撹拌中のメチル ７－(５－アミノ－２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.５ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にＥｔ３Ｎ(０.３４ｇ、３.３６ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後、０℃で混合物にエタンスルホニルクロライド(０.５ｇ、３.９５ｍｍｏｌ、３.５当量)を添加し、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、水(３０ｍＬ×２)で洗浄した。有機層を無水Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(０.７ｇ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：５３５[Ｍ＋Ｈ]＋
工程５：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸の製造：撹拌中のメチル ７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキシレート(０.８ｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１当量)のメタノール(２０ｍＬ)溶液に炭酸カリウム(０.９２ｇ、６.６８ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。この得られた残渣を水(２０ｍＬ)に溶解し、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)で洗浄した。その後、０℃で水層を１Ｎ－ＨＣｌを用いて酸性化(ｐＨ 約２)し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(０.４ｇ、５１％)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：５２１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程６：７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボキサミドの製造：０℃で、撹拌中７－(２－(２,４－ジフルオロフェノキシ)－５－(エチルスルホンアミド)フェニル)－５－メチル－４－オキソ－４,５－ジヒドロチエノ[３,２－ｃ]ピリジン－２－カルボン酸(０.１５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＨＡＴＵ(０.１６ｇ、０.４２ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加し、混合物を同一の温度で２０分間撹拌した。その後、混合物にＤＩＰＥＡ(０.４４ｇ、３.４２ｍｍｏｌ、６当量)およびエチルアミン塩酸塩(１８２ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ、５当量)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５０ｍＬ×２)で洗浄した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×２)、塩水(２０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物(０.０２ｇ、１３％)を得た。ＬＣＭＳ：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.５２(ｓ、３Ｈ)、３.２８－３.２０(ｍ、２Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.２２－１.１３(ｍ、３Ｈ)、１.１３－１.０５(ｍ、３Ｈ)。表１および２の化合物は、一般的合成スキーム１～６を用いてまたは実施例Ｓ１～Ｓ３４に記載の実験方法を用いて合成され、合成経路に含まれる工程は当業者に知られたものであり、ここで式(Ｊ)または、適用可能な場合、いずれかの関連する式、例えば、式(Ｉ)、式(II)、式(IIa-1)～(IIa-8)、式(III)、式(IIIa-1)～(IIIa-8)、式(IV)、式(Ｖ)、式(Va-1)～(Va-11)、式(VI)または式(VIa-1)～(VIa-11)の化合物に記載された置換基は、示された工程で使用される適切な出発物質および試薬の選択に伴って変化し得ることが理解される。
生物学的実施例
実施例Ｂ－１
ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)結合アッセイ
ブロモドメイン結合アッセイは、Reaction Biology Corp., モルバーン、ペンシルベニア州、アメリカ合衆国(www.reactionbiology.com)により実施された。ＢＥＴ結合アッセイは、単一濃度ＤＭＳＯ原液として添加した化合物を用いて、または１０点用量応答滴定を用いて、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＨＣｌ、ｐＨ ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０５％ ＣＨＡＰＳおよび０.５％ ＤＭＳＯ)中で、３８４ウェルマイクロプレートで実施した。ＢＥＴタンパク質またはアッセイ緩衝液をマイクロプレートの適切なウェルに送達した。その後、試験化合物をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラーを介して音響技術により送達した。マイクロプレートを５分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で３０分間前培養した。リガンド(ヒストンＨ４ペプチド(１－２１) Ｋ５／８／１２／１６Ａｃ－ビオチン)を送達し、マイクロプレートを再び５分間遠心分離し、穏やかに振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。その後、暗所でドナービーズを添加し、マイクロプレートを５分間遠心分離し、穏やかに振盪した。５分後、暗所でアクセプタービーズを添加し、マイクロプレートを６０分間遠心分離し、穏やかに振盪した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＳｐｉｒｅ αプレートリーダー(λＥｘ／λＥｍ＝６８０／５２０～６２０ｎｍ)を用いてマイクロプレートを読み取った。陽性対照および陰性対照と比較して、プレートごとにパーセント阻害を計算した。用量決定実験については、パーセント阻害対化合物濃度を適合させることにより、ＩＣ５０値を決定した。
Figure 2022538917000158
本明細書に記載の化合物をアッセイし、ブロモドメインおよび末端外ドメインタンパク質に結合することが分かった。本発明の化合物についてのＢＲＤ４－１およびＢＲＤ４－２ ＩＣ５０を表３に示す。ＮＤは、「未検」を意味する
Figure 2022538917000159
実施例Ｂ－２
細胞生存アッセイ
ＭＶ－４－１１ヒト急性骨髄白血病細胞株における細胞生存アッセイにおいて、試験化合物の効果を試験した。指数増殖期に細胞を回収し、カウントした。細胞をウェル／１００μｌあたり１５０００個の細胞のカウントで播種した。播種後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。培養培地でさらに希釈し、各ウェルに添加したＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈液を調製することにより、用量応答曲線の作成のために、所望の濃度の範囲内(例えば、５ｎＭ～１０μＭ)の８濃度の試験化合物で細胞を処理した。加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ ＣＯ２でプレートをさらに７２時間インキュベートした。１ウェルあたりの全培地の１／４の体積でCell Titer-Glo試薬(Promega、マディソン、ウィスコンシン州)を添加することにより、アッセイを終了させた。内容物を混合し、プレートを室温で１０分間インキュベートし、蛍光を測定した。GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、GraphPad Prism内のＳ状の用量応答を有する非線形回帰モデルおよび複合法面を使用した。ＩＣ５０値を表４に示す。
Figure 2022538917000160
非癌細胞に対する潜在的毒性を評価するために、ＩＥＣ－６ラット腸上皮細胞株においてもまた、試験化合物の効果を試験した。指数増殖期に細胞を回収し、カウントした。９６ウェルプレートで、細胞をウェル／１００μｌあたり３０００個の細胞のカウントで播種した。播種後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。培養培地でさらに希釈し、各ウェルに添加したＤＭＳＯ中の試験化合物の連続希釈液を調製することにより、用量応答曲線の作成のために、所望の濃度の範囲内(例えば、５ｎＭ～１０μＭ)の８の濃度の試験化合物で細胞を処理した。加湿したインキュベーター内で、３７℃および５％ ＣＯ２でプレートをさらに９６時間インキュベートした。レサズリン(Ｒ７０１７、Ｓｉｇｍａ)を添加することにより、アッセイを終了させた。３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートし、５３５および５９０ｎｍの励起および放出波長をそれぞれ用いて蛍光を測定した。GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて細胞生存データをプロットした。さらに、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算するために、GraphPad Prism内のＳ状の用量応答を有する非線形回帰モデルおよび複合法面を使用した。プロトコルＢは、９６ウェルプレートで、細胞をウェル／１００μｌあたり４０００個の細胞のカウントで播種し、試験化合物とのインキュベートが９６時間ではなく４８時間であることを除いて、プロトコルＡと同一である。ＩＣ５０値を表５に示す。
Figure 2022538917000161
他の本発明の化合物もまた、細胞生存に対する効果のためにアッセイする。さらに、ＢＥＴ感受性および非感受性細胞株の一団は、試験化合物を用いた細胞生存に対する効果についてプロファイルされる。多様な濃度で、阻害剤の存在下、細胞を最大７２時間培養する。先に記載した細胞生存アッセイ(Guo Y, et al. 2012. J Hematol Oncol 5:72; Chen Y, et al. 2016. Oncogene 35:2971-8)のために、試験化合物またはビークル処理期間の最後に０.０８ ｍｇ／ｍｌ ＸＴＴ(２,３－ビス－(２－メトキシ－４－ニトロ－５－ｓｕｌｆｏフェニル)－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキシアニリド)および８μＭ フェナジン メチルスルファート(ＰＭＳ)を細胞に添加し、３７℃で３時間インキュベートした後、４５０ｎｍでの吸光度を測定する。アッセイをトリプリケートで実施する。実験的用量応答データにシグモイド曲線を当てはめた非線形混合効果モデルを用いて、ＩＣ５０値を推定する(Vis DJ, et al. 2016. Pharmacogenomics 17(7):691-700)。
実施例Ｂ－３
組織学的解析
試験化合物またはビークルと細胞と一定期間(例えば、４８時間)インキュベートした後、スライドガラスに固定した細胞のライトギムザ染色により、細胞増殖に対する試験化合物の阻害効果を示す。細胞周期停止に関連する処理された細胞の形態学的変化、例えば、濃縮された核および縮小または膨潤した細胞膜が注目される。
実施例Ｂ－４
インビボ有効性試験
ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおけるＭＶ－４－１１全身性白血病モデルにおける試験化合物の薬物動態を評価するための試験を実施する。雌性ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにＭＶ－４－１１細胞を全身的に摂取する。細胞接種から４週間後、各動物に単一ＩＶ用量の試験化合物またはビークルを投与する。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ(０.２００ｍＬ／２０ｇ マウス)であり、体重に応じて調整される。投与４時間後、動物を屠殺する。骨髄および脾臓(重量および大きさを記録する)を解剖し、ＰＢＳ中で粉砕し、白血球の生着の評価のためのフローサイトメトリーのために単一の細胞懸濁液にする。良好な白血球の生着を有する動物について、ハウスキーピングタンパク質ｃ－Ｍｙｃを用いた骨髄および脾臓細胞抽出物のウェスタンブロット解析を実施する。
実施例Ｂ－５
マウス異種移植モデル
去勢耐性前立腺癌マウスモデルにおける試験化合物の(単一の薬剤およびエンザルタミドのような他の薬剤との組合せとしての)インビボ抗腫瘍活性を調べるために、腫瘍増殖試験をＶＣａＰ細胞株マウス異種移植モデルで実施する。４週齢雄性免疫欠損マウス(例えば、ヌードまたはＳＣＩＤマウス)の脇腹に細胞を皮下播種し、増殖させる。キャリパーを用いて腫瘍を測定し、式：腫瘍体積＝(ａ×ｂ２／２)(式中、「ｂ」は最小径であり、「ａ」は最大径)を用いて腫瘍体積を測定する。確立された腫瘍が約２００ｍｍ３に達した後、腫瘍を有するマウスを外科的に去勢した。腫瘍が去勢前の大きさに戻った後、マウスを処置群に階層化する。処置群は、例えば、一群あたり１０匹のマウスで、ビークル対照、エンザルタミド単独、試験化合物単独およびエンザルタミド＋試験化合物である。正確な処置群、薬物用量および投与スケジュールは、試験の具体的な必要性により決定する。腫瘍増殖をモニタリングし、定期的な間隔で体積を記録する。各マウスの個々の腫瘍がほぼエンドポイント(腫瘍体積＞１,５００ｍｍ３)に達するとき、マウスを屠殺する。対照群で予め決定したエンドポイントに達した後、対照群の腫瘍測定を他の試験群と比較することにより、腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)を計算する。
特定の引用により本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、その全体の参照により本明細書に包含される。
前記発明は、理解を明確にするために、説明および例を用いてある程度詳細に説明されているが、上記の教示に照らして、特定の小さな変更および修正が実施されることは当業者に明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に開示された全ての参考文献は、参照により本明細書に包含される。

Claims (28)

  1. 式(Ｊ)：
    Figure 2022538917000162
     〔式中、
    各----は独立して、単結合または二重結合であり；
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
    Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
    Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
    各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
    Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｃは独立して、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員または６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
    Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
    Ｒｗ２で水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
    Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
    Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
    (１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
    (２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
    (３)Ｍ１またはＭ２のいずれかはＳであり；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、
    －ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Ｒ３はｍが０、１、２または３である－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４；場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル；またはＣ１－Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ６－Ｃ１４アリール、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいか、
    またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
    各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
    Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいか、
    またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
    各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
    またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
    の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ｉ)：
    Figure 2022538917000163
     〔式中、
    各----は独立して、単結合または二重結合であり；
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり；
    Ｇ１はＣＲａまたはＮであり、ここで：
    Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ１はＣ－Ｗ１－Ｒｃであり；ここで：
    各Ｗ１は独立して、－Ｏ－または－ＮＲｗ１－であり、ここで：
    Ｒｗ１は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｃは独立して、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は独立して、場合によりＲｃ１で置換されていてよく、ここで各Ｒｃ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｚ２はＣ－Ｗ２－ＲｄまたはＮであり、ここで：
    Ｗ２は－Ｏ－、－ＮＲｗ２－または結合であり、ここで：
    Ｒｗ２は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりオキソ、－ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｄは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｚ３はＣ－ＲｅまたはＮであり、ここで：
    Ｒｅは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｍ１はＳまたはＣＲ１ａであり；
    Ｍ２はＳまたはＣＲ２ａであり、但し、
    (１)Ｍ１がＳであるとき、Ｍ１に隣接する----は単結合であり、Ｍ２に隣接する----は二重結合であり、
    (２)Ｍ２がＳであるとき、Ｍ２に隣接する----は単結合であり、Ｍ１に隣接する----は二重結合であり、
    (３)Ｍ１およびＭ２の少なくとも一方はＳではなく；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Ｒ２はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、シアノ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１または－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１であり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよく；
    Ｒ３は－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここでｍは０、１、２または３であり；
    Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリル、－ＮＲ１５Ｒ１６または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１２であり、ここで前記Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３もしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合によりで置換されていてよく、
    またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
    各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、－ＮＲ１５Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４で置換されていてよく；
    Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
    またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成し；
    各Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルであり、これらの各々は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、－ＣＮまたは－ＯＨで置換されていてよいか、
    またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＨまたは場合によりハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成する〕
    の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  3. 化合物が式(II)のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
    Figure 2022538917000164
  4. 化合物が式(III)のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
    Figure 2022538917000165
  5. ＸがＯである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  6. Ｇ１がＣＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  7. Ｚ１がＣ－Ｗ１－Ｒｃであり、Ｒｃは場合によりＲｃ１で置換されていてよいＣ６－Ｃ１４アリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｃが場合によりハロゲンまたはＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  9. Ｚ２がＣＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  10. Ｚ３がＣＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１がＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、５～１０員ヘテロアリール、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、これらの各々は独立して、場合によりＲ１２で置換されていてよいものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が場合によりＲ１２で置換されていてよい－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する１個または複数の原子と一体となって、場合によりハロゲンで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリル環を形成するものである、請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が場合によりＲ１２で置換されていてよい５～１０員ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４またはハロゲン、オキソ、－ＣＮもしくは－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮＲ１３Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が
    Figure 2022538917000166
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３が－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が
    Figure 2022538917000167
     である、請求項１８に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１ａが水素である、請求項１および４～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２ａが水素である、請求項１、２、３および５～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  22. 表１中の化合物から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  24. 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により媒介される疾患の処置方法。
  25. 処置を必要とする個体に治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌の処置方法。
  26. 細胞に請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、細胞におけるブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)の阻害方法。
  27. ブロモドメインおよび末端外ドメイン(ＢＥＴ)により媒介される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩の使用。
  28. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を含むキット。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7511557B2 (ja) * 2018-07-25 2024-07-05 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途
AU2019372121A1 (en) 2018-10-30 2021-05-27 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as BET inhibitors
KR102677015B1 (ko) * 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
WO2021222466A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
EP4363417A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Tay Therapeutics Limited Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer
CN116135858A (zh) * 2021-11-16 2023-05-19 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
AU2023205889A1 (en) * 2022-01-06 2024-08-15 Design Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating friedreich's ataxia
CN114907335A (zh) * 2022-02-25 2022-08-16 陕西维世诺新材料有限公司 2-（苯并噻吩-2-基）苯并[d]惡唑衍生物、制备方法及应用
CN115028646B (zh) * 2022-05-31 2023-06-30 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种含氮杂环类化合物、制备方法及在抗肿瘤制剂中的应用
WO2024138023A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 Nuvation Bio Inc. Combination treatment of cancers with a bet inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533397A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ブロモドメイン阻害剤
JP2022509534A (ja) * 2018-10-30 2022-01-20 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
US20040067955A1 (en) 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
AU2007257922A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel MCH receptor antagonists
WO2009054952A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2014078257A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
CN105189488B (zh) 2013-02-27 2018-07-24 百时美施贵宝公司 用作溴区结构域抑制剂的咔唑化合物
AU2014249192B2 (en) 2013-03-11 2017-12-21 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
US9050346B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EP2970330B1 (en) 2013-03-12 2019-04-17 AbbVie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
NZ710765A (en) 2013-03-14 2020-05-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
AU2014230816B9 (en) 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
CA3190653A1 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
AU2014303193A1 (en) 2013-06-28 2016-01-28 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US9388161B2 (en) 2013-11-18 2016-07-12 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
US9988373B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing six-membered cyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
MY190835A (en) 2014-01-09 2022-05-12 Orion Corp Bicyclic heterrocyclic derivatives as bromodomain inhibitors
CA2940554A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
SI3674302T1 (sl) 2014-04-23 2023-07-31 Incyte Holdings Corporation 1h-pirolo(2,3-c)piridin-7(6h)-oni in pirazolo(3,4-c)piridin-7(6h)-oni kot zaviralci proteinov bet
EP3191476B1 (en) 2014-09-12 2018-10-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited Tetrahydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
US10307407B2 (en) 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
KR20180012861A (ko) 2015-06-16 2018-02-06 오리온 코포레이션 브로모도메인 억제제로서의 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 유도체
NZ741112A (en) 2015-09-21 2021-07-30 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2016326864A1 (en) 2015-09-22 2018-03-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
WO2017083431A2 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
CA3007168A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
MA52814A (fr) 2016-04-15 2022-04-27 Abbvie Inc Inhibiteurs de bromodomaine
JP2019513804A (ja) 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
AU2017281903B2 (en) 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018130174A1 (zh) 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
IL275478B2 (en) 2017-12-20 2024-06-01 Betta Pharmaceuticals Co Ltd A preparation that functions as a bromodomain protein inhibitor, and the composition
EP3741758A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
CN110041253B (zh) 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
JP7511557B2 (ja) 2018-07-25 2024-07-05 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途
CN110964012B (zh) 2018-09-29 2021-08-13 上海凌达生物医药有限公司 一类稠杂环联芳基苄醇类化合物、制备方法和用途
WO2020160193A2 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
BR112021018372A2 (pt) 2019-03-17 2021-11-23 Shanghai Ringene Biopharma Co Ltd Composto acilaminopirrolo-piridona, método para preparar o referido composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
CN112094266B (zh) 2019-06-17 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
KR102677015B1 (ko) * 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
WO2021222466A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016533397A (ja) * 2013-10-18 2016-10-27 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ブロモドメイン阻害剤
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