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JP2022535110A - 内部寄生虫を治療するための二環式誘導体 - Google Patents

内部寄生虫を治療するための二環式誘導体 Download PDF

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JP2022535110A
JP2022535110A JP2021571965A JP2021571965A JP2022535110A JP 2022535110 A JP2022535110 A JP 2022535110A JP 2021571965 A JP2021571965 A JP 2021571965A JP 2021571965 A JP2021571965 A JP 2021571965A JP 2022535110 A JP2022535110 A JP 2022535110A
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quinoline
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デュクレイ，ピエール
ポートラット，フランソワ
ラゲオット，デニス
タータウィ，シュエブ
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エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲー
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供し、ここで、該化合物は、温血動物における内部寄生虫（例えば、イヌ糸状虫）の防除において有用である。【化１】TIFF2022535110000076.tif34133

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年６月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８５８，４６５号及び２０１９年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９４７，８５２号の優先権を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品化学、薬理学並びに獣医学及びヒト医学に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び温血動物における内部寄生虫（例えば、イヌ糸状虫）の防除におけるそれらの使用に関する。
イヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）は、蚊に刺されることで宿主から宿主へと広がる寄生性回虫である。そのライフサイクルは、雌の蚊が感染した宿主から血の餌を摂取したときに始まる。蚊は、未成熟なイヌ糸状虫を摂取し、その後、そのイヌ糸状虫は感染性の幼虫の段階に脱皮し、蚊の口の部分に移動する。その後、蚊は、イヌ又はネコなどの感受性の高い宿主の体表面において餌を摂取し、感染性の幼虫を産み付ける。その後、幼虫は新しい宿主の体内で脱皮して次の幼虫の段階になり、その後、体内を移動して、最終的に血管に行き着く。幼虫は、組織を通って移動するにつれて、脱皮して幼成虫（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ａｄｕｌｔ）になる。幼成虫は、最終的に、肺の血管に移動し、そこで成熟して性的に活動的な成虫になる。その後、成体イヌ糸状虫は、繁殖して未成熟のイヌ糸状虫を放出し、サイクルを完了する。イヌ糸状虫感染は、宿主に深刻な病気を引き起こし得る。
成体イヌ糸状虫感染症は、ヒ素系の化合物で治療することが可能である；その治療は、時間がかかり、面倒で、多くの場合、部分的にしか成功しない。従って、治療は、イヌ糸状虫感染の防除に焦点があわされている。イヌ糸状虫の防除は、現在、一年中定期的に薬剤を投与することによってのみ行われている。典型的な治療法は、イベルメクチン、モキシデクチン及びミルベマイシンオキシムなどの大環状ラクトン類を含んでいる。残念なことに、大環状ラクトン類に対するイヌ糸状虫の抵抗性の発達が観察されている。従って、予防によって、又は、イヌ糸状虫を直接殺すことによって、イヌ糸状虫感染症を効果的に防除する新しい化合物が必要である。内部寄生虫の特定の治療法は、ＷＯ２０１７／１７８４１６、ＷＯ２０１８／０８７０３６、ＷＯ２０１８／１９７４０１、ＷＯ２０１９／０２５３４１及びＷＯ２０１９／００２１３２に記載されている。
ＷＯ２０１７／１７８４１６ ＷＯ２０１８／０８７０３６ ＷＯ２０１８／１９７４０１ ＷＯ２０１９／０２５３４１ ＷＯ２０１９／００２１３２
本発明は、温血動物における内部寄生虫（例えば、イヌ糸状虫）を効果的に治療及び／又は防除する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022535110000002
〔式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｇは、
Figure 2022535110000003
からなる群から選択され；
Ｍは、Ｎ－Ｒ１３、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から選択され；
ここで、基Ｙ１又はＹ２のうちの少なくとも１はＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ２は、ｎｉｌ、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ３は、ｎｉｌ、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２以下がＮであり、並びに、ここで、Ｚ１及びＺ４のうちの１つのみがＯ又はＳであり、Ｚ２はＺ１がＯ又はＳであるときに限りｎｉｌであり、並びに、Ｚ３はＺ４がＯ又はＳであるときに限りｎｉｌであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシで置換されている－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；６～１０員のアリール；単環式ヘテロ環［ここで、該単環式ヘテロ環は、４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有している５員ヘテロアリール（ここで、該５員ヘテロアリール環は、その窒素原子を介して当該分子の残部に結合している）及び少なくとも１個の窒素原子を有している６員ヘテロアリールの群から選択される］を形成し；ここで、Ｒ４におけるアリール環、ヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ４におけるＣ３－Ｃ６シクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、スピロ基で置換されていてもよく、その際、該スピロ基は、３～６員のシクロアルキルであるか、又は、Ｎ、Ｓ若しくはＯから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、該スピロ基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；並びに、ここで、Ｒ４における各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル（ここで、これらは、１～５個のハロゲン原子、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ８は、その都度、水素、フルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、その都度、水素、フルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、その都度、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；及び、
Ｑは、
（ｉ）６～１０員のアリール［ここで、該６～１０員のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよく、ここで、該６～１０員のアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている］；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ及びＮの群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している５～１０員のヘテロアリール［ここで、該５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ、Ｎの群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキル［ここで、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合していてもよく、ここで、該４～７員のヘテロシクロアルキル又はベンゾ縮合していてもよい４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］；
（ｉｖ）６～１０員のアリールオキシ［ここで、該６～１０員のアリールオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
（ｖ）６～１０員のアリールチオ－オキシ［ここで、該６～１０員のアリールチオ－オキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；及び、
（ｖｉ）５～１０員のヘテロアリールオキシ［ここで、該５～１０員のヘテロアリールオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ及び－ＮＨ２からなる群から選択され；及び、
Ｒ１４は、その都度、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロゲンアルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される〕
で表される化合物又はその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩及び許容される賦形剤を含んでいる組成物も提供し、ここで、該組成物は、場合により少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を防除する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような防除を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を治療又は防除する方法も提供し、ここで、該方法は、対象者の環境を有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩と接触させることを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
従って、本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用も提供し、ここで、これは、薬剤を製造するための使用を包含している。一実施形態では、本発明は、寄生虫を治療するための式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含んでいる薬剤の製造を提供する。一実施形態では、本発明は、寄生虫を防除するための式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含んでいる薬剤の製造を提供する。
本発明は、さらに、本発明の化合物及びその中間体を製造するプロセスも提供する。
用語「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を示しており、そして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを包含する。
用語「Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル」は、１～４個の炭素原子及び１～５個のハロゲンを有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を示しており、そして、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピルなどを包含する。
用語「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」は、２～４個の炭素原子及び１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル鎖を示しており、そして、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレンなどを包含する。
用語「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」は、２～４個の炭素原子及び１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル鎖を示しており、そして、アセチレン、プロパルギルなどを包含する。
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して結合しているＣ１－Ｃ４アルキルを示しており、そして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを包含する。
用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子のアルキル環を示しており、そして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
用語「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、クロロ原子、フルオロ原子、ブロモ原子又はヨード原子を示している。
用語「Ｃ６員又はＣ１０員のアリール」は、フェニル又はナフチルを示している。
用語「Ｃ６員又はＣ１０員のアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合しているフェニル又はナフチルを示しおり、そして、フェノキシ及びナフチルオキシを包含する。
用語「Ｃ６員又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」は、硫黄原子を介して結合しているフェニル又はナフチルを示しおり、そして、フェンチオ－オキシ及びナフチルチオ－オキシを包含する。さらに、用語「Ｃ６員又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」が前記硫黄が－ＳＯ２－及び－Ｓ（Ｏ）－であるものも包含することは理解される。
用語「４～７員のヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子（好ましくは、１個、２個又は３個のヘテロ原子）を有する４～７員の単環式の飽和又は部分的（しかし、完全ではない）不飽和の環を示しており、そして、該環は、場合により、カルボニルを含んでいてラクタム又はラクトンを形成する。硫黄が含まれている場合、該硫黄は、－Ｓ－、－ＳＯ－又は－ＳＯ２－のいずれかであることができることは理解される。例えば、限定するものではないが、該用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを包含する。
用語「５員ヘテロアリール」は、１～４個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員単環式完全不飽和環を示している。例えば、限定でするものではないが、該用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを包含する。５員ヘテロアリールが環炭素原子又は環窒素原子を介して置換基として結合する（そのような結合様式が、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルなどに対して利用可能である場合）ことができることは理解される。
用語「６員ヘテロアリール」は、１～５個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個以上（典型的には、１～４個）のヘテロ原子を有する６員単環式完全不飽和環を示している。例えば、限定でするものではないが、該用語は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジルなどを包含する。６員ヘテロアリールが環炭素原子又は環窒素原子を介して置換基として結合する（そのような結合様式が利用可能である場合）ことができることは理解される。
用語「５～１０員のヘテロアリール」は、１～９個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子（好ましくは、１個、２個又は３個のヘテロ原子）を有する５～１０員の単環式又は多環式の完全不飽和の環又は環系を示している。例えば、限定でするものではないが、該用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、キナゾリル、チエノピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルなどを包含する。Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールが環炭素原子又は環窒素原子を介して置換基として結合する（そのような結合様式が利用可能である場合）ことができることは理解される。
用語「５～１０員のヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合している５～１０員のヘテロアリール（ここで、該５～１０員のヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは、１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している）を示しており、そして、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシなどを包含する。
用語「オキソ」は、それが結合している炭素に二重に結合して、ケトン又はアルデヒドのカルボニルを形成している酸素原子を示している。例えば、ピリドンラジカルは、オキソ置換された６員ヘテロアリールとして意図されている。
用語「カルボキシル」は、下記基：
Figure 2022535110000004
を示している。
用語「カルバモイル」は、下記基：
Figure 2022535110000005
を示している。
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル」は、下記基：
Figure 2022535110000006
〔ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである〕
を示している。
基、置換基又は部分などに関して本明細書中で使用されている用語「ｎｉｌ」は、その基、置換基又は部分が存在していないことを示している。基、置換基又は部分が通常２つ以上の他の基、置換基又は部分に結合している場合、その他のものは、基、置換基又は部分の代わりに一緒に結合しており、これが、ｎｉｌである。例えば、構造Ａ－Ｂ－Ｃ（ここで、Ｂはｎｉｌである）を有する化合物の場合、ＡはＣに直接結合しており、そして、該化合物はＡ－Ｃである。別の例として、構造Ａ－Ｂ－Ｃ（ここで、Ｃはｎｉｌである）を有する化合物の場合、該化合物はＡ－Ｂである。
用語「塩」は、獣医学的に若しくは薬学的に許容される有機酸及び有機塩基の塩、又は、獣医学的に若しくは薬学的に許容される無機酸及び無機塩基の塩を示している。そのような塩は、当技術分野でよく知られており、そして、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２－１９（１９７７）」に記載されている塩を包含する。その一例は、塩酸塩である。
「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」において使用されている場合を包含する用語「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、基の１つ以上の水素ラジカルにおいて、非水素ラジカル（置換基）で置き換えられている水素ラジカルを示している。該置換基は、置換位置ごとに同じであっても又は異なっていてもよいことは、理解される。本発明によって想定される基及び置換基の組み合わせは、安定であるか又は化学的に実現可能なものである。本明細書中に記載されている化合物の場合、その基及び置換基は、当該原子及び当該置換基の許容される原子価に従って選択されることができ、その結果、その選択及び置換は、安定な化合物（例えば、変換（例えば、転位、環化、脱離などによる変換）を自発的には受けない安定な化合物）をもたらす。
シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環がスピロ基で置換されている場合、そのスピロ基は、その価数によって可能であれば、該スピロ基が共通の原子を介してシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に結合するように、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの任意の位置に結合して追加の環を形成することができることは、理解される。そのようなスピロで置換された環の例としては、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンなどをあげることができる。
用語「安定な」は、それらの製造を可能にするための条件に付されたときに実質的に変化しない化合物を示している。非限定的な例において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度に約１週間保たれたときに実質的に変化しない化合物である。
本明細書中で定義されている用語が多数の炭素原子について言及している場合、その言及された数は言及された基を指しており、そして、その基における場合による置換基内に存在し得る炭素又はベンゾ縮合環を包含する縮合環の一部として存在し得る炭素は含まない、ことは理解される。
当業者は、本発明の化合物の一部が異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物の任意の比率における全ての立体異性体（これは、幾何異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
当業者は、さらに、本発明の化合物の一部が互変異性体として存在することも理解するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の化合物は、さらに、主要な原子質量を有する少なくとも１の原子が、同じ原子番号を有するが主要な原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられている、全ての同位体変異体も包含する。同位体変異体（例えば、重水素、２Ｈ）を使用することで、代謝の安定性が向上する可能性がある。さらに、本発明の化合物の特定の同位体変異体は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は、１４Ｃ）を組み込むことが可能であり、これは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用であり得る。陽電子を放射する同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」などには、式（Ｉ）の実施形態及び本明細書中に記載されている式（Ｉ）に包含される別のより特定的な実施形態及び本明細書中に記載されている例示的な化合物及びこれらの実施形態のそれぞれの塩が包含されている。
定義されているＧを有する式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 2022535110000007
で表される。
本発明の化合物のさらなる実施形態について、以下に記載する。
（ａ）一実施形態は、式（Ｉａ）で表される化合物に関する。
（ｂ）一実施形態は、式（Ｉｂ）で表される化合物に関する。
（１）一実施形態は、式（Ｉｃ）で表される化合物に関する。
（２）一実施形態は、式（Ｉ）、実施形態（ａ）、実施形態（ｂ）及び（１）〔ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ５のうちの少なくとも１は、Ｎである〕の化合物に関する。
（ｃ）一実施形態は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）〔式中、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及び、Ｘ６はＮである〕で表される化合物又はその塩に関する。
（ｄ）一実施形態は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）〔式中、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及び、Ｘ６はＮである〕で表される化合物又はその塩に関する。
（ｅ）一実施形態は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）〔式中、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及び、Ｘ６はＣＲ６である〕で表される化合物又はその塩に関する。
（ｆ）一実施形態は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）〔式中、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＮであり；及び、Ｘ６はＮである〕で表される化合物又はその塩に関する。
（ｇ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい６～１０員のアリールである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｈ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい６員アリールであり、ここで、該６員アリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合しており、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている〕の化合物又はその塩に関する。
（ｉ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又２個のヘテロ原子を有している５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい〕の化合物又はその塩に関する。
（ｊ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１個又２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合していてもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合しているヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい〕の化合物又はその塩に関する。
（ｋ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい６～１０員のアリールオキシである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（１）、（２）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）〔ここで、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｍ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）〔ここで、ｎは１である〕の化合物又はその塩に関する。
（ｎ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）及び（ｍ）〔ここで、Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、及び、Ｙ２はＯである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｏ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）〔ここで、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される〕の化合物又はその塩に関する。
（ｐ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（１）、（２）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）及び（ｎ）〔ここで、Ｒ４は、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２である〕の化合物又はその塩に関する。
（ｑ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）及び（ｐ）〔ここで、ＭはＯである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｒ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）及び（ｐ）〔ここで、ＭはＮＲ１３である〕の化合物又はその塩に関する。
（ｓ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）及び（ｐ）〔ここで、ＭはＳである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｔ）一実施形態は、式（Ｉ）並びに実施形態（ａ）、（ｂ）、（１）、（２）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）〔ここで、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３はｎｉｌであり、及び、Ｚ４はＳである〕の化合物又はその塩に関する。
（ｕ）別の実施形態は、該例示されている化合物のそれぞれの塩に関する。
別の実施形態は、式：
Figure 2022535110000008
Figure 2022535110000009
Figure 2022535110000010
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＱは、「発明の概要」において定義されているとおりである〕
で表される化合物又は前記化合物のいずれかの塩を提供する。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）［即ち、式（Ｉａ－１）、式（Ｉａ－２）、式（Ｉａ－３）、式（Ｉａ－４）、式（Ｉａ－５）、式（Ｉａ－６）、式（Ｉａ－７）、式（Ｉａ－８）、式（Ｉａ－１ａ）、式（Ｉａ－２ａ）、式（Ｉａ－３ａ）、式（Ｉａ－４ａ）、式（Ｉａ－５ａ）、式（Ｉａ－６ａ）、式（Ｉａ－７ａ）及び式（Ｉａ－８ａ）］に関する別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合［即ち、当該式中に具体的にしめされている場合］には、水素、ハロゲン及びシアノから選択される。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合には、水素、フルオロ及びシアノから選択される。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合には、水素又はフルオロである。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合には、水素である。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合には、フルオロである。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ４は、存在する場合には、
Figure 2022535110000011
から選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ４は、存在する場合には、
Figure 2022535110000012
から選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ４は、存在する場合には、
Figure 2022535110000013
から選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合には、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＣ１－Ｃ４ハロゲノアルキルである。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合には、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はＣ１－Ｃ４ハロゲノアルキルである。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合には、水素、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｒ７は、存在する場合には、水素である。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｑは、６員アリール及び５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している）から選択され、ここで、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい。式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｑは、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい６員アリールから選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｑは、
Figure 2022535110000014
Figure 2022535110000015
から選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、Ｑは、
Figure 2022535110000016
Figure 2022535110000017
から選択される。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、存在する場合には、「発明の概要」において定義されているとおりであり；
Ｒ１は、存在する場合には、水素、ハロゲン及びシアノから選択され；
Ｒ４は、存在する場合には、
Figure 2022535110000018
から選択され；
Ｒ５は、存在する場合には、水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ７は、存在する場合には、水素であり；及び、
Ｑは、
Figure 2022535110000019
Figure 2022535110000020
から選択される；
又は、その塩。
式（Ｉａ－１）～式（Ｉａ－８ａ）に関する別の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６は、存在する場合には、は、「発明の概要」において定義されているとおりであり；
Ｒ１は、存在する場合には、水素、ハロゲン及びシアノから選択され；
Ｒ４は、存在する場合には、
Figure 2022535110000021
から選択され；
Ｒ５は、存在する場合には、水素から選択され；
Ｒ７は、存在する場合には、水素であり；及び、
Ｑは、
Figure 2022535110000022
から選択される；
又は、その塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、式（Ｉａ－５）
Figure 2022535110000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ４及びＱは、「発明の概要」において定義されているとおりである〕
で表される。好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン又はシアノである。さらに好ましくは、Ｒ１は、水素又はフルオロである。好ましくは、Ｒ４は、４－モルホリノ又はジメチルアミノである。好ましくは、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい６員アリールであり、ここで、該６～１０員のアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている。好ましくは、Ｑは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル及びシアノから独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されている６員アリールである。好ましくは、Ｑは、
Figure 2022535110000024
から選択される。
本発明の化合物は、さまざまな方法によって調製することが可能であり、そのうちのいくつかについて以下で説明する。全ての置換基は、別途示されていない限り、以前に定義されたとおりである。
各段階の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、摩砕、結晶化などを包含する従来の方法によって回収することができる。該方法では、望ましくない反応を最小限に抑えるために、特定の基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基）を保護することが必要であり得る。保護基の選択、使用及び除去については、標準的な技法（例えば、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）」）としてよく知られており、理解されている。
本明細書中で使用されている場合：ＡｃＯＨは酢酸を示しており；ａｑは水性を示しており、ｂｒは広幅を示しており、ＣＨ３ＣＮはアセトニトリルを示しており、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレンを示しており、ｄは二重線を示しており、ｄｄは二重線の二重線を示しており、ＤＩＰＥＡはＮ－ジイソプロピルエチルアミンを示しており、ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを示しており、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示しており、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示しており、ｅｅはエナンチオマー過剰率を示しており、ｅｑは当量を示しており、ＥＳはエレクトロスプレーイオン化を示しており、ＥｔＯＡｃはＥｔＯＡｃを示しており、ＥｔＯＨはＥｔＯＨを示しており、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを示しており、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーを示しており、ｉＰｒＯＨはイソプロパノールを示しており、Ｊはカップリング定数を示しており、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを示しており、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを示しており、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を示しており、ｍ／ｚは質量電荷比を示しており、Ｍはモル濃度を示しており、ｍは多重線を示しており、ＭｅＯＨはｍＥｔＯＨを示しており、ｍｉｎ．は分を示しており、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムを示しており、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを示しており、ＮＥｔ３はトリエチルアミンを示しており、ＮＭＲは核磁気共鳴を示しており、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを示しており、ＰＥＧはポリエチレングリコールを示しており、ｑは四重線を示しており、ｑｕｉｎｔは五重線を示しており、ｒｔはｒｔを示しており、Ｒｔは保持時間を示しており、ｓは一重線を示しており、ｓａｔ．は飽和を示しており、Ｔは温度を示しており、ｔは三重線を示しており、ｔｄは二重線の三重線を示しており、ＴＨＦはＴＨＦを示しており、ｗｔは重量を示しており、及び、δは化学シフトを示している。
スキームＡ
Figure 2022535110000025
スキームＡは、式（Ｉａ）で表される化合物を生成させるための式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物の反応を表している。式（１）で表されている化合物は、基Ａ１がヒドロキシル基又は以下で論じられている活性化基であり、並びに、Ｑ、Ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６が式（Ｉａ）で表される最終化合物において望ましいものであるか又は式（Ｉａ）で表される最終化合物において望ましいＱ、Ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６を生じさせる基である化合物である。例えば、式（１）で表される化合物は、示されている基「Ｑ」がハロゲンである化合物であることができ、ここで、該化合物は、次の段階（示されていない）においてさらに精密化されてＱが式（Ｉａ）において定義されている化合物を生成する。さらにまた、例えば、ＭがＯである化合物は、さらに精密化して、ＭがＳである化合物又はＭがＮＲ１３である化合物とすることができる。式（１）で表されるそのような化合物の調製は、当技術分野において容易に理解される。式（２）で表される化合物は、Ｒ７、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が式（Ｉａ）で表される最終化合物において望ましいものであるか又は式（Ｉａ）で表される最終化合物において望ましいＲ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を生じさせる基である化合物である。式（２）で表されるそのような化合物の調製は、当技術分野において容易に理解される。
上記で記載されているように、スキームＡは、式（２）で表される化合物を使用して式（１）で表される化合物を反応させて式（Ｉａ）で表される化合物を生成させる反応を示している。典型的な基Ａ１は、ヒドロキシル、又は、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ若しくはイミダゾリル、活性化部分、別のカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸）の混合無水物であるか、又は、式（１）で表される２つの化合物から形成された対称無水物の残りの部分を表す。例えば、標準的なアミド形成条件、例えば、カップリング剤（これは、ペプチドカップリングで使用されるものを包含する）、例えば、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・ＨＣｌなどを使用するアミド形成条件を使用することができる。必要に応じて又は望ましい場合、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して当該反応を促進することができる。そのような反応は、一般に、多種多様な適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ及びＴＨＦなど）の中で、塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン又はＮＥｔ３）を使用して実施する。そのような反応は、当技術分野においてよく理解されている。
式（Ｉａ）で表される化合物をさまざまな方法で精密化して式（Ｉａ）で表される別の化合物を生成させることができることは、当業者に理解されるであろう。そのような反応としては、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アリール化（これは、ヘテロアリール基を包含する）、アミド化、スルホン化などがある。
さらにまた、場合による段階（示されていない）において、式（Ｉａ）で表される化合物を、当技術分野でよく知られ、よく理解されている方法によって、塩に変換させることができる。
スキームＢ
Figure 2022535110000026
スキームＢは、式（Ｉｂ）で表される化合物を生成させるための式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物の反応を表している。式（３）で表されている化合物は、Ｑ、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６が式（Ｉ）で表される最終化合物において望ましいものであるか又は式（Ｉｂ）で表される最終化合物において望ましいＱ、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６を生じさせる基である化合物である。例えば、式（３）で表される化合物は、示されている基「Ｑ」がハロゲンである化合物であることができ、ここで、該化合物は、次の段階（示されていない）においてさらに精密化されてＱが式（Ｉｂ）において定義されている化合物を生成する。式（３）で表されるそのような化合物の調製は、当技術分野において容易に理解される。式（４）で表される化合物は、基Ａ２がカルボキシ基又は以下で論じられている活性化基であり、並びに、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が式（Ｉｂ）で表される最終化合物において望ましいものであるか又は式（Ｉｂ）で表される最終化合物において望ましいＹ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を生じさせる基である化合物である。式（４）で表されるそのような化合物の調製は、当技術分野において容易に理解される。
上記で記載されているように、スキームＢは、式（４）で表される化合物を使用して式（３）で表される化合物を反応させて式（Ｉｂ）で表される化合物を生成させる反応を示している。典型的な基Ａ２は、カルボキシ若しくは酸塩化物若しくは酸臭化物、又は、イミダジド、活性化部分、別のカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸）の混合無水物であるか、又は、式（４）〔式中、Ａ２は、カルボキ誘導体又は別の活性化部分である〕で表される２つの化合物から形成された対称無水物の残りの部分を表す。そのような反応は、一般に、多種多様な適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＡ及びＴＨＦなど）の中で、塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン又はトリエチルアミン）を使用して実施する。よく知られているように、ＭがＯである（Ｉｂ）の化合物は、さらに精密化して、ＭがＳである化合物又はＭがＮＲ１３である化合物とすることができる。
スキームＣ
Figure 2022535110000027
スキームＣは、式（Ｉｂ）で表される化合物を生成させるための式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物の反応を表している。式（５）で表されている化合物は、スキームＢに記載されている式（３）で表される化合物と同一である。式（６）で表される化合物は、示されているＲ７並びにｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が式（Ｉｂ）で表される最終化合物において望ましいものであるか又は式（Ｉｂ）で表される最終化合物において望ましい示されているＲ７並びにＹ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を生じさせる基である化合物である。式（６）で表されるそのような化合物の調製は、当技術分野において容易に理解される。ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、イソプロペニルカルバメート及び置換されていてもよいフェノキシカルボニルハロゲン化物（例えば、ｐ－ニトロフェノキシカルボニルクロリドなど）を使用する非対称尿素の形成は、よく知られている。
そのような反応は、一般に、多種多様な適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＡ及びＴＨＦなど）の中で、塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン又はトリエチルアミン）を使用して、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、イソプロペニルカルバメート及び置換されていてもよいフェノキシカルボニルハロゲン化物を式（５）で表される化合物又は式（６）で表される化合物のいずれかに添加することによって、連続的に実施する。次いで、化合物（５）又は化合物（６）のうちのもう一方を加える。
スキームＢ及びスキームＣにおいて、式（Ｉｂ）で表される化合物をさまざまな方法で精密化して式（Ｉｂ）で表される別の化合物を生成させることができることは、当業者に理解されるであろう。そのような反応としては、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アリール化（これは、ヘテロアリール基を包含する）、アミド化、スルホン化などがある。よく知られているように、ＭがＯである（Ｉｂ）の化合物は、さらに精密化して、ＭがＳである化合物又はＭがＮＲ１３である化合物とすることができる。
さらにまた、場合による段階（示されていない）において、式（Ｉｂ）で表される化合物を、当技術分野でよく知られ、よく理解されている方法によって、塩に変換させることができる。
以下の実施例は、例示的且つ非限定的であることが意図されており、そして、本発明の特定の実施形態を表している。
分析方法Ａ及び分析方法Ｂは、１２６０ ＨｉＰ 脱ガス装置（Ｇ４２２５Ａ）、１２６０ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ（Ｇ１３１２Ｂ）、１２９０ オートサンプラー（Ｇ４２２６Ａ）、１２９０ サーモスタットカラムコンパートメント（Ｇ１３１６Ｃ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ シングル四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結した１２６０ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｇ４２１２Ｂ）で構成されているＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＬＣ）システムを使用して実施した。注入量は、デフォルトによって１μＬに設定されていた。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は、スキャン範囲１９０－４００ｎｍ（５ｎｍステップ）で４０Ｈｚで実施した。ＭＳ検出器の前に、１：１フロースプリットを使用した。ＭＳは、陽イオンモードと陰イオンモードの両方で、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を使用して操作した。ネブライザー圧は５０ｐｓｉに設定し、乾燥ガスの温度及び流量は、それぞれ、３５０℃及び１２Ｌ／分に設定した。使用したキャピラリー電圧は、ポジティブモードでは４０００Ｖであり、ネガティブモードでは３５００Ｖであった。ＭＳ取得範囲は、両方の極性モードで、１００－８００ｍ／ｚ（ステップサイズは０．２ｍ／ｚ）に設定した。フラグメンター電圧は、７０（ＥＳＩ＋）又は１２０（ＥＳＩ－）に設定し、Ｇａｉｎは、０．４０（ＥＳＩ＋）又は１．００（ＥＳＩ－）に設定し、及び、イオンカウント閾値は、４０００（ＥＳＩ＋）又は１０００（ＥＳＩ－）に設定した。全体的なＭＳスキャンサイクル時間は、０．１５秒／サイクルであった。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎ ｔＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ソフトウェアを使用して実施した。
方法Ａ： 分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３μｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラムで実施した。使用した移動相は、以下のとおりであった：Ａ１＝水（０．１％ギ酸含有）／Ｂ１＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸含有）。分析は、温度５０℃及び流量１．２ｍＬ／分で、１．５分間かけて５％から９５％（Ｂ１）までの勾配溶離とその後０．５分間９５％（Ｂ１）で保持によって、実施した。
方法Ｂ： 分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラムで実施した。使用した移動相は以下のとおりであった：Ａ２＝水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム含有；水酸化アンモニウムを用いてｐＨ９に調節）／Ｂ２＝ＣＨ３ＣＮ。分析は、温度５０℃及び流量１．２ｍＬ／分で、１．５分間かけて５％から９５％（Ｂ２）までの勾配溶離とその後９５％（Ｂ２）で０．５分間保持によって、実施した。
分析方法Ｃ及び分析方法Ｄは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２ シングル四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＬＣ）システムを使用して実施した。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は、スキャン範囲２００－４００ｎｍ（１．２ｎｍの分解能）で実施した。ＭＳは、陽イオンモードと陰イオンモードの両方で、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を使用して操作した。キャピラリー電圧３．５０（ｋＶ）、コーン電圧３５（Ｖ）、及び、脱溶媒温度５５０℃。脱溶媒ガス流量１０００（Ｌ／時間）、コーンガス流量５０（Ｌ／時間）。ＭＳ取得範囲は、１００－１５００ｍ／ｚに設定した。ＭＳスキャンサイクル時間は、０．５秒であった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ソフトウェアを使用して実施した。
方法Ｃ： 分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラムで実施した。使用した移動相は、以下のとおりであった：Ａ１＝水（０．１％ギ酸含有）／Ｂ１＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸含有）。注入量は、０．１μＬであった。分析は、温度４０℃及び流量０．６ｍＬ／分で、勾配溶離によって実施した。方法に関する情報（時間（分）及びＢ％）：０－５；０．３－５；２．５－９５；３．７－９５；４－５；４．６－５。
方法Ｄ： 分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラムで実施した。使用した移動相は、以下のとおりであった：Ａ１＝水（１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）／Ｂ１＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸含有）。注入量は、０．１μＬであった。分析は、温度４５℃及び流量０．５ｍＬ／分で、勾配溶離によって実施した。方法に関する情報（時間（分）及びＡ％）：０－９８；０．３－９８；３．２－２；４．４－２；４．７－９８。
実施例１．１
Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド
Figure 2022535110000028
８－ブロモキノリン－４－オール（２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（２０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、１００℃で、硝酸（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分間かけて添加した。その反応物を１２５℃まで加熱し、４５分間撹拌した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、それによって生成物が沈澱した。その固体を濾過によって集め、水（３×１０ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、イソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン内で１時間乾燥させて、８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オールが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 0.54 分, m/z= 269 [M+H]+.
８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オール（１．５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を加熱環流し、２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置した。その反応混合物を減圧下で濃縮（トルエンとの共沸）して、８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリンが得られた。これは、それ以上精製することなく、直接次の段階で使用した。
８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリン（２．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応物を室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３（何れも５０ｍＬ）の間で分配させた。ブライン（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して減圧下で濃縮して、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.13 分, m/z= 296 [M+H]+.
８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（５０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（３１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルを密閉し、次いで、排気及びＮ２によるバックフィルを３回実施した。１，４－ジオキサン（９ｍＬ）を添加した後、水（３ｍＬ）を添加し、その反応物をマイクロ波オーブンの中で１時間１００℃い加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３（何れも５０ｍＬ）で分配させた。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.57 分, m/z= 362 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、鉄（１８４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を７５℃まで加熱し、４５分間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（何れも２５ｍＬ）の間で分配させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＥｔＯＡｃによる洗浄）で濾過し、その濾液の層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミンが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.48 分, m/z= 363.2 [M+H]+.
４－ニトロフェニルクロロホルメート（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｎ２雰囲気下、０℃で、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミン（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液を３分間かけて滴下して加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌した。その反応物の溶液は、直接次の段階で使用した。
その反応混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（１３２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（何れも２０ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.62 分, m/z= 493.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9.95 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 7.91 (quint, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 4.36 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 4.02 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 2.9 (s, 6 H).
実施例２．１
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000029
２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（１０．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（４０ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。それは直接次の段階で使用した：トルエン（１４５ｍＬ）及びＮＥｔ３（９．８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した後、３－（ジメチルアミノ）－プロパ－２－エン酸エチル（１０．２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）添加した。その反応物を、４５分間、８０℃で加熱し、撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＥｔＯＡｃによる洗浄）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃと水性２Ｍ ＨＣｌ（何れも１５０ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）－プロパ－２－エン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 0.86 分, m/z= 301.00 [M+H]+.
２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）－プロパ－２－エン酸エチル（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２．４ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）に溶解させた溶液に、４－メトキシベンジルアミン（９４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌して、沈澱物が形成された。その反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をシクロヘキサンを用いて摩砕して、２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル－アミノ］－プロパ－２－エン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.21 分, m/z= 393 [M+H]+.
２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチル－アミノ］－プロパ－２－エン酸エチル（２１４ｍｇ、５１８μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を、２時間、４０℃で加熱し、撹拌した。室温まで冷却後、その反応混合物氷水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れて、微細な沈澱物が形成された。その沈澱物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、その層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.01 分, m/z= 373 [M+H]+.
（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体及びＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と混合させた。そのバイアルを密閉し、次いで、排気し、Ｎ２でバックフィルした。次いで、１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（１８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（０．８ｍＬ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波オーブンの中で１００℃で１時間加熱した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＥｔＯＡｃによる洗浄）で濾過した。その濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.30 分, m/z= 483 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（８７７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、アニソール（１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗製生成物に飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（何れも２５ｍＬ）の混合物を添加し、得られた懸濁液を１５分間強く撹拌した。その沈澱物を濾過（水による洗浄、次いで、ＥｔＯＡｃによる洗浄）によって分離し、減圧下で乾燥させて、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 0.9 分, m/z= 363 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、塩化オキサリル（１７μＬ、１９２μｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（１μＬ、１３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、その混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２（何れも１０ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.6 分, m/z= 381 [M+H]+.
マイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン・ＨＣｌ（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルを密閉し、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波オーブンの中で１００℃で３０分間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、が得られた。８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 1.5 分, m/z= 390 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（５５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム（９９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を水（４．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を４０℃で２時間加熱し、室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を取って水（２５ｍＬ）の中に入れた。その水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、水性２Ｍ ＨＣｌを添加することによってｐＨ４に調節し、それによって懸濁液が形成された。その沈澱物を濾過によって分離し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸が固体として得られた。
LCMS (方法 B): Rt= 0.78 分, m/z= 362 [M+H]+.
室温で、Ｎ２雰囲気下、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（５０４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（１．６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３０９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を０℃まで冷却した。その反応物に、０℃で、濃ＨＣｌ（０．３９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、その反応物を０℃で１５分間撹拌した。
水酸化ナトリウム（１．４３ｇ、３５．８７ｍｍｏｌ）を水（３．７ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で添加し、次いで、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２．４０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間９０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却した。
その反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、トルエン（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して分離させ、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミンが淡黄色の油状物（３５４ｍｇ）として得られた。
LCMS (方法 B) Rt=0.63 分, m/z= 151 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（７９ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、窒素下、室温で、４８時間撹拌した。その反応物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して分離させ、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.35 分, m/z= 494 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.7 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.1 (m, 2 H), 7.75 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J= 8, 1.2 Hz, 1 H), 6.85 (td, J= 2, 8 Hz, 1 H), 6.69-6.78 (m, 2 H), 4.38 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.13 (s, 6 H).
以下の化合物は、実施例２．１の方法によって同様に調製した。
Figure 2022535110000030
Figure 2022535110000031
Figure 2022535110000032
実施例３．１
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000033
塩化チオニル（１５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を３，４－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（３．９６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に添加し、その反応混合物を１時間８０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニルクロリドが得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニルクロリド（２０．６ｍｍｏｌ、４．７６ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮＥｔ３（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチル（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＥｔＯＡｃによる洗浄）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃと水性１Ｍ ＨＣｌ（何れも１００ｍＬ）の間で分配させた。その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。その有機層を合して減圧下で濃縮して、２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.88 分, m/z= 317.0 [M+H]+.
２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチル（５．５８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、４－メトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱すいし、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エン酸エチルが得られた。
２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エン酸エチル（５．９２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で６時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮（ｒｅｄｕｃｅｄ）乾固させた。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０－６％ＭｅＯＨ）で精製して、８－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
８－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（８４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）とＤＭＦ（０．０５ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間加熱環流した。その反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して減圧下で濃縮して（ｒｅｄｕｃｅｄ）、４，８－ジクロロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
４，８－ジクロロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（９５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ）（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴下して加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その粗製反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.07 分, m/z= 280.0 [M+H]+.
８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（３１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃でマイクロ波照射に１時間付した。その粗製反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５－４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.56 分, m/z= 390.0 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（２７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ＝４に調節した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して（ｒｅｄｕｃｅｄ）、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.82 分, m/z= 362.0 [M+H]+.
２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（０．１１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．６３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液で処理し、次いで、ＮＥｔ３（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した（ｒｅｄｕｃｅｄ）。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０－５０％）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.39 分, m/z= 494.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9.62 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.96 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.47 (t, J= 2 Hz, 1 H), 6.79-6.95 (m, 4 H), 4.50 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.35 (s, 6 H).
以下の化合物は、実施例３．１の方法によって同様に調製した。
Figure 2022535110000034
実施例４．１
５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキサミド
Figure 2022535110000035
１－ブロモ－５－ニトロ－ナフタレン（１．０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）と（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（０．８６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を含んでいる丸底フラスコを排気及びＮ２の再充填に３回付した。その反応混合物を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と脱ガスした水（６ｍＬ）で処理し、８０℃まで加熱し、４５分間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、その適切なフラクションを合し、減圧下で濃縮して、１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－ナフタレンが得られた。
１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロ－ナフタレン（９２８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（０．４７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と鉄（０．４７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、その後、ＴＨＦ（１４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、４５分間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、が得られた。５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.49 分, m/z= 288.0 [M+H]+.
５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（８８１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷／塩浴の上で約－５℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で処理して、薄茶色の沈澱物が形成された。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.64 分, m/z= 365.8 [M+H]+.
２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（０．７３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、ホルムアルデヒド溶液（水中の３７重量％；１１０ｍｍｏｌ、８ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１００℃まで昇温させ、１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした。次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ナフタレン－１－アミンが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.93 分, m/z= 393.8 [M+H]+.
２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ナフタレン－１－アミン（５３２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を圧力容器内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＮＥｔ３（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、１３４μｍｏｌ）で処理した後、ＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）、１００℃で、１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸メチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.75 分, m/z= 374.0 [M+H]+.
５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸メチル（４２１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）と水酸化リチウム（５１２ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を８０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、２Ｍ ＨＣｌ（１７．５ｍＬ － 当該混合物を弱塩基性にする）で処理した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.10 分, m/z= 358.0 [M-H]-.
２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（０．０８２ｇ、５１９μｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（４５２ｍｇ、８６９μｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボン酸（１９２ｍｇ、４２６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液で処理し、次いで、ＮＥｔ３（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.61 分, m/z= 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 10.5 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.75 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.64-7.68 (m, 1 H), 7.60-7.48 (m, 5 H), 6.98 (dd, J= 8, 1.4 Hz, 1 H), 6.86-6.80 (m, 1 H), 6.77 (dd, J= 8, 1.6 Hz, 1 H), 6.73-6.67 (m, 1 H), 4.38 (t, J= 4.3 Hz, 2 H), 3.70-3.63 (m, 2 H), 2.99 (s, 6 H).
実施例５．１
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000036
２－ブロモアニリン（７．９６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）と２－（エトキシメチレン）プロパン二酸ジエチル（１１ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１２５℃に加熱した。
LCMS (方法 B) Rt= 1.28 分, m/z= 342.0 [M+H]+
ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、その反応物を２５０℃まで加熱し、４８時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却して、沈澱物が形成された。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、その沈澱物を濾過（ジエチルエーテルによる洗浄）によって分離し、減圧下で乾燥させて、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.69, m/z= 296.0 [M+H] +.
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、塩化オキサリル（０．６０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を５０℃まで昇温させ、４５分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、それを減圧下で濃縮して、８－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.28 分, m/z= 314.0 [M+H] +.
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のジメチルアミン（２Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下、８－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボン酸エチル（２．１３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）二点化した。得られた混合物を６０℃まで昇温させ、１５分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の２０－６０％ＥｔＯＡｃ）に付して、８－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.23 分, m/z= 323.0 [M+H] +.
Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中の８－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸エチル（２．２２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１．２６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.67 分, m/z= 389.0 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸エチル（２．８２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム（０．４４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１００℃まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、それを２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その水相を塩基性化してｐＨ６とし、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合し、減圧下で濃縮して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.94 分, m/z= 361.0 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、ＮＥｔ３（２００μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（２８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その反応物をブラインで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その粗製生成物をシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０－４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.47 分, m/z= 493.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 9.04 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.20 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.69-7.71 (m, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.52 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.4 (t, J= 1.6 Hz, 1 H), 6.79-6.97 (m, 4 H), 4.49 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.74 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.19 (s, 6 H).
以下の化合物は、実施例５．１の方法によって同様に調製した。
Figure 2022535110000037
Figure 2022535110000038
Figure 2022535110000039
Figure 2022535110000040
Figure 2022535110000041
Figure 2022535110000042
Figure 2022535110000043
Figure 2022535110000044
Figure 2022535110000045
Figure 2022535110000046
Figure 2022535110000047
Figure 2022535110000048
Figure 2022535110000049
Figure 2022535110000050
Figure 2022535110000051
Figure 2022535110000052
Figure 2022535110000053
実施例６．１
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022535110000054
６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸エチル（５．０３ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（３．４８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させ、次いで、それを、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－６－ヒドロキシ－ピリミジン－４－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 A) Rt= 0.54 分, m/z=203.0 [M+H]+.
５－クロロ－６－ヒドロキシ－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（８．７４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、オキシ臭化リン（９．４４ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）の中にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その油状物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０－１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン－４－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 A) Rt= 0.98 分, m/z= 265.0 [M+H]+.
６－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン－４－カルボン酸エチル（４．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（２．７１ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｎ２雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（８．６９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を脱ガスし、Ｎ２雰囲気下に置き、次いで、１６時間９０℃に加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通した。その有機濾液を合して減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.43 分, m/z= 331.0 [M+H]+.
ＴＨＦ（８５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の中の５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（２．９０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、室温で、水酸化リチウム（６２４ｍｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間５０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１になるまで酸性化して、固体を沈澱させた。その沈澱物を濾去し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その沈澱物を減圧下５０℃で乾燥させて、５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.72 分, m/z= 303.0 [M+H]+.
５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸（２．４９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃に加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を完全に溶解させた。次いで、その反応物を減圧下で濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）の中に入れ、共沸（３回）させて、５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニルクロリドが得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニルクロリド（２．６５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ＮＥｔ３（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチル（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。そのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で洗浄した。その有機濾液を合して減圧下で濃縮した。その残渣を取ってＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（水性、１００ｍＬ）の中に入れた。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１２５ｍＬ）。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.24 分, m/z= 428.0 [M+H]+.
２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチル（３．５９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍＬ）とＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、４－メトキシベンジルアミン（１．２０ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を１時間添加した。その反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エン酸エチルが得られた。この物質は、それ以上精製することなく使用した。
LCMS (方法 B) Rt= 1.49 分, m/z= 520.0 [M+H]+.
２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エン酸エチル（４．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間９０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０－５％ＭｅＯＨ）で精製して、４－（３、５－ジクロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.17 分, m/z= 484.0 [M+H]+.
４－（３，５－ジクロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（１．８９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、塩化オキサリル（２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応物を６０℃で１時間加熱環流した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合し、次いで、減圧下で濃縮して、８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.52 分, m/z= 382.0 [M+H]+.
８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（５０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、モルホリン（０．１７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０－２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.56 分, m/z= 433.0 [M+H]+.
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中の４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸エチル（３３７．５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、室温で、水酸化リチウム（６１．６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した。その反応物を減圧下で濃縮し、その残渣を取って水（２０ｍＬ）の中に入れ、２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生じた沈澱物を濾去し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下に４５℃で一晩乾燥させて、４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 0.80 分, m/z= 405.0 [M+H]+.
４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１２５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ＮＥｔ３（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＰｙＢＯＰ（２５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、その反応物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（６０．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２２時間撹拌した。その混合物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５－４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 B) Rt= 1.38 分, m/z= 537.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.75 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.87 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J= 1.2, 8 Hz, 1 H), 6.85 (td, J= 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.69-6.78 (m, 2 H), 4.38 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.86 (t, J= 4 Hz, 4 H), 3.63-3.73 (m, 6 H).
実施例７．１
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000055
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジンをＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、水（３．２ｍＬ）の中の亜硝酸ナトリウム（６１２ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。５分間経過した後、ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応混合物に、水（７．５ｍＬ）の中のＮａＯＨ（２．９６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、ジチオン酸ナトリウム（４．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を４時間９０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物を、石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (方法 C) Rt= 0.89 分, m/z= 152.36 [M+H]+.
３－ブロモピリジン－４－アミン（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）と２－（エトキシメチレン）プロパン二酸ジエチル（３２．８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温とし、減圧下で濃縮（ｒｅｄｕｃｅｄ）乾固させ、石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、２－［［（３－ブロモ－４－ピリジル）アミノ］メチレン］プロパン二酸ジエチルが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.71 分, m/z= 343.19 [M+H]+.
２－［［（３－ブロモ－４－ピリジル）アミノ］メチレン］プロパンジオエート（２．８ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（４２ｍＬ）に溶解させた溶液を３０分間２５０℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、石油エーテル（５０ｍＬ）を添加した。得られた固体化合物を濾過し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.16 分, m/z= 297.11 [M+H]+.
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（４．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４３ｍＬ）に添加し、６時間９０℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を石油エーテル中の０－２０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (方法 C) Rt= 2.30 分, m/z= 315.09 [M+H]+.
８－ブロモ－４－クロロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、モルホリン（４．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。その粗製生成物を石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、８－ブロモ－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.65 分, m/z= 366.24 [M+H]+.
８－ブロモ－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１６／４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１２７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で１０分間脱ガスした。反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間９０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。その粗製生成物を石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製した。
LCMS (方法 C) Rt= 2.33 分, m/z= 432.30 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：水（１：１：１、９ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間７０℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮して溶媒を除去した。冷却条件下（０℃）、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを６－７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.15 分, m/z= 403.9 [M+H]+.
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（１３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物１６時間６０℃に加熱した。その反応混合物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を石油エーテル中の０－１００％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
LCMS (方法 D) Rt= 2.12 分, m/z= 536.24 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.75 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.77 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.72 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.85 (td, J= 2, 7.2 Hz, 1 H), 6.72-6.78 (m, 2 H), 4.38 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.92 (t, J= 3.6 Hz, 4 H), 3.69 (br s, 2 H), 3.39 (t, J= 4 Hz, 4 H).
実施例８．１
Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000056
８－ブロモ－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２，４－ジオン（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と３－オキソブタン酸エチル（０．８６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＯＨ（０．１３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。その混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物をｎ－ペンタン（３０ｍＬ）を用いて摩砕して、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチル－キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.54 分, m/z= 310.22 [M+H]+.
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチル－キノリン－３－カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＨ（０．８１４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間８０℃に加熱した。その反応混合物を室温とし、濃縮した。その残渣のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて１－２に調節し、沈澱した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチル－キノリン－３－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.46 分, m/z= 280.05 [M-H]-.
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチル－キノリン－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を２時間９０℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、８－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－キノリン－３－カルボニルクロリドが得られた。
２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（０．１８８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．３４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、０－５℃に冷却した。その反応混合物に、８－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－キノリン－３－カルボニルクロリド（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し、室温で撹拌した。その反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－キノリン－３－カルボキサミドが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.12 分, m/z= 432.06 [M+H]+.
８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－キノリン－３－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｅｔ３Ｎ（０．１１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて摩砕して、８－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミドが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.25 分, m/z= 483.49 [M+H]+.
８－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．６５６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）：水（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３を添加し、その反応混合物をＮ２ガスを用いて１０分間脱ガスし、次いで、［（ｔ－Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間９０℃に加熱した。その反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離させて、実施例８．１が得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.29 分, m/z= 535.22 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 10.57 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 2 H) 7.79 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 7.69 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.59-7.61 (m, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 6.99 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 6.85 (td, J= 1.6, 6.8 Hz, 1 H), 6.74-6.79 (m, 2 H), 4.39 (t, J= 4 Hz, 2 H), 3.87 (t, J= 4 Hz, 4 H), 3.72 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 4 H), 2.55 (s, 3 H).
実施例８．２
Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド
Figure 2022535110000057
段階１： ７－ブロモインドリン－２，３－ジオン（２．５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）と４，４，４－トリフルオロブタ－２－イン酸エチル（１．８３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｎａ２ＣＯ３（２．３４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ、０．９９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ｅｔｈｙ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物を石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボン酸エチルが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.29 分, m/z= 364.14 [M+H]+.
段階２： ８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボン酸エチル（１．７５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＨ（５．３９ｇ、９６．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間９０℃に加熱した。その反応混合物を室温とし、濃縮した。その残渣のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて１－２に調節し、沈澱した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボン酸が得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 1.79 分, m/z= 335.99 [M+H]+.
段階３： ８－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボン酸（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を２時間９０℃に加熱した。その反応混合物を室温とし、減圧下で濃縮して、８－ブロモ－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボニルクロリドが得られた。
段階４： ２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－アミン（０．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡを添加し、０－５℃に冷却した。その反応混合物に、８－ブロモ－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボニルクロリド（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。その反応物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物を石油エーテル中の０－１００％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボキサミドが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.23 分, m/z= 486.04 [M+H]+.
段階５： ８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボキサミド（０．８４４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、モルホリン（１．５ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮乾固させた。その粗製物を石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、８－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボキサミドが得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.18 分, m/z= 537.08 [M+H]+.
段階６： ８－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－カルボキサミドと（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．６８７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）：水（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３６ｇ、１．９５ｎｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２ガスを用いて１０分間脱ガスし、次いで、［（ｔ－Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９５、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。その反応混合物を、水（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。その粗製化合物を石油エーテル中の０－１４％ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例８．２が白色の固体として得られた。
LCMS (方法 C) Rt= 2.27 分, m/z= 589.39 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 10.62 (s, 1 H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 8.03 (d, J= 7.2Hz, 2 H), 7.94 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.83-6.87 (mz, 1 H), 6.76-6.80 (m, 2 H), 4.39 (t, J= 3.6 Hz, 2 H), 3.87 (br s, 4 H), 3.64 (br s, 2 H), 3.43 (br s, 4 H).
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本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、内部寄生性の線虫類及び吸虫類が哺乳動物及び家禽の重篤な疾患の原因となり得る、特に蠕虫類を、治療及び／又は防除するのに有用である。この適応症の典型的な線虫は、以下のとおりである：糸状虫科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）、セタリア科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）、ハエモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストヌム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、オエソファゴストヌム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、カルベルチア属（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、トリクリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギルス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ジクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、カピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリジア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、オキシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシロストマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）、及び、パラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）。上記吸虫類としては、特に、ファスシオリデアエ科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）、特に、肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）などを挙げることができる。
ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）及びオエソファゴストヌム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）の種の特定の寄生虫は、宿主動物の腸管に寄生し、ハエモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）及びオステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）の種の他の寄生虫は、胃内に寄生し、並びに、ジクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）の種の他の寄生中は、肺組織内に寄生する。当該科の寄生虫は、内部細胞組織の中で、及び、臓器（例えば、心臓、血管、リンパ管及び皮下組織）の中で、見いだされ得る。特に注目すべき寄生虫は、イヌのイヌ糸状虫、（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｉｎｉｔｉｓ）である。
式（Ｉ）で表される化合物によって治療及び／又は防除することができる寄生虫には、以下のものも包含される：条虫綱の寄生虫（条虫）、例えば、メソセストイダエ科（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄａｅ）の寄生虫、特に、メソセストイデス属（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）の寄生虫、特に、メソセストイデス・リネアツス（Ｍ． ｌｉｎｅａｔｕｓ）；ジピリジイダエ科（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｉｄａｅ）、特に、ジピリジウム・カニヌム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍ）、ジョイエウキシエラ属種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、特に、ジョイエウキシエラ・パスクアリ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｐａｓｑｕａｌｉ）、及び、ジプロピリジウム属種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、及び、タエニイダエ科（Ｔａｅｎｉｉｄａｅ）、特に、タエニア・ピスホルミス（Ｔａｅｎｉａ ｐｉｓｆｏｒｍｉｓ）、タエニア・セルビ（Ｔａｅｎｉａ ｃｅｒｖｉ）、タエニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、タエネイア・ヒダチゲナ（Ｔａｅｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、タエニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、タエニア・タエニアエホルミス（Ｔａｅｎｉａ ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、タエニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）、及び、エキノコックス属種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、最も特に、タネイア・ヒダチゲナ（Ｔａｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、タエニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、タエニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、タエニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）；エキノコックス・グラヌロスス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、及び、エキノコックス・ムルチロクラリス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト病原性寄生虫を治療及び／又は防除するのに適している。これらのうち、消化管内に現れる典型的な代表例は、以下の属の寄生虫である：アンシロストマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ネカトル属（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、カピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリクリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、及び、エンテロビウス属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）。本発明の化合物は、以下の寄生虫にも対抗する：ウケレリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルギア属（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、及び、ドラクンクルス科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）のロア（Ｌｏａ）、並びに、ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）及びトリキネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）の寄生虫（これらは、特に、消化管に感染する）。
本発明の化合物によって治療及び／又は防除される特定の寄生虫は、イヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）である。そのような治療の特定の対象者は、イヌ及びネコである。
本発明の化合物は、単独で又は組成物の形態で投与することができる。実際には、本発明の化合物は、通常、組成物の形態で、即ち、少なくとも１種類の許容される賦形剤と混合された状態で、投与される。任意の許容される賦形剤の割合及び性質は、本発明の選択された化合物の特性、選択された投与経路並びに獣医学及び製薬の分野における標準的技法によって決定される。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物及び少なくとも１種類の許容される賦形剤を含んでいる組成物を提供する。
そのような治療及び／又は防除の実施において、本発明の化合物は、該化合物を生物学的に利用可能なものとする任意の形態及び経路で投与することができる。本発明の化合物は、経口経路を包含するなさまざまな経路によって、特に、錠剤及びカプセル剤によって、投与することができる。本発明の化合物は、非経口経路によって、より特定的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内、局所、舌下及び頬側、腹腔内、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、髄腔内によって、並びに、局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）を介して、投与することができる。当業者は、選択された化合物の特定の特徴、治療対象の障害又は状態、その障害又は状態の段階及び他の関連する状況に応じて、適切な投与形態及び投与経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、対象者に、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙剤、トローチ剤、ウエハー剤、エリキシル剤、軟膏剤、経皮貼付剤、エアロゾル剤、吸入剤、坐剤、ドレンチ剤、溶液剤及び懸濁液剤の形態で、投与することができる。
用語「許容される賦形剤」は、獣医学的組成物及び医薬組成物を調製する際に通常使用される賦形剤を示しており、そして、純粋でなければならず、及び、使用される量において無毒でなければならない。それらは、一般に、全体として活性成分のためのビヒクル又は媒体として機能し得る固体、半固体又は液体の物質である。許容される賦形剤の一部の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」の中に見いだされ、そして、そのような賦形剤としては、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味料、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、防腐剤、溶剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴射剤、コーティング剤などがある。
一実施形態では、該組成物は、経口投与に適合している（例えば、、錠剤若しくはカプセル剤、又は、液体製剤、例えば、経口投与に適合させた溶液剤若しくは懸濁液剤）。一実施形態では、該組成物は、経口投与に適合している（例えば、経口投与に適合させたチュアブル製剤）。さらに別の実施形態では、該組成物は、液体又は半固体の製剤、例えば、非経口投与に適合させた溶液剤又は懸濁液剤又はペースト剤である。
線虫類／蠕虫類の治療及び／又は防除において対象者に使用するための特定の組成物としては、以下のものなどがある：溶液剤；エマルション剤、例えば、古典的なエマルション剤、マイクロエマルション剤及び自己乳化組成物（これは、対象者の身体に添加されると体液と一緒にエマルションを形成する、水を含まない有機組成物、好ましくは、油性組成物）；懸濁液剤（ドレンチ剤）；ポアオン製剤；食品添加物；粉末剤；錠剤（これは、発泡錠を包含する）；ボリ剤（ｂｏｌｉ）；カプセル剤（これは、マイクロカプセル剤を包含する）；及び、チュアブルトリート剤（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｔｒｅａｔ）。特に、組成物の形態は、錠剤、カプセル剤、食品添加物又はチュアブルトリートである。
本発明の組成物は、獣医学及び製薬の技術分野においてよく知られている方法で調製され、そして、活性成分として本発明の化合物の少なくとも１種類を含んでいる。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変えることができ、そして、都合の良いことに、単位投与形態の１％重量～約５０重量％であり得る。本発明の医薬組成物は、好ましくは、単位投与形態で製剤され、そして、各用量は、典型的には、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの本発明の化合物を含んでいる。治療用量に変化をもたらすために、１以上の単位投与形態をとることができる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を防除する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような防除を必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
一実施形態では、本発明は、さらに、寄生虫を治療又は防除する方法も提供し、ここで、該方法は、対象者の環境を有効量の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩と接触させることを含み、ここで、該方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物をさらに含んでいる。
従って、本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用も提供し、ここで、これは、薬剤を製造するための使用を包含している。一実施形態では、本発明は、寄生虫を治療するための式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含んでいる薬剤の製造を提供する。一実施形態では、本発明は、寄生虫を防除するための本発明の化合物又はその塩を含んでいる薬剤の製造を提供する。
用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、限定するものではないが、既存の症状の進行若しくは重症度を抑制すること、遅らせること、停止させること、低減させること、改善すること、逆転させること、又は、障害、状態若しくは疾患を予防することを包含する。例えば、成体イヌ糸状虫感染症は、本発明の化合物を投与することによって治療されるであろう。治療は、治療的に適用又は投与され得る。
用語「防除する（ｃｏｎｔｒｏｌ）」、「防除する（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）」又は「防除される（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）」は、限定するものではないが、症状、障害、状態又は疾患のリスクを低下させること、低減させること又は改善すること、及び、症状、障害、状態又は疾患から動物を保護することを包含する。防除は、治療的投与、予防的投与又は防止的投与を示す場合がある。幼虫又は未熟なイヌ糸状虫の感染症は、無症候性であり得ること、並びに、成熟した寄生虫による感染症は症候性及び／又は衰弱性であることは、よく理解されている。従って、例えば、イヌ糸状虫感染症は、幼虫又は未熟な寄生虫に作用して、感染症が成熟した寄生虫による感染症に進行するのを防ぐことによって防除されるであろう。
従って、寄生虫（特に、蠕虫類、特に、内部寄生性の線虫類及び吸虫類）の治療及び／又は防除における本発明の化合物の使用とは、対象者が罹患率又は死亡率を包含する症状を示しているかどうかに関係なく、また、寄生虫の攻撃の段階に関係なく、そのライフサイクル全体を通してさまざまな形態の寄生虫に作用するための本発明の化合物の使用のことである。
本明細書中で使用されている場合、「対象者への投与」には、限定するものではないが、皮膚投与、皮下投与、筋肉内投与、粘膜投与、粘膜下投与、経皮投与、経口投与又は鼻腔内投与が包含される。投与は、注射又は局所投与を包含し得る。
用語「対象者」及び「患者」には、ヒト、並びに、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどが包含される。より特定的な対象者がヒトであることは、理解される。さらにまた、より特定的な対象者は、哺乳類のペット又は伴侶動物、例えば、イヌ及びネコ、並びに、さらに、マウス、モルモット、フェレット及びウサギなどである。
用語「有効量」は、対象者に所望の利益を与える量を示しており、そして、治療及び防除の両方のための投与を包含する。該量は、個々の対象者ごとに異なり、そして、多くの要因（例えば、対象者の全体的な健康状態及び治療される状態の根本的な原因の重症度、併用治療、並びに、所望の応答を有益なレベルで維持するために使用される化合物の量）に依存する。
有効量は、既知の技術を使用することによって、及び、類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての担当の診断医が容易に決定することができる。該有効量、該投与量の決定においては、多くの要因が担当の診断医によって考慮され、ここで、そのような要因としては、限定するものではないが、以下のものがある：患者の種；そのサイズ、年齢及び一般的な健康状態；関連する特定の状態、障害、感染症又は疾患；状態、障害又は疾患の程度又は関与又は重症度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与方法；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択された投与計画；併用薬の使用；及び、他の関連する状況。本発明の有効量、治療投与量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であると予期される。具体的な量は、当業者が決定することができる。これらの投与量は、体重が約１ｋｇ～約２０ｋｇの対象者に基づいているが、診断医は、体重がこの体重範囲の外にある対象者に関して適切な用量を決定することができる。本発明の有効量、治療用量は、対象者の体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲であると予期される。投薬計画は、毎日、毎週又は毎月の投与であると予期される。
本発明の化合物は、それが適応症である１以上の障害、疾患又は状態の治療（これは、寄生虫の治療を包含する）のための１以上の別の活性化合物又は治療法と組み合わせることができる。本発明の化合物は、寄生虫及び他の障害を治療するための１以上の化合物又は治療法と組み合わせて、同時に、順次に、又は、別々に投与することができる。
例えば、イヌ糸状虫を包含する寄生虫を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン又はミルベマイシンオキシム）又はイミダクロプリドと組み合わせることができる。寄生虫を治療するための特定の組み合わせには、本発明の化合物とイベルメクチンが含まれる。寄生虫を治療するための別の特定の組み合わせには、本発明の化合物とミルベマイシンオキシムが含まれる。
従って、本発明の組成物及び方法は、場合により、有効量の少なくとも１種類の追加の活性化合物を含むことを包含することは理解される。
殺寄生虫剤としての化合物の活性は、インビトロ法及びインビボ法を包含するさまざまな方法によって決定することができる。
実施例Ａ
イヌのイヌ糸状虫ミクロフィラリア
イヌ糸状虫（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリアを、感染したドナーのビーグル血液から濾過によって分離し、適切な培地内でインキュベートする。被験化合物をＤＭＳＯ中で希釈し、寄生虫を含む９６ウェルプレートに加える。プレートを所望の時間インキュベートし、運動性についてＬＣＤカメライメージングシステムを使用して評価する。血清の効果は、最大２０％のウシ胎児血清をアッセイに添加することによって試験する。運動阻害値（％）は、ＤＭＳＯのみのウェルの平均と比較して生成される。
この試験において、例えば、調製実施例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜０．１μｇ／ｍＬを示した： ２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、３．１、３．２、３．３、３．４、４．１、５．１、５．２、５．３、５．４、５．６、５．７、５．８、５．１０、５．１１、５．１２、５．１３、５．１４、５．１５、５．１６、５．１７、５．１８、５．１９、５．２０、５．２１、５．２２、５．２３、５．２３、５．２４、６．１、及び、７．１。
実施例Ｂ１
反芻動物の胃腸（捻転胃虫（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）幼虫発育アッセイ（Ｈｃ ＬＤＡ））：
子ヒツジの糞便から分離されたＨ．ｃ．の卵を、一晩孵化させる。被験化合物をＤＭＳＯ内で希釈し、適切な培地を含んでいる９６ウェルプレートに加える。Ｈ．ｃ．の幼虫を各ウェルに加え、プレートを所望の時間インキュベートする。運動性についてＬＣＤカメライメージングシステムを使用して評価する。運動阻害値（％）は、ＤＭＳＯのみのウェルの平均と比較して生成される。
この試験において、例えば、調製実施例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜１μｇ／ｍＬを示した： ２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．８、３．１、３．２、３．３、３．４、４．１、５．１、５．２、５．３、５．４、５．６、５．７、５．８、５．１１、５．１２、５．１３、５．１４、５．１５、５．１６、５．１７、５．１８、５．１９、５．２０、５．２１、５．２２、５．２３、５．２３、５．２４、６．１、及び、７．１。
実施例Ｂ２
他の線虫類インビトロ
カエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）（Ｃｅ）： Ｃ・エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）発育アッセイ（Ｃｅ ＤＡ）は、発育している線虫類に対する化合物の効果を測定する。Ｃ・エレガンスの卵を、食物（Ｅ．ｃｏｌｉ）及びＤＭＳＯ中で製剤された処理と一緒に３８４ウェルプレートに入れる。プレートを２５℃で４８時間インキュベートして、線虫をＬ４段階まで発育させる。化合物の効果は、運動性の低下として測定する。有効性は、ネガティブコントロールと比較した運動性の低下（％）で表される。
この試験において、例えば、調製実施例からの以下の化合物は、ＥＣ９０＜１μｇ／ｍＬを示した： ５．２３、５．３５、５．３６、５．４１、５．４５、５．４７、５．４８、５．４９、５．５４、５．５５、５．５６、５．５７、５．５８． ５．５９、５．６０、５．６１、５．６２、５．６３。
実施例Ｃ
胃腸線虫類
スナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ）に、胃管栄養法によって、Ｔ・コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）と捻転胃虫（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）のそれぞれの３齢幼虫を人工的に感染させる。次いで、感染後６日目に、１×３ｍｇ／ｋｇ～１×３２ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量の被験化合物（例えば、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ（２／１）内で製剤した被験化合物）で経口的に治療する。治療の３日後、スナネズミを安楽死させて解剖し、胃から捻転胃虫を回収し、小腸からＴ・コルブリホルミスを回収する。有効性は、アボットの式を使用して、プラセボ治療群と比較した蠕虫数の減少（％）として表される。
実施例３．３、５．２、５．３、５．４、５．１９、５．２３及び５．４７の化合物は、Ｈｃ及びＴｃに対して＞８０％有効であった。実施例３．１、２．３及び５．６の化合物は、Ｈｃに対して＞８０％有効であった。
実施例Ｄ
イヌ糸状虫線虫
Ａｖモデル： 感染性Ａ．ビテアエ（Ａ．ｖｉｔｅａｅ）幼虫を皮下注射したスナネズミを、その後、経口胃管栄養法によって、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇ（５日間連続で１日１回投与）の範囲内の用量の被験物質（例えば、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ（２／１）内で製剤された被験物資）で治療した。感染から１２週間後の検死において、有効性は、アボットの式を使用して、プラセボ治療群と比較した蠕虫数の減少（％）として表される。
実施例２．６、３．４、５．４、５．６、５．７、５．８、５．１９及び５．２０の化合物は、Ａｖに対して＞８０％有効であった。
実施例Ｅ
Ｌ．ｓ．モデル
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）を、皮下注射又は感染したダニへの曝露のいずれかによって、Ｌ．シグモドンチス（Ｌ．ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）の第３段階の幼虫に実験的に感染させた。治療は、経口胃管栄養法又は皮下注射によって、１×３ｍｇ／ｋｇ（単回投与）～５×３２ｍｇ／ｋｇ（５日間連続で１日１回投与）の範囲内の用量のＤＭＳＯ／ＰＥＧ（２／１）内で製剤された被験物質を用いて行った。感染から３５～３７日後の検死において、腹膜内及び胸膜腔内で蠕虫数を数える。有効性は、アボットの式を使用して、プラセボ治療群と比較した蠕虫数の減少（％）として表される。実施例３．３、５．３、５．４１、５．４７、５．４８及び５．５６の化合物は、Ｌ．ｓに対して＞８０％有効であった。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022535110000069
     〔式中、
    ｎは、０又は１であり；
    Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
    Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
    Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
    Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
    Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
    Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
    Ｇは、
    Figure 2022535110000070
     からなる群から選択され；
    Ｍは、Ｎ－Ｒ１３、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
    Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から選択され；
    Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から選択され；
    ここで、基Ｙ１又はＹ２のうちの少なくとも１はＣＲ８Ｒ９であり；
    Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ２は、ｎｉｌ、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ３は、ｎｉｌ、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２以下がＮであり、並びに、ここで、Ｚ１及びＺ４のうちの１つのみがＯ又はＳであり、Ｚ２はＺ１がＯ又はＳであるときに限りｎｉｌであり、並びに、Ｚ３はＺ４がＯ又はＳであるときに限りｎｉｌであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシで置換されている－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；６～１０員のアリール；単環式ヘテロ環［ここで、該単環式ヘテロ環は、４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１個の窒素原子を有している５員ヘテロアリール（ここで、該５員ヘテロアリール環は、その窒素原子を介して当該分子の残部に結合している）及び少なくとも１個の窒素原子を有している６員ヘテロアリールの群から選択される］を形成し；ここで、Ｒ４におけるアリール環、ヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ４におけるＣ３－Ｃ６シクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、スピロ基で置換されていてもよく、その際、該スピロ基は、３～６員のシクロアルキルであるか、又は、Ｎ、Ｓ若しくはＯから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、該スピロ基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；並びに、ここで、Ｒ４における各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され、ここで、Ｒ１５は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、その都度、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、５～７員の環（ここで、該環は、１～４のＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい）を形成し；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキル（ここで、これらは、１～５個のハロゲン原子、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル及びＣ１－Ｃ４－アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    Ｒ８は、その都度、水素、フルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ９は、その都度、水素、フルオロ及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は、その都度、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
    Ｑは、
    （ｉ）６又は１０員のアリール［ここで、該６又は１０員のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよく、ここで、該６又は１０員のアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている］；
    （ｉｉ）Ｏ、Ｓ及びＮの群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している５～１０員のヘテロアリール［ここで、該５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］；
    （ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ、Ｎの群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキル［ここで、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合していてもよく、ここで、該４～７員のヘテロシクロアルキル又はベンゾ縮合していてもよい４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］；
    （ｉｖ）６又は１０員のアリールオキシ［ここで、該６又は１０員のアリールオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
    （ｖ）６又は１０員のアリールチオ－オキシ［ここで、該６又は１０員のアリールチオ－オキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；及び、
    （ｖｉ）５～１０員のヘテロアリールオキシ［ここで、該５～１０員のヘテロアリールオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
    からなる群から選択され；
    Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ及び－ＮＨ２からなる群から選択され；及び、
    Ｒ１４は、その都度、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロゲンアルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される〕
    で表される化合物又はその塩。
  2. Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ５がＣＲ５であり；及び、Ｘ６がＮである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ５がＮであり；及び、Ｘ６がＮである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｘ１がＣＲ１であり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｘ３がＣＲ３であり；Ｘ４がＣＲ４であり；Ｘ５がＮであり；及び、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｑが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい６又は１０員のアリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｑが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい６員アリールであり、ここで、該６員アリールはＯ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合しており、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｑが、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又２個のヘテロ原子を有している５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロアリール内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｑが、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１個又２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、ベンゾ縮合していてもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合しているヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. ｎが１である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｙ１がＣＲ８Ｒ９であり、及び、Ｙ２がＯである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｇが、
    Figure 2022535110000071
     であり；及び、Ｍが、Ｏである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｇが、
    Figure 2022535110000072
     であり；及び、Ｍが、Ｏである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  14. 式（Ｉａ－５）
    Figure 2022535110000073
     〔式中、Ｒ１、Ｒ４及びＱは、請求項１で定義されているとおりである〕
    で表される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
  15. Ｒ１が、水素、ハロゲン又はシアノである、請求項１４に記載の式（Ｉａ－５）で表される化合物又はその塩。
  16. Ｒ１が、水素又はフルオロである、請求項１４又は請求項１５に記載の式（Ｉａ－５）で表される化合物又はその塩。
  17. Ｒ４が、４－モルホリノ又はジメチルアミノである、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ－５）で表される化合物又はその塩。
  18. Ｑが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されていてもよい６員アリールであり、ここで、該６又は１０員のアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有している４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、並びに、ここで、該ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、並びに、該ヘテロシクロアルキル内の任意のＮは、その価数によって可能であれば、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の式（Ｉａ－５）で表される化合物又はその塩。
  19. Ｑが、
    Figure 2022535110000074
    Figure 2022535110000075
    から選択される、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の式（Ｉａ－５）で表される化合物又はその塩。
  20. Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド；（実施例１．１）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．１）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．２）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．３）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例３．１）
    ５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－カルボキサミド；（実施例４．１）、及び、
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの塩。
  21. Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．４）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－［メトキシ（メチル）アミノ］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．５）
    ８－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．６）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３－ジクロロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．７）
    ８－（３，５－ジクロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．８）
    ８－（５－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－チオモルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．１０）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．１１）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例２．１２）
    ８－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例３．２）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例３．３）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例３．４）
    ８－（２，３－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４）
    ８－（５－クロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６）
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．７）
    ８－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．８）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－ピリミジン－５－イル－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－チオモルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１０）
    ８－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１１）
    ８－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１２）
    ８－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１３）
    ８－（５－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１４）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１５）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，４，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１６）
    ８－（６－クロロピラジン－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１７）
    ８－（４，５－ジクロロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１８）
    ８－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．１９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，４，５－テトラフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２０）
    ８－（４－クロロ－５－フルオロ－３－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２１）
    ８－［４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２２）
    ８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２３）
    Ｎ－インドリン－１－イル－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２４）
    ８－（４，６－ジクロロ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２５）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（６－フルオロピラジン－２－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２６）
    ８－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２７）
    ８－（６－クロロ－５－フルオロ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２８）
    ８－（６－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．２９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（６－エトキシピラジン－２－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３０）
    ４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３１）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－ピロリジン－１－イル－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３２）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３３）
    ４－［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３４）
    ７－シアノ－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３５）
    ４－シクロプロピル－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３６）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３７）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３８）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－オキサゾリジン－３－イル－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．３９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４０）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－８－（３，４，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４１）
    ４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－モルホリノ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；（実施例６．１）、及び、
    ８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド；（実施例７．１）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの塩。
  22. Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－イソオキサゾリジン－２－イル－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４２）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４３）
    ８－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４４）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－テトラヒドロピラン－４－イル－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４５）
    ４－［アセチル（メチル）アミノ］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４６）
    ８－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４７）
    ８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４８）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，６－トリフルオロ－４－ピリジル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．４９）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－（４－フルオロ－２，６－ジメチル－フェニル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５０）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－８－［４－エチルスルファニル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５１）
    ８－［４－ベンジルオキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５２）
    ［３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イルカルバモイル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４－キノリル］ボロン酸；（実施例５．５３）
    ８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－インドリン－１－イル－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５４）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（１－メトキシエチル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５５）
    ８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）－７－フルオロ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５６）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５７）
    ４－シクロプロピル－８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５８）
    ８－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．５９）
    ８－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６０）
    ８－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６１）
    ８－（３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－［メトキシ（メチル）アミノ］キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６２）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６３）
    ８－［３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６４）
    ８－（３－クロロ－２，５，６－トリフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－７－フルオロ－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６５）
    ８－（３－クロロ－５－シアノ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６６）
    ８－（３－シアノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６７）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例５．６８）
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－２－メチル－４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例８．１）、及び、
    Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）キノリン－３－カルボキサミド；（実施例８．２）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩及び少なくとも１種類の許容される担体を含んでいる、組成物。
  24. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
  25. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の、内部寄生虫を治療するための薬剤の製造における使用。
  26. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の、イヌ糸状虫を治療するための薬剤の製造における使用。
  27. 請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の、イヌ糸状虫を防除するための薬剤の製造における使用。
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