JP2021191799A - 多動性運動障害を処置するためのｖｍａｔ２インヒビター - Google Patents

Abstract

【課題】多動性の疾患および障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を処置するための方法を提供すること。【解決手段】ある種の実施形態において、強力なＶＭＡＴ２インヒビターである（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）は、それを必要とする被験体を処置するために本明細書で記載される方法において使用される。一局面において、本発明の方法において、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺなどが投与される。【選択図】なし

Description

（背景）
（技術分野）
本明細書で提供されるのは、被験体における多動性運動障害の最適処置を得るための方
法であり、ここで（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，
７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール （
（＋）α−ＨＴＢＺ）の効果的な血漿濃度が達成される。

（関連分野の説明）
ドパミン作動系の調節不全は、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害（多動性運動障害
（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（例えば、遅発性
ジスキネジア（ＴＤ））ならびに統合失調症および双極性障害のような状態が挙げられる
）と一体をなす。トランスポータータンパク質である小胞モノアミントランスポーター２
（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドパミン放出、貯蔵および放出のために細胞質からシナプ
ス小胞へのモノアミン取り込みを調節するにあたって重要な役割を果たす。内分泌組織に
対してヒト脳におけるＶＭＡＴ２の差次的発現は、ＣＮＳ障害の処置のために潜在的に有
用なＶＭＡＴ２を選択的に標的とする十分に許容された薬剤の使用の機会を提供する（例
えば、Ｗｅｉｈｅ ａｎｄ Ｅｉｄｅｎ， Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０
００， １４： ２３４５−２４４９を参照のこと）。

遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、口顔面領域（すなわち、舌、口唇、顎、顔面）の不随
意運動ならびに四肢および体幹における舞踏病アテトーシス状運動によって特徴付けられ
る神経学的状態である。軽度のＴＤ症状は、通常は処置されない。軽度ＴＤを有する患者
は、代表的には、その不随意運動に気づいておらず、彼らは、処置を求めていない。症状
の重症度が増大するにつれて、上記多動性運動は、正常な発語（ｓｐｅｅｃｈ）、咀嚼、
呼吸、表情、四肢の運動、歩行および平衡を妨害し始める。この点において、薬理学的処
置の潜在的利益は、処置関連副作用の潜在的なリスクに勝る。最も重症な症例では、ＴＤ
は、自傷、擦過傷、裂傷、衣服を着る、食べる、もしくは飲むことができなくなることを
生じ得る。遅発性症候群（ｔａｒｄｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の近年の概説については
、Ｂｈｉｄａｙａｓｉｒｉ ａｎｄ Ｂｏｏｎｙａｗａｉｒｏｊ， Ｐｏｓｔｇｒａｄ
Ｍｅｄ Ｊ ２０１１， ８７（１０２４）： １３２−１４１を参照のこと。

ＴＤは、長期間の神経遮断薬の使用に伴って発症し、しばしば、問題を起こしている薬
物適用の中止後に消えずに残る。ドパミンレセプター遮断薬で処置される患者のうちの小
さな割合が、ＴＤを発症する；もっとも頻繁には、これら患者は、統合失調症を有する。
ＴＤの病態生理は、完全には理解されていないが、線条体におけるシナプス後ドパミン過
敏（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔ
ｙ）は、最も顕著な特徴である。ＴＤは、アカシジアもしくはパーキンソニズムのような
ドパミン遮断の急性徴候および症状とは区別される。これら急性暴露症状は、しばしば、
「錐体外路副作用（ｅｘｔｒａ−ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）」も
しくはＥＰＳＥ（遅発性応答でも遅延応答でもない）として説明される。短期間曝露後の
ＴＤの孤発性症例報告が存在するが、最も頻繁には、ＴＤは、数ヶ月から数年にわたる長
期間の処置の後に出現する。神経遮断薬曝露の持続期間および量に加えて、ＴＤの他のリ
スク因子は、高齢、統合失調症および認知障害を含むようである（Ｍａｒｇｏｌｅｓｅ
ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５， ５０ （９）： ５
４１−４７）。

ＴＤに関する最も近年の文献は、精神科の患者のうちのおよそ１５％におけるＴＤの有
病率とともに、他の非精神科集団での極めて低い割合を示唆する（例えば、Ｔａｒｓｙ
ａｎｄ Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ， Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００
６， ２１（５）： ５８９−９８を参照のこと）。統合失調症患者におけるＴＤのこの
クラスター化は、ＴＤが通常、慢性的曝露の状況において出現することをおそらく反映す
る。対照的に、ドパミンアンタゴニストの短期間の使用は、ＴＤとまれにしか関連しない
。ＴＤの大部分の総説は、概して、これら薬剤への５年より長い曝露を記載する。ＤＳＭ
−ＩＶおよびＴＤの臨床研究基準（例えば、１９８２年のＳｃｈｏｏｌｅｒ−Ｋａｎｅ基
準）は、曝露が、診断を確定するために、３ヶ月超にわたって記録されているという要件
を示す。近年の評価は、慢性的な神経遮断薬物適用を受けている患者における遅発性の多
動性運動の発生率が、曝露１年あたり、およそ１〜５％であることを示す（例えば、Ｔｅ
ｎｂａｃｋ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１０， ２４：
１０３１； Ｗｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０
１０， ７１（４）： ４６３−７４を参照のこと）。寛解は、数年間にわたって問題を
起こしている薬剤をもはや摂取していない患者のうちの３０〜６０％において報告される
。

ＴＤの発生率は、典型的でない、もしくはいわゆる第二世代の抗精神病薬物適用の利用
可能性にしたがって、実質的に低いと期待された。しかし、発生率の減少は、文献によっ
て部分的に確証となったに過ぎなかった。１２ヶ月もしくはより短い短期間の治験は、Ｔ
Ｄをほとんど報告しないのに対して、より長期間の、企業により出資されていない治験は
、有病率が４〜６％に近いことを示唆する（例えば、Ｃｏｒｒｅｌｌ ａｎｄ Ｓｃｈｅ
ｎｋ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００８， ２１（２）： １５
１−６を参照のこと）。双極性障害（ＢＤ）を有する患者はまた、特に、第１選択薬の薬
物適用に治療抵抗性であれば、抗精神病薬物適用を処方される。第二世代の典型的でない
抗精神病薬は、ＢＤ処置のために一般に処方されている。ＢＤの代替治療は、利用可能で
ある（例えば、リチウム、バルプロエートなど）；従って、ＴＤの徴候を出現させている
患者は、しばしば、問題を起こしている薬剤への曝露を中止して彼らの標準処置を継続す
ることができ、このことは、ＴＤの寛解を可能にし得る。

ＴＤは、非精神科障害を有する患者において発症し得、彼らは、ドパミンレセプターア
ンタゴニスト（例えば、胃不全麻痺のためのＲＥＧＬＡＮ^{（登録商標）}［メトクロプラミ
ド］）への制限された継続時間、ときおり、より長期の継続時間の曝露で処置されている
。ＲＥＧＬＡＮ^{（登録商標）}関連副作用の気づきが増大して、集団訴訟の焦点になった一
方で、メトクロプラミド誘発性ＴＤは、薬物に曝露された患者のうちの＜１％において実
際には発生するようである（例えば、Ｒａｏ ｅｔ ａｌ， Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１０， ３１（１）： １１を参照のこと）。

標準処置レジメンも承認薬物も、ＴＤの処置には利用可能でない。この状態を処置する
ことへの第１の工程は、一般には、上記状態を引き起こすと疑われる神経遮断薬の使用を
中止するかもしくは最小限にすることである。問題を起こしている薬物を代替の抗精神病
薬（例えば、クロザピン）で置き換えることは、いくらかの患者を助け得る。いくつかの
実験研究を、重症例に関して脳深部刺激のような侵襲性の高い介入で行った。さらに、小
胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターは、種々の運動障害（遅発
性ジスキネジアが挙げられる）の処置において有効と示された（例えば、Ｏｎｄｏ ｅｔ
ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９， １５６（８）： １２７９−
１２８１； Ｊａｎｋｏｖｉｃ ａｎｄ Ｂｅａｃｈ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７
， ４８： ３５９−３６２を参照のこと）。中程度もしくは重度のＴＤを有する患者に
対する十分に許容された経口薬物適用は、この状態の重要な処置選択肢を提供できた。従
って、ＴＤを処置するために有用な治療が当該分野で必要である。

ＷｅｉｈｅおよびＥｉｄｅｎ，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００）１４：２３４５〜２４４９ ＢｈｉｄａｙａｓｉｒｉおよびＢｏｏｎｙａｗａｉｒｏｊ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ Ｊ（２０１１）８７（１０２４）：１３２〜１４１

（簡単な要旨）
本明細書で提供されるのは、以下の実施形態である。

（実施形態１）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、上記方法は、上記被験
体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，
７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステ
ル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２
Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，
１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；
（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−Ｈ
ＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビ
ターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５ｎｇ〜約６
０ｎｇの間のＣ_ｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴ
ＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣ_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与する工程を包含す
る、方法。

（実施形態２）
上記Ｃ_ｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎ
ｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α
−ＨＴＢＺである、実施形態１にしたがう方法。

（実施形態３）
上記Ｃ_ｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少な
くとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態１
または２にしたがう方法。

（実施形態４）
上記Ｃ_ｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢ
Ｚである、実施形態または２にしたがう方法。

（実施形態５）
上記Ｃ_ｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって
、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、実施形態１〜４
のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態６）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、上記方法は、上記被験
体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，
７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステ
ル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２
Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，
１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；
（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−Ｈ
ＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビ
ターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）
α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治
療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり
、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢ
Ｚ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与する工程を包含す
る、方法。

（実施形態７）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬであ
る、実施形態６にしたがう方法。

（実施形態８）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、
実施形態６にしたがう方法。

（実施形態９）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、
実施形態６にしたがう方法。

（実施形態１０）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、
実施形態６にしたがう方法。

（実施形態１１）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、
実施形態６にしたがう方法。

（実施形態１２）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、実施形態６〜１１の
いずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１３）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、実施形態６〜１１の
いずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１４）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、実施形
態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１５）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、実施
形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１６）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、実施
形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１７）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、実施
形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１８）
（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、実施
形態６〜１３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態１９）
上記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、実施形態１〜１８のいずれか１項
にしたがう方法。

（実施形態２０）
上記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、実施形態１〜１８のいずれか１項に
したがう方法。

（実施形態２１）
上記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、実施形態１〜１８のいずれか１項に
したがう方法。

（実施形態２２）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターの十分な量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって
、Ｃ_ｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、実施形態１〜２
１のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態２３）
上記薬学的組成物は、上記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、実施形態１
〜２２のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態２４）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ
，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実
施形態１〜２３のいずれか１項にしたがう方法。

（実施形態２５）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−
９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２
，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で
投与される、実施形態２４にしたがう方法。

（実施形態２６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−
９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２
，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、
約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの
１日投与量で投与される、実施形態２５にしたがう方法。

（実施形態２７）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＴＢＺである、実施形態１〜２３のいずれか１項にし
たがう方法。

（実施形態２８）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−
１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン
−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である、実施形態１〜２３のいずれか１項にしたが
う方法。

（実施形態２９）
上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化される、実施形態１〜２８のいずれか１項に
したがう方法。

（実施形態３０）
上記被験体の血漿中に提供される（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化される、実施形態２
９にしたがう方法。

これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明を参照すると明らかである。この目的
のために、ある種の背景情報、手順、化合物および組成物をより詳細に記載する種々の参
考文献が本明細書で示され、これらは、それらの全体において本明細書によって各々参考
として援用される。

本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示および状況に鑑みて、当業者によって
それらに与えられる意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、
そうでないと特定されなければ、上記用語は、示される意味を有する。

本明細書全体を通じて「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」もしくは「あ
る実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、上記実施形態と関連して記載
される特定の特徴、構造もしくは特性が、少なくとも一実施形態の中に含まれることを意
味する。従って、本明細書全体を通じて種々の場所での文言「一実施形態において」もし
くは「ある実施形態において」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけ
ではない。さらに、上記特定の特徴、構造もしくは特性は、１もしくはより多くの実施形
態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。

また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある（ａ）」
、「ある（ａｎ）」および「上記（ｔｈｅ）」は、状況が他のものを明確に指定しなけれ
ば、複数形への言及を含む。従って、例えば、「非ヒト動物（ａ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ
ａｎｉｍａｌ）」への言及は、「１もしくはより多くの非ヒト動物（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏ
ｒｅ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ ａｎｉｍａｌｓ）」、または複数のこのような動物に言及し
得、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」もしくは「上記細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言
及は、１もしくはより多くの細胞および当業者に公知のその均等物（例えば、複数の細胞
）などへの言及を含む。方法の工程が記載されるかもしくは特許請求される場合、および
上記工程が特定の順序で起こると記載される場合、第１の工程が第２の工程より先に（す
なわち、前に）起こる（もしくは行われる）という記載は、上記第２の工程が上記第１の
工程に「の後で」起こる（もしくは行われる）ことを述べるように書き直される場合に同
じ意味を有する。用語「約（ａｂｏｕｔ）とは、数字もしくは数値範囲に言及する場合、
言及される上記数字もしくは数値範囲が、実験上の変動内の（もしくは統計的実験誤差内
の）近似であり、従って、上記数字もしくは数値範囲が、その述べられた数字もしくは数
値範囲のうちの１％〜１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「または（ｏｒ）」
は、一般に、状況が他のものを明確に指定しなければ、「および／もしくは」を含むその
意味で使用されることにも注意するものとする。用語「少なくとも１」は、例えば、少な
くとも１つの化合物もしくは少なくとも１つの組成物に言及する場合、用語「１もしくは
より多く（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」と同じ意味および理解を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間のＣ_ｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣ_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記Ｃ_ｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｃ_ｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記Ｃ_ｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記Ｃ_ｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目９）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１１）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１２）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの十分な量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃ_ｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬学的組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＴＢＺである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記被験体の血漿中に提供される（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化される、項目２９に記載の方法。

図１は、ＮＢＩ−９８８５４複数用量コホート研究における患者について８日目に、用量後の予定された時間に対する活性代謝産物（＋）α−ＨＴＢＺの平均血漿濃度データ（線形目盛）を示す。

（詳細な説明）
本明細書で提供されるのは、被験体においてテトラベナジン（３−イソブチル−９，１
０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］イソキノリン−２−オン、ＴＢＺ）の少なくとも１つの活性代謝産物の最適濃度を、
上記化合物ＴＢＺもしくはそのアナログを特定の期間にわたって、活性代謝産物（例えば
、（＋）α−ＨＴＢＺ）の濃度を達成するかもしくは維持する上記化合物の用量で被験体
に投与することによって達成するかもしくは維持し、それによって、多動性運動障害（例
えば、ＴＤ）を処置するための臨床的利益を最適化するための方法である。本明細書での
開示の前に、被験体に最適な臨床的利益を生じたＴＢＺもしくはそのアナログの用量は、
個々の処置した被験体にわたって変動するようであった。

テトラベナジン（ＸＥＮＡＺＩＮＥ^{（登録商標）}）は、ハンチントン病と関連した舞踏
病の処置のために、２００８年に承認されたドパミン枯渇薬剤（ｄｏｐａｍｉｎｅ−ｄｅ
ｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である、ＶＭＡＴ２阻害活性を有する承認薬剤である。し
かし、ＸＥＮＡＺＩＮＥは、ＴＤに関しては承認されておらず、テトラベナジンは、ハン
チントン病患者のみへの流通を制限する、厳しいリスク評価緩和戦略（Ｒｉｓｋ Ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ）（ＲＥＭＳ）プロ
グラムを有する。臨床的利益は、ＴＤおよび種々の多動性運動障害の処置に関するＰｈｙ
ｓｉｃｉａｎ ＩＮＤの下で使用される場合、テトラベナジンで記載された（例えば、Ｏ
ｎｄｏ ｅｔ ａｌ， Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９， １５６（８）：
１２７９−１２８１； Ｊａｎｋｏｖｉｃ ａｎｄ Ｂｅａｃｈ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇ
ｙ １９９７， ４８： ３５９−３６２を参照のこと）。上記標的とされた多動性不随
意運動に対するテトラベナジンの有益な薬理学的効果は、過度のモノアミン枯渇と関連し
た有害効果（例えば、鎮静、鬱病、アカシジアおよびパーキンソニズム）と同様に、記録
されてきた。テトラベナジンに伴うこれら有害効果の発生は、個別化された投薬、用量設
定（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）、および制限的ＲＥＭＳプログラムの下での処置関
連副作用の管理の必要性を生じた。

クリニックにおけるテトラベナジンでの用量設定の必要性は、その広範囲かつ可変性の
代謝に起因し得る。ＴＢＺ（これは、２個のキラル中心を含み、２個の立体異性体のラセ
ミ混合物である）は、インビボでその還元形態、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ
−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリ
ン−２−オール（ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ）としても公知）へと迅速かつ広範
囲に代謝される。ＨＴＢＺは、４個の個々の異性体：（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β
−ＨＴＢＺとして存在すると考えられる。上記（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチ
ル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくは（＋）α−ＨＴＢＺは、最も活性な代
謝産物の絶対配置であると考えられる（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ
１９９７ ９：５９−６２を参照のこと）。テトラベナジンは迅速に代謝され、テトラ
ベナジンの非常に低い曝露が、その経口投与の際に観察されるので、テトラベナジンの治
療的効力は、代謝産物（＋）α−ＨＴＢＺおよび（＋）β−ＨＴＢＺの作用に主に起因す
るようである（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ １９９５， ２７８： ２４９−２５２； Ｍｅｈｖａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｄ
ｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ １９８７， １５（
２）： ２５０−２５５； Ｘｅｎａｚｉｎｅ Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ， Ｂｉ
ｏｖａｉｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００９を参
照のこと）。テトラベナジンの、（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β−ＨＴＢＺへの代謝
は、患者間で非常に変動しやすい（例えば、Ｍｅｈｖａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ １９８７， １５（２）：
２５０−２５５を参照のこと）。さらに、ＨＴＢＺのこれら立体異性体は、変化する薬理
学（すなわち、オフターゲット（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）タンパク質レセプターへの結合
）を示す（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ １９９５， ２７８： ２４９−２５２を参照のこと）。このことは、患者にとって
の追加のリスクおよび患者の投与レジメンを積極的に管理するという点から、医師に対し
て複雑さの原因を表す。

本明細書で記載されるのは、多動性運動障害を有する被験体を、特定の期間にわたって
、血漿中の［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの適切な濃度を達成するために十分な量に
おいて［＋］α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその前駆物質で処置するための方法で
ある。

一実施形態において、［＋］α−ジヒドロテトラベナジンのエステルが投与される。一
実施形態において、そのエステルは、バリンエステルであり、上記化合物は、（Ｓ）−２
−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジ
メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イ
ソキノリン−２−イルエステル（ＮＢＩ−９８８５４）である。より特定の実施形態にお
いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチ
ル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルもしくはその塩は、重水素化される。

別の実施形態において、テトラベナジンもしくはその薬学的に受容可能な塩が投与され
る。テトラベナジンは、ＰＣＴ公開 ＷＯ ２０１０／０１８４０８、ＷＯ ２０１１／
０１９９５６、およびＷＯ ２０１４／０４７１６７に開示される製剤を含め、種々の方
法によって投与され得る。

別の実施形態において、米国特許第８，５２４，７３３号に開示されるとおりのｄ_６−
テトラベナジンは、投与されて、特定の期間にわたって、血漿中の代謝産物（＋）α−３
−イソブチル−９，１０−ｄ_６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（重水素化（＋）α−ＨＴＢ
Ｚ）もしくは重水素化（＋）β−ＨＴＢＺの適切な濃度を生じる。上記ｄ_６−テトラベナ
ジンは、ＰＣＴ公開 ＷＯ ２０１４／０４７１６７に開示されるとおりの製剤を含め、
種々の方法によって投与され得る。

一実施形態において、本明細書で記載される方法において使用されるＴＢＺ化合物は、
置換された３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール化合物およびその薬学
的に受容可能な塩である。別の実施形態において、上記化合物は、３−イソブチル−９，
１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１
−ａ］イソキノリン−２−オール（ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ）としても公知）
であり、その個々の異性体、（±）α−ＨＴＢＺおよび（±）β−ＨＴＢＺ、ならびにそ
れらの薬学的に受容可能な塩を含む。別の特定の実施形態において、ＨＴＢＺは、重水素
化される。

一局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方
法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む
薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）α−３−イソ
ブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピ
リド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の最大血漿濃度（
Ｃ_ｍａｘ）および８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（
＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）
の最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を達成するために十分な量で、投与する工程を包含する。

ある種の実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジン（ＴＢＺ
）；（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル
−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［
２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；重水素化ＴＢＺ；重水素化（Ｓ）−２−
アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメ
トキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソ
キノリン−２−イルエステル；（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，
３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２
−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；もしくは重水素化（＋）α−ＨＴＢＺである。

本明細書で記載される方法における（＋）α−ＨＴＢＺの血漿濃度への言及は、重水素
化（＋）α−ＨＴＢＺおよび非重水素化（＋）α−ＨＴＢＺの両方を包含する。本明細書
で記載されるとおりの重水素化されたＶＭＡＴ２インヒビターが、被験体に投与される（
例えば、重水素化ＴＢＺ、重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ
，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、もしくは
重水素化（＋）α−ＨＴＢＺ）場合、重水素化（＋）α−ＨＴＢＺは、上記被験体の血漿
中に現れ、測定されることになっていることは、当業者に明らかである。本明細書で記載
されるとおりの非重水素化ＶＭＡＴ２インヒビターが被験体に投与される（例えば、ＴＢ
Ｚ、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル
−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［
２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、（＋）α−ＨＴＢＺ）場合、非重水素化
（＋）α−ＨＴＢＺは、上記被験体の血漿中に現れ、測定されることになっている。本明
細書で記載されるとおりの重水素化ＶＭＡＴ２インヒビターおよび非重水素化ＶＭＡＴ２
インヒビターの組み合わせが被験体に投与される場合、重水素化（＋）α−ＨＴＢＺおよ
び非重水素化（＋）α−ＨＴＢＺの両方が、上記被験体の血漿中に現れ、両方が測定され
ることになっている。

ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬ
、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０
ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎ
ｇ／ｍＬ 血漿である。ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍｉｎ
は、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、もしくは３２時間の
期間にわたって、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２
５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ 血漿で
ある。ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍｉｎは、約１５ｎｇ／
ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬの間である。

ある種の実施形態において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供さ
れ、上記方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビ
ターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）β
−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の最大
血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１
５ｎｇの（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１
ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−
ＨＴＢＺ）の最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与する工程を包含
する。

ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬ
、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０
ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎ
ｇ／ｍＬ 血漿である。ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍｉｎ
は、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、もしくは３２時間の
期間にわたって、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２
５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、もしくは少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ 血漿で
ある。ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記Ｃ_ｍｉｎは、約１５ｎｇ／
ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである。

ある種の実施形態において、ＶＭＡＴ２インヒビターは、ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１
５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺのＣ_ｍａｘおよび８時間の期間にわたって
、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺのＣ_ｍｉｎを達成する；
ならびに／またはｉｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）β−Ｈ
ＴＢＺのＣ_ｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎ
ｇの（＋）β−ＨＴＢＺのＣ_ｍｉｎを達成する、ために十分な量で投与される。

一実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血
漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴ
ＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、上記Ｃ_ｍａｘのおよそ少なくとも３
３％のＣ_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。別の実施形態において、上記薬
学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブチル
−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［
２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび２４時
間の期間にわたって、上記Ｃ_ｍａｘのおよそ少なくとも５０％のＣ_ｍｉｎを提供するため
に十分な量で投与される。ある種の特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１
５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメト
キシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキ
ノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび２４時間の期間にわたって
、上記Ｃ_ｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％のおよその間のＣ_ｍｉｎを提供するために
十分な量で投与される。

他のある種の実施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ
／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７
，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋
）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび１２時間の期間にわたって、上記Ｃ_ｍａｘのおよそ少
なくとも３３％のＣ_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。なお別のある種の実
施形態において、上記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（
＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）
のＣ_ｍａｘおよび１２時間の期間にわたって、上記Ｃ_ｍａｘのおよそ少なくとも５０％の
Ｃ_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の特定の実施形態において、上
記薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブ
チル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび１
２時間の期間にわたって、上記Ｃ_ｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％のおよその間のＣ
_ｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。

別の実施形態において、上記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に、約１５ｎｇ
／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−
１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン
−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、約５
ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ 血漿の間のＣ_ｍｉｎを提供する量で投与される。なお別
の実施形態において、上記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に、約１５ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿の（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，
３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２
−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）のＣ_ｍａｘおよび２４時間の期間にわたって、約７．５
ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ 血漿の間のＣ_ｍｉｎを提供する量で投与される。

別の局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記
方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含
む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−
イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範
囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）
α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少
なくとも１５ｎｇの閾値濃度、を提供するために十分な量で投与する工程を包含する。

ある種の実施形態において、上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、テトラベナジン（ＴＢＺ
）；（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル
−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［
２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；重水素化ＴＢＺ；重水素化（Ｓ）−２−
アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメ
トキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソ
キノリン−２−イルエステル；（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，
３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２
−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；もしくは重水素化（＋）α−ＨＴＢＺである。

ある種の実施形態において、上記治療濃度範囲は、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約
３５ｎｇ、〜約４０ｎｇ、〜約４５ｎｇ、〜約５０ｎｇ、もしくは〜約５５ｎｇの（＋）
α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）であ
る。

ある種の実施形態において、（＋）α−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間、約１２
時間、約１６時間、約２０時間、約２４時間、約２８時間、もしくは約３２時間の期間に
わたって、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ
、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５
ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿である。特定の実施形態において、（＋）α
−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間〜約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約３５ｎｇ／ｍＬの間である。

別の局面において、多動性運動障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記
方法は、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターを含
む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジ
メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イ
ソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の治療濃
度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（
＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール （（＋）β−ＨＴＢＺ
）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度、を提供するために十分な量で、投与する工程を包含
する。

ある種の実施形態において、上記治療濃度範囲は、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約
３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、もしくは約５５ｎｇの（＋）β−３−
イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）である。

ある種の実施形態において、（＋）β−ＨＴＢＺの上記閾値濃度は、約８時間、約１２
時間、約１６時間、約２０時間もしくは約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ
、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０
ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬもしくは約６０ｎ
ｇ／ｍＬ 血漿である。

ある種の実施形態において、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターは、Ａ）（
ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０
−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ
］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約
８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−
９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２
，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾
値濃度；ならびに／またはＢ）（ｉ）血漿１ｍＬあたり、（＋）β−３−イソブチル−９
，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，
１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）β−ＨＴＢＺ）の約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの
間の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬ
あたり、（＋）β−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１
ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール （（＋）β
−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値（もしくは最小）濃度、を提供するために十分
な量で投与される。

具体的実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物
は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル
−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［
２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを含む。より具体的な実施形態において、
上記化合物は、ジヒドロクロリド塩もしくはジトシレート塩である。

具体的実施形態において、被験体は、本明細書で記載される方法において、（Ｓ）−２
−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジ
メトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イ
ソキノリン−２−イルエステル（これは、重水素化されていてもよいし、重水素化されて
いなくてもよい）の約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量を投与される。より具体的な実
施形態において、被験体は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１
ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの約４０ｍｇ、約
４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ
、もしくは約８０ｍｇの１日投与量を投与される。

別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は
、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢ
Ｚ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、および／もしくは長期放出製剤（ｅｘｔ
ｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として、上記被験体に投与され
る。

別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成物は
、テトラベナジン（ＴＢＺ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、および／もしく
は長期放出製剤として、上記被験体に投与される。

なお別の実施形態において、本明細書で記載される方法において使用される薬学的組成
物は、ｄ_６−テトラベナジン（ＴＢＺ）を含み、１日の過程にわたって複数用量で、およ
び／もしくは長期放出製剤として、上記被験体に投与される。

（＋）α−ＨＴＢＺ、（＋）β−ＨＴＢＺ、および本明細書で開示されるとおりの化合
物の血漿濃度は、Ｄｅｒａｎｇｕｌａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ２０１３ ２７（６）： ７９２−８０１、Ｍｅｈｖａｒ ｅｔ
ａｌ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ １９
８７ １５（２）： ２５０−５５に記載されるとおりの方法によって、および一般にタ
ンデム質量分析法によって、測定され得る。

本明細書で考察されるように、本明細書で記載される化合物およびそれらの塩は、ヒト
モノアミントランスポーターアイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することによって、
中枢神経系におけるモノアミンの供給を低減し得る。よって、これら化合物およびそれら
の塩は、治療適用の広い範囲にわたって有用性を有し得、ヒトモノアミントランスポータ
ーアイソフォーム２の阻害によって引き起こされるか、もしくはこれに関連づけられる種
々の障害を処置するために使用され得る。これら障害としては、多動性障害が挙げられる
。一実施形態において、本明細書で記載される化合物によって処置され得る状態としては
、多動性障害（例えば、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジス
トニア、片側バリスム、舞踏病およびチックが挙げられるが、これらに限定されない。あ
る種の実施形態において、本明細書で記載される方法に従って本明細書で記載される化合
物によって処置される多動性障害は、ハンチントン病を含まない。

本明細書で記載される化合物は、当該分野で記載される公知の有機合成技術に従って合
成され得る。例えば、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）
−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル（米国特許第８，０３９
，６２７号では２−１と称される）を含む特定の化合物の合成のための一般的合成スキー
ムおよび方法を記載する米国特許第８，０３９，６２７号を参照のこと。

本明細書で記載される化合物は、一般に、遊離酸もしくは遊離塩基として使用され得る
。あるいは、上記化合物は、酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態で使用され得る。遊離ア
ミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、有機酸および無機
酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アス
パラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼ
ンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成するそ
れらの塩が挙げられ、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属から選択されるもの（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換され
た誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエ
チルアンモニウムなど））で形成される塩が挙げられる。従って、本明細書で記載される
化合物の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意のおよび全ての受容可能な塩形態を包含
すると解釈される。

立体異性体に関して、本明細書で記載される化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体
、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存
在し得る。全てのこのような異性体形態は、その混合物を含め、本発明内に包含される。
さらに、上記化合物の結晶形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、これは本明細
書で企図される。さらに、上記化合物のうちのいくつかはまた、水もしくは他の有機溶媒
とともに溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、本明細書で記載される化合物の
範囲内に同様に包含される。

当業者が認識するように、前述の化合物のうちのいずれかは、放射性同位体を組み込み
得る。よって、本明細書で記載されるものと同一の同位体標識された化合物（ここで１個
もしくはより多くの原子が、天然において通常は見出される原子質量もしくは質量数とは
異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されている）の使用もまた企図
される。これら化合物へと組みこまれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素
、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、
^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられ
るが、これらに限定されない）が挙げられる。ある種の同位体標識された化合物（例えば
、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体が中に組み込まれているもの）は、薬物もしく
は基質組織分布アッセイにおいても有用である。トリチウム化水素（^３Ｈ）および炭素１
４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。
重い方の同位体（例えば、重水素（^２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性、例えば
、増大したインビボ半減期もしくは低下した用量の必要性から生じるある種の治療的利益
を提供し得、従って、いくつかの状況では好まれ得る。同位体標識された化合物は、一般
に、当該分野で慣用的に実施される手順を行うことによって調製され得る。

テトラベナジンは、本プロトコルに従って投与される場合に、ニューロンのモノアミン
枯渇から生じる、ＣＮＳ効果（例えば、眠気、めまい感、アカシジア（落ち着きなく歩き
回る（ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｐａｃｉｎｇ））、眠気、疲労、神経質、不眠症、不安、パー
キンソニズムおよび鬱病）を主に引き起こす。テトラベナジンの効果は、可逆的であり、
それゆえに一過性である。ヒトにおいて、テトラベナジンは、その活性代謝産物ＨＴＢＺ
へと迅速に代謝され、その結果、テトラベナジンへの全身的曝露は、実質的に無視してよ
い。テトラベナジンの、ＨＴＢＺへの還元は、カルボニルレダクターゼによって触媒され
、非常に変わりやすく、ＨＴＢＺは、短い半減期を有する。これは、個別化された投与レ
ジメンの必要性を生じる（１日に１〜３回与えられる１２．５〜２２５ｍｇ／日）。本明
細書で記載されるように、テトラベナジンから形成されるＨＴＢＺは、オフターゲットレ
セプターを結合することによって変動する薬理学を生じる４種の立体異性体の混合物であ
る（例えば、Ｋｉｌｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５ 前出を参照のこと）。しか
し、実際の制限は、１００ｍｇ／ｋｇ／日である。なぜならＦＤＡは、５０ｍｇを超える
用量については、ＣＹＰ２Ｄ６試験を要求するからである（ＸＥＮＡＺＩＮＥパッケージ
挿入物、Ｂｉｏｖａｉｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，
２００９を参照のこと）。

ＮＢＩ−９８８５４（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ
）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル）、およびその薬学的
に受容可能な塩は、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビター（（
＋）α−ＨＴＢＺ）の経口活性バリンエステルであり、オフターゲット結合を制限し、ヒ
ト被験体において改善された安全性プロフィールを可能にすることが意図された低下した
ピーク血漿濃度および薬物動態（ＰＫ）変動性を伴う制御された様式で［＋］α−ＨＴＢ
Ｚを送達するように設計した。

ＶＭＡＴ２の選択的標的化および上記活性代謝産物［＋］α−ＨＴＢＺの薬物動態プロ
フィールは、顕著なセロトニン、ノルエピネフリン、もしくはヒスタミン枯渇の証拠なし
に、ドパミン放出の優先的調節および用量関連調節の両方を提供するようであった。この
ことは、患者の既存の抗精神病薬物適用と組み合わせて、または上記抗精神病薬物適用が
中止された患者において無関係に、のいずれかで投与される場合に、可能であるはずであ
る。

医学分野の当業者によって理解されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」および
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、被験体（すなわち、患者）の疾患、障害、もしく
は状態の医学的管理をいう（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉ
ｏｎａｒｙを参照のこと）。用語「処置」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」
は、防止的な（すなわち、予防的な）もしくは治療的な（すなわち、治癒的処置および／
もしくは待機的処置の両方を包含する。従って、用語「処置」および「処置すること」は
、上記状態を、特に、明白な形態で既に発生させた患者の治療的処置を包含する。治療的
処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために対症療法（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、あるいは上記適応症の状態を逆転するかもしくは部分的に逆転す
るために、または上記疾患の進行を止めるかもしくは減速させるために原因治療（ｃａｕ
ｓａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）であり得る。従って、本明細書で記載される組成物および
方法は、ある期間にわたって、ならびに長期治療のために、例えば、治療的処置として使
用され得る。さらに、用語「処置」および「処置すること」は、予防的処置、すなわち、
本明細書中前述の状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクの低減
を包含する。

本明細書で記載される組成物および方法を必要とする被験体としては、医学分野および
精神医学分野の当業者によって多動性障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を有すると診
断された被験体が挙げられる。処置されることになっている被験体（もしくは患者）は、
哺乳動物（ヒトもしくは非ヒト霊長類が挙げられる）であり得る。上記哺乳動物は、ネコ
もしくはイヌのような飼い慣らされた動物であり得る。

治療的および／もしくは予防的な利益は、例えば、改善された臨床転帰、治療的処置お
よび予防的もしくは防止的手段（ここでは目的は、望ましくない生理学的変化もしくは障
害を防止するかもしくは減速させるかもしくは遅らせる（減らす）こと、あるいはこのよ
うな障害の拡大もしくは重症度を防止するかもしくは減速させるかもしくは遅らせる（減
らす）ことである）の両方を包含する。本明細書中の組成物の予防的投与は、ドパミンレ
セプター遮断薬（例えば、神経遮断薬）での第１の処置の際に始まり得る。本明細書で考
察されるように、被験体を処置することに由来する有益なもしくは所望の臨床結果として
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：処置されることになっている疾患、状
態もしくは障害から生じるかまたはこれらと関連する症状の減少（ａｂａｔｅｍｅｎｔ）
、減らすこと、もしくは緩和；症状の発生の低下；改善されたクオリティー・オブ・ライ
フ；疾患なしの状態がより長いこと（すなわち、疾患の診断が行われる基礎となる症状を
被験体が示す可能性もしくは傾向を減少させること）；疾患の程度の減少；疾患の安定し
た（すなわち、増悪しない）状態；疾患進行を遅延させるかもしくは減速させること；上
記疾患状態の改善もしくは一時的緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）；ならびに検出可能であ
ろうと検出不能であろうと、寛解（部分的であろうと全体的であろうと）；ならびに／あ
るいは全生存期間。「処置」はまた、被験体が処置を受けなかった場合に予測される生存
と比較したときに、長期化する生存を意味し得る。処置を必要とする被験体としては、上
記状態もしくは障害を既に有する被験体、ならびに上記疾患、状態、もしくは障害（例え
ば、ＴＤまたは本明細書で記載される他の状態もしくは障害）を有する傾向にあるかまた
はこれらを発生させるリスクのある被験体、および上記疾患、状態、もしくは障害が防止
されることになっている（すなわち、上記疾患、障害、もしくは状態の発生の可能性を減
少させる）被験体が挙げられる。本明細書で記載される化合物のうちのいずれか１つの治
療上有効な量は、統計的にもしくは臨床的に有意な治療的および／または予防的利益を、
上記処置される被験体に提供する上記化合物の量にある。

多動性障害を処置するための治療剤の有効性を決定するための方法は、医学分野および
臨床分野の当業者によって、当該分野で慣用的に実施される。例示によれば、多動性障害
を有する被験体は、診断され得、モニターされ得、そして異常不随意運動評価尺度（ＡＩ
ＭＳ）によって評価され得る。上記ＡＩＭＳは、１９７６年に開発された構造化神経検査
（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）であり
、運動障害評価において広く使用されてきた。それは、０から４までのスケール（０は、
なしとして評価され、４は、重度と評価される）でスコア付けされる局所の不随意身体運
動の７つの別個の評価からなる。

（薬学的組成物）
本開示は、多動性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書で記載
されるＶＭＡＴ２インヒビター化合物のうちのいずれか１つおよび薬学的に受容可能な賦
形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。薬学的に受容可能な賦形剤は、上記活性成分
の活性を妨げない生理学的におよび薬学的に適切な非毒性のかつ不活性な物質もしくは成
分である；賦形剤はまた、キャリアともいわれ得る。本明細書で記載される製剤化方法お
よび賦形剤は、例示であって、決して限定ではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学
分野で周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ： Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，
５^ｔｈ Ｅｄ．， ２００６、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１^ｓｔ
Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載
される。例示的な薬学的に受容可能な賦形剤としては、生理的ｐＨの滅菌食塩水およびリ
ン酸緩衝化食塩水が挙げられる。保存剤、安定化剤、色素、緩衝液などは、上記薬学的組
成物において提供され得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤もまた、使用され得る。

液体溶液として製剤化される組成物に関して、受容可能なキャリアおよび／もしくは希
釈剤は、食塩水および滅菌水を含み、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他
の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＶＭＡＴ２インヒビターに加えて、希
釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤、もしくは錠剤として製剤化され得る。当業者は、上記ＶＭＡＴ２インヒビターを適切
な様式で、および受容された実務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（前出）に開示されるも
の）に従って、さらに製剤化し得る。

別の実施形態において、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害を処置するための方法が
提供される。このような方法は、本発明の化合物を、温血動物に、上記状態を処置するた
めに十分な量で投与する工程を包含する。この状況において、「処置する」は、予防的投
与を包含する。このような方法は、本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビターの、好
ましくは、上記で考察されるとおりの薬学的組成物の形態での全身的投与を包含する。本
明細書で使用される場合、全身的投与は、経口投与法および非経口投与法を含む。経口投
与に関しては、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセ
ル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。これら組
成物はまた、香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、な
らびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に関しては、本発明の化合
物は、水性注射溶液（これは、上記ＶＭＡＴ２インヒビターに加えて、緩衝液、抗酸化剤
、静菌薬、およびこのような溶液中で一般に使用される他の添加剤を含み得る）において
調製され得る。

本明細書で記載されるように、最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／もしくは臨
床試験を使用して決定される。上記最適な用量は、上記被験体のボディーマス、体重、血
液容積、もしくは他の個々の特性に依存し得る。例えば、医学分野の当業者は、上記被験
体の状態、すなわち、疾患のステージ、上記疾患によって引き起こされる症状の重症度、
全身的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学分野の当業者に明ら
かな他の因子を考慮し得る。一般に、本明細書で記載される化合物の量は、 上記被験体
の体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇの用量範囲において存在する。ある種の実
施形態において、１日用量は、約１０〜１５０ｍｇである。有効な治療を提供するために
十分な最小用量の使用は、通常好ましい。被験体は、一般に、臨床評価によって、および
処置されているかもしくは防止されている状態に適したアッセイを使用して、治療的有効
性に関してモニターされ得、その方法（例えば、ＡＩＭＳ評価）は、当業者が精通してお
りかつ本明細書で記載される。被験体に投与される化合物の濃度は、生物学的流体中、例
えば、血液、血液画分（例えば、血漿、血清）中、および／または尿中、および／または
上記被験体に由来する他の生物学的サンプル中での上記化合物の濃度を決定することによ
って、モニターされ得る。上記化合物を検出するために当該分野で実施される任意の方法
は、治療レジメンの過程の間に、化合物の濃度を測定するために使用され得る。

テトラベナジンおよびｄ_６−テトラベナジンの長期放出製剤は、当該分野で公知である
。長期放出薬学的組成物は、ＰＣＴ公開 ＷＯ ２０１０／０１８４０８、ＷＯ ２０１
１／０１９９５６およびＷＯ２０１４／０４７１６７に記載されている。

本明細書で記載されるＶＭＡＴ２インヒビター化合物のうちの少なくとも１つを含む本
明細書で記載される薬学的組成物は、上記化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの
経路のうちのいずれか１つによって、必要とする被験体に送達され得る。このような投与
経路としては、例えば、経口、非経口、経腸、直腸、鼻内、口内、舌下、筋肉内、および
経皮が挙げられる。

（実施例１：ヒト臨床試験−ＮＢＩ−９８８５４）

１２．５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ
，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの反復用量
を投与したＴＤ被験体の臨床データは、上記薬物が一般に十分に許容されることを示す。
効力は、活性代謝産物［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの濃度に関連する。曝露−応答
分析は、血漿中の３０ｎｇ／ｍＬの濃度が、適切な目標（ｔａｒｇｅｔ）であることを示
す。血漿中の６０ｎｇ／ｍＬを上回る曝露は、わずかな増分の利益を与えるが、ＶＭＡＴ
２薬理学の拡大を反映する有害事象のリスクを増大させる。１５ｎｇ／ｍＬを下回る曝露
は、一般的なＴＤ集団にわたって最適以下である。

（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−
９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２
，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのフェーズ２臨床研究からの観察された曝露
およびビデオ評価から得られた異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）を、曝露−応答関係
性の作成のために使用した。合計で９６名の患者を、プラセボ（Ｎ＝４１）および（Ｓ）
−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０
−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ
］イソキノリン−２−イルエステル（２５ｍｇ、５０ｍｇもしくは７５ｍｇのいずれか、
Ｎ＝４５）へと無作為化した。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１
１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを受けている３
８名の患者は、代謝産物［＋］α−ジヒドロテトラベナジンに関して入手可能なＰＫデー
タを有した。これ故に、合計で７９名の（４１名のプラセボおよび３８名の薬物曝露）患
者のデータを、曝露−ＡＩＭＳ分析において使用した。ビデオ評価に由来するＡＩＭＳは
、各患者においてベースラインおよび６週間目で入手できた。６週間目でのベースライン
からのパーセント変化を、応答測定規準（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｅｔｒｉｃ）として役立
てた。ほぼＴ_ｍａｘでサンプリングした６週間目での［＋］α−ジヒドロテトラベナジン
濃度は、各患者において入手可能であり、このＣ_ｍａｘ定常状態（ｓｓ）を、曝露尺度と
して使用した。

［＋］α−ジヒドロテトラベナジンの定量可能な濃度を有した患者は、６週間目のＣ_ｍ
ａｘ ｓｓに基づいて四分位数（ｑｕａｒｔｉｌｅ）へと分けた。平均Ｃ_ｍａｘ ｓｓお
よびベースラインからの平均ＡＩＭＳ減少を、各四分位数について計算した。これら四分
位数を、以下の表に示されるようにプラセボ患者と比較した。

認められ得るように、６週間目の時点での上記プラセボ患者のＡＩＭＳは、ベースライ
ン読み取りに実質的に類似であった。患者の第１四分位数（投与されたＮＢＩ−９８８５
４の用量に拘わらず、６週間目の時点で［＋］α−ＨＴＢＺの最低のＣｍａｘ ｓｓを示
した患者）は、およそ１５ｎｇ／ｍＬの［＋］α−ＨＴＢＺの平均Ｃｍａｘ ｓｓおよび
およそ３３％のＡＩＭＳの中程度の減少を示した。患者の次の四分位数は、およそ２９ｎ
ｇ／ｍＬの［＋］α−ＨＴＢＺの平均Ｃｍａｘ ｓｓおよびベースライン読み取りからお
よそ７０％のＡＩＭＳにおける最大減少を示した。次の２つの四分位数において［＋］α
−ＨＴＢＺの最高濃度を達成した患者は、第２四分位数の患者に対して平均ＡＩＭＳスコ
アにおける減少によって測定される場合、ＴＤ症状におけるいかなるより大きな減少も達
成しなかった。

（実施例２：ＮＢＩ−９８８５４処置患者における［＋］α−ＨＴＢＺの血漿閾値濃度
の維持）

ＮＢＩ−９８８５４を、複数用量コホートにおいて、８日間にわたって、患者に、５０
ｍｇもしくは１００ｍｇの用量で１日に１回、経口投与した（５０ｍｇ投与群については
ｎ＝１３；１００ｍｇ投与群についてはｎ＝４）。（＋）α−ＨＴＢＺについての個々の
被験体の血漿濃度データを、用量後の予定された時間（０時間、２時間、４時間、６時間
、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、９６時間、および１２０時間）で
、８日目に集め、平均血漿濃度データとして示した（線形目盛）（図１を参照のこと）。
８日目に、（＋）α−ＨＴＢＺについてのＴ_ｍａｘまでのメジアン時間は、両方の用量に
ついておよそ４．０時間であった。最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）が達成された後、（＋）α−Ｈ
ＴＢＺ血漿濃度は、減退するようであり、およそ２１時間（５０ｍｇ用量）およびおよそ
１９時間（１００ｍｇ用量）という見かけ上のｔ_１／２を示した。図１に示されるように
、ＮＢＩ−９８８５４の上記５０ｍｇ用量は、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの
約１５〜約６０ｎｇの間の所望の治療濃度範囲を、約８〜約２４時間の期間にわたって、
約１５ｎｇ／ｍＬの閾値濃度を上回って、維持するようであった。

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、米国仮特許出願第６１／９８９，２４
０号（２０１４年５月６日出願、この出願は、その全体において本明細書に参考として援
用される）に対して利益を主張する。

上記で記載される種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ
得る。本明細書中で言及され、そして／または出願データシートの中に列挙される全ての
米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行
物は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。上記実施形態の局面は、
必要であれば、種々の特許、出願、および刊行物の概念を使用して、なおさらなる実施形
態を提供するために改変され得る。

これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、上記実施形態に対して行われ得
る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、請求項を、本明細書お
よび請求項に開示される具体的実施形態に限定すると解釈されるものとはしないが、全て
の可能な実施形態とともに、このような特許請求の範囲が権利化される均等物の全範囲を
包含すると解釈されるものとする。よって、請求項は、上記開示によって限定されない。

Claims (1)

1. 本明細書および図面に記載の物、方法またはシステム。
   

Images