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JP2020504141A - 抗ｐｄ−１抗体を用いてがんを処置する方法 - Google Patents

抗ｐｄ−１抗体を用いてがんを処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんを有する患者にある特定のＰＤ−１結合剤を投与する方法を提供する。ＰＤ−１結合剤を含む組成物のための投薬レジメンも明示的に提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月９日出願の米国仮出願第６２／４４４，３３６号、２０１７年３月２７日出願の米国仮出願第６２／４７７，４２３号、２０１７年４月２７日出願の米国仮出願第６２／４９１，２２０号及び２０１７年９月９日出願の米国仮出願第６２／５５６，３８６号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本明細書は、「ＴＳＲ−００６ ＳＥＱ ＬＩＳＴ＿ＳＴ２５」という名称のＡＳＣＩＩ．ｔｘｔファイル（２０１８年１月８日作成、サイズ１４，５５５バイト）として電子形態で提供される配列表を参照する。
がんは、重大な公衆衛生問題であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ＆Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０１７（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｃａｎｃｅｒ−ｆａｃｔｓ−ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ａｌｌ−ｃａｎｃｅｒ−ｆａｃｔｓ−ｆｉｇｕｒｅｓ／ｃａｎｃｅｒ−ｆａｃｔｓ−ｆｉｇｕｒｅｓ−２０１７．ｈｔｍｌ）によれば、アメリカ合衆国では、２０１７年だけで約６００，９２０人ががんで死亡すると予測されている。したがって、がん患者を処置する有効な治療が引き続き必要とされている。
本発明は、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）を阻害可能な薬剤（例えば、ＰＤ−１結合剤）のためのある特定の投薬レジメンが、がんのような障害の処置に有用であるという認識を包含する。
実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１結合剤である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、抗体薬剤（すなわち、抗ＰＤ−１抗体薬剤）である。
実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、抗ＰＤ−１抗体である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、または１１に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する一つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域を含む。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、または１１に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する二つまたは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域を含む。
実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１２、１３及び１４に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する一つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１２、１３、及び１４に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する二つまたは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される二つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される二つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１の配列を有する三つのＣＤＲを含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４の配列を有する三つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１の配列を有する三つのＣＤＲを含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４の配列を有する三つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号７に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号２または配列番号８に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号２に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号８に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号４に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
ＰＤ−１結合剤は、当該技術分野において公知の任意のＰＤ−１結合剤であり得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＴＳＲ−０４２、ＰＤＲ−００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ−３３０００５４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＩＢＩ−３０８、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＪＳ−００１、ＣＸ−０７２、ＢＧＢ−Ａ３３３／ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ−０６８０）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＳＨＲ−１３１６、ＰＦ−０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＦＡＺ−０５３、ＣＫ−３０１、ＡＫ １０４、もしくはＧＬＳ−０１０、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されているＰＤ−１抗体のいずれかである。
一部の実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１のエピトープに結合し、その推定上のリガンドのうちの任意の一つ以上に対するＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１のエピトープに結合し、その推定上のリガンドのうちの二つ以上に対するＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１タンパク質のエピトープに結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に対するＰＤ−１の結合を阻害する。本開示のＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、任意の適当なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはその変異体に基づく重鎖定常領域を含む。
本開示は、対象における障害を処置する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、対象におけるＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増大させる方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、対象における腫瘍を低減するまたは腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、対象における免疫応答を誘導する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、対象における免疫応答を強化するまたは免疫細胞の活性を増大させる方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫応答は体液媒介性または細胞媒介性の免疫応答である。一部の実施形態では、免疫応答はＣＤ４ Ｔ細胞応答またはＣＤ８ Ｔ細胞応答である。一部の実施形態では、免疫応答はＢ細胞応答である。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、がんを処置する方法であって、特定のＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである量で投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１００〜２０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ；約２００ｍｇ；約３００ｍｇ；約４００ｍｇ；約５００ｍｇ；約６００ｍｇ；約７００ｍｇ；約８００ｍｇ；約９００ｍｇ；約１０００ｍｇ；約１１００ｍｇ；約１２００ｍｇ；約１３００ｍｇ；約１４００ｍｇ；約１５００ｍｇ；約１６００ｍｇ；約１７００ｍｇ；約１８００ｍｇ；約１９００ｍｇ；または約２０００ｍｇ）である量にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１ｍｇ／ｋｇである量にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約３ｍｇ／ｋｇである量にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１０ｍｇ／ｋｇである量にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇである量にて投与される。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１０００ｍｇである量にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、本明細書に記載の任意のＰＤ−１結合剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）である。
本開示は、がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効用量の抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、投与間隔にて投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１もしくは配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号２もしくは配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び／または配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含む。実施形態において、治療有効用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇである。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。
本開示は、がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、第一用量にて第一間隔で第一期間の間投与すること、次に患者に、抗ＰＤ−１抗体を、第二用量にて第二間隔で第二期間の間投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１もしくは配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号２もしくは配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び／または配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含む。実施形態において、用量は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、用量は、約１００〜２０００ｍｇのフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；または約２０００ｍｇのフラット用量）である。実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、用量は、約３ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、用量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。実施形態において、治療有効用量は、約５００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約８００ｍｇのフラット用量である。実施形態において、治療有効用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、第一用量及び第二用量は、異なる。実施形態において、第一用量は、約５００ｍｇであり、第二用量は、約１０００ｍｇである。実施形態において、第一間隔及び第二間隔は、異なる。実施形態において、第一間隔は、３週間に一回であり、第二間隔は、６週間に１回である。実施形態において、治療が中止されるまで（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）、抗ＰＤ−１抗体は、５００ｍｇの第一用量にて、３週間に一回、２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の第一期間の間、次に１０００ｍｇの第二用量にて、６週間に一回、投与される。実施形態において、治療が中止されるまで（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）、抗ＰＤ−１抗体は、５００ｍｇの第一用量にて、３週間に一回、第一の３投与サイクルの間、次に１０００ｍｇの第二用量にて、６週間に一回以上投与される。実施形態において、治療が中止されるまで（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）、抗ＰＤ−１抗体は、５００ｍｇの第一用量にて、３週間に一回、第一の４投与サイクルの間、次に１０００ｍｇの第二用量にて、６週間に一回以上投与される。実施形態において、治療が中止されるまで（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）、抗ＰＤ−１抗体は、５００ｍｇの第一用量にて、３週間に一回、第一の５投与サイクルの間、次に１０００ｍｇの第二用量にて、６週間に一回以上投与される。実施形態において、第二用量は、６週間に一回、投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１ｍｇ／ｋｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約３ｍｇ／ｋｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ−１結合剤である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約２００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約３００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約４００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約５００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約６００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約７００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約８００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約９００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１０００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１１００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１２００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１３００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１４００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１５００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１６００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１７００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１８００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約１９００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、治療有効用量は、約２０００ｍｇのＰＤ−１結合剤である。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、１週間に一回（Ｑ１Ｗ）、２週間に一回（Ｑ２Ｗ）、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、４週間に一回（Ｑ４Ｗ）、５週間に一回（Ｑ５Ｗ）、または６週間に一回（Ｑ６Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、１週間に一回（Ｑ１Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、２週間に一回（Ｑ２Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、４週間に一回（Ｑ４Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、５週間に一回（Ｑ５Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、６週間に一回（Ｑ６Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）にて投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０週間、またはそれ以上の期間の間投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、処置サイクルの第一日目に、または処置サイクルの第一日目から１、２、または３日以内に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、本明細書に記載のＰＤ−１結合剤は、一部の患者において臨床的利益を達成することが実証された投与レジメンに従って（例えば、投与変更を含めて医師により決定されたレジメンに従って）投与される。実施形態において、本明細書に記載のＰＤ−１結合剤は、例えば、疾患進行もしくは有害反応により、または医師の決定により処置が中止されるまで、投与される。実施形態において、臨床的利益は、安定病態（「ＳＤ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、及び／または完全奏効（「ＣＲ」）である。実施形態において、臨床的利益は、安定病態（「ＳＤ」）である。実施形態において、臨床的利益は、部分奏効（「ＰＲ」）である。実施形態において、臨床的利益は、完全奏効（「ＣＲ」）である。実施形態において、ＰＲまたはＣＲは、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、臨床的利益を維持するために、より長い期間の間投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇまたは約１０００ｍｇの用量にて定期的に対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの用量にて定期的に対象に投与される（例えば、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、及び／または２、３、４、５、６サイクルもしくはそれ以上の間）。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１０００ｍｇの用量にて定期的に対象に投与される（例えば、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、及び／または２、３、４、５、６サイクルもしくはそれ以上の間）。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの用量にて、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、３サイクルの間、対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの用量にて、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、４サイクルの間、対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの用量にて、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、５サイクルの間、対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１０００ｍｇの用量にて、６週間に一回以上（Ｑ３Ｗ）、対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約１０００ｍｇの用量にて、６週間に一回（Ｑ３Ｗ）、対象に投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、処置が中止されるまで）投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、４サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回（例えば、処置が中止されるまで）投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、処置が中止されるまで）投与される。実施形態において、第二用量は、６週間に一回（例えば、処置が中止されるまで）、約１０００ｍｇのものである。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、対象は、さらなる治療剤をさらに投与されたか、または今後投与され、その結果、対象はＰＤ−１結合剤及びさらなる治療剤（例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、またはそれ以上のさらなる治療剤）を受ける。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、対象は、免疫チェックポイント阻害剤をさらに投与されたか、または今後投与され、その結果、対象はＰＤ−１結合剤及び免疫チェックポイント阻害剤を受ける。すなわち、対象は、少なくとも一つの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてＰＤ−１結合剤を投与され得る。実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記のいずれかを阻害可能な薬剤である：ＰＤ−１（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２療法を介した阻害）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ（例えば、ＬＡＧ−３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／もしくは−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲベータ）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、またはＣＳＦ−１Ｒ。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、またはコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を阻害する薬剤である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３阻害剤である。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、または結合剤である。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＷＯ２０１６／１６１２７０に記載のＴＩＭ−３阻害剤であり、これは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＳＲ−０２２である。例えば、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ）、あるいは約１００〜１５００ｍｇの間のフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；または約１５００ｍｇのフラット用量）にて投与され得る。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４結合剤である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ＡＧＥＮ１８８４、またはトレメリムマブである。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＬＡＧ５２５、またはＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、もしくはＷＯ２０１５／１３８９２０（これらの各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のＬＡＧ−３阻害剤である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ結合剤である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＢＭＳ−９８６２０７、またはＯＭＰ−３１Ｍ３２である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ結合剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ結合剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、対象は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する薬剤をさらに投与されたか、または今後投与され、その結果、対象は、ＰＤ−１結合剤及びＰＡＲＰ阻害剤を用いた処置を受ける。
実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、下記からなる群より選択される：ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ８９８３、ＣＥＰ ９７２２、ＤＲ ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＭＰ ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＪＰＩ ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０結合体、ＭＰ １２４、ニラパリブ、ＮＵ １０２５、ＮＵ １０６４、ＮＵ １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ １２８７６３、Ｒ ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ、ＳＢＰ １０１、ＳＣ １０１９１４、シムミパリブ（ｓｉｍｍｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、及びこれらの塩または誘導体。実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、またはベリパリブである。実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ（例えば、ニラパリブ遊離塩基、ニラパリブトシル酸塩、もしくはニラパリブトシル酸一水和物、またはこれらの任意の組合せ）である。
実施形態において、対象は、一つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＴＩＭ−３阻害剤及び／またはＬＡＧ−３阻害剤）をさらに投与されたか、または今後投与され、その結果、対象は、ＰＤ−１結合剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）、及び一つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を用いた処置を受ける。実施形態において、対象は、ＰＤ−１結合剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）、及びＴＩＭ−３阻害剤を投与される。実施形態において、対象は、ＰＤ−１結合剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）、及びＬＡＧ−３阻害剤を投与される。実施形態において、対象は、ＰＤ−１結合剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＬＡＧ−３阻害剤を投与される。
実施形態において、本明細書に記載の治療剤（例えば、ＰＤ−１結合剤、免疫チェックポイント阻害剤、またはＰＡＲＰ阻害剤）は、一部の患者において臨床的利益を達成することが実証された投与レジメンに従って（例えば、投与変更を含めて医師により決定されたレジメンに従って）投与される。
一部の実施形態において、臨床的利益は、完全奏効（「ＣＲ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、または安定病態（「ＳＤ」）である。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＳＤに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＰＲに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、ＣＲに対応する。一部の実施形態において、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、ＳＤを達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、少なくともＰＲを達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、ＣＲを達成する。一部の実施形態において、少なくとも１０％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも１０％の患者が、ＳＤを達成する。一部の実施形態において、少なくとも１０％の患者が、少なくともＰＲを達成する。一部の実施形態において、少なくとも２０％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも２０％の患者が、ＳＤを達成する。
一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）に従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに従って決定される。一部の実施形態において、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴまたはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１のいずれかによって評価され得る。一部の実施形態において、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴ及びＲＥＣＩＳＴバージョン１．１の両方によって評価され得る。本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴガイドライン」という用語は、ＲＥＣＩＳＴ１．０、ＲＥＣＩＳＴ１．１、またはｉｒＲＥＣＩＳＴを互換的に指すことができる。
実施形態において、患者は、Ｔ細胞機能不全障害である障害を有する。
実施形態において、患者は、がんである障害を有する。
実施形態において、がんは、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を伴う。
実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）である。
実施形態において、がんは、マイクロサテライト不安定性により特徴づけられる。
実施形態において、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有する。
実施形態において、がんは、低頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有する。
実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｈを伴う。
実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う。実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｌを伴う。実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＳを伴う。
実施形態において、がんは、不完全なＤＮＡミスマッチ修復システムを有する。
実施形態において、がんは、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子における欠陥を有する。
実施形態において、がんは、超変異性がんである。
実施形態において、がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有する。
実施形態において、がんは、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を含む。
実施形態において、がんは、ポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を含む。
実施形態において、がんは、子宮内膜がん（例えば、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜がん）である。実施形態において、がんは、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈがん（例えば、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜がん）である。実施形態において、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））である。実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。実施形態において、がんは、黒色腫である。実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。実施形態において、がんは、肛門の扁平上皮がん、陰茎の扁平上皮がん、子宮頸部の扁平上皮がん、膣の扁平上皮がん、または外陰部の扁平上皮がんである。
実施形態において、がんは、腺がん、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、ファロピウス管がん、精巣がん、原発性腹膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、小腸がん、肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部の扁平上皮がん）、軟部組織肉腫（例えば、平滑筋肉腫）、黒色腫、腎細胞がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん、肝臓がん、甲状腺がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、頭頚部がん、頭頸部の扁平上皮がん、前立腺がん、膵臓のがん、中皮腫、メルケル細胞がん、肉腫、神経膠芽腫、血液がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、中枢神経系腫瘍、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児性横紋筋肉腫、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍である。実施形態において、がんは、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌである、マイクロサテライト不安定性により特徴づけられる、ＭＳＩ−Ｈである、高ＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌである、高ＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈである、不完全なＤＮＡミスマッチ修復システムを有する、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子における欠陥を有する、超変異性がんである、ＨＲＤがんである、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を含む、またはポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を含む。
実施形態において、がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有する。実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病である。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫である。実施形態において、がんは、神経芽細胞腫である。実施形態において、がんは、中枢神経系腫瘍である。実施形態において、がんは、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）である。実施形態において、がんは、ユーイング肉腫である。実施形態において、がんは、胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、がんは、骨肉腫である。実施形態において、がんは、ウィルムス腫瘍である。実施形態において、がんは、軟部組織肉腫（例えば、平滑筋肉腫）である。
一部の実施形態において、患者は、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）のようながんを有する。一部のある特定の実施形態において、患者は、肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、または肺がんを有する。一部の実施形態において、患者は、肛門のがんを有する。一部の実施形態において、患者は、ファロピウス管のがんを有する。一部の実施形態において、患者は、卵巣がんを有する。一部の実施形態において、患者は、肺がんを有する。
一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性を有するがんを有する。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、対照細胞で観察される不安定性よりも顕著に高い場合、高頻度とみなされる（例えばＭＳＩ−Ｈ状態）。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＭＳＩ−低頻度である。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、マイクロサテライト安定性（例えば、ＭＳＳ状態）である。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性を有するがんは、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）である。一部のある特定の実施形態において、マイクロサテライト不安定性を有するがんは、肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、または肺がんである。一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する子宮内膜がんを有する。一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）である子宮内膜がんを有する。
一部の実施形態において、患者は、ＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１発現により特徴づけられるがんを有する。一部の実施形態において、がんは、（例えば、高いＰＤ−１及び／または高いＰＤ−Ｌ１発現により）高いＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１発現を有する。一部の実施形態において、ＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１発現により特徴づけられるがんは、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）である。一部のある特定の実施形態において、ＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１発現により特徴づけられるがんは、肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、または肺がんである。
実施形態において、がんは、進行したがんである。実施形態において、がんは、転移性がんである。実施形態において、がんは、ＭＳＩ−Ｈがんである。実施形態において、がんは、ＭＳＳがんである。実施形態において、がんは、ＰＯＬＥ変異がんである。実施形態において、がんは、ＰＯＬＤ変異がんである。実施形態において、がんは、高ＴＭＢがんである。実施形態において、がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、進行している。実施形態において、固形腫瘍は、転移性固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＭＳＳ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＥ変異固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、高ＴＭＢ固形腫瘍である。実施形態において、固形腫瘍は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、非子宮内膜がん（例えば、非子宮内膜固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜がんは、進行したがんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、転移性がんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、ＭＳＩ−Ｈがんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、ＭＳＳがんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、ＰＯＬＥ変異がんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、固形腫瘍（例えば、ＭＳＳ固形腫瘍、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍、ＰＯＬＤ変異固形腫瘍、またはＰＯＬＥ変異固形腫瘍）である。実施形態において、非子宮内膜がんは、高ＴＭＢがんである。実施形態において、非子宮内膜がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、子宮内膜がん（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、子宮内膜がんは、進行したがんである。実施形態において、子宮内膜がんは、転移性がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、ＭＳＳ子宮内膜がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、ＰＯＬＥ変異子宮内膜がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、ＰＯＬＤ変異子宮内膜がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、高ＴＭＢ子宮内膜がんである。実施形態において、子宮内膜がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、肺がん（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、肺がんは、進行した肺がんである。実施形態において、肺がんは、転移性肺がんである。実施形態において、肺がんは、肺の扁平上皮がんである。実施形態において、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺がんは、ＡＬＫ転座肺がん（例えば、既知のＡＬＫ転座を有する肺がん）である。実施形態において、肺がんは、ＥＧＦＲ変異肺がん（例えば、既知のＥＧＦＲ変異を有する肺がん）である。実施形態において、肺がんは、ＭＳＩ−Ｈ肺がんである。実施形態において、肺がんは、ＭＳＳ肺がんである。実施形態において、肺がんは、ＰＯＬＥ変異肺がんである。実施形態において、肺がんは、ＰＯＬＤ変異肺がんである。実施形態において、肺がんは、高ＴＭＢ肺がんである。実施形態において、肺がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、結腸直腸（ＣＲＣ）がん（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、結腸直腸がんは、進行した結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、転移性結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＭＳＳ結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＰＯＬＥ変異結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＰＯＬＤ変異結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、高ＴＭＢ結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、進行した黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、転移性黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＩ−Ｈ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんである。実施形態において、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんは、進行したがんである。実施形態において、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんは、転移性がんである。実施形態において、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんは、ＭＳＩ−Ｈである。実施形態において、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんは、ＭＳＳである。実施形態において、肺がんは、ＰＯＬＥ変異がんである。実施形態において、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、進行した卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、転移性卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、ＭＳＩ−Ｈ卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、ＭＳＳ卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、ＰＯＬＥ変異卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、ＰＯＬＤ変異卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、高ＴＭＢ卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。実施形態において、卵巣がんは、漿液細胞卵巣がんである。実施形態において、卵巣がんは、明細胞卵巣がんである。
実施形態において、がんは、ファロピウスがん（ｆａｌｌｏｐｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）である。実施形態において、ファロピウスがんは、進行したファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、転移性ファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、ＭＳＩ−Ｈファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、ＭＳＳファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、ＰＯＬＥ変異ファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、ＰＯＬＤ変異ファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、高ＴＭＢファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。実施形態において、ファロピウスがんは、漿液細胞ファロピウスがんである。実施形態において、ファロピウスがんは、明細胞ファロピウスがんである。
実施形態において、がんは、原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、進行した原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、転移性原発性腹膜がんがんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、ＭＳＩ−Ｈ原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、ＭＳＳ原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、ＰＯＬＥ変異原発性腹膜がんがんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、ＰＯＬＤ変異原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、高ＴＭＢ原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。実施形態において、原発性腹膜がんは、漿液細胞原発性腹膜がんである。実施形態において、原発性腹膜がんは、明細胞原発性腹膜がんである。
実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、進行した急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、転移性急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＭＳＩ−Ｈ急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＭＳＳ急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＰＯＬＥ変異急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、ＰＯＬＤ変異急性リンパ芽球性白血病である。実施形態において、急性リンパ芽球性白血病は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、進行した急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、転移性急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＭＳＩ−Ｈ急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＭＳＳ急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＰＯＬＥ変異急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、ＰＯＬＤ変異急性骨髄性白血病である。実施形態において、急性骨髄性白血病は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、進行した非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、転移性非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＭＳＩ−Ｈ非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＭＳＳ非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＥ変異非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＤ変異非ホジキンリンパ腫である。実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、進行したホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、転移性ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＭＳＩ−Ｈホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＭＳＳホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＥ変異ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、ＰＯＬＤ変異ホジキンリンパ腫である。実施形態において、ホジキンリンパ腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、神経芽細胞腫（ＮＢ）である。実施形態において、神経芽細胞腫は、進行した神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、転移性神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、ＭＳＩ−Ｈ神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、ＭＳＳ神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、ＰＯＬＥ変異神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、ＰＯＬＤ変異神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、高ＴＭＢ神経芽細胞腫である。実施形態において、神経芽細胞腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、進行している。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、転移性中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈ中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、ＭＳＳ中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、ＰＯＬＥ変異中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、ＰＯＬＤ変異中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、高ＴＭＢ中枢神経系腫瘍である。実施形態において、中枢神経系腫瘍は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）である。実施形態において、ＤＩＰＧは、進行したＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、転移性ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＭＳＩ−Ｈ ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＭＳＳ ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＰＯＬＥ変異ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、ＰＯＬＤ変異ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、高ＴＭＢ ＤＩＰＧである。実施形態において、ＤＩＰＧは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、進行したユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、転移性ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＭＳＩ−Ｈユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＭＳＳユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＥ変異ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、ＰＯＬＤ変異ユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、高ＴＭＢユーイング肉腫である。実施形態において、ユーイング肉腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＳ）である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、進行した胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、転移性胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、ＭＳＳ胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、ＰＯＬＥ変異胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、ＰＯＬＤ変異胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、高ＴＭＢ胎児性横紋筋肉腫である。実施形態において、胎児性横紋筋肉腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、骨肉腫（ＯＳ）である。実施形態において、骨肉腫は、進行した骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、転移性骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＭＳＳ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＰＯＬＥ変異骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、ＰＯＬＤ変異骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、高ＴＭＢ骨肉腫である。実施形態において、骨肉腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、がんは、軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、進行した軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、転移性軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、ＭＳＩ−Ｈ軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、ＭＳＳ軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、ＰＯＬＥ変異軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、ＰＯＬＤ変異軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、高ＴＭＢ軟部組織肉腫である。実施形態において、軟部組織肉腫は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。実施形態において、軟部組織肉腫は、平滑筋肉腫である。
実施形態において、がんは、ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、進行したウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、転移性ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＭＳＩ−Ｈウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＭＳＳウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＰＯＬＥ変異ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、ＰＯＬＤ変異ウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、高ＴＭＢウィルムス腫瘍である。実施形態において、ウィルムス腫瘍は、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を伴う。
実施形態において、対象は、過去に一つ以上の異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に一つの異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に二つ以上の異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に細胞傷害性療法を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に化学療法を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に二つの異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に三つの異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。
本明細書に記載の方法の実施形態において、方法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤、または抗炎症薬のうちの一つ以上を投与することをさらに含む。実施形態において、方法は、化学療法を投与することをさらに含む。
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し抵抗性である。
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し難治性である。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に感作させる。
実施形態において、対象は、疲弊した免疫細胞（例えば、疲弊したＴ細胞である疲弊した免疫細胞）を含む。
本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、動物（例えば、哺乳類）である。実施形態において、対象は、ヒトである。実施形態において、対象は、非ヒト哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）である。したがって、本明細書に記載の方法は、ヒトの処置及び獣医学の両方において有用であり得る。
実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、任意の抗ＰＤ−１抗体）は、（例えば、静脈内注入により）静脈内に投与される。
本開示はまた、一部の実施形態において、がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効用量の抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１））抗体を、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、ある投与間隔にて投与することを含む、方法を提供する。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号１を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号７を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８を含む。実施形態において、重鎖可変領域は、配列番号３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４を含む。
本開示は、一部の実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、関連する患者集団において、患者の５０％〜８０％以下が、処置開始から２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間後に進行性疾患を示すような応答率を達成することが実証されているレジメンに従って、ＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、患者の８０％以下が、処置開始から少なくとも１０週間後に進行性疾患を示す。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
本開示は、一部の実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、組成物の一回用量から１、２、３、４、または５日後に少なくとも約５０％〜約９０％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分なＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤を送達する組成物の投与は、組成物の一回用量から３日後に少なくとも８５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分である。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
本開示は、一部の実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、ＰＤ−１結合剤の一回用量から３日後に機能的ＰＤ−１受容体占有率アッセイにおいて少なくとも１の平均刺激比を達成するのに十分なＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
本開示は、一部の実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、ＰＤ−１結合剤の一回用量から第一期間（例えば、約１５日〜約６０日、一部の実施形態において、約２９日）に渡り、平均ＰＤ−１受容体占有率の少なくとも７５％を達成するのに十分なＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
本開示は、一部の実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、ＰＤ−１結合剤の一回用量から第一期間（例えば、約１５日〜約６０日、一部の実施形態において、約２９日）に渡り、機能的ＰＤ−１受容体占有率アッセイにおいて少なくとも１の平均刺激比を達成するのに十分なＰＤ−１結合剤を送達する組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤を送達するための組成物を用いた処置のための患者は、腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、進行期の固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、転移性固形腫瘍を有する。
一部の実施形態において、患者は、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がんを有する。
一部の実施形態において、患者は、進行期の頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）を含む、進行期のがんを有する。一部のある特定の実施形態において、患者は、進行期の肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、または肺がんを有する。一部の実施形態において、患者は、進行期の子宮内膜がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肺の扁平上皮がん、または肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部の扁平上皮がん）のような進行期のがんを有する。
一部の実施形態において、患者は、ＰＯＬＥ（ＤＮＡポリメラーゼイプシロン）またはＰＯＬＤ（ＤＮＡポリメラーゼデルタ）変異に関連するがんを有する。一部の実施形態において、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異は、エキソヌクレアーゼドメイン内にある。一部の実施形態において、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異は、生殖系列変異である。一部の実施形態において、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異は、散発性変異である。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異を有するがんを有する患者を最初に同定するステップをさらに含む。一部の実施形態において、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異は、シークエンシングを用いて同定される。
一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ−Ｈ状態）を有するがんを有する。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＭＳＩ−低頻度である。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、マイクロサテライト安定性（例えば、ＭＳＳ状態）である。一部の実施形態において、患者は、子宮内膜がんを有する。一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する子宮内膜がんを有する。一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する進行期のがんを有する。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性を有する進行期のがんは、子宮内膜がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、肺の扁平上皮がん、または肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部の扁平上皮がん）である。一部の実施形態において、患者は、固形腫瘍（例えば、進行期の固形腫瘍または転移性固形腫瘍）を有する。一部の実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。
一部の実施形態において、患者は、血液がんを有する。一部の実施形態において、患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）のような血液がんを有する。一部の実施形態において、患者は、マイクロサテライト不安定性を有する血液がんを有する。
一部の実施形態において、患者は、過去にがん処置モダリティーを用いて処置されたことがない。
一部の実施形態において、患者は、過去に一つ以上の異なるがん処置モダリティーを用いて処置されたことがある。一部の実施形態において、患者は、過去に手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上を用いて処置されたことがある。一部の実施形態において、患者は、過去に手術を用いて処置されたことがある。一部の実施形態において、患者は、過去に化学療法（例えば、白金ベース化学療法）を用いた処置を受けたことがある。一部のかかる実施形態において、プラチナ系製剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。一部の実施形態において、患者は、白金誘導療法に応答したがんを有する。一部の実施形態において、がんは、処置の開始時に白金感受性である。一部の実施形態において、がんは、処置の開始前、最も直近の白金ベース化学療法レジメンに対し応答した。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、完全奏功である。一部の実施形態において、最も直近のプラチナ系化学療法に対する反応は、部分奏功である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤を送達する組成物（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ−１結合剤の用量を送達する量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間に一回の１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇのＰＤ−１結合剤の範囲内の用量（例えば、治療有効用量）を送達する量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約１０００ｍｇである治療有効用量のような、約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇの範囲の用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約８００ｍｇ、及び／または約１０００ｍｇのＰＤ−１結合剤の用量にて投与される。一部の実施形態において、特定のＰＤ−１結合剤の用量は、特定の基準ＰＤ−１結合剤（例えば、特定の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体または例えば、本明細書に例示の抗ＰＤ−１抗体を含む他の抗ＰＤ−１抗体剤のような、特定の抗ＰＤ−１抗体）の示された量の用量を用いて達成されるものと比較できる関連する生物学的または薬理作用を達成するなら、「約［［示された量］の用量」であるとみなされる。一部の実施形態において、特定のＰＤ−１結合剤のかかる用量は、基準ＰＤ−１結合剤の示された量に「対応する」用量として記載されてもよい。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、互いに一定期間離れた、複数の個々の用量（例えば、上で記載される）を含むレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、個々の用量は、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以上の期間互いに離れていてもよい。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、１週間に一回、２週間に一回、３週間に一回、４週間に一回、５週間に一回、または６週間に一回の投与間隔にて投与される。実施形態において、投与間隔は、３週間に一回である。実施形態において、投与間隔は、６週間に一回である。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間の期間の間投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、１００ｍｇのＰＤ−１結合剤の用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に１００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間毎に１００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に１００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に１００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に１００ｍｇの用量にて投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３００ｍｇのＰＤ−１結合剤の用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に３００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間毎に３００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に３００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に３００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に３００ｍｇの用量にて投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４００ｍｇのＰＤ−１結合剤の用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間毎に４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に４００ｍｇの用量にて投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間毎に５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間毎に６００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間毎に６００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に６００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に６００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に６００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、７００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に７００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に７００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に７００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、７週間毎に７００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間毎に７００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間毎に８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、９００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に９００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に９００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に９００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、７週間毎に９００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間毎に９００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、１，０００ｍｇの用量にて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間毎に１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間毎に１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間毎に１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、７週間毎に１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間毎に１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間に一回の単回用量（例えば、単回４００ｍｇ用量または単回５００ｍｇ用量）、３週間に一回の単回用量、４週間に一回の単回用量、５週間に一回の単回用量、６週間に一回の単回用量の少なくとも１サイクルを含むか、またはからなるレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、サイクルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の単回用量を含む。一部の実施形態において、レジメンは、複数のサイクルを含む。一部の実施形態において、個々のサイクルは、残りの期間（すなわち、投与のない）により互いに離れてもよい。
実施形態において、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３、４、または５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、約１０００ｍｇの第二用量を６週間に一回）投与される。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、約１０００ｍｇの第二用量を６週間に一回）投与される。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、４サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、約１０００ｍｇの第二用量を６週間に一回）投与される。実施形態において、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上（例えば、約１０００ｍｇの第二用量を６週間に一回）投与される。
一部の実施形態において、用量の投与は、単回単位用量組成物（すなわち、関連する用量の量を含む、及び／または送達する単回組成物）の投与により達成されてもよい。一部の実施形態において、用量の投与は、複数の単回単位用量組成物の投与により達成されてもよい。一部の実施形態において、用量の投与は、単回単位用量組成物の一部の投与により達成されてもよい。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回、第一の２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の間、ＰＤ−１結合剤の第一用量を送達し、次に、疾患進行まで、６週間に一回、ＰＤ−１結合剤の第二用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回、第一の３、４、または５投与サイクルの間、ＰＤ−１結合剤の第一用量を送達し、次に、疾患進行まで、６週間に一回、ＰＤ−１結合剤の第二用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回、第一の３、４、または５投与サイクルの間、ＰＤ−１結合剤の第一用量を送達し、次に、疾患進行まで、６週間に一回、ＰＤ−１結合剤の第二用量を送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）の第一及び／または第二用量は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一部の実施形態において、第一用量及び第二用量は、同じである。一部の実施形態において、第一用量及び第二用量は、異なる。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５００ｍｇ用量を３週間に一回３、４、または５回用量を投与し、次に、５００ｍｇの第三、第四、または第五用量の後、少なくとも一回の１，０００ｍｇ用量を６週間に一回に与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５００ｍｇ用量を３週間に一回、３回用量を投与し、次に、５００ｍｇの第三用量の後に、少なくとも一回の１，０００ｍｇ用量を６週間に一回以上投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５００ｍｇ用量を３週間に一回、４回用量を投与し、次に、５００ｍｇの第四用量の後に、少なくとも一回の１，０００ｍｇ用量を６週間に一回以上投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５００ｍｇ用量を３週間に一回、５回用量を投与し、次に、５００ｍｇの第五用量の後に、少なくとも一回の１，０００ｍｇ用量を６週間に一回以上投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の１，０００ｍｇ用量は、１０００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回以上投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の５００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの１０００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３００ｍｇ用量を３週間に一回、３、４、または５回用量を投与し、次に、３００ｍｇの第三、第四、または第五用量の後に、少なくとも一回の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量を６週間に一回、投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量は、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回、投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の３００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４００ｍｇ用量を３週間に一回、３、４、または５回用量を投与し、次に、４００ｍｇの第三、第四、または第五用量の後に、少なくとも一回の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量を６週間に一回、投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量は、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回、投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の４００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６００ｍｇ用量を３週間に一回、３、４、または５回用量を投与し、次に、６００ｍｇの第三、第四、または第五用量の後に、少なくとも一回の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量を６週間に一回、投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の８００ｍｇまたは１０００ｍｇ用量は、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回、投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の６００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、１０μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬ以内である、患者集団においてＰＤ−１結合剤の平均Ｃｍａｘを達成することが実証されているレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、レジメンは、約２０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬである、患者集団においてＰＤ−１結合剤の平均Ｃｍａｘを達成することが実証されている。一部の実施形態において、レジメンは、約１４０μｇ／ｍＬ、約１８０μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２３０μｇ／ｍＬ、約２９０μｇ／ｍＬである、患者集団においてＰＤ−１結合剤の平均Ｃｍａｘを達成することが実証されている。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の投与は、患者において１０μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬ以内の平均Ｃｍａｘ（例えば、患者において約２０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ）をもたらす。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２５００ｈ＊μｇ／ｍＬ〜５００００ｈ＊μｇ／ｍＬ以内である、患者集団においてＰＤ−１結合剤の濃度時間曲線の平均ＡＵＣ０−３３６ｈを達成することが実証されているレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、レジメンは、約３４００ｈ＊μｇ／ｍＬ、約１１０００ｈ＊μｇ／ｍＬ、または約３６８００ｈ＊μｇ／ｍＬである、患者集団においてＰＤ−１結合剤の濃度時間曲線の平均ＡＵＣ０−３３６ｈを達成することが実証されている。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体の投与は、患者において２５００ｈ＊μｇ／ｍＬ〜５００００以内の平均ＡＵＣ０−３３６ｈをもたらす（例えば、平均ＡＵＣ０−３３６ｈは、約３４００ｈ＊μｇ／ｍＬ、約１１０００ｈ＊μｇ／ｍＬ、または約３６８００ｈ＊μｇ／ｍＬである）。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、投与の後、０．５〜３時間以内にＰＤ−１結合剤のピーク血清濃度を達成するのが実証されているレジメンに従い投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、およそ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８日の終末相半減期を有する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、およそ１２日の終末相半減期を有する。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、静脈注射により投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、清潔なガラスバイアルに無菌的に充填される。一部の実施形態において、ガラスバイアルは、フッ素重合体でラミネート加工されたクロロブチルエラストマーストッパーで栓をされ、アルミニウムオーバーシールでシールされる。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２〜８℃にて保存される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、保存剤を含まない。
一部の実施形態において、患者は、ＰＤ−１結合剤と組合せて追加の療法を受けているか、または今後受ける。一部の実施形態において、追加療法は、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法である。一部の実施形態において、追加の療法は、ＬＡＧ−３結合剤（例えば、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、またはＷＯ２０１５／１３８９２０に記載のいずれか、このそれぞれの全体が参照により本明細書に組み入れられる）及び／またはＴＩＭ−３結合剤（例えば、ＷＯ２０１６／１６１２７０に記載のいずれか）を送達する組成物を用いた処置を含む。ｈｔｔｐｓ：／／ｐａｔｅｎｔｓｃｏｐｅ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｓｅａｒｃｈ／ｅｎ／ｄｅｔａｉｌ．ｊｓｆ？ｄｏｃＩｄ＝ＷＯ２０１７０１９８９４＆ｒｅｃＮｕｍ＝７＆ｏｆｆｉｃｅ＝％２８ＯＦ％３ＡＷＯ％２９＆ｑｕｅｒｙＳｔｒｉｎｇ＝ＰＡ％３ＡＮｏｖａｒｔｉｓ＋ＡＮＤ＋ＥＮ＿ＣＬ％３ＡＬＡＧ−３＆ｐｒｅｖＦｉｌｔｅｒ＝＆ｓｏｒｔＯｐｔｉｏｎ＝Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ＆ｍａｘＲｅｃ＝２０ｈｔｔｐｓ：／／ｐａｔｅｎｔｓｃｏｐｅ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｓｅａｒｃｈ／ｅｎ／ｄｅｔａｉｌ．ｊｓｆ？ｄｏｃＩｄ＝ＷＯ２０１５１３８９２０＆ｒｅｃＮｕｍ＝１３＆ｏｆｆｉｃｅ＝％２８ＯＦ％３ＡＷＯ％２９＆ｑｕｅｒｙＳｔｒｉｎｇ＝ＰＡ％３ＡＮｏｖａｒｔｉｓ＋ＡＮＤ＋ＥＮ＿ＣＬ％３ＡＬＡＧ−３＆ｐｒｅｖＦｉｌｔｅｒ＝＆ｓｏｒｔＯｐｔｉｏｎ＝Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ＆ｍａｘＲｅｃ＝２０実施形態において、抗ＴＩＭ−３療法（例えば、抗ＴＩＭ−３抗体）は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜１５００ｍｇの間のフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇにて投与され得る。一部の実施形態において、追加療法は、ＰＡＲＰ阻害剤である。一部の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、及びベリパリブである。
一部の実施形態において、本開示は、ニラパリブと組合せてＰＤ−１結合剤を、再発及び／または白金感受性がんを有する患者に投与する方法をもたらす。一部の実施形態において、再発及び／または白金感受性がんは、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）である。一部のある特定の実施形態において、再発及び／または白金感受性がんは、肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、または肺がんである。一部のある特定の実施形態において、再発及び／または白金感受性がんは、子宮内膜がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の扁平上皮がんまたは肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部の扁平上皮がん）である。
一部の実施形態において、ニラパリブは、５ｍｇ〜５００ｍｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ニラパリブは、５０ｍｇ〜５００ｍｇのニラパリブの一回一日用量を含むレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ニラパリブの一回一日用量は、１００ｍｇ〜３００ｍｇを含む。一部の実施形態において、ニラパリブの一回一日用量は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇを含む。一部の実施形態において、ニラパリブの一回一日用量は、経口投与される。
一部の実施形態において、方法は、抗ＰＤ−１抗体の治療有効用量を低減する工程、及び／または臨床的利益を達成した後に、投与間隔を延ばす工程をさらに含む。
本開示は、一部の実施形態において、がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、第一用量にて、第一間隔で第一期間の間投与すること；患者に、抗ＰＤ−１抗体を、第二用量にて、第二間隔で第二期間の間投与することを含み、抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。一部の実施形態において、第一用量及び第二用量は、異なる。一部の実施形態において、第一用量は、５００ｍｇであり、第二用量は、１０００ｍｇである。実施形態において、第一間隔及び第二間隔は、異なる。実施形態において、第一間隔は、３週間に一回であり、第二間隔は、６週間に一回である。実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、第一用量にて、３週間に一回、２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の第一期間の間、疾患進行まで、第二用量にて６週間に一回、投与される。
本開示は、一部の実施形態において、選択されたがん患者集団においてがんの処置において使用するためのＰＤ−１結合剤を含む組成物であって、臨床的利益を達成することが実証されているレジメンに従い投与される、組成物を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
一部の実施形態において、臨床的利益は、完全奏効（「ＣＲ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、または安定病態（「ＳＤ」）である。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＳＤに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＰＲに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、ＣＲに対応する。一部の実施形態において、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも５％の患者が、ＳＤを達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも５％の患者が、少なくともＰＲを達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも５％の患者が、ＣＲを達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも２０％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、患者集団における少なくとも２０％の患者が、ＳＤを達成する。
一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）に従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに従って決定される。
本開示は、一部の実施形態において、選択されたがん患者集団において、がんの処置において使用するためのＰＤ−１結合剤を含む組成物であって、一回用量のＰＤ−１結合剤の投与の１〜５日以内に少なくとも５０％〜８５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成することが実証されてレジメンに従い投与される、組成物を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ、二つもしくは三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
本開示は、一部の実施形態において、選択されたがん患者集団においてがんの処置において使用するためのＰＤ−１結合剤を含む組成物であって、第一期間（例えば、約１５日〜約６０日、一部の実施形態において、約２９日）に渡り少なくとも７５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成することが実証されているレジメンに従い投与される、組成物を提供する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む。
一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が腫瘍を有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者の少なくとも一部は、進行期の固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者の少なくとも一部は、転移性固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）のようながんを有する。一部のある特定の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が肛門がん、ファロピウス管がん、卵巣がん、または肺がんのようながんを有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々がマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ−Ｈ状態）を有するがんを有する。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＭＳＩ−低頻度である。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、マイクロサテライト安定性（例えば、ＭＳＳ状態）である。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が子宮内膜がんを有する。一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、マイクロサテライト不安定性を有する子宮内膜がんまたはマイクロサテライト安定（ＭＳＳ）である子宮内膜がんを有する。
一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々が血液がんを有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）のような血液がんを有する。一部の実施形態において、がん患者集団における患者は、各々がマイクロサテライト不安定性を有する血液がんを有する。
一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に一つ以上のがん処置モダリティーを用いて処置されたことがある。一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上を用いた処置を受けたことがある。一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に化学療法（例えば、白金ベース化学療法）を用いた処置を受けたことがある。
一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に一つ以上のがん処置モダリティーを用いて処置されたことがない。
本明細書に含まれる図面は、以下の図で構成されており、例示目的のみに限定されていない。
図１は、抗ＰＤ−１抗体の単回用量投与の後の、対数線形平均濃度対時間特性のグラフ表示を表す。点は、１ｍｇ／ｋｇの用量を表し、四角形は、３ｍｇ／ｋｇの用量を表し、三角形は、１０ｍｇ／ｋｇの用量を表す。ｘ軸は、投与からの時間（時間で）を示し、ｙ軸は、ｎｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１抗体の血清濃度を示す。エラーバーは、±標準偏差を表す。
図２Ａ〜２Ｂは、異なる投薬量の抗ＰＤ−１抗体の単回用量投与の後の、対数線形平均濃度対時間特性のグラフ表示を表す。（Ａ）点は、１ｍｇ／ｋｇの用量を表し、四角形は、３ｍｇ／ｋｇの用量を表し、三角形は、１０ｍｇ／ｋｇの用量を表す。（Ｂ）点は、５００ｍｇの用量を表し、四角形は、１０００ｍｇの用量を表す。ｘ軸は、投与からの時間（時間で）を示し、ｙ軸は、μｇ／ｍＬの抗ＰＤ−１抗体の血清濃度を示す。エラーバーは、±標準偏差を表す。
図３は、典型的な抗ＰＤ−１抗体の用量と曝露の関連性のグラフ表示を表す。ＡＵＣ０−３３６ｈｒ（ｈｒ＊μｇ／ｍＬ）を、曝露のモデルとして使用し、抗ＰＤ−１抗体の投薬量に伴い直線性に増大することを観察した。
図４は、クリアランスと体重の関連性のグラフ表示を表す。体重は、抗ＰＤ−１抗体のクリアランスの重要な共変数ではないことが分かった。
図５Ａ〜５Ｂは、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量についての受容体占有率アッセイの結果を表す。パネルＡは、ＣＤ３＋細胞におけるＰＤ−１受容体占有率（％）を表す。パネルＢは、ＩＬ−２刺激比を表す。
図６Ａ−６Ｄは、５００ｍｇのＱ３Ｗ及び１０００ｍｇのＱ６Ｗ用量についての受容体占有率アッセイの結果を表す。パネルＡ及びＣは、ＣＤ３＋細胞におけるＰＤ−１受容体占有率（％）を表す。パネルＢ及びＤは、ＩＬ−２刺激比を表す。
図７Ａ〜７Ｂは、抗ＰＤ−１抗体に対する処置応答の概要を表す。図７におけるパネルＡは、スイマーレーンを表し、パネルＢは、典型的なＰＤ−１結合剤に対する処置応答のスパイダープロットを示す。
図８は、第一及び第二の５００ｍｇの用量の前に、ならびに処置の終わりに再度、フローサイトメトリーにより循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上で測定した、抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１受容体占有率のパーセントを表す。
ある特定の実施形態の詳細な説明
定義
「約」：「約」という用語は、本明細書で値に関して使用される場合、言及された値と文脈上類似する値を指す。概して、文脈に精通する当業者であれば、その文脈における「約」が包含する適切な程度の変動を理解するであろう。例えば、一部の実施形態において、「約」という用語は、言及された値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の範囲内の一連の値を包含し得る。
投与：本明細書で使用する「投与」という用語は、典型的には、対象またはシステムに、組成物を、その組成物そのものである薬剤またはその組成物に含まれる薬剤の送達を達成するために投与することを指す。当業者であれば、妥当な状況において、対象、例えばヒトへの投与に利用され得る、様々な経路を認識するであろう。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。例えば、一部の実施形態において、投与は、眼内、経口、非経口、局所等であり得る。実施形態において、投与は、非経口的（例えば、静脈内投与）である。実施形態において、静脈内投与は、静脈内注入である。一部の特定の実施形態において、投与は、気管支（例えば、気管支注入）、頬側、皮膚（例えば、真皮への局所、皮内、皮膚間、経皮等のうちの一つ以上であり得るか、またはそれを含み得る）、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、特定の臓器内（例えば、肝臓内）、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内注入）、膣、硝子体等であり得る。一部の実施形態において、投与は、単回用量のみを伴い得る。一部の実施形態において、投与は、固定回数の用量の適用を伴い得る。一部の実施形態において、投与は、断続的（例えば、時間で隔てられた複数の用量）及び／または定期的（例えば、共通の時間期間で隔てられた個々の用量）投薬である投薬を伴い得る。一部の実施形態において、投与は、少なくとも選択された時間期間の間の持続的投薬（例えば、灌流）を伴い得る。
非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液としては、以下の構成要素が挙げられ得る：無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、ならびに浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いて調整することができる。非経口用調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数の用量バイアルに密閉されてもよい。
吸入による投与向けには、化合物は、好適な噴射剤（例えば、二酸化炭素のようなガス）を含有する加圧された容器もしくはディスペンサーまたはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与向けには、透過されるべきバリアに妥当な透過剤が製剤で使用される。このような透過剤は、当技術分野で広く公知であり、例えば、経粘膜投与向けには、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座薬の使用により遂行され得る。経皮投与向けには、活性化合物は、当技術分野で広く公知であるように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
また、化合物は、直腸送達向けに座薬（例えば、ココアバター及び他のグリセリドのような従来的な座薬基剤を用いて）または停留浣腸の形態で調製されてもよい。
親和性：当技術分野において公知であるように、「親和性」とは、特定のリガンドが自らのパートナーと結合する堅固さの尺度である。親和性は、種々の方法で測定することができる。一部の実施形態において、親和性は定量的アッセイによって測定する。一部の実施形態において、結合パートナー濃度は、生理的条件を模倣できるようにリガンド濃度を超過して固定され得る。代替的にまたは追加的に、一部の実施形態において、結合パートナー濃度及び／またはリガンド濃度は変動され得る。このような一部の実施形態において、親和性は、同等の条件（例えば、濃度）下の基準と比較され得る。
抗体：本明細書で使用する「抗体」という用語は、特定の標的抗原に対する特異的結合を付与するのに十分なカノニカル免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当技術分野で公知のように、自然界で産生されるインタクトな抗体は、二つの同一な重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と、二つの同一な軽鎖ポリペプチド（それぞれ２５ｋＤ）とから構成されたおよそ１５０ｋＤの四量体の作用物質であり、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドは互いに会合して、一般に「Ｙ字型」構造と呼ばれる構造をもたらす。各重鎖は、少なくとも四つのドメイン（それぞれ約１１０アミノ酸長）から構成され、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）の次に三つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、及びカルボキシ末端側のＣＨ３（Ｙ字の幹部分の底部にある）が続く。「スイッチ」として知られている短い領域は、重鎖可変領域及び定常領域を接続する。「ヒンジ」は、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを抗体の残り部分と接続する。このヒンジ領域における二つのジスルフィド結合は、インタクトな抗体内の二つの重鎖ポリペプチドを相互に接続する。各軽鎖は二つのドメインから構成され、アミノ末端側の可変（ＶＬ）ドメインの次にカルボキシ末端側の定常（ＣＬ）ドメインが続き、これらは別の「スイッチ」により互いから分離されている。当業者は、抗体構造及び配列要素に十分精通しており、提供された配列内の「可変」及び「定常」領域を認識し、そして、このようなドメイン間の「境界」の定義においていくらかの柔軟性が存在し得るため、同じ抗体鎖配列の異なる提示が、例えば、このような境界を、同じ抗体鎖配列の異なる提示との対比で一個または数個の残基だけずれている位置に示す場合があるということを理解する。インタクトな抗体の四量体は二つの重鎖−軽鎖二量体から構成されており、重鎖及び軽鎖は一つのジスルフィド結合によって互いに連結し、二つの他のジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いに接続し、その結果ダイマーが互いに接続して四量体が形成される。また、天然産生抗体は、典型的にはＣＨ２ドメイン上で、グリコシル化もされている。天然抗体内の各ドメインは、「免疫グロブリンフォールド」によって特徴づけられる構造を有し、この免疫グロブリンフォールドは、圧縮された逆平行ベータバレル内で互いに対し詰め込まれた二つのベータシート（例えば、３、４、または５ストランドシート）から形成されている。各可変ドメインは、「相補性決定領域」（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）として知られている三つの超可変ループと、ある程度インバリアントな四つの「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）とを含有する。天然抗体がフォールディングするとき、ＦＲ領域は、ドメインに構造フレームワークをもたらすベータシートを形成し、重鎖及び軽鎖の両方からのＣＤＲループ領域は、Ｙ構造の先端に位置する一つの超可変抗原結合部位を創出するように、三次元スペース内に一緒にまとめられる。天然存在の抗体のＦｃ領域は、補体システムの要素に結合し、さらにエフェクター細胞（例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含む）上の受容体にも結合する。当技術分野で公知のように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性／及び他の結合属性は、グリコシル化または他の修飾を介して調節することができる。一部の実施形態において、本発明に従って産生及び／または利用される抗体にはグリコシル化Ｆｃドメインが含まれ、これには修飾または改変されているこのようなグリコシル化を伴うＦｃドメインが含まれる。本発明の目的において、天然抗体に見いだされるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、このようなポリペプチドが天然に産生される（例えば、抗原に反応する生物により生成される）か、あるいは組換え改変、化学合成、または他の人工システムもしくは方法論により産生されるかにかかわらず、「抗体」と呼ばれ得、かつ／または「抗体」として使用され得る。一部の実施形態において、抗体はポリクローナルであり、一部の実施形態において、抗体はモノクローナルである。一部の実施形態において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な一つ以上の定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体配列要素は、当技術分野で公知のように、ヒト化、霊長類化、キメラ化等されている。さらに、本明細書で使用する「抗体」とは、妥当な実施形態において（別段の明記がないまたは文脈から明らかでない限り）、代替的提示において抗体の構造的及び機能的な特徴を利用するための、当技術分野で公知のまたは開発されたコンストラクトまたは形式のいずれかを指すことができる。例えば、実施形態において、本発明に従って利用される抗体は、以下に限定されないが、インタクトなＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体；二重または多重特異的抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）等）；抗体断片、例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそのセット；一本鎖Ｆｖ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片のようなサメ単一ドメイン抗体）；ラクダ様（ｃａｍｅｌｏｉｄ）抗体；マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；及びＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式をとる。一部の実施形態において、抗体は、天然産生された場合に有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）が欠如している場合がある。一部の実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療部分、触媒的部分等］、または他のペンダント基［例えば、ポリ−エチレングリコール等］を含有し得る。
抗体には、抗体断片が含まれる。また、抗体には、以下に限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラｄＡｂ（ドメイン抗体）、一本鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、及びＦａｂ発現ライブラリーが含まれる。抗体は、全抗体、または免疫グロブリン、または抗体断片であり得る。
抗体薬剤：本明細書で使用する「抗体薬剤」という用語は、特定の抗原に特異的に結合する薬剤を指す。一部の実施形態において、この用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を包含する。例示的な抗体薬剤としては、以下に限定されないが、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が挙げられる。一部の実施形態において、抗体薬剤は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な一つ以上の定常領域配列を含むことができる。一部の実施形態において、抗体薬剤は、当技術分野で公知のように、ヒト化、霊長類化、キメラ化等がなされた一つ以上の配列要素を含むことができる。多くの実施形態において、「抗体薬剤」という用語は、代替的提示における抗体の構造的及び機能的特徴を利用するための、当技術分野で公知のまたは開発されたコンストラクトまたは形式のうちの一つ以上を指すように使用される。例えば、実施形態において、本発明に従って利用される抗体薬剤は、以下に限定されないが、インタクトなＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体；二重または多重特異的抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）等）；抗体断片、例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、及び単離されたＣＤＲまたはそのセット；一本鎖Ｆｖ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片のようなサメ単一ドメイン抗体）；ラクダ様（ｃａｍｅｌｏｉｄ）抗体；マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）；Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ；Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）；及びＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式をとる。一部の実施形態において、抗体は、天然産生された場合に有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）が欠如している場合がある。一部の実施形態において、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療部分、触媒的部分等］、または他のペンダント基［例えば、ポリ−エチレングリコール等］を含有し得る。多くの実施形態において、抗体薬剤は、当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）と認識される一つ以上の構造的要素を含むアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、またはこのようなポリペプチドを含む；一部の実施形態において、抗体薬剤は、基準抗体に見いだされるＣＤＲと実質的に同一である少なくとも一つのＣＤＲ（例えば、少なくとも一つの重鎖ＣＤＲ及び／または少なくとも一つの軽鎖ＣＤＲ）を含むアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、またはこのようなポリペプチドを含む。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、配列において同一であるか、または基準ＣＤＲと比較して１〜５つの間のアミノ酸置換を含有することから、基準ＣＤＲと実質的に同一である。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、基準ＣＤＲに対し、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すことにより、基準ＣＤＲと実質的に同一である。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、基準ＣＤＲに対し、少なくとも、９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すことにより、基準ＣＤＲと実質的に同一である。多くの実施形態において、抗体薬剤は、当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）と認識される一つ以上の構造的要素を含むアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、またはこのようなポリペプチドを含む；一部の実施形態において、抗体薬剤は、基準抗体に見いだされるＣＤＲと実質的に同一である少なくとも一つのＣＤＲ（例えば、少なくとも一つの重鎖ＣＤＲ及び／または少なくとも一つの軽鎖ＣＤＲ）を含むアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、またはこのようなポリペプチドを含む。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、基準ＣＤＲと比較して、含まれるＣＤＲ内の１〜５つのアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲがそれ以外では基準ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有することにより、基準ＣＤＲと実質的に同一である。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、基準ＣＤＲと比較して、含まれるＣＤＲ内の少なくとも一つのアミノ酸が置換されているが、含まれるＣＤＲがそれ以外では基準ＣＤＲのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有することにより、基準ＣＤＲと実質的に同一である。一部の実施形態において、含まれるＣＤＲは、基準ＣＤＲと比較して、含まれるＣＤＲ内の１〜５つのアミノ酸が欠失、付加、または置換されているが、含まれるＣＤＲがそれ以外では基準ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有することにより、基準ＣＤＲと実質的に同一である。一部の実施形態において、抗体薬剤は、当業者により免疫グロブリン可変ドメインと認識される構造的要素を含むアミノ酸配列を有するポリペプチドであるか、またはこのようなポリペプチドを含む。一部の実施形態において、抗体薬剤は、免疫グロブリン結合ドメインと相同であるまたは大部分が相同である結合ドメインを有する、ポリペプチドタンパク質である。
結合：本明細書で使用する「結合」という用語は、典型的には、二つ以上の実体間のまたはそれらの中での非共有結合的な会合を指すことが理解されよう。「直接」結合は、実体または部分の間の物理的接触を伴い、間接結合は、一つ以上の中間実体との物理的接触を介した物理的相互作用を伴う。二つ以上の実体の間の結合は、典型的には、相互作用する実体または部分が、分離してまたはより複雑なシステムの文脈で研究される場合（例えば、共有結合的にまたは他の形で担体実体と関連しながら、かつ／または生物学的システムまたは細胞において）を含めた、様々な文脈のいずれかにおいて評価され得る。一部の実施形態において、「結合」とは、免疫グロブリン分子とこの免疫グロブリンが特異的な抗原との間に生じるタイプの非共有結合的な相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度、または親和性は、相互作用の解離定数（Ｋｄ）の観点で表現することができ、Ｋｄが小さいほど親和性が大きいことを表す。選択されたポリペプチドの免疫学的結合特性は、当技術分野で周知の方法を用いて定量化することができる。一つのこのような方法は、抗原結合部位／抗原複合体の形成及び解離の速度を測定することを伴い、このような速度は、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、及び両方向における速度に等しく影響を及ぼす幾何的パラメータに依存する。したがって、「オン速度定数」（Ｋｏｎ）及び「オフ速度定数」（Ｋｏｆｆ）の両方は、濃度の計算ならびに会合及び解離の実際の速度によって決定することができる。（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６−８７（１９９３）を参照）Ｋｏｆｆ／Ｋｏｎの比は、親和性に関係しない全てのパラメータの解除を可能にし、また解離定数Ｋｄに等しい。（全般的には、Ｄａｖｉｅｓら（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９−４７３を参照）。
結合剤：概して、「結合剤」という用語は、本明細書では、本明細書に記載されるような目的標的に結合する任意の実体を指すように使用される。多くの実施形態において、目的結合剤は、特定の相互作用の文脈で他の潜在的結合パートナーからその標的を識別する点において、標的と特異的に結合する結合剤である。概して、結合剤は、任意の化学クラス（例えば、ポリマー、非ポリマー、小分子、ポリペプチド、炭水化物、脂質、核酸等）の実体であり得るか、またはそれを含み得る。一部の実施形態において、結合剤は、単一の化学的実体である。一部の実施形態において、結合剤は、非共有結合的相互作用により適切な条件下で互いに会合している、二つ以上の別々の化学的実体の複合体である。例えば、当業者であれば、一部の実施形態において、結合剤は、「ジェネリック」結合部分（例えば、ビオチン／アビジン／ストレプトアビジン及び／またはクラス特異的抗体）と、ジェネリック結合部分のパートナーに連結している「特異的」結合部分（例えば、特定の分子標的を有する抗体またはアプタマー）とを含み得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、このようなアプローチは、異なる特異的結合部分と同じジェネリック結合部分パートナーとの連結を通じて、複数の結合剤のモジュラーアセンブリーを可能にし得る。一部の実施形態において、結合剤は、ポリペプチド（例えば、抗体または抗体断片を含む）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、小分子であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、核酸であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、アプタマーである。一部の実施形態において、結合剤はポリマーであり、一部の実施形態において、結合剤はポリマーではない。一部の実施形態において、結合剤は、ポリマー部分が欠如している点において、非ポリマーである。一部の実施形態において、結合剤は、炭水化物であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、レクチンであるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、ペプチド模倣体であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、スキャフォールドタンパク質であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、ミメオトープ（ｍｉｍｅｏｔｏｐｅ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、結合剤は、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）であるか、またはそれを含む。
がん：「がん」、「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、及び「がん腫」という用語は、比較的異常な、制御されない、かつ／または自律的な成長を示し、その結果、顕著な細胞増殖制御喪失を特徴とする異常成長表現型を示す細胞を指すように本明細書で使用される。一部の実施形態において、腫瘍は、前がん性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び／または非転移性である細胞であり得るか、またはそれを含み得る。本開示は、教示が特に適切であり得るある特定のがんを明確に同定する。一部の実施形態において、適切ながんは、固形腫瘍（例えば、転移性固形腫瘍または進行期の固形腫瘍）により特徴づけられ得る。一部の実施形態において、適切ながんは、血液腫瘍により特徴づけられ得る。概して、当技術分野で公知の異なるタイプのがんとしては、例えば、白血病を含めた造血性がん、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、骨髄腫及び骨髄増殖性障害、肉腫、黒色腫、腺腫、固形組織のがん、口腔、咽喉、咽頭、及び肺の扁平上皮がん、肝臓がん、泌尿生殖器がん、例えば、前立腺、子宮頸部、膀胱、子宮、及び子宮内膜がん、ならびに腎細胞がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚及び眼球内黒色腫、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺のがん、頭頸部がん、乳がん、胃腸がん、ならびに神経系がん、乳頭腫のような良性病変などが挙げられる。
担体：本明細書で使用する「担体」とは、組成物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。一部の例示的な実施形態において、担体としては、無菌の液体、例えば、水及び油を挙げることができ、油には、石油、動物、野菜、または合成由来の油、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。一部の実施形態において、担体は、一つ以上の固体の構成要素であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散させる場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムを含むのが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによりもたらされ得る。
併用療法：本明細書で使用する「併用療法」という用語は、対象が、二つ以上の治療レジメン（例えば、二つ以上の治療剤）に同時に曝露される臨床的介入を指す。一部の実施形態において、二つ以上の治療レジメンは、同時に投与され得る。一部の実施形態において、二つ以上の治療レジメンは、経時的に投与され得る（例えば、第一レジメンを投与してから任意用量の第二レジメンの投与）。一部の実施形態において、二つ以上の治療レジメンは、重複投与レジメンで投与される。一部の実施形態において、併用療法の投与は、他の薬剤またはモダリティーを受ける対象に対する一つ以上の治療剤またはモダリティーの投与を伴い得る。一部の実施形態において、併用療法は、必ずしも、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に投与されることを要件としない（また、同時に投与されることすらも要件としない）。一部の実施形態において、併用療法の二つ以上の治療剤またはモダリティーは、別々に、例えば、別々の組成物で、別々の投与経路を介し（例えば、ある薬剤は経口的に、別の薬剤は静脈内に）、かつ／または異なる時点において、対象に投与される。一部の実施形態において、二つ以上の治療剤は、配合組成物で、またはさらに配合化合物で（例えば、単一の化学的複合体または共有結合的実体の一部として）、同じ投与経路を介し、かつ／または同時に、一緒に投与され得る。
完全奏効：本明細書で使用する「完全奏効」または「ＣＲ」は、全てまたは実質的に全ての標的病変の消失を意味するように使用される。一部の実施形態において、ＣＲとは、ベースラインの直径和を基準として、標的病変の直径和における約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少（すなわち、病変の喪失）を指す。一部の実施形態において、ＣＲは、処置後に総病変直径の約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％未満またはそれ以下が残存することを示す。完全奏効を評価する例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより明らかにされている。Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、”Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（２００９）を参照のこと。
剤形または単位剤形：当業者であれば、「剤形」という用語が、対象への投与用の活性薬剤（例えば、治療用または診断用の薬剤）における物理的に分かれた単位を指すように使用されてもよいことを理解するであろう。典型的には、このような単位の各々は、所定量の活性薬剤を含有する。一部の実施形態において、このような量は、適切な集団に（すなわち、治療投与レジメンを用いて）投与したときに所望のまたは有益な結果に相関するように決定された投与レジメンに従った投与に妥当な、単位投薬量（または、その全体の画分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療組成物または治療剤の総量が、一人以上の主治医により決定され、また複数の剤形の投与を伴い得ることを理解する。
投与レジメンまたはレジメン：当業者であれば、「レジメン」という用語が、典型的には時間期間により隔てられて、対象に個別に投与される単位用量のセット（典型的には二つ以上）を指すように使用され得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、所与の治療剤は、一つ以上の用量を伴い得る推奨の投与レジメンを有する。一部の実施形態において、投与レジメンは複数の用量を含み、各用量は他の用量から時間で隔てられている。一部の実施形態において、個々の用量は、同じ長さの時間期間により互いに隔てられ、一部の実施形態において、投与レジメンは、複数の用量と、個々の用量を隔てる少なくとも二つの異なる時間期間とを含む。一部の実施形態において、投与レジメン内の全ての用量は、同じ単位用量分量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ａｍｏｕｎｔ）である。一部の実施形態において、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。一部の実施形態において、投与レジメンは、第一用量分量における第一用量と、その後に続く第一用量分量とは異なる第二用量分量における一つ以上の追加的用量とを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、第一用量分量における第一用量と、その後に続く第一用量分量と同じ第二用量分量の一つ以上の追加的用量とを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、適切な集団に投与したときに、所望のまたは有益な結果に相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも一つの用量を含み、この用量は、一つの単位用量の治療薬剤（例えば、ＰＤ−１結合剤）を含む。一部の実施形態において、レジメンは少なくとも一つの用量を含み、この用量は、二つ以上の単位用量の治療薬剤を含む。例えば、５００ｍｇの用量は、単回の５００ｍｇ単位用量として、または二回の２５０ｍｇ単位用量として投与され得る。一部の実施形態において、レジメンは、適切な集団に投与したときに、所望のまたは有益な結果に相関するか、またはそれをもたらす（すなわち、治療レジメンである）。
ハザード比：本明細書で使用する「ハザード比」とは、処置アームで生じる事象の危険または見込みを、対照アームで生じる事象の比として表現したものである。ハザード比は、生存データの回帰モデルであるコックスモデルにより決定することができ、コックスモデルにより、ハザード比及びその信頼区間の推定値がもたらされる。ハザード比は、処置群対対照群におけるハザード率の比の推定値である。ハザード率は、問題となる事象が既に生じていない場合に、それが次の時間間隔で生じる可能性であり、その間隔の長さで割ったものである。比例ハザード回帰は、ハザード比が時間にわたり一定であると仮定している。
相同性：本明細書で使用する「相同性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／もしくはＲＮＡ分子）間、ならびに／またはポリペプチド分子間における全体的関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合、互いに「相同」であるとみなされる。一部の実施形態において、ポリマー分子は、配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似する（例えば、対応する位置に、関連化学特性を有する残基を含有する）場合、互いに「相同」であるとみなされる。例えば、当業者には周知であるように、ある特定のアミノ酸は、典型的には、「疎水性」または「親水性」アミノ酸として、及び／または「極性」または「非極性」の側鎖を有するとして互いに類似のものとして分類される。あるアミノ酸が同じタイプの別のアミノ酸から置換されたものである場合、しばしば「相同的」置換とみなされ得る。
当業者には理解されるように、相同性の程度を決定するための配列比較を可能にする様々なアルゴリズムが利用可能であり、これには、異なる配列においてどの残基が互いに「対応」するか検討する際に、ある配列内の別の配列に対する指示された長さのギャップを許容することにより行われるものが含まれる。二つの核酸配列間の相同性パーセントの計算は、例えば、二つの配列を最適な比較目的のためにアラインメントすることにより実施することができる（例えば、最適なアラインメントのために第一及び第二の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、また、対応しない配列は、比較目的のために無視することができる）。ある特定の実施形態において、比較目的のためにアラインメントされた配列の長さは、基準配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置におけるヌクレオチドを比較する。第一の配列内のある位置が、第二の配列内の対応位置と同じヌクレオチドにより占有されている場合、その位置における分子は同一であり、第一の配列内のある位置が、第二の配列内の対応位置と類似するヌクレオチドにより占有されている場合、その位置における分子は類似している。二つの配列間の相同性パーセントは、配列が共有する同一及び同様の位置の数の関数であり、二つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮に入れている。二つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントの決定に有用な代表的なアルゴリズム及びコンピュータープログラムとしては、例えば、ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１−１７）のアルゴリズムが挙げられ、これは、ＰＡＭ１２０加重残基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、ギャップ長ペナルティー１２及びギャップペナルティー４を用いてＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。代替的に、二つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ ＣＭＰマトリックスを用いたＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。
ＫＤ：本明細書で使用する場合、結合剤（例えば、抗体またはその結合構成要素）における、自らのパートナー（例えば、抗体またはその結合構成要素が結合するエピトープ）との複合体からの解離定数を指す。
Ｋｏｆｆ：本明細書で使用する場合、結合剤（例えば、抗体またはその結合構成要素）における、自らのパートナー（例えば、抗体またはその結合構成要素が結合するエピトープ）との複合体からの解離についてのオフ速度定数を指す。
Ｋｏｎ：本明細書で使用する場合、結合剤（例えば、抗体またはその結合構成要素）における、自らのパートナー（例えば、抗体またはその結合構成要素が結合するエピトープ）との会合についてのオン速度定数を指す。
ニラパリブ：本明細書において使用される場合、「ニラパリブ」という用語は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピぺリジン）、（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピぺリジンの薬学的に許容可能な塩を含む塩形態（たとえば、（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピぺリジントシル酸塩）、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物（たとえば、（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピぺリジントシル酸塩一水和物）のいずれかを含む。一部の実施形態において、かかる形態は個々にそれぞれ、「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」、および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と呼称されてもよい。別段の特定が無い限り、「ニラパリブ」という用語は、化合物（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピぺリジンのすべての形態を含む。
患者または対象：本明細書で使用する「患者」または「対象」とは、本明細書に記載の示された化合物（一つまたは複数）が、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療目的で、本明細書に従って投与される任意の生物を指す。典型的な対象には、動物が含まれる。「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」とは、任意の発達段階におけるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」とは、任意の発達段階における非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／またはブタ）である。一部の実施形態において、動物には、以下に限定されないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫、及び／または虫が含まれる。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子改変動物、及び／またはクローンであり得る。実施形態において、動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトのような哺乳類、昆虫、虫等である。一部の実施形態において、対象は、ヒトである。一部の実施形態において、対象は、疾患、障害、及び／または状態（例えば、がん）を患っているか、またはそれに感受性を有する可能性がある。本明細書で使用する「患者集団」または「対象の集団」とは、複数の患者または対象を指す。
部分奏効：本明細書で使用する「部分奏効」（「ＰＲ」）という用語は、ベースライン直径和を基準とした標的病変の直径和の減少によって示されるような、対象における腫瘍進行の低下を指す。一部の実施形態において、ＰＲとは、ベースライン直径和を基準として、標的病変の直径和における少なくとも３０％の減少を指す。部分奏効を評価する例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより明らかにされている。例えば、Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、”Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（２００９）を参照のこと。
薬学的組成物：本明細書で使用する「薬学的組成物」という用語は、活性薬剤（例えば、ＰＤ−１結合剤）が一つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された組成物を指す。一部の実施形態において、活性薬剤は、適切な集団に投与したときに統計的に有意な所定治療効果の達成可能性を示す治療レジメンでの投与に妥当な単位用量分量で存在する。一部の実施形態において、薬学的組成物は、以下に示す投与向けに適応させたものを含めて、固体または液体の形態での投与向けに特別に製剤化されてもよい：経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身吸収に標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用向けのペースト；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による投与を、例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液、または徐放製剤として；局所的適用、例えば、クリーム、軟膏、または徐放パッチもしくはスプレーとして、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用；膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として；舌下、眼球；経皮；あるいは経鼻、肺、及び他の粘膜表面に。一部の実施形態において、活性薬剤（例えば、ＰＤ−１結合剤）は、非経口投与向けに製剤化される。
薬学的に許容される：本明細書で開示されている組成物の製剤化に使用される担体、希釈剤、または賦形剤に対し適用される、本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、その担体、希釈剤、または賦形剤が、組成物の他の成分と適合していなければならず、かつ組成物のレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
無憎悪生存期間：本明細書で使用する「無憎悪生存期間」という用語は、疾患（例えば、がん）を有する対象が、疾患状態の顕著な悪化を伴うことなく生存する時間期間を意味する。無憎悪生存期間は、腫瘍成長の進行がない、かつ／または患者の疾患状態が進行性疾患として判定されない時間期間として査定され得る。一部の実施形態において、がんを有する対象の無憎悪生存期間は、腫瘍（病変）サイズ、腫瘍（病変）数、及び／または転移を評価することによって査定される。
進行または進行性疾患：がんの状態に関し本明細書で使用する「腫瘍成長」の「進行」または「進行性疾患」（「ＰＤ」）という用語は、標的病変（腫瘍）の直径和における増加を示す。一部の実施形態において、腫瘍成長の進行とは、試験上の最小和（ベースライン和が試験上最小である場合、ベースライン和が含まれる）を基準として、標的病変の直径和における少なくとも２０％の増加を指す。一部の実施形態において、標的病変の直径和は、２０％の相対的増加に加えて、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。一つ以上の新たな病変の外観も、腫瘍成長の進行の判定に考慮され得る。また、無憎悪生存期間の判定を目的とした進行は、以下の判断基準のうちの少なくとも一つを満たすかについても判定され得る。１）ＣＴ／ＭＲＩによる腫瘍査定が、ＲＥＣＩＳＴ １．１またはｉｒＲＥＣＩＳＴ判定基準に従った進行性疾患を示す；または２）追加的診断検査（例えば、組織診断／細胞診断、超音波技法、内視鏡検査、陽電子放出断層撮影）により、新たな病変が同定されるか、または既存の病変が、明白な進行性疾患、及びＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＧＣＩＧ）判断基準（Ｒｕｓｔｉｎら、Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１；２１：４１９−４２３（この全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照）に従うＣＡ−１２５の進行に適格であると判定される；３）非悪性または医原性の原因と無関係のＰＤの決定的な臨床徴候及び症状（［ｉ］難治性がんに関連する疼痛；［ｉｉ］悪性の腸閉塞／機能不全悪化；または［ｉｉｉ］腹水もしくは胸水の明白な症状悪化）ならびにＧＣＩＧ判断基準に従うＣＡ−１２５の進行。
固形腫瘍：本明細書で使用する「固形腫瘍」という用語は、嚢胞も液体領域も通常は含有しない異常な組織塊を指す。一部の実施形態において、固形腫瘍は良性であり得、一部の実施形態において、固形腫瘍は悪性であり得る。当業者であれば、異なるタイプの固形腫瘍が、典型的には、それを形成する細胞タイプにちなんで名付けられることを理解するであろう。固形腫瘍の例として、がん腫、リンパ腫、及び肉腫がある。一部の実施形態において、固形腫瘍は、副腎、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、胆嚢、消化管、腎臓、咽頭、肝臓、肺、鼻腔、上咽頭、口腔、卵巣、陰茎、下垂体、前立腺、網膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、精巣、胸腺、甲状腺、子宮、膣、及び／または外陰部の腫瘍であり得るか、またはそれを含み得る。
安定化または安定病態：本明細書で使用する腫瘍成長の「安定化」または「安定病態」（「ＳＤ」）とは、ＰＲに適格であるほど十分な縮小でもなく、ＰＤに適格であるほど十分な増加でもないものを指す。一部の実施形態において、安定化とは、ベースラインの直径和を基準として、標的病変の直径和における３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満の変化（増加もしくは減少）を指す。腫瘍成長の安定化または安定病態を評価するための例示的な方法は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにより明らかにされている。例えば、Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（２００９）を参照のこと。
治療有効量：本明細書で使用する場合、投与対象にとって所望の効果をもたらす量を指す。一部の実施形態において、この用語は、ある疾患、障害、及び／または状態を患うまたはそれに感受性を有する集団に投与される場合に、この疾患、障害、及び／または状態を処置するのに十分である量を指す。一部の実施形態において、治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態の一つ以上の症状に対し、その発生率及び／もしくは重症度を低減する量、ならびに／またはその発症を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語が、実際には、特定の個体における好結果の処置の達成を要件としないことを理解するであろう。そうではなく、治療有効量は、このような処置を必要とする患者に投与したときに、意義ある数の対象において特定の所望の薬理学的応答をもたらす量と考えられる。一部の実施形態において、治療有効量に対する言及は、一つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害、もしくは状態により冒されている組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿等）において測定されるような量に対する言及であり得る。当業者であれば、一部の実施形態において、治療有効量の特定の薬剤または療法は、単回用量で製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、治療的に有効な薬剤は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化及び／または投与され得る。
処置：本明細書で使用する「処置」（及び「処置する」または「処置すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または状態の一つ以上の症状、特徴、及び／または原因を、部分的にまたは完全に軽減する、寛解させる、緩和する、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低減する、及び／またはその発症率を低減する任意の投与を指す。一部の実施形態において、このような処置は、適切な疾患、障害、及び／もしくは状態の徴候を示さない対象のもの、ならびに／またはその疾患、障害、及び／もしくは状態の早期の徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的または追加的に、このような処置は、適切な疾患、障害、及び／または状態の一つ以上の確立した徴候を示す対象のものであり得る。一部の実施形態において、処置は、適切な疾患、障害、及び／または状態を患っていると診断された対象のものであり得る。一部の実施形態において、処置は、適切な疾患、障害、及び／または状態の発生リスクの増加と統計的に相関する一つ以上の感受性因子を有することが知られている対象のものであり得る。
処置の方法（がんの処置の方法を含む）
本明細書では、対象における障害（例えば、抗ＰＤ−１療法の投与から利益を受ける障害）を処置する方法が記載されている。例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１療法は、例えば、単剤療法として、または併用療法において、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、または医師によって決定されるレジメンに従って、投与される（例えば、抗ＰＤ−１療法は、医師によって決定される投薬量及び処置サイクル数で投与される）。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、Ｔ細胞機能不全障害（例えば、がん）の処置に有用である。実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象における腫瘍の低減または腫瘍細胞の成長の阻害に有用である。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象におけるＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能の増加に有用である。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象における免疫応答の誘導に有用である。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象における免疫応答の強化または免疫細胞の活性の増加に有用である。
本発明の方法は、任意のタイプの感染性疾患（すなわち、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫によって引き起こされる疾患または障害）の処置に使用され得る。本発明の方法により処置され得る感染性疾患の例としては、以下に限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デングウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患が挙げられる。本発明の方法が感染性疾患を処置する場合、抗ＴＩＭ−３抗体薬剤は、少なくとも一つの抗菌剤または少なくとも一つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。この点において、抗菌剤は、当技術分野で公知の任意の好適な抗生物質であり得る。抗ウイルス剤は、特定のウイルスを特異的に標的化する任意の好適なタイプの任意のワクチン（例えば、弱毒生ワクチン、サブユニットワクチン、組換えベクターワクチン、ならびに小分子抗ウイルス療法（例えば、ウイルス複製阻害剤及びヌクレオシドアナログ））であり得る。
本発明の方法は、任意のタイプの自己免疫疾患（すなわち、身体が自らの組織を攻撃及び損傷する免疫系の活動過剰によって引き起こされる疾患または障害としての自己免疫疾患）、例えば、ＭａｃＫａｙ Ｉ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｏｓｅ Ｎ．Ｒ．，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ（２０１４）に記載されている疾患の処置に使用され得る。本発明の方法により処置され得る自己免疫疾患の例としては、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、１型糖尿病、関節リウマチ、強皮症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。本発明の方法が自己免疫疾患を処置する場合、抗ＴＩＭ−３抗体薬剤は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン及びフルチカゾン）ならびに非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセン）を含む）と組み合わせて使用され得る。
ＰＤ−１は、様々な癌において異常に発現されているものであり（例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７０：１２５７−１２６６（２００３）；及びＦｌｉｅｓら、Ｙａｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８４：４０９−４２１（２０１１）を参照）、一部の腎細胞癌の患者におけるＰＤ−Ｌ１発現は腫瘍の攻撃性と相関する。本発明の方法は、当技術分野で公知の任意のタイプのがんの処置に使用され得る。
実施形態において、がんは、腺がん、肺の腺がん、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、Ｂ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、膀胱がん、脳がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、ファロピウス管のがん、精巣のがん、大脳がん、子宮頸がん、絨毛がん、慢性骨髄性白血病、中枢神経系腫瘍、結腸腺がん、結腸がん、結腸直腸がん、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、びまん性大細胞性リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、子宮内膜がん、上皮がん、食道がん、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、胆嚢がん、胃がん、胃腸がん、神経膠腫、頭頸部がん、血液がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、腎臓がん、腎明細胞がん、咽頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、単球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄腫、神経芽細胞由来中枢神経系腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓がん、腹膜がん、原発性腹膜がん、前立腺がん、再発性もしくは難治性古典型ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、腎細胞がん、直腸がん、唾液腺がん（例えば、唾液腺腫瘍）、肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部）、食道の扁平上皮がん、頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＨＮＣ）、肺の扁平上皮がん、胃がん、Ｔ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来リンパ腫、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、ぶどう膜黒色腫、尿路上皮細胞がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウィルムス腫瘍である。
他の実施形態において、がんは、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん（例えば、Ｂｈａｔｉａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，１３（６）：４８８−４９７（２０１１）を参照）、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）である。一部の実施形態において、本開示の文脈における処置向けのがんは、黒色腫、腎細胞がん、肺がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、胆嚢がん、咽頭がん、肝臓がん、甲状腺がん、胃がん、唾液腺がん、前立腺がん、膵臓がん、またはメルケル細胞がんである。
一部の実施形態において、患者または患者集団は、血液がんを有する。一部の実施形態において、患者は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）のような血液がんを有する。実施形態において、がんは、血液由来のがん、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、有毛細胞白血病及び多発性骨髄腫、急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病である。
実施形態において、がんは、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖疾患、及び真性多血症のようなリンパ腫である。
実施形態において、がんは、扁平上皮がんである。実施形態において、がんは、肺の扁平上皮がんである。実施形態において、がんは、食道の扁平上皮がんである。実施形態において、がんは、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）である。
実施形態において、がんは、肛門生殖器領域（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部）の扁平上皮がんである。
実施形態において、がんは、膀胱がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））、ファロピウス管のがん、胆管がん、結腸腺がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、腎明細胞がん、肺がん（例えば、肺腺がんまたは肺扁平上皮がん）、中皮腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、子宮内膜がん、またはぶどう膜黒色腫である。実施形態において、がんは、卵巣がん、ファロピウス管のがん、または腹膜がんである。実施形態において、がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）である。実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。実施形態において、がんは、前立腺がんである。
実施形態において、がんは、中枢神経系または脳のがん、例えば、神経芽細胞腫（ＮＢ）、神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、毛様細胞性星状細胞腫星細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上皮腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、または髄芽細胞腫である。実施形態において、がんは、中枢神経系腫瘍である。
一部の実施形態において、患者または患者集団は、固形腫瘍を有する。実施形態において、がんは、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性肺がん、腎細胞がん、ヘパトーマ、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、膀胱がん、肺がん、上皮がん、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫（ＮＢ）、または網膜芽腫である。一部の実施形態において、腫瘍は、進行期の固形腫瘍である。一部の実施形態において、腫瘍は、転移性固形腫瘍である。一部の実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。
一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者または患者集団は、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）のようながんを有するか、またはこれらに対し感受性を有する。一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者または患者集団は、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、腎臓がん、黒色腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、または子宮内膜がん（例えば、ＭＳＳ子宮内膜がんまたはＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がん）を有するか、これらに対し感受性を有する。
一部の実施形態において、がんは、婦人科がん（すなわち、女性生殖器系のがん、例えば、卵巣がん、ファロピウス管がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、または原発性腹膜がん、または乳がん）である。一部の実施形態において、女性生殖器系のがんとしては、以下に限定されないが、卵巣がん、ファロピウス管のがん、腹膜がん、及び乳がんが挙げられる。
実施形態において、がんは、卵巣がん（例えば、漿液または明細胞卵巣がん）である。実施形態において、がんは、ファロピウス管がん（例えば、漿液または明細胞ファロピウス管がん）である。実施形態において、がんは、原発性腹膜がん（例えば、漿液または明細胞原発性腹膜がん）である。
一部の実施形態において、卵巣がんは、上皮がんである。上皮がんは、卵巣がんの８５％または９０％を占める。歴史的には卵巣の表面で開始すると考えられていたが、新たなエビデンスからは、少なくとも一部の卵巣がんはファロピウス管の一部分にある特別な細胞内で開始することが示唆されている。ファロピウス管は、女性生殖器系の一部である女性の卵巣につながる小さな導管である。正常な女性生殖器系においては、ファロピウス管は二本存在し、一本ずつ子宮の各側面にある。ファロピウス管内で開始したがん細胞は、早期段階で卵巣の表面に移動し得る。「卵巣がん」という用語は、多くの場合、卵巣において、ファロピウス管において、及び腹膜と呼ばれる腹腔の内層から開始する上皮がんを言い表すために使用される。一部の実施形態において、がんは、生殖細胞腫瘍であるか、またはそれを含む。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞内で発生する卵巣がんの一タイプである。一部の実施形態において、がんは、間質性腫瘍であるか、またはそれを含む。間質性腫瘍は、卵巣を一緒に保持する結合組織細胞内で発生し、この結合組織は、エストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織である場合もある。一部の実施形態において、がんは、顆粒膜細胞腫瘍であるか、またはそれを含む。顆粒膜細胞腫は、エストロゲンを分泌し、その結果、診断時に異常な腟出血が生じる場合がある。一部の実施形態において、婦人科がんは、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）及び／またはＢＲＣＡ１／２変異を伴う。一部の実施形態において、婦人科がんは、白金感受性である。一部の実施形態において、婦人科がんは、白金ベース療法に応答したことがある。一部の実施形態において、婦人科がんは、白金ベース療法に対する耐性を発生したことがある。一部の実施形態において、婦人科がんは、一時、白金ベース療法に対する部分または完全奏効（例えば、最後の白金ベース療法または最後から二番目の白金ベース療法に対する部分または完全奏効）を示したことがある。一部の実施形態において、婦人科がんは、現在、白金ベース療法に対し抵抗性である。
実施形態において、がんは、乳がんである。通常、乳がんは、小葉として知られる乳汁産生腺細胞内、または導管内のいずれかで開始する。それより一般的ではないが、乳がんが間質組織内で生じる場合もある。このような組織には、乳房の脂肪及び線維性結合組織が含まれる。時間と共に、乳がん細胞は、転移として知られるプロセスにおいて脇の下のリンパ節または肺のような付近の組織を浸潤し得る。乳がんのステージ、腫瘍のサイズ、及びその成長速度は全て、提案する処置タイプを決定する因子である。処置選択としては、腫瘍を除去する手術、化学療法及びホルモン療法を含む薬物処置、放射線療法、及び免疫療法が挙げられる。予後及び生存期間は広く変動し、五年相対生存率は、生じる乳がんのタイプに応じて９８％〜２３％と様々である。乳がんは、世界において二番目に一般的ながんであり、２０１２年にはおよそ１７０万人の新規症例があり、がんによる死因としては五番目に一般的であり、およそ５２１，０００人が死亡している。これらの症例のうち、およそ１５％が、エストロゲン受容体もプロゲステロン受容体（ＰＲ）もＨＥＲ２も発現しないトリプルネガティブである。一部の実施形態において、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、プロゲステロン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、及びＨＥＲ２陰性である乳がん細胞によって特徴づけられる。
実施形態において、がんは、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、ＰＲ陽性乳がん、ＰＲ陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、ＢＲＣＡ１／２陽性乳がん、ＢＲＣＡ１／２陰性乳がん、またはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
一部の実施形態において、乳がんは、転移性乳がんである。一部の実施形態において、乳がんは、進行した乳がんである。一部の実施形態において、がんは、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの乳がんである。一部の実施形態において、がんは、ステージＩＶの乳がんである。一部の実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者または患者集団は、子宮内膜がん（「ＥＣ」）を有するか、またはそれに対し感受性を有する。子宮内膜がんは、女性の生殖器官における最も一般的ながんであり、１００，０００人年当たり１０〜２０例を占める。子宮内膜がん（ＥＣ）の年当たりの新規症例数は、世界で約３２５，０００例と推定されている。さらに、ＥＣは、閉経後の女性において最も一般的に生じるがんである。子宮内膜がん症例のうち約５３％が先進諸国で生じている。２０１５年には、およそ５５，０００例のＥＣが米国で診断されたが、現時点では、ＥＣでの使用向けに承認された標的療法はない。１Ｌ及び２Ｌ設定において、進行したＥＣ及び再発性ＥＣに対する生存期間を改善する薬剤及びレジメンが必要とされている。米国では、２０１６年におよそ１０，１７０人がＥＣにより死亡すると予測されている。最も一般的な組織学的形態は類内膜腺がんであり、診断例の約７５〜８０％に相当する。他の組織学的形態としては、子宮乳頭漿液（１０％未満）、明細胞４％、粘液性１％、扁平上皮１％未満、及び混合約１０％が挙げられる。
病原性の観点からは、ＥＣは二つの異なるタイプ、いわゆるＩ型及びＩＩ型に分類される。Ｉ型腫瘍は低グレードのエストロゲン関連類内膜がん（ＥＥＣ）であり、一方ＩＩ型は非類内膜（ＮＥＥＣ）（主に漿液性及び明細胞）がんである。最近、世界保健機関はＥＣの病理学的分類を改訂し、ＥＣの九つの異なるサブタイプを認識しているが、ＥＥＣ及び漿液性がん（ＳＣ）が症例の大多数を占める。ＥＥＣは、閉経期前後の患者に生じるエストロゲン関連がんであり、先に前駆的病変（子宮内膜過形成／類内膜上皮内新生物）が発生する。顕微鏡的には、低グレードＥＥＣ（ＥＥＣ １−２）は、増殖性の子宮内膜にいくらか似ている管状腺を含有し、腺及び篩状パターンが融合した構造的な複雑さを伴う。高グレードＥＥＣは、堅実な成長パターンを示す。これに対し、ＳＣは、エストロゲン分泌過多の不在下で閉経後の患者に生じる。顕微鏡においては、ＳＣは、大きな好酸球性細胞質を有する腫瘍細胞、細胞出芽、及び未分化細胞の顕著な層化を伴った厚い線維性または浮腫状の乳頭を示す。ＥＥＣの大多数が低グレード腫瘍（グレード１及び２）であり、子宮に制限されている場合は良好な予後を伴う。グレード３のＥＥＣ（ＥＥＣ３）はアグレッシブな腫瘍であり、リンパ節転移の発生頻度が高い。ＳＣは非常にアグレッシブであり、エストロゲン刺激とは無関係であり、主に高齢の女性に生じる。ＥＥＣ３及びＳＣは、高グレード腫瘍とみなされる。ＳＣ及びＥＥＣ３は、１９８８〜２００１年の監視疫学遠隔成績（ＳＥＥＲ）プログラムデータを用いて比較された。それぞれＥＣの１０％及び１５％となったが、がんによる死亡はそれぞれ３９％及び２７％を占めた。
子宮内膜がんは、以下の四つの分子サブグループに分類することもできる：（１）ウルトラ変異／ＰＯＬＥ変異；（２）超変異ＭＳＩ＋（例えば、ＭＳＩ−ＨまたはＭＳＩ−Ｌ）；（３）低コピー数／マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）；及び（４）高コピー数／漿液様。およそ症例の２８％がＭＳＩ高頻度である。（Ｍｕｒａｌｉ，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．（２０１４）一部の実施形態において、患者は、２Ｌ子宮内膜がんのミスマッチ修復不完全サブセットを有する。
実施形態において、子宮内膜がんは、転移性子宮内膜がんである。
実施形態において、患者は、ＭＳＳ子宮内膜がんを有する。
実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がんを有する。
実施形態において、がんは、肺がんである。実施形態において、肺がんは、肺の扁平上皮がんである。実施形態において、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺がんは、ＡＬＫ転座肺がん（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、肺がんは、ＥＧＦＲ変異肺がん（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）である。
実施形態において、がんは、結腸直腸（ＣＲＣ）がん（例えば、固形腫瘍）である。実施形態において、結腸直腸がんは、進行した結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、転移性結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＭＳＩ−Ｈ結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＭＳＳ結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＰＯＬＥ変異結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、ＰＯＬＤ変異結腸直腸がんである。実施形態において、結腸直腸がんは、高ＴＭＢ結腸直腸がんである。
実施形態において、がんは、黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、進行した黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、転移性黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＩ−Ｈ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。実施形態において、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。
実施形態において、がんは、進行したがんである。
実施形態において、がんは、転移性がんである。
実施形態において、がんは、再発性のがん（例えば、再発性の婦人科系がん、例えば、再発性の上皮性卵巣がん、再発性のファロピウス管がん、再発性の原発性腹膜がん、または再発性の子宮内膜がん）である。
本明細書に記載の方法を用いて処置され得るがんとしては、高腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＣ）を伴うがん、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）のがん、マイクロサテライト不安定性により特徴づけられるがん、高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有するがん、低頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有するがん、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｈを伴うがん（例えば、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴うがん）、不完全なＤＮＡミスマッチ修復システムを有するがん、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子における異常を有するがん、超変異性がん、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を含むがん、ならびにポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を含むがんが挙げられる。
一部の実施形態において、処置対象の腫瘍は、マイクロサテライト不安定性により特徴づけられる。一部の実施形態において、腫瘍は、マイクロサテライト不安定性高頻度状態（ＭＳＩ−Ｈ）により特徴づけられる。マイクロサテライト不安定性（「ＭＳＩ」）は、マイクロサテライトのリピート数（ＤＮＡの短い反復配列）が、遺伝で受け継がれたＤＮＡに含まれたリピート数と異なる、ある特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）のＤＮＡにおける変化であるか、またはそれを含む。散発性の結腸直腸がん（ＣＲＣ）の約１５％が、マイクロサテライト（ＭＳ）配列の長さに広範な変更を有し、これはマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）として公知である（ＢｏｌａｎｄおよびＧｏｅｌ，２０１０）。散発性ＭＳＩ ＣＲＣ腫瘍は、偽性二倍体核型、比較的高齢の集団及び女性における高い発生頻度、及び比較的良好な予後を含めた固有の臨床病理学的特徴を示す（ｄｅ ｌａ Ｃｈａｐｅｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｍｐｅｌ，２０１０；Ｐｏｐａｔら、２００５）。また、ＭＳＩは、他の腫瘍、例えば、最も一般的な婦人科悪性腫瘍である子宮内膜がん（ＥＣ）にも存在する（Ｄｕｇｇａｎら、１９９４）。現在、同じ基準ベセスダパネル（元は遺伝性の遺伝子障害（リンチ症候群）をスクリーニングするために開発されたもの（Ｕｍａｒら、２００４））が、ＣＲＣ及びＥＣに対するＭＳＩの試験に適用されている。しかし、ＣＲＣゲノム内でＭＳＩに標的化される頻度が高い遺伝子は、ＥＣゲノム内でＤＮＡスリッページ事象を有する場合が少ない（Ｇｕｒｉｎら、１９９９）。
マイクロサテライト不安定性は、不完全なＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムに起因した複製関連エラー修復の失敗から生じる。この失敗により、ゲノム全体にわたりミスマッチ塩基の残存が可能となるが、特に、マイクロサテライトとして知られる反復的ＤＮＡの領域では変異荷重の増加がもたらされる。ＭＳＩ−Ｈにより特徴づけられる少なくとも一部の腫瘍が、ある特定の抗ＰＤ−１薬剤に対し応答改善を有したことが実証されている（Ｌｅら、（２０１５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（２６）：２５０９−２５２０；Ｗｅｓｔｄｏｒｐら（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６５（１０）：１２４９−１２５９）。一部の実施形態において、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ−Ｈ状態）のマイクロサテライト不安定性を有する。一部の実施形態において、がんは、低頻度マイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＩ−低頻度）のマイクロサテライト不安定性状態を有する。一部の実施形態において、がんは、マイクロサテライト安定性（例えば、ＭＳＳ状態）のマイクロサテライト不安定性状態を有する。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性状態は、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）ベースアッセイ、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）ベースアッセイ、及びＰＣＲベースアッセイにより評価される。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＮＧＳにより検出される。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＩＨＣにより検出される。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＰＣＲにより検出される。
実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｌがんを有する。
実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈがんを有する。一部の実施形態において、患者は、ＭＳＩ−Ｈ固形腫瘍を有する。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がんである。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、固形腫瘍である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、転移性腫瘍である。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、子宮内膜がんである。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、非子宮内膜がんである。実施形態において、ＭＳＩ−Ｈがんは、結腸直腸がんである。
実施形態において、患者は、ＭＳＳがんを有する。実施形態において、ＭＳＳがんは、ＭＳＳ子宮内膜がんである。
実施形態において、がんは、ＰＯＬＥ（ＤＮＡポリメラーゼイプシロン）変異を伴う（すなわち、がんは、ＰＯＬＥ変異がんである）。実施形態において、ＰＯＬＥ変異は、エンドヌクレアーゼドメインにおける変異である。一部の実施形態において、ＰＯＬＥ変異は、生殖系列変異である。一部の実施形態において、ＰＯＬＥ変異は、散発性変異である。実施形態において、ＭＳＩがんも、ＰＯＬＥ変異を伴う。実施形態において、ＭＳＳがんも、ＰＯＬＥ変異を伴う。実施形態において、ＰＯＬＥ変異は、シークエンシングを用いて同定される。実施形態において、ＰＯＬＥ変異がんは、子宮内膜がんである。実施形態において、ＰＯＬＥ変異がんは、結腸がんである。実施形態において、ＰＯＬＥ変異がんは、膵臓がん、卵巣がん、または小腸のがんである。
実施形態において、がんは、ＰＯＬＤ（ＤＮＡポリメラーゼデルタ）変異を伴う（すなわち、がんは、ＰＯＬＤ変異がんである）。実施形態において、ＰＯＬＤ変異は、エンドヌクレアーゼドメインにおける変異である。一部の実施形態において、ＰＯＬＤ変異は、体細胞変異である。一部の実施形態において、ＰＯＬＤ変異は、生殖系列変異である。実施形態において、ＰＯＬＤ変異がんは、シークエンシングを用いて同定される。実施形態において、ＰＯＬＤ変異がんは、子宮内膜がんである。実施形態において、ＰＯＬＤ変異がんは、結腸直腸がんである。実施形態において、ＰＯＬＤ変異がんは、脳がんである。
一部の実施形態において、患者は、ミスマッチ修復不完全（ＭＭＲｄ）がんを有する。
実施形態において、ＭＭＲｄがんは、結腸直腸がんである。
マイクロサテライト不安定性は、不完全なＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムに起因した複製関連エラー修復の失敗から生じ得る。この失敗により、ゲノム全体にわたりミスマッチ塩基の残存が可能となるが、特に、マイクロサテライトとして知られる反復的ＤＮＡの領域では変異荷重の増加がもたらされ、これがある特定の抗ＰＤ−１薬剤に対する応答を改善する可能性がある。同上。一部の実施形態において、ＭＳＩ−Ｈ状態は、ＮＧＳベースアッセイ及び／またはＰＣＲベースＭＳＩアッセイにより評価される。一部の実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、次世代シークエンシングにより検出される。実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を用いて検出される。
実施形態において、がん（例えば、ＭＭＲｄがん）は、高い腫瘍遺伝子変異量により特徴づけられる（すなわち、がんは、高ＴＭＢがんである）。一部の実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｈを伴う。一部の実施形態において、がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う。一部の実施形態において、がんは、高ＴＭＢを伴う子宮内膜がんである。一部の関連実施形態において、子宮内膜がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｈを伴う。一部の関連実施形態において、子宮内膜がんは、高ＴＭＢ及びＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴う。実施形態において、高ＴＭＢがんは、結腸直腸がんである。実施形態において、高ＴＭＢがんは、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。実施形態において、高ＴＭＢがんは、黒色腫である。実施形態において、高ＴＭＢがんは、尿路上皮がんである。
実施形態において、患者は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の高発現を伴うがんを有し、すなわち、患者は高ＴＩＬがんを有する。実施形態において、高ＴＩＬがんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、またはＨＥＲ２陽性乳がん）である。実施形態において、高ＴＩＬがんは、転移性がん（例えば、転移性乳がん）である。
実施形態において、免疫関連遺伝子発現シグネチャーは、本明細書に記載されているようながんの抗ＰＤ−１療法に対する応答を予測し得る。例えば、ＩＦＮ−γシグナリングを伴う遺伝子を含む遺伝子パネルは、抗ＰＤ−１療法から利益を得られると考えられるがん患者の同定に有用であり得る。例示的な遺伝子パネルは、Ａｙｅｒｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２７（８）：２９３０−２９４０，２０１７に記載されている。実施形態において、がん患者は、乳がん（ＴＮＢＣ）または卵巣がんであるがんを有する。実施形態において、がん患者は、膀胱がん、胃がん、胆管がん、食道がん、または頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）であるがんを有する。実施形態において、がん患者は、肛門がんまたは結腸直腸がんであるがんを有する。
一部の実施形態において、患者は、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍を有する。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１状態は、患者または患者集団において評価される。一部の実施形態において、アーカイブまたは新鮮な処置前生検における変異荷重及びベースライン遺伝子発現プロファイルは、抗ＰＤ−１薬剤を用いた処置の前、最中、及び／または後に評価される。一部の実施形態において、患者におけるＴＩＭ−３及び／またはＬＡＧ−３の状態及び／または発現が評価される。
一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に一つ以上のがん処置モダリティーを用いて処置されたことがない。
一部の実施形態において、患者は、過去に一つ以上の異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に二つ以上の異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に細胞傷害性療法を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に化学療法を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に二つの異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。実施形態において、対象は、過去に三つの異なるがん処置モダリティー（例えば、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上）を用いて処置されたことがある。
本明細書に記載の方法の実施形態において、方法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤、または抗炎症薬のうちの一つ以上を投与することをさらに含む。実施形態において、方法は、化学療法を投与することをさらに含む。
一部の実施形態において、がん患者集団における少なくとも一部の患者は、過去に化学療法（例えば、白金ベース化学療法）を用いた処置を受けたことがある。例えば、二ラインのがん処置を受けた患者は、２Ｌがん患者（例えば、２Ｌ ＮＳＣＬＣ患者）として識別され得る。実施形態において、患者は、二ライン以上のがん処置を受けたことがある（例えば、２Ｌ＋がん患者、例えば、２Ｌ＋子宮内膜がん患者）。実施形態において、患者は、過去に抗ＰＤ−１療法を用いて処置されたことがない。実施形態において、患者は、過去に少なくとも一ラインのがん処置を受けたことがある（例えば、患者は、過去に少なくとも一ラインまたは少なくとも二ラインのがん処置を受けたことがある）。実施形態において、患者は、過去に少なくとも一ラインの転移性がんの処置を受けたことがある（例えば、患者は、過去に一ラインまたは二ラインの転移性がんの処置を受けたことがある）。
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し抵抗性である。
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し難治性である。
実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に感作させる。
実施形態において、対象は、疲弊した免疫細胞（例えば、疲弊したＴ細胞である疲弊した免疫細胞）を含む。
本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、動物（例えば、哺乳類）である。実施形態において、対象は、ヒトである。実施形態において、対象は、非ヒト哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類）である。したがって、本明細書に記載の方法は、ヒトの処置及び獣医学の両方において有用であり得る。
実施形態において、ＰＤ−１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、（例えば、静脈内注入により）静脈内に投与される。
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ １（プログラム細胞死１）としても知られる）は、アポトーシスを受けているマウスＴ細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーション法によって元来特定された２６８個のアミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質である（Ｉｓｈｉｄａら、Ｅｍｂｏ Ｊ．，１１：３８８７−９５（１９９２））。ＰＤ−１は、Ｔ細胞調節因子のＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄細胞系列細胞において発現する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２３：５１５−５４８（２００５）；およびＳｈａｒｐｅら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：２３９−２４５（２００７））。ＰＤ−１は、受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーであり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡも含む。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び骨髄細胞上で発現される（Ａｇａｔａら、上記；Ｏｋａｚａｋｉら、（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４：３９１７７９−８２；Ｂｅｎｎｅｔｔら、（２００３）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０：７１１−８）。
ＰＤ−１に対する二つのリガンド、ＰＤリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびＰＤリガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が特定されており、そのどちらもＢ７タンパク質スーパーファミリーに属する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、上記）。ＰＤ−Ｌ１は、肺、心臓、胸腺、脾臓、および腎臓の細胞を含む、種々の細胞型において発現する（例えば、Ｆｒｅｅｍａｎら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９２（７）：１０２７−１０３４（２０００）；およびＹａｍａｚａｋｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９（１０）：５５３８−５５４５（２００２）を参照）。ＰＤ−Ｌ１の発現は、リポ多糖（ＬＰＳ）およびＧＭ−ＣＳＦ処理に応じてマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）上で、またＴ細胞およびＢ細胞受容体を介したシグナル伝達によりＴ細胞およびＢ細胞上で、発現上昇する。ＰＤ−Ｌ１はまた、様々なマウス腫瘍細胞株で発現される（例えば、Ｉｗａｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（９）：１２２９３−１２２９７（２００２）；およびＢｌａｎｋら、，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４（３）：１１４０−１１４５（２００４）を参照）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２はより制限された発現パターンを示し、主に抗原提示細胞（例えば、樹状細胞およびマクロファージ）および一部の腫瘍細胞株によって発現される（例えば、Ｌａｔｃｈｍａｎら，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２（３）：２６１−２３８（２００１）を参照）。腫瘍微小環境内の腫瘍細胞、ストロマ、または他の細胞のいずれかにおける腫瘍内の高ＰＤ−Ｌ１発現は、おそらく腫瘍内でエフェクターＴ細胞を阻害し、かつ制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を発現上昇することによって、良好でない臨床予後に関連する。
ＰＤ−１はＴ細胞活性化を負に調節し、この阻害性機能は、細胞質領域内の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）と関連がある（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、上記；およびＰａｒｒｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２５：９５４３−９５５３（２００５）を参照）。ＰＤ−１欠損は、自己免疫病につながる可能性がある。例えば、Ｃ５７ＢＬ／６ ＰＤ−１ノックアウトマウスは、ループス様症候群を発症することが示されてきた（例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１１：１４１−１１５１（１９９９）を参照）。ヒトにおいて、ＰＤ−１遺伝子における一塩基多型は、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、関節リウマチのより高い発生率、および多発性硬化症の進行と関連している（例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，６２（６）：４９２−４９７（２００３）；Ｂｅｒｔｓｉａｓら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，６０（１）：２０７−２１８（２００９）；Ｎｉら，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，１２１（２）：２２３−２３２（２００７）；Ｔａｈｏｏｒｉら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２９（５）：７６３−７６７（２０１１）；およびＫｒｏｎｅｒら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５８（１）：５０−５７（２００５）を参照）。異常なＰＤ−１発現はまた、腫瘍免疫回避および慢性ウイルス感染などのいくつかの病理において、Ｔ細胞機能障害に関連している（例えば、Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，４３９：６８２−６８７（２００６）；およびＳｈａｒｐｅら、上記を参照）。
最近の研究では、ＰＤ−１によって誘発されたＴ細胞抑制はまた、抗腫瘍免疫の抑制において役割を果たすことを実証する。例えば、ＰＤ−Ｌ１は様々なヒトおよびマウス腫瘍上で発現され、腫瘍上でのＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１との結合によってＴ細胞抑制および腫瘍免疫の回避および保護が生じる（Ｄｏｎｇら、、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，８：７９３−８００（２００２））。腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現は、インビトロでの抗腫瘍Ｔ細胞によるそれらの溶解抵抗と直接関連付けられてきた（Ｄｏｎｇら、上記；およびＢｌａｎｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４：１１４０−１１４５（２００４））。ＰＤ−１ノックアウトマウスは、腫瘍攻撃に対して耐性があり（Ｉｗａｉら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７：１３３−１４４（２００５））、ＰＤ−１ノックアウトマウスからのＴ細胞は、腫瘍を持つマウスに養子移入された場合に腫瘍拒絶反応に非常に効果的である（Ｂｌａｎｋら、上記）。モノクローナル抗体を使用してＰＤ−１阻害性シグナルを阻害することにより、マウスにおける宿主抗腫瘍免疫を増強することができ（Ｉｗａｉら、上記；およびＨｉｒａｎｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５：１０８９−１０９６（２００５））、腫瘍内の高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、多くのヒト癌タイプに関して予後不良と関連している（Ｈａｍａｎｉｓｈｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０４：３３６０−３３５（２００７），Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７０：１２５７−１２６６（２００３）；およびＦｌｉｅｓら，Ｙａｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８４（４）：４０９−４２１（２０１１））。
前述の観点から、様々なタイプの癌を治療するためにＰＤ−１活性を阻害するための戦略、および免疫増強のための戦略（例えば、感染症を治療するための）が開発されてきた（例えば、Ａｓｃｉｅｒｔｏら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，１９（５）：１００９−１０２０（２０１３）を参照）。これに関して、ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体が癌の治療のために開発されてきた（例えば、Ｗｅｂｅｒ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３７（５）：４３０−４３０９（２０１０）；およびＴａｎｇら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１５（２）：９８−１０４（２０１３）を参照）。例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８としても知られる）は、第Ｉ相臨床試験において非小細胞肺癌、黒色腫、および腎細胞癌において完全にまたは部分的な応答を生成し（例えば、Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６：２４４３−２４５４（２０１２）参照）、現在は第ＩＩＩ相臨床試験中である。ＭＫ−３５７５は、第Ｉ相臨床試験において抗腫瘍活性のエビデンスを示した、ＰＤ−１に対するヒト化モノクローナル抗体である（例えば、Ｐａｔｎａｉｋら，２０１２ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃ ２５１２を参照）。さらに、最近のエビデンスは、ＰＤ−１を標的とする治療法がＨＩＶなどの病原体に対する免疫応答を高め得ることを示唆している（例えば、Ｐｏｒｉｃｈｉｓら，Ｃｕｒｒ．ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ．，９（１）：８１−９０（２０１２）を参照）。しかしながら、これらの前進にもかかわらず、ヒトにおいてこれらの潜在的療法の有効性が制限されることがある。
ＰＤ−１結合剤
本開示は、がんを処置する方法であって、特定のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）結合剤を送達する組成物を、臨床的利益を達成し得るレジメンに従って投与することを含む、方法を提供する。本開示は、少なくとも部分的には、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体薬剤）及び様々な組成物ならびにそれに関する方法を記載する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１のエピトープに結合し、その推定上のリガンドのうちの任意の一つ以上に対するＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１のエピトープに結合し、その推定上のリガンドのうちの二つ以上に対するＰＤ−１の結合を阻害する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、ＰＤ−１タンパク質のエピトープに結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２に対するＰＤ−１の結合を阻害する。本開示のＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、任意の適当なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでもよい。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体剤）は、野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体、またはその変異体に基づく重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、モノクローナル抗体である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１より選択される二つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される二つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１の配列を有する三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４の配列を有する三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。
配列番号９（ＨＣＤＲ１）−ＳＹＤＭＳ
配列番号１０（ＨＣＤＲ２）−ＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＱＤＳＶＫＧ
配列番号１１（ＨＣＤＲ３）−ＰＹＹＡＭＤＹ
配列番号１２（ＬＣＤＲ１）−ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ
配列番号１３（ＬＣＤＲ２）−ＷＡＳＴＬＨＴ
配列番号１４（ＬＣＤＲ３）−ＱＨＹＳＳＹＰＷＴ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む。
配列番号１
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＱＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡ
配列番号７
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＱＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号２または配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。
配列番号２
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＹＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＬＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＹＳＳＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
配列番号８
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＹＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＬＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＹＳＳＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号１または配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号２もしくは配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるか、またはそれを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１ポリペプチドを含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＩｇＧ重鎖領域内に一つ以上の変異を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、重鎖定常領域に一つ以上の変異を有するＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ヒンジ領域に一つ以上の変異を有するＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、ＩｇＧ４ヒンジ領域における変異は、他のＩｇＧ４分子との半分子交換（ｈａｌｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ）を予防し得ることが想定されている。一部の実施形態において、ＩｇＧ４のヒンジ領域における一つ以上の変異は、他のＩｇＧ４分子との半分子交換を予防するセリンからプロリンへの安定化変異を含み得る。一部の実施形態において、ＩｇＧ４のヒンジ領域における一つ以上の変異は、Ｓ２２８Ｐ変異を含み得る。例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５；２９０（９）：５４６２−５４６９を参照されたい。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖ポリペプチドを含む。
配列番号３−抗ＰＤ−１抗体重鎖ポリペプチド（ＣＤＲ配列）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＱＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含む。
配列番号４−抗ＰＤ−１抗体軽鎖ポリペプチド（ＣＤＲ配列）ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＹＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＬＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＹＳＳＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３及び４は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１重鎖遺伝子及びヒトＩＧＫＣ＊０１カッパー軽鎖遺伝子をスキャフォールドとして利用する例示的なヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体を記載する。ＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域内に一つのＳｅｒからＰｒｏの点変異が存在する。この変異は、配列番号３の残基２２４に対応するカノニカルＳ２２８位置である。理論に拘泥されることは望まないが、この点変異が抗体重鎖のヒンジを安定化するように働くことが想定されている。
この例示的なヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体の生物物理学的および生化学的な特徴決定は、ＩｇＧ４分子の予想されるジスルフィド結合パターンと一致する。予想される鎖間ジスルフィド結合および鎖内ジスルフィド結合に関与する残基を以下で表にしている（表１および２）。
表１：配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する例示的な抗ＰＤ−１抗体薬剤重鎖のジスルフィド連結に関与する予測残基。
表２：配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する例示的な抗ＰＤ−１抗体薬剤軽鎖のジスルフィド連結に関与する予測残基。
この例示的な抗ＰＤ−１抗体は、成熟タンパク質配列（配列番号３）における各重鎖のＣＨ２ドメイン内のアスパラギン残基２９３にて、占有されたＮ−グリコシル化部位を示す。本部位で発現されたＮ−グリコシル化は、哺乳類細胞培養で発現されるＩｇＧにおいて典型的に観察されるオリゴ糖種の混合物であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で培養されたこの例示的な抗ＰＤ−１抗体の調製物からのグリカン種の相対的存在量が以下に示されている（表３）。
表３：抗ＰＤ−１抗体結合剤のグリカン分析
一部の実施形態において、本開示は、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖と、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する少なくとも一つの免疫グロブリン軽鎖とを含む、抗ＰＤ−１抗体薬剤を提供する。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬剤は、各々が配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する二つの免疫グロブリン重鎖を含む。代替的または追加的に、一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬剤は、各々が配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する二つの免疫グロブリン軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体薬剤は、カノニカル抗体形式を有する。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に開示されている抗体のいずれかである。
ペムブロリズマブは、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ ９０００４７５、キイトルーダとしても知られている）である。ペムブロリズマブは、免疫グロブリンＧ４／カッパーアイソタイプヒト化ｍＡｂである。ペムブロリズマブの機序は、ある特定のがんの腫瘍細胞を含む、身体の中の他の細胞により産生されるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２リガンドとのＰＤ−１の相互作用を阻害する、リンパ球のＰＤ−１受容体に結合するｍＡｂからなる。
ペムブロリズマブと同様に、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、オプジーボとしても知られている）は、適当な場合、イピリムマブ及びＢＲＡＦ阻害剤を用いた処置の後に、手術で取り除くことができないか、または転移している黒色腫を処置することが、２０１４年にＦＤＡによりまず承認された。
一部の実施形態において、ＰＤ−１抗体剤は、国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１７９６６４において開示され、この全体が、本明細書に組込まれる。
一部の実施形態において、提供される重鎖、軽鎖、及び／または抗体薬剤は、一つ以上のジスルフィド結合を含む構造を有する。一部の実施形態において、一つ以上のジスルフィド結合は、ＩｇＧ４免疫グロブリンにおける予測位置にあるジスルフィド結合であるか、またはそれを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、グリコシル化され、一つ以上の部位である。本明細書で使用する「グリカン」とは、糖タンパク質の糖ポリマー（部分）構成要素である。「グリカン」という用語は、遊離グリカンを包含し、これには糖タンパク質から切断されたか、または別の方法で放出されたグリカンが含まれる。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されているような一つ以上のグリコフォームの重鎖、軽鎖、及び／または抗体薬剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、グリカンは、Ｆｃ領域にＮ−連結している。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、Ａｓｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリング）にてグリコシル化されている。
本明細書で使用する「グリコフォーム」という用語は、特定の形態の糖タンパク質を指す。すなわち、糖タンパク質が、異なるグリカンまたはグリカンのセットと連結する潜在可能性を有する特定のポリペプチドを含む場合、それぞれの異なるバージョンの糖タンパク質（すなわち、そのポリペプチドが特定のグリカンまたはグリカンのセットと連結する場合）は、「グリコフォーム」と呼ばれる。一部の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載されているような重鎖、軽鎖、及び／または抗体薬剤のうちの一つ以上における複数のグリコフォームを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ヒト及びカニクイザルＰＤ−１に高親和性で結合する。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の結合は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により特徴付けることができる。一部の実施形態において、ＳＰＲ測定値は、ヒト及び／またはカニクイザルＰＤ−１ Ｆｃ融合に対するＰＤ−１結合剤の結合を実証するか、または確実にし得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ヒト及びカニクイザルＰＤ−１に速い会合速度、遅い解離速度、及び高親和性で結合する（表４）。例えば、例示的なＰＤ−１結合剤を用いて、ヒト及びカニクイザルＰＤ−１に対する結合の動態は、同様に、ＫＤ値において２倍未満の差異であった。加えて、ＣＨＯ−Ｋ１細胞上で発現したヒトまたはカニクイザルＰＤ−１に対する例示的なＰＤ−１結合剤は、フローサイトメトリーにより評価された。例示的な抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ２．０ｎＭおよび３．４ｎＭのＥＣ５０で、細胞表面のヒトおよびカニクイザルのＰＤ−１に結合することがわかった。
表４：ＰＤ−１発現ＣＨＯ細胞に結合する、表面プラズモン共鳴により決定したＰＤ−１に対するＰＤ−１結合剤（配列番号１及び２）の結合
一部の実施形態において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２相互作用のブロックにおけるＰＤ−１結合剤のアンタゴニスト活性は、マウスＩｇＧ１融合タンパク質として発現した標識ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２（ＰＤ−Ｌ１ ｍＦｃまたはＰＤ−Ｌ２ ｍＦｃ）とＰＤ−１発現細胞との結合を測定したフローサイトメトリーを用いて確認または決定することができる。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＩｇＧ４アイソタイプ対照に比べて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２結合を効率的にブロックすることができる。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１活性を有効に無効化することができる（例えば、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との結合を阻害することができる）。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の機能的アンタゴニスト活性は、ＰＤ−１結合剤の添加時のインターロイキン（ＩＬ）−２産生強化を実証する混合リンパ球反応（ＭＬＲ）で確認または決定することができる。一部の実施形態において、ＭＬＲアッセイは、初代ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を応答物質として、ヒト樹状細胞を刺激物質として用いて実行することができる。
発現及び製剤化
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、一つ以上の核酸配列を含むベクターから発現される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号５を含むヌクレオチド配列によりコードされる免疫グロブリン重鎖ポリペプチドを含む。
配列番号５−
ＧＡＧ ＧＴＧ ＣＡＧ ＣＴＧ ＴＴＧ ＧＡＧ ＴＣＴ ＧＧＧ ＧＧＡ ＧＧＣ ＴＴＧ ＧＴＡ ＣＡＧ ＣＣＴ ＧＧＧ ＧＧＧ ＴＣＣ ＣＴＧ ＡＧＡ ＣＴＣ ＴＣＣ ＴＧＴ ＧＣＡ ＧＣＣ ＴＣＴ ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＴ ＴＴＣ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＡＴ ＧＡＣ ＡＴＧ ＴＣＴ ＴＧＧ ＧＴＣ ＣＧＣ ＣＡＧ ＧＣＴ ＣＣＡ ＧＧＧ ＡＡＧ ＧＧＧ ＣＴＧ ＧＡＧ ＴＧＧ ＧＴＣ ＴＣＡ ＡＣＣ ＡＴＴ ＡＧＴ ＧＧＴ ＧＧＴ ＧＧＴ ＡＧＴ ＴＡＣ ＡＣＣ ＴＡＣ ＴＡＴ ＣＡＡ ＧＡＣ ＡＧＴ ＧＴＧ ＡＡＧ ＧＧＧ ＣＧＧ ＴＴＣ ＡＣＣ ＡＴＣ ＴＣＣ ＡＧＡ ＧＡＣ ＡＡＴ ＴＣＣ ＡＡＧ ＡＡＣ ＡＣＧ ＣＴＧ ＴＡＴ ＣＴＧ ＣＡＡ ＡＴＧ ＡＡＣ ＡＧＣ ＣＴＧ ＡＧＡ ＧＣＣ ＧＡＧ ＧＡＣ ＡＣＧ ＧＣＣ ＧＴＡ ＴＡＴ ＴＡＣ ＴＧＴ ＧＣＧ ＴＣＣ ＣＣＴ ＴＡＣ ＴＡＴ ＧＣＴ ＡＴＧ ＧＡＣ ＴＡＣ ＴＧＧ ＧＧＧ ＣＡＡ ＧＧＧ ＡＣＣ ＡＣＧ ＧＴＣ ＡＣＣ ＧＴＣ ＴＣＣ ＴＣＡ ＧＣＡ ＴＣＣ ＡＣＣ ＡＡＧ ＧＧＣ ＣＣＡ ＴＣＧ ＧＴＣ ＴＴＣ ＣＣＧ ＣＴＡ ＧＣＡ ＣＣＣ ＴＧＣ ＴＣＣ ＡＧＧ ＡＧＣ ＡＣＣ ＴＣＣ ＧＡＧ ＡＧＣ ＡＣＡ ＧＣＣ ＧＣＣ ＣＴＧ ＧＧＣ ＴＧＣ ＣＴＧ ＧＴＣ ＡＡＧ ＧＡＣ ＴＡＣ ＴＴＣ ＣＣＣ ＧＡＡ ＣＣＡ ＧＴＧ ＡＣＧ ＧＴＧ ＴＣＧ ＴＧＧ ＡＡＣ ＴＣＡ ＧＧＣ ＧＣＣ ＣＴＧ ＡＣＣ ＡＧＣ ＧＧＣ ＧＴＧ ＣＡＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＣＣＧ ＧＣＴ ＧＴＣ ＣＴＡ ＣＡＧ ＴＣＣ ＴＣＡ ＧＧＡ ＣＴＣ ＴＡＣ ＴＣＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＡＧＣ ＧＴＧ ＧＴＧ ＡＣＣ ＧＴＧ ＣＣＣ ＴＣＣ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＴＧ ＧＧＣ ＡＣＧ ＡＡＧ ＡＣＣ ＴＡＣ ＡＣＣ ＴＧＣ ＡＡＣ ＧＴＡ ＧＡＴ ＣＡＣ ＡＡＧ ＣＣＣ ＡＧＣ ＡＡＣ ＡＣＣ ＡＡＧ ＧＴＧ ＧＡＣ ＡＡＧ ＡＧＡ ＧＴＴ ＧＡＧ ＴＣＣ ＡＡＡ ＴＡＴ ＧＧＴ ＣＣＣ ＣＣＡ ＴＧＣ ＣＣＡ ＣＣＡ ＴＧＣ ＣＣＡ ＧＣＡ ＣＣＴ ＧＡＧ ＴＴＣ ＣＴＧ ＧＧＧ ＧＧＡ ＣＣＡ ＴＣＡ ＧＴＣ ＴＴＣ ＣＴＧ ＴＴＣ ＣＣＣ ＣＣＡ ＡＡＡ ＣＣＣ ＡＡＧ ＧＡＣ ＡＣＴ ＣＴＣ ＡＴＧ ＡＴＣ ＴＣＣ ＣＧＧ ＡＣＣ ＣＣＴ ＧＡＧ ＧＴＣ ＡＣＧ ＴＧＣ ＧＴＧ ＧＴＧ ＧＴＧ ＧＡＣ ＧＴＧ ＡＧＣ ＣＡＧ ＧＡＡ ＧＡＣ ＣＣＣ ＧＡＧ ＧＴＣ ＣＡＧ ＴＴＣ ＡＡＣ ＴＧＧ ＴＡＣ ＧＴＧ ＧＡＴ ＧＧＣ ＧＴＧ ＧＡＧ ＧＴＧ ＣＡＴ ＡＡＴ ＧＣＣ ＡＡＧ ＡＣＡ ＡＡＧ ＣＣＧ ＣＧＧ ＧＡＧ ＧＡＧ ＣＡＧ ＴＴＣ ＡＡＣ ＡＧＣ ＡＣＧ ＴＡＣ ＣＧＴ ＧＴＧ ＧＴＣ ＡＧＣ ＧＴＣ ＣＴＣ ＡＣＣ ＧＴＣ ＣＴＧ ＣＡＣ ＣＡＧ ＧＡＣ ＴＧＧ ＣＴＧ ＡＡＣ ＧＧＣ ＡＡＧ ＧＡＧ ＴＡＣ ＡＡＧ ＴＧＣ ＡＡＧ ＧＴＣ ＴＣＣ ＡＡＣ ＡＡＡ ＧＧＣ ＣＴＣ ＣＣＧ ＴＣＣ ＴＣＣ ＡＴＣ ＧＡＧ ＡＡＡ ＡＣＣ ＡＴＣ ＴＣＣ ＡＡＡ ＧＣＣ ＡＡＡ ＧＧＧ ＣＡＧ ＣＣＣ ＣＧＡ ＧＡＧ ＣＣＡ ＣＡＧ ＧＴＧ ＴＡＣ ＡＣＣ ＣＴＧ ＣＣＣ ＣＣＡ ＴＣＣ ＣＡＧ ＧＡＧ ＧＡＧ ＡＴＧ ＡＣＣ ＡＡＧ ＡＡＣ ＣＡＧ ＧＴＣ ＡＧＣ ＣＴＧ ＡＣＣ ＴＧＣ ＣＴＧ ＧＴＣ ＡＡＡ ＧＧＣ ＴＴＣ ＴＡＣ ＣＣＣ ＡＧＣ ＧＡＣ ＡＴＣ ＧＣＣ ＧＴＧ ＧＡＧ ＴＧＧ ＧＡＧ ＡＧＣ ＡＡＴ ＧＧＧ ＣＡＧ ＣＣＧ ＧＡＧ ＡＡＣ ＡＡＣ ＴＡＣ ＡＡＧ ＡＣＣ ＡＣＧ ＣＣＴ ＣＣＣ ＧＴＧ ＣＴＧ ＧＡＣ ＴＣＣ ＧＡＣ ＧＧＣ ＴＣＣ ＴＴＣ ＴＴＣ ＣＴＣ ＴＡＣ ＡＧＣ ＡＧＧ ＣＴＡ ＡＣＣ ＧＴＧ ＧＡＣ ＡＡＧ ＡＧＣ ＡＧＧ ＴＧＧ ＣＡＧ ＧＡＧ ＧＧＧ ＡＡＴ ＧＴＣ ＴＴＣ ＴＣＡ ＴＧＣ ＴＣＣ ＧＴＧ ＡＴＧ ＣＡＴ ＧＡＧ ＧＣＴ ＣＴＧ ＣＡＣ ＡＡＣ ＣＡＣ ＴＡＣ ＡＣＡ ＣＡＧ ＡＡＧ ＡＧＣ ＣＴＣ ＴＣＣ ＣＴＧ ＴＣＴ ＣＴＧ ＧＧＴ ＡＡＡ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、配列番号６を含むヌクレオチド配列によりコードされる免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含む。
配列番号６−
ＧＡＣ ＡＴＣ ＣＡＧ ＴＴＧ ＡＣＣ ＣＡＧ ＴＣＴ ＣＣＡ ＴＣＣ ＴＴＣ ＣＴＧ ＴＣＴ ＧＣＡ ＴＡＴ ＧＴＡ ＧＧＡ ＧＡＣ ＡＧＡ ＧＴＣ ＡＣＣ ＡＴＣ ＡＣＴ ＴＧＣ ＡＡＧ ＧＣＣ ＡＧＴ ＣＡＧ ＧＡＴ ＧＴＧ ＧＧＴ ＡＣＴ ＧＣＴ ＧＴＡ ＧＣＣ ＴＧＧ ＴＡＴ ＣＡＧ ＣＡＡ ＡＡＡ ＣＣＡ ＧＧＧ ＡＡＡ ＧＣＣ ＣＣＴ ＡＡＧ ＣＴＣ ＣＴＧ ＡＴＣ ＴＡＴ ＴＧＧ ＧＣＡ ＴＣＣ ＡＣＣ ＣＴＧ ＣＡＣ ＡＣＴ ＧＧＧ ＧＴＣ ＣＣＡ ＴＣＡ ＡＧＧ ＴＴＣ ＡＧＣ ＧＧＣ ＡＧＴ ＧＧＡ ＴＣＴ ＧＧＧ ＡＣＡ ＧＡＡ ＴＴＣ ＡＣＴ ＣＴＣ ＡＣＡ ＡＴＣ ＡＧＣ ＡＧＣ ＣＴＧ ＣＡＧ ＣＣＴ ＧＡＡ ＧＡＴ ＴＴＴ ＧＣＡ ＡＣＴ ＴＡＴ ＴＡＣ ＴＧＴ ＣＡＧ ＣＡＴ ＴＡＴ ＡＧＣ ＡＧＣ ＴＡＴ ＣＣＧ ＴＧＧ ＡＣＧ ＴＴＴ ＧＧＣ ＣＡＧ ＧＧＧ ＡＣＣ ＡＡＧ ＣＴＧ ＧＡＧ ＡＴＣ ＡＡＡ ＣＧＧ ＡＣＴ ＧＴＧ ＧＣＴ ＧＣＡ ＣＣＡ ＴＣＴ ＧＴＣ ＴＴＣ ＡＴＣ ＴＴＣ ＣＣＧ ＣＣＡ ＴＣＴ ＧＡＴ ＧＡＧ ＣＡＡ ＴＴＧ ＡＡＡ ＴＣＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＧＣＣ ＴＣＴ ＧＴＴ ＧＴＧ ＴＧＣ ＣＴＧ ＣＴＧ ＡＡＴ ＡＡＣ ＴＴＣ ＴＡＴ ＣＣＣ ＡＧＡ ＧＡＧ ＧＣＣ ＡＡＡ ＧＴＡ ＣＡＧ ＴＧＧ ＡＡＧ ＧＴＧ ＧＡＴ ＡＡＣ ＧＣＣ ＣＴＣ ＣＡＡ ＴＣＧ ＧＧＴ ＡＡＣ ＴＣＣ ＣＡＧ ＧＡＧ ＡＧＴ ＧＴＣ ＡＣＡ ＧＡＧ ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＧＣ ＡＡＧ ＧＡＣ ＡＧＣ ＡＣＣ ＴＡＣ ＡＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＡＧＣ ＡＣＣ ＣＴＧ ＡＣＧ ＣＴＧ ＡＧＣ ＡＡＡ ＧＣＡ ＧＡＣ ＴＡＣ ＧＡＧ ＡＡＡ ＣＡＣ ＡＡＡ ＧＴＣ ＴＡＣ ＧＣＣ ＴＧＣ ＧＡＡ ＧＴＣ ＡＣＣ ＣＡＴ ＣＡＧ ＧＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＣＧ ＣＣＣ ＧＴＣ ＡＣＡ ＡＡＧ ＡＧＣ ＴＴＣ ＡＡＣ ＡＧＧ ＧＧＡ ＧＡＧ ＴＧＴ
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、免疫グロブリン重鎖可変ドメインポリペプチド及び／または免疫グロブリン軽鎖可変ドメインポリペプチドをコードする一つ以上の核酸配列を含むベクターから発現される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び／またはＰＤ−１結合免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドをコードする一つ以上の核酸配列を含むベクターから発現される。ベクターは、例えば、プラスミド、エピソーム、コスミド、ウイルスベクター（例えば、レトロウイルスもしくはアデノウイルスの）、またはファージであり得る。好適なベクター及びベクター調製の方法は、当技術分野で周知されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、及びＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９４）を参照）。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の発現用のベクターは、宿主細胞内でのコード配列の発現をもたらす発現制御配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、転写終結因子、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）などをさらに含む。例示的な発現制御配列は、当該技術分野で公知であり、例えばＧｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に記載されている。
本開示のＰＤ−１結合剤をコードする核酸を含むベクターは、当該核酸によりコードされるポリペプチドを発現可能な宿主細胞に導入することができ、このような細胞には、任意の好適な原核細胞または真核細胞が含まれる。一部の好ましい質の宿主細胞は、容易かつ信頼できる成長、合理的に速い成長速度、十分に特性決定された発現システムを有すること、及び／または容易／効率的な形質転換またはトランスフェクションを含む。
一部の実施形態において、哺乳類細胞が利用される。複数の好適な哺乳類宿主細胞が当技術分野において公知であり、多くのものがＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手可能である。好適な哺乳類細胞の例としては、以下に限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ６１）、ＣＨＯ ＤＨＦＲ細胞（Ｕｒｌａｕｂら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：４２１６−４２２０（１９８０））、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３または２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）、及び３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ９２）が挙げられる。他の好適な哺乳類細胞株は、サルＣＯＳ−１（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１６５０）及びＣＯＳ−７細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１６５１）、ならびにＣＶ−１細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ７０）である。
さらなる例示的な哺乳類宿主細胞としては、霊長類細胞株及びげっ歯類細胞株（形質転換細胞株を含む）が挙げられる。通常の二倍体細胞、初代組織のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物に由来する細胞株、及び初代外植片も好適である。他の好適な哺乳類細胞株としては、以下に限定されないが、マウス神経芽細胞腫Ｎ２Ａ細胞、ＨｅＬａ、マウスＬ−９２９細胞、及びＢＨＫまたはＨａＫハムスター細胞株が挙げられ、これらの全てはＡＴＣＣから入手可能である。好適な哺乳類宿主細胞を選択するための方法ならびに細胞の形質転換、培養、増幅、スクリーニング、及び精製の方法は、当技術分野において公知である。
一部の実施形態において、哺乳類細胞は、ヒト細胞である。例えば、哺乳類細胞は、ヒトのリンパ系またはリンパ系由来細胞株、例えば、前Ｂリンパ球起源の細胞株であり得る。ヒトリンパ系細胞株の例としては、以下に限定されないが、ＲＡＭＯＳ（ＣＲＬ−１５９６）、Ｄａｕｄｉ（ＣＣＬ−２１３）、ＥＢ−３（ＣＣＬ−８５）、ＤＴ４０（ＣＲＬ−２１１１）、１８−８１（Ｊａｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：１５８１−１５８５（１９８８））、Ｒａｊｉ細胞（ＣＣＬ−８６）、及びこれらの派生物が挙げられる。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のうちのひとつまたは組合せを含有する薬学的組成物として製剤化され、薬学的に許容される担体と共に製剤化される。抗ＰＤ−１抗体薬剤は、単体で製剤化されても、他の薬物と組み合わせて（例えば、アジュバントとして）製剤化されてもよい。例えば、ＰＤ−１結合剤は、本明細書で開示されている疾患（例えば、がん）の処置または予防のために他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
治療組成物は、典型的には、製造及び保管の条件下で無菌かつ安定していなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した規則構造として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散させる場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持することができる。多くの場合において、組成物において、等調剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのような多価アルコール、又は塩化ナトリウムを含むことが有用であり得る。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによりもたらされ得る。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に挙げた成分のうちのひとつまたは組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、次に滅菌精密濾過することによって調製され得る。概して、分散液は、活性化合物を、基本分散媒と上に挙げた他の成分のうち必要な成分とを含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の粉末の容易さにおいて、無菌の注射可能な溶液の調製であり、かかる調製方法は、有効成分の粉末および予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥および凍結での乾燥（凍結乾燥）を含む。
一部の実施形態において、治療組成物は、無菌液体として製剤化される。一部の実施形態において、組成物は、可視の粒子を含まない。一部の実施形態において、組成物は、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液）で製剤化される。一部の実施形態において、組成物は、ＰＤ−１結合剤ならびに次の：クエン酸塩、アルギニン、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０の二つ以上を含む。
一部の実施形態において、本開示の治療組成物（例えば、ＰＤ−１結合剤）は、清潔なガラスバイアルに無菌的に充填される。一部の実施形態において、かかるガラスバイアルは、フッ素重合体でラミネート加工されたクロロブチルエラストマーストッパーで栓をされ、アルミニウムオーバーシールでシールされる。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、２〜８℃にて保管される。一部の実施形態において、本開示の薬物製品は、保存料を含まない。
一般プロトコル
本明細書に記載のように、提供される方法は、ＰＤ−１結合剤を患者、対象、または対象集団に、臨床的利益を達成するレジメンに従って投与することを含む。
提供される方法は、様々な利益（例えば、臨床的利益）をもたらし得る。実施形態において、本明細書に記載の方法は、臨床的利益を達成する。実施形態において、臨床的利益は、安定病態（ＳＤ）である。実施形態において、臨床的利益は、部分奏効（ＰＲ）である。実施形態において、臨床的利益は、完全奏効（ＣＲ）である。
実施形態において、併用療法は、患者に投与される各療法における臨床的利益を達成する。例えば、併用療法は、ＰＤ−１阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意の抗ＰＤ−１抗体）を用いて得られる臨床的利益を改善し得る。
実施形態において、患者または対象は、動物である。実施形態において、患者または対象は、ヒトである。
一部の実施形態において、レジメンは、少なくとも一つの非経口用量のＰＤ−１結合剤を含む。一部の実施形態において、レジメンは、複数の非経口用量を含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の非経口用量は、約５〜約５０００ｍｇの範囲内（例えば、約５ｍｇ；約１０ｍｇ；約５０ｍｇ；約１００ｍｇ；約２００ｍｇ；約３００ｍｇ；約４００ｍｇ；約５００ｍｇ；約６００ｍｇ；約７００ｍｇ；約８００ｍｇ；約９００ｍｇ；約１０００ｍｇ；約１１００ｍｇ；約１２００ｍｇ；約１３００ｍｇ；約１４００ｍｇ；約１５００ｍｇ；約２０００ｍｇ；約３０００ｍｇ；約４０００ｍｇ；約５０００ｍｇ；または前述の値の任意の二つにより規定される範囲）である。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の非経口用量は、５００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
一部の実施形態において、用量は、体重に対する量である。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤の非経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ動物またはヒト体重の範囲内であるが、この例示的範囲を下回るまたは上回る用量も本発明の範囲内である。一日当たりの非経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ総体重（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または前述の値の任意の二つにより規定される範囲）であり得る。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間に一回の約１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の約１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約１ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約３ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約１０ｍｇ／ｋｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約４００ｍｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間に一回の約４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の約４００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約５００ｍｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２週間に一回の約５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の約５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約８００ｍｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の約８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間に一回の約８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間に一回の約８００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）を送達する組成物は、約１，０００ｍｇの用量にて患者に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、５週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、７週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、８週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、９週間に一回の約１，０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、３週間に一回の約５００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、６週間に一回の約１０００ｍｇの用量を送達するレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を第一の２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の間送達し、次に、治療が中止される（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）まで、ＰＤ−１結合剤の第二用量をその後の投与サイクルの間送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の第一セットの持続時間は、その後の投与サイクルの持続時間と異なる。実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を３週間に一回、第一の３投与サイクルの間送達し、次に、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回以上残りの投与サイクルの間（例えば、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回残りの投与サイクルの間）送達するレジメンに従い投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を３週間に一回、第一の４投与サイクルの間送達し、次に、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回以上残りの投与サイクルの間（例えば、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回残りの投与サイクルの間）送達するレジメンに従い投与される。実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を３週間に一回、第一の５投与サイクルの間送達し、次に、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回残りの投与サイクルの間（例えば、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回残りの投与サイクルの間）送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を３週間に一回、第一の２〜６投与サイクル（例えば、第一の３、４、または５投与サイクル）の間送達し、次に、治療が中止される（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）まで、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回以上送達するレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、ＰＤ−１結合剤の第一用量を３週間に一回、第一の３、４、または５投与サイクル（例えば、第一の４投与サイクル）の間送達し、次に、治療が中止される（例えば、疾患進行、有害反応により、または医師の決定により）まで、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回以上送達するレジメンに従い投与される。実施形態において、方法は、治療が中止されるまで、ＰＤ−１結合剤の第二用量を６週間に一回送達することを含む。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）の第一及び／または第二用量は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ；約２００ｍｇ；約３００ｍｇ；約４００ｍｇ；約５００ｍｇ；約６００ｍｇ；約７００ｍｇ；約８００ｍｇ；約９００ｍｇ；約１０００ｍｇ；約１１００ｍｇ；約１２００ｍｇ；約１３００ｍｇ；約１４００ｍｇ；約１５００ｍｇ；約１６００ｍｇ；約１７００ｍｇ；約１８００ｍｇ；約１９００ｍｇ；または約２０００ｍｇ）である。一部の実施形態において、第一用量及び第二用量は、同じである。一部の実施形態において、第一用量及び第二用量は、異なる。一部の実施形態において、第一用量は、約５００ｍｇのＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）である。一部の実施形態において、第一用量は、約１０００ｍｇのＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、約５００ｍｇ用量を３週間に一回、四回用量を投与し、次に、約５００ｍｇの第四用量の後に、少なくとも一回の約１，０００ｍｇ用量を６週間に一回、投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の約１，０００ｍｇ用量は、約１０００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回、投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の５００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの１０００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、４００ｍｇ用量を３週間に一回、四回用量を投与し、次に、４００ｍｇの第四用量の後に、少なくとも一回の８００ｍｇ用量を６週間に一回、投与することを含むレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、追加の８００ｍｇ用量は、８００ｍｇの第一用量の後に、さらなる臨床的利益が達成されなくなるまで、６週間に一回、投与される。一部の特定の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、Ｑ３Ｗで４サイクルの間の４００ｍｇと、その後のＱ６Ｗでの８００ｍｇを含む投与レジメンに従って投与される。
治療的または予防的効力は、処置対象患者の定期的な評価によりモニターすることができる。状態に応じた数日以上にわたる反復投与に関しては、処置は、疾患症状に対する所望の抑制が生じるまで繰り返され得る。しかし、他の投薬レジメンも有用である場合があり、これらも本発明の範囲内である。
所望の投薬量は、組成物の単回ボーラス投与により、組成物の複数回ボーラス投与により、または組成物の持続的注入投与により送達され得る。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、事前療法に応答を示したことがある患者または対象集団に投与される。一部の実施形態において、患者または対象集団は、事前がん療法に応答を示したことがある。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、事前療法に応答を示したことがない患者または対象集団に投与される。一部の実施形態において、患者または対象集団は、事前がん療法を受けたことがないか、またはそれに応答を示したことがない。
実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し抵抗性である。実施形態において、対象は、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し難治性である。実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に感作させる。
実施形態において、本明細書に記載の抗ＰＤ−１療法は、一つ以上の追加療法（例えば、本明細書に記載の療法）と組み合わせて投与される。すなわち、対象は、抗ＰＤ−１療法を用いて処置され、一つ以上の追加療法が対象に投与され、その結果、対象はそれぞれの療法を受ける。
実施形態において、追加療法は、手術である。実施形態において、追加療法は、放射線療法である。実施形態において、追加療法は、化学療法である。実施形態において、追加療法は、免疫療法である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、例えば、別の抗体薬剤（例えば、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）もしくはＴ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３タンパク質（ＴＩＭ−３））ならびに／または化学療法剤（例えば、ニラパリブ）のような追加の治療剤と同時または連続的に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、追加の治療剤を投与する前、最中、または後に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、化学療法剤（例えば、ニラパリブ）を投与する前、最中、または後に投与される。
抗ＰＤ−１抗体剤は、単独で投与してもよく、他の薬剤（例えば、アジュバントとして）と組み合わせて投与してもよい。例えば、ＰＤ−１結合剤は、本明細書で開示されている疾患（例えば、がん）の処置または予防のために他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。この観点において、ＰＤ−１結合剤は、例えば、当技術分野で公知の任意の化学療法剤、イオン化放射線、小分子抗がん剤、がんワクチン、生物学的療法（例えば、他のモノクローナル抗体、がん殺滅ウイルス、遺伝子療法、及び養子Ｔ細胞移入）、ならびに／または手術を含めた、少なくとも一つの他の抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
ＰＤ−１結合剤と追加の治療剤との同時または経時投与は、本明細書では「併用療法」と呼ばれる。併用療法において、ＰＤ−１結合剤は、投与を必要とする対象に追加の治療剤を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）に投与されても、その後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与されてもよい。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤及び追加の治療剤は、１分の間隔を空けて、１０分の間隔を空けて、３０分の間隔を空けて、１時間未満の間隔を空けて、１時間〜２時間の間隔を空けて、２時間〜３時間の間隔を空けて、３時間〜４時間の間隔を空けて、４時間〜５時間の間隔を空けて、５時間〜６時間の間隔を空けて、６時間〜７時間の間隔を空けて、７時間〜８時間の間隔を空けて、８時間〜９時間の間隔を空けて、９時間〜１０時間の間隔を空けて、１０時間〜１１時間の間隔を空けて、１１時間〜１２時間の間隔を空けて、２４時間以下の間隔を空けて、または４８時間以下の間隔を空けて投与される。
ＰＡＲＰ阻害剤
実施形態において、追加療法は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。
実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ−１及び／またはＰＡＲＰ−２を阻害する。一部の実施形態において、薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。関連する実施形態において、薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ８９８３、ＣＥＰ ９７２２、ＤＲ ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ ３１６２）、ＩＭＰ ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＪＰＩ ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０結合体、ＭＰ １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ １０２５、ＮＵ １０６４、ＮＵ １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ １２８７６３、Ｒ ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ １０１、ＳＣ １０１９１４、シムミパリブ（ｓｉｍｍｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、及びこれらの塩または誘導体である。関連する実施形態において、薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはこれらの塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、薬剤は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、薬剤は、オラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、薬剤は、ルカパリブまたはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、薬剤は、タラゾパリブまたはその塩もしくは誘導体である。ある特定の実施形態において、薬剤は、ベリパリブまたはその塩もしくは誘導体である。
ニラパリブ（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）は、経口利用可能で強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１及び−２阻害剤である。ＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日発行）、ＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日発行）、及びＰＣＴ／ＵＳ１７／４００３９（２０１７年６月２９日出願）を参照（これらの各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる）。ニラパリブは、ＷＯ２００８／０８４２６１のスキーム１に従って調製することができる。
一部の実施形態において、ニラパリブは、薬学的に許容される塩として調製され得る。当業者であれば、このような塩形態は、溶媒和または水和多形形態として存在し得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、ニラパリブは、水和物の形態で調製される。
ある特定の実施形態において、ニラパリブは、トシル酸塩の形態で調製される。一部の実施形態において、ニラパリブは、トシル酸一水和物の形態で調製される。ニラパリブのトシル酸塩一水和物の分子構造を以下に示す。
。
ニラパリブは、強力かつ選択的なＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２阻害剤であり、対照の５０％における阻害濃度（ＩＣ５０）はそれぞれ３．８及び２．１ｎＭであり、他のＰＡＲＰファミリーメンバーよりも少なくとも１００倍選択的である。ニラパリブは、様々な細胞株において、過酸化水素の添加により引き起こされるＤＮＡ損傷の結果として刺激されるＰＡＲＰ活性を、約４ｎＭのＩＣ５０で、及び５０ｎＭの対照の９０％における阻害濃度（ＩＣ９０）で阻害する。
実施形態において、ニラパリブは、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物のようなニラパリブの薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物のようなニラパリブの薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される）。実施形態において、ニラパリブは、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される（例えば、ニラパリブトシル酸塩一水和物のようなニラパリブの薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇのニラパリブ遊離塩基に相当する用量にて投与される）。
チェックポイント阻害剤
実施形態において、追加療法は、免疫療法である。実施形態において、免疫療法は、さらなる免疫チェックポイント阻害剤（例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、またはそれ以上のさらなる免疫チェックポイント阻害剤）のうちの一つ以上の投与を含む。
例示的な免疫チェックポイント阻害標的としては、以下のものが挙げられる：ＰＤ−１（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＰＤ−Ｌ２療法を介した阻害）、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ（例えば、ＬＡＧ−３）、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３及び／もしくは−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬＳ、アデノシン、ＴＧＦＲ（例えば、ＴＧＦＲベータ）、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、及びＣＳＦ−１Ｒ。したがって、これらの分子のいずれかを阻害する薬剤は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１療法と組み合わせて使用することができる。
実施形態において、チェックポイント阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、または結合剤である。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＴＩＧＩＴ、ＩＤＯまたはＣＳＦ１Ｒを阻害する薬剤である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３阻害剤である。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＩＭ−３結合剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＷＯ２０１６／１６１２７０に記載のＴＩＭ−３阻害剤であり、これは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＴＳＲ−０２２である。例えば、ＴＩＭ−３阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２）は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ）、あるいは約１００〜１５００ｍｇの間のフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；または約１５００ｍｇのフラット用量）にて投与され得る。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４結合剤である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ＡＧＥＮ１８８４、またはトレメリムマブである。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ−３結合剤である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ２８３１７８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＬＡＧ５２５、またはＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１７／０１９８９４、もしくはＷＯ２０１５／１３８９２０（これらの各々の全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のＬＡＧ−３阻害剤である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片）である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＴＩＧＩＴ結合剤である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。実施形態において、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＢＭＳ−９８６２０７、またはＯＭＰ−３１Ｍ３２である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＤＯ結合剤である。実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、小分子である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ結合剤である。実施形態において、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である。
実施形態において、チェックポイント阻害剤（例えば、ＴＳＲ−０２２のようなＴＩＭ−３阻害剤）は、約１、３または１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ）、あるいは約１００〜１５００ｍｇの間のフラット用量（例えば、約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；または約１５００ｍｇのフラット用量）にて投与され得る。
実施形態において、抗ＰＤ−１薬剤は、少なくとも一つの追加の免疫チェックポイント阻害剤または少なくとも二つもしくは少なくとも三つの追加のチェックポイント阻害剤と組合せて投与される。実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤が、さらに投与される。
実施形態において、抗ＰＤ−１薬剤は、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＬＡＧ−３阻害剤と組合せて投与される。実施形態において、抗ＰＤ−１薬剤は、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、及びＣＴＬＡ−４阻害剤と組合せてを投与される。
実施形態において、抗ＰＤ−１薬剤は、ＬＡＧ−３阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）と組合せて投与される。実施形態において、抗ＰＤ−１薬剤は、ＴＩＭ−３阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤及びＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ニラパリブ）と組合せて投与される。
妊娠可能な女性患者に関しては、当該患者は、第一用量の抗ＰＤ−１結合剤の投与日の７２時間以内に血清妊娠検査が陰性であることが好ましい。また、妊娠可能な女性患者及び男性患者は、２つの妥当な避妊法をパートナーと使用することに同意することも好ましい。一部の実施形態において、患者は、スクリーニング診察から開始して試験療法の最終用量から１５０日に至るまで、２つの避妊法の使用に同意する。
腫瘍応答の測定
一部の実施形態において、臨床的利益は、完全奏効（「ＣＲ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、または安定病態（「ＳＤ」）である。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＳＤに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、少なくともＰＲに対応する。一部の実施形態において、臨床的利益は、ＣＲに対応する。一部の実施形態において、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、ＳＤを達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、少なくともＰＲを達成する。一部の実施形態において、少なくとも５％の患者が、ＣＲを達成する。一部の実施形態において、少なくとも２０％の患者が、臨床的利益を達成する。一部の実施形態において、少なくとも２０％の患者が、ＳＤを達成する。
一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される。一部の実施形態において、臨床的利益（例えば、ＳＤ、ＰＲ、及び／またはＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って決定される。
一部の実施形態において、腫瘍応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインによって測定され得る。このガイドラインは、Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１．）、”Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（２００９）により提供され、その全体で参照により組み込まれる。一部の実施形態において、ＲＥＣＩＳＴガイドラインは、疾患状態に関する全てのプロトコールガイドラインの基礎として働き得る。一部の実施形態において、ＲＥＣＩＳＴガイドラインを使用して、処置に対する腫瘍応答及び／または疾患進行の日を評価する。
ＲＥＣＩＳＴガイドラインは、最初にベースラインにおける全体的な腫瘍負荷の推定を要件としており、これはその後の測定値に対する比較として使用される。腫瘍は、当技術分野で公知の任意のイメージングシステムを介し（例えば、ＣＴスキャンまたはＸ線により）測定することができる。測定可能な疾患は、少なくとも一つの測定可能な病変の存在により定義される。プライマリーエンドポイントが腫瘍進行（無進行期間または固定日における進行の割合）である試験では、プロトコルは、エントリーが測定可能な疾患を有する者に制限されているか、または測定不可能な疾患のみを有する患者も適格であるかどうかを指定しなければならない。
ベースラインにおいて二つ以上の測定可能な病変が存在する場合、全ての関与臓器を代表する最大で合計五つの病変（かつ臓器当たり最大二つの病変）までの全ての病変は、標的病変として同定されるべきであり、ベースラインにおいて記録及び測定される（これは、患者が一つまたは二つのみの関与臓器部位を有する場合には、最大でそれぞれ二つ及び四つの病変が記録されることを意味する）。
標的病変は、サイズに基づいて（直径が最も長い病変）選択されるべきであり、全ての関与臓器を代表するべきであるが、加えて、測定の反復を再現可能にするような病変であるべきである。
リンパ節は、腫瘍が関与しない場合であってもイメージングにより可視的であり得る正常な解剖学的構造であるため、特別な言及に値する。測定可能と定義され、かつ標的病変として同定され得る病理学的結節は、ＣＴスキャンによるＰ１５ｍｍの短軸の基準を満たさなければならない。このような結節の短軸のみがベースライン和に寄与する。リンパ節の短軸は、放射線科医師により、リンパ節が固形腫瘍に侵されているか否かを判定するために通常に使用される直径である。結節のサイズは、通常、イメージが得られる平面における二つの寸法として報告される（ＣＴスキャンの場合、この平面はほぼ常に軸平面であり、ＭＲＩの場合、獲得平面は、軸、矢状、または冠状であり得る）。これらの測定値のうちの小さい方が短軸である。
例えば、２０ｍｍ、３０ｍｍであるとして報告された腹部結節の短軸は２０ｍｍであり、悪性の測定可能な結節として適格である。この例では、２０ｍｍが結節の測定値として記録されるべきである。他の全ての病理学的結節（Ｐ１０ｍｍただし＜１５ｍｍの短軸を有するもの）は、非標的病変とみなされるべきである。短軸が＜１０ｍｍである結節は、非病理学的とみなされ、記録または追跡をするべきではない。
全ての標的病変における直径の和（非結節病変の場合は最長直径、結節病変の場合は短軸）が計算され、ベースライン直径和として報告される。リンパ節が和に含まれる場合、上述のように、短軸のみが和に加えられる。ベースライン直径和は、疾患の測定可能な寸法における任意の客観的腫瘍退縮をさらに特徴づけるための基準として使用される。
病理学的結節を含めた他の全ての病変（または疾患部位）は、非標的病変として同定されるべきであり、これらもベースラインにおいて記録されるべきである。測定値は要件とされず、これらの病変は、「存在」、「不在」、または稀な場合における「明白な進行」として追跡されるべきである。加えて、同じ臓器に関与する複数の非標的病変を単一項目として（例えば、「複数の拡大した骨盤リンパ節」または「複数の肝臓転移」）症例記録フォームに記録することが考えられる。
一部の実施形態において、腫瘍応答は、例えば、免疫関連応答基準（ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（ｉｒＲＣ）を含む免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインにより測定され得る。ｉｒＲＣでは、少なくとも一つの寸法が、非結節病変の場合は最小サイズ１０ｍｍ（ＣＴまたはＭＲＩスキャンによる最長直径において）、結節病変の場合は１５ｍｍ以上、または胸部Ｘ線で少なくとも２０ｍｍである、測定可能な病変が測定される。
一部の実施形態において、免疫関連応答基準には、ＣＲ（全病変（測定可能なまたは不可能な病変、かつ新規病変なし）の完全な消失）；ＰＲ（ベースラインに対する腫瘍負荷の５０％以上の減少）；ＳＤ（ＰＤの不在下でＣＲの基準もＰＲの基準も満たさない）；またはＰＤ（最下点に対し２５％以上の腫瘍負荷増加）が含まれる。ｉｒＲＥＣＩＳＴの詳細な説明は、Ｂｏｈｎｓａｃｋら（２０１４）ＥＳＭＯ，ＡＢＳＴＲＡＣＴ ４９５８及びＮｉｓｈｉｎｏら（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９（１４）：３９３６−４３に見いだすことができる。
一部の実施形態において、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴまたはＲＥＣＩＳＴバージョン１．１のいずれかによって評価され得る。一部の実施形態において、腫瘍応答は、ｉｒＲＥＣＩＳＴ及びＲＥＣＩＳＴバージョン１．１の両方によって評価され得る。
薬物動態
薬物動態データは、当技術分野で公知の技法により得ることができる。ヒト対象における薬物代謝の薬物動態及び薬物力学パラメータには固有のバリエーションがあるため、特定の組成物を説明する適切な薬物動態及び薬物力学プロファイル構成要素は様々なものとなり得る。典型的には、薬物動態及び薬物力学プロファイルは、対象のグループにおける平均パラメータの決定に基づいている。対象のグループは、代表的な平均値を決定するのに適した任意の妥当な数の対象、例えば、５名の対象、１０名の対象、１６名の対象、２０名の対象、２５名の対象、３０名の対象、３５名の対象、またはそれ以上を含む。平均値は、測定された各パラメータに対する全対象の測定値の平均を計算することにより決定される。
一部の実施形態において、患者集団には、転移性疾患を患っている一名以上の対象（「対象の集団」）が含まれる。
一部の実施形態において、患者集団には、がんを患っているか、またはがんに対し感受性の一名以上の対象が含まれる。一部の実施形態において、がんは、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、または扁平上皮がん（例えば、肺；肛門、陰茎、子宮頸部、膣、もしくは外陰部を含めた肛門生殖器領域；または食道の扁平上皮がん）である。一部のある特定の実施形態において、がんは、子宮内膜がん、ＮＳＣＬＣ、腎臓がん、黒色腫、子宮頸がん、扁平上皮がん（例えば、肺の）または結腸直腸がんである。一部の実施形態において、患者集団には、がんを患っている一名以上の対象が含まれる（例えば、対象を含む、または対象からなる）。例えば、一部の実施形態において、がんを患っている患者集団は、過去に事前療法（例えば、放射線及び／または化学療法）を用いて処置されたことがあり得る。
一部の実施形態において、薬物動態パラメータ−は、本発明の組成物を説明するのに適した任意のパラメータであり得る。例えば、一部の実施形態において、Ｃｍａｘは、約１μｇ／ｍｌ；約５μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ、約３５μｇ／ｍｌ、約４０μｇ／ｍｌ、約４５μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ、約５５μｇ／ｍｌ、約６０μｇ／ｍｌ、約６５μｇ／ｍｌ、約７０μｇ／ｍｌ、約７５μｇ／ｍｌ、約８０μｇ／ｍｌ、約８５μｇ／ｍｌ、約９０μｇ／ｍｌ、約９５μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ、約１５０μｇ／ｍｌ、約２００μｇ／ｍｌ、約２５０μｇ／ｍｌ、約３００μｇ／ｍｌ、またはＰＤ−１結合剤の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な任意の他のＣｍａｘである。
一部の実施形態において、Ｔｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１．０時間以下、約１．５時間以下、約２．０時間以下、約２．５時間以下、もしくは約３．０時間以下、またはＰＤ−１結合剤の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な任意の他のＴｍａｘである。
概して、本明細書に記載のＡＵＣは、ある用量の治療剤を投与した後の、選択された時間期間にわたるアナライトの濃度に対応する曲線下面積の尺度である。一部の実施形態において、このような時間期間は、用量投与時（例えば、用量投与後０時間）に開始し、用量投与後約２、約６、約１２、約３６、約４８、約７２、約１６８、約３３６、約５１４、約６８２時間、またはそれ以上の時間に及ぶ。一部の実施形態において、ＡＵＣは、本明細書に記載の用量の投与後０時間〜３３６時間に達成されるものである。
ＡＵＣ（０−３３６ｈ）は、例えば、約５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７５００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７５，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９０，０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、または治療剤（例えば、ＰＤ−１結合剤）の薬物動態プロファイルを説明するのに適切な任意の他のＡＵＣ（０−３３６ｈ）であり得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）は、２５００ｈ＊μｇ／ｍＬ〜５００００ｈ＊μｇ／ｍＬ以内である、患者集団においてＰＤ−１結合剤の濃度時間曲線の平均ＡＵＣ０−３３６ｈを達成することが実証されているレジメンに従い投与される。一部の実施形態において、レジメンは、約３４００ｈ＊μｇ／ｍＬ、約１１０００ｈ＊μｇ／ｍＬ、または約３６８００ｈ＊μｇ／ｍＬである、患者集団においてＰＤ−１結合剤の濃度時間曲線の平均ＡＵＣ０−３３６ｈを達成することが実証されている。
一部の実施形態において、０時間から投与期間終了までのＡＵＣが決定される（ＡＵＣ（０−Ｔａｕ））。一部の実施形態において、投与期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間である。一部の実施形態において、投与期間は、３週間である。一部の実施形態において、投与期間は、６週間である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、関連する患者集団において、患者の５０％〜８０％以下が、処置開始から２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間後に進行性疾患を示すような応答率を達成することが実証されているレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、患者の８０％以下が、処置開始から少なくとも１０週間後に進行性疾患を示す。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、組成物の一回用量から１、２、３、４、または５日後に少なくとも５０％〜９０％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分であるレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤を送達する組成物の投与は、組成物の一回用量から３日後に少なくとも８５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分である。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合剤の一回用量から３日後に、機能的ＰＤ−１受容体占有率アッセイにおいて少なくとも１の平均刺激率を達成するのに十分なレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合剤の一回用量から第一の時間期間、例えば、約１４日〜約６０日にわたり、少なくとも７５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分なレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合剤の一回用量から第一の時間期間（例えば、約１５日〜約６０日；一部の実施形態において約２９日）にわたり、少なくとも７５％の平均ＰＤ−１受容体占有率を達成するのに十分であるレジメンに従って投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合剤の一回用量から第一の時間期間、例えば、約１４日〜約６０日にわたり、機能的ＰＤ−１受容体占有率アッセイにおいて少なくとも１の平均刺激率を達成するのに十分なレジメンに従って投与される。一部の実施形態において、ＰＤ−１結合剤は、ＰＤ−１結合剤の第一用量から第一の時間期間（例えば、約１５日〜約６０日、一部の実施形態において約２９日）にわたり、機能的ＰＤ−１受容体占有率アッセイにおいて少なくとも１の平均刺激率を達成するのに十分なレジメンに従って投与される。
以下の実施例は例示のために提供され、特許請求対象の発明を限定するものではない。
実施例１．例示的なＰＤ−１結合剤向けの投与レジメン
この実施例では、腫瘍を有する患者においてＰＤ−１結合剤（抗ＰＤ−１抗体）を評価した、多施設非盲検ファースト・イン・ヒューマン第１相試験について説明する。具体的には、この実施例は、患者、特に、転移性固形腫瘍の進行期固形腫瘍を有する患者における特定のＰＤ−１結合剤を用いた処置の投与効果を説明する。本試験において説明のＰＤ−１結合剤は、ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体を含む。具体的には、特定のＰＤ−１結合剤は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。この例示的な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１重鎖遺伝子及びヒトＩＧＫＣ＊０１カッパー軽鎖遺伝子をスキャフォールドとして利用する。さらに、ＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域内のカノニカルなＳ２２８位にて、一つのＳｅｒからＰｒｏの点変異が存在する。
含まれた患者は、組織学的または細胞学的に判明している進行した（切除不能な）または転移性の固形腫瘍を有し、臨床的利益を付与することが知られている利用可能な療法による処置後に疾患が進行したか、または他の既知の処置に対し不耐容性である。
本試験は、二つのパート：用量漸増及びコホート拡大を含む。試験のパート１（用量漸増）は、特に、抗ＰＤ−１抗体の安全性、ＰＫ、及びＰＤｙプロファイル、耐容性ならびに抗がん効果の評価を意図している。改変３＋３設計を、２週間に一回（Ｑ２Ｗ）の１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇでの用量漸増のため使用した。用量漸増は、最大投与用量の１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまで継続し、ＭＴＤを同定しなかった。ＤＬＴを観察しなかった。予備安全性知見は、例示的ＰＤ−１結合剤が、安全であり、十分に許容されることを示す。
試験のパート２を視野に入れ、とりわけ、改変６＋６設計を使用することにより、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）投与した４００ｍｇまたは５００ｍｇ、及び６週間に一回（Ｑ６Ｗ）投与した８００ｍｇまたは１０００ｍｇの固定用量での抗ＰＤ−１抗体の安全性及び許容性、ＰＫ、ならびにＰＤｙプロファイルを評価することである。本試験のパート２は、ＭＳＳ腫瘍及びＭＳＩ−Ｈ腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、及び肛門生殖器領域の扁平上皮がん（例えば、肛門、陰茎、子宮頸部、膣、または外陰部の扁平上皮がん）からなる別々のコホートにおける子宮内膜がんのような、ある特定の腫瘍タイプを有する患者における効果を評価する。
異なる用量を投与した患者におけるＰＤ−１結合剤の薬物動態パラメータを決定した。本明細書に記載するように、少なくとも１８人の患者を、試験に登録し、少なくとも１２人を用量制限毒性（ＤＬＴ）評価コホートの対象にし、少なくとも６人をＰＫ／ＰＤｙコホートの対象にした。ＰＤ−１結合剤のクリアランスを、単回ＩＶ注射の後の患者において決定した。３０分間のＩＶ注射を通じて、投与を行った。１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの濃度の抗ＰＤ−１抗体の単回用量後の対数線形平均血清濃度対時間各々を、図１及び図２、パネルＡに示す。
この抗ＰＤ−１抗体処置は、試験した全ての用量群に渡り、用量に比例したＰＫを示した。表５参照。用量レベル１、３及び１０ｍｇ／ｋｇについて、それぞれ、平均Ｃｍａｘは、およそ２１、６６、及び２２４μｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−３３６ｈは、およそ３３７８、１０９９９、及び３９３０３ｈ＊μｇ／ｍＬであった。ピーク血清濃度の時間は、全三種の処置群について０．５〜３時間の範囲であり、これは、１．５時間での中央値を伴った。平均クリアランスは、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量群について、それぞれ、０．２０１、０．１１７及び０．１５２ｍＬ／時間／ｋｇであった。終末相半減期は、およそ２０１〜４３８時間の範囲であった。さらに、図３に示す通り、例示的な抗ＰＤ−１抗体は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにより評価し、用量に対して直線的に比例した、曝露を示した。
表５：患者への静脈注射の後のＰＤ−１結合剤（配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む）の処置群についての平均薬物動態パラメータ。
２週間のサイクル（Ｑ２Ｗ）でのＰＤ−１結合剤の繰り返し投与の後、１ｍｇ／ｋｇ群において２人の患者及び３ｍｇ／ｋｇ群において２人の患者のＰＫプロファイルが、３用量の後に定常状態に達した。投与間隔の終わりの濃度（Ｃトラフ）に基づく蓄積比は、１．４５〜２．９３の範囲であった。
固定用量の選択のため、二種のコンパートメントモデルを使用して、観察したＰＫデータを説明し、適当な用量及びレジメンを予想した。ＰＤ−１結合剤のクリアランスに対する体重の作用も、調査した。４５ｋｇ〜１４６ｋｇの範囲に渡る体重は、クリアランスの有意な共変数ではないことを見出した（図４を参照）。２．４３μｇ／ｍｌ以上の抗ＰＤ−１抗体の血清濃度で、完全な受容体占有率を達成した。５００ｍｇのＱ３Ｗ及び１０００ｍｇのＱ６Ｗについての定常状態のモデルにより予測したＣトラフは、５１．１及び２９．２μｇ／ｍＬであり、それぞれ、（１３．４、１１１．１）及び（４．１、７８．５）の９０％信頼区間を伴った。５００ｍｇのＱ３Ｗ及び１０００ｍｇのＱ６ＷでのＣトラフの推定平均ならびに９０％下界は、末梢血細胞の完全な受容体占有率について要求されるレベルより、約２１．０及び１２．０；５．５及び１．７倍高い。定常状態での用量及びレジメンを評価するデータを、以下の表６において提供する。

表６：ＰＤ−１結合剤（配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む）を用いた異なる処置レジメンについての薬物動態パラメータ。
これらのデータは、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ及び／または１０００ｍｇを含む、フラット用量を支持する。
５００ｍｇ及び１０００ｍｇの単回用量投与後のＰＤ−１結合剤のクリアランスを決定した。５００ｍｇ及び１０００ｍｇの濃度の抗ＰＤ−１抗体の単回用量後の対数線形濃度対時間を、図２、パネルＢに示し、単回用量薬物動態の概要を、以下の表７において提供する。平均最高濃度は、それぞれ、５００ｍｇのＱ３Ｗ及び１０００ｍｇのＱ６Ｗについておよそ１７４及び３２２μｇ／ｍＬであり；０〜５０４時間の濃度時間曲線下平均面積（ＡＵＣ０−５０４ｈ）及びＡＵＣ０−１００８ｈは、それぞれ、およそ３６，４２４及び９１，３７６ｈ×μｇ／ｍＬであった。ピーク血清濃度の時間は、両方の処置群について０．５〜３．０時間の範囲にあり、それぞれ、１．０及び１．５時間の中央値を伴った。５００ｍｇ用量の３週間後に観察した、例示的なＰＤ−１結合剤の血清濃度は、１０００ｍｇ用量の６週間後に観察したものと同等であった。
表７：患者への静脈注射の後のＰＤ−１結合剤（配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む）の固定用量処置群についての平均薬物動態パラメータ。
実施例２．例示的なＰＤ−１結合剤のＰＤ−１標的会合
この実施例は、その標的（例えば、ＰＤ−１受容体）と会合するヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である例示的なＰＤ−１結合剤の能力を説明する。具体的には、例示的な抗ＰＤ−１抗体は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。抗ＰＤ−１抗体剤の標的会合を、抗ＰＤ−１抗体剤を用いた第一用量の後の患者由来の末梢血におけるＰＤ−１受容体占有率を測定することにより決定した。二種のアッセイを利用する：第一アッセイは、従来の受容体占有率（ｃＲＯ）と呼ばれ、ＣＤ３＋細胞に結合する直接的な抗ＰＤ−１抗体の測定をもたらし、第二アッセイは、機能的受容体占有率（ｆＲＯ）と呼ばれ、抗ＰＤ−１抗体の投与の後のエクスビボで刺激したＴ細胞によるＩＬ−２産生を測定する。
ｃＲＯアッセイ結果
ｃＲＯアッセイにおいて直接的結合を測定するために、ＰＢＭＣを、ベースラインならびに抗ＰＤ−１抗体の第一用量の投与後の３及び１５日目に患者から単離した。加えて、ある特定の患者の追加の試料を、第一用量後の２２及び２９日目に集めた。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上の抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１受容体占有率を、フローサイトメトリーにより測定した。
１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体剤の単回用量後、全用量レベルに渡る３日目の平均パーセント占有率は、約９０％である。ニボルマブについて公開されたデータ（Ｂｒａｈｍｅｒら、２０１０）と一致し、およそ８０％の平均占有率を、１ｍｇ／ｋｇの単回用量後最初の２９日を通じて維持する（表８；２０１６年９月３０日にデータ中断）。
表８：１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでのＣＤ３＋細胞における抗ＰＤ−１抗体剤についての平均パーセントＰＤ−１占有率
１、３、および１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルの例示的なＰＤ−１結合剤の投与について評価した受容体占有率の結果も、表５、パネルＡに示す。
加えて、上で評価したＰＤ−１受容体占有率を、それぞれ、Ｑ３Ｗで５００ｍｇ（ｎ＝６）及びＱ６Ｗで１０００ｍｇ（ｎ＝７）の固定投与レベルについて３週間及び６週間に渡り維持した。５００ｍｇ及び１０００ｍｇの用量レベルでの例示的なＰＤ−１結合剤の受容体占有率の結果を、それぞれ、図６、パネルＡ及びＣに示す。
ｆＲＯアッセイ結果
ｆＲＯアッセイにおける受容体占有率の機能的読み取りを得るために、全血を、ベースラインならびに第一用量後の３及び１５日目に集めた。加えて、ある特定の患者において、試料を、第一用量後の２２及び２９日目に追加で集めた。循環Ｔ細胞上の抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１受容体占有率を、飽和濃度の抗ＰＤ−１抗体剤またはアイソタイプ対照の存在下でのスーパー抗原ブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）を用いたエクスビボ刺激後のＩＬ−２産生の機能として測定した（Ｐａｔｎａｉｋら、２０１５）。このアッセイにおいて、１のＩＬ−２比は、最大刺激に近い刺激を反映し、最大受容体占有率の反映である。
単回用量の抗ＰＤ−１抗体後、１の平均ＩＬ−２刺激比を、全用量レベルに渡り３日目に達成する。およそ１の平均ＩＬ−２比を、１ｍｇ／ｋｇの単回用量の後２９日目に維持する（表９）。
表９：１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルの抗ＰＤ−１抗体剤でのｆＲＯアッセイにおける平均ＩＬ−２刺激比
１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルの例示的なＰＤ−１結合剤での投与についてのＩＬ−２刺激の結果も、図５、パネルＢに示す。加えて、Ｑ３Ｗでの５００ｍｇ（ｎ＝６）及びＱ６Ｗでの１０００ｍｇ（ｎ＝７）の例示的なＰＤ−１結合剤のＩＬ−２刺激を、それぞれ、図６、パネルＢ及びＤに示す。
受容体占有率及びＩＬ−２刺激実験は、ＰＤ−１抗体剤が、試験した全用量レベルで処置した患者の抹消におけるＴ細胞上のＰＤ−１に完全に結合することを示す。完全受容体占有率をもたらした最低の抗ＰＤ−１抗体剤濃度は、２．４３μｇ／ｍＬであると測定した。さらに、データは、ＰＤ−１に結合する抗ＰＤ−１抗体剤は、１ｍｇ／ｋｇの単回用量後、少なくとも２９日間にわたって維持されることを示す。これらの結果は、抗ＰＤ−１抗体剤の単回用量の有効性及び安定性を示す。
さらに、固定投与レジメン（５００ｍｇのＱ３Ｗ及び１０００のＱ６Ｗ）について、完全受容体占有率を観察した平均Ｃｍｉｎは、約２μｇ／ｍｌであった。薬物動態データを考慮して受容体占有率試験を行い、５００ｍｇのＱ３Ｗ、次に、１０００ｍｇのＱ６ＷのＰＤ−１結合剤の投与スケジュールの有利な特性を明らかにした。この投与スケジュールの一つの利点は、完全な抹消受容体占有率、５００ｍｇのＱ３Ｗについて（４０．２μｇ／ｍｌ）及び１０００ｍｇのＱ６Ｗについて４３．７μｇ／ｍＬを達成する最低濃度より少なくとも２０倍上であるトラフ濃度をもたらすことである。
この５００ｍｇのＱ３Ｗ／１０００ｍｇのＱ６Ｗの固定用量レジメンの抗ＰＤ−１抗体についての受容体占有率（ＲＯ）も、ＭＳＳ子宮内膜がん、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がん、及びＮＳＣＬＣを有する患者において試験した。
ＲＯアッセイにおいて直接的結合を測定するために、ＰＢＭＣを、ベースライン（１日目の投与前）ならびに５００ｍｇのＱ３Ｗスケジュールでの第二用量の前（２２日目の投与前）に患者から単離した。循環ＣＤ３＋Ｔ細胞上の抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１受容体占有率を、ニボルマブについて既に報告された（Ｂｒａｈｍｅｒ，ＪＣＯ ２０１０）ものと類似する方法を使用してフローサイトメトリーにより測定した。処置した患者由来のＰＢＭＣを、飽和濃度のラベルしていないヒトＩｇＧ４（アイソタイプ対照）または抗ＰＤ−１抗体のいずれかとエクスビボで予めインキュベーションした。洗浄ならびに抗ＣＤ３及び抗ヒトＩｇＧ４での染色後、注入した抗ＰＤ−１抗体によるＰＤ−１占有率を、抗ＰＤ−１抗体飽和後のもの（トータルの利用可能な結合部位を示す）に対する、アイソタイプ対照抗体でのエクスビボ飽和（インビボ結合を示す）後の抗ヒトＩｇＧ４で染色したＣＤ３＋細胞の比として推定する。
ＲＯアッセイのデータを、図８に示し、これは、丸括弧内に示した患者の数を含む。このプロットにおいて、箱プロットの中心の線は、平均を示し、これは、２５及び７５パーセンタイルを示す拡大する箱を含む。棒は、最小及び最大値を表し、抗ＰＤ−１抗体の高い占有率を達成することを示す。
実施例３．例示的なＰＤ−１結合剤を用いた患者の処置
この実施例は、がん患者、例えば、進行期の固形腫瘍を有する患者における例示的なＰＤ−１結合剤の臨床的有効性を説明する。本開示の投与レジメンによるＰＤ−１結合剤の投与が、患者に対する臨床的利益を付与することを見出した。本試験において説明の例示的なＰＤ−１結合剤は、ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。例えば、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む特定のＰＤ−１結合剤を評価する。この抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１重鎖遺伝子及びヒトＩＧＫＣ＊０１カッパー軽鎖遺伝子をスキャフォールドとして利用する。さらに、ＩｇＧ４重鎖のヒンジ領域内のカノニカルなＳ２２８位にて、一つのＳｅｒからＰｒｏの点変異が存在する。
さらに、静脈内注射後の抗ＰＤ−１抗体を含む組成物の投与が、試験した用量のそれぞれにおいて、患者に臨床的利益を与えることを見出した。２０１６年９月現在、評価した患者における腫瘍応答を、表１０に説明する。
表１０：ＰＤ−１結合剤の異なる用量レジメンを投与した患者における腫瘍応答
「ＰＤ」＝進行期の病態；「ＳＤ」＝安定病態；「ＰＲ」＝部分奏効；「ＮＤ」＝評価時に決定していない
したがって、肛門、直腸、耳下腺、卵巣、乳房、ファロピウス管、子宮内膜、子宮、虫垂、前立腺、肺、子宮頸部、食道、腹膜、腎臓、及び結腸の腫瘍を含むまで、多種多様な腫瘍タイプを試験した。２０１７年７月現在、１９人の患者は、パート１においてフォローアップスキャンを受け、１９人のうち２人の患者を、応答性としてカテゴリー分けした。これらの２人の患者の両者が、ＰＲに達し：卵巣がんを有する１人の患者は、２６週間の応答の持続を有し、進行なしで３６週目に処置を終え、処置を継続中の小細胞肺がんを有する１人の患者は、３１週以上の応答の持続を有した。５人の患者が、安定病態を有し、うち２人が処置を継続していた（ファロピウス管がん、ｎ＝１；卵巣がん、ｎ＝１）。処置応答を、図７において概説する。図７におけるパネルＡは、スイマーレーンを表し、パネルＢは、典型的なＰＤ−１結合剤に対する処置応答のスパイダープロットを示す。
患者はまた、５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の４サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全その後のサイクルの間受けることができる。このレジメンに従い投与した組成物のこの抗ＰＤ−１抗体の効果を、ＭＳＳ子宮内膜がんを有する患者において試験した（表１１）。患者はまた、５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の３サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全その後のサイクルの間受け取り得るか、または患者は、５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の５サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全その後のサイクルの間受け取り得る。
表１１：ＭＳＳ子宮内膜コホートＡ２における腫瘍評価
進行期／再発性のＭＳＳ子宮内膜がんを有する２５人の患者を、抗ＰＤ−１抗体を用いて処置し、腫瘍評価のため少なくとも１回のＣＴスキャンを行った。これらの患者は、白金二重療法中または後に進行した患者、及び再発性または進行期の疾患のための抗がん療法の２種未満の系統を受けた患者である。ｉｒＰＲに達した６人の患者のうち、１人の応答を確認した。５人の患者は処置を継続し、１人の患者は、疾患進行のため処置を中止した。抗ＰＤ−１抗体を用いたこれらの臨床結果は、アテゾリズマブ及びペンブロリズマブのような薬剤を使用した従前の結果と対照的であり、驚くべきことである。
５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の４サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全てのその後のサイクルの間の投与レジメンはまた、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者及びＭＳＩ−Ｈがん（例えば、ＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がん）を有する患者に有用であり得る。他の投与レジメンは、５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の３サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全その後のサイクルの間、または５００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体を３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、第一の５サイクルの間、次に、１０００ｍｇを６週間に一回（Ｑ６Ｗ）、全その後のサイクルの間を含む。
従って、この実施例は、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む例示的なＰＤ−１結合剤は、多様ながん種類を有する患者において有望な臨床的利益を示す。
実施例４ ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１結合剤を用いた卵巣がんの処置
この実施例は、白金誘導療法に応答した進行期の卵巣がんを有する患者の第一選択の維持処置において、抗ＰＤ−１抗体と組合せたニラパリブの臨床試験を記載する。例示的なＰＤ−１結合剤は、ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体であり得る。例えば、実施例１に記載の、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む特定のＰＤ−１結合剤を評価し得る。
組織学もしくは細胞学的に証明された進行期（切除不能な）または転移性固形婦人科腫瘍（例えば、卵巣がん）を有し、白金化学療法に応答した患者を含め得る。
具体的には、この研究は、ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１結合剤を用いた、進行期の再発性卵巣がんを有する患者の処置の有効性を評価する。例示的なＰＤ−１結合剤は、ニラパリブと組合せた、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む。併用療法は、１００〜３００ｍｇの１日一回の、ニラパリブの経口投与を含み得る（例えば、１００ｍｇの濃度の３種のうち１種のカプセル剤を、各用量投与で接種し得る）。ＰＤ−１結合剤を、２００〜１０００ｍｇのＰＤ−１抗体剤の用量にて投与され得る（例えば、静脈内投与）ことを想定する。例示的な抗ＰＤ−１抗体を、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、例えば、４００ｍｇまたは５００ｍｇの固定用量にて投与し、次に、６週間に一回（Ｑ６Ｗ）８００ｍｇまたは１０００ｍｇを投与し得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１抗体薬剤は、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。処置サイクルは、１４〜４２日間、例えば、２１日間、２８日間であり得る。
臨床的に有効な画像化方法を介した固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）腫瘍評価を、進行まで全１〜３サイクルの終わりに行い得る。
患者は、疾患が進行するまで、許容できない毒性があるまで、死亡するまで、または同意を取り下げるまで、および／または追跡ロストするまで、自身に割り当てられた治療を受け続けた。
実施例５ ニラパリブを用いた肺がんの処置
この実施例は、肺がんの処置のため、ニラパリブ単独及び／または例示的なＰＤ−１抗体薬剤と組合せた臨床試験を説明する。例示的なＰＤ−１結合剤は、ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体であり得る。例えば、実施例１に記載の、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む特定のＰＤ−１結合剤を評価し得る。
組織学もしくは細胞学的に証明された進行期（切除不能な）または転移性肺がん（例えば、ＮＳＣＬＳ及び／もしくは扁平上皮がん）を有する患者を含め得る。一部の実施形態において、患者は、臨床的利益を付与することが知られている利用可能な療法による処置後に疾患が進行したか、または他の既知の処置に対し不耐容性である。
この研究は、ニラパリブ及び／または例示的なＰＤ−１結合剤を用いた進行期の肺がんを有する患者の処置の有効性を評価する。進行期の肺がん、例えば、扁平上皮がんまたはＮＳＣＬＣを有する患者を、ニラパリブ単独及び／または例示的なＰＤ−１結合剤と組合せて処置し得る。ニラパリブ処置は、１００〜３００ｍｇの１日一回の、ニラパリブの経口投与を含み得る（例えば、１００ｍｇの濃度の３種のうち１種のカプセル剤を、各用量投与で接種し得る）。ＰＤ−１結合剤を、２００〜１０００ｍｇのＰＤ−１抗体剤の用量にて投与され得る（例えば、静脈内投与）ことを想定する。例示的な抗ＰＤ−１抗体を、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、４００ｍｇまたは５００ｍｇの固定用量にて投与し、次に、６週間に一回（Ｑ６Ｗ）８００ｍｇまたは１０００ｍｇを投与し得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１抗体薬剤は、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。処置サイクルは、１４〜４２日間、例えば、２１日間、２８日間であり得る。
臨床的に有効な画像化方法を介した固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）腫瘍評価を、進行まで全１〜３サイクルの終わりに行い得る。
患者は、疾患が進行するまで、許容できない毒性があるまで、死亡するまで、または同意を取り下げるまで、および／または追跡ロストするまで、自身に割り当てられた治療を受け続けた。
実施例６ ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１結合剤を用いたＰＤ−１発現肺がんの処置
この実施例は、ＰＤ−１またはＰＤＬ−１レベルが高いとみなされる対象を含む、ＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１を発現する肺がん（例えば、ＮＳＣＬＳ及び／または扁平上皮がん）の処置のための、ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１抗体薬剤の臨床試験を説明する。例示的なＰＤ−１結合剤は、ヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体であり得る。例えば、実施例１に記載の、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む特定のＰＤ−１結合剤を評価し得る。ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１結合剤を用いたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現肺がんの併用療法の有効性を、ＰＤ−１結合剤単独での処置の有効性と比較し得る。
組織学もしくは細胞学的に証明された進行期（切除不能な）または転移性肺がん（例えば、ＮＳＣＬＳ及び／もしくは扁平上皮がん）を有する患者を含め得る。一部の実施形態において、患者は、臨床的利益を付与することが知られている利用可能な療法による処置後に疾患が進行したか、または他の既知の処置に対し不耐容性である。一部の実施形態において、肺がんは、高レベルのＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１の発現により特徴付けられる。
この試験は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現肺がんを有する患者における、ＰＤ−１結合剤単独での処置と比較した、ニラパリブと組合せた例示的なＰＤ−１結合剤を用いた進行期の肺がんを有する患者の処置の有効性を評価する。患者は、進行期の肺がん、例えば、扁平上皮がんまたはＮＳＣＬＣを有するものを含む。ＰＤ−１結合剤を、２００〜１０００ｍｇのＰＤ−１抗体剤の用量にて投与され得る（例えば、静脈内投与）ことを想定する。ニラパリブ処置は、１００〜３００ｍｇの１日一回の、ニラパリブの経口投与を含み得る（例えば、１００ｍｇの濃度の３種のうち１種のカプセル剤を、各用量投与で接種し得る）。例示的な抗ＰＤ−１抗体を、３週間に一回（Ｑ３Ｗ）、４００ｍｇまたは５００ｍｇの固定用量にて投与し、次に、６週間に一回（Ｑ６Ｗ）８００ｍｇまたは１０００ｍｇを投与し得る。一部の実施形態において、ＰＤ−１抗体薬剤は、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量にて投与される。処置サイクルは、１４〜４２日間、例えば、２１日間、２８日間であり得る。
臨床的に有効な画像化方法を介した固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）腫瘍評価を、進行まで全１〜３サイクルの終わりに行い得る。
患者は、疾患が進行するまで、許容できない毒性があるまで、死亡するまで、または同意を取り下げるまで、および／または追跡ロストするまで、自身に割り当てられた治療を受け続けた。
このように本発明の少なくともいくつかの態様および実施形態を記載したが、様々な変更、変形および改善が当業者には容易に明白であることを認識されたい。かかる変更、変形および改善は、本開示の一部であることが意図され、そして本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。したがって、上記の記載および図面は、例示のみを目的としており、本発明は以下の請求項により詳細に記載される。
等価物
本明細書において、明細書中及び請求項中の「一つの（ａ）」及び「一つの（ａｎ）」という冠詞は、反対のことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むように理解されるべきである。あるグループの一つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対のことが示されない限り、または文脈から別のことが明らかでない限り、そのグループメンバーの一つ、二つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する場合、満たされているとみなされる。本発明は、グループのうちのちょうど一つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。また本発明は、二つ以上の、または全てのグループメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。さらに、本発明が、全ての変形形態、組合せ、及び並べ替えを包含し、別段の指示がない限り、または矛盾または不一致が生じるであろうことが当業者に明らかであると考えられない限り、挙げられた請求項の一つ以上の請求項からの一つ以上の限定、要素、条項、説明的用語等は、同じ基本請求項に従属する（または、関連する任意の他の請求項として）別の請求項に導入されることも理解されたい。要素がリストとして提示されている場合（例えば、マルクーシュグループまたは同様の形式で）、要素の各サブグループも開示されており、任意の要素がそのグループから取り除かれてもよいということを理解されたい。概して、本発明、または本発明の態様が特定の要素、特徴等を含むものとして言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、このような要素、特徴等からなる、またはこれらから本質的になると理解されるべきである。明快にするため、このような実施形態は、あらゆる場合において、本明細書で文字通りに具体的に記載されているわけではない。また、本発明の任意の実施形態または態様は、本明細書において具体的な除外について挙げられているかどうかにかかわらず、明白に請求項から除外され得ることも理解されるべきである。本発明の背景を説明し、その実施に関しさらなる詳細を提供するために本明細書で参照されている刊行物、ウェブサイト、及びその他の参考資料は、参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (267)

  1. 対象における障害を処置する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）を阻害可能な薬剤を投与することを含み、前記治療有効用量が、約１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜２０００ｍｇのフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；約２０００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  2. 対象におけるＴ細胞活性化またはＴ細胞エフェクター機能を増大させる方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含み、前記治療有効用量が、約１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜２０００ｍｇのフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；約２０００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  3. 対象における腫瘍を低減するまたは腫瘍細胞成長を阻害する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含み、前記治療有効用量が、約１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜２０００ｍｇの間のフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；約２０００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  4. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含み、前記治療有効用量が、約１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜２０００ｍｇの間のフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；約２０００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  5. 対象における免疫応答を強化するまたは免疫細胞活性を増大させる方法であって、治療有効用量の、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）シグナリングを阻害可能な薬剤を投与することを含み、前記治療有効用量が、約１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ；約１００〜２０００ｍｇの間のフラット用量；約１００ｍｇのフラット用量；約２００ｍｇのフラット用量；約３００ｍｇのフラット用量；約４００ｍｇのフラット用量；約５００ｍｇのフラット用量；約６００ｍｇのフラット用量；約７００ｍｇのフラット用量；約８００ｍｇのフラット用量；約９００ｍｇのフラット用量；約１０００ｍｇのフラット用量；約１１００ｍｇのフラット用量；約１２００ｍｇのフラット用量；約１３００ｍｇのフラット用量；約１４００ｍｇのフラット用量；約１５００ｍｇのフラット用量；約１６００ｍｇのフラット用量；約１７００ｍｇのフラット用量；約１８００ｍｇのフラット用量；約１９００ｍｇのフラット用量；約２０００ｍｇのフラット用量；約１ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｍｇ／ｋｇである、方法。
  6. 前記免疫応答が、液性または細胞媒介免疫応答である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記免疫応答がＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞応答である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記免疫応答がＢ細胞応答である、請求項６に記載の方法。
  9. 前記治療有効用量が約１ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記治療有効用量が約３ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記治療有効用量が約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記治療有効用量が約１００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記治療有効用量が約２００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記治療有効用量が約３００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記治療有効用量が約４００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記治療有効用量が約５００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記治療有効用量が約６００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記治療有効用量が約７００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記治療有効用量が約８００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記治療有効用量が約９００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記治療有効用量が約１０００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記治療有効用量が約１１００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記治療有効用量が約１２００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記治療有効用量が約１３００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記治療有効用量が約１４００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記治療有効用量が約１５００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記治療有効用量が約１６００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記治療有効用量が約１７００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記治療有効用量が約１８００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記治療有効用量が約１９００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記治療有効用量が約２０００ｍｇのフラット用量である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記薬剤が、１週間に一回、２週間に一回、３週間に一回、４週間に一回、５週間に一回、６週間に一回以上の投与間隔にて投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記薬剤が３週間に一回または６週間に一回の投与間隔にて投与される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記薬剤が、２、３、４、５、６サイクルまたはそれ以上のサイクルの間投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記薬剤が、３、４、または５サイクルの間投与される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記薬剤が、４サイクルの間投与される、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記薬剤が、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間投与される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記臨床的利益が、安定病態（「ＳＤ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、及び／または完全奏効（「ＣＲ」）である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ＰＲまたはＣＲが、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記薬剤が、臨床的利益を維持するためにより長い期間の間投与される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記薬剤が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０週間、またはそれ以上の期間の間投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記薬剤が、前記対象に、定期的に約５００ｍｇまたは１０００ｍｇの用量にて投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記薬剤が、前記対象に、定期的に約５００ｍｇの用量にて投与される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記薬剤が、前記対象に、３週間に一回、投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 前記薬剤が、２、３、４、５、６サイクルまたはそれ以上のサイクルの間投与される、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記薬剤が、３、４、または５サイクルの間投与される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記薬剤が、４サイクルの間投与される、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記薬剤が、前記対象に、定期的に約１０００ｍｇの用量にて投与される、請求項４２に記載の方法。
  49. 前記薬剤が、前記対象に、６週間に一回以上投与される、請求項４２または４８に記載の方法。
  50. 前記薬剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３、４、または５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項４２に記載の方法。
  51. 前記約１０００ｍｇの６週間に一回以上の投与が、臨床的利益を維持するために継続される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記薬剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記薬剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、４サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項５０または５１に記載の方法。
  54. 前記薬剤阻害剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項５０または５１に記載の方法。
  55. 前記１０００ｍｇの第二用量が６週間に一回、投与される、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記障害がＴ細胞機能不全障害である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記障害ががんである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記がんが：
    ｉ）高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を伴うがん、
    ｉｉ）マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であるがん、
    ｉｉｉ）マイクロサテライト不安定性により特徴づけられるがん、
    ｉｖ）高頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｈ）を有するがん、
    ｖ）低頻度マイクロサテライト不安定性状態（ＭＳＩ−Ｌ）を有するがん、
    ｖｉ）高ＴＭＢ及びＭＳＩ−Ｈを伴うがん、
    ｖｉｉ）高ＴＭＢ及びＭＳＩ−ＬまたはＭＳＳを伴うがん、
    ｖｉｉｉ）不完全なＤＮＡミスマッチ修復システムを有するがん、
    ｉｘ）ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子における欠陥を有するがん、
    ｘ）超変異性がん、
    ｘｉ）ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を含むがん、
    ｘｉｉ）ポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を含むがん、
    ｘｉｉｉ）相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有するがん、
    ｘｉｖ）腺がん、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、ファロピウス管がん、精巣がん、原発性腹膜がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、小腸がん、肛門の扁平上皮がん、陰茎の扁平上皮がん、子宮頸部の扁平上皮がん、膣の扁平上皮がん、外陰部の扁平上皮がん、軟部組織肉腫、黒色腫、腎細胞がん、肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん、肝臓がん、甲状腺がん、喉頭がん、唾液腺がん、食道がん、頭頚部がん、頭頸部の扁平上皮がん、前立腺がん、膵臓のがん、中皮腫、メルケル細胞がん、肉腫、神経膠芽腫、血液がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、中枢神経系腫瘍、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児性横紋筋肉腫、骨肉腫、もしくはウィルムス腫瘍、または
    ｘｖ）ｘｉｖ）のがんであって、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌである、マイクロサテライト不安定性により特徴づけられる、ＭＳＩ−Ｈである、高ＴＭＢを有す、高ＴＭＢを有しかつＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌである、高ＴＭＢを有しかつＭＳＩ−Ｈである、不完全なＤＮＡミスマッチ修復システムを有する、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子における欠陥を有する、超変異性がんである、ＨＲＤがんである、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）における変異を含む、またはポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）における変異を含むがん、のいずれかである、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記がんが、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有するがんである、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記がんが子宮内膜がんであり、任意選択でＭＳＩ−ＨまたはＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌの子宮内膜がんである、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記がんが、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈがんであり、任意選択でＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜がんである、請求項５８に記載の方法。
  62. 前記がんが、乳がんであり、任意選択でトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項５８に記載の方法。
  63. 前記がんが、卵巣がんであり、任意選択で上皮性卵巣がんである、請求項５８に記載の方法。
  64. 前記がんが、肺がんであり、任意選択で非小細胞肺がんである、請求項５８に記載の方法。
  65. 前記がんが黒色腫である、請求項５８に記載の方法。
  66. 前記がんが結腸直腸がんである、請求項５８に記載の方法。
  67. 前記がんが、肛門の扁平上皮がん、陰茎の扁平上皮がん、子宮頸部の扁平上皮がん、膣の扁平上皮がん、または外陰部の扁平上皮がんである、請求項５８に記載の方法。
  68. 前記がんが急性骨髄性白血病である、請求項５８に記載の方法。
  69. 前記がんが急性リンパ芽球性白血病である、請求項５８に記載の方法。
  70. 前記がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項５８に記載の方法。
  71. 前記がんがホジキンリンパ腫である、請求項５８に記載の方法。
  72. 前記がんが神経芽細胞腫である、請求項５８に記載の方法。
  73. 前記がんが中枢神経系腫瘍である、請求項５８に記載の方法。
  74. 前記がんがびまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）である、請求項５８に記載の方法。
  75. 前記がんがユーイング肉腫である、請求項５８に記載の方法。
  76. 前記がんが胎児性横紋筋肉腫である、請求項５８に記載の方法。
  77. 前記がんが骨肉腫である、請求項５８に記載の方法。
  78. 前記がんがウィルムス腫瘍である、請求項５８に記載の方法。
  79. 前記がんが軟部組織肉腫である、請求項５８に記載の方法。
  80. 前記がんが平滑筋肉腫である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記対象が、免疫チェックポイント阻害剤をさらに投与されたか、または今後投与され、その結果、前記哺乳類が前記薬剤及び前記免疫チェックポイント阻害剤を受ける、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 一種、二種、または三種の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンタンパク質３（ＴＩＭ−３）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、またはコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を阻害する薬剤である、請求項８１または８２に記載の方法。
  84. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＭ−３阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記ＴＩＭ−３阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記ＴＩＭ−３阻害剤がＴＩＭ−３結合剤である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記ＴＩＭ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記ＣＴＬＡ−４阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記ＣＴＬＡ−４阻害剤がＣＴＬＡ−４結合剤である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＣＴＬＡ−４結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＬＡＧ−３阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記ＬＡＧ−３阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記ＬＡＧ−３阻害剤がＬＡＧ−３結合剤である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＬＡＧ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＧＩＴ阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ＴＩＧＩＴ阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記ＴＩＧＩＴ阻害剤がＴＩＧＩＴ結合剤である、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記ＴＩＧＩＴ結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＩＤＯ阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記ＩＤＯ阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記ＩＤＯ阻害剤が小分子である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記ＩＤＯ阻害剤が、ＩＤＯ結合剤であり、任意選択で抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片であるＩＤＯ結合剤である、請求項１００に記載の方法。
  104. 前記免疫チェックポイント阻害剤がＣＳＦ１Ｒ阻害剤である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、毒素、またはＰＤ−１結合剤である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が小分子である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、ＣＳＦ１Ｒ結合剤であり、任意選択で抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片であるＣＳＦ１Ｒ薬剤である、請求項１０５に記載の方法。
  108. 免疫チェックポイント阻害剤のうちの少なくとも二つを投与することを含む、請求項８１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 第三のチェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記対象が、前記薬剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＬＡＧ−３阻害剤の各々を用いた処置を受けて、その結果前記対象が三つ全てを受ける、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  111. 前記対象がＣＴＬＡ−４阻害剤を用いた処置を受けて、その結果前記対象が四つ全てを受けることをさらに含む、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記対象が、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する薬剤をさらに投与されたか、または今後投与される、請求項１〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が：ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ １５、ＣＥＰ ８９８３、ＣＥＰ ９７２２、ＤＲ ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ ３１６２）、ＩＭＰ ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ ２８９、ＪＰＩ ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０結合体、ＭＰ １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ １０２５、ＮＵ １０６４、ＮＵ １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ １２８７６３、Ｒ ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ １０１、ＳＣ １０１９１４、シムミパリブ（ｓｉｍｍｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、及びこれらの塩または誘導体からなる群より選択される、請求項１１２または１１３に記載の方法。
  115. 前記対象が、前記薬剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＰＡＲＰを阻害する阻害剤の各々を用いた処置を受けて、その結果前記対象が三つ全てを受ける、請求項１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記対象がＬＡＧ−３阻害剤を用いた処置を受けて、その結果前記対象が四つ全てを受けることをさらに含む、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記対象が、前記薬剤、ＬＡＧ−３阻害剤、及びＰＡＲＰを阻害する阻害剤の各々を用いた処置を受けて、その結果前記対象が三つ全てを受ける、請求項１１２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記対象がＴＩＭ−３阻害剤を用いた処置を受けて、その結果前記対象が四つ全てを受けることをさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記対象が、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し抵抗性である、請求項１〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記対象が、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に対し難治性である、請求項１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記対象を、ＰＤ−１を阻害する薬剤を用いた処置に感作させる、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記対象が疲弊した免疫細胞を含む、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記疲弊した免疫細胞が疲弊したＴ細胞である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記対象がヒトである、請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記対象が、過去に一つ以上の異なるがん処置モダリティーを用いて処置されたことがある、請求項１〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記対象が、過去に手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上を用いて処置されたことがある、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記対象が、過去に細胞傷害性療法を用いて処置されたことがある、請求項１２５または１２６に記載の方法。
  128. 前記対象が、過去に化学療法を用いて処置されたことがある、請求項１２５〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 別の治療剤または処置を投与することをさらに含む、請求項１〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. 手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生剤、または抗炎症薬のうちの一つ以上を投与することをさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
  131. 化学療法を投与することをさらに含む、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記薬剤がＰＤ−１結合剤である、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記ＰＤ−１結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記ＰＤ−１結合剤が抗体である、請求項１〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号９、１０、または１１に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する一つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  136. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号９、１０、または１１の配列を有する二つまたは三つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号１２、１３、または１４に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する一つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３３〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号１２、１３、または１４の二つまたは三つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３３〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号９、１０、及び１１より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４より選択される一つ以上のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  140. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号９、１０、及び１１の配列を有する三つのＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに／または配列番号１２、１３、及び１４の配列を有する三つのＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１３９に記載の方法。
  141. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号１もしくは配列番号７に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  142. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号２もしくは配列番号８に対し、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む、請求項１３３、１３４、または１４１に記載の方法。
  143. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号１または配列番号７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び配列番号２または配列番号８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  144. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号３に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  145. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号４に対し少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１３３、１３４、または１４４に記載の方法。
  146. 前記ＰＤ−１結合剤が、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖、及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１３３または１３４に記載の方法。
  147. 前記ＰＤ−１結合剤が、約５００ｍｇ及び／または約１０００ｍｇである量にて投与される、請求項１３２〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記ＰＤ−１結合剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３、４、または５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項１４７に記載の方法。
  149. 前記ＰＤ−１結合剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記ＰＤ−１結合剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、４サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項１４８に記載の方法。
  151. 前記ＰＤ−１結合剤が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項１４８に記載の方法。
  152. 前記第二用量が、約１０００ｍｇの６週間に一回のものである、請求項１４８〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記薬剤が静脈内に投与される、請求項１〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記薬剤が静脈内注入によって投与される、請求項１５３に記載の方法。
  155. がんを治療するための方法であって、
    処置を必要とする患者に、治療有効用量の抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、投与間隔にて投与することを含み、
    前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  156. がんを治療するための方法であって、
    処置を必要とする患者に、治療有効用量の抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、投与間隔にて投与することを含み、
    前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号１もしくは配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号２もしくは配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む、方法。
  157. がんを治療するための方法であって、
    処置を必要とする患者に、治療有効用量の抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、臨床的利益を達成するのに十分な期間の間、投与間隔にて投与することを含み、
    前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号３を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び／または及び配列番号４を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含む、方法。
  158. 前記臨床的利益が、安定病態（「ＳＤ」）、部分奏効（「ＰＲ」）、及び／または完全奏効（「ＣＲ」）である、請求項１５５〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 前記臨床的利益がＳＤである、請求項１５８に記載の方法。
  160. 前記臨床的利益が、ＰＲである、請求項１５８に記載の方法。
  161. 前記臨床的利益が、ＣＲである、請求項１５８に記載の方法。
  162. 前記ＰＲまたはＣＲが、固形がんの治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される、請求項１６０または１６１のいずれか一項に記載の方法。
  163. 前記患者が、ＰＯＬＥ（ＤＮＡポリメラーゼイプシロン）またはＰＯＬＤ（ＤＮＡポリメラーゼデルタ）変異に関連するがんを有する、請求項１５５のいずれか一項に記載の方法。
  164. 前記ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異がエキソヌクレアーゼドメイン内にある、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異が生殖系列変異である、請求項１６３または１６４に記載の方法。
  166. 前記ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異が散発性変異である、請求項１６３または１６４に記載の方法。
  167. ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異を有するがんを有する患者を最初に同定するステップをさらに含む、請求項１６３〜１６６のいずれか一項に記載の方法。
  168. 前記ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤ変異がシークエンシングを用いて同定される、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記患者がマイクロサテライト不安定性を有するがんを有する、項１５５〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
  170. 前記患者がＭＳＩ−Ｈがんを有する、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記がんが、ＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈがんであり、任意選択でＰＯＬＥまたはＰＯＬＤにおける変異を含むＭＳＩ−Ｈ非子宮内膜がんである、請求項１７０に記載の方法。
  172. 前記患者がＭＳＩ−Ｌがんを有する、請求項１６９に記載の方法。
  173. 前記患者がマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）がんを有する、請求項１５５〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
  174. がんを有する前記患者が、相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有する、請求項１５５〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
  175. 前記患者が固形腫瘍を有する、請求項１５５〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
  176. 前記患者が進行期の固形腫瘍を有する、請求項１７５に記載の方法。
  177. 前記患者が転移性固形腫瘍を有する、請求項１７５に記載の方法。
  178. 前記患者が、頭頸部がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、黒色腫、メルケル細胞がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、子宮内膜がん、卵巣がん、ファロピウス管がん、原発性腹膜がん、乳がん、前立腺がん、口腔腺がん、胸腺腫、副腎皮質がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、虫垂がん、尿路上皮細胞がん、扁平上皮がん、軟部組織肉腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、中枢神経系腫瘍、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、ユーイング肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＳ）、骨肉腫、またはウィルムス腫瘍を有する、請求項１５５〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. 前記がんが相同組換え修復異常／相同修復異常（「ＨＲＤ」）を有する、請求項１５５〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 前記患者が子宮内膜がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  181. 前記患者がマイクロサテライト不安定性を有する子宮内膜がんを有する、請求項１８０に記載の方法。
  182. 前記患者がＭＳＩ−Ｈ子宮内膜がんを有する、請求項１８０に記載の方法。
  183. 前記患者がＭＳＳ／ＭＳＩ−Ｌ子宮内膜がんを有する、請求項８０に記載の方法。
  184. 前記患者が乳がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  185. 前記患者がトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する、請求項１８４に記載の方法。
  186. 前記患者が卵巣がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  187. 前記卵巣がんが上皮性卵巣がんである、請求項１８６に記載の方法。
  188. 前記卵巣がんが、重篤な卵巣または明細胞卵巣がんである、請求項１７８に記載の方法。
  189. 前記患者が肺がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  190. 前記肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１８９に記載の方法。
  191. 前記患者が黒色腫を有する、請求項１７８に記載の方法。
  192. 前記患者が結腸直腸がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  193. 前記患者が扁平上皮がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  194. 前記扁平上皮がんが、肛門の扁平上皮がん、陰茎の扁平上皮がん、子宮頸部の扁平上皮がん、膣の扁平上皮がん、または外陰部の扁平上皮がんである、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記患者がファロピウス管がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  196. 前記患者が、重篤または明細胞ファロピウス管がんを有する、請求項１９５に記載の方法。
  197. 前記患者が原発性腹膜がんを有する、請求項１７８に記載の方法。
  198. 前記患者が、重篤または明細胞原発性腹膜がんを有する、請求項１９７に記載の方法。
  199. 前記患者が軟部組織肉腫を有する、請求項１７８に記載の方法。
  200. 前記患者が平滑筋肉腫を有する、請求項１９９に記載の方法。
  201. 前記患者が血液がんを有する、請求項１５５〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記血液がんが、ＤＬＢＣＬ、ＨＬ、ＮＨＬ、ＦＬ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、またはＭＭである、請求項２０１に記載の方法。
  203. 前記患者が、過去にがん処置モダリティーを用いて処置されたことがない、請求項１５５〜２０２のいずれか一項記載の方法。
  204. 前記患者が、過去に一つ以上の異なるがん処置モダリティーを用いて処置されたことがある、請求項１５５〜２０２のいずれか一項に記載の方法。
  205. 前記一つ以上の異なるがん処置モダリティーが、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法を含む、請求項２０４に記載の方法。
  206. 前記重鎖可変領域が配列番号１を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号２を含む、請求項１５５〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
  207. 前記重鎖可変領域が配列番号７を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号８を含む、請求項１５５〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
  208. 前記重鎖可変領域が配列番号３を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号４を含む、請求項１５５〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
  209. 前記治療有効用量が１、３、または１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１５５〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
  210. 前記治療有効用量が約１００〜約２，０００ｍｇの間のフラット用量である、請求項１５５〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
  211. 前記治療有効用量が約１００ｍｇ〜１，２００ｍｇの間のフラット用量である、請求項２１０に記載の方法。
  212. 前記治療有効用量が約１００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  213. 前記治療有効用量が約２００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  214. 前記治療有効用量が約３００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  215. 前記治療有効用量が約４００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  216. 前記治療有効用量が約５００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  217. 前記治療有効用量が約６００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  218. 前記治療有効用量が約７００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  219. 前記治療有効用量が約８００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  220. 前記治療有効用量が約９００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  221. 前記治療有効用量が約１０００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  222. 前記治療有効用量が約１１００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  223. 前記治療有効用量が約１２００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  224. 前記治療有効用量が約１３００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  225. 前記治療有効用量が約１４００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  226. 前記治療有効用量が約１５００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  227. 前記治療有効用量が約１６００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  228. 前記治療有効用量が約１７００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  229. 前記治療有効用量が約１８００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  230. 前記治療有効用量が約１９００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  231. 前記治療有効用量が約２０００ｍｇである、請求項２１０に記載の方法。
  232. 前記抗ＰＤ−１抗体が、１週間に一回、２週間に一回、３週間に一回、４週間に一回、５週間に一回、または６週間に一回の投与間隔にて投与される、請求項１５５〜２３１のいずれか一項に記載の方法。
  233. ３週間に一回である投与間隔を含む、請求項２３２に記載の方法。
  234. ６週間に一回である投与間隔を含む、請求項２３２または２３３に記載の方法。
  235. 前記抗ＰＤ−１抗体が、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０週間の期間の間投与される、請求項１５５〜２３４のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記抗ＰＤ−１抗体が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３、４、または５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項１５５〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
  237. 前記抗ＰＤ−１抗体が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、３サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項２３６に記載の方法。
  238. 前記抗ＰＤ−１抗体が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、４サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項２３６に記載の方法。
  239. 前記抗ＰＤ−１抗体が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、５サイクルの間投与され、次に約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回以上投与される、請求項２３６に記載の方法。
  240. 前記１０００ｍｇの第二用量が６週間に一回、投与される、請求項２３６〜２３９のいずれか一項に記載の方法。
  241. 前記抗ＰＤ−１抗体の前記投与が、前記患者において１０μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬ以内の平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１５５〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
  242. 前記平均Ｃｍａｘが、前記患者において約２０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、または約２００μｇ／ｍＬである、請求項２４１に記載の方法。
  243. 前記抗ＰＤ−１抗体の前記投与が、前記患者において２５００ｈ＊μｇ／ｍＬ〜５００００ｈ＊μｇ／ｍＬ以内の平均ＡＵＣ０−３３６ｈをもたらす、請求項１５５〜２４２のいずれか一項に記載の方法。
  244. 前記平均ＡＵＣ０−３３６ｈが、約３４００ｈ＊μｇ／ｍＬ、約１１０００ｈ＊μｇ／ｍＬ、または約３６８００ｈ＊μｇ／ｍＬである、請求項２４３に記載の方法。
  245. 前記抗ＰＤ−１抗体が静脈内に投与される、請求項１５５〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
  246. 前記抗ＰＤ−１抗体が静脈内注入によって投与される、請求項２４５に記載の方法。
  247. 前記抗ＰＤ−１抗体が追加療法と共に投与される、請求項１５５〜２４６のいずれか一項に記載の方法。
  248. 前記追加療法が、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法である、請求項２４７に記載の方法。
  249. 前記追加療法が抗ＬＡＧ−３抗体及び／または抗ＴＩＭ−３抗体を用いた処置を含む、請求項２４８に記載の方法。
  250. 前記追加療法がＰＡＲＰ阻害剤を用いた処置を含む、請求項２４７に記載の方法。
  251. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、及び／またはベリパリブである、請求項２５０に記載の方法。
  252. 前記ＰＡＲＰ阻害剤がニラパリブである、請求項２５１に記載の方法。
  253. 前記抗ＰＤ−１抗体の前記治療有効用量及び／または前記臨床的利益を達成した後の前記投与間隔を調整する工程をさらに含む、請求項１５５〜２５２のいずれか一項に記載の方法。
  254. がんを治療するための方法であって、
    処置を必要とする患者に、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を、第一用量にて、第一間隔で第一期間の間投与すること；
    前記患者に前記抗ＰＤ−１抗体を、第二用量にて、第二間隔で第二の期間投与することを含み；
    前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９、１０、及び１１のＣＤＲ配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１２、１３、及び１４のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  255. 前記第一用量及び前記第二用量が異なる、請求項２５４に記載の方法。
  256. 前記第一用量が５００ｍｇであり、前記第二用量が１０００ｍｇである、請求項２５５に記載の方法。
  257. 前記第一間隔及び前記第二間隔が異なる、請求項２５４〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
  258. 前記第一間隔が３週間に一回であり、前記第二間隔が６週間に一回である、請求項２５７に記載の方法。
  259. 前記抗ＰＤ−１抗体が、約５００ｍｇの第一用量にて３週間に一回、２〜６投与サイクルの間投与され、次に疾患進行まで、約１０００ｍｇの第二用量にて６週間に一回、投与される、請求項２５４〜２５８のいずれか一項に記載の方法。
  260. 卵巣癌、ファロピウス管がん、または原発性腹膜がんを処置する方法であって、
    処置を必要とする患者に、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を投与すること、及び
    ニラパリブを投与することを含む、方法。
  261. 前記がんが卵巣がんである、請求項２６０に記載の方法。
  262. 肺がんを治療するための方法であって、
    処置を必要とする患者に、抗プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）抗体を投与すること、及び
    ニラパリブを投与することを含む、方法。
  263. 前記肺がんが、ＮＳＣＬＣまたは扁平上皮がんである、請求項２６２に記載の方法。
  264. 前記肺がんが、ＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１発現により特徴付けられる、請求項２６２または２６３に記載の方法。
  265. 前記がんが進行期のがんである、請求項２５４〜２６４のいずれか一項に記載の方法。
  266. 前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号１もしくは配列番号７を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、及び／または配列番号２もしくは配列番号８を含むアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む、請求項２５４〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
  267. 前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号３を含む重鎖可変領域及び配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２５４〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
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