BR112019014187A2

BR112019014187A2 - Métodos de tratamento de câncer com anticorpos anti-pd-1

Info

Publication number: BR112019014187A2
Application number: BR112019014187-1A
Authority: BR
Inventors: Jenkins David; Laken Haley; Im Ellie; Diaz Allene; Lu Sharon
Original assignee: Tesaro, Inc.
Priority date: 2017-01-09
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2020-02-11
Also published as: EP3565844A1; PT3565844T; IL267804A; JP7110206B6; MA47208A; DK3565844T5; JP2020504141A; IL267804B1; EP4219563A3; IL267804B2; CN110382545A; PL3565844T3; FI3565844T3; KR102606252B1; US20230111418A1; JP7110206B2; AU2018206481A1; ZA201904316B; MX2019008207A; HUE061842T2

Abstract

a presente invenção fornece métodos de administração de determinados agentes de ligação a pd-1 a pacientes com câncer. também são explicitamente fornecidos regimes de dosagem para composições compreendendo um agente de ligação a pd-1

Description

“MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER COM ANTICORPOS ANTI-PD1”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. n° 62/444.336, depositado em 9 de janeiro de 2017, Pedido Provisório U.S. n° 62/477.423, arquivado em 27 de março de 2017, Pedido Provisório U.S. n° 62/491.220, arquivado em 27 de abril de 2017 e o Pedido Provisório U.S. n° 62/556.386, apresentado em 9 de setembro de 2017, cada um dos quais é incorporado por referência em sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIA [0002] O presente relatório descritivo faz referência a uma Listagem de Sequência fornecida em formato eletrônico como um arquivo ASCII.txt chamado “TSR-006 SEQ LIST_ST25” que foi gerado em 8 de janeiro de 2018 e possui 14.555 bytes de tamanho.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] O câncer é um grave problema de saúde pública, com cerca de 600.920 pessoas nos Estados Unidos da América, que devem morrer de câncer apenas em 2017, segundo a American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2017(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-factsfigures/cancer-facts-figures-2017.html). Em conformidade, continua a haver necessidade de terapias eficazes para tratar pacientes com câncer.

SUMÁRIO [0004] A presente invenção engloba um reconhecimento de que certos regimes de dosagem para agentes que são capazes de inibir antiproteína de morte programada-1 (PD-1) (por exemplo, agentes de ligação à PD-1) são úteis para tratar distúrbios, tal como câncer.

[0005] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é um agente de ligação à PD-1. Em uma modalidade, um agente de ligação à PD-1 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Em

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2/169 algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é um agente de anticorpo (ou seja, um agente de anticorpo anti-PD1).

[0006] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 9, 10 ou 11. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com duas ou três sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 9, 10 ou 11.

[0007] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia leve com duas ou três sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 12,13 e 14.

[0008] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com duas ou mais sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três CDRs que possuem sequências das

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SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três CDRs que possuem sequências das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve com três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14.

[0009] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:7. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 7.

[0010] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de

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4/169 cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 8.

[0011] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

[0012] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 3.

[0013] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 4.

[0014] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[0015] Os agentes de ligação à PD-1 podem ser qualquer agente de ligação à PD-1 conhecido na técnica. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab, TSR-042, PDR-001, tislelizumab (BGB-A317), cemiplimab (REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012. , BI-754091, IBI-308, camrelizumab (HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021 , SHR-1316, PF-06801591,

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LZM009, KN-035, AB122, genolimzumab (CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK 104, ou GLS-010, ou qualquer um dos anticorpos PD-1 divulgados em WO2014/179664.

[0016] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, agente de anticorpo anti-PD-1) liga-se a um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a qualquer um ou mais dos seus ligantes putativos. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, agente de anticorpo anti-PD-1) liga-se a um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a dois ou mais dos seus ligantes putativos. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, agente de anticorpo anti-PD-1) se liga a um epítopo de uma proteína PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a PD-L1 e/ou PD-L2. Os agentes de ligação à PD-1 (por exemplo, agentes de anticorpo antiPD-1) da presente divulgação pode compreender uma região constante de cadeia pesada (F_c) de qualquer classe adequada. Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 (por exemplo, anticorpo anti-PD-1) compreende uma região constante de cadeia pesada que é baseada em anticorpos lgG1, lgG2 ou lgG4 de tipo selvagem ou suas variantes.

[0017] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito administrando uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de Proteína de Morte Programada-1 (PD-1). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma

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6/169 dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[0018] A presente divulgação fornece métodos para aumentar a ativação de células T ou função efetora de células T em um sujeito, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir sinalização de Proteína de Morte Programada-1 (PD-1). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose

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7/169 terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[0019] A presente divulgação fornece métodos para reduzir tumores ou inibir o crescimento de células tumorais em um sujeito, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização de Proteína de Morte Programada-1 (PD-1). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, umadose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, umadose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, umadose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades,

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8/169 uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[0020] A presente divulgação fornece métodos para induzir uma resposta imune em um sujeito, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de Proteína de Morte Programada-1 (PD-1). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[0021] A presente divulgação fornece métodos para potencializar uma

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9/169 resposta imunológica ou aumentar a atividade de uma célula imune em um sujeito, cujo método compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de um agente capaz de inibir a sinalização de Proteína de Morte Programada-1 (PD-1). Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta imune humoral ou mediada por célula. Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta de células T CD4 ou CD8. Nas modalidades, uma resposta imune é uma resposta de células B. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1,3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo antiPD-1 descrito neste documento).

[0022] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer que incluem administrar composições que distribuem agentes de ligação

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10/169 à PD-1 em particular. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 administrado em uma quantidade que é de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, cerca de 100 mg; cerca de 200 mg; cerca de 300 mg; cerca de 400 mg; cerca de 500 mg; cerca de 600 mg; cerca de 700 mg cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg, ou cerca de 2000 mg). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma quantidade que é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um inibidor de PD-1 é qualquer agente de ligação à PD-1 descrito neste documento (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[0023] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento um anticorpo antiproteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico. Nas modalidades, um anticorpo antiPD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 compreende um domínio variável de

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11/169 cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8. Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 compreende um polipeptideo de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:3 e/ou polipeptideo de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:4. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg.

[0024] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento um anticorpo antiproteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um primeiro intervalo de administração por um

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12/169 primeiro; e administrar ao paciente o anticorpo anti-PD-1 em uma segunda dose em um segundo intervalo por um segundo período. Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8. Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:3 e/ou polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:4. Nas modalidades, uma dose é de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose é uma dose fixa de cerca de 100 - 2000 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; ou uma dose fixa de cerca de 2000 mg). Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg. Nas modalidades, uma dose é de cerca de 3 mg/kg. Nas modalidades, uma dose é de cerca de 10 mg/kg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 500 mg. Nas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 800 mg. Nas

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13/169 modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são diferentes. Nas modalidades, a primeira dose é de cerca de 500 mg e a segunda dose é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, o primeiro intervalo e o segundo intervalo são diferentes. Nas modalidades, o primeiro intervalo é uma vez a cada três semanas e o segundo intervalo é uma vez a cada seis semanas. Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose de 500 mg uma vez a cada três semanas durante o primeiro período de 2-6 ciclos de dosagem (por exemplo, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem) e a segunda dose de 1000 mg uma vez a cada seis semanas até que a terapia seja interrompida (por exemplo, devido à progressão da doença, um evento adverso ou por determinação de um médico). Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose de 500 mg uma vez a cada três semanas durante os primeiros três ciclos de dosagem e na segunda dose de 1000 mg uma vez a cada seis semanas ou mais até que a terapia seja descontinuada (por exemplo, devido a progressão da doença, um evento adverso ou por determinação de um médico). Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose de 500 mg uma vez a cada três semanas durante os primeiros quatro ciclos de dosagem e na segunda dose de 1000 mg uma vez a cada seis semanas ou mais até a terapia ser descontinuada (por exemplo, devido à progressão da doença, um evento adverso ou por determinação de um médico). Nas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose de 500 mg uma vez a cada três semanas durante os primeiros cinco ciclos de dosagem e na segunda dose de 1000 mg uma vez a cada seis semanas ou mais até que a terapia seja interrompida (por exemplo, devido à progressão da doença, um evento adverso ou por determinação de um médico). Nas modalidades, a segunda dose é administrada uma vez a cada seis semanas.

[0025] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg de um agente de ligação à

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PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg/kg de um agente de ligação à PD1. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD1 descrito neste documento.

[0026] Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 200 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, umadose terapeuticamente eficaz é de cerca de 400 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, umadose terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, umadose terapeuticamente eficaz é de cerca de 600 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 700 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg de um agente de ligação à PD-1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1100 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose

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15/169 terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1300 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1400 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1500 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1600 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1700 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1800 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1900 mg de um agente de ligação à PD1. Em qualquer um dos métodos descritos neste documento, uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 2000 mg de um agente de ligação à PD1. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD1 descrito neste documento.

[0027] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez por semana (Q1W), uma vez a cada 2 semanas (Q2W), uma vez a cada 3 semanas (Q3W), uma vez a cada 4 semanas (Q4W), uma vez a cada 5 semanas (Q5W), ou uma vez a cada 6 semanas (Q6W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez por semana (Q1W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 2 semanas (Q2W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de

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16/169 tratamento) de uma vez a cada três semanas (Q3W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 4 semanas (Q4W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 5 semanas (Q5W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em um intervalo de administração (ou ciclo de tratamento) de uma vez a cada 6 semanas (Q6W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado por um período de pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 semanas ou mais. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado no primeiro dia de um ciclo de tratamento ou dentro de 1, 2 ou 3 dias do primeiro dia de um ciclo de tratamento. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento.

[0028] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 descrito neste documento é administrado de acordo com a dosagem aos regimes de dosagem demonstrados para alcançar um benefício clínico em alguns pacientes (por exemplo, de acordo com um regime, conforme determinado por um médico, incluindo modificações de dosagem). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 descrito neste documento é administrado até que o tratamento seja descontinuado devido a, por exemplo, progressão de doença ou uma reação adversa ou conforme determinado por um médico. Nas modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD), uma resposta parcial (PR) e/ou uma resposta completa (CR). Nas modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta parcial (PR). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR). Nas modalidades, PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Respostas em Tumores Sólidos (RECIST). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado por um período mais longo para manter o benefício clínico. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é

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17/169 qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento.

[0029] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 500 mg ou de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 500 mg (por exemplo, uma vez a cada três semanas (Q3W) e/ou por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado periodicamente a um sujeito a uma dose de cerca de 1000 mg (por exemplo, uma vez a cada três semanas (Q3W) e/ou por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado a um sujeito em uma dose de cerca de 500 mg de acordo com uma vez a cada três semanas (Q3W) durante 3 ciclos. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado a um sujeito em uma dose de cerca de 500 mg de acordo com uma vez a cada três semanas (Q3W) durante 4 ciclos. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado a um sujeito em uma dose de cerca de 500 mg de acordo com uma vez a cada três semanas (Q3W) durante 5 ciclos. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado a um sujeito em uma dose de cerca de 1000 mg de acordo com uma vez a cada seis semanas ou mais (Q3W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado a um sujeito em uma dose de cerca de 1000 mg de acordo com uma vez a cada seis semanas (Q3W). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido de uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, até que o tratamento seja descontinuado). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas (por exemplo, até que o tratamento seja descontinuado). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5

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18/169 ciclos, seguido de uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, até que o tratamento seja descontinuado). Nas modalidades, uma segunda dose é de cerca de 1000 mg uma vez a cada seis semanas (por exemplo, até que o tratamento seja descontinuado). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento.

[0030] Nas modalidades, um agente terapêutico foi adicionalmente administrado ou será adicionalmente administrado a um sujeito, de tal modo que o sujeito receba um agente de ligação à PD-1 e um agente terapêutico adicional (por exemplo, um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento.

[0031] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico foi adicionalmente administrado ou será adicionalmente administrado a um sujeito, de tal modo que o sujeito receba um agente de ligação à PD-1 e um inibidor de checkpoint imunológico. Isto é, um agente de ligação à PD-1 em combinação com pelo menos um inibidor de checkpoint imunológico pode ser administrado a um sujeito. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento.

[0032] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é um agente capaz de inibir qualquer um dos seguintes: PD-1 (por exemplo, inibição via terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (por exemplo, LAG-3), CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC de classe I, MHC de classe II, GALS, adenosina, TGFR (por exemplo, beta TGFR), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO ou CSF-1R. Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina.

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Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste.

[0033] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um agente que inibe a imunoglobulina de célula T e proteína mucina 3 (TIM-3), proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3), imunoglobulina de célula T e domínio ITIM (TIGIT), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), ou receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R).

[0034] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIM-3. Nas modalidades um inibidor de TIM-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptideo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina ou um agente de ligação. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de ligação a TIM-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno destes). Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é um inibidor de TIM-3 descrito em WO 2016/161270, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Por exemplo, um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022) pode ser administrado em uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg) ou uma dose fixa entre 100 1500 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose plana de cerca de 200 mg; uma dose plana de cerca de 300 mg; uma dose plana de cerca de 400 mg; dose fixa de cerca de 500 mg, dose plana de cerca de 600 mg, dose plana de cerca de 700 mg, dose plana de cerca de 800 mg, dose plana de cerca de 900 mg, dose plana de cerca de 1000 mg dose plana de cerca de 1100 mg dose plana de cerca de 1200 mg uma dose fixa de cerca de 1300 mg, uma dose fixa de cerca de 1400 mg, ou uma dose plana de cerca de 1500 mg).

[0035] Nas modalidades, um inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado

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20/169 de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a CTLA-4. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é ipilimunab (Yervoy), AGEN1884 ou tremelimumab.

[0036] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação de LAG-3. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525 ou um inibidor de LAG-3 descrito em WO 2016/126858,WO 2017/019894 ou WO 2015/138920, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[0037] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é um agente de ligação de TIGIT. Nas modalidades, um

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21/169 inibidor de TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é MTIG7192A, BMS-986207 ou OMP-31M32.

[0038] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de IDO. Nas modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de IDO é um agente de ligação de IDO. Nas modalidades, um inibidor de IDO é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[0039] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é um agente de ligação de CSF1R. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[0040] Nas modalidades, um agente que inibe polimerase poli (ADPribose) (PARP) foi adicionalmente administrado ou será administrado a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um agente de ligação à PD-1 e um inibidor de PARP.

[0041] Nas modalidades, um inibidor de PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de PARP é selecionado dentre o grupo que consiste em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib, IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado B3-LysPE40 de anticorpo monoclonal, MP 124, niraparib, NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib,

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ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib, SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib, veliparib, WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes. Nas modalidades, um inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib ou veliparib. Nas modalidades, um inibidor de PARP é niraparib (por exemplo, base livre de niraparib, tosilato de niraparib ou tosilato de niraparib monoidratado ou qualquer combinação destes).

[0042] Nas modalidades, um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos (por exemplo, um inibidor de TIM-3 e/ou um inibidor de LAG-3) são adicionalmente administrados ou serão administrados a um sujeito, de modo que o sujeito receba tratamento com um agente de ligação à PD-1, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) e um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) e um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib) e um inibidor de LAG-3. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1, um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib), um inibidor de TIM-3 e um inibidor de LAG-3.

[0043] Nas modalidades, um agente terapêutico (por exemplo, um agente de ligação à PD-1, um inibidor de checkpoint imunológico, ou um inibidor de PARP) descrito neste documento é administrado de acordo com os regimes de dosagem demonstrados para atingir um benefício clínico em alguns pacientes (por exemplo, de acordo com um regime conforme determinado por um médico, incluindo modificações da dosagem).

[0044] Em algumas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou uma doença estável (SD). Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma CR. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%,

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9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% , 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos pacientes obtêm um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam CR. Em algumas modalidades, pelo menos 10% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 10% dos pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, pelo menos 10% dos pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam SD.

[0045] Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST. Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST (versão 1.1). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST imunorrelacionadas (IrRECIST). Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada ou por IrRECIST ou RECIST versão 1.1. Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada tanto por irRECIST quanto por RECIST, versão 1.1. Quando usado neste documento, o termo diretrizes RECIST pode se referir a RECIST 1.0, RECIST 1.1 ou irRECIST intercambiavelmente.

[0046] Nas modalidades, um paciente tem um distúrbio que é um distúrbio disfuncional de células T.

[0047] Nas modalidades, um paciente tem um distúrbio que é câncer.

[0048] Nas modalidades, um câncer está associado a uma alta carga

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24/169 de mutação tumoral (TMB).

[0049] Nas modalidades, um câncer é de microssatélites estáveis (MSS).

[0050] Nas modalidades, um câncer é caracterizado por instabilidade de microssatélites.

[0051] Nas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélite de alta instabilidade (MSI-H).

[0052] Nas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de microssatélite de baixa instabilidade (MSI-L).

[0053] Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-H.

[0054] Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-L ou MSS. Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSIH. Nas modalidades, um câncer está associado a altas TMB e MSI-L ou MSS.

[0055] Nas modalidades, um câncer que tem um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso.

[0056] Nas modalidades, um câncer tem um defeito no gene de reparo de incompatibilidade de DNA.

[0057] Nas modalidades, um câncer é um câncer hipermutado.

[0058] Nas modalidades, um câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0059] Nas modalidades, um câncer compreende uma mutação na polimerase delta (POLD).

[0060] Nas modalidades, um câncer compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[0061] Nas modalidades, um câncer é um câncer do endométrio (por exemplo, câncer do endométrio MSI-H ou MSS/MSI-L). Nas modalidades, um câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD (por exemplo, um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação

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25/169 em POLE e POLD). Nas modalidades, um câncer é câncer de mama (câncer de mama triplo-negativo (TNBC)). Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Nas modalidades, um câncer é melanoma. Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

[0062] Nas modalidades, um câncer é adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer das trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), sarcoma de tecido mole (por exemplo, leiomiossarcoma), melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de célula de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin(HL)/linfoma de células B mediastinais primárias, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma nãoHodgkin, neuroblastoma, um tumor do SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma, ou tumor de Wilms. Nas modalidades, um câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem alta TMB, tem alta TMB e é

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MSS ou MSI-L, tem alta TMB e é MSI-H, tem um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso, tem um defeito em um gene de reparo de incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD, compreende uma mutação na polimerase delta (POLD), ou compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[0063] Nas modalidades, um câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer é leucemia mieloide aguda. Nas modalidades, um câncer é leucemia linfoblástica aguda. Nas modalidades, um câncer é linfoma não Hodgkin. Nas modalidades, um câncer é linfoma de Hodgkin. Nas modalidades, um câncer é neuroblastoma. Nas modalidades, um câncer é um tumor de SNC. Nas modalidades, um câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Nas modalidades, um câncer é sarcoma de Ewing. Nas modalidades, um câncer é rabdomiossarcoma embrionário. Nas modalidades, um câncer é osteossarcoma. Nas modalidades, um câncer é tumor de Wilms. Nas modalidades, um câncer é sarcoma de tecidos moles [0064] Em algumas modalidades, um paciente tem câncer, tal como um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer de ovário, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer anal, um câncer de trompa de Falópio, um câncer de ovário ou um câncer de pulmão. Em algumas determinadas

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27/169 modalidades, um paciente tem um câncer anal. Em algumas determinadas modalidades, um paciente tem um câncer de trompas de Falópio. Em algumas determinadas modalidades, um paciente tem um câncer de ovário. Em algumas determinadas modalidades, um paciente tem um câncer de pulmão.

[0065] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é considerada alta, em que a instabilidade é significantemente mais alta do que a observada em uma célula controle (por exemplo, status de MSI-H). Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é MSI-Low. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é estável para microssatélite (por exemplo, status de MSS). Em algumas modalidades, um câncer com instabilidade de microssatélite é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer com instabilidade de microssatélite é um câncer anal, um câncer de trompas de Falópio, um câncer de ovário ou um câncer de pulmão. Em algumas determinadas modalidades, um paciente tem um câncer do endométrio com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer do endométrio que é estável a microssatélites (MSS).

[0066] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e/ou PD-L1. Em algumas modalidades,

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28/169 um câncer tem alta expressão de PD-1 e/ou PD-L1 (por exemplo, por alta expressão de PD-1 e/ou alta expressão de PD-L1). Em algumas modalidades, um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e / ou PD-L1 é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer caracterizado pela expressão de PD-1 e/ou PD-L1 é um câncer anal, um câncer das trompas de falópio, um câncer ovariano ou um câncer de pulmão.

[0067] Nas modalidades, um câncer é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer é um câncer MSI-H. Nas modalidades, um câncer é um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer é um câncer mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer é um câncer de alta TMB. Nas modalidades, um câncer está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0068] Nas modalidades, um câncer é um tumor sólido. Nas modalidades, um tumor sólido é avançado. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido metastático. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSI-H. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido MSS. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante para POLE. Nas modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido mutante para POLD. Nas

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29/169 modalidades, um tumor sólido é um tumor sólido de alta TMB. Nas modalidades, um tumor sólido está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0069] Nas modalidades, um câncer é um câncer não endometrial (por exemplo, tumor sólido não endometrial). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer MSI-H. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer não endometrial é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido MSS, um tumor sólido MSI-H, um tumor sólido mutante para POLD ou um tumor sólido mutante para POLE). Nas modalidades, um câncer não endometrial é um câncer de alta TMB. Nas modalidades, um câncer não endometrial está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0070] Nas modalidades, um câncer é um câncer não endometrial (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer avançado. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer metastático. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial MSI-H. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial MSS. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial de alta TMB. Nas modalidades, um câncer endometrial está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0071] Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão avançado. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um

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30/169 câncer de pulmão metastático. Nas modalidades, um câncer de pulmão é carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão translocado por ALK (por exemplo, câncer de pulmão com uma translocação de ALK conhecida). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante EGFR (por exemplo, um câncer de pulmão com uma mutação de EGFR conhecida). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão MSI-H. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão MSS. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de alta TMB. Nas modalidades, um câncer de pulmão está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0072] Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal avançado. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal metastático. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSI-H. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSS. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal de alta TMB. Nas modalidades, um câncer colorretal está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0073] Nas modalidades, um câncer é um melanoma. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma avançado. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma metastático. Nas modalidades, um melanoma é um

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31/169 melanoma MSI-H. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSS. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLE. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLD. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma de alta TMB. Nas modalidades, um melanoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0074] Nas modalidades, um câncer é o carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva). Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é um câncer avançado. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é um câncer metastático. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é MSI-H. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) é MSS. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer mutante para POLE. Nas modalidades, um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva) está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”).

[0075] Nas modalidades, um câncer é um câncer ovariano. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano avançado. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano metastático. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano MSI-H. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano MSS. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de alta TMB. Nas

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32/169 modalidades, um câncer ovariano está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de células serosas. Nas modalidades, um câncer ovariano é um câncer ovariano de células claras.

[0076] Nas modalidades, um câncer é um câncer de trompa de Falópio. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio avançado. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio metastático. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio MSI-H. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio MSS. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de alta TMB. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de células serosas. Nas modalidades, um câncer de trompa de Falópio é um câncer de trompa de Falópio de células claras.

[0077] Nas modalidades, um câncer é um câncer peritoneal primário. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário avançado. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário metastático. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário MSI-H. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário MSS. Nas modalidades, um câncer peritoneal é um câncer peritoneal primário mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de alta TMB. Nas modalidades, um câncer peritoneal

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33/169 primário está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de células serosas. Nas modalidades, um câncer peritoneal primário é um câncer peritoneal primário de células claras.

[0078] Nas modalidades, um câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL). Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda avançada. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda metastática. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda MSI-H. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda MSS. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda mutante para POLE. Nas modalidades, leucemia linfoblástica aguda é leucemia linfoblástica aguda mutante para POLD. Nas modalidades, uma leucemia linfoblástica aguda está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0079] Nas modalidades, um câncer é leucemia mieloide aguda (AML). Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda avançada. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda metastática. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda MSI-H. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda MSS. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda mutante para POLE. Nas modalidades, leucemia mieloide aguda é leucemia mieloide aguda mutante para POLD. Nas modalidades, uma leucemia mieloide aguda está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0080] Nas modalidades, um câncer é linfoma não Hodgkin (NHL). Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin avançado. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin metastático. Nas

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34/169 modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin MSI-H. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin MSS. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin mutante para POLE. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin é linfoma não Hodgkin mutante para POLD. Nas modalidades, linfoma não Hodgkin está associada à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0081] Nas modalidades, um câncer é linfoma de Hodgkin (HL). Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin avançado. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin metastático. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin de MSI-H. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin de MSS. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin mutante para POLE. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin é linfoma de Hodgkin mutante para POLD. Nas modalidades, linfoma de Hodgkin está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HDR).

[0082] Nas modalidades, um câncer é um neuroblastoma (NB). Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma avançado. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma metastático. Nas modalidades, neuroblastoma é um neuroblastoma MSI-H. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma MSS. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma mutante para POLE. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma mutante para POLD. Nas modalidades, um neuroblastoma é um neuroblastoma de alta TMB. Nas modalidades, um neuroblastoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0083] Nas modalidades, um câncer é um tumor de SNC. Nas modalidades, um tumor de SNC é avançado. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC metastático. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC MSI-H. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC

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MSS. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC mutante para POLE. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC mutante para POLD. Nas modalidades, um tumor de SNC é um tumor de SNC de alta TMB. Nas modalidades, um tumor de SNC está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0084] Nas modalidades, um câncer é glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Nas modalidades, um DIPG é um DIPG avançado. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG metastático. Nas modalidades, DIPG é um DIPG MSI-H. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG MSS. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG mutante para POLE. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG mutante para POLD. Nas modalidades, um DIPG é um DIPG de alta TMB. Nas modalidades, um DIPG está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0085] Nas modalidades, um câncer é sarcoma de Ewing. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing avançado. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing metastático. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing MSI-H. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing MSS. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing mutante para POLE. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing mutante para POLD. Nas modalidades, sarcoma de Ewing é um sarcoma de Ewing de alta TMB. Nas modalidades, sarcoma de Ewing está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0086] Nas modalidades, um câncer é rabdomiossarcoma embrionário (ERS). Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário avançado. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário metastático. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário MSI-H. Nas modalidades, um

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36/169 rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário MSS. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário mutante para POLE. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário mutante para POLD. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário é um rabdomiossarcoma embrionário de alta TMB. Nas modalidades, um rabdomiossarcoma embrionário está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0087] Nas modalidades, um câncer é um osteossarcoma (OS). Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma avançado. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma metastático. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma MSI-H. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma MSS. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma mutante para POLE. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma mutante para POLD. Nas modalidades, um osteossarcoma é um osteossarcoma de alta TMB. Nas modalidades, um osteossarcoma está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0088] Nas modalidades, um câncer é um sarcoma de tecidos moles. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles avançado. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles metastático. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles MSI-H. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles MSS. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles mutante para POLE. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles mutante para POLD. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é um sarcoma de tecidos moles de alta TMB. Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles está associado à deficiência de reparo de recombinação

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37/169 homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD). Nas modalidades, um sarcoma de tecidos moles é leiomiossarcoma.

[0089]	Nas	modalidades,	um	câncer	é	tumor	de Wilms.	Nas
modalidades,	tumor	de	Wilms é	um	tumor	de	Wilms	avançado.	Nas
modalidades,	tumor	de	Wilms é	um	tumor	de	Wilms	metastático.	Nas

modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms MSI-H. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms MSS. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms mutante para POLE. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms mutante para POLD. Nas modalidades, tumor de Wilms é um tumor de Wilms de alta TMB. Nas modalidades, um tumor de Wilms está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD).

[0090] Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma terapia citotóxica. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com quimioterapia. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas modalidades de tratamento de câncer diferentes (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com três modalidades de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia).

[0091] Nas modalidades de métodos descritos neste documento, um método compreende ainda a administração de um ou mais dentre cirurgia, uma

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38/169 radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um anti-inflamatório. Nas modalidades, um método compreende adicionalmente administrar uma quimioterapia.

[0092] Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0093] Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0094] Nas modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza um sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[0095] Nas modalidades, um sujeito compreende uma célula imunológica esgotada (por exemplo, uma célula imunológica esgotada que é uma célula T esgotada).

[0096] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento, um sujeito é um animal (por exemplo, um mamífero). Nas modalidades, um sujeito é um humano. Nas modalidades, um sujeito é um mamífero não humano (por exemplo, camundongos, ratos, coelhos ou primatas não humanos). Em conformidade, os métodos descritos neste documento podem ser úteis tanto no tratamento de humanos quanto em medicina veterinária.

[0097] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1) é administrado por via intravenosa (por exemplo, por infusão intravenosa).

[0098] A presente divulgação também fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer que compreendem administrar a um paciente em necessidade de tratamento um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração durante um período suficiente para atingir o benefício clínico. Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID

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NOs: 12, 13 e 14. Nas modalidades, a região variável de cadeia pesada compreende a SEQ ID NO: 1 e o domínio variável de cadeia leve compreende SEQ ID NO: 2. Nas modalidades, a região variável de cadeia pesada compreende SEQ ID NO: 7 e a região variável de cadeia leve compreende SEQ ID NO: 8. Nas modalidades, a região variável de cadeia pesada compreende a SEQ ID NO: 3 e a região variável de cadeia leve compreende a SEQ ID NO: 4.

[0099] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer em um paciente em necessidade deste, o método compreendendo administrar uma composição que distribui um agente de ligação à PD-1 de acordo com um regime demonstrado para alcançar uma taxa de resposta na população paciente relevante, de tal modo que não mais do que 50% a 80% dos pacientes mostre progressão da doença após 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas seguintes à iniciação do tratamento. Em algumas modalidades, não mais do que 80% dos pacientes mostram doença progressiva após pelo menos 10 semanas após o início do tratamento.

[00100] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00101] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades,

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40/169 métodos de tratamento de câncer em um paciente em necessidade destes, o método compreendendo administrar uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 suficiente para alcançar uma ocupação média de receptor de PD1 de pelo menos cerca de 50% para cerca de 90% após 1,2, 3, 4 ou 5 dias após uma dose única da composição. Em algumas modalidades, a administração de uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 é suficiente para alcançar uma ocupação média de receptor de PD-1 pelo menos 85% depois de 3 dias após uma dose única da composição. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00102] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos de tratamento de câncer em um paciente em necessidade destes, o método compreendendo administrar uma composição que distribui um agente de ligação à PD-1 suficiente para alcançar uma razão de estimulação média de pelo menos 1 em um ensaio de ocupação de receptor de PD-1 funcional após 3 dias seguintes a uma dose única do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou

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41/169 três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00103] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos de tratamento de câncer em um paciente em necessidade destes, o método compreendendo administrar uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 suficiente para alcançar uma ocupação média de receptor de PD1 de pelo menos 75% ao longo de um primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias, em algumas modalidades, cerca de 29 dias) seguinte a uma dose única do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00104] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades,

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42/169 métodos de tratamento de câncer em um paciente em necessidade destes, o método compreendendo administrar uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 suficiente para alcançar uma razão de estimulação média de pelo menos 1 em ensaio de ocupação de receptor de PD-1 funcional ao longo de um primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias, em algumas modalidades, cerca de 29 dias) seguinte a uma dose única do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00105] Em algumas modalidades, um paciente para tratamento com uma composição para distribuir um agente de ligação à PD-1 tem um tumor. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido de estágio avançado. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido metastático.

[00106] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer

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43/169 ovariano, um câncer de trompas de falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas.

[00107] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer em estágio avançado, incluindo um câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), câncer renal, câncer de bexiga, melanoma, carcinoma de células Merkel, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer uterino, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer de tuba uterina, câncer de mama, câncer de próstata, tumor de glândula salivar, timoma, carcinoma adrenocortical, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de apêndice, carcinoma de células uroteliais ou carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas determinadas modalidades, um paciente tem um estágio avançado de câncer anal, câncer de trompas de Falópio, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de endométrio ou câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer de estágio avançado de tal modo que um câncer de endométrio de estágio avançado, câncer de mama triplo negativo, câncer de ovário, carcinoma de células escamosas do pulmão ou carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, do pênis, do colo do útero, da vagina ou da vulva).

[00108] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) ou POLD (DNA polimerase delta). Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD está em um domínio de exonuclease. Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD é uma mutação de linhagem germinativa. Em algumas modalidades, a mutação POLE ou POLD é uma mutação esporádica. Em algumas modalidades,

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44/169 um método descrito neste documento compreende uma etapa de primeiro identificar o paciente que tem o câncer com a mutação POLE ou POLD. Em algumas modalidades, uma mutação POLE ou POLD é identificada usando sequenciamento.

[00109] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer com instabilidade de microssatélite (por exemplo, status de MSI-H). Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é MSI-Low. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é estável para microssatélite (por exemplo, status de MSS). Em algumas modalidades, o paciente tem câncer endometrial. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer de endométrio com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer de estágio avançado com instabilidade de microssatélite. Em algumas modalidades, um câncer de estágio avançado com instabilidade de microssatélite é um câncer de endométrio, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de ovário, um câncer de pulmão de células não pequenas, um carcinoma de células escamosas do pulmão ou um carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, do pênis, do colo do útero, da vagina ou da vulva). Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido de estágio avançado ou um tumor sólido metastático). Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido MSI-H.

[00110] Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem um câncer hematológico, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer hematológico com instabilidade de microssatélite.

[00111] Em algumas modalidades, o paciente não foi previamente

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45/169 tratado com uma modalidade de tratamento de câncer.

[00112] Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Nas modalidades, o paciente foi previamente tratado com uma ou mais de radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com cirurgia. Em algumas modalidades, o paciente foi previamente tratado com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina). Em algumas dessas modalidades, o agente de platina é selecionado dentre cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina, ou satraplatina. Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer que respondeu à terapia de indução de platina. Em algumas modalidades, o câncer é sensível à platina no começo do tratamento. Em algumas modalidades, o câncer de trompas de Falópio respondeu ao mais recente regime de quimioterapia à base de platina antes do início do tratamento. Em algumas modalidades, a resposta ao mais recente regime de quimioterapia à base de platina é uma resposta completa. Em algumas modalidades, a resposta ao mais recente regime de quimioterapia à base de platina é uma resposta parcial.

[00113] Em algumas modalidades, uma composição que distribui um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1) é administrada em uma quantidade que distribui a uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg de agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1,3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro

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46/169 semanas.

[00114] Em algumas modalidades, uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma quantidade que fornece uma dose (por exemplo, uma dose terapeuticamente eficaz) dentro de uma faixa de cerca de 100 mg a cerca de 2.000 mg de agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado na dose que varia dentre cerca de 100 mg, a cerca de 1.200 mg, como uma dose terapêutica eficaz que é cerca de 100 mg, cerca de 300 mg, cerca de 500 mg, ou cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 800 mg e/ou cerca de 1000 mg do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, uma dose de um agente de ligação à PD-1 em particular é considerada uma dose de cerca de [uma quantidade indicada] se alcança um efeito biológico ou farmacológico relevante que é comparável ao obtido com uma dose da quantidade indicada de um agente de ligação especial referência a PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 em particular, como um determinado anticorpo monoclonal de anti-PD-1 ou outro agente de anticorpo anti-PD-1, incluindo, por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 exemplificado neste documento). Em algumas modalidades, tal dose do agente de ligação à PD-1 em particular pode ser descrita como uma dose correspondente à quantidade indicada do agente de ligação à PD-1 de referência.

[00115] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que inclui uma pluralidade de doses individuais (por exemplo, conforme estabelecido acima), separadas umas das outras por um período de tempo. Em algumas modalidades, as doses individuais podem ser separadas umas das outras por um período de duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas,

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47/169 seis semanas ou mais. Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, ou uma vez a cada 6 semanas. Nas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada 3 semanas. Nas modalidades, o intervalo de administração é uma vez a cada 6 semanas. Nas modalidades, o anticorpo antiPD-1 é administrado pelo período de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12,14, 16,18 ou 20 semanas.

[00116] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 100 mg do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 100 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 100 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 100 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 100 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 100 mg a cada seis semanas.

[00117] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 300 mg do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 300 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD

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1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 300 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 300 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 300 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 300 mg a cada seis semanas.

[00118] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 400 mg do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 400 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 400 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 400 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 400 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 400 mg a cada seis semanas.

[00119] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 500 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação

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49/169 à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 500 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 500 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 500 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 500 mg a cada seis semanas.

[00120] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 600 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 600 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 600 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 600 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 600 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 600 mg a cada seis semanas.

[00121] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 700 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de

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700 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 700 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 700 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 700 mg a cada sete semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 700 mg a cada oito semanas.

[00122] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 800 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 800 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 800 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 800 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 800 mg a cada oito semanas.

[00123] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 900 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 900 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de

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51/169 ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 900 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 900 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 900 mg a cada sete semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 900 mg a cada oito semanas.

[00124] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado em uma dose de 1.000 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1.000 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1.000 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1.000 mg a cada sete semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de 1.000 mg a cada oito semanas.

[00125] Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que compreende ou consiste em pelo menos um ciclo de: uma dose única (por exemplo, uma dose única de 400 mg ou uma dose única de 500 mg)

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52/169 uma vez a cada duas semanas, uma dose única uma vez a cada três semanas, uma dose única uma vez a cada quatro semanas, uma dose única uma vez a cada cinco semanas, uma dose única a cada seis semanas, etc. Em algumas modalidades, um ciclo inclui 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10 ou mais doses únicas. Em algumas modalidades, um regime inclui uma pluralidade de ciclos. Em algumas modalidades, os ciclos individuais podem ser separados um do outro por um período de descanso (isto é, sem dosagem).

[00126] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 3, 4 ou 5 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 3 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 4 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas). Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento) é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas durante 5 ciclos seguidos por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais (por exemplo, uma segunda dose de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas).

[00127] Em algumas modalidades, a administração de uma dose pode

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53/169 ser alcançada por administração de uma composição de dose unitária única (isto é, de uma composição única que compreende e/ou administra a quantidade de dose relevante). Em algumas modalidades, a administração de uma dose pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de composições de dose unitária única. Em algumas modalidades, a administração de uma dose pode ser alcançada por administração de uma porção de uma composição de dose única.

[00128] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que fornece uma primeira dose de agente de ligação à PD-1 a cada três semanas durante os primeiros 2-6 ciclos de dosagem (por exemplo, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem) e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas até a progressão da doença. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que administra uma primeira dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas para os primeiros 3, 4, ou 5 ciclos de dosagem, e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas ou mais até a progressão da doença. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que administra uma primeira dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas para os primeiros 3, 4, ou 5 ciclos de dosagem, e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas ou mais até a progressão da doença. Em algumas modalidades, a primeira e/ou segunda dose de um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é de cerca de 100 mg a cerca de 2.000 mg. Em algumas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são iguais. Em algumas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são diferentes.

[00129] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por

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54/169 exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas durante 3, 4 ou 5 doses seguidas por administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas após a terceira, quarta ou quinta dose de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas durante 3 doses seguidas por administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas ou mais após a terceira dose de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas durante 4 doses seguidas de administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas ou mais após a quarta dose de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas durante 5 doses seguidas por administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas ou mais após a quinta dose de 500 mg. Em algumas modalidades, doses adicionais de cerca de 1.000 mg são administradas a cada seis semanas ou mais após a primeira dose de cerca de 1000 mg, até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 500 mg durante 4 ciclos Q3W seguidos por Q6W de 1000 mg.

[00130] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de 300 mg a cada 3 semanas durante 3, 4 ou 5 doses seguidas pela administração de pelo menos uma dose de 800 mg ou 1000 mg a cada seis semanas após a terceira, quarta ou quinta dose de 300 mg.

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Em algumas modalidades, as doses de 800 mg ou 1000 mg adicionais são administradas a cada seis semanas após a primeira dose de 800 mg ou 1000 mg até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 300 mg durante ciclos Q3W seguidos por Q6W de 800 mg ou 1000 mg.

[00131] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de 400 mg a cada 3 semanas durante 3, 4 ou doses seguidas pela administração de pelo menos uma dose de 800 mg ou 1000 mg a cada seis semanas após a terceira, quarta ou quinta dose de 400 mg. Em algumas modalidades, as doses de 800 mg ou 1000 mg adicionais são administradas a cada seis semanas após a primeira dose de 800 mg ou 1000 mg até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 400 mg durante ciclos Q3W seguidos por Q6W de 800 mg ou 1000 mg.

[00132] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de 600 mg a cada 3 semanas durante 3, 4 ou doses seguidas pela administração de pelo menos uma dose de 800 mg ou 1000 mg a cada seis semanas após a terceira, quarta ou quinta dose de 600 mg. Em algumas modalidades, as doses de 800 mg ou 1000 mg adicionais são administradas a cada seis semanas após a primeira dose de 800 mg ou 1000 mg até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 600 mg durante 4 ciclos Q3W seguidos por Q6W de 800 mg ou 1000 mg.

[00133] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por

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56/169 exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que é demonstrou alcançar um Cmax de agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que está dentro de 10 pg/mL a 500 pg/mL. Em algumas modalidades, o regime demonstrou alcançar um Cmax médio de agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que é de cerca de 20 pg/mL, cerca de 65 pg/mL ou cerca de 200 pg/mL. Em algumas modalidades, o regime demonstrou alcançar um Cmax médio de agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que é de cerca de 140 pg/mL, cerca de 180 pg/mL, ou cerca de 200 pg/mL, cerca de 230 pg/mL, cerca de 290 pg/mL. Nas modalidades, a administração do anticorpo anti-PD-1 resulta em um Cmax médio dentro de 10 pg/mL a 500 pg/mL no paciente (por exemplo, um Cmax médio de cerca de 20 pg/mL, cerca de 65 pg/mL ou cerca de 200 pg/mL no paciente).

[00134] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma AUCo-336h média da curva de concentração-tempo do agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que se encontra na faixa de 2500 h*pg/mL a 50000 h*pg/mL. Em algumas modalidades, o regime demonstrou alcançar uma AUCo-336h média da curva de concentração-tempo do agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que é de cerca de 3400 h*pg/mL, cerca de 11000 h*pg/mL ou cerca de 36800h*pg/mL. Nas modalidades, a administração do anticorpo anti-PD-1 resulta em uma AUC médiao-336h dentro de 2500 h * pg/mL a 50000 h * pg/mL no paciente (por exemplo, uma AUC médiao-336h é aproximadamente 3400 h * pg/mL, aproximadamente 11000 h * pg/mL ou aproximadamente 36800 h * pg/mL).

[00135] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma concentração sérica de pico de um agente de ligação à PD-1 dentro de 0,5-3 horas após a administração.

[00136] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 tem

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57/169 uma meia-vida terminal de aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 dias. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 tem uma meia-vida terminal de aproximadamente 12 dias.

[00137] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado por infusão intravenosa.

[00138] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é colocado assepticamente em um frasco de vidro transparente. Em algumas modalidades, o frasco de vidro é tampado com rolha de elastômero de clorobutil laminada com fluoropolímero e vedado com uma cápsula de alumínio. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é armazenado a 2-8°C. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo antiPD1) é livre de conservantes.

[00139] Em algumas modalidades, o paciente está recebendo ou receberá uma ou mais terapias adicionais em combinação com o agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, a terapia adicional é cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, a terapia adicional inclui tratamento com uma composição que fornece um agente de ligação a LAG-3 (por exemplo, qualquer um descrito em WO 2016/126858, WO 2017/019894, ou WO 2015/138920, cada dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade) e/ou um agente de ligação a TIM-3 (por exemplo, qualquer um descrito no documento WO 2016/161270). Nas modalidades, uma terapia anti-TIM-3 (por exemplo, um anticorpo anti-TIM-3) pode ser administrada em cerca de 1,3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma

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58/169 dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a terapia adicional é um inibidor de PARP. Em algumas modalidades, o inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib e veliparib.

[00140] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método de administração de um agente de ligação à PD-1 em combinação com niraparib a um paciente com um câncer recorrente e/ou sensível à platina. Em algumas modalidades, um câncer recorrente e/ou sensível à platina é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer recorrente e/ou sensível à platina é um câncer anal, um câncer das trompas de Falópio, um câncer de ovário ou um câncer de pulmão. Em algumas determinadas modalidades, um câncer recorrente e/ou sensível à platina é um câncer de endométrio, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células escamosas (NSCLC), carcinoma de células escamosas do pulmão ou carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, do pênis, do colo do útero, da vagina

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59/169 ou da vulva).

[00141] Em algumas modalidades, o niraparib é administrado a um paciente em uma dose de 5 mg a 500 mg. Em algumas modalidades, o niraparib é administrado de acordo com um regime que compreende uma dose única diária de 50 mg a 500 mg de niraparib. Em algumas modalidades, uma dose diária única de niraparib compreende de 100 mg a 300 mg. Em algumas modalidades, uma dose diária única de niraparib compreende 100 mg, 200 mg ou 300 mg. Em algumas modalidades, um dose diária única de niraparib é administrada por via oral.

[00142] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente uma etapa de reduzir a dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-PD-1 e/ou prolongar o intervalo de administração após alcançar o benefício clínico.

[00143] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, métodos para tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma primeira dose em um primeiro intervalo durante um período de tempo; administrar ao paciente o anticorpo anti-PD-1 em uma segunda dose em um segundo intervalo durante um segundo período; em que o anticorpo anti-PD1 compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são diferentes. Em algumas modalidades, a primeira dose é de cerca de 500 mg e a segunda dose é de cerca de 1000 mg. Nas modalidades, o primeiro intervalo e o segundo intervalo são diferentes. Nas modalidades, o primeiro intervalo é uma vez a cada três semanas e o segundo intervalo é uma vez a cada seis semanas. Nas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose uma vez a cada três semanas durante o primeiro período de 2-6 ciclos de dosagem (por

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60/169 exemplo, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem) e a segunda dose uma vez a cada seis semanas até a progressão da doença.

[00144] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, composições compreendendo um agente de ligação à PD-1 para uso no tratamento de câncer em uma população de pacientes com câncer selecionada, em que a composição é administrada de acordo com um regime demonstrado para alcançar um benefício clínico. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9.10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00145] Em algumas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou uma doença estável (SD). Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma CR. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% , 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos pacientes obtêm um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes em uma população de pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos

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61/169 pacientes em uma população de pacientes alcançam SD. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes em uma população de pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes em uma população de pacientes alcançam CR. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes em uma população de pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes em uma população de pacientes alcançam SD.

[00146] Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST. Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST (versão 1.1). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST imunorrelacionadas (irRECIST).

[00147] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, composições compreendendo um agente de ligação à PD-1 para uso no tratamento de câncer em uma população de pacientes com câncer selecionada, em que a composição é administrada de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma ocupação de receptor de PD-1 média de pelo menos 50% a 85% dentro de 1 a 5 dias após a administração de uma dose única do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com uma, duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou

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SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00148] A presente divulgação fornece, em algumas modalidades, composições compreendendo um agente de ligação à PD-1 para uso no tratamento de câncer em uma população de pacientes com câncer selecionada, em que a composição é administrada de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma ocupação de receptor de PD-1 média de pelo menos 75% ao longo do primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias; em algumas modalidades, cerca de 29 dias). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

[00149] Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um tumor. Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um tumor sólido. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer têm um tumor sólido de estágio avançado. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer têm um tumor sólido metastático. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido MSI-H. Em algumas modalidades,

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63/169 os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer, tal como um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer de útero, um câncer de endométrio, um câncer de ovário, um câncer de trompas de Falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm um câncer, como um câncer anal, um câncer de trompas de Falópio, um câncer de ovário ou um câncer de pulmão. Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer com instabilidade de microssatélite (por exemplo, status de MSIH). Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é MSI-Low. Em algumas modalidades, a instabilidade de microssatélite é estável para microssatélite (por exemplo, status de MSS). Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer de endométrio. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer têm um câncer de endométrio com instabilidade de microssatélite ou um câncer de endométrio que é estável a microssatélites (MSS).

[00150] Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico. Em algumas modalidades, os paciente na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico, tal como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma

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64/169 folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Em algumas modalidades, os pacientes na população de pacientes com câncer têm, cada um, um câncer hematológico com instabilidade de microssatélite.

[00151] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com uma ou mais dentre cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina).

[00152] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer não foram previamente tratados com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [00153] O desenho incluído neste documento, que é composto das seguintes Figuras, é apenas para fins ilustrativos e não para limitação.

[00154] A Figura 1 representa uma representação gráfica da concentração média log-linear versus o perfil de tempo após uma administração de dose única de um anticorpo anti-PD-1. Os pontos representam uma dose de 1 mg/kg, os quadrados representam uma dose de 3 mg/kg e os triângulos representam uma dose de 10 mg/kg. O eixo x indica o tempo desde a administração (em horas) e o eixo y indica a concentração sérica do anticorpo anti-PD-1 em ng/mL. As barras do erro representam o desvio padrão ±.

[00155] A Figura 2A-2B representa representações gráficas da concentração média log-linear versus o perfil de tempo após uma administração de dose única de um anticorpo anti-PD-1 em dosagens diferentes. (A) Os pontos

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65/169 representam uma dose de 1 mg/kg, os quadrados representam uma dose de 3 mg/kg e os triângulos representam uma dose de 10 mg/kg. (B) Os pontos representam uma dose de 500 mg e os quadrados representam uma dose de 1000 mg. Os eixos x indicam o tempo desde a administração (em horas) e os eixos y indicam a concentração sérica do anticorpo anti-PD-1 em pg/mL. As barras do erro representam o desvio padrão ±.

[00156] A Figura 3 representa uma representação gráfica da relação de dose e exposição de um anticorpo anti-PD-1 exemplificativo. AUCo-336hr(hr * pg/mL) foi usada como um modelo para exposição e foi observado que aumentava linearmente com a dosagem do anticorpo anti-PD-1.

[00157] A Figura 4 representa uma representação gráfica da relação entre folga e peso corporal. O peso corporal não foi encontrado para ser uma covariante significativa para a eliminação de um anticorpo anti-PD-1.

[00158] As Figuras 5A-5B descrevem resultados para ensaios de ocupação de receptores para doses de 1, 3 e 10 mg/kg. O painel A descreve a % de ocupação de receptores de PD-1 em células CD3+. O painel B representa a razão de estimulação de IL-2.

[00159] As Figuras 6A-6D descrevem resultados para ensaios de ocupação de receptores para doses de Q3W de 500 mg e Q6W de 1000 mg. Os painéis A e C representam a % de ocupação de receptor de PD-1 em células CD3+. Os painéis B e C representam a razão de estimulação de IL-2.

[00160] As Figuras 7A-7B representam um resumo das respostas de tratamento a um anticorpo anti-PD-1. O Painel A na Figura 7 retrata uma faixa de nadador e o Painel B mostra um gráfico em aranha das respostas do tratamento ao agente de ligação à PD-1 exemplar.

[00161] A Figura 8 representa a porcentagem de ocupação de receptores de PD-1 por um anticorpo anti-PD-1 medido em células T CD3⁺circulantes por citometria de fluxo antes da primeira e segunda doses de 500 mg e novamente no final do tratamento.

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DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES

Definições [00162] Cerca de: O termo cerca de, quando usado neste documento em referência a um valor, refere-se a um valor que é semelhante, em contexto, ao valor referenciado. Em geral, os versados na técnica, familiarizados com o contexto, irão apreciar o grau relevante de variação englobado por cerca de naquele contexto. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo cerca de pode englobar uma faixa de valores que estão dentro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos do valor referenciado.

[00163] Administração Conforme usado neste documento, o termo administração normalmente se refere à administração de uma composição a um sujeito ou sistema para alcançar a distribuição de um agente que é, ou está incluso na composição. Aqueles de competência comum na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um sujeito, por exemplo, um humano. Os exemplos de vias de administração incluem administração parentérica, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, por inalação), transdérmica (isto é, tópica), transmucosa e retal. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser ocular, oral, parentérica, tópica, etc. Nas modalidades, a administração é parentérica (por exemplo, administração intravenosa). Nas modalidades, a administração intravenosa é infusão intravenosa. Em algumas modalidades em particular, a administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), bucal, dérmica (que pode ser ou compreender, por exemplo, uma ou mais tópicas para a derme, intradérmica, interdérmica, transdérmica, etc.), entérica, intra-arterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, dentro de um órgão específico (por exemplo, intra-hepática), mucosa, nasal, oral, retal, subcutânea,

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67/169 sublingual, tópica, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), vaginal, vítrea, etc. Em algumas modalidades, a administração pode envolver apenas uma dose única. Em algumas modalidades, a administração pode envolver a aplicação de um número fixo de doses. Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem que é intermitente (por exemplo, uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou dosagem periódica (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) durante pelo menos um período de tempo selecionado.

[00164] As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes, tal como ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos de fosfatos e agentes para ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parentérica pode ser embutida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

[00165] Para administração por inalação, os compostos são distribuídos na forma de um aerossol pulverizado a partir de um recipiente ou distribuidor pressurizado que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás tal como o dióxido de carbono, ou um nebulizador.

[00166] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosos ou transdérmicos. Para administração transmucosa ou transdérmica, os penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica

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68/169 e incluem, por exemplo, administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados de ácidos fusídicos. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de pulverizadores nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, conforme conhecido na técnica em geral.

[00167] Os compostos também podem ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para administração retal.

[00168] Afinidade·. Conforme conhecido na técnica, afinidade é uma medida da tensão com um ligante em particular que se liga a seu parceiro. As afinidades podem ser medidas de formas diferentes. Em algumas modalidades, a afinidade é medida por um ensaio quantitativo. Em algumas destas modalidades, a concentração do parceiro de ligação pode ser fixada para estar em excesso da concentração do ligante de modo a imitar as condições fisiológicas. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, a concentração do parceiro de ligação e/ou a concentração de ligantes pode ser variada. Em algumas destas modalidades, a afinidade pode ser comparada a uma referência sob condições comparáveis (por exemplo, concentrações).

[00169] Anticorpo Conforme usado neste documento, o termo anticorpo refere-se a um polipeptídeo que inclui elementos de sequência de imunoglobulina canônicos suficientes para conferir ligação específica a um antígeno alvo em particular. Conforme é conhecido na técnica, os anticorpos intactos conforme produzidos na natureza são aproximadamente agentes tetramétricos de 150 kD compostos por dois polipeptídeos de cadeia pesada idênticos (cerca de 50 kD cada) e dois polipeptídeos de cadeia leve idênticos (cerca de 25 kD cada) que se associam uns aos outros no que é comumente referido como uma estrutura em formato de Y. Cada cadeia pesada é composta por pelo menos quatro domínios (cada um com cerca de 110

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69/169 aminoácidos de comprimento) - um domínio variável amino-terminal (VH) (localizado nas extremidades da estrutura Y), seguido de três domínios constantes: CH1, CH2 e o CH3 carbóxi-terminal (localizado na base da haste de Y). Uma região curta, conhecida como switch, conecta a variável de cadeia pesada e as regiões constantes. A dobradiça conecta os domínios CH2 e CH3 ao resto do anticorpo. Duas ligações de dissulfeto nesta região de dobradiça conectam os dois polipeptídeos de cadeia pesada um ao outro em um anticorpo intacto. Cada cadeia leve é composta por dois domínios: um domínio variável amino-terminal (VL), seguido por um domínio constante carbóxi-terminal (CL), separado um do outro por outro switch. Os versados na técnica são bem familiarizados com a estrutura de anticorpo e elementos de sequência, reconhecem regiões variáveis e constantes nas sequências fornecidas e entendem que pode haver alguma flexibilidade na definição de uma fronteira entre tais domínios, de modo que apresentações diferentes da mesma sequência de cadeia de anticorpo podem, por exemplo, indicar tal fronteira em um local que é deslocado um ou alguns resíduos em relação a uma apresentação diferente da mesma sequência de cadeia de anticorpo. Os tetrâmeros de anticorpo intactos são constituídos por dois dímeros de cadeia pesada-cadeia leve, nos quais as cadeias pesada e leve são ligadas uma a outra por uma ligação de dissulfeto simples; duas outras ligações de dissulfeto conectam as regiões de dobradiça de cadeia pesada uma a outra, de modo que os dímeros estejam conectados uns aos outros e o tetrâmero é formado. Os anticorpos produzidos naturalmente também são glicosilados, tipicamente no domínio CH2. Cada domínio em um anticorpo natural tem uma estrutura caracterizada por uma “dobra de imunoglobulina” formada a partir de duas folhas beta (por exemplo, folhas de 3, 4 ou 5 fitas) empacotadas umas contra as outras em um tambor beta antiparalelo comprimido. Cada domínio variável contém três alças hipervariáveis conhecidas como “regiões determinantes de complementaridade” (CDR1, CDR2 e CDR3) e quatro regiões de “framework”

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70/169 invariáveis (FR1, FR2, FR3 e FR4). Quando os anticorpos naturais se dobram, as regiões FR formam as folhas beta que fornecem a estrutura estrutural para os domínios, e as regiões de alça CDR das cadeias pesada e leve são reunidas no espaço tridimensional para que criem um sítio de ligação ao antígeno hipervariável simples localizado na ponta da estrutura em Y. A região Fc de anticorpos de ocorrência natural se liga a elementos do sistema de complemento e também a receptores nas células efetoras, incluindo, por exemplo, células efetoras que medeiam a citotoxicidade. Conforme é conhecido na técnica, afinidade e/ou outros atributos de ligação de regiões Fc para receptores Fc podem ser modulados através de glicosilação ou outra modificação. Em algumas modalidades, os anticorpos produzidos e/ou usados de acordo com a presente invenção incluem domínios Fc glicosilados, incluindo domínios Fc com tal glicosilação modificada ou manipulada. Para fins da presente invenção, em certas modalidades, qualquer polipeptídeo ou complexo de polipeptídeos que inclua sequências de domínio de imunoglobulina suficientes como encontrado em anticorpos naturais pode ser referido e/ou usado como um “anticorpo”, sendo este polipeptídeo produzido naturalmente (por exemplo , gerado por um organismo que reage a um antígeno), ou produzido por manipulação recombinante, síntese química ou outro sistema ou metodologia artificial. Em algumas modalidades, um anticorpo é policlonal; em algumas modalidades, um anticorpo é monoclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo tem sequências de região constante que são características de anticorpos de camundongo, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, os elementos de sequência são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Além disso, o termo anticorpo, conforme usado neste documento, pode se referir, nas modalidades apropriadas (a menos que indicado em contrário ou claramente a partir do contexto) a quaisquer construtos conhecidos na técnica ou desenvolvidos ou formatos para usar a estrutura do anticorpo e características funcionais na apresentação alternativa. Por exemplo,

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71/169 em algumas modalidades um anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado entre, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi ou multiespecíficos (por exemplo, Zybodies®, etc.); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou seus conjuntos; Fvs de cadeia simples; fusões de polipeptídeo Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Imunofarmacêuticos Modulares Pequenos (“SMIPs™); diabodies de cadeia simples ou em tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minibodies Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; anticorpos do tipo TCR; Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteínas; Fynomers®; Centyrins®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria se fosse produzida naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma fração detectável, uma fração terapêutica, uma fração catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietilenoglicol, etc.].

[00170] Os anticorpos incluem fragmentos de anticorpo. Os anticorpos também incluem, mas não estão limitados a, anticorpo monoclonal policlonal, anticorpo quimérico dAb (domínio de anticorpo), cadeia simples, bibliotecas de expressão Fab, Fab F(ab) 2 , scFvs e Fab. Um anticorpo pode ser um anticorpo completo, ou imunoglobulina, ou um fragmento de anticorpo.

[00171] Agente de anticorpo·. Como usado aqui, o termo agente de anticorpo refere-se a um agente que se liga especificamente a um antígeno particular. Em algumas modalidades, o termo abrange qualquer polipeptídeo ou complexo polipeptídico que inclui elementos estruturais de imunoglobulina

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72/169 suficientes para conferir ligação específica. Agentes de anticorpos exemplares incluem, mas não estão limitados a anticorpos monoclonais ou anticorpos policlonais. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir uma ou mais sequências de região constante que são características de anticorpos de ratinho, coelho, primata ou humano. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo pode incluir um ou mais elementos de sequência que são humanizados, primatizados, quiméricos, etc., como é conhecido na técnica. Em muitas modalidades, o termo agente de anticorpo é utilizado para referir uma ou mais das construções ou formatos conhecidos ou desenvolvidos na técnica para utilizar características estruturais e funcionais de anticorpo em apresentação alternativa. Por exemplo, em algumas modalidades um agente de anticorpo utilizado de acordo com a presente invenção está em um formato selecionado entre, mas não limitado a, anticorpos IgA, IgG, IgE ou IgM intactos; anticorpos bi ou multiespecíficos (por exemplo, Zybodies®, etc.); fragmentos de anticorpo tais como fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos Fd', fragmentos Fd e CDRs isoladas ou seus conjuntos; Fvs de cadeia simples; fusões de polipeptídeo Fc; anticorpos de domínio único (por exemplo, anticorpos de domínio único de tubarão tais como IgNAR ou seus fragmentos); anticorpos cameloides; anticorpos mascarados (por exemplo, Probodies®); Imunofarmacêuticos Modulares Pequenos (“SMIPs™'); diabodies de cadeia simples ou em tandem (TandAb®); VHHs; Anticalins®; minibodies Nanobodies®; BiTE®s; proteínas de repetição de anquirina ou DARPINs®; Avimers®; DARTs; Anticorpos do tipo TCR ;, Adnectins®; Affilins®; Transbodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteínas; Fynomers®; Centyrins®; e KALBITOR®s. Em algumas modalidades, um anticorpo pode não ter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano) que teria se fosse produzida naturalmente. Em algumas modalidades, um anticorpo pode conter uma modificação covalente (por exemplo, ligação de um glicano, uma carga útil [por exemplo, uma fração detectável, uma fração terapêutica, uma fração

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73/169 catalítica, etc.] ou outro grupo pendente [por exemplo, polietilenoglicol, etc.]. Em muitas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui um ou mais elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como uma região determinante de complementaridade (CDR); Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui pelo menos uma CDR (por exemplo, pelo menos uma CDR de cadeia pesada e/ou pelo menos uma CDR de cadeia leve) que é substancialmente idêntica à encontrada em um anticorpo de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência, de modo que é ou idêntica na sequência ou contém entre 1-5 substituições de aminoácidos em comparação com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que apresenta pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que apresenta pelo menos 96%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência com a CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é excluído, adicionado ou substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de resto idêntica à da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída são excluídos, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de resto idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em

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74/169 que pelo menos um aminoácido dentro da CDR incluída é substituído em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de resto idêntica à da CDR de referência. Em algumas modalidades, uma CDR incluída é substancialmente idêntica a uma CDR de referência na medida em que 1-5 aminoácidos dentro da CDR incluída são excluídos, adicionados ou substituídos em comparação com a CDR de referência, mas a CDR incluída tem uma sequência de aminoácidos que é de resto idêntica à CDR de referência. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é ou compreende um polipeptídeo cuja sequência de aminoácidos inclui elementos estruturais reconhecidos pelos versados na técnica como um domínio variável de imunoglobulina. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo é uma proteína polipeptídica possuindo um domínio de ligação que é homólogo ou largamente homólogo a um domínio de ligação de imunoglobulina.

[00172] Ligação. Ficará entendido que o termo ligação, usado neste documento, se refere, normalmente, a uma associação não-covalente entre duas ou mais entidades. Ligação direta envolve contato físico entre entidades ou frações; ligação indireta envolve interação física por meio de contato físico com uma ou mais entidades intermediárias. A ligação entre duas ou mais entidades pode ser normalmente avaliada em uma variedade de contextos incluindo se as entidades ou frações de interação são estudadas isoladamente ou no contexto de sistemas mais complexos (por exemplo, enquanto associada covalentemente ou de outro modo com uma entidade carreadora e/ou um sistema biológico ou célula). Em algumas modalidades, ligação se refere a interações não-covalentes dos tipos que ocorrem entre uma molécula de imunoglobulina e um antígeno para o qual a imunoglobulina é específica. A força ou afinidade das interações de ligação imunológica pode ser expressa em termos da constante de dissociação (Kd) da interação, em que uma Kd menor representa maior afinidade. As propriedades de ligação imunológica dos polipeptídeos selecionados podem ser quantificadas usando métodos bem

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75/169 conhecidos na técnica. Tal método implica na medição das taxas de formação e dissociação do complexo sítio de ligação ao antígeno/antígeno, em que essas taxas dependem das concentrações dos parceiros do complexo, da afinidade da interação e dos parâmetros geométricos que influenciam igualmente a taxa em ambas as direções. Assim, a constante da taxa de associação (K_on) e a constante da taxa de dissociação (K_Off) podem ser determinadas pelo cálculo das concentrações e as taxas de associação e dissociação efetivas. (Vide Nature 361:186-87 (1993)). A razão K_Off /K_On permite o cancelamento de todos os parâmetros não relacionados à afinidade e é igual à constante de dissociação Kd. (Vide, geralmente, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473).

[00173] Agente de ligação. Em geral, o termo agente de ligação é usado neste documento para se referir a qualquer entidade que se liga a um alvo de interesse descrito neste documento. Em muitas modalidades, um agente de ligação de interesse é aquele que se liga, especificamente, ao seu alvo, uma vez que ele discrimina seu alvo de outros parceiros de ligação potenciais em um contexto de interação particular. Em geral, o agente de ligação pode ser ou compreender uma entidade de qualquer classe química (por exemplo, polímero, não-polímero, molécula pequena, polipeptídeo, carboidrato, lipídio, ácido nucleico, etc.). Em algumas modalidades, um agente de ligação é uma entidade química única. Em algumas modalidades, um agente de ligação é um complexo de duas ou mais entidades químicas discretas associadas à outra em condições relevantes por interações não-covalentes. Por exemplo, aqueles versados na técnica perceberão que, em algumas modalidades, um agente de ligação pode compreender uma fração de ligação genérica (por exemplo, uma de biotina/avidina/estreptavidina e/ou um anticorpo de classe específica) e uma fração de ligação específica (por exemplo, um anticorpo ou aptâmeros com um alvo molecular particular) que é ligada ao parceiro da fração de ligação genérica. Em algumas modalidades, tal abordagem pode permitir a montagem modular de múltiplos agentes de ligação por meio da ligação de diferentes frações de

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76/169 ligação específica com o mesmo parceiro da fração de ligação genérica. Em algumas modalidades, os agentes são ou compreendem polipeptídeos (incluindo, por exemplo, anticorpos ou fragmentos de anticorpo). Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem moléculas pequenas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem ácidos nucleicos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são aptâmeros. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são polímeros; em algumas modalidades, os agentes de ligação não são polímeros. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são não-poliméricos uma vez que eles carecem de frações poliméricas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem carboidratos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem lectinas. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem peptidomiméticos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem proteínas em estrutura de andaime. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem mimeótopos. Em algumas modalidades, os agentes de ligação são ou compreendem ácidos nucleicos, como DNA ou RNA.

[00174] Câncer. Os termos câncer, malignidade, neoplasma, tumor e carcinoma são usados neste documento para se referir às células que apresentam crescimento relativamente anormal, descontrolado e/ou autônomo, de modo que elas apresentem um fenótipo de crescimento anômalo caracterizado por uma perda significativa do controle da proliferação celular. Em algumas modalidades, um tumor pode ser ou compreender células que são précancerígenas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não-metastáticas. A presente divulgação identifica, especificamente, certos cânceres para os quais seus ensinamentos podem ser particularmente relevantes. Em algumas modalidades, um câncer relevante pode ser caracterizado por um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido metastático ou um tumor sólido avançado). Em algumas modalidades, um câncer relevante

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77/169 pode ser caracterizado por um tumor hematológico. Em geral, os exemplos de diferentes tipos de cânceres conhecidos na técnica incluem, por exemplo, cânceres hematopoiéticos que incluem leucemias, linfomas (de Hodgkin e nãoHodgkin), mielomas e distúrbios mieloproliferativos; sarcomas, melanomas, adenomas, carcinomas de tecido sólido, carcinomas de células escamosas da boca, garganta, laringe e pulmão, câncer de fígado, cânceres genitourinários como câncer de próstata, cervical, de bexiga, uterino e de endométrio e carcinomas de células renais, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de mama, cânceres gastrointestinais e cânceres de sistema nervoso, lesões benignas como papilomas e similares.

[00175] Caireador: neste documento, se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual uma composição é administrada. Em algumas modalidades exemplificativas, os carreadores incluem líquidos estéreis, por exemplo, água e óleos, incluindo óleos de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Em algumas modalidades, os carreadores são ou incluem um ou mais componentes sólidos. Em algumas modalidades, o carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção

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78/169 prolongada das composições injetáveis pode ser causada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00176] Terapia de combinação: Neste documento, o termo terapia de combinação se refere a uma intervenção clínica na qual um sujeito é simultaneamente exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos). Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, um primeiro regime administrado antes da administração de quaisquer doses de um segundo regime). Em algumas modalidades, dois ou mais regimes terapêuticos são administrados em regimes de dosagem sobreposta. Em algumas modalidades, a administração da terapia de combinação pode envolver administração de um ou mais agentes terapêuticos ou modalidades para um sujeito que recebe outro(s) agente(s) ou modalidade. Em algumas modalidades, a terapia de combinação não precisa, necessariamente, que agentes individuais sejam administrados junto com uma composição única (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo). Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos ou modalidades de uma terapia de combinação são administrados a um sujeito separadamente, por exemplo, em composições separadas, por meio de vias de administração separadas (por exemplo, um agente por via oral e outro agente por via intravenosa) e/ou em diferentes pontos do tempo. Em algumas modalidades, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos em uma composição de combinação ou mesmo em um composto de combinação (p. ex., como parte de um complexo químico único ou entidade covalente) pela mesma via de administração e/ou ao mesmo tempo.

[00177] Resposta Completa: Neste documento, o termo resposta completa ou CR é usado para se referir ao desaparecimento de todas ou

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79/169 substancialmente todas as lesões alvo. Em algumas modalidades, a CR se refere a uma diminuição de cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% na soma dos diâmetros das lesões alvo (ou seja, perda de lesões), tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, CR indica que menos de cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos do diâmetro total da lesão permanece após o tratamento. Métodos exemplificativos para avaliar a resposta completa são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, EA Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00178] Forma de dosagem ou forma de dosagem unitária Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo forma de dosagem pode ser usado para fazer referência a uma unidade fisicamente discreta de um agente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou diagnóstico) para administração a um sujeito. Tipicamente, cada unidade contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, essa quantidade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira da mesma) apropriada para administração de acordo com um regime de dosagem que se descobriu estar correlacionado com um resultado desejado ou benéfico quando administrado a uma população relevante (isto é, com um regime de dosagem terapêutico). Aqueles de competência comum na técnica apreciam que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrada a um sujeito particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem.

[00179] Regime ou regime de dosagem: Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo regime pode ser usado para se referir a um conjunto de doses unitárias (tipicamente mais do que uma) que são administradas individualmente a um sujeito, tipicamente separadas por períodos de tempo. Em algumas modalidades, um determinado agente terapêutico tem um regime de

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80/169 dosagem, que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses, cada uma das quais é separada no tempo de outras doses. Em algumas modalidades, as doses individuais são separadas umas das outras por um período de tempo com a mesma duração; em algumas modalidades, um regime compreende uma pluralidade de doses, em que pelo menos dois períodos de tempo diferentes separando doses individuais. Em algumas modalidades, todas as doses dentro do regime de dosagem são da mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, doses diferentes dentro de um regime de dosagem são de quantidades diferentes. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose diferente da primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose igual à primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem está correlacionado ao resultado desejado ou benéfico quando administrado em toda a população relevante (ou seja, é um regime de dosagem terapêutico). Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende uma dose unitária de um agente terapêutico (por exemplo, um agente de ligação à PD-1). Em algumas modalidades, um regime compreende pelo menos uma dose, em que a dose compreende duas ou mais doses unitárias de um agente terapêutico. Por exemplo, uma dose de 500 mg pode ser administrada como uma única dose unitária de 500 mg ou como duas doses unitárias de 250 mg. Em algumas modalidades, um regime é correlacionado com ou resulta em um resultado desejado ou benéfico quando administrado através de uma população relevante (ou seja, é um regime terapêutico).

[00180] Razão de Risco: Neste documento, uma “razão de risco” é a

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81/169 expressão do risco ou chance de eventos ocorrerem no braço de tratamento como uma razão dos eventos que ocorrem no braço de controle. As razões de risco podem ser determinadas pelo modelo de Cox, um método de regressão para dados de sobrevida, que fornece uma estimativa da razão de risco e seu intervalo de confiança. A razão de risco é uma estimativa da razão entre a taxa de risco no grupo tratado versus no grupo controle. A taxa de risco é a probabilidade de que, se o evento em questão ainda não tiver ocorrido, ele ocorrerá no próximo intervalo de tempo, dividido pela duração desse intervalo. Uma suposição de regressão de riscos proporcional é que a razão de risco é constante ao longo do tempo.

[00181] Homologia Neste documento, o termo homologia se refere uma similaridade geral entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre moléculas de ácido nucleico (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA) e/ou entre moléculas polipeptídicas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas homólogas de outra se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% idênticas. Em algumas modalidades, as moléculas poliméricas são consideradas homólogas de outra se suas sequências forem pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% similares (por exemplo, contendo resíduos com propriedades químicas relacionadas em posições correspondentes). Por exemplo, como é bem conhecido pelos versados na técnica, certos aminoácidos são normalmente classificados como similares de outro aminoácidos hidrofóbicos ou hidrofílicos e/ou tendo cadeias laterais polares ou não polares. A substituição de um aminoácido por outro do mesmo tipo pode ser considerada, muitas vezes, uma substituição homóloga.

[00182] Como será entendido pelos versados na técnica, uma variedade de algoritmos está disponível que permite comparação das sequências para determinar seu grau de homologia, inclusive permitindo lacunas

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82/169 de comprimento designado em uma sequência em relação à outra quando são considerados quais resíduos correspondem o outro em sequências diferentes. O cálculo da porcentagem de homologia entre duas sequências de ácido nucleico, por exemplo, pode ser realizado pelo alinhamento de duas sequências para uma comparação ideal (por exemplo, lacunas podem ser introduzidas em um ou ambas primeira e segunda sequências de ácido nucleico para alinhamento ideal e sequências não correspondentes podem ser desconsideradas para comparação). Em certas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada para comparação é pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou substancialmente 100% do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições nucleotídicas correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo que o da posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição; quando uma posição na primeira sequência é ocupada por um nucleotídeo similar ao da posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são similares nessa posição. A porcentagem de homologia entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas e similares compartilhadas pelas sequências, levando em consideração o número de lacunas e o comprimento de cada lacuna, que precisa ser introduzido para alinhamento ideal das duas sequências. Os algoritmos representativos e programas de computador úteis na determinação da porcentagem de homologia entre duas sequências nucleotídicas incluem, por exemplo, o algoritmo de Meyers e Miller (CABIOS, 1989, 4: 11-17), que foi incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0) usando tabela de peso do resíduo PAM120, uma penalidade do comprimento da lacuna de 12 e uma penalidade da lacuna de 4. A porcentagem de homologia entre duas sequências nucleotídicas pode, alternativamente, ser determinada, por exemplo, usando o programa GAP no pacote de software GCG usando uma

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83/169 matriz NWSgapdna.CMP [00183] Kd: neste documento, se refere à constante de dissociação de um agente de ligação (por exemplo um anticorpo ou seu componente de ligação) de um complexo com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00184] Koft: neste documento, se refere à constante da taxa de dissociação para dissociação de um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo ou seu componente de ligação) de um complexo com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00185] Kon: neste documento, se refere à constante da taxa de associação para associação de um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo ou seu componente de ligação) com seu parceiro (por exemplo, o epítopo ao qual o anticorpo ou seu componente de ligação se liga).

[00186] Niraparib Conforme usado neste documento, o termo niraparib inclui qualquer um dos compostos de base livre ((3S)-3-[4-{7(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina), uma forma de sal, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina (por exemplo, (3S)-3-[4-{7-(tosilato de aminocarbonil)-2Hindazol-2-il}fenil]piperidina), ou uma forma solvatada ou hidratada dos mesmos (por exemplo, tosilato monoidratado de (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol2-il}fenil]piperidina). Em algumas modalidades, tais formas podem ser individualmente referidas como base livre de niraparib, tosilato de niraparib e tosilato monoidratado de niraparib, respectivamente. Salvo indicação em contrário, o termo niraparib inclui todas as formas do composto (3S)-3-[4-{7(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il}fenil]piperidina.

[00187] Paciente ou sujeito: Neste documento, o termo paciente ou sujeito se refere a qualquer organismo ao qual o composto ou compostos descritos neste documento são administrados de acordo com a presente invenção, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou

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84/169 terapêuticos. Os sujeitos típicos incluem animais. O termo animal se refere a qualquer membro do reino animal. Em algumas modalidades, animal se refere a humanos, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em algumas modalidades, animal se refere a animais não-humanos em qualquer estágio de desenvolvimento. Em certas modalidades, o animal não-humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um camundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cachorro, um gato, uma ovelha, gado, um primata e/ou um porco). Em algumas modalidades, os animais incluem, sem limitação, mamíferos, pássaros, répteis, anfíbios, peixe, insetos e/ou vermes. Em algumas modalidades, um animal pode ser um animal transgênico, animal geneticamente manipulado e/ou um clone. Nas modalidades, os animais são, por exemplo, mamíferos, tais como camundongos, ratos, coelhos, primatas não-humanos e humanos; insetos; vermes; etc. Em algumas modalidades, um sujeito é um humano. Em algumas modalidades, um sujeito pode ser sofrer ou ser suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição (por exemplo, câncer). Neste documento, uma população de paciente ou população de sujeitos se refere a pacientes ou sujeitos.

[00188] Resposta Parcial: Neste documento, o termo “resposta parcial” (“PR”) se refere a uma diminuição na progressão do tumor em um sujeito como indicado por uma diminuição na soma dos diâmetros das lesõesalvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Em algumas modalidades, PR refere-se a uma diminuição de pelo menos 30% na soma de diâmetros ou lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Métodos exemplares para avaliar a resposta parcial são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, E.A. Eisenhauer, etal., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00189] Composição farmacêutica: Neste documento, o termo composição farmacêutica se refere a uma composição na qual um agente ativo

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85/169 (por exemplo, um agente de ligação à PD-1) é formulado juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o agente ativo está presente numa quantidade de dose unitária adequada para administração num regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de alcançar um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para administração oral, por exemplo, purgas (soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados à absorção bucal, sublingual e sistêmica, bólus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulação de liberação prolongada; aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada ou adesivo de liberação controlada ou spray aplicado na pele, pulmões ou cavidade oral; via intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; via sublingual; via ocular; via transdérmica; ou via nasal, pulmonar e outras superfícies da mucosa. Em algumas modalidades preferenciais, um agente ativo (por exemplo, um agente de ligação à PD-1) é formulado para administração parenteral.

[00190] Farmaceuticamente aceitável: Neste documento, o termo farmaceuticamente aceitável aplicado ao carreador, diluente ou excipiente usado para formular uma composição divulgada neste documento significa que o carreador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com outros ingredientes da composição e não prejudicial ao seu recipiente.

[00191] Sobrevida Livre de Progressão: Neste documento, o termo “sobrevida livre de progressão” se refere ao período de tempo durante o qual um sujeito com uma doença (por exemplo, câncer) sobrevive, sem um agravamento significativo do estado da doença. A sobrevida livre de progressão pode ser

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86/169 avaliada como um período de tempo em que não há progressão do crescimento do tumor e/ou em que o status da doença de um paciente não é determinado como sendo uma doença progressiva. Em algumas modalidades, a sobrevida livre de progressão de um sujeito com câncer é avaliada avaliando o tamanho do tumor (lesão), número do tumor (lesão) e/ou metástase.

[00192] Progressão ou Doença Progressiva: O termo progressão do crescimento do tumor ou uma doença progressiva (PD) usado neste documento em referência ao status do câncer, indica um aumento na soma dos diâmetros das lesões alvo (tumores). Em algumas modalidades, a progressão do crescimento do tumor refere-se a um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isto inclui a soma da linha de base se esta for a menor no estudo). Em algumas modalidades, para além de um aumento relativo de 20%, a soma dos diâmetros das lesões alvo também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. A aparição de uma ou mais novas lesões também pode ser considerada na determinação da progressão do crescimento do tumor. A progressão para determinar a sobrevida livre de progressão também pode ser determinada se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido: 1) a avaliação tumoral por CT/MRI mostra inequivocamente doença progressiva de acordo com os critérios do RECIST 1.1 ou irRECIST; ou 2) testes diagnósticos adicionais (por exemplo, histologia/citologia, técnicas de ultrassonografia, endoscopia, tomografia por emissão de positrons) identificar novas lesões ou determinar lesões existentes qualificadas para doença progressiva inequívoca E progressão de CA-125- de acordo com os critérios do Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (vide Rustin et al., Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419-423 que é incorporado neste documento na sua totalidade); 3) sinais e sintomas clínicos definitivos de PD não relacionados a causas não malignas ou iatrogênicas ([I] dor intratável relacionada ao câncer; [ii] disfunção intestinal/piora maligna; ou [iii] piora sintomática inequívoca de ascite ou derrame pleural) E CA-125-progressão de

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87/169 acordo com os critérios do GCIG.

[00193] Tumor Sólido. Neste documento, o termo tumor sólido se refere a uma massa anormal de tecido que, normalmente, não contém cistos ou áreas com líquido. Em algumas modalidades, um tumor sólido pode ser benigno; em algumas modalidades, um tumor sólido pode ser maligno. Aqueles versados na técnica apreciarão que diferentes tipos de tumores sólidos são, normalmente, nomeados para o tipo de células que os formam. Exemplos de tumores sólidos são carcinomas, linfomas e sarcomas. Em algumas modalidades, os tumores sólidos podem ser ou compreender tumores adrenals, do duto biliar, de bexiga, ósseo, de mama, de colo do útero, de cólon, de endométrio, de esôfago, ocular, de vesícula biliar, do trato gastrointestinal, dos rins, da laringe, do fígado, do pulmão, da cavidade nasal, da nasofaringe, da cavidade oral, do ovário, do pênis, pituitário, de próstata, de retina, da glândula salivar, da pele, do intestino delgado, do estômago, do testículo, do timo, da tireoide, uterino, vaginal e/ou da vulva.

[00194] Estabilização ou Doença Estável: Neste documento, “estabilização” do crescimento do tumor ou “doença estável” (SD) não se refere ao encolhimento suficiente para se qualificar para a PR nem a um aumento suficiente para se qualificar para a PD. Em algumas modalidades, a estabilização refere-se a uma mudança de menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% (aumento ou diminuição) na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. Métodos exemplificativos para avaliar a estabilização do crescimento tumoral ou uma doença estável são identificados pelas diretrizes RECIST. Vide, por exemplo, E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009).

[00195] Quantidade Terapeuticamente Eficaz: Neste documento, se refere a uma quantidade que produz o efeito desejado para o qual é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade

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88/169 que é suficiente, quando administrada a uma população que sofre ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou condição de acordo com um regime de dosagem terapêutica, para tratar a doença, distúrbio e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que reduz a incidência e/ou gravidade de, e/ou atrasos no início de, um ou mais sintomas da doença, distúrbio e/ou condição. Aqueles versados na técnica apreciarão que o termo quantidade terapeuticamente eficaz não requer que um tratamento bemsucedido seja conseguido em um indivíduo específico. Pelo contrário, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser a quantidade que proporciona uma resposta farmacológica particular desejada num número significativo de sujeitos quando administrada a pacientes que necessitam desse tratamento. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, distúrbio ou condição) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc.). Aqueles de competência comum na técnica apreciarão que, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou terapia particular pode ser formulada e/ou administrada numa dose única. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente eficaz pode ser formulado e/ou administrado numa pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime de dosagem.

[00196] Tratamento: Neste documento, o termo tratamento (também tratar ou tratando) refere-se a qualquer administração de uma terapia que alivie, melhore, reviva, iniba, atrase, reduza a gravidade de, e/ou reduza a incidência de um ou mais sintomas, características e/ou causas de uma doença, distúrbio e/ou condição em particular. Em algumas modalidades, esse tratamento pode ser de um sujeito que não exibe sinais da doença, desordem e/ou condição relevante e/ou de um sujeito que exibe apenas sinais precoces da doença, distúrbio e/ou condição. Alternativamente ou adicionalmente, tal

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89/169 tratamento pode ser de um sujeito que exiba um ou mais sinais estabelecidos da doença, desordem e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito que foi diagnosticado como sofrendo da doença, desordem e/ou condição relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um sujeito conhecido por ter um ou mais fatores de susceptibilidade que estão estatisticamente correlacionados com risco aumentado de desenvolvimento da doença, desordem e/ou condição relevante.

Métodos de Tratamento, Incluindo Métodos de Tratamento do Câncer [00197] São descritos neste documento métodos de tratamento de distúrbios em um sujeito (por exemplo, distúrbios que se beneficiam da administração de uma terapia com anti-PD-1). Por exemplo, uma terapia com anti-PD-1 descrita neste documento o agente pode ser administrado, por exemplo, como uma monoterapia ou em terapia de combinação, por um período suficiente para conseguir benefício clínico ou de acordo com um regime determinado por um médico (por exemplo, uma terapia com anti-PD-1 é administrada em quantidades de dosagem e número de ciclos de tratamento determinados por um médico).

[00198] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para tratar distúrbios disfuncionais de célula T (por exemplo, câncer). Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para reduzir tumores ou inibir o crescimento de células tumorais em um sujeito.

[00199] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para aumentar a ativação da célula T ou a função efetora da célula T em um sujeito.

[00200] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para induzir uma resposta imune em um sujeito.

[00201] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento são úteis para potencializar uma resposta imune ou aumentar a atividade de uma célula imunológica em um sujeito.

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90/169 [00202] Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de doença infecciosa (ou seja, uma doença ou distúrbio causado por uma bactéria, um vírus, um fungo ou um parasita). Exemplos de doenças infecciosas que podem ser tratadas pelo método inventivo incluem, mas não estão limitadas a, doenças causadas por um vírus da imunodeficiência humana (HIV), um vírus sincicial respiratório (RSV), um vírus da gripe, um vírus da dengue, um vírus da hepatite B (HBV ou um vírus da hepatite C (HCV)). Quando o método inventivo trata uma doença infecciosa, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser administrado em combinação com pelo menos um agente antibacteriano ou pelo menos um agente antiviral. A este respeito, o agente antibacteriano pode ser qualquer antibiótico adequado conhecido na técnica. O agente antiviral pode ser qualquer vacina de qualquer tipo adequado que visa especificamente um vírus específico (por exemplo, vacinas vivas atenuadas, vacinas de subunidades, vacinas de vetor recombinante e terapias antivirais de moléculas pequenas (por exemplo, inibidores de replicação viral e análogos de nucleosídeos).

[00203] Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de doença autoimune (isto é, como doença ou distúrbio causado pela atividade do sistema imunológico em que o corpo ataca e danifica seus próprios tecidos), tais como aqueles descritos, por exemplo, MacKay I.R. e Rosa N.R., eds., The Auto Diseases, Quinta Edição, Academic Press, Waltham, MA (2014). Exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas pelo método inventivo incluem, mas não estão limitadas a, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide, escleroderma, doença de Crohn, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e colite ulcerativa. Quando o método inventivo trata uma doença autoimune, um agente de anticorpo anti-TIM-3 pode ser usado em combinação com um agente anti-inflamatório incluindo, por exemplo, corticosteroides (por exemplo, prednisona e fluticasona) e drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) (por exemplo, aspirina, ibuprofeno e naproxeno).

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91/169 [00204] Como discutido neste documento, a PD-1 é anormalmente expressa numa variedade de cânceres (ver, por exemplo, Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); e Flies et al, Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)), e a expressão de PD-L1 em alguns pacientes com carcinoma de células renais correlaciona-se com a agressividade do tumor. Os métodos inventivos podem ser usados para tratar qualquer tipo de câncer conhecido na técnica.

[00205] Nas modalidades, um câncer é adenocarcinoma, adenocarcinoma de pulmão, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de apêndice, leucemia derivada de células B, linfoma derivado de células B, câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer das trompas de falópio, câncer dos testículos, câncer cerebral, câncer cervical, coriocarcinoma, leucemia mieloide crônica, tumor do SNC, adenocarcinoma de cólon, câncer de cólon, câncer colorretal, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), rabdomiossarcoma embrionário (ERMS), câncer endometrial, câncer epitelial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, linfoma folicular (FL), câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, glioma, câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico, câncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin (HL)/linfoma mediastinal primário de células B, câncer renal, câncer renal de células claras, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, linfoma, melanoma, carcinoma das células de Merkel, mesotelioma, leucemia monocítica, mieloma múltiplo, mieloma, tumor de SNC derivado neuroblástico, linfoma não-Hodgkin (NHL), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, carcinoma ovariano, câncer pancreático, câncer peritoneal, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, Linfoma de Hodgkin clássico recidivado ou refratário (cHL), carcinoma das células renais, câncer retal, câncer da glândula salivar (por

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92/169 exemplo, um tumor da glândula salivar), sarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva), carcinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCHNC), carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, leucemia derivada de células T, linfoma derivado de células T, câncer de timo, timoma, câncer de tireoide, melanoma uveal, carcinoma de células uroteliais, câncer uterino, câncer endometrial uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva ou tumor de Wilms.

[00206] Em outras modalidades, um câncer é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células de Merkel (vide, por exemplo, Bhatia et al., Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011), um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer de vulva, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer de ovário, urn câncer das trompas de falópio, um câncer de mama, um câncer de próstata, urn tumor de glândula salivar, urn timoma, urn carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um câncer para tratamento no contexto da presente divulgação é um melanoma, carcinoma de célula renal, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer da vesícula biliar, câncer de laringe, câncer de fígado, câncer da tireoide, câncer de estômago, câncer da glândula salivar, câncer de próstata, câncer pancreático ou carcinoma de células de Merkel.

[00207] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes tem câncer hematológico. Em algumas modalidades, o paciente tem

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93/169 um câncer hematológico, como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (“AML”), leucemia linfoblástica aguda (“ALL”) ou mieloma múltiplo (“MM”). Nas modalidades, um câncer é um câncer do sangue tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica (AML),leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia de células pilosas e mieloma múltiplo; leucemias aguda e crônica tais como leucemias linfoblásticas, mieloides, linfocíticas e mielocíticas.

[00208] Nas modalidades, um câncer é um linfoma tal como doença de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, Mieloma múltiplo, Macroglobulinemia de Waldenstrom, Doença de cadeia pesada e Policitemia vera.

[00209] Nas modalidades, um câncer é um carcinoma de células escamosas. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas do esôfago. Nas modalidades, um câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC).

[00210] Nas modalidades, um câncer é o carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva).

[00211] Nas modalidades, um câncer é câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo (TNBC)), câncer das trompas de falópio, colagiocarcinoma, adenocarcinoma de cólon, câncer endometrial, câncer de esôfago, sarcoma de Ewing, câncer gástrico, câncer renal de células claras, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma ou câncer de células escamosas de pulmão), mesotelioma, câncer de ovário,

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94/169 câncer pancreático, câncer peritoneal, câncer de próstata, câncer endometrial uterino ou melanoma uveal. Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário, câncer das trompas de falópio ou câncer peritoneal. Em certas modalidades, o câncer é câncer de mama (por exemplo, TNBC). Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas). Nas modalidades, um câncer é câncer de próstata.

[00212] Nas modalidades, um câncer é câncer do SNC ou cérebro como neuroblastoma (NB), glioma, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), astrocitoma poliocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwannoma vestibular, adenoma, tumor cerebral metastático, meningioma, tumor espinhal ou meduloblastoma. Nas modalidades, um câncer é urn tumor de SNC.

[00213] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes tem um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer é um tumor sólido como fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer renal, câncer do pâncreas, câncer ósseo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, câncer de testículo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de

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95/169 pulmão de células pequenas, carcinoma de bexiga, câncer de pulmão, carcinoma epitelial, câncer de pele, melanoma, neutroblastoma (NB) ou retinoblastoma. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido em estágio avançado. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido metastático. Em algumas modalidades, o paciente tem um tumor sólido MSI-H.

[00214] Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes que deve ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou está suscetível ao câncer, tal como um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer de ovário, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, um paciente ou população de pacientes que deve ser tratada pelos métodos da presente invenção tem ou está suscetível ao câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer renal, melanoma, câncer cervical, câncer colorretal ou câncer endometrial (por exemplo, câncer endometrial MSS ou câncer endometrial MSI-H).

[00215] Em algumas modalidades, um câncer é um câncer ginecológico (ou seja, um câncer do sistema reprodutor feminino como câncer de ovário, câncer das trompas de falópio, câncer cervical, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer de útero, câncer peritoneal primário ou câncer de mama). Em algumas modalidades, os cânceres do sistema reprodutor feminino incluem, sem limitação, câncer de ovário, câncer das trompas de falópio, câncer peritoneal e câncer de mama.

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96/169 [00216] Nas modalidades, um câncer é câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso ou de células claras). Nas modalidades, um câncer é câncer das trompas de falópio (por exemplo, câncer das trompas de falópio seroso ou de células claras). Nas modalidades, um câncer peritoneal primário (por exemplo, câncer peritoneal primário seroso ou de células claras).

[00217] Nas modalidades, um câncer de ovário é um carcinoma epitelial. Os carcinomas epiteliais constituem 85% a 90% dos cânceres de ovário. Embora historicamente tenha-se considerado que começa na superfície do ovário, novas evidências sugerem que pelo menos alguns casos de câncer de ovário começam em células especiais em uma parte da trompa de Falópio. As trompas de Falópio são pequenos canais que ligam os ovários de uma mulher ao seu útero que fazem parte do sistema reprodutor de uma mulher. Em um sistema reprodutor feminino normal, existem duas trompas de Falópio, uma localizada em cada lado do útero. Células cancerosas que começam na trompa de Falópio podem ir para a superfície do ovário desde o início. O termo câncer de ovário é frequentemente usado para descrever cânceres epiteliais que começam no ovário, nas trompas de Falópio e a partir do revestimento da cavidade abdominal, chamado peritônio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de célula germinativa. Os tumores de célula germinativa são um tipo de câncer de ovário que se desenvolve nas células produtoras de óvulos dos ovários. Em algumas modalidades, um câncer é ou compreende um tumor estromal. Os tumores estromais se desenvolvem nas células do tecido conjuntivo que mantém os ovários unidos, o que, às vezes, é o tecido que produz os hormônios femininos chamados de estrogênio. Em algumas modalidades, o câncer é ou compreende um tumor de célula granulosa. Os tumores de células da granulosa podem secretar estrogênio, resultando em sangramento vaginal incomum no momento do diagnóstico. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico está associado à deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (HRD) e/ou

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97/169 mutação(ões)de BRCA1/2. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico é sensível à platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico respondeu a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico desenvolveu resistência a uma terapia à base de platina. Em algumas modalidades, um câncer ginecológico demonstrou, em certo momento, uma resposta parcial ou completa a uma terapia à base de platina (por exemplo, uma resposta parcial ou completa à última terapia à base de platina ou à penúltima terapia à base de platina). Em algumas modalidades, um câncer ginecológico agora é resistente a uma terapia à base de platina.

[00218] Em certas modalidades, o câncer é um câncer de mama. Normalmente, o câncer de mama começa nas células das glândulas produtoras de leite conhecidas como lóbulos ou nos dutos. O câncer de mama menos comum pode começar nos tecidos estromais. Eles incluem tecidos conjuntivos adiposos e fibrosos da mama. Ao longo do tempo, as células do câncer de mama invadem tecidos vizinhos como linfonodos axilares ou os pulmões em um processo conhecido como metástase. O estágio de um câncer de mama, o tamanho do tumor e a sua velocidade de crescimento são todos fatores que determinam o tipo de tratamento que é oferecido. As opções de tratamento incluem cirurgia para remover o tumor, tratamento com droga que inclui quimioterapia e terapia hormonal, radioterapia e imunoterapia. O prognóstico e a taxa de sobrevida variam amplamente; as taxas de sobrevida relativas de cinco anos variam de 98% a 23% dependendo do tipo de câncer de mama que ocorre. O câncer de mama é o segundo câncer mais comum no mundo com aproximadamente 1,7 milhões de novos casos em 2012 e a quinta causa de morte por câncer mais comum, com aproximadamente 521.000 mortes. Desses casos, aproximadamente 15% são triplo-negativo, que não expressam o receptor de estrogênio, receptor de progesterona (PR) ou HER2. Em algumas modalidades, o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é caracterizado como células de câncer de mama negativas para expressão do receptor de estrogênio

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98/169 (<1% de células), negativas para expressão do receptor de progesterona (<1% de células) e HER-2 negativo.

[00219] Nas modalidades, um câncer é câncer de mama positivo para ER, câncer de mama negativo para ER, câncer de mama positivo para PR, câncer de mama negativo para PR, câncer de mama positivo para HER2, câncer de mama negativo para HER2, câncer de mama positivo para BRCA1/2, câncer negativo para BRCA1/2 ou câncer de mama triplo negativo (TNBC). Nas modalidades, um câncer é câncer de mama triplo-negativo (TNBC).

[00220] Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama avançado. Em algumas modalidades, um câncer é um câncer de mama em estágio II, estágio III ou estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama em estágio IV. Em algumas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo-negativo.

[00221] Em algumas modalidades, um paciente ou uma população de pacientes que devem ser tratados pelos métodos da presente divulgação têm ou estão suscetíveis ao câncer endometrial (EC). O carcinoma de endométrio é ο câncer mais comum do trato genital feminino representando 10-20 por 100.000 pessoas-anos. O número anual de novos casos de câncer endometrial (EC) é estimado em cerca de 325 mil em todo o mundo. Além disso, EC é o câncer de ocorrência mais comum em mulheres pós-menopausa. Cerca de 53% dos casos de câncer endometrial ocorrem em países desenvolvidos. Em 2015, aproximadamente 55.000 casos de EC foram diagnosticados nos EUA e nenhuma terapia direcionada foi atualmente aprovada para uso em EC. Há uma necessidade por agentes e regimes que melhorem a sobrevida para EC avançado e recorrente nas situações 1L e 2L. Previu-se que aproximadamente 10.170 pessoas morreram de EC nos EUA em 2016. A forma histológica mais comum é adenocarcinoma endometrioide, representando cerca de 75-80% dos casos diagnosticados. Outras formas histológicas incluem seroso papilar uterino

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99/169 (menos de 10%), células claras 4%, mucinoso 1%, escamo menos de 1% e combinadas cerca de 10%.

[00222] Do ponto de vista patogenético, o EC tem dois tipos diferentes, os então chamados tipos I e II. Os tumores de tipo I são carcinomas endometrioides de grau baixo e relacionados ao estrogênio (EEC) enquanto o tipo II são não-endometrioides (NEEC) (principalmente carcinomas serosos e de células claras). A Organização Mundial da Saúde atualizou, recentemente, a classificação patológica de EC, reconhecendo nove subtipos diferentes de EC, mas EEC e carcinoma seroso (SC) representam a vasta maioria dos casos. EECs são carcinomas relacionados a estrogênio, que ocorrem em pacientes em perimenopausa e são precedidos por lesões precursoras (hiperplasia endometrial/neoplasia intraepitelial endometrioide). Microscopicamente, EEC de baixo grau (EEC 1-2) contém glândulas tubulares, que são bem parecidas com o endométrio proliferative, com complexidade arquitetônica com fusão das glândulas e padrão cribriforme. EEC de alto grau mostra padrão de crescimento sólido. Em contraste, SC ocorre em pacientes pós-menopausa na ausência de hiperestrogenismo. No microscópico, SC mostra papilas espessas, fibróticas ou edematosas com estratificação proeminente das células tumorais, brotamento celular e células anaplásticas com citoplasmas eosinofílicos grandes. A vasta maioria de EEC são tumores de grau baixo (graus 1 e 2) e são associados ao bom prognóstico quando eles estão restritos ao útero. EEC de grau 3 (EEC3) é um tumor agressivo com aumento da frequência de metástase de linfonodo. SCs muito agressivos, não relacionados ao estímulo de estrogênio, ocorrendo, principalmente, em mulheres mais velhas. EEC 3 e SC são considerados tumores de alto grau. SC e EEC3 foram comparados usando os dados do programa de vigilância, epidemiologia e Resultados Finais (SEER) de 1988 a 2001. Eles representaram 10% e 15% do EC, respectivamente, mas refletiram 39% e 27% de morte por câncer, respectivamente.

[00223] Os cânceres de endométrio também podem ser classificados

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100/169 em quadro subgrupos moleculares: (1) POLE mutante/ultramutada; (2) MSI+ hipermutado (por exemplo, MSI-H ou MSI-L); (3) baixo número de cópias/estável para microssatélite (MSS); e (4) alto número de cópias/tipo seroso. Aproximadamente 28% dos casos são MSI-alto. (Murali, Lancet Oncol. (2014). Em algumas modalidades, um paciente tem um subconjunto deficiente de reparo de incompatibilidade de câncer endometrial 2L.

[00224] Nas modalidades, um câncer endometrial é um câncer endometrial metastático.

[00225] Nas modalidades, um paciente tem um câncer endometrial MSS.

[00226] Nas modalidades, um paciente tem um câncer endometrial MSI-H.

[00227] Nas modalidades, um câncer é um câncer de pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um carcinoma de células escamosas do pulmão. Nas modalidades, um câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC), tal como NSCLC escamoso. Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão translocado por ALK (por exemplo, NSCLC translocado por ALK). Nas modalidades, um câncer de pulmão é um câncer de pulmão com mutação de EGFR (por exemplo, NSCLC com mutação de EGFR).

[00228] Nas modalidades, um câncer é um câncer colorretal (CRC) (por exemplo, um tumor sólido). Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal avançado. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal metastático. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSI-H. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal MSS. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLE. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer colorretal mutante para POLD. Nas modalidades, um câncer colorretal é um câncer

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101/169 colorretal de alta TMB.

[00229] Nas modalidades, um câncer é um melanoma. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma avançado. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma metastático. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSI-H. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma MSS. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLE. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma mutante para POLD. Nas modalidades, um melanoma é um melanoma de alta TMB.

[00230] Nas modalidades, um câncer é um câncer avançado.

[00231] Nas modalidades, um câncer é um câncer metastático.

[00232] Nas modalidades, um câncer é um câncer recorrente (por exemplo, um câncer ginecológico recorrente como câncer de ovário recorrente, câncer das trompas de falópio recorrente, câncer peritoneal primário recorrente ou câncer endometrial recorrente).

[00233] os cânceres que podem ser tratados com métodos descritos neste documento incluem cânceres associados a uma carga mutacional tumoral (TMB) alta, cânceres que são estáveis para microssatélite (MSS) cânceres que são caracterizados pela instabilidade para microssatélite, cânceres que têm um alto status de instabilidade para microssatélite (MSI-H), cânceres que têm baixo status de instabilidade para microssatélite (MSI-L), cânceres associados a uma TMB alta e MSI-H (por exemplo, cânceres associados a TMB alta e MSI-L ou MSS) cânceres com sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso, cânceres com um defeito no gene de reparo de incompatibilidade de DNA, cânceres hipermutados, cânceres com deficiência de reparo de recombinação de homólogo/deficiência de reparo de homólogo (HRD), cânceres que compreendem uma mutação na polimerase delta (POLD) e cânceres que compreendem uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

[00234] Em algumas modalidades, um tumor a ser tratado é caracterizado pela instabilidade para microssatélite. Em algumas modalidades,

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102/169 um tumor é caracterizado pelo alto status de instabilidade para microssatélite (MSI-H). A instabilidade do microssatélite (“MSI”) é ou compreende uma mudança que no DNA de certas células (tais como células tumorais) em que o número de repetições de microssatélites (sequências curtas, repetidas de DNA) é diferente do número de repetições contidas no DNA a partir do qual foi herdada. Cerca de 15% dos cânceres colorretais esporádicos (CRC) abrigam alterações generalizadas no comprimento das sequências de microssatélite (MS), conhecido como instabilidade para microssatélite (MSI) (Boland e Goel, 2010). Os tumores MSI CRC esporádicos apresentam características clinicopatológicas únicas incluindo cariótipo próximo ao diploide, maior frequência em populações mais velhas e em mulheres e um melhor prognóstico (de la Chapelle e Hampel, 2010; Popat et al., 2005). MSI também está presente em outros tumores, como câncer endometrial (EC) do útero, a malignidade ginecológica mais comum (Duggan et al., 1994). O mesmo painel Bethesda de referência originalmente desenvolvido para triar um distúrbio genético hereditário (síndrome de Lynch) (Umar et al., 2004) é atualmente aplicado ao teste MSI para CRCs e ECs. No entanto, os genes frequentemente direcionados por MSI em genomas de CRC raramente abrigam eventos de deslizamento (slippage) de DNA em genomas de EC (Gurin et al., 1999).

[00235] A instabilidade para microssatélite surge de uma falha em reparar erros associados à replicação devido a um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso (MMR). Essa falha permite a persistência de mutações incompatíveis em todo o genoma, mas especialmente em regiões de DNA repetitivo conhecidas como microssatélites, levando a aumento da carga mutacional. Demonstrou-se que pelo menos alguns tumores caracterizados por MSI-H têm respostas melhoradas a determinados agentes anti-PD-1 (Le et al., (2015) Λ/. Engl. J. Med. 372(26) :2509-2520; Westdorp et al., (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10):1249-1259). Em algumas modalidades, um câncer tem uma instabilidade para microssatélite de alta

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103/169 instabilidade para microssatélite (por exemplo, status MSI-H). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade para microssatélite de baixa instabilidade para microssatélite (por exemplo, status MSI-Baixa). Em algumas modalidades, um câncer tem um status de instabilidade de estável para microssatélite (por exemplo, status MSS). Em algumas modalidades, o status de instabilidade de microssatélite é avaliado por um ensaio baseado em sequenciamento de próxima geração (NGS), um ensaio baseado em imunohistoquímica (IHC) e/ou um ensaio baseado em PCR. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por NGS. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por IHC. Em algumas modalidades, a instabilidade do microssatélite é detectada por PCR.

[00236] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSI-L.

[00237] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSI-H. Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor sólido MSI-H. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer endometrial MSI-H. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um tumor sólido. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um tumor metastático. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer não-endometrial. Nas modalidades, um câncer MSI-H é um câncer colorretal.

[00238] Nas modalidades, um paciente tem um câncer MSS. Nas modalidades, um câncer MSS é um câncer endometrial MSS.

[00239] Nas modalidades, um câncer está associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) (ou seja, um câncer é um câncer com mutação de POLE). Nas modalidades, uma mutação de POLE é uma mutação no domínio de exonuclease. Nas modalidades, a mutação de POLE é uma mutação da linhagem germinativa. Nas modalidades, uma mutação de POLE é uma mutação esporádica. Nas modalidades, um câncer MSI também está associado a uma mutação de POLE. Nas modalidades, um câncer MSS também está associado a uma mutação de POLE. Nas modalidades, uma mutação de

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POLE é identificada usando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer de cólon. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é um câncer de pâncreas, câncer de ovário ou câncer do intestino delgado.

[00240] Nas modalidades, um câncer está associado a uma mutação de POLD (DNA polimerase delta) (ou seja, um câncer é um câncer com mutação de POLD). Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação no domínio de exonuclease. Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação somática. Nas modalidades, uma mutação de POLD é uma mutação da linhagem germinativa. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLE é identificado usando sequenciamento. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer endometrial. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer com mutação de POLD é um câncer de cérebro.

[00241] Em algumas modalidades, um paciente tem um câncer deficiente de reparo incompatível (MMRd).

[00242] Nas modalidades, um câncer MMRd é um câncer colorretal.

[00243] A instabilidade de microssatélite pode surgir de uma falha em reparar erros associados à replicação devido a um sistema de reparo de incompatibilidade de DNA defeituoso (MMR). Essa falha permite a persistência de mutações incompatíveis em todo o genoma, mas especialmente em regiões de DNA repetitivo conhecidas como microssatélites, levando a uma carga mutacional aumentada que pode melhorar respostas a certos agentes anti-PD-1. Id. Em algumas modalidades, o status de MSI-H é avaliado por um ensaio baseado em NGS e/ou um ensaio de MSI baseado em PCR. Em algumas modalidades, a instabilidade para microssatélite é detectada pelo sequenciamento da próxima geração. Em algumas modalidades, a instabilidade para microssatélite é detectada usando teste de imunohistoquímica (IHC).

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105/169 [00244] Nas modalidades, um câncer (por exemplo, um câncer MMRd) é caracterizado por uma alta carga mutacional tumoral (ou seja, um câncer é um câncer com alta TMB). Em algumas modalidades, o câncer está associado a TMB elevado e MSI-H. Em algumas modalidades, o câncer está associado a TMB elevado e MSI-L ou MSS. Em algumas modalidades, o câncer é câncer endometrial associado a TMB elevado. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer endometrial está associado a altos TMB e MSI-H. Em algumas modalidades relacionadas, o câncer endometrial está associado a altos TMB e MSI-L ou MSS. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer colorretal. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) ou câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC) tal como NSCLC escamoso ou NSCLC não-escamoso). Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um melanoma. Nas modalidades, um câncer com alta TMB é um câncer urotelial.

[00245] Nas modalidades, um paciente tem um câncer com expressão elevada de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), ou seja, um paciente tem um câncer com TIL elevado. Nas modalidades, um câncer com TIL elevado é um câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo-negativo (TNBC) ou câncer de mama positivo para HER2). Nas modalidades, um câncer com TIL elevado é um câncer metastático (por exemplo, um câncer de mama metastático).

[00246] Nas modalidades, as assinaturas da expressão gênica imunorrelacionadas podem ser preditivas de uma resposta para uma terapia anti-PD-1 para câncer, conforme descrito neste documento. Por exemplo, um painel gênico que inclui genes associados à sinalização de IFN-γ pode ser útil na identificação de pacientes com câncer que se beneficiariam da terapia com antiPD-1. Painéis gênicos exemplificativos são descritos em Ayers et al. J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017. Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é um câncer de mama (por exemplo, TNBC) ou câncer de ovário.

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Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é câncer de bexiga, câncer gástrico, câncer biliar, câncer de esôfago ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Nas modalidades, um paciente com câncer tem um câncer que é um câncer anal ou câncer colorretal.

[00247] Em algumas modalidades, um paciente tem um tumor que expressa PD-L1. Em algumas modalidades, o status de PD-L1 é avaliado em um paciente ou população de paciente. Em algumas modalidades, uma carga mutacional e perfis de expressão gênicos da linha de base em biópsias de arquivo ou de pré-tratamento são avaliados antes, durante e/ou após o tratamento com um agente de anticorpo de anti-PD-1. Em algumas modalidades, o status e/ou expressão de TIM-3 e/ou LAG-3 são avaliados em pacientes.

[00248] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer não foram previamente tratados com uma ou mais modalidades de tratamento de câncer diferentes.

[00249] Em algumas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas ou mais modalidades diferentes de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com uma terapia citotóxica. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com quimioterapia. Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com duas modalidades de tratamento de câncer diferentes (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia). Nas modalidades, um sujeito foi previamente tratado com três modalidades de tratamento de câncer (por exemplo, uma ou mais de cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia).

[00250] Nas modalidades de métodos descritos neste documento, um método compreende ainda a administração de um ou mais dentre cirurgia, uma

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107/169 radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um anti-inflamatório. Nas modalidades, um método compreende adicionalmente administrar uma quimioterapia.

[00251] Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos pacientes na população de pacientes com câncer foram previamente tratados com quimioterapia (por exemplo, quimioterapia à base de platina). Por exemplo, um paciente que recebeu duas linhas de tratamento contra o câncer pode ser identificado como um paciente com câncer 2L (por exemplo, um paciente com NSCLC de 2L). Nas modalidades, um paciente recebeu duas linhas ou mais linhas de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente com câncer de 2L +, como um paciente com câncer endometrial de 2L+). Nas modalidades, um paciente não foi previamente tratado com uma terapia anti-PD-1. Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento de câncer (por exemplo, um paciente recebeu anteriormente pelo menos uma linha ou pelo menos duas linhas de tratamento de câncer). Nas modalidades, um paciente recebeu previamente pelo menos uma linha de tratamento para o câncer metastático (por exemplo, um paciente recebeu previamente uma ou duas linhas de tratamento para o câncer metastático).

[00252] Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe

PD-1.

[00253] Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[00254] Nas modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[00255] Nas modalidades, um sujeito compreende uma célula imunológica esgotada (por exemplo, uma célula imunológica esgotada que é uma célula T esgotada).

[00256] Nas modalidades, os métodos descritos neste documento, um

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108/169 sujeito é um animal (por exemplo, um mamífero). Nas modalidades, um sujeito é um humano. Nas modalidades, um sujeito é um mamífero não humano (por exemplo, camundongos, ratos, coelhos ou primatas não humanos). Em conformidade, os métodos descritos neste documento podem ser úteis tanto no tratamento de humanos quanto em medicina veterinária.

[00257] Nas modalidades, um inibidor de PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado por via intravenosa (por exemplo, por infusão intravenosa).

Morte Programada 1 (PD-1) [00258] A Morte Programada 1 (PD-1) (também conhecida como Morte Celular Programada 1) é uma proteína transmembranar de tipo I de 268 aminoácidos originalmente identificados por hibridação subtrativa de uma linhagem de células T de camundongo sofrendo de apoptose (Ishida et al. Embo J., 11: 3887-95 (1992)). A PD-1 é um membro da família de reguladores de células T CD28/CTLA-4 e é expressa em células T ativadas, células B e células T e de linhagem mieloide (Greenwald et al. Annu. Rev. Immunol.23'. 515-548 (2005); e Sharpe et al. Nat. Immunol. 8: 239-245 (2007)). A PD-1 é um membro inibidor da família de receptores de CD28, que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. A PD-1 é expressa em células B ativadas, células T e células mieloides (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8).

[00259] Foram identificados dois ligantes para PD-1, o ligante PD 1 (PD-L1) e o ligante PD 2 (PD-L2), ambos os quais pertencem à superfamília da proteína B7 (Greenwald et al, supra). PD-L1 é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células do pulmão, coração, timo, baço e rim (ver, por exemplo, Freeman et al. J. Exp. Med., 192 (7): 1027-1034 (2000); e Yamazaki et al. J. Immunol. 169 (10): 5538-5545 (2002)). A expressão de PD-L1 é regulada positivamente em macrófagos e células dendríticas (DC) em resposta a tratamento com lipopolissacarídeos (LPS) e GM-CSF, e em células T e células B

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109/169 após sinalização via receptores de células T e de células B. PD-L1 também é expresso em uma variedade de linhagens de células de tumor murino (ver, por exemplo, Iwai et al, Proc. Nat.l Acad. Sei. EUA, 99(9): 12293-12297 (2002); e Blank et al, Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)). Em contraste, PD-L2 exibe um padrão de expressão mais restrito e é expresso principalmente por células apresentadoras de antigeno (por exemplo, células dendríticas e macrófagos), e algumas linhagens celulares tumorais (ver, por exemplo, Latchman et al. Nat. Immunol.2 (3): 261-238 (2001)). A alta expressão de PD-L1 em tumores, seja na célula tumoral, estroma ou outras células dentro do microambiente tumoral, correlaciona-se com mau prognóstico clínico, presumivelmente pela inibição de células T efetoras e regulação positiva de células T reguladoras (Treg) no tumor.

[00260] A PD-1 regula negativamente a ativação de células T e esta função inibidora está ligada a um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor (ITSM) no domínio citoplasmático (ver, por exemplo, Greenwald et al. supra; e Parry et al. Mol. Cell. Biol.25: 9543-9553 (2005)). A deficiência de PD-1 pode levar à autoimunidade. Por exemplo, verificou-se que camundongos knockout C57BL/6 PD-1 desenvolvem uma síndrome semelhante ao lúpus (ver, por exemplo, Nishimura et al.lmmunityl 1: 141-1151 (1999)). Em humanos, um polimorfismo de nucleotídeo único no gene da PD-1 está associado a maior incidência de lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo 1, artrite reumatoide e progressão da esclerose múltipla (ver, por exemplo, Nielsen et al, Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al, Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al, Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); e Kroner et al, Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)). A expressão anormal de PD-1 também foi implicada em disfunções de células T em várias patologias, tais como evasão imune tumoral e infecções virais crônicas (ver, por exemplo, Barber et al. Nature, 439: 682-687 (2006); e Sharpe et al, supra).

[00261] Estudos recentes demonstram que a supressão de células T

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110/169 induzida pela PD-1 também desempenha um papel na supressão da imunidade antitumoral. Por exemplo, a PD-L1 é expressa em uma variedade de tumores humanos e de camundongos, e a ligação de PD-1 a PD-L1 em tumores resulta em supressão de células T e evasão e proteção imune a tumores (Dong et al./Vat. Med8: 793-800 (2002)). A expressão de PD-L1 por células tumorais foi diretamente associada com a sua resistência a lise por células T anti-tumorais in vitro (Dong et al. supra^-, e Blank et al. Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004)). Camundongos knockout PD-1 são resistentes ao desafio tumoral (Iwai et al. Int. lmmunoT\7: 133-144 (2005)), e as células T de camundongos knockout de PD-1 são altamente eficazes na rejeição de tumor quando adotivamente transferidas para camundongos portadores de tumor (Blank et al. supra). O bloqueio de sinais inibidores da PD-1 utilizando um anticorpo monoclonal pode potenciar a imunidade antitumoral do hospedeiro em camundongos (Iwai et al. supra^-, e Hirano et al. Cancer Res., 65:1089-1096 (2005)), e altos níveis de expressão de PD-L1 em tumores estão associados a um mau prognóstico para muitos tipos de câncer humano (Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); e Flies et al, Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011)).

[00262] Em vista do exposto, estratégias para inibir a atividade de PD1 para tratar vários tipos de câncer e para imunopotenciação (por exemplo, para tratar doenças infecciosas) foram desenvolvidas (ver, por exemplo, Ascierto et al. Clin. Cancer. ResVã (5): 1009-1020 (2013)). A este respeito, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais contra o PD-1 para o tratamento do câncer (ver, por exemplo, Weber, Semin. Oncol., 37(5): 430-4309 (2010); e Tang et al. Current Oncology Reports, 15 (2): 98-104 (2013)). Por exemplo, ο nivolumab (também conhecido como BMS-936558) produziu respostas completas ou parciais em câncer de pulmão de células não-pequenas, melanoma e câncer de células renais em um ensaio clínico de Fase I (ver, por exemplo, Topalian, New England J. Med., 366: 2443-2454 (2012)), e está

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111/169 atualmente em ensaios clínicos de Fase III. O MK-3575 é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra a PD-1 que mostrou evidência de atividade antitumoral em ensaios clínicos de Fase I (ver, por exemplo, Patnaik et al., 2012 American Society of Clinical Oncology (ASCO), Abstract # 2512). Além disso, evidências recentes sugerem que terapias direcionadas a PD-1 podem melhorar as respostas imunes contra patógenos, como HIV (ver, por exemplo, Porichis et al., Curr. HIV/AIDS Rep., 9(1): 81-90 (2012)). Apesar desses avanços, no entanto, a eficácia dessas terapias potenciais em humanos pode ser limitada.

Agentes de Ligação à PD-1 [00263] A presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer que incluem a administração de composições que distribuem agentes de ligação à proteína de morte celular programada-1 (PD-1) de acordo com regimes que podem obter benefício(s) clínico(s). A presente divulgação descreve, pelo menos em parte, agentes de ligação à PD-1 (por exemplo, agentes de anticorpo anti-PD-1) e diversas composições e métodos relacionados aos mesmos. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, agente de anticorpo anti-PD-1) liga-se a um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD1 a qualquer um ou mais dos seus ligantes putativos. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, agente de anticorpo anti-PD-1) ligase a um epítopo de PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a dois ou mais dos seus ligantes putativos. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um agente de anticorpo anti-PD-1) liga-se a um epítopo de uma proteína PD-1 que bloqueia a ligação de PD-1 a PD-L1 e/ou PD-L2. Os agentes de ligação à PD-1 (por exemplo, agentes de anticorpo anti-PD-1) da presente divulgação pode compreender uma região constante de cadeia pesada (F_c) de qualquer classe adequada. Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD1 (por exemplo, anticorpo anti-PD-1) compreende uma região constante de cadeia pesada que é baseada em anticorpos lgG1, lgG2 ou lgG4 de tipo

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112/169 selvagem ou suas variantes. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é um anticorpo monoclonal.

[00264] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com duas ou três sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 9. 10 e 11 e/ou região variável de cadeia leve com duas ou mais sequências de CDR selecionadas dentre SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três CDRs que possuem sequências das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14.

SEQ ID NO: 9 (HCDR1) - SYDMS

SEQ ID NO: 10 (HCDR2) - TISGGGSYTYYQDSVKG

SEQ ID NO: 11 (HCDR3) - PYYAMDY

SEQ ID NO: 12 (LCDR1) - KASQDVGTAVA

SEQ ID NO: 13 (LCDR2) - WASTLHT

SEQ ID NO: 14 (LCDR3) - QHYSSYPWT [00265] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7.

SEQ ID NO: 1

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEW VSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AMDYWGQGTTVTVSSA

SEQ ID NO: 7

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EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEW VSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYY AMDYWGQGTTVTVSS [00266] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

SEQ ID NO: 2

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIKR

SEQ ID NO: 8

DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYW ASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTK LEIK [00267] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é ou compreende um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado de imunoglobulina G4 (lgG4). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um polipeptídeo IGHG4*01 humano. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma ou mais mutações dentro da região de cadeia pesada de IgG. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região constante de cadeia pesada de lgG4 tendo uma ou mais mutações na região constante de cadeia pesada. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende uma região constante de cadeia pesada de lgG4

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114/169 tendo uma ou mais mutações na região de dobradiça. Está previsto que, em algumas modalidades, uma mutação na região de dobradiça de lgG4 possa impedir a troca de meia molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação estabilizadora de serina para prolina que impede a troca de metade da molécula com outras moléculas de lgG4. Em algumas modalidades, uma ou mais mutações na região de dobradiça de lgG4 podem incluir uma mutação S228P. Ver, por exemplo, J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469.

[00268] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina, cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 3.

SEQ ID NO: 3 - Um polipeptídeo de cadeia pesada de anticorpo anti-PD-1 (sequências de CDR) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTIS GGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDK RVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSQE DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSLGK [00269] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

SEQ ID NO: 4 - Um polipeptídeo de cadeia leve de anticorpo anti-PD-1 (sequências de CDR) DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTL HTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR

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TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQE SVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [00270] SEQ ID NOs: 3 e 4 descrevem um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado exemplificativo que utiliza urn gene de cadeia pesada IGHG4*01 humano e urn gene de cadeia leve kappa IGKC*01 humano, como estruturas de andaime. Há uma mutação de ponto de Ser para Pro única na região de articulação da cadeia pesada de Igg4. Esta mutação está na posição S228 canônica, correspondendo ao resíduo 224 na SEQ ID NO: 3. Sem desejar estar limitado pela teoria, prevê-se que esta mutação pontual serve para estabilizar a articulação da cadeia pesada do anticorpo.

[00271] A caracterização biofarmacêutica e bioquímica deste anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado exemplar é consistente com o padrão de ligação dissulfeto esperado para uma molécula de lgG4. Os resíduos envolvidos nas ligações esperadas dissulfeto inter e intracadeias são tabulados abaixo (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1 - Resíduos esperados envolvidos em ligações dissulfeto de uma cadeia pesada do agente de anticorpo anti-PD-1 exemplificativo tendo uma sequência de aminoácidos como mostrada na SEQ ID NO:3.

ID de resíduo de cisteína após Edelman^um	Resíduo de HC de mAb anti-PD-1 (posição na SEQ ID NO: 3)
1	22
II	96
III	130
IV	143
V	199
VI	222
VII	225
VIII	257
IX	317
X	363

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XI

421

Tabela 2 - Resíduos esperados envolvidos em ligações dissulfeto de uma cadeia leve de agente de anticorpo anti-PD-1 exemplar tendo uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID n° 4.

ID de resíduo de cisteína após Edelman^um	Resíduo de LC de mAb anti-PD-1 (posição na SEQ ID NO: 4)
I	23
II	88
III	134
IV	194
V	214

[00272] Este anticorpo anti-PD-1 exemplar apresenta um sítio de Nglicosilação ocupado no resíduo de asparagina 293 no domínio CH2 de cada cadeia pesada na sequência de proteína madura (SEQ ID NO:3). A Nglicosilação expressa neste sítio é uma mistura de espécies de oligossacarídeos tipicamente observada em IgGs expressas em cultura de células de mamífero, por exemplo, é mostrada abaixo a abundância relativa de espécies de glicano a partir de uma preparação deste anticorpo anti-PD-1 exemplar cultivado em células de ovário de hamster chinês (CHO) (Tabela 3).

Tabela 3 - Análise de Glicano de um agente de ligação de anticorpos antiPD-1

Espécies	Abundância (% do total de oligossacarídeos)	Descrição do Glicano
G0	<0,1%	Oligossacarídeo tipo complexo agalactobiantenário não fucosilado
G0F	19,5%	Oligossacarídeo tipo complexo agalactobiantenário de núcleo fucosilado

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Espécies	Abundância (% do total de oligossacarídeos)	Descrição do Glicano
G1	0,1%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário monogalactosilado não fucosilado
G1F	45,6%	Oligossacarídeo do tipo complexo biantenário monogalactosilado de núcleo fucosilado
G2F	27,4%	Oligossacarídeo tipo complexo biantenário galactosilado de núcleo fucosilado
M5	0,5%	N-glicano Oligomanosídico, Homem5GlcNAc₂

[00273] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um agente de anticorpo anti-PD-1 que compreende pelo menos uma cadeia pesada de imunoglobulina tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 3 e pelo menos uma cadeia leve de imunoglobulina tendo uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 compreende duas cadeias pesadas de imunoglobulina tendo, cada uma, uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 3. Alternativa ou adicionalmente, em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 compreende duas cadeias leves de imunoglobulina tendo, cada uma, uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 4. Em algumas modalidades, um agente de anticorpo anti-PD-1 possui um formato de anticorpo canônico.

[00274] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab ou qualquer um dos anticorpos divulgados em WO2014/179664.

[00275] O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 (“mAb”) (também conhecido como MK-3475, SCH 9000475, Keytruda). O pembrolizumab é um mAb humanizado do isotipo G4/kappa de imunoglobulina.

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118/169 mecanismo do pembrolizumab consiste na ligação do mAb ao receptor de linfócitos PD-1 para bloquear a interação de PD-1 com os ligantes PD-L1 e PDL2 produzidos por outras células do corpo, incluindo células tumorais de certos tipos de câncer.

[00276] Similarmente ao pembrolizumab, o nivolumab (também conhecido como BMS-936558, Opdivo) foi aprovado pela FDA em 2014 para tratar o melanoma que não pode ser removido cirurgicamente ou que sofreu metástase após o tratamento com ipilimumab e um inibidor de BRAF quando apropriado.

[00277] Em algumas modalidades, um agente de anticorpo PD-1 é como divulgado na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/179664, cuja totalidade é incorporada neste documento.

[00278] Em algumas modalidades, uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo fornecidos têm uma estrutura que inclui uma ou mais ligações dissulfeto. Em algumas modalidades, uma ou mais ligações dissulfeto são ou incluem uma ligação dissulfeto na posição esperada para uma imunoglobulina lgG4.

[00279] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é glicosilado e um ou mais sítios. Como usado aqui, “glicano” é um componente de polímero de açúcar (metade) de uma glicoproteína. O termo glicano abrange glicanos livres, incluindo glicanos que foram clivados ou liberados de outra forma a partir de uma glicoproteína. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição que compreende uma ou mais glicoformas de uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, um glicano é N-ligado a uma região Fc. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é glicosilado em Asn297 (numeração de Kabat).

[00280] O termo glicoforma é usado neste documento para se referir a uma forma específica de uma glicoproteína. Ou seja, quando uma

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119/169 glicoproteína inclui um polipeptídeo em particular que tem o potencial de ser ligado a diferentes glicanos ou conjuntos de glicanos, então cada versão diferente da glicoproteína (isto é, onde o polipeptídeo está ligado a um glicano específico ou conjunto de glicanos) é referido como glicoforma. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição que compreende uma pluralidade de glicoformas de um ou mais dentre uma cadeia pesada, cadeia leve e/ou agente de anticorpo, conforme descrito neste documento.

[00281] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 ligase com alta afinidade a PD-1 de macaco cynomolgus e de humano. Em algumas modalidades, a ligação de um agente de ligação à PD-1 pode ser caracterizada por ressonância de plasma de superfície (SPR). Em algumas modalidades, medições de SPR podem demonstrar ou confirmar a ligação de um agente de ligação à PD-1 a uma fusão de PD-1 Fc de humano e/ou de macaco cynomolgus. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 se liga a PD-1 humana e de cynomolgus com uma taxa de associação rápida, taxa de dissociação lenta e alta afinidade (Tabela 4). Por exemplo, com um agente de ligação da PD-1 exemplificative, a cinética de ligação à PD-1 de macaco cynomolgus e humana foi semelhante, com diferença menor que 2 vezes em valores Kd. Adicionalmente, a ligação de um agente de ligação à PD-1 exemplificativo a PD-1 de macaco cynomolgus ou de humano expresso em células CHO-K1 foi avaliada por citometria de fluxo. Determinou-se que este anticorpo anti-PD-1 exemplificativo se liga a PD-1 de macaco cynomolgus e de humano da superfície celular com um ECso de 2,0 e 3,4 nM, respectivamente.

Tabela4: Ligação de um agente de ligação à PD-1 (compreendendo SEQ ID NOs: 1 e 2) a PD-1 conforme determinado por Ressonância de Plasma de Superfície e ligado a células CHO expressando PD-1

Parâmetros Cinéticos (SPR)

Células CHO expressando PD1

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	Parâmetros Cinéticos (SPR)	Células CHO expressando PD1
Espécies	Kassociado (Ms)	Kdissociado (S ^)	K_D (nM)	ECso(nM)
PD-1 humana	5,7x10⁵	1,7x10-⁴	0,30	2,0
PD-1 Cyno	4,3x10⁵	2,3x10⁴	0,53	3,4

CHO=ovário de hamster chinês; cyno= macaco cynomolgus, EC₅q= concentração eficaz a metade do efeito máximo; K_assOc=constante de taxa de associação; K_D=constante de dissociação; K_dissoc= constante de taxa de dissociação; PD-1= morte celular programada-1; SPR = ressonância de plasma de superfície.

[00282] Em algumas modalidades, a atividade antagonista de um agente de ligação à PD-1 no bloqueio da interação de PD-1/PD-L1 ou PD-L2 pode ser confirmada ou determinada usando um ensaio baseado em citometria de fluxo que media a ligação de PD-L1 e PD-L2 marcadas expressas como proteínas de fusão Fc de lgG1 de camundongo (PD-L1 mFc ou PD-L2 mFc) em células expressoras de PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 pode bloquear eficientemente a ligação de PD-1/PD-L1 e PD-1/PD-L2 em comparação a um controle de isotipo lgG4.

[00283] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 pode neutralizar eficientemente a atividade de PD-1 (por exemplo, pode inibir a ligação de PD-1 a PD-L1 e PD-L2). Em algumas modalidades, a atividade antagonista funcional de um agente de ligação à PD-1 pode ser confirmada ou determinada em uma reação linfocítica mista (MLR), demonstrando maior produção de interleucina (IL)-2 mediante adição de um agente de ligação à PD1. Em algumas modalidades, um ensaio de MLR pode ser realizado usando células T CD4+ humanas primárias como respondedores e células dendríticas como estimuladores.

Expressão e Formulação [00284] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é expresso a partir de um vetor compreendendo uma ou mais sequências de ácido

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121/169 nucleico. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um polipeptideo de cadeia pesada de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 5.

SEQ ID NO: 5GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG OCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT AGT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC CCT TAC TAT GCT ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC

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ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA [00285] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina que é codificado por uma sequência nucleotídica que compreende a SEQ ID NO: 6.

SEQ ID NO: 6GAC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TTC CTG TCT GCA TAT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC AAG GCC AGT CAG GAT GTG GGT ACT GCT GTA GCC TGG TAT CAG CAA AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT TGG GCA TCC ACC CTG CAC ACT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAA TTC ACT CTC ACA ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAC TGT CAG CAT TAT AGC AGC TAT CCG TGG ACG TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA CGG ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT [00286] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é expresso a partir de um vetor que compreende uma ou mais sequências de ácido nucleico que codificam um polipeptídeo de domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina de ligação à PD-1 e/ou um polipeptídeo de domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina de ligação à PD-1. Em algumas

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123/169 modalidades, um agente de ligação à PD-1 é expresso a partir de um vetor que compreende uma ou mais sequências de ácido nucleico que codificam um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina de ligação à PD-1 e/ou um polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina de ligação à PD-1. O vetor pode ser, por exemplo, um plasmídeo, epissoma, cosmídeo, vetor viral (por exemplo, retroviral ou adenoviral) ou fago. Vetores e métodos de preparação de vetor adequados são bem conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 3^a edição, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), e Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates e John Wiley & Sons, Nova York, N.Y. (1994)).

[00287] Em algumas modalidades, o(s) vetor(es) para expressão de agentes de ligação à PD-1 compreende ainda sequências de controle de expressão, tais como promotores, potenciadores, sinais de poliadenilação, terminadores de transcrição, sítios internos de entrada do ribossoma (IRES), e similares, que fornecem a expressão da sequência codificante em uma célula hospedeira. As sequências de controle de expressão exemplares são conhecidas na técnica e descritas, por exemplo, em Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).

[00288] O(s) vetor(es) que compreende(m) o(s) ácido(s) nucleico(s) que codifica(m) agentes de ligação à PD-1 da presente divulgação pode(m) ser introduzido(s) em uma célula hospedeira que seja capaz de expressar os polipeptídeos codificados por meio deste(s), incluindo qualquer célula procariótica ou eucariótica. Algumas qualidades preferenciais de células hospedeiras incluem crescimento fácil e seguro, uma taxa de crescimento razoavelmente rápida, tendo sistemas de expressão bem caracterizados e/ou facilidade eficiência de transformação ou transfecção.

[00289] Em algumas modalidades, são utilizadas células de mamífero.

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Várias células hospedeiras de mamífero adequadas são conhecidas na técnica e muitas estão disponíveis na American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Exemplos de células de mamíferos adequadas incluem, mas não se limitam a, células de ovário de hamster chinês (CHO) (ATCC n° CCL61), células CHO DHFR (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 97: 4216-4220 (1980)), células 293 ou 293T de rim embrionário humano (HEK) (ATCC n° CRL1573) e células 3T3 (ATCC n° CCL92). Outras linhagens celulares de mamíferos adequadas são as linhagens celulares de macaco COS-1 (ATCC No. CRL1650) e COS-7 (ATCC n° CRL1651), bem como a linhagem celular CV-1 (ATCC n° CCL70).

[00290] Outras células hospedeiras de mamíferos exemplares incluem linhagens celulares de primatas e linhagens celulares de roedor, incluindo linhagens celulares transformadas. Células diploides normais, estirpes celulares derivadas de cultura in vitro de tecido primário, bem como explantes primários, são também adequadas. Outras linhas celulares de mamíferos adequadas incluem, mas não se limitam a, células N2A de neuroblastoma de camundongo, HeLa, células L-929 de camundongo e linhagens celulares de hamster BHK ou HaK, todas disponíveis a partir da ATCC. Os métodos para selecionar células hospedeiras de mamífero adequadas e métodos para transformação, cultura, amplificação, triagem e purificação de células são conhecidos na técnica.

[00291] Em algumas modalidades, a célula de mamífero é uma célula humana. Por exemplo, a célula de mamífero pode ser uma linhagem celular derivada de linfoide ou linfoide humana, tal como uma linhagem celular de origem de linfócitos pré-B. Exemplos de linhagens celulares linfoides humanas incluem, sem limitação, células RAMOS (CRL-1596), Daudi (CCL-213), EB-3 (CCL-85), DT40 (CRL-2111), 18-81 (Jack et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85: 1581-1585 (1988)), Raji (CCL-86), e seus derivados.

[00292] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é formulado como uma composição farmacêutica, contendo um ou uma

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125/169 combinação de anticorpos monoclonais, ou porções de ligação a antígeno deste, formulado com um carreador farmaceuticamente aceitável. Um agente de anticorpo anti-PD-1 pode ser formulado sozinho ou em combinação com outras drogas (por exemplo, como um adjuvante). Por exemplo, um agente de ligação à PD-1 pode ser administrado em combinação com outros agentes para o tratamento ou prevenção das doenças divulgadas neste documento (por exemplo, câncer).

[00293] As composições terapêuticas normalmente devem ser estéreis e estáveis em condições da fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossoma, ou outra estrutura determinada adequada para aumentar a concentração da droga. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido, e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. Em muitos casos, pode ser útil incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, como manitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.

[00294] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente adequado com um ou com uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por microfiltração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. A facilidade de pós estéreis é a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos

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126/169 preferenciais da preparação podendo incluir secagem a vácuo e secagem por congelamento (liofilização) para produzir um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.

[00295] Em algumas modalidades, uma composição terapêutica é formulada como um líquido estéril. Em algumas modalidades, a composição é livre de partículas visíveis. Em algumas modalidades, a composição é formulada em um tampão (por exemplo, um tampão de citrato). Em algumas modalidades, a composição compreende um agente de ligação à PD-1 e dois ou mais dos seguintes: citrato, arginina, cloreto de sódio e polissorbato 80.

[00296] Em algumas modalidades, uma composição terapêutica da presente divulgação (por exemplo, um agente de ligação à PD-1) é assepticamente preenchida em um frasco de vidro transparente. Em algumas modalidades, tal frasco de vidro é tampado com rolha de elastômero de clorobutil laminada com fluoropolímero e vedado com uma cápsula de alumínio.

[00297] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é armazenado a 2-8°C. Em algumas modalidades, um produto de droga da presente divulgação é livre de conservantes.

Protocolo Geral [00298] Como descrito neste documento, os métodos fornecidos compreendem a administração de um agente de ligação à PD-1 a um paciente, um sujeito, ou uma população de sujeitos, de acordo com um regime que alcance um benefício clínico.

[00299] Os métodos fornecidos podem fornecer vários benefícios (por exemplo, um benefício clínico). Nas modalidades, um método descrito neste documento alcança um benefício clínico. Nas modalidades, um benefício clínico é uma doença estável (SD). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta parcial (PR). Nas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR).

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127/169 [00300] Nas modalidades, uma terapia de combinação atinge um benefício clínico para cada terapia administrada a um paciente. Por exemplo, uma terapia de combinação pode melhorar um benefício clínico obtido com um inibidor de PD-1 (por exemplo, qualquer anticorpo anti-PD-1 descrito neste documento).

[00301] Nas modalidades, um paciente ou sujeito é um animal. Nas modalidades, um paciente ou sujeito é um humano.

[00302] Em algumas modalidades, o regime compreende pelo menos uma dose parentérica de um agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, o regime compreende uma pluralidade de doses parentéricas.

[00303] Em algumas modalidades, a dose parentérica é uma quantidade de um agente de ligação à PD-1 dentro da faixa de cerca de 5 a cerca de 5000 mg (por exemplo, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 4000 mg, cerca de 5000 mg, ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores anteriores). Em algumas modalidades, a dose parentérica de um agente de ligação à PD-1 é de 500 mg ou 1000 mg.

[00304] Em algumas modalidades, a dose é em uma quantidade relativa ao peso corporal. Em algumas modalidades, a dose parentérica de um agente de ligação à PD-1 está dentro de uma faixa de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal animal ou humano; no entanto, doses abaixo ou acima deste intervalo exemplar estão dentro do escopo da invenção. A dose parentérica diária pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal total (por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca

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128/169 de 10 mg/kg, cerca de 12 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores anteriores).

[00305] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrada a um paciente uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 3 mg/kg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 10 mg/kg a cada três semanas.

[00306] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrada a um paciente a uma dose de cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 400 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 400 mg a cada três semanas. Em algumas

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129/169 modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 400 mg a cada quatro semanas.

[00307] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrada a um paciente a uma dose de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 500 mg a cada duas semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 500 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 500 mg a cada quatro semanas.

[00308] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrada a um paciente a uma dose de cerca de 800 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 800 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 800 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 800 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 800 mg a cada oito semanas.

[00309] Em algumas modalidades, uma composição que entrega um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrada

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130/169 a um paciente a uma dose de cerca de 1.000 mg. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada cinco semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada seis semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada sete semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada oito semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1.000 mg a cada nove semanas.

[00310] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 500 mg a cada três semanas. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que distribui uma dose de cerca de 1000 mg a cada seis semanas.

[00311] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que administra uma primeira dose de agente de ligação à PD-1 durante os primeiros 2-6 ciclos de dosagem (por exemplo, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem)

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131/169 e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 nos ciclos de dosagem subsequentes até que a terapia seja descontinuada (por exemplo, devido à progressão da doença ou um efeito adverso ou conforme orientado por um médico). Em algumas modalidades, a duração do primeiro conjunto de 2-6 ciclos de dosagem (por exemplo, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem) é diferente da duração dos ciclos de dosagem subsequentes. Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que fornece uma primeira dose de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas durante os primeiros três ciclos de dosagem, e então fornece uma segunda dose de agente de ligação da PD-1 uma vez a cada seis semanas ou mais durante os ciclos de dosagem restantes (por exemplo, uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas durante os ciclos de dosagem restantes). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo antiPD-1) é administrado de acordo com um regime que fornece uma primeira dose de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas durante os primeiros quatro ciclos de dosagem, e então fornece uma segunda dose de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas ou mais durante os ciclos de dosagem restantes (por exemplo, uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas durante os ciclos de dosagem restantes). Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo antiPD-1) é administrado de acordo com um regime que fornece uma primeira dose de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas durante os primeiros cinco ciclos de dosagem, e então fornece uma segunda dose de agente de ligação da PD-1 a cada seis semanas ou pelos ciclos de dosagem restantes (por exemplo, uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas durante os ciclos de dosagem restantes). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD1) é administrado de acordo com um regime que administra uma primeira dose

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132/169 de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada três semanas durante os primeiros 2-6 ciclos de dosagem (ex, os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem) e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas ou até que a terapia seja descontinuada (por exemplo, devido a progressão da doença ou um efeito adverso, ou conforme orientado por um médico). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que fornece uma primeira dose de um agente de ligação à PD-1 a cada três semanas durante os primeiros 3, 4 ou 5 ciclos de dosagem (por exemplo, os primeiros 4 ciclos de dosagem) e depois administra uma segunda dose de um agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas ou mais até que a terapia seja descontinuada (por exemplo, devido a progressão da doença ou um efeito adverso, ou conforme orientado por um médico). Nas modalidades, o método compreende administrar uma segunda dose de agente de ligação à PD-1 uma vez a cada seis semanas até a terapia ser descontinuada.

[00312] Em algumas modalidades, a primeira e/ou segunda dose de um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é de cerca de 100 mg a cerca de 2,000 mg (por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg, ou cerca de 2000 mg). Em algumas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são iguais. Em algumas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são diferentes. Nas modalidades, a primeira dose é de cerca de 500 mg de um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1). Nas modalidades, a primeira dose é de cerca de 1000 mg de um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1).

[00313] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por

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133/169 exemplo, um anticorpo de ligação à PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca de 500 mg a cada 3 semanas por quatro doses, seguido de administração de pelo menos uma dose de 1.000 mg a cada seis semanas após a quarta dose de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, doses adicionais de cerca de 1.000 mg são administradas a cada seis semanas após a primeira dose de cerca de 1000 mg, até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 500 mg durante 4 ciclos Q3W seguidos por Q6W de 1000 mg.

[00314] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo de ligação à PD-1) é administrado de acordo com um regime que compreende administrar uma dose de cerca 400 mg a cada 3 semanas por quatro doses, seguido de administração de pelo menos uma dose de 800 mg a cada seis semanas após a quarta dose de 400 mg. Em algumas modalidades, doses adicionais de 800 mg são administradas a cada seis semanas ou mais após a primeira dose de 800 mg, até que não se alcance mais benefício clínico. Em algumas modalidades em particular, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime de dosagem que inclui 400 mg durante 4 ciclos Q3W seguidos por Q6W de 800 mg.

[00315] A eficácia terapêutica ou profilática pode ser monitorada pela avaliação periódica dos pacientes tratados. Para administrações repetidas durante vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento pode ser repetido até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas da doença. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis e estão dentro do escopo da invenção.

[00316] A dosagem desejada pode ser aplicada por uma única administração em bólus da composição, por múltiplas administrações em bólus

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134/169 da composição, ou pela administração de infusão contínua da composição.

[00317] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 é administrado a um paciente ou população de sujeitos que exibiu resposta a terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de sujeitos exibiu resposta a terapia contra o câncer anterior.

[00318] Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1 é administrado a um paciente ou população de sujeitos que não exibiu resposta a terapia anterior. Em algumas modalidades, o paciente ou a população de sujeitos não recebeu ou não exibiu resposta a terapia contra o câncer anterior.

[00319] Nas modalidades, um sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Nas modalidades, um sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1. Nas modalidades, um método descrito neste documento sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

[00320] Nas modalidades, um agente de ligação à PD-1, como descrito neste documento, é administrado em combinação com uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, terapias como descritas neste documento). Ou seja, um sujeito é tratado com um agente de ligação à PD-1 e uma ou mais terapias adicionais são administradas a um sujeito de tal modo que o sujeito receba cada terapia.

[00321] Nas modalidades, uma terapia adicional é cirurgia. Nas modalidades, uma terapia adicional é radioterapia. Nas modalidades, uma terapia adicional é quimioterapia. Nas modalidades, uma terapia adicional é imunoterapia.

[00322] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado simultaneamente ou sequencialmente com um agente terapêutico adicional, como, por exemplo, outro agente de anticorpo (por exemplo, um agente de anticorpo que se liga ao gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3) ou a proteína do domínio 3 de mucina e imunoglobulina de célula T (TIM-3)) e/ou um

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135/169 agente quimioterápico (por exemplo, niraparib). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado antes, durante ou após a administração de um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado antes, durante ou após a administração de um agente quimioterápico (por exemplo, niraparib).

[00323] Um agente de anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado sozinho ou em combinação com outras drogas (por exemplo, como um adjuvante). Por exemplo, o agente de ligação à PD-1 pode ser administrado em combinação com outros agentes para o tratamento ou prevenção das doenças divulgadas neste documento (por exemplo, câncer). Neste respeito, por exemplo, o agente de ligação à PD-1 pode ser usado em combinação com pelo menos um outro agente anticâncer incluindo, por exemplo, qualquer agente quimioterápico conhecido na técnica, radiação de ionização, agentes anticâncer de moléculas pequenas, vacinas contra o câncer, terapias biológicas (por exemplo, outros anticorpos monoclonais, vírus exterminadores de câncer, terapia gênica e transferência adotiva de células T) e/ou cirurgia.

[00324] A administração de um agente de ligação à PD-1 simultaneamente ou sequencialmente com um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente quimioterápico) é denominada “terapia combinada”. Em terapia combinada, o agente de ligação à PD-1 pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequentemente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração do agente terapêutico adicional a um sujeito em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o agente de ligação à PD-1

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136/169 e um agente terapêutico adicional são administrados com 1 minuto de intervalo, 10 minutos de intervalo, 30 minutos de intervalo, menos de 1 hora de intervalo, 1 hora a 2 horas de intervalo, 2 horas a 3 horas de intervalo, 3 horas a 4 horas de intervalo, 4 horas a 5 horas de intervalo, 5 a 6 horas de intervalo, 6 a 7 horas de intervalo, 7 a 8 horas de intervalo, 8 a 9 horas de intervalo, 9 horas a 10 horas de intervalo, 10 horas a 11 horas de intervalo, 11 horas a 12 horas de intervalo, com um intervalo máximo de 24 horas ou com um intervalo máximo de 48 horas.

Inibidores de PARP [00325] Nas modalidades, uma terapia adicional é um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).

[00326] Nas modalidades, um inibidor de PARP inibe PARP-1 e/ou PARP-2. Em algumas modalidades, o agente é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades relacionadas, o agente é ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado de anticorpo monoclonal B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes. Em algumas modalidades relacionadas, um agente é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, ou sais ou derivados dos mesmos. Em certas modalidades, um agente é niraparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é olaparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é rucaparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é talazoparib ou um sal ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, um agente é veliparib ou um sal ou derivado do mesmo.

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137/169 [00327] Niraparib, (3S)-3-[4-{7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il}fenil]piperidina, é um inibidor de polimerase poli(adenosina difosfato [ADP]ribose) (PARP)-1 e -2 potente e oralmente disponível. Vide WO 2008/084261 (publicado 17 de julho de 2008), WO 2009/087381 (publicado em 16 de julho de 2009) e PCT/US17/40039 (depositado em 29 de junho de 2017), a totalidade de cada um dos quais é incorporada neste documento por referência. O niraparib pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 do documento WO 2008/084261.

[00328] Em algumas modalidades, niraparib pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável. Um versado na técnica irá apreciar que tais formas de sal podem existir como formas polimórficas solvatadas ou hidratadas. Em algumas modalidades, niriparib pode ser preparado na forma de um hidrato.

[00329] Em certas modalidades, niriparib é preparado na forma de um sal tosilato. Em algumas modalidades, niriparib é preparado na forma de um tosilato monoidratado. A estrutura molecular do sal de tosilato monoidratado de niraparib é mostrada abaixo:

Θ

[00330] O niraparib é um inibidor potente e seletivo de PARP-1 e PARP-2 com concentração inibitória a 50% do controle (ICso) = 3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e é pelo menos 100 vezes seletivo em relação aos outros membros da família PARP. O niraparib inibe a atividade de PARP, estimulada como resultado de danos no DNA causados pela adição de peróxido de hidrogênio, em várias linhagens celulares com ICso e concentração inibitória a 90% do controle (IC90) de cerca de 4 e 50 nM, respectivamente.

[00331] Nas modalidades, 0 niraparib é administrado numa dose

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138/169 equivalente a cerca de 100 mg de base livre de niraparib (por exemplo, urn sal farmaceuticamente aceitável de niraparib, tal como tosilato monoidratado de niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 100 mg de base livre de niraparib). Nas modalidades, o niraparib é administrado numa dose equivalente a cerca de 200 mg de base livre de niraparib (por exemplo, urn sal farmaceuticamente aceitável de niraparib, tai como tosilato monoidratado de niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 200 mg de base livre de niraparib. Nas modalidades, niraparib, é administrado numa dose equivalente a cerca de 300 mg de base livre de niraparib (por exemplo, urn sal farmaceuticamente aceitável de niraparib tai como tosilato monoidratado de niraparib é administrado numa dose equivalente a cerca de 300 mg de base livre de niraparib).

Inibidores do Checkpoint [00332] Nas modalidades, uma terapia adicional é uma imunoterapia. Nas modalidades, uma imunoterapia compreende a administração de um ou mais inibidores do checkpoint imunológico (por exemplo, administração de um, dois, três, quatro ou mais inibidores do checkpoint imunológico).

[00333] Alvos do checkpoint imunológico exemplares para inibição incluem: PD-1 (por exemplo, inibição via terapias anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPD-L2), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAGs (por exemplo, LAG-3), CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 ou CD270), KIR, A2aR, MHC de classe I, MHC de classe II, GALS, adenosina, TGFR (por exemplo, beta TGFR), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO e CSF-1R. Assim, os agentes que inibem qualquer uma destas moléculas podem ser utilizados em combinação com uma terapia anti-PD-1 descrita neste documento.

[00334] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um

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139/169 carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina ou um agente de ligação. Nas modalidades, um inibidor de checkpoint é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[00335] Nas modalidades, um inibidor do checkpoint imunológico é um agente que inibe TIM-3, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, IDO ou CSF1R.

[00336] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIM-3. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é um agente de ligação a TIM-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno destes). Nas modalidades, um inibidor de TIM3 é um inibidor de TIM-3 descrito em WO 2016/161270, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Nas modalidades, um inibidor de TIM-3 é TSR-022. Por exemplo, um inibidor de TIM-3 (por exemplo, TSR-022) pode ser administrado em uma dose de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg) ou uma dose fixa entre 100 - 1500 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose plana de cerca de 200 mg; uma dose plana de cerca de 300 mg; uma dose plana de cerca de 400 mg; dose fixa de cerca de 500 mg, dose plana de cerca de 600 mg, dose plana de cerca de 700 mg, dose plana de cerca de 800 mg, dose plana de cerca de 900 mg, dose plana de cerca de 1000 mg dose plana de cerca de 1100 mg dose plana de cerca de 1200 mg uma dose fixa de cerca de 1300 mg, uma dose fixa de cerca de 1400 mg, ou uma dose plana de cerca de 1500 mg).

[00337] Nas modalidades, um inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste). Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a

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CTLA-4. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste. Nas modalidades, um inibidor de CTLA-4 é ipilimunab (Yervoy), AGEN1884 ou tremelimumab.

[00338] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3 (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste). Em algumas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptideo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um agente de ligação de LAG-3. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste. Nas modalidades, um inibidor de LAG-3 é um IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525 ou um inibidor de LAG-3 descrito em WO 2016/126858,WO 2017/019894 ou WO 2015/138920, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

[00339] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT (por exemplo, um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste). Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptideo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é um agente de ligação de TIGIT. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antigeno deste. Nas modalidades, um inibidor de TIGIT é MTIG7192A, BMS-986207 ou OMP-31M32.

[00340] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de IDO. Nas modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena,

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141/169 um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de IDO é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de IDO é um agente de ligação de IDO. Nas modalidades, um inibidor de IDO é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[00341] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal ou uma toxina. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é uma molécula pequena. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é um agente de ligação de CSF1R. Nas modalidades, um inibidor de CSF1R é um anticorpo, um conjugado de anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste.

[00342] Nas modalidades, um inibidor de checkpoint (por exemplo, um inibidor de TIM-3 tal como TSR-022) pode ser administrado em uma dose de cerca de 1,3 ou 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg) ou uma dose fixa entre 100 - 1500 mg (por exemplo, uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg, uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; ou uma dose fixa de cerca de 1500 mg).

[00343] Nas modalidades, um agente anti-PD-1 é administrado em combinação com pelo menos um inibidor de checkpoint imunológico adicional ou pelo menos dois ou pelo menos três inibidores de checkpoint imunológico adicionais. Nas modalidades, um inibidor de PARP é adicionalmente administrado.

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142/169 [00344] Nas modalidades, um agente anti-PD-1 é administrado em combinação com um inibidor de TIM-3 e um inibidor de LAG-3. Nas modalidades, um agente anti-PD-1 é administrado em combinação com um inibidor de TIM-3, um inibidor de LAG-3 e um inibidor de CTLA-4.

[00345] Nas modalidades, um agente anti-PD-1 é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib). Nas modalidades, um agente anti-PD-1 é administrado em combinação com um inibidor de TIM-3, um inibidor de LAG-3 e um inibidor de PARP (por exemplo, niraparib).

[00346] Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, é preferível que o paciente obtenha um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da data de administração da primeira dose de um agente de ligação à PD-1. Também é preferível que pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino concordem em usar 2 métodos adequados de contracepção com o parceiro. Em algumas modalidades, um paciente concorda em usar 2 métodos contraceptivos, a partir da visita de triagem até 150 dias após a última dose da terapia do estudo.

Medindo a Resposta Tumoral [00347] Em algumas modalidades, um benefício clínico é uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou uma doença estável (SD). Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos SD. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, um benefício clínico corresponde a pelo menos uma CR. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% , 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% dos pacientes obtêm um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam SD. Em algumas

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143/169 modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam pelo menos uma PR. Em algumas modalidades, pelo menos 5% dos pacientes alcançam CR. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam um benefício clínico. Em algumas modalidades, pelo menos 20% dos pacientes alcançam SD.

[00348] Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Em algumas modalidades, o benefício clínico (por exemplo, SD, PR e/ou CR) é determinado de acordo com as diretrizes RECIST.

[00349] Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser medida, por exemplo, pelas diretrizes RECIST v 1.1. As diretrizes são fornecidas por E.A. Eisenhauer, et al., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versão 1.1.),” Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009), que é incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, as diretrizes RECIST podem servir como base para todas as diretrizes de protocolo relacionadas ao estado da doença. Em algumas modalidades, as diretrizes RECIST são utilizadas para avaliar a resposta do tumor ao tratamento e/ou a data da progressão da doença.

[00350] As diretrizes RECIST requerem, em primeiro lugar, a estimativa da carga total do tumor na linha de base, que é usada como um comparador para medições subsequentes. Os tumores podem ser medidos através da utilização de qualquer sistema de imageamento conhecido na técnica, por exemplo, por varredura por CT, ou raio X. A doença mensurável é definida pela presença de pelo menos uma lesão mensurável. Em estudos em que o parâmetro primário é a progressão do tumor (tempo até a progressão ou proporção com progressão em uma data fixa), o protocolo deve especificar se a entrada é restrita àqueles com doença mensurável ou se pacientes com doença não mensurável são também elegíveis.

[00351] Quando mais de uma lesão mensurável estiver presente no

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144/169 início, todas as lesões até um máximo de cinco lesões totais (e um máximo de duas lesões por órgão) representativas de todos os órgãos envolvidos devem ser identificadas como lesões alvo e serão registradas e medidas na linha de base (isso significa que nos casos em que os pacientes têm apenas um ou dois órgãos envolvidos, um máximo de duas e quatro lesões, respectivamente, será registrado).

[00352] As lesões-alvo devem ser selecionadas com base em seu tamanho (lesões com diâmetro maior), ser representativas de todos os órgãos envolvidos, mas devem ser aquelas que podem passar por repetidas medições reprodutíveis.

[00353] Os linfonodos merecem menção especial, uma vez que são estruturas anatômicas normais que podem ser visíveis por exames de imagem, mesmo que não estejam envolvidos pelo tumor. Os linfonodos patológicos que são definidos como mensuráveis e podem ser identificados como lesões alvo devem atender ao critério de um eixo curto de P15 mm por varredura por CT. Apenas o eixo curto desses nódulos contribuirá para a soma da linha de base. O eixo curto do nódulo é o diâmetro normalmente usado pelos radiologistas para julgar se um nódulo está envolvido por tumor sólido. O tamanho nodal é normalmente relatado como duas dimensões no plano em que a imagem é obtida (para varredura por CT este é quase sempre o plano axial; para MRI, o plano de aquisição pode ser axial, sagital ou coronal). A menor dessas medidas é o eixo curto.

[00354] Por exemplo, um nódulo abdominal que é relatado como tendo 20mm 30mm tem um eixo curto de 20mm e qualifica-se como um nódulo mensurável e maligno. Neste exemplo, 20 mm deve ser registrado como a medição do nódulo. Todos os outros nódulos patológicos (aqueles com eixo curto P10mm mas <15 mm) devem ser considerados lesões não-alvo. Nódulos que têm um eixo curto <10mm são considerados não patológicos e não devem ser registrados ou acompanhados.

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145/169 [00355] Uma soma dos diâmetros (o mais longo para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvo será calculada e relatada como os diâmetros de soma da linha de base. Se os linfonodos devem ser incluídos na soma, então, como observado acima, apenas o eixo curto é adicionado à soma. Os diâmetros de soma da linha de base serão usados como referência para caracterizar ainda mais qualquer regressão objetiva do tumor na dimensão mensurável da doença.

[00356] Todas as outras lesões (ou locais da doença), incluindo linfonodos patológicos, devem ser identificadas como lesões não-alvo e também devem ser registradas na linha de base. Não são necessárias medições e essas lesões devem ser acompanhadas como 'presente', 'ausente' ou, em casos raros, 'progressão inequívoca'. Ademais, é possível registrar múltiplas lesões não-alvo envolvendo o mesmo órgão como um único item no formulário de registro do caso (por exemplo, múltiplos linfonodos pélvicos aumentados ou múltiplas metástases hepáticas).

[00357] Em algumas modalidades, a resposta do tumor pode ser medida, por exemplo, pelas diretrizes RECIST (irRECIST) relativas ao sistema imunológico, que incluem os Critérios de Resposta (IrRC) relativos ao sistema imunológico. Nos IrRC, são medidas lesões mensuráveis que possuem pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm (no maior diâmetro por TC ou RM) para lesões não nodais e maiores ou iguais a 15 mm para lesões nodais, ou pelo menos 20 mm por radiografia de tórax.

[00358] Em algumas modalidades, os Critérios de Resposta Relativos ao Sistema Imunológico incluem CR (desaparecimento completo de todas as lesões (mensuráveis ou não, e ausência de novas lesões)); PR (diminuição da carga tumoral em 50% ou mais em relação à linha de base); SD (não atende aos critérios para CR ou PR na ausência de PD); ou PD (um aumento na carga tumoral de 25% ou mais em relação ao nadir). A descrição detalhada de irRECIST pode ser encontrada em Bohnsack et al., (2014) ESMO, ABSTRACT

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4958 e Nishino et al., (2013) Clin. Cancer Res. 19(14): 3936-43.

[00359] Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada ou por irRECIST ou RECIST versão 1.1. Em algumas modalidades, a resposta tumoral pode ser avaliada tanto por irRECIST quanto por RECIST, versão 1.1.

Farmacocinética [00360] Os dados farmacocinéticos podem ser obtidos por métodos conhecidos na técnica. Devido à variação inerente nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos do metabolismo do fármaco em sujeitos humanos, os componentes de perfil farmacocinético e farmacodinâmico apropriado que descrevem uma composição particular podem variar. Tipicamente, os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos são baseados na determinação dos parâmetros médios de um grupo de sujeitos. O grupo de sujeitos inclui qualquer número razoável de sujeitos adequados para determinar uma média representativa, por exemplo, 5 sujeitos, 10 sujeitos, 16 sujeitos, 20 sujeitos, 25 sujeitos, 30 sujeitos, 35 sujeitos, ou mais. A média é determinada pelo cálculo da média de todas as medições do sujeito para cada parâmetro medido.

[00361] Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos (“uma população de sujeitos”) sofrendo de doença metastática.

[00362] Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos que está sofrendo de ou é suscetível ao câncer. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de células Merkel, um câncer cervical, um câncer vaginal, um câncer vulvar, um câncer uterino, um câncer endometrial, um câncer ovariano, um câncer de tuba uterina, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula

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147/169 salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de células uroteliais ou um carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão; da região anogenital, incluindo ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva; ou do esôfago). Em algumas modalidades, o câncer é câncer endometrial, NSCLC, câncer renal, melanoma, câncer cervical, carcinoma de células escamosas (por exemplo, do pulmão) ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, uma população de pacientes inclui um ou mais sujeitos (por exemplo, compreende ou consiste em sujeitos) sofrendo de câncer. Por exemplo, em algumas modalidades, uma população de pacientes sofrendo de câncer pode ter sido previamente tratada com uma terapia anterior, por exemplo, radiação e/ou quimioterapia.

[00363] Em algumas modalidades, os parâmetros farmacocinéticos podem ser quaisquer parâmetros adequados para descrever a presente composição. Por exemplo, em algumas modalidades, o Cmax é de cerca de 1 pg/ml; cerca de 5 pg/ml, cerca de 10 pg/ml, cerca de 15 pg/ml, cerca de 20 pg/ml, cerca de 25 pg/ml, cerca de 30 pg/ml, cerca de 35 pg/ml, cerca de40 pg/ml, cerca de 45 pg/ml, cerca de 50 pg/ml, cerca de 55 pg/ml, cerca de60 pg/ml, cerca de 65 pg/ml, cerca de 70 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cerca de80 pg/ml, cerca de 85 pg/ml, cerca de 90 pg/ml, cerca de 95 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, ou qualquer outro Cmax apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um agente de ligação à PD-1.

[00364] Em algumas modalidades, o Tmax é, por exemplo, não superior a cerca de 0,5 horas, não superior a cerca de 1,0 horas, não superior a cerca de 1,5 horas, não superior a cerca de 2,0 horas, não superior a cerca de 2,5 horas ou não superior a cerca de 3,0 horas, ou qualquer outro Tmax adequado para descrever um perfil farmacocinético de um agente de ligação à PD-1.

[00365] Em geral, AUC como descrita neste documento é a medida da

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148/169 área sob a curva que corresponde à concentração de um analito ao longo de um período de tempo selecionado após a administração de uma dose de um agente terapêutico. Em algumas modalidades, esse período de tempo começa na administração da dose (isto é, 0 horas após a administração da dose) e estendese por cerca de 2, cerca de 6, cerca de 12, cerca de 36, cerca de 48, cerca de 72, cerca de 168, cerca de 336, cerca de 514, cerca de 682, ou mais horas após a administração da dose. Em algumas modalidades, a AUC é aquela atingida de 0 a 336 horas após a administração de uma dose descrita neste documento.

[00366] A AUC₍o -336h) pode ser, por exemplo, cerca de 500 pg*hr/mL, cerca de 1000 pg*hr/mL, cerca de 1500 pg*hr/mL, cerca de 2000 pg*hr/mL, cerca de 2500 pg*hr/mL, cerca de 3000 pg*hr/mL, cerca de 3500 pg*hr/mL, cerca de 4000 pg*hr/mL, cerca de 4500 pg*hr/mL, cerca de 5000 pg*hr/mL, cerca de 7500 pg*hr/mL, cerca de 10,000 pg*hr/mL, cerca de 15,000 pg*hr/mL, cerca de 20,000 pg*hr/mL, cerca de 25,000 pg*hr/mL, cerca de 30,000 pg*hr/mL, cerca de 35,000 pg*hr/mL, cerca de 40,000 pg*hr/mL, cerca de 45,000 pg*hr/mL, cerca de 50,000 pg*hr/mL, cerca de 65,000 pg*hr/mL, cerca de 75,000 pg*hr/mL, cerca de 90,000 pg*hr/mL, ou qualquer outro AUC(o-336h) apropriado para descrever um perfil farmacocinético de um agente terapêutico (por exemplo, um agente de ligação à PD-1). Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 (por exemplo, um anticorpo anti-PD-1) é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma AUCo-336h média da curva de concentração-tempo do agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que se encontra na faixa de 2500 h*pg/mL a 50000 h*pg/mL. Em algumas modalidades, o regime demonstrou alcançar uma AUCo-336h média da curva de concentração-tempo do agente de ligação à PD-1 em uma população de pacientes que é de cerca de 3400 h*pg/mL, cerca de 11000 h*pg/mL ou cerca de 36800h*pg/mL.

[00367] Em algumas modalidades, o AUC de 0 horas ao fim do período de dosagem é determinado (AUC(o-Tau)). Em algumas modalidades, o período de

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149/169 dosagem é uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas ou dez semanas. Em algumas modalidades, o período de dosagem é de 3 semanas. Em algumas modalidades, o período de dosagem é de seis semanas.

[00368] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime que demonstrou alcançar uma taxa de resposta na população de pacientes relevante de tal forma que não mais que 50% a 80% dos pacientes apresentam doença progressiva após 2, 4, 6 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas após o início do tratamento. Em algumas modalidades, não mais do que 80% dos pacientes mostram doença progressiva após pelo menos 10 semanas após o início do tratamento.

[00369] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para atingir uma ocupação média do receptor de PD-1 de pelo menos 50% a 90% após 1,2, 3, 4 ou 5 dias após uma dose única da composição. Em algumas modalidades, a administração de uma composição que fornece um agente de ligação à PD-1 é suficiente para alcançar uma ocupação média de receptor de PD-1 de pelo menos 85% depois de 3 dias após uma dose única da composição.

[00370] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime suficiente para atingir uma razão de estimulação média de pelo menos 1 num ensaio de ocupação do receptor de PD-1 funcional após 3 dias após uma dose única do agente de ligação à PD-1.

[00371] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para atingir uma ocupação média do receptor de PD-1 de pelo menos 75% ao longo de um primeiro período de tempo, por exemplo, cerca de 14 dias a cerca de 60 dias após uma dose única do agente de ligação à PD-1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime suficiente para alcançar uma ocupação média do receptor de PD-1 de pelo

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150/169 menos 75% ao longo do primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias; em algumas modalidades, cerca de 29 dias) após uma dose única do agente de ligação à PD-1.

[00372] Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime que é suficiente para atingir uma razão de estímulo média de pelo menos 1 em um ensaio de ocupação do receptor de PD-1 funcional ao longo de um primeiro período de tempo, por exemplo, cerca de 14 dias a cerca de 60 dias após uma dose única do agente de ligação à PD1. Em algumas modalidades, um agente de ligação à PD-1 é administrado de acordo com um regime suficiente para alcançar uma razão de estímulo média de pelo 1 em um ensaio de ocupação do receptor de PD-1 funcional ao longo do primeiro período de tempo (por exemplo, cerca de 15 dias a cerca de 60 dias; em algumas modalidades, cerca de 29 dias) após uma dose única do agente de ligação à PD-1.

EXEMPLOS [00373] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não para limitar, a invenção reivindicada.

Exemplo 1. Regimes de Dosagem para um Agente de Ligação à PD-1 Exemplificativo [00374] Este exemplo descreve um estudo de Fase 1, multicêntrico, aberto, de primeira administração em humanos, avaliando um agente de ligação à PD-1 (um anticorpo anti-PD-1), em pacientes com tumores. Especificamente, este exemplo descreve os efeitos de dosagem do tratamento com um agente de ligação à PD-1 particular em pacientes, e em particular pacientes com tumores sólidos avançados ou tumores sólidos metastáticos. Um agente de ligação à PD1 como descrito no presente estudo compreende um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado. Especificamente, um agente de ligação à PD-1 particular que compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR de SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região

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151/169 variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. Este anticorpo anti-PD-1 exemplificative utiliza um gene de cadeia pesada de IGHG4*01 humana e um gene de cadeia leve kappa de IGKC*01 humana, como andaimes. Além disso, há uma única mutação de ponto de Ser a Pro na região de dobradiça da cadeia pesada de lgG4 na posição S228 canônica.

[00375] Foram incluídos pacientes com tumores sólidos histológica ou citologicamente comprovados como avançados (irressecáveis) ou metastáticos e que sofreram progressão da doença após tratamento com terapias disponíveis que sabidamente conferem benefício clínico, ou que são intolerantes a outro(s) tratamento(s) conhecido(s).

[00376] Este estudo compreende 2 partes: escalonamento de dose e expansão de coorte. A Parte 1a do estudo (escalonamento de dose) destina-se, inter alia, a avaliar o perfil de segurança, PK e PDy, tolerabilidade e efeito anticâncer do anticorpo anti-PD-1. Um modelo 3+3 foi utilizado para escalonamento de dose a 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg a cada 2 semanas (Q2W). O aumento da dose continuou até uma dose administrada ao máximo de 10 mg/kg Q2W e não foi identificada uma MTD. Nenhuma DLT foi observada. Descobertas preliminares de segurança indicam que o agente de ligação à PD-1 exemplificativo é seguro e bem tolerado.

[00377] A parte 2 do estudo pretende, inter alia, avaliar o perfil de segurança e tolerabilidade, PK e PDy do anticorpo anti-PD-1 em doses fixas de 400 mg ou 500 mg administradas a cada 3 semanas (Q3W) e 800 mg ou 1000 mg administrados a cada 6 semanas (Q6W) usando um modelo 6+6 modificado. A parte 2 deste estudo avalia os efeitos em pacientes que têm certos tipos de tumor, tais como: câncer endometrial em coortes separadas consistindo de tumores MSS e MSI-H, câncer de mama triplo negativo, câncer de ovário, NSCLC e carcinoma de células escamosas da região anogenital (por exemplo, carcinoma de células escamosas do ânus, pênis, colo do útero, vagina ou vulva).

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152/169 [00378] Parâmetros farmacocinéticos de um agente de ligação à PD-1 em pacientes que receberam doses diferentes foram determinados. Como descrito neste documento, pelo menos 18 pacientes foram incluídos no estudo, com pelo menos 12 sujeitos nas coortes de avaliação de toxicidade limitante da dose (DLT) e pelo menos 6 indivíduos nas coortes de PK/PDy. A depuração de um agente de ligação à PD-1 foi determinada em pacientes após uma infusão IV única. A administração foi feita por meio de uma infusão IV de 30 minutos. As concentrações séricas médias log-lineares em função do tempo após uma dose única do anticorpo anti-PD-1 nas concentrações de 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg são mostradas na Figura 1 e na Figura 2, painel A.

[00379] Este tratamento com anticorpo anti-PD-1 exibiu PK proporcional à dose em todos os grupos de dosagem testados, vide Tabela 5. Cmáx médio foi de aproximadamente 21, 66 e 224 pg/mL e AUCo-336h média foi aproximadamente 3378, 10999 e 39303 h*pg/mL para os níveis de dose 1, 3 e 10 mg/kg , respectivamente. O tempo de concentração sérica máxima variou de 0,5-3 horas para todos os três grupos de tratamento, com mediana de 1,5 horas. As depurações médias foram de 0,201, 0,117 e 0,152 mL/h/kg para grupos de dose de 1, 3 e 10 mg/kg, respectivamente. A meia-vida terminal variou de aproximadamente 201 a 438 horas. Além disso, como mostrado na Figura 3, um anticorpo anti-PD-1 exemplificativo exibiu exposição, conforme avaliada por Cmax e AUC, que foi linearmente proporcional à dose.

Tabela 5: Média dos Parâmetros Farmacocinéticos para Grupos de Tratamento do Agente de Ligação à PD-1 (com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12,13 e 14) após infusão intravenosa nos pacientes.

Dose	Cmáx	C336h	tmáx	tl/2	AUCo-336h	Vss	CL
(mg/kg)	(pg/mL)	(pg/mL)	(h)	(h)	(h x pg/mL)	(mL/kg)	(mL/h/kg)
1 mg/kg	21,4±4,43	5,99±2,38	1,5	311±149	3378±1141	74,2±23,7	0,201±0,121

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Dose (mg/kg)	Cmáx (pg/mL)	C336h (pg/mL)	tmáx (h)	tl/2 (h)	AUCo-336h (h x pg/mL)	Vss (mL/kg)	CL (mL/h/kg)
(n = 6)			(0,5-3,0)
3 mg/kg (n = 3)	66,4±6,25	23,4±1,52	1,5 (1,5-3,0)	438±114	10.999±841	71,7±11,4	0,117±0,010
10 mg/kg (n = 11)	244±52,7	76,6±25,1	1,5 (1,5-3,0)	317±155	39.303±10.301	60,7±16,6	0,152±0,052

Abreviações: AUCo-336h = área sob a curva de concentração versus tempo de 0 a 336 horas; C336h = concentração em 336 horas; CL = depuração; C_máx= concentração máxima; n=número; PD-1= morte celular programada-1; SD=desvio padrão; tv₂ = meia-vida; t_máx = tempo para atingir a concentração máxima; V_ss = volume de distribuição no estado estacionário. Observação: Os dados são apresentados como a média ± SD para os valores de Cmáx, C₃36h, ti/₂, AUCo-336h, V_ss e CL e mediana (intervalo) para os valores de t_máx.

[00380] Após doses repetidas de um agente de ligação à PD-1 em ciclos de duas semanas (Q2W), os perfis PK de 2 pacientes no grupo de 1 mg/kg e 2 pacientes no grupo de 3 mg/kg atingiram o estado estacionário após 3 doses. A razão de acúmulo com base na concentração no final do intervalo de dosagem (Cmínima) variou de 1,45 a 2,93.

[00381] Para a seleção de doses fixas, um modelo de dois compartimentos foi usado para descrever os dados de PK observados e predizer a dose e o regime adequados. O efeito do peso corporal sobre a depuração de um agente de ligação à PD-1 também foi explorado. O peso corporal acima de uma faixa de 45 kg a 146 kg não foi tido como uma covariante significativa para a depuração (vide a Figura 4). A ocupação completa do receptor foi atingida em concentrações séricas do anticorpo anti-PD-1 de 2,43 pg/ml e superiores. A Cmínima prevista do modelo no estado estacionário para os 500 mg Q3W e 1000 mg Q6W foram 51,1 e 29,2 pg/mL com 90% de intervalo de confiança de (13,4, 111,1) e (4,1,78,5), respectivamente. A média projetada e 90% menos ligado de Cmínima em 500 mg Q3W e 1000 mg Q6W foram cerca de 21,0 e 12,0; 5,5 e 1,7 vezes maiores que o nível necessário para a ocupação completa do receptor

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154/169 das células sanguíneas periféricas. A avaliação dos dados da dose e dos regimes no estado estacionário são fornecidos na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos para diferentes regimes de tratamento com um agente de ligação à PD-1 (com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14).

	\|gj\|\|ÍÍ\|\|\|g		iiliBiii liíug/mLjsis	®Í®·
400 mg Q3W	40,9	(10,7, 88,9)	142,9	35864
500 mg Q3W	51,1	(13,4, 111,1)	181,7	45445
800 mg Q6W	23,4	(3,3, 62,8)	230,8	66469
1000 mgQ6W	29,2	(4,1, 78,5)	291,8	90848

[00382] Esses dados apoiam uma dosagem fixa, incluindo em 400mg, 500 mg, 800 mg e/ou 1000 mg.

[00383] Depuração de um agente de ligação à PD-1 após administração de dose única de 500 mg e 1000 mg ser determinada. Concentração sérica média linear em log versus tempo seguindo uma dose única do anticorpo anti-PD-1 nas concentrações de 500 mg e 1000 mg são mostradas na Figura 2, painel B, e os resumos de farmacocinética de dose única são fornecidos na Tabela 7 abaixo. A média da concentração máxima foi de aproximadamente 174 e 322 pg/mL para 500 mg Q3W e 1000 mg Q6W, respectivamente; as médias da área sob a curva de concentração versus tempo de 0 a 504 horas (AUCo-5O4h) e AUCo-wosh foram de aproximadamente 36.424 e 91.376 hxpg/mL, respectivamente. O tempo de concentração sérica de pico variou de 0,5 a 3,0 horas para ambos os grupos de tratamento, com a mediana em 1,0 e 1,5 horas, respectivamente. As concentrações séricas do agente de ligação à PD-1 exemplares observadas 3 semanas após a dose de 500 mg

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155/169 foram comparáveis àquelas observada 6 semanas após a dose de 1000 mg.

Tabela 7: Média dos Parâmetros Farmacocinéticos para Grupos de Tratamento de Dose Fixa do Agente de Ligação à PD-1 (com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14) após infusão intravenosa nos pacientes.

Dose (mg/kg)	Cmáx (pg/mL)	Cúltima (pg/mL)	tmáx (h)	AUCo-última (h x pg/mL)
500 mg (n = 6)	174±35,2	40,2±9,31	1,0 (0,5-3,0)	36.424±6674
1000 mg (n = 7)	322±101	43,7±18,2^a	1,5 (0,5-3,0)	91.376±26.808
AUCo-úitima = área sob a curva de concentração versus tempo de 0 a 504 horas (coorte de 500 mg) ou com/sem 1008 horas extrapoladas (coorte de 1000 mg); Cúitima = última concentração plasmática mensurável; C_máx = concentração máxima; n=número; Q3W = a cada 2 semanas; Q6W = a cada 6 semanas; SD=desvio padrão; t_máx = tempo para atingir a concentração máxima; os dados são apresentados como a média ± SD para C_má_X, Ο_ύΒΜ, AUCo-úitima, valores e mediana (intervalo) para valores de t_máx C_má_X foi medida em 504 horas para o grupo 500 mg Q3W e 1008 horas para o grupo 1000 mg Q6W. ^an=5

Exemplo 2. Acoplamento Alvo de PD-1 de um Agente de Ligação à PD-1 Exemplar [00384] Este exemplo descreve a capacidade de um agente de ligação à PD-1 exemplar, ou seja, um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado, em se acoplar a seu alvo (por exemplo, o receptor de PD-1). Especificamente, um anticorpo anti-PD-1 exemplar que compreenda uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14. O acoplamento alvo de um agente de anticorpo antiPD-1 foi determinado pela medição da ocupação do receptor de PD-1 no sangue

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156/169 periférico de pacientes após uma primeira dose com um agente de anticorpo anti-PD-1. Dois ensaios foram empregados: o primeiro ensaio, denominado ocupação do receptor convencional (cRO), fornece uma medição da ligação direta do agente de anticorpo anti-PD-1 às células CD3+, e o segundo ensaio, denominado ocupação do receptor funcional (fRO), mede a produção de IL-2 por células T estimuladas ex vivo após a administração do agente de anticorpo antiPD-1.

Resultados do Ensaio cRO [00385] Para medir a ligação direta no ensaio cRO, as PBMCs foram isoladas dos pacientes na avaliação inicial, bem como nos Dias 3 e 15 após a administração de uma primeira dose do agente de anticorpo anti-PD-1. Adicionalmente, amostras adicionais de certos pacientes foram coletadas nos Dias 22 e 29 após a primeira dose. A ocupação do receptor de PD-1 por um agente de anticorpo anti-PD-1 nas células T CD3+ circulantes foi medida por citometria de fluxo.

[00386] Após uma dose única do agente de anticorpo anti-PD-1 a 1 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg, o percentual médio de ocupação no Dia 3 por todos os níveos de dose foi de cerca de 90%. Consistente com os dados publicados para o nivolumab (Brahmer et al., 2010), uma ocupação média de aproximadamente 80% é mantida por todos os primeiros 29 dias após uma dose única a 1 mg/kg (Tabela 8; limite de dados 30 de setembro de 2016)

Tabela 8: Percentual de Ocupação Média de PD-1 para o agente de anticorpo Anti-PD-1 nas Células CD3+ nos Níveis de Dose 1,3 e 10 mg/kg

Dose	Percentual de Ocupação de PD-1 Média ± SD (N)
Avaliação inicial	Dia 3	Dia 15	Dia 22	Dia 29
1 mg/kg	3,23 ±3,12 (6)	95,6 ± 17,1 (6)	84,3 ± 4,27 (6)	82,8 ± 3,67 (3)	77,8 ± 0,514 (2)

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Dose	Percentual de Ocupação de PD-1 Média ± SD (N)
Avaliação inicial	Dia 3	Dia 15	Dia 22	Dia 29
3 mg/kg	5,75 ±1,72 (3)	88,0 ± 5,42 (3)	85,9 ±2,49 (3)	ND	ND
10 mg/kg	2,42 ± 0,898 (5)	86,9 ±4,08 (5)	85,8 ± 7,45 (3)	ND	ND
Abreviações: CD=cluster de d	iferenciação;	n=número; N	D=sem dados disponíveis;

PD-1 = morte celular programada-1; SD=desvio padrão.

[00387] Os resultados para ocupação do receptor avaliada para dosagem nos níveis de dosagem de 1,3 e 10 mg/kg do agente de ligação à PD1 exemplar também são mostrados na Figura 5, painel A.

[00388] Adicionalmente, a ocupação do receptor de PD-1, conforme avaliada acima, foi mantida acima de três e seis semanas para níveis de dosagem fixos de 500 mg em Q3W (n=6) e 1000 mg em Q6W (n=7), respectivamente. Os resultados para a ocupação do receptor do agente de ligação à PD-1 exemplar nos níveis de dose de 500 mg e 1000 mg são mostrados na Figura 6, painéis A e C, respectivamente.

Resultados do Ensaio fRO [00389] Para obter uma leitura funcional da ocupação do receptor no ensaio fRO, o sangue total foi coletado na avaliação inicial, bem como nos Dias 3 e 15 após a primeira dose. Adicionalmente, em certos pacientes, as amostras foram adicionalmente coletadas nos Dias 22 e 29 após a primeira dose. A ocupação do receptor de PD-1 pelo agente de anticorpo anti-PD-1 nas células T circulantes foi medida em função da produção de IL-2 após a estimulação ex vivo com o superantígeno enterotoxina B estafilocócica (SEB) na presença de concentrações saturantes do agente de anticorpo anti-PD-1 ou isotipo controle (Patnaik et al., 2015). Neste ensaio, uma razão de IL-2 de 1 reflete uma estimulação próxima à estimulação máxima e é refletiva de ocupação máxima

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158/169 do receptor.

[00390] Após uma dose única do agente de anticorpo anti-PD-1, uma razão de estimulação de IL-2 média de 1 é atingida no Dia 3 por todos os níveis de dose. Uma razão de IL-2 média de aproximadamente 1 é mantida em 29 dias após uma dose única em 1 mg/kg (Tabela 9).

Tabela 9: Razão de Estimulação de IL-2 Média no Ensaio fRO nos Níveis de Dose de 1,3 e 10 mg/kg do Agente de Anticorpo anti-PD-1

Dose	Percentual de Ocupação de PD-1 Média ± SD (n=)
Avaliação inicial	Dia 3	Dia 15	Dia 22	Dia 29
1 mg/kg	1,69 ± 0,241 (6)	1,01 ±0,073 (6)	1,00 ±0,0513 (6)	1,32 ± 0,276 (2)	1,08 ± 0,064 (2)
3 mg/kg	1,62 ± 0,236 (3)	0,927 ± 0,0473 (3)	0,977 ± 0,0702 (3)	ND	ND
10 mg/kg	1,86 ± 0,547 (4)	1,05 ±0,0603 (3)	0,860 (1)	ND	ND

[00391] Os resultados para a estimulação de IL-2 para dosagem nos níveis de dose de 1, 3 e 10 mg/kg do agente de ligação à PD-1 exemplar também são mostrados na Figura 5, painel B. Adicionalmente, a estimulação de IL-2 do agente de ligação à PD-1 exemplar em 500 mg em Q3W (n=6) e 1000 mg em Q6W (n=7) são mostrados na Figura 6, painéis B e D, respectivamente.

[00392] Os experimentos de ocupação do receptor e de estimulação de IL-2 demonstram que o agente de anticorpo contra PD-1 se liga completamente à PD-1 nas células T na periferia de pacientes tratados em todos os níveis de dose testados. A concentração mais baixa do agente de anticorpo anti-PD-1 que resultou na ocupação completa do receptor foi calculada como sendo

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2,43 pg/mL. Além disso, os dados demonstram que o agente de anticorpo antiPD-1 que se liga à PD-1 é mantido por pelo menos 29 dias após uma única dose em 1 mg/kg. Esses resultados demonstram a eficácia e estabilidade de uma dose única de um agente de anticorpo anti-PD-1.

[00393] Além disso, para os regimes de dosagem fixos (500 mg Q3W e 1000 Q6W) a Cmín média na qual a ocupação do receptor completa foi observada foi de ~2 ug/ml. Levando os estudos de ocupação do receptor em vista dos dados farmacocinéticos, revelam-se propriedades vantajosas de um esquema de dosagem para um agente de ligação à PD-1 de 500 mg Q3W seguido por 1000 mg Q6W. Um benefício desta esquema de dosagem é que ele fornece concentrações mínimas que estão pelo menos 20 vezes acima da concentração mais baixa na qual a ocupação do receptor periférica completa é atingida (40,2 ug/ml) para 500 mg Q3W e 43,7 pg/mL para 1000 mg Q6W).

[00394] A ocupação do receptor (RO) para este regime de dose fixo de 500 mg Q3W/1000 mg Q6W do anticorpo anti-PD-1 também foi estudada em pacientes com câncer endometrial MSS, câncer endometrial MSI-H e NSCLC.

[00395] Para medir a ligação direta no ensaio de RO, as PBMCs foram isoladas de pacientes na avaliação inicial (Dia 1 pré-dose), bem como antes da segunda dose (Dia 22 pré-dose) em um esquema de 500 mg Q3W. A ocupação do receptor de PD-1 pelo anticorpo anti-PD-1 nas células T CD3⁺ circulantes foi medida por citometria de fluxo usando um método semelhante àquele relatado para o nivolumab (Brahmer, JCO 2010). As PBMCs de pacientes tratados foram pré-incubadas ex vivo com uma concentração saturante de lgG4 humana não marcada (isotipo controle) ou com o anticorpo anti-PD-1. Após lavagem e coloração com lgG4 anti-CD3 e anti-humano, a ocupação de PD-1 pelo anticorpo anti-PD-1 infundido foi estimada como a razão entre células CD3⁺coradas com lgG4 anti-humano após saturação ex vivo com anticorpo de isotipo controle (indicando ligação in vivo) e após saturação do anticorpo anti-PD-1 (indicando sítios de ligação disponíveis totais).

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160/169 [00396] Os dados do ensaio de RO são mostrados na Figura 8, com ο número de pacientes indicado entre parênteses. Neste gráfico, a linha no centro do gráfico de caixa indica a mediana, com a caixa se estendendo para indicar os 25° e 75° percentis. As barras representa os valores mínimo e máximo e mostram que a alta ocupação do anticorpo anti-PD-1 é atingida.

Exemplo 3. Tratamento de pacientes com um agente de ligação à PD1 exemplar [00397] Este exemplo descreve a eficácia clínica de um agente de ligação à PD-1 exemplar em pacientes com câncer, por exemplo, pacientes com tumores sólidos avançados. Descobriu-se que a administração de um agente de ligação à PD-1 por um regime de dosagem da presente divulgação conferia benefícios clínicos aos pacientes. Um agente de ligação à PD-1 exemplar, conforme descrito no presente estudo, é um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado. Por exemplo, um agente de ligação à PD-1 específico com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14 são avaliados. Este anticorpo anti-PD-1 utiliza um gene de cadeia pesada IGHG4*01 humano, e um gene de cadeia leve kappa IGKC*01 humano, como estruturas de andaime (scaffolds). Além disso, há uma única mutação de ponto de Ser a Pro na região de dobradiça da cadeia pesada de lgG4 na posição S228 canônica.

[00398] Além disso, descobriu-se que a administração de uma composição compreendendo o anticorpo anti-PD-1 após a infusão intravenosa conferia benefícios clínicos aos pacientes, em cada uma das doses testadas. A resposta tumoral em pacientes que foram avaliados como Setembro de 2016 está descrita na Tabela 10.

Tabela 10: Resposta Tumoral em Paciente Administrado com Diferentes Regimes de Dosagem de um Agente de Ligação à PD-1.

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Tipo do tumor	Coorte	Resposta tumoral	Acrescento de dose intra-paciente S/N
jiiie		iiiiiiiiiiB	£:¾¾¾¾¾¾¾¾^^
ovariano		ιιιιιιβ
	ggg J	Ιβ»
Adenocarcinoma ovariano	3 mg/kg	PR	N
....^	jjS
Carcinoma da Trompa de Falópio	3 mg/kg	SD	s
	//FOgwoy??	iiii··
ihhhOaOiWhhhh	^ΛΐοΒΒββΜΐΐΜ^^	iiiiiiiliÉlo
Câncer anal	1 mg/kg PK/PDy	SD	s
		11«^

Câncer de pulmão de células pequenas	10 mg/kg	PR


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Adenocarcinoma ovariano	10 mg/kg PK/Pdy	SD
Câncer de colo de útero	10 mg/kg PK/Pdy	ND

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162/169 [00399] “PD” = Doença Progressiva; “SD” = Doença Estável; “PR” = Resposta Parcial; “ND” = não determinado no momento da avaliação [00400] Um ampla variedade de tipos de tumor foi testada, incluindo, assim, tumores do ânus, reto, glândula parótida, ovários, mama, trompa de Falópio, endométrio, útero, apêndice, próstata, pulmão, colo do útero, esôfago, peritôneo, rim e cólon. Como Julho de 2017, 19 pacientes tiveram uma triagem de acompanhamento na parte 1, e 2 dos 19 pacientes foram categorizados como responsivos. Ambos estes 2 pacientes atingiram uma PR: um paciente com câncer ovariano teve uma duração de resposta de 26 semanas e terminou o tratamento na semana 36 sem progressão, e um paciente com câncer de pulmão de células pequenas, para o qual o tratamento estava em andamento, com duração de resposta >31 semanas. Cinco pacientes tinham doença estável, dois dos quais estavam em tratamento contínuo (câncer da trompa de Falópio, n=1; câncer ovariano, n=1). As respostas ao tratamento estão resumidas na Figura 7. O Painel A na Figura 7 retrata uma faixa de nadador e o Painel B mostra um gráfico em aranha das respostas do tratamento ao agente de ligação à PD-1 exemplar.

[00401] Os pacientes também receberam 500 mg de anticorpo anti-PD1 a cada três semanas (Q3W) para os primeiros quatro ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes. O efeito de uma composição deste anticorpo anti-PD-1 administrada de acordo com este regime foi estudado em pacientes com câncer endometrial MSS (Tabela 11). Os pacientes também receberam 500 mg de anticorpo anti-PD-1 a cada três semanas (Q3W) para os primeiros três ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes, ou os pacientes poderíam receber 500 mg de anticorpo anti-PD-1 a cada três semanas (Q3W) para os primeiros cinco ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes.

Tabela 11. Avaliações do Tumor na Coorte Endometrial MSS A2

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Melhor Resposta Geral por IrRECIST	Coorte A2 (N=25) [n (%)]
irCR	0
irPR	6(24)
irSD	7(28)
irPD	11 (44)
Não avaliável	0
Não produzida	1 (4)

[00402] Vinte e cinco pacientes com câncer endometrial MSS avançado/recorrente foram tratados com o anticorpo anti-PD-1 e tiveram pelo menos uma varredura CT para a avaliação tumoral. Esses pacientes são pacientes que têm progresso durante ou após a terapia com doublet de platina e pacientes que receberam não mais que duas linhas de terapia anticâncer para doença recorrente ou avançada. Dos seis pacientes que atingiram IrPR, uma resposta foi confirmada. Cinco pacientes permaneceram no tratamento e um paciente descontinuou o tratamento devido à progressão da doença. Esses desfechos clínicos com o anticorpo anti-PD-1 são surpreendentes em contraste com os resultados anteriores usando agentes, tais como atezolizumab e pembrolizumab.

[00403] O regime de dosagem de 500 mg de anticorpo anti-PD-1 a cada três semanas (Q3W) para os quatro primeiros ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes também pode ser útil para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) e pacientes com cânceres MSI-H (por exemplo, câncer endometrial MSI-H). Outros regimes de dosagem incluem 500 mg de anticorpo anti-PD-1 a cada três semanas (Q3W) para os três primeiros ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes ou 500 mg de anticorpo antiPD-1 a cada três semanas (Q3W) para os primeiros cinco ciclos seguido por 1000 mg a cada 6 semanas (Q6W) para todos os ciclos subsequentes.

[00404] Nesse sentido, este exemplo demonstra que o agente de

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164/169 ligação à PD-1 exemplar com uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14 mostra benefícios clínicos animadores em pacientes com diversos tipos de câncer.

Exemplo 4. Tratamento de câncer ovariano com agente de ligação à PD-1 exemplarem combinação com niraparib [00405] Este exemplo descreve um ensaio clínico de niraparib em combinação com um anticorpo anti-PD-1 em tratamento de manutenção de primeira linha de pacientes com câncer ovariano avançado que responderam à terapia de indução com platina. Um agente de ligação à PD-1 exemplar pode ser um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado. Por exemplo, um agente de ligação à PD-1 específico com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14, conforme descrito no Exemplo 1, pode ser avaliado.

[00406] Os pacientes com tumor ginecológico sólido histológico ou citologicamente provado avançado (não ressecável) ou metastático) (por exemplo, um câncer ovariano) e que responderam à quimioterapia com platina podem ser incluídos.

[00407] Especificamente, este estudo irá avaliar a eficácia do tratamento de pacientes com câncer ovariano recorrente avançado com um agente de ligação à PD-1 exemplar em combinação com o niraparib. O agente de ligação à PD-1 exemplar pode compreender uma região variável de cadeia pesada com sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve com sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14 em combinação com o niraparib. O tratamento de combinação pode incluir 100300 mg de administração oral de uma vez por dia de niraparib (por exemplo, de uma a três cápsulas de intensidade de 100 mg podem ser tomadas na

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165/169 administração de cada dose). Prevê-se que o agente de ligação à PD-1 pode ser administrado em uma dose de 200-1000 mg de um agente de anticorpo contra PD-1 (por exemplo, administração intravenosa). O anticorpo anti-PD-1 exemplar pode ser administrado em doses fixas, por exemplo, de 400 mg ou 500 mg administrados a cada 3 semanas (Q3W), seguido pela administrado e 800 mg ou 1000 mg administrados a cada 6 semanas (Q6W). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo contra PD-1 é administrado em uma dose de 1, 3 e 10 mg/kg. Os ciclos de tratamento podem ser de 14-42 dias, por exemplo, 21 dias, 28 dias, etc.

[00408] Os critérios de avaliação de resposta na avaliação tumoral de tumores sólidos (RECIST) através de métodos de imageamento clinicamente validados podem ser realizados ao final de cada 1 a 3 ciclos até a progressão.

[00409] Os pacientes continuaram a recebera seu tratamento atribuído até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte, retirada do consentimento e/ou perda do acompanhamento.

Exemplo 5. Tratamento de câncer de pulmão com niraparib [00410] Este exemplo descreve um ensaio clínico de niraparib sozinho e/ou em combinação com um agente de anticorpo contra PD-1 exemplar para o tratamento de câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e/ou carcinoma de células escamosas). Um agente de ligação à PD-1 exemplar pode ser um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado. Por exemplo, um agente de ligação à PD-1 específico com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14, conforme descrito no Exemplo 1, pode ser avaliado.

[00411] Os pacientes com câncer de pulmão sólido histológico ou citologicamente provado avançado (não ressecável) ou metastático (por exemplo, NSCLS e/ou carcinoma de células escamosas) podem ser incluídos. Em algumas modalidades, um paciente terá tido progressão da doença após o

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166/169 tratamento com as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico ou que são intolerantes a outro(s) tratamento(s) conhecido(s).

[00412] Este estudo avaliará a eficácia do tratamento de pacientes com câncer de pulmão avançado com niraparib e/ou com o agente de ligação à PD-1 exemplar. Os pacientes com cânceres de pulmão avançado, por exemplo, carcinoma de células escamosas ou NSCLC, podem ser tratados com niraparib sozinho e/ou em combinação com o agente de ligação à PD-1 exemplar. O tratamento com niraparib pode incluir 100-300 mg de administração oral uma vez por dia de niraparib (por exemplo, de uma a três cápsulas de 100 mg de intensidade podem ser tomadas na administração de cada dose). Prevê-se que o agente de ligação à PD-1 pode ser administrado em uma dose de 200-1000 mg de um agente de anticorpo contra PD-1 (por exemplo, administração intravenosa). O anticorpo anti-PD-1 exemplar pode ser administrado em doses fixas de 400 mg ou 500 mg administrados a cada 3 semanas (Q3W), seguido por administração e 800 mg ou 1000 mg administrados a cada 6 semanas (Q6W). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo contra PD-1 é administrado em uma dose de 1, 3 e 10 mg/kg. Os ciclos de tratamento podem ser de 14-42 dias, por exemplo, 21 dias, 28 dias, etc.

[00413] Os critérios de avaliação de resposta na avaliação tumoral de tumores sólidos (RECIST) através de métodos de imageamento clinicamente validados podem ser realizados ao final de cada 1 a 3 ciclos até a progressão.

[00414] Os pacientes continuaram a recebera seu tratamento atribuído até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte, retirada do consentimento e/ou perda do acompanhamento.

Exemplo 6. Tratamento de câncer de pulmão expressando PD-1 com agente de ligação à PD-1 em combinação com niraparib [00415] Este exemplo descreve um ensaio clínico de um agente de anticorpo contra PD-1 exemplar em combinação com niraparib para tratamento de câncer de pulmão (por exemplo, NSCLS e/ou carcinoma de células

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167/169 escamosas) que expressa PD-1 e/ou PD-L1, incluindo sujeitos cujos níveis de PD-1 ou PD-L1 são considerados altos. Um agente de ligação à PD-1 exemplar pode ser um anticorpo anti-PD-1 monoclonal humanizado. Por exemplo, um agente de ligação à PD-1 específico com uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14, conforme descrito no Exemplo 1, pode ser avaliado. A eficácia do tratamento de combinação de câncer de pulmão que expressa PD-1/PD-L1 com o agente de ligação à PD-1 exemplar em combinação com niraparib pode ser comparada com a eficácia do tratamento com o agente de ligação à PD-1 sozinho.

[00416] Os pacientes com câncer de pulmão sólido histológico ou citologicamente provado avançado (não ressecável) ou metastático (por exemplo, NSCLS e/ou carcinoma de células escamosas) podem ser incluídos. Em algumas modalidades, um paciente terá tido progressão da doença após o tratamento com as terapias disponíveis que são conhecidas por conferir benefício clínico ou que são intolerantes a outro(s) tratamento(s) conhecido(s). Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é caracterizado por um alto nível de expressão de PD-1 e/ou PD-L1.

[00417] Este estudo avaliará a eficácia do tratamento de pacientes com câncer de pulmão avançado com o agente de ligação à PD-1 exemplar em combinação com niraparib em comparação com o tratamento com o agente de ligação à PD-1 sozinho em pacientes com câncer de pulmão que expressa PD1/PD-L1. Os pacientes incluirão aqueles com cânceres de pulmão avançado, por exemplo, carcinoma de células escamosas ou NSCLC. Prevê-se que o agente de ligação à PD-1 pode ser administrado em uma dose de 200-1000 mg de um agente de anticorpo contra PD-1 (por exemplo, administração intravenosa). O tratamento com niraparib pode incluir 100-300 mg de administração oral uma vez por dia de niraparib (por exemplo, de uma a três cápsulas de 100 mg de

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168/169 intensidade podem ser tomadas na administração de cada dose). O anticorpo anti-PD-1 exemplar pode ser administrado em doses fixas de 400 mg ou 500 mg administrados a cada 3 semanas (Q3W), seguido por administração e 800 mg ou 1000 mg administrados a cada 6 semanas (Q6W). Em algumas modalidades, um agente de anticorpo contra PD-1 é administrado em uma dose de 1, 3 e 10 mg/kg. Os ciclos de tratamento podem ser de 14-42 dias, por exemplo, 21 dias, 28 dias, etc.

[00418] Os critérios de avaliação de resposta na avaliação tumoral de tumores sólidos (RECIST) através de métodos de imageamento clinicamente validados podem ser realizados ao final de cada 1 a 3 ciclos até a progressão.

[00419] Os pacientes continuaram a recebera seu tratamento atribuído até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte, retirada do consentimento e/ou perda do acompanhamento.

[00420] Tendo assim descrito pelo menos vários aspectos e modalidades desta invenção, deve ser apreciado que várias alterações, modificações e melhorias serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Essas alterações, modificações e melhorias se destinam a ser parte desta divulgação, e se destinam a estar dentro do espírito e escopo da invenção. Nesse sentido, a descrição anterior e as figuras são apenas a título de exemplo e a invenção é descrita em mais detalhes pelas reivindicações que se seguem.

EQUIVALENTES [00421] Os artigos um e uma, conforme usados neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como incluindo os referentes plurais. As reivindicações ou descrições que incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, ou mais de um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes, forem empregados, ou relevantes de outro modo a um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou evidenciado de outra forma pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais

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169/169 exatamente um membro do grupos está presente, é empregado, ou de outro modo relevante a um determinado produto ou processo. A invenção também inclui modalidades nas quais mais de um, ou os membros de todo o grupo estejam presentes, sejam empregados, ou de outro modo relevantes para um determinado produto ou processo. Além disso, deve-se entender que a invenção abrange todas as variações, combinações e permutas nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos, etc., de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação dependente da reivindicação de mesma base (ou, quando relevante, qualquer outra reivindicação), salvo indicação em contrário ou a menos que esteja evidente aos versados na técnica de que uma contradição ou inconsistência surgiría. Quando os elementos forem apresentados como listas (por exemplo, em um grupo de Markush ou em formato semelhante), deve-se entender que cada subgrupo dos elementos também serão divulgados, e qualquer(quaisquer) elemento(s) poderá(ão) ser removidos do grupo. Deve-se entender que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referida(os) como compreendendo elementos, características específicas, etc., certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistirão, ou consistirão essencialmente, nesses elementos, características, etc. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificadas em cada caso estabelecido tão extensivamente neste documento. Deve-se entender também que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluído das reivindicações, independentemente de se a exclusão específica for relatada no relatório descritivo. As publicações, websites e outros materiais de referência referidos neste documento para descrever os fundamentos da invenção e para fornecer detalhes adicionais em relação a sua prática estão incorporados por meio deste por referência.

Claims

1. Método de tratamento de um distúrbio em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização da Proteína de Morte Programada-1 (PD-1), em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 2000 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; uma dose fixa de cerca de 2000 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

2. Método de aumento da ativação de células T ou da função efetora de células T em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização da Proteína de Morte Programada-1 (PD-1), em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 2000 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; uma dose fixa de cerca de 2000 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca

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2/31 de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

3. Método de redução de tumores ou inibição do crescimento de células tumorais em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização da Proteína de Morte Programada-1 (PD-1), em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 2000 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; uma dose fixa de cerca de 2000 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

4. Método de indução de uma resposta imune em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização da Proteína de Morte Programada-1 (PD-1), em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 2000 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; uma dose fixa de cerca

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3/31 de 2000 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

5. Método de intensificação de uma resposta imune ou aumento da atividade de uma célula imunológica em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um agente que é capaz de inibir a sinalização da Proteína de Morte Programada-1 (PD-1), em que a dose terapeuticamente eficaz é: cerca de 1, 3 ou 10 mg/kg; uma dose fixa entre cerca de 100 - 2000 mg; uma dose fixa de cerca de 100 mg; uma dose fixa de cerca de 200 mg; uma dose fixa de cerca de 300 mg; uma dose fixa de cerca de 400 mg; uma dose fixa de cerca de 500 mg; uma dose fixa de cerca de 600 mg; uma dose fixa de cerca de 700 mg; uma dose fixa de cerca de 800 mg; uma dose fixa de cerca de 900 mg; uma dose fixa de cerca de 1000 mg; uma dose fixa de cerca de 1100 mg; uma dose fixa de cerca de 1200 mg; uma dose fixa de cerca de 1300 mg; uma dose fixa de cerca de 1400 mg; uma dose fixa de cerca de 1500 mg; uma dose fixa de cerca de 1600 mg; uma dose fixa de cerca de 1700 mg; uma dose fixa de cerca de 1800 mg; uma dose fixa de cerca de 1900 mg; uma dose fixa de cerca de 2000 mg; cerca de 1 mg/kg; cerca de 3 mg/kg; ou cerca de 10 mg/kg.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta imune humoral ou mediada por células.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta de células T CD4 ou CD8.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta de células B.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg/kg.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 3 mg/kg.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 10

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4/31 mg/kg.

12. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 100 mg.

13. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 200 mg.

14. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 300 mg.

15. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 400 mg.

16. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 500 mg.

17. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 600 mg.

18. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 700 mg.

19. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 800 mg.

20. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 900 mg.

21. Método, de acordo com caracterizado pelo fato de que a dose de cerca de 1000 mg.

qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa qualquer uma das reivindicações 1-8, terapeuticamente eficaz é uma dose fixa

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22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1100 mg.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1200 mg.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1300 mg.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1400 mg.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1500 mg.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1600 mg.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1700 mg.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1800 mg.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 1900 mg.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa de cerca de 2000 mg.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,

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6/31 caracterizado pelo fato de que o agente é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, ou mais.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado no intervalo de administração de uma vez a cada 3 semanas ou uma vez a cada 6 semanas.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 3, 4 ou 5 ciclos.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 4 ciclos.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por um período suficiente para atingir um benefício clínico.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST - “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”).

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-39, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por um período de tempo mais longo para manter o benefício clínico.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado pelo período de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13,14,15, 16, 17, 18, 19, 20 semanas, ou mais.

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7/31

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 500 mg ou 1000 mg.

43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 500 mg.

44. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42-44, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 2, 3, 4, 5, 6, ou mais ciclos.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 3, 4 ou 5 ciclos.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-46, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por 4 ciclos.

48. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado ao sujeito periodicamente em uma dose de cerca de 1000 mg.

49. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 48, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado ao sujeito uma vez a cada 6 semanas ou mais.

50. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4 ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a dose de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais é continuada para manter o benefício clínico.

52. Método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido por uma segunda dose de

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8/31 cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

53. Método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

54. Método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-54, caracterizado pelo fato de que a segunda dose é de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio disfuncional de células T.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer.

58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o câncer é:

i) um câncer associado a uma alta carga de mutação tumoral (TMB);

ii) um câncer que é estável a microssatélites (MSS), iii) um câncer que é caracterizado pela instabilidade de microssatélites, iv) um câncer que tem um alto status de instabilidade de microssatélites (MSI-H),

v) um câncer que tem um baixo status de instabilidade de microssatélites (MSI-L), vi) um câncer associado com alta TMB e MSI-H, vii) um câncer associado com alta TMB e MSI-L ou MSS, viii) um câncer que tem um defeito no sistema de reparo de incompatibilidade de DNA, ix) um câncer que tem um defeito em um gene de reparo de

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9/31 incompatibilidade de DNA,

x) um câncer hipermutado, xi) um câncer que compreende uma mutação na polimerase delta (POLD) xii) um câncer que compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE), xiii) um câncer que tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”);

xiv) adenocarcinoma, câncer do endométrio, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer das trompas de Falópio, câncer testicular, câncer peritoneal primário, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, carcinoma de células escamosas da vulva, sarcoma de tecido mole, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão, câncer de pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de laringe, câncer de glândula salivar, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, mesotelioma, carcinoma de célula de Merkel, sarcoma, glioblastoma, um câncer hematológico, mieloma múltiplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin/linfoma de células B mediastinais primárias, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma não-Hodgkin, neuroblastoma, um tumor do SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário, osteossarcoma, ou tumor de Wilms, ou xv) um câncer de xiv), em que o câncer é MSS ou MSI-L, é caracterizado por instabilidade de microssatélites, é MSI-H, tem alta TMB, tem alta TMB e é MSS ou MSI-L, tem alta TMB e é MSI-H, tem um sistema de reparo

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10/31 de incompatibilidade de DNA defeituoso, tem um defeito em um gene de reparo de incompatibilidade de DNA, é um câncer hipermutado, é um câncer com HRD, compreende uma mutação na polimerase delta (POLD), ou compreende uma mutação na polimerase épsilon (POLE).

59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer que tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”).

60. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer do endométrio, opcionalmente câncer endometrial MSI-H ou MSS/MSI-L.

61. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD.

62. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, opcionalmente câncer de mama triplo negativo (TNBC).

63. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano, opcionalmente câncer ovariano epitelial.

64. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, opcionalmente câncer de pulmão de não pequenas células.

65. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.

66. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

67. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

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11/31

68. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mieloide aguda.

69. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda.

70. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não-Hodgkin.

71. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de Hodgkin.

72. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é neuroblastoma.

73. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor do SNC.

74. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).

75. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma de Ewing.

76. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é rabdomiossarcoma embrionário.

77. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é osteossarcoma.

78. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é tumor de Wilms.

79. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma de tecido mole.

80. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o câncer é leiomiossarcoma.

81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi administrado ou será administrado ainda com um inibidor de checkpoint imunológico, de modo que o mamífero receba o agente e o inibidor de checkpoint imunológico.

82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato

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12/31 de que compreende a administração de um, dois ou três inibidores de checkpoint imunológico.

83. Método, de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um agente que inibe a imunoglobulina de célula T e proteína mucina 3 (TIM-3), proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3), imunoglobulina de célula T e domínio ITIM (TIGIT), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), ou receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R).

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIM-3.

85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIM-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIM-3 é um agente de ligação a TIM-3.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIM-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo.

88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CTLA-4.

89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CTLA-4 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CTLA-4 é um agente de ligação a CTLA-4.

91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a CTLA-4 é um anticorpo, um conjugado de

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13/31 anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de LAG-3.

93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o inibidor de LAG-3 é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

94. Método, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que o inibidor de LAG-3 é um agente de ligação a LAG-3.

95. Método, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a LAG-3 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de TIGIT.

97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIGIT é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o inibidor de TIGIT é um agente de ligação a TIGIT.

99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a TIGIT é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de IDO.

101. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal,

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14/31 uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

102. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é uma pequena molécula.

103. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDO é um agente de ligação a IDO, opcionalmente um agente de ligação a IDO que é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-83, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint imunológico é um inibidor de CSF1R.

105. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é uma pequena molécula, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, uma toxina, ou um agente de ligação a PD-1.

106. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é uma pequena molécula.

107. Método, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CSF1R é um agente de ligação a CSF1R, opcionalmente um agente CSF1R que é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81-107, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos dois dos inibidores de checkpoint imunológico.

109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um terceiro inibidor de checkpoint.

110. Método, de acordo com a reivindicação 108 ou 109, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe tratamento com cada um dentre o agente, um inibidor de TIM-3 e um inibidor de LAG-3, de modo que o sujeito receba todos os três.

111. Método, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo

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15/31 fato de que compreende ainda o sujeito receber tratamento com um inibidor de CTLA-4, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi administrado ou será administrado ainda com um agente que inibe a poli(ADP-ribose) polimerase (PARP).

113. Método, de acordo com a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de que o agente que inibe PARP é uma molécula pequena, um ácido nucleico, um polipeptídeo (por exemplo, um anticorpo), um carboidrato, um lipídio, um metal, ou uma toxina.

114. Método, de acordo com a reivindicação 112 ou 113, caracterizado pelo fato de que o agente que inibe PARP é selecionado do grupo consistindo em: ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, fluzoparib (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, conjugado de anticorpo monoclonal B3-LysPE40, MP 124, niraparib (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU1064, NU 1076, NU1085, olaparib (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, rucaparib (RUBRACA) (AG-014699, PF01367338), SBP 101, SC 101914, simmiparib, talazoparib (BMN-673), veliparib (ABT-888), WW 46, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3d]pirimidin-4-ol, e sais ou derivados destes.

115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 112-114, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe tratamento com cada um dentre o agente, um inibidor de TIM-3 e um agente que inibe PARP, de modo que o sujeito receba todos os três.

116. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o sujeito receber tratamento com um inibidor de LAG-3, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 112-114, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe tratamento com cada um dentre o agente, um inibidor de LAG-3 e um agente que inibe PARP, de modo que o sujeito receba todos os três.

118. Método, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo

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16/31 fato de que compreende ainda o sujeito receber tratamento com um inibidor de TIM-3, de modo que o sujeito receba todos os quatro.

119. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito é resistente ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito é refratário ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o método sensibiliza o sujeito ao tratamento com um agente que inibe PD-1.

122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito compreende uma célula imunológica esgotada.

123. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que a célula imunológica esgotada é uma célula T esgotada.

124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito é humano.

125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer.

126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com um ou mais dentre cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

127. Método, de acordo com a reivindicação 125 ou 126, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com uma terapia citotóxica.

128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125-127, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi anteriormente tratado com quimioterapia.

129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de

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17/31 outro agente terapêutico ou tratamento.

130. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de um ou mais dentre cirurgia, uma radioterapia, uma quimioterapia, uma imunoterapia, um agente antiangiogênico ou um anti-inflamatório.

131. Método, de acordo com a reivindicação 130, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração de quimioterapia.

132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente de ligação a PD-1.

133. Método, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é um anticorpo, um conjugado de anticorpo, ou um fragmento de ligação a antigeno do mesmo.

134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é um anticorpo.

135. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 9, 10 ou 11.

136. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com duas ou três sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 ou 11.

137. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 133-136, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência às SEQ ID NOs: 12,13 e 14.

138. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 133-137, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia leve com duas ou três sequências de CDR das SEQ ID

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NOs: 12, 13 e 14.

139. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com uma ou mais sequências de CDR selecionadas dentre as SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com uma ou mais sequências de CDR selecionadas das SEQ ID NOs: 12,13 e 14.

140. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada com três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e/ou uma região variável de cadeia leve com três CDRs que têm sequências das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14.

141. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 1 ou SEQIDN07.

142. Método, de acordo com a reivindicação 133, 134 ou 141, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

143. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO:7 e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 8.

144. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma cadeia pesada de

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19/31 imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 3.

145. Método, de acordo com a reivindicação 133, 134 ou 144, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma cadeia leve de imunoglobulina compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% de identidade de sequência à SEQ ID NO: 4.

146. Método, de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 compreende uma cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO: 4.

147. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 132-146, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é administrado em uma quantidade que é cerca de 500 mg e/ou cerca de 1000 mg.

148. Método, de acordo com a reivindicação 147, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4 ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

149. Método, de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

150. Método, de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

151. Método, de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação a PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5 ciclos, seguido por uma

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20/31 segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

152. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 148-151, caracterizado pelo fato de que a segunda dose é de cerca de 1000 mg a cada 6 semanas.

153. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por via intravenosa.

154. Método, de acordo com a reivindicação 153, caracterizado pelo fato de que o agente é administrado por infusão intravenosa.

155. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico, em que o anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14.

156. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico, em que o anticorpo anti-PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8.

157. Método para tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

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21/31 administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma dose terapeuticamente eficaz em um intervalo de administração por um período suficiente para atingir um benefício clínico, em que o anticorpo anti-PD-1 compreende um polipeptídeo de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:3 e/ou polipeptídeo de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:4.

158. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-157, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é doença estável (“SD”), uma resposta parcial (“PR”) e/ou uma resposta completa (“CR”).

159. Método, de acordo com a reivindicação 158, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é SD.

160. Método, de acordo com a reivindicação 158, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é a PR.

161. Método, de acordo com a reivindicação 158, caracterizado pelo fato de que o benefício clínico é a CR.

162. Método, de acordo com a reivindicação 160 ou 161, caracterizado pelo fato de que a PR ou CR é determinada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

163. Método, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer associado a uma mutação de POLE (DNA polimerase épsilon) ou POLD (DNA polimerase delta).

164. Método, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD está em um domínio de exonuclease.

165. Método, de acordo com a reivindicação 163 ou 164, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é uma mutação de linhagem germinativa.

166. Método, de acordo com a reivindicação 163 ou 164, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é uma mutação esporádica.

167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 163-166,

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22/31 caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda uma etapa de identificação, primeiramente, do paciente com câncer com a mutação de POLE ou POLD.

168. Método, de acordo com a reivindicação 167, caracterizado pelo fato de que a mutação de POLE ou POLD é identificada usando sequenciamento.

169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-168, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer com instabilidade de microssatélites.

170. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer MSI-H.

171. Método, de acordo com a reivindicação 170, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD, opcionalmente um câncer não endometrial MSI-H compreendendo uma mutação em POLE ou POLD.

172. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer MSI-L.

173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-168, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer de microssatélites estáveis (MSS).

174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-173, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer que tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”).

175. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-174, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido.

176. Método, de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido em estágio avançado.

177. Método, de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um tumor sólido metastático.

178. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-177, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer de cabeça e pescoço,

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23/31 um câncer de pulmão, um câncer renal, um câncer de bexiga, um melanoma, carcinoma de célula de Merkel, um câncer de colo de útero, um câncer vaginal, um câncer de vulva, um câncer de útero, um câncer de endométrio, um câncer ovariano, um câncer das Trompas de Falópio, um câncer peritoneal primário, um câncer de mama, um câncer de próstata, um tumor de glândula salivar, um timoma, um carcinoma adrenocortical, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer colorretal, um câncer de apêndice, um carcinoma de célula urotelial, um carcinoma de células escamosas, um carcinoma de células de tecidos moles, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, um tumor de SNC, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma embrionário (ERS), osteossarcoma, ou tumor de Wilms.

179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-178, caracterizado pelo fato de que o câncer tem deficiência de reparo de recombinação homóloga/deficiência de reparo homólogo (“HRD”).

180. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer endometrial.

181. Método, de acordo com a reivindicação 180, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer endometrial com instabilidade de microssatélites.

182. Método, de acordo com a reivindicação 180, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer endometrial MSI-H.

183. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer endometrial MSS/MSI-L.

184. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer de mama.

185. Método, de acordo com a reivindicação 184, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer de mama triplo negativo (TNBC).

186. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer ovariano.

187. Método, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo

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24/31 fato de que o câncer ovariano é câncer ovariano epitelial.

188. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o câncer ovariano é câncer ovariano seroso ou câncer ovariano de células claras.

189. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer de pulmão.

190. Método, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC).

191. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um melanoma.

192. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer colorretal.

193. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um carcinoma de células escamosas.

194. Método, de acordo com a reivindicação 193, caracterizado pelo fato de que o carcinoma de células escamosas é carcinoma de células escamosas do ânus, carcinoma de células escamosas do pênis, carcinoma de células escamosas do colo do útero, carcinoma de células escamosas da vagina, ou carcinoma de células escamosas da vulva.

195. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer das trompas de Falópio.

196. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer das trompas de Falópio seroso ou de células claras.

197. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer peritoneal primário.

198. Método, de acordo com a reivindicação 197, caracterizado pelo fato de que o paciente tem câncer peritoneal primário seroso ou de células claras.

199. Método, de acordo com a reivindicação 178, caracterizado pelo

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25/31 fato de que o paciente tem um sarcoma de tecido mole.

200. Método, de acordo com a reivindicação 199, caracterizado pelo fato de que o paciente tem leiomiossarcoma.

201. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-174, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um câncer hematológico.

202. Método, de acordo com a reivindicação 201, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é DLBCL, HL, NHL, FL, AML, ALL ou MM.

203. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-202, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi anteriormente tratado com uma modalidade de tratamento para câncer.

204. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-202, caracterizado pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer.

205. Método, de acordo com a reivindicação 204, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais modalidades de tratamento diferentes para câncer compreendem cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

206. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-205, caracterizado pelo fato de que a região variável de cadeia pesada compreende a SEQ ID NO: 1 e a região variável de cadeia leve compreende a SEQ ID NO: 2.

207. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-205, caracterizado pelo fato de que a região variável de cadeia pesada compreende a SEQ ID NO:7 e a região variável de cadeia leve compreende a SEQ ID NO:8.

208. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-205, caracterizado pelo fato de que a região variável de cadeia pesada compreende a SEQ ID NO: 3 e a região variável de cadeia leve compreende a SEQ ID NO: 4.

209. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-208, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de 1, 3 ou 10 mg/kg.

210. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-208, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa que varia de cerca de 100 mg a cerca de 2.000 mg.

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211. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é uma dose fixa que varia de cerca de 100 mg a cerca de 1.200 mg.

212. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg.

213. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 200 mg.

214. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 300 mg.

215. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 400 mg.

216. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 500 mg.

217. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 600 mg.

218. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 700 mg.

219. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 800 mg.

220. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 900 mg.

221. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1000 mg.

222. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1100 mg.

223. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1200 mg.

224. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1300 mg.

225. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1400 mg.

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226. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1500 mg.

227. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1600 mg.

228. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1700 mg.

229. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1800 mg.

230. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 1900 mg.

231. Método, de acordo com a reivindicação 210, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 2000 mg.

232. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-231, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado no intervalo de administração de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, ou uma vez a cada 6 semanas.

233. Método, de acordo com a reivindicação 232, caracterizado pelo fato de que compreende um intervalo de administração que é uma vez a cada 3 semanas.

234. Método, de acordo com a reivindicação 232 ou 233, caracterizado pelo fato de que compreende um intervalo de administração que é de uma vez a cada 6 semanas.

235. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-234, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado pelo período de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 semanas.

236. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-210, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3, 4 ou 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

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237. Método, de acordo com a reivindicação 236, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

238. Método, de acordo com a reivindicação 236, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

239. Método, de acordo com a reivindicação 236, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma primeira dose de cerca de 500 mg uma vez a cada 3 semanas por 5 ciclos, seguido por uma segunda dose de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas ou mais.

240. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236-239, caracterizado pelo fato de que a segunda dose é de cerca de 1000 mg uma vez a cada 6 semanas.

241. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-240, caracterizado pelo fato de que a administração do anticorpo anti-PD-1 resulta em uma Cmáx média dentro de 10 pg/mL a 500 pg/mL no paciente.

242. Método, de acordo com a reivindicação 241, caracterizado pelo fato de que a Cmáx média é cerca de 20 pg/mL, cerca de 65 pg/mL ou cerca de 200 pg/mL no paciente.

243. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-242, caracterizado pelo fato de que a administração do anticorpo anti-PD-1 resulta em uma AUCo-336h média dentro de 2500 h*pg/mL a 50000 h*pg/mL no paciente.

244. Método, de acordo com a reivindicação 243, caracterizado pelo fato de que a AUCo-336h média é cerca de 3400 h*pg/mL, cerca de 11000 h*pg/mL, ou cerca de 36800 h*pg/mL.

245. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-244, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por via intravenosa.

246. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo

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29/31 fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por infusão intravenosa.

247. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-246, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em conjunto com uma terapia adicional.

248. Método, de acordo com a reivindicação 247, caracterizado pelo fato de que a terapia adicional é cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.

249. Método, de acordo com a reivindicação 248, caracterizado pelo fato de que a terapia adicional compreende tratamento com um anticorpo antiLAG-3 e/ou um anticorpo anti-TIM-3.

250. Método, de acordo com a reivindicação 247, caracterizado pelo fato de que a terapia adicional compreende tratamento com um inibidor de PARP.

251. Método, de acordo com a reivindicação 250, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PARP é niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib e/ou veliparib.

252. Método, de acordo com a reivindicação 251, caracterizado pelo fato de que o inibidor de PARP é niraparib.

253. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 155-252, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda uma etapa de ajuste da dose terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-PD-1 e/ou do intervalo de administração após atingir o benefício clínico.

254. Método de tratamento de câncer, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1) em uma primeira dose em um primeiro intervalo por um primeiro período;

administração, ao paciente, do anticorpo anti-PD-1 em uma segunda dose em um segundo intervalo por um segundo período;

em que o anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 9, 10 e 11 e uma

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30/31 região variável de cadeia leve compreendendo sequências de CDR das SEQ ID NOs: 12, 13 e 14.

255. Método, de acordo com a reivindicação 254, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são diferentes.

256. Método, de acordo com a reivindicação 255, caracterizado pelo fato de que a primeira dose é de 500 mg e a segunda dose é de 1000 mg.

257. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 254-256, caracterizado pelo fato de que o primeiro intervalo e o segundo intervalo são diferentes.

258. Método, de acordo com a reivindicação 257, caracterizado pelo fato de que o primeiro intervalo é uma vez a cada três semanas e o segundo intervalo é uma vez a cada seis semanas ou mais.

259. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 254-258, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é administrado na primeira dose de 500 mg uma vez a cada três semanas pelo primeiro período de 2-6 ciclos de dosagem, e na segunda dose de 1000 mg uma vez a cada seis semanas até a progressão da doença.

260. Método de tratamento de câncer ovariano, câncer de Falópio ou câncer peritoneal primário, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

administração, a um paciente em necessidade de tratamento, de um anticorpo anti-proteína de morte programada-1 (PD-1), e administração de niraparib.

261. Método, de acordo com a reivindicação 260, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano.

262. Método de tratamento de câncer de pulmão, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende:

263. Método, de acordo com a reivindicação 262, caracterizado pelo

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31/31 fato de que o câncer de pulmão é NSCLC ou carcinoma de células escamosas.

264. Método, de acordo com a reivindicação 262 ou 263, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é caracterizado pela expressão de PD-1 e/ou PD-L1.

265. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 254-264, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer em estágio avançado.

266. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 254-265, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:7 e/ou um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina cuja sequência de aminoácidos compreende a SEQ ID NO:2 ou SEQ ID NO:8.

267. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 254-265, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a SEQ ID NO: 3 e uma região variável de cadeia leve que compreende a SEQ ID NO: 4.