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JP2020090482A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 Download PDF

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Abstract

【課題】 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法を提供する。【解決手段】 本発明は、などの、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異をターゲットとする化合物の合成に有用な、構造を有する、化合物５Ｍなどの中間体化合物を調製するための、改良された効率的でスケーラブルな方法に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を阻害する化合物の合成に有用な、下記の構造を有する、化合物５Ｍなどの中間体化合物を調製するための、改良された効率的でスケーラブルな方法に関する。
Figure 2020090482
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんで一般的である。ＫＲＡＳ変異はまた、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％において観察され、いくつかの研究では、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、重要な情報をＴＫＩ療法の処方前に提供することができる。まとめると、膵臓がん、肺腺がん、又は結腸直腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを有すると診断された患者、及び化学療法後にまで進行した患者を含む患者のための新しい医学的治療が必要とされている。
図１は、組成物４ａの結晶配置を示す。 図２−１は、ジオンラセミ体Ａ〜Ｅ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−２は、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−３は、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−４は、Ｄ−（＋）−リンゴ酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−５は、異なる温度でのＭ−ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−６は、異なる温度でのＰ−ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−７は、異なる温度でのＭ−ジオン共結晶とＰ−ジオン共結晶の混合物のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−８は、異なる温度（Ｉ／ＩＩ）でのジオンラセミ体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−９は、異なる温度（ＩＩ／ＩＩ）でのジオンラセミ体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図２−１０は、Ｍ／Ｐ−ジオン共結晶の三元相図を示す。 図２−１１は、Ｍ／Ｐ−ジオンの三元相図を示す。 図３−１は、ジオンラセミ体Ａ型のＸＲＰＤを示す。 図３−２は、ジオンラセミ体Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−３は、ジオンラセミ体Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−４は、ジオンラセミ体Ａ型のＰＬＭ像を示す。 図３−５は、ジオンラセミ体Ｂ型のＸＲＰＤを示す。 図３−６は、ジオンラセミ体Ｂ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−７は、ジオンラセミ体Ｂ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−８は、ジオンラセミ体Ｃ型のＸＲＰＤを示す。 図３−９は、ジオンラセミ体Ｃ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−１０は、ジオンラセミ体Ｃ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−１１は、ジオンラセミ体Ｄ型のＸＲＰＤを示す。 図３−１２は、ジオンラセミ体Ｄ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−１３は、ジオンラセミ体Ｄ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−１４は、ジオンラセミ体Ｅ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図３−１５は、ジオンラセミ体Ｅ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−１６は、ジオンラセミ体Ｅ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−１７は、Ｍ−ジオン共結晶Ａ型のＸＲＰＤを示す。 図３−１８は、Ｍ−ジオン共結晶Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−１９は、Ｍ−ジオン共結晶Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−２０は、Ｐ−ジオン共結晶Ａ型のＸＲＰＤを示す。 図３−２１は、Ｐ−ジオン共結晶Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。 図３−２２は、Ｐ−ジオン共結晶Ａ型の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３−２３は、ジオンラセミ体形態のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図３−２４は、競合スラリー試料のＸＲＰＤを示す。 図３−２５は、調製されたＰ−ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図３−２６は、Ｍ／Ｐ−ジオン共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルオーバーレイを示す。 図３−２７は、調製されたＰ−ジオン共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図４−１は、Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態の相互変化図である。 図５−１は、Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ａ〜Ｅ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図５−２は、Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ｆ〜Ｋ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図５−３は、Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態（Ｌ〜Ｑ型）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図５−４は、Ａ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−５は、Ａ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−６は、Ａ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−７は、Ｂ型のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図５−８は、Ｂ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−９は、Ｂ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−１０は、Ｃ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−１１は、Ｃ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−１２は、Ｃ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−１３は、Ｄ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−１４は、Ｄ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−１５は、Ｄ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−１６は、Ｅ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−１７は、Ｅ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−１８は、Ｅ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−１９は、Ｆ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−２０は、Ｆ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−２１は、Ｆ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−２２は、Ｇ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−２３は、Ｇ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−２４は、Ｇ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−２５は、Ｈ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−２６は、Ｈ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−２７は、Ｈ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−２８は、Ｉ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−２９は、Ｉ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−３０は、Ｉ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−３１は、Ｊ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−３２は、Ｊ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−３３は、Ｊ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−３４は、Ｋ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−３５は、Ｋ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−３６は、Ｋ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−３７は、Ｌ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−３８は、Ｌ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−３９は、Ｌ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−４０は、Ｍ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−４１は、Ｍ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−４２は、Ｍ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−４３は、Ｎ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−４４は、Ｎ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−４５は、Ｎ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−４６は、Ｏ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−４７は、Ｏ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−４８は、Ｏ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−４９は、Ｐ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−５０は、Ｐ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−５１は、Ｐ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図５−５２は、Ｑ型のＸＲＰＤパターンを示す。 図５−５３は、Ｑ型のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 図５−５４は、Ｑ型の１Ｈ ＮＭＲを示す。 図６−１は、１，３−ジフェニル−３−オキソプロパンスルホン酸による分割からのＭ−５のＨＰＬＣを示す。 図６−２は、１，３−ジフェニル−３−オキソプロパンスルホン酸による分割からの５（Ｐ−アトロプ異性体過剰）のＨＰＬＣを示す。
本発明は、下記の化学構造
Figure 2020090482
 を有する化合物、並びにその重要な中間体、すなわち、下記の化学構造
Figure 2020090482
 を含む組成物及び化合物の改良調製法に関する。
本発明はさらに、下記の化学構造
Figure 2020090482
 を有する化合物５Ｍの調製方法に関する。
本発明はさらに、構造
Figure 2020090482
 を含む組成物に関する。
定義
略語：以下の略語が本明細書で使用され得る：
Figure 2020090482
Figure 2020090482
Figure 2020090482
本発明を説明する文脈における（特に、特許請求の範囲の文脈における）用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び同様の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中で別段の指示がない限り、単に、その範囲内に入る各別個の値を個々に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているにすぎず、各別個の値は、本明細書中で個々に列挙されたかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な言語（例えば、「〜など（ｓｕｃｈ ａｓ））の使用は、本発明をより良く説明することを意図しており、特に言及しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、言及していないいかなる要素も本発明の実施に必須であると指示していると解釈されてはならない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状及び分岐状のＣ１〜Ｃ８炭化水素基、例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルを指す。用語Ｃｍ〜ｎは、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）又はアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される、１個以上、通常１〜３個で置換され得る。「ハロアルキル」という用語は、具体的には、アルキル基の水素原子の少なくとも１個、例えば、１〜６個、又は全てがハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）として定義される。
本明細書で使用される場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は、互換的に−ＮＲ２基（ここで、各Ｒは、例えば、Ｈ又は置換基である）を指す。いくつかの実施形態では、アミノ基はさらに置換されて、アンモニウムイオン、例えば、ＮＲ３ ＋を形成する。
アンモニウム部分は、「アミノ」又は「アミン」の定義に特に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、又はカルボキシレートであり得る。Ｒ基はさらに、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン、及びアミドから選択される１個以上、例えば、１〜４個の基でさらに置換され得る。「アミド」又は「アミド」基は、アミン又はアミノ基に類似するが、Ｃ（Ｏ）、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む基を互換的に指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、Ｃ６〜１４単環式又は多環式芳香族基、好ましくはＣ６〜１０単環式若しくは二環式芳香族基、又はＣ１０〜１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、ここで、１つの環は芳香環であり、他は飽和環、部分不飽和環、又は芳香環である、Ｃ１０〜１４の二環式及び三環式炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）を指す。特に明記しない限り、アリール基は、例えば、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に１〜４個の基で置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の非芳香族炭素環（ここで、多環式環は、縮合、架橋、又はスピロであり得る）を指す。炭素環は、３〜１０個の炭素環原子を有し得る。考えられる炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３個以上（例えば、３〜１２個、４〜１０個、４〜８個、又は５〜７個）の全原子を含有し、そのうちの１〜５個（例えば、１、２、３、４、又は５個）の原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される単環式又は多環式（例えば、二環式）で飽和又は部分不飽和の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、１個以上、特に１〜４個の基で置換されていてもよい。いくつかの考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１〜３個の芳香環を含み、芳香環中に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個（例えば、１、２、３、又は４個）のヘテロ原子を含む単環式又は多環式（例えば、二環式）の環系を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個、５〜１５個、５〜１０個、又は５〜７個の原子を有する。ヘテロアリールはまた、１つの環は芳香環であり、他は飽和環、部分不飽和環、又は芳香環である、Ｃ１０〜１４の二環式及び三環式環を指す。ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、非置換であっても、１個以上、特に１〜４個又は１若しくは２個の置換基で置換されていてもよい。考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語Ｂｏｃは、以下の構造を指す。
Figure 2020090482
実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態では、本発明は、組成物であって、式４
Figure 2020090482
 の化合物、及び式Ｂ
Figure 2020090482
 の化合物を含む組成物を含む。
実施形態２
本発明の別の実施形態では、本発明は、式４の化合物が式５Ｍ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１の組成物を含む。
実施形態３
本発明の別の実施形態では、本発明は、式４の化合物が式５Ｐ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１の組成物を含む。
実施形態４
本発明の別の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物が式Ｂ１
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１〜３のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態５
本発明の別の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物が式Ｂ２
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１〜３のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態６
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が２：１の比の式４の化合物と式Ｂの化合物とを含む、実施形態１〜５のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態７
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する２−メチルテトラヒドロフランをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態８
本発明の別の実施形態では、本発明は、２−メチルテトラヒドロフランと式Ｂの化合物との比が２：１である、実施形態１〜７のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態９
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態１の組成物を含む。
実施形態１０
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態９の組成物を含む。
実施形態１１
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態９の組成物を含む。
実施形態１２
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態９の組成物を含む。
実施形態１３
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態９の組成物を含む。
実施形態１４
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が結晶状態である、実施形態１〜１３のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態１５
本発明の別の実施形態では、本発明は、式４ａの組成物の製造方法であって、下記の化学構造
Figure 2020090482
 を有する化合物４を、２−メチルテトラヒドロフランの存在下、式
Figure 2020090482
 を有する化合物Ｂ１と反応させて、構造
Figure 2020090482
 を有する式４ａの組成物を形成することを含む方法を含む。
実施形態１６
本発明の別の実施形態では、本発明は、下記の化学構造
Figure 2020090482
 を有する式５Ｍの化合物を得る方法であって、
ａ）下記の化学構造
Figure 2020090482
 を有する化合物４を、２−メチルテトラヒドロフランの存在下、式
Figure 2020090482
 を有する化合物Ｂ１と反応させて、構造
Figure 2020090482
 を有する式４ａの組成物を結晶として形成すること；
ｂ）組成物４ａを単離すること；
ｃ）単離された組成物４ａを塩基で処理して、式５Ｍの化合物を生成すること
を含む方法を含む。
実施形態１７
本発明の別の実施形態では、本発明は、塩基がＮａ２ＨＰＯ４である、実施形態１６に記載の方法を含む。
実施形態１８
本発明の別の実施形態では、本発明は、塩基がＮａＨＣＯ３である、実施形態１６に記載の方法を含む。
実施形態１９
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物であって、式４
Figure 2020090482
 の化合物、及び式１１
Figure 2020090482
 の化合物を含む組成物を含む。
実施形態２０
本発明の別の実施形態では、本発明は、式４の化合物が式５Ｍ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２１
本発明の別の実施形態では、本発明は、式４の化合物が式５Ｐ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２２
本発明の別の実施形態では、本発明は、式１１の化合物が式１１ａ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１９〜２１のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態２３
本発明の別の実施形態では、本発明は、式１１の化合物が式１１ｂ
Figure 2020090482
 の化合物である、実施形態１９〜２１のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態２４
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２５
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２６
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２７
本発明の別の実施形態では、本発明は、組成物が式
Figure 2020090482
 を有する、実施形態１９の組成物を含む。
実施形態２８
本発明の別の実施形態では、本発明は、１：１の比の式４の化合物と式１１の化合物とを含む、実施形態１９〜２７のいずれか１つの組成物を含む。
実施形態２９
本発明の別の実施形態では、本発明は、式５Ｍの化合物を使用して、式
Figure 2020090482
 を有する化合物を生成する、実施形態１６の方法を含む。
本開示の化合物
以下により詳細に説明する構造を有するＫＲＡＳ阻害剤を、本明細書において提供する。
本明細書に開示する化合物は、本明細書に開示する化合物の１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている、薬学的に許容される同位体標識化合物を全て含む。開示する化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。これらの放射性標識化合物は例えば、作用の部位若しくは様式、又は薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定又は測定するのを助けるために有用であり得る。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物及び／又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投薬必要量から生じる特定の治療上の利点を提供し得るため、いくつかの状況においては好ましい。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に知られた従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下に記載する調製及び実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。
本明細書に開示する同位体標識化合物は一般に、当業者に知られた従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例及びスキームに記載されるものと類似のプロセスによって調製され得る。
本明細書に開示される化合物のいくつかは、光学異性体及び立体配座異性体（又は、コンフォーマー）を含む立体異性体（すなわち、原子の空間配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示する化合物は、全ての立体異性体を、純粋な個々の立体異性体調製物としても、各々がリッチの調製物としても、また、そのような立体異性体のラセミ混合物としても、当業者に知られた方法に従って分割し得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとしても含む。さらに、本明細書に開示する化合物は、それら化合物の全ての互変異性型を含む。
本明細書中に開示する化合物のいくつかは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる立体配座異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示する化合物は、全てのアトロプ異性体を、純粋な個々のアトロプ異性体調製物としても、それぞれがリッチの調製物としても、又はそれぞれの非特異的混合物としても含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分割及び単離が可能であり得る。例えば、以下に限定されないが、下記の基が回転を制限し得る。
Figure 2020090482
「一水和物」という用語は、約１つの水分子が結合した化合物９の塩を意味する。当業者であれば、結合する水分子の正確な数は、温度、圧力、及び他の環境の影響が変化すると、いつでもわずかに変化し得ることを理解しているであろう。結合する水分子の数のわずかな変化は全て、本発明の範囲内であると考えられる。
「二水和物」という用語は、約２つの水分子が結合した化合物９の塩を意味する。当業者であれば、結合する水分子の正確な数は、温度、圧力、及び他の環境の影響が変化すると、いつでもわずかに変化し得ることを理解しているであろう。結合する水分子の数のわずかな変化は全て、本発明の範囲内であると考えられる。
「共結晶」という用語は、周囲温度（２０℃〜２５℃、好ましくは２０℃）で２つ以上の化合物を含む結晶性材料を意味し、そのうちの少なくとも２つは弱い相互作用によって結合しており、化合物のうちの少なくとも１つは共結晶形成剤であり、その他は化合物５である。弱い相互作用はイオン性でも共有結合性でもない相互作用として定義され、例えば、水素結合、ファンデルワールス力、及びπ−π相互作用が挙げられる。
「アモルファス形態」又は「アモルファス」という用語は、長距離秩序を欠き、それ自体、明確なＸ線回折ピーク、すなわちブラッグ回折ピークを示さない材料を意味する。アモルファス材料のＸＲＰＤパターンは、１つ以上のアモルファスハローを特徴とする。「アモルファスハロー」という用語は、アモルファス物質のＸ線粉末パターンにおけるほぼ釣鐘状の極大である。
「実質的に純粋な」という用語は、約９５％超、特には約９９．５％超、より特には約９９．８％超、さらに特には約９９．９％超の純度を有する化合物９の固体形態を指す。
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は、雄及び雌を含む。
「治療している」、「治療する」又は「治療」などの用語には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））及び緩和的治療が含まれる。
「賦形剤」という用語は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、又は他の成分を意味し、これは、通常、製剤化及び／又は患者への投与のために含まれる。
医薬組成物、用量、及び投与経路
また、本明細書に提供されるのは、本明細書で開示される化合物と、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤とをともに含む医薬組成物である。本発明での使用に適した化合物及び医薬組成物は、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与することができるものを含む。化合物の投与は、以下でより詳細に記載される。
当業者は、投与経路及び所望の用量に応じて、適切な医薬剤形を決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。剤形は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、及びインビボ消失速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、適切な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに従って計算され得る。適切な治療用量を決定するのに必要な計算のさらなる改良は、特に本明細書で開示される用量情報及び分析、並びに動物又はヒトの臨床試験を通して得られる薬物動態学的データに照らして、過度の実験なしに当業者によってルーチンとしてなされる。
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与される場合に、有害なアレルギー性、又は他の不都合な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書では、「薬学的に許容される」は、任意の、且つ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質用のそのような賦形剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固体、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、酢酸Ｌ−リジン、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、リン酸二カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、塩化チアミン塩酸塩、ビタミンＡパルミテート、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書では、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンを用いて生成し得る。化合物の薬学的に許容される塩は、また、薬学的に許容されるカチオンを用いて調製し得る。適切な薬学的に許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムカチオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、又は第二鉄などである。適切なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩には、無機又は有機酸塩が含まれる。適切な酸塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。薬学的に許容される、他の適切な塩は当業者に周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸を有するもの；及び、天然のタンパク質の合成に関与する２０種のアルファアミノ酸、例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸などのアミノ酸を有するもの、そしてまた、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−又は３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）を有するもの、又はアスコルビン酸などの他の酸性有機化合物を有するものを含む。
本明細書で開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な剤形は、選択する投与経路に依存する。
経口投与用では、適切な組成物は、本明細書で開示される化合物を、当技術分野で周知の担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、容易に剤形化することができる。そうした賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして剤形化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書で開示される化合物に固体賦形剤を加え、得られた混合物を任意選択により粉砕し、錠剤又は糖衣錠のコアを得るためには、必要に応じて適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、フィラー及びセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、崩壊剤を添加することができる。薬学的に許容される成分は、種々のタイプの製剤が周知であり、例えば、バインダー（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味料、コーティング材料、保存料、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び種々の製剤タイプのための担体であり得る。
本明細書で開示される化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、通常、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、又はトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル、又はシロップ）の形態である。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又はアジュバントなどの機能性固体及び／又は固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
液体又は懸濁液の形態で投与する場合、水、石油、又は動物若しくは植物起源の油などの、機能性液体及び／又は液体担体を加えることができる。組成物の液体形態は、生理食塩水、糖アルコール溶液、デキストロース又は他の糖溶液、又はグリコールをさらに含有することができる。液体又は懸濁液の形態で投与する場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の本明細書で開示される化合物、好ましくは約１〜約５０％の本明細書で開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁させるために、迅速に溶解する固体製剤として供給し得る。
本明細書で開示される化合物の治療有効量が、静脈内、皮膚、又は皮下注射によって投与される場合、組成物は発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当業者の範囲内である。静脈内、皮膚、又は皮下注射用として好ましい組成物は、通常、本明細書で開示される化合物に加えて、等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中の、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するように調製され得る。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、並びに油中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために、任意選択により保存料を含有することができる。
注射用組成物は、無菌注射溶液、懸濁液、又は分散液の即時調製のための無菌水溶液、懸濁液、又は分散液、及び無菌粉末を含むことができる。全ての実施形態で、この形態は、無菌でなければならず、そして注射針通過性が容易な程度に流動性がなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、任意選択により保存料を含めることによって、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に抵抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒体とすることができる。考えられる一実施形態では、担体は非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散体の実施形態では化合物の必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態で、等張化剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、吸収を遅延する作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによりもたらすことができる。
無菌注射溶液は、必要な量の活性な化合物を、必要であれば上で列挙した種々の他の成分と共に適当な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散体は、上で列挙した基本の分散媒体及び必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、滅菌された種々の活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分及び任意の追加の所望成分の粉末を、予め滅菌濾過されたそれらの溶液から得られる、真空乾燥及びフリーズドライの手法である。
徐放性又は持続放出性製剤もまた、ＧＩ管内で体液と接触して活性化合物の制御放出を達成し、活性化合物の実質的に一定且つ有効な血漿中濃度を提供するために調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散、及びイオン交換のうちの１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放アプローチは、ＧＩ管内の可飽和又は制限経路を介して吸収を増強し得る。例えば、化合物はこの目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー、又は両混合物のマトリックス、及び任意選択により適切な界面活性剤の中に埋め込まれ得る。埋め込みは、この文脈では、微粒子をポリマーマトリックス中へ組み込むことを意味する。制御放出製剤はまた、周知の分散又は乳化コーティング技術により、分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によって得られる。
吸入による投与では、本発明の化合物は、適切な噴射剤を使用して、加圧容器又はネブライザーからエアロゾルスプレーの提供形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
本明細書で開示される化合物は、注射（例えば、ボーラス注射又は連続注入）による非経口投与のために製剤化することができる。注射製剤は、保存料を添加した単位用量形態（例えば、アンプル又は多数回投与容器）で提供することができる。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性又は水性ビヒクル中のエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態化合物の水溶液を含む。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液もまた、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤を含有することができる。或いは、本組成物は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）で構成するために、粉末形態とすることができる。
本明細書で開示される化合物はまた、坐薬又は保持浣腸剤（例えば、従来の座薬基剤を含む）などの直腸組成物に製剤化させることができる。先に記載した製剤に加えて、化合物はデポ製剤として製剤化することもできる。そのような長期作用性製剤は埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂とともに、或いは難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
特に、本明細書で開示される化合物は、デンプン又はラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、又はカプセル若しくはオビュールの形態で、単独で、又は賦形剤との混合物で、又は香味剤又は着色剤を含有するエリキシル剤又は懸濁液の形態で、経口、口腔内、又は舌下に投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加剤とともに調製することができる。化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は冠動脈内に注射することができる。非経口投与では、溶液を血液と等張にするために、化合物は他の物質、例えば、塩、又はマンニトールなどの糖アルコール、又はグルコースを含むことができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
獣医学的使用では、本明細書で開示される化合物は、通常の獣医学的実践に従って、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物を単独で使用するか、又は別の薬剤若しくはこのような疾患の治療のために伝統的に使用される治療介入と組み合わせて使用する、ＫＲＡＳ関連障害の治療に必要なすべての成分はキットにパッケージ化され得る。具体的には、本発明は、本明細書で開示される化合物、並びに前記薬剤を送達可能な形態に調製するための緩衝剤及び他の成分、並びに／又はそのような薬剤を送達するためのデバイス、及び／又は本明細書で開示される化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、及び／又は薬剤とともにパッケージされた疾患治療の説明書を含むパッケージ化された薬剤セットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙、又はコンピュータ可読磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されていてよく、或いは、説明書はインターネットによりアクセス可能なワールドワイドウェブページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照するものでもよい。
「治療有効量」とは、治療される対象の現在の症状を治療するか、又は進行を抑えるか、或いは軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効量」は、所望の効果の達成をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書で開示される化合物の治療有効量は、対照と比較して、ＫＲＡＳ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％減少させる。
投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、併用治療の種類（もしあれば）、苦痛の重症度、所望する効果の性質、治療の方法及び頻度、並びに処方医師の判断に依存し得る。投与の頻度もまた、動脈酸素圧に対する薬力学的効果に依存し得る。しかしながら、最も好ましい用量は、当業者によって理解され、決定されるように、過度の実験なしに、個々の被験者に合わせて決定することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者体重が軽い場合の用量の減少）を含む。
個々の必要性は変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。本明細書で同定される状態及び障害の治癒的又は予防的治療におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、又は１０ｍｇ／ｋｇ以下とすることができ、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日とすることができる。そのような用量は、単回用量で投与され得るか、又は複数回用量に分割され得る。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用方法
本開示は、細胞と、本明細書で開示される１種以上の化合物の有効量とを接触させることを含む、ＲＡＳ媒介細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害は、当技術分野で周知の広範な種々の方法によって評価及び実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少又はＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ ｏｆｆの増加又はＧＤＰのＫ ｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、又はｐＡＫＴレベルの減少などの、ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
本開示はまた、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異に関連する状態（例えば、がん）を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために、本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんの治療のための方法が提供され、その方法は、本明細書で開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんはＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異によって媒介される。種々の実施形態では、がんは膵臓がん、結腸直腸がん又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんである。
いくつかの実施形態では、本開示は治療を必要とする対象の障害を治療する方法であって、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定し、そして対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定されれば、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、対象に投与することを含む方法を提供する。
開示された化合物は足場非依存性細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は腫瘍転移を阻害するための方法を提供し、その方法は本明細書で開示される化合物の有効量を投与することを含む。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。したがって、特定の実施形態は、血液学的悪性腫瘍の治療を必要とする患者への、開示された化合物（例えば、医薬組成物の形態で）の投与に関する。このような悪性腫瘍には白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。別の実施形態では、化合物はリンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプの治療に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異体タンパク質の特性を評価することによって行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は当該技術分野で周知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳヌクレオチド配列の変異を検出する方法は、当業者に周知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖立体配座多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解曲線解析法及びマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによって、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異が評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブは結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接配列決定法を用いて同定される。この手法は、配列決定された領域の全ての可能な変異を同定する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の変異を検出する方法は、当業者に周知である。これらの方法は、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウェスタンブロット、並びに直接ペプチド配列決定を使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は冷凍された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物へと処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡへと処理される。
本開示はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、本明細書で開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫とカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇及び口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、再発した原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中線がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇及び口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（胃）がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、又はウイルス誘発がんなどのがんに罹患した対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は肺がんの治療に関し、この方法は有効量の上記化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺がん、扁平上皮肺がん又は大細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺がんである。開示された化合物で治療可能な他の肺がんには、腺がん、カルチノイド腫瘍、及び未分化がん腫が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はさらに、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質活性を調節する方法であって、このタンパク質を有効量の本開示の化合物と接触させる方法を提供する。調節は、タンパク質の活性を阻害又は活性化することであり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の本開示の化合物と溶液中で接触させることにより、タンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法であって、目的のタンパク質を発現する細胞、組織、又は器官を接触させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物の有効量を対象に投与することによって、げっ歯類及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含む（これらに限定されない）対象内のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調節のパーセンテージは２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害のパーセンテージは２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を超える。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記細胞と、前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織内のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記組織と、前記組織中におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生物内部のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記生物と、前記生物内部におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物内部のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記動物と、前記動物内部におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物内部のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記哺乳動物と、前記哺乳動物内部におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト内部でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を、前記ヒトと、前記ヒト内部におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ活性により媒介された疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象を治療する方法を提供する。
併用療法
本開示はまた、他の経路を調節する、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は重複する標的酵素のセットも、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される併用治療の方法を提供する。１つの態様では、このような治療は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法薬、治療抗体、及び放射線治療との併用を含むが、これらに限定されない。
現在、多くの化学療法薬が当技術分野で周知であり、本開示の化合物と併用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲンからなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性剤、及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）（ベネトクラクス）及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）などの非ペプチド小分子、並びに化学療法薬のホストである。化学療法薬の非限定的な例には、チオテパ及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（アンスラマイシン）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナル；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
適切な化学療法細胞コンディショナーとして、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ））を含む抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害する抗ホルモン剤も含まれる。
所望であれば、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗−ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダルなどの一般に処方されている抗がん剤と併用することができる。
本開示はさらに、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するために、又は過剰増殖障害を治療するために、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物と放射線療法とを併用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当技術分野で周知であり、それらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。
放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的又は一時的な組織内小線源療法を含む、いくつかの方法のうちの１つ、又はこれらの方法の組合せによって施すことができるが、これらに限定されない。本明細書では、「小線源療法」という用語は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位の、又はその付近の身体に挿入された、空間的に限られた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕ放射性同位体）への曝露を含むことが意図されるが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用する適切な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線、又は他の治療用光線を放出する他の放射性核種などの放射性核種とすることができる。放射性物質はまた、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５又はＩ−１３１の溶液から生成する流体とすることができ、又は放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性微小球の形態で具体化することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤、抗増殖薬、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される１種以上の、ある量の物質の量と併用することができる。
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生薬は、本開示の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。抗血管新生薬には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許出願公開第０８１８４４２号明細書、欧州特許出願公開第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許出願公開第０６０６０４６号明細書、欧州特許出願公開第０９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９／００７６７５号パンフレット、欧州特許出願公開第１７８６７８５号明細書、欧州特許出願公開第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９／００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書、及び欧州特許出願公開第０７８０３８６号明細書に記載されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有さないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
また、本化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダシリツマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児性アルファ−フェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコル、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激タンパク質製剤、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギの抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫抗原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療薬（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ｃａｎｃｅｒ ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ｉｏｄｉｎｅ １３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ、現在はＰｆｉｚｅｒ．Ｉｎｃ．）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍縮退性ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバルスポダールなどの、他の抗腫瘍薬との併用療法で使用してもよい。
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共にさらに使用し得る。併用療法では、以下の特許及び特許出願に記載されている他の化合物を使用することができる： 米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット、及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
いくつかの実施形態では、併用薬は少なくとも１種の抗血管新生薬と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤はインビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、並びにこれらの組み合わせ及び結合体を含むが、これらに限定されない。薬剤はアゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得、又はより一般的には、それは、その標的を阻害又は刺激し（例えば、受容体又は酵素の活性化又は抑止）、それによって細胞死を促進又は細胞増殖を阻むように作用し得る。
例示的な抗血管新生薬には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ薬（例えば、ＶＥＧＦ若しくは可溶性ＶＥＧＦ受容体又はそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２薬（例えば、それ又はそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、分散因子でも公知される）の拮抗物質のように、成長因子に特異的に結合し、その活性を抑制する１種以上の薬剤（例：抗体、抗原結合領域、又は可溶性の受容体）及びその受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域を含むことができる。
他の抗血管新生薬には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域；又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体抗体及び／若しくは抗ｅｐｈｒｉｎ抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書及びその特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、抗体）それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。
さらなる抗血管新生／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンジタイド．（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、欧州特許第７７０６２２号明細書）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、現在はＣＡＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ａｎｔｉ−Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生薬、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲン−Ｅフラグメント、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（そーせい、日本国）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（株式会社ツムラ、日本国）；ＴＡＮ−１１２０、（武田薬品工業株式会社、日本国）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢薬品工業株式会社）、日本国、特開平０２−２３３６１０号公報）；血小板第４因子、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ−由来の抗血管新生薬、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ及びＲｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２、（味の素株式会社、日本国）；ＡＳ １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ｖａｔａｌａｎｉｂ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、現在はＣＡＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、現在はＰｆｉｚｅｒ．Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、エーザイ株式会社、日本国）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生薬、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、現在はＣＡＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（麒麟麦酒株式会社、日本国）；薬物送達システム、眼内薬、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネクス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ ａｎｄ ＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲ キナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ 及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（三共株式会社、日本国）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本国、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグランジン（ＩＮＮ）、（日本新薬株式会社、日本国）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及び Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（大正製薬株式会社、日本国）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（株式会社ツムラ、日本国）；ツムスタチン、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。
オートファジー阻害剤にはクロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、及びアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬剤が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）（これに限定されない）を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡもまた使用し得る。
がんの治療に使用でき、且つ本発明の１種以上の化合物と併用できるさらなる薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ１０２、ＡＭＧ１７６、ＡＭＧ３８６、ＡＭＧ４７９、ＡＭＧ６５５、ＡＭＧ７４５、ＡＭＧ９５１、及びＡＭＧ７０６、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は化学療法薬と一緒に投与される。適切な化学療法薬には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板薬、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン並びにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、並びにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン及びシタラビン）プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストなどの天然生成物が含まれる。他の化学療法薬としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意の類似体若しくは誘導変異体が含まれ得る。
本発明の化合物はまた、放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用し得、これらの療法は、当業者に周知である。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと一緒に投与される。適切なステロイドには２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラソン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセタート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、及び／又はそれらの塩及び誘導体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、薬学的に活性な、悪心を治療するさらなる薬剤と併用することができる。悪心を治療するために使用できる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明の化合物はまた、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊又は阻害する、薬学的に活性なさらなる化合物と併用し得る。他のそのような併用では、薬学的に活性なさらなる化合物は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ−１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤及び免疫療法剤（例えば、モノクローナル抗体、免疫調節薬イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞及びＢｉＴＥを含む）から選択される１つ以上の物質のある量と併用することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及びごく最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５−８、及びＰａｅｚ ＪＧ，ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照されたい。
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されている任意のＥＧＦＲ阻害剤、並びに前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される塩及び溶媒和物のすべてが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６に公開された国際公開第９２／２０６４２号パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９−１６２５に記載されているＥＧＦＲ阻害剤の全てが含まれる。
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に阻止することができる、全ての抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前掲）、又はＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
本発明のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤と併用することができる。本発明の併用で使用することができる具体的なＭＥＫ阻害剤には、ＰＤ−３２５９０１、トラメチニブ、ピマセルチブ、ＭＥＫ１６２［ビニメチニブとしても知られている］、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３及びＡＺＤ８３３０が含まれる。本発明の併用で、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と一緒に使用することができる具体的なＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（商品名：Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．から市販されている）。別の具体的なＭＥＫ阻害剤は、Ｎ−（（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミドであり、ＡＭＧ１００９０８９、１００９０８９又はＰＤ−３２５９０１としても知られている。本発明の併用で使用することができる、別の具体的なＭＥＫ阻害剤には、コビメチニブが含まれる。ＭＥＫ阻害剤には、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、及びＡＲＲＹ−４３８１６２が含まれるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載があるウォルトマンニン、１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載がある）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載がある）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載がある）、ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ１０３塩酸塩（３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールヒドロクロリド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（Ｎ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドハイドロクロリド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ−０９４１ビスメシレート（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ−２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、並びにＴＧＸ−２２１（７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ−７６５及びＸＬ−１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６が含まれる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１及び２を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５／０１１７００号パンフレット）；インドール−３−カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜への局在を妨害；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７−９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ又はＡＰＩ−２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ１５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４−９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含む）が含まれるが、これらに限定されない。他のＴＯＲ阻害剤には、ＦＫＢＰ１２エンハンサー；ラパマイシン及びその誘導体（以下を含む：ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）；国際公開第９４０９０１０）及びＡＰ２３５７３；例えば、国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、又はＡＰ２３８４１；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットに開示されている他の誘導体）；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書に開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）が含まれる。
ＭＣｌ−１阻害剤には、ＡＭＧ−１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が含まれるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病−１（ＭＣＬ−１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ−１の過剰発現は、伝統的な化学療法だけでなく、ＡＢＴ−２６３などのＢＣＬ−２阻害剤を含む標的治療に対する、腫瘍の進行並びに耐性に密接に関連してきた。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤はまた、本発明において、ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用され得る。本発明の併用療法において使用され得るＳＨＰ２阻害剤としては、ＳＨＰ０９９、並び及びＲｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡのＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ製のＲＭＣ−４５５０又はＲＭＣ−４６３０が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテアソーム阻害剤には、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、及びオプロゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
免疫療法には、抗ＰＤ−１薬、抗ＰＤＬ−１薬、抗ＣＴＬＡ−４薬、抗ＬＡＧ１薬、及び抗ＯＸ４０薬が含まれるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体には、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）、及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）などが含まれるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬（免疫応答を調節する薬剤）の一クラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドミド及びその類似体（レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）が含まれる。
抗体を含むがこれに限定されない抗ＰＤ−１阻害剤には、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６−１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８ Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。含まれるもの：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４に）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＰＤ−１に）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１に）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂ７−Ｈ１に）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７−Ｈ１に）、ＭＥＤＩ−５７０（ＩＣＯＳに）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ−３に）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７に）、ＰＦ−０５０８２５６６（ＣＤ１３７に）、ＣＤＸ−１１２７（ＣＤ２７に）、ａｎｔｉ−ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに）、アタシセプト（ＴＡＣＩに）、ＣＰ−８７０８９３（ＣＤ４０に）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３に）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４に）。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。
ＧＩＴＲアゴニストには、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載があるＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載がある抗ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に依存して、本明細書で開示した薬剤又は他の適切な薬剤と併用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１種以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されよう。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与は、同じ投薬形態の２つの薬剤の同時投与、別々の投薬形態の同時投与、及び別々の投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上記の薬剤はいずれも、同じ投薬形態で一緒に剤形化し、同時に投与することができる。或いは本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれもは、同時に投与することができ、ここで、両薬剤は別々の剤形中に存在する。別の代替法では、本開示の化合物は、上記薬剤のいずれかの直前に投与するか、又はその逆とすることができる。別々に投与するプロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかを、数分間離して、又は数時間離して、又は数日間離して投与する。
本発明の１つの態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせによる、疾患／状態の治療を意図しているので、本発明はさらに、別々の薬学的組成物をキット形態に組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。キットは、分割されたボトル又は分割された箔パケットなどの、別々の組成物を収容する容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、及びバッグが含まれる。いくつかの実施形態では、キットは別々の成分の使用に関する説明書を含む。キット形態は、好ましくは別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は、処方する医療専門家が組み合わせの個々の成分の用量設定を望む場合に特に有利である。
本明細書に列挙された全ての特許及び他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定するものではない。
以下の６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの中間化合物は本発明の代表的な例であって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物９及び関連する中間体の合成は、２０１７年５月２２日に出願された米国仮特許出願に記載されている。６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、キラルクロマトグラフィーにより最終生成物の異性体を単離する以下の方法を用いて調製した。
Figure 2020090482
工程１：２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ）。ジクロロメタン（４８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）の混合物に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、その後、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（２８．０〜３０％ＮＨ３ベース、３．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、シリンジからゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１：１混合物で残渣を希釈し、５分間撹拌し、その後、濾過した。濾過した固体は廃棄し、残りの母液を半分の体積まで部分的に濃縮し、濾過した。濾過した固体をヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４５℃）中で終夜乾燥させて、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：２１０．９（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと加えた。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、その後、加熱を停止し、反応物を半分の体積にまで濃縮した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、その後、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ、３．５９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、カニューレにより滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合物でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この物質は、さらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜５０％の３：１のＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１２６．９０（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１．６３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却し、濃縮して、４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質は、さらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３．５ｍｍｏｌ）の氷冷アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を室温にまで温め、１時間撹拌し、その後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をさらに５分間撹拌し、層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（中間体Ｑ、２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（６６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１分間脱気した。脱酸素水（１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）及びＤＣＭ（１×）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜６０％の３：１のＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製し、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１５．６５（ｓ，１ Ｆ），−１２８．６２（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程７：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．８４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ；シリンジにより滴下）溶液で順次処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％ ３：１ ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）で精製して、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ −１１５．６４（ｓ，１ Ｆ），−１２８．６３（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
本発明は以下の工程を含み、工程４及び５におけるｒａｃ−ジオンの分割がアトロプ異性体の分離の成功を促進している。
Figure 2020090482
プロセスの説明
工程１
Figure 2020090482
Figure 2020090482
ジクロロメタン（１６７ｋｇ）及びＤＭＦ（５９２ｇ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（化合物１）（２５ｋｇ；１１９．１ｍｏｌ）の溶液に、内部温度を１５〜２０℃に維持しながら、塩化オキサリル（１８．９ｋｇ；１４８．９ｍｏｌ）を加えた。追加のジクロロメタン（３３ｋｇ）を濯ぎとして加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その後、内部温度を０±１０℃に維持しながら、水酸化アンモニウム（４０．２Ｌ；５９５．５ｍｏｌ）によりクエンチした。得られたスラリーを９０分間撹拌し、その後、濾過により生成物を回収した。濾過した固体をＤＩ水で洗浄（３×８７Ｌ）し、乾燥させて、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（化合物２）を得た。
工程２
Figure 2020090482
Figure 2020090482
反応器Ａ内で、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（化合物２）（１６．２７ｋｇ；７７．８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３５９．５ｋｇ）溶液に、温度≦２５℃を７５分間維持しながら、塩化オキサリル（１１．９ｋｇ；９３．８ｍｏｌ）を加えた。その後、得られた溶液を４０℃±３℃に加熱し、３時間エージングした。真空を使用して、溶液を蒸留し、溶液が撹拌機の下になるまでジクロロメタンを除去した。その後、ジクロロメタン（３００ｋｇ）を加え、混合物を０±５℃に冷却した。清浄な乾燥した反応器（反応器Ｂ）に、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（ＡＮＩＬＩＮＥ）（１２．９ｋｇ；８５．９ｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１０２．６ｋｇ）を加えた。内部温度を２０〜２５℃の間に維持しながら、ＫＦ分析で溶液が乾燥（限界≦０．０５％）するまでさらなるジクロロメタンで置き換えながら、真空蒸留によりＡＮＩＬＩＮＥ溶液を共沸乾燥した。ジクロロメタンにより、溶液の体積を約２３Ｌ体積に調節した。その後、乾燥したＡＮＩＬＩＮＥ溶液を反応器Ａに加えた（その間、０±５℃の内部温度を維持した）。その後、混合物を２３℃に加熱し、１時間エージングした。溶液を清浄な反応器中へ仕上げ濾過し、ＤＣＭ中の溶液として２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（化合物３）を得、次の工程で直接使用した。
工程３
Figure 2020090482
Figure 2020090482
２０〜２５℃の内部温度を維持しながら、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−｛［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝ピリジン−３−カルボキサミド（ＵＲＥＡ（化合物３））（１５ｋｇ含有；３８．９ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、真空蒸留を用いて２−ＭｅＴＨＦに溶媒交換した。反応器容積を４０Ｌに調節し、その後、追加の２−ＭｅＴＨＦ（１０５．４ｋｇ）を投入した。５〜１０℃を維持しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（９．４ｋｇ；９７．８ｍｏｌ）を添加した。内容物を２３℃に温め、３時間撹拌した。その後、内容物を０〜５℃に冷却し、ＤＩ水６０Ｌの溶液として塩化アンモニウム（２３．０ｋｇ；４３０ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃に温め、ＤＩ水（１５Ｌ）を加え、さらに３０分間エージングした。撹拌を停止し、層を分離した。水層を除去し、有機層にＤＩ水（８１．７Ｌ）を加えた。濃ＨＣｌ（１．５ｋｇ）と水（９Ｌ）の混合物を調製し、その後、ｐＨが４〜５と測定されるまで反応器にゆっくりと加えた。層を分離し、２−ＭｅＴＨＦ（４２．２ｋｇ）を用いて水層を逆抽出した。２つの有機層を一緒にし、１０％クエン酸溶液（７５ｋｇ）、続いて水（８１．７Ｌ）と飽和ＮａＣｌ（１９．８ｋｇ）の混合物で洗浄した。その後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（７５ｋｇ）で洗浄し、水性物の目標ｐＨ≧７．０を達成した（必要であれば洗浄を繰り返した）。有機層を塩水（５４．７ｋｇ）で再び洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（５ｋｇ）上で乾燥させた。混合物を濾過して硫酸マグネシウムを除去し、濾過ベッドを２−ＭｅＴＨＦ（４９．２ｋｇ）で濯いだ。一緒にした濾液及び洗浄液を、４０Ｌの体積にまで真空蒸留した。濃縮溶液を５５℃に加熱し、ヘプタン（１０〜１２ｋｇ）を曇り点までゆっくりと加えた。２時間かけて溶液を２３℃に冷却し、その後２時間かけて、ヘプタン（２７．３ｋｇ）を加えた。生成物スラリーを２０〜２５℃で３時間エージングし、その後濾過し、２−ＭｅＴＨＦ（２．８ｋｇ）とヘプタン（９ｋｇ）の混合物で洗浄した。生成物を窒素及び真空を用いて乾燥させ、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｒａｃ−ＤＩＯＮＥ（化合物４））の固体を得た。
工程４
Figure 2020090482
Figure 2020090482
窒素雰囲気下、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２．０当量）とともに、化合物４（１．０当量）の２−メチルテラヒドロフラン（７．０Ｌ／ｋｇ）中撹拌懸濁液を容器に加えた。２−ＭｅＴＨＦはキラルであるが、ラセミ混合物として使用される。２−ＭｅＴＨＦの異なる鏡像異性体は、共結晶中にランダムに組み込まれる。得られた懸濁液を７５℃に温め、完全な溶解が観察されるまで（≦３０分）、７５℃でエージングした。得られた溶液を７５℃で第２の容器中に仕上げ濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。仕上げ濾過した溶液に、内部温度を６５℃より高く維持する速度でｎ−ヘプタン（２．０Ｌ／ｋｇ）を投入した。その後、溶液を６０℃に冷却し、結晶の種（０．０１ｋｇ／ｋｇ）を加え、３０分間熟成させた。得られた懸濁液を４時間かけて２０℃に冷却し、その後、ＨＰＬＣによるキラル純度分析のためにサンプリングした。懸濁液にｎ−ヘプタン（３．０Ｌ／ｋｇ）を投入し、その後、窒素雰囲気下、２０℃で４時間エージングした。懸濁液を濾過し、単離した固体を（２：１）ｎ−ヘプタン：２−メチルテトラヒドロフラン（３．０Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄した。この物質を窒素及び真空下で乾燥させて、Ｍ−ジオン：ＤＢＴＡ：Ｍｅ−ＴＨＦ複合体（化合物４ａ）を得た。
工程５
Figure 2020090482
Figure 2020090482
容器Ａに、リン酸水素二ナトリウム（２１．１ｋｇ、２．０当量）のＤＩ水（２９６．８Ｌ、６．３Ｌ／ｋｇ）中懸濁液を、溶解が観察されるまで（≧３０分）撹拌した。容器Ｂに、Ｍ−ジオン：ＤＢＴＡ：Ｍｅ−ＴＨＦ複合体（組成物４ａ）［４６．９ｋｇ（Ｍ−ジオンについて補正して２５．９ｋｇ、１．０当量）］のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５１７．８Ｌ、１１．０Ｌ／ｋｇ）中懸濁液を１５〜３０分間撹拌した。容器Ａから得られた溶液を容器Ｂに加え、その後、混合物を３時間超撹拌した。撹拌を停止させ、分離のために二相混合物を３０分超放置した。下部の水相を除去し、その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７７．７Ｌ、１．７Ｌ／ｋｇ）で逆抽出した。有機相を容器Ｂ中で一緒にし、硫酸マグネシウム（２４．８ｋｇ、０．５２９ｋｇ／ｋｇ）で乾燥させた。容器Ｂから得られた懸濁液を３時間超撹拌し、その後、容器Ｃに濾過した。容器Ｂに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４６．９Ｌ、１．０Ｌ／ｋｇ）リンス液を投入し、その後、容器Ｃに濾過した。容器Ｃの内容物を１０℃に冷却し、その後、真空下で３５℃までゆっくりと加温しながら蒸留した。３２０〜３５０ｋｇ（６．８〜７．５ｋｇ／ｋｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが回収されるまで蒸留を続けた。容器Ｃの内容物を２０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（２７８．７Ｌ、５．９Ｌ／ｋｇ）を１時間かけて投入し、その後、３５℃にまでゆっくりと加温しながら真空蒸留した。１９０〜２００ｋｇ（４．１〜４．３ｋｇ／ｋｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びｎ−ヘプタン混合物が回収されるまで蒸留を続けた。容器Ｃの内容物を２０℃に冷却した後、２回目のｎ−ヘプタン（２７８．７Ｌ、５．９Ｌ／ｋｇ）を１時間かけて投入し、その後、３５℃にまでゆっくりと加温しながら真空蒸留した。１９０〜２００ｋｇ（４．１〜４．３ｋｇ／ｋｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びｎ−ヘプタン混合物が回収されるまで蒸留を続けた。容器Ｃの内容物を２０℃に冷却した後、３回目のｎ−ヘプタン（１９５．９Ｌ、４．２Ｌ／ｋｇ）を１時間かけて投入し、その後、ＧＣによる溶媒組成分析用にサンプリングした。容器Ｃの懸濁液を１時間超撹拌し続けた。懸濁液を濾過し、その後、容器Ｃからのｎ−ヘプタン（６８．６Ｌ、１．５Ｌ／ｋｇ）リンス液で洗浄した。単離された固体を５０℃で乾燥させ、試料を貯蔵適合性のために提出した。７−クロロ−６−フルオロ−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｍ−ＤＩＯＮＥ）の化合物５Ｍを得た。
上で強調した第１世代のプロセスでは、２００＋ｋｇのｒａｃ−ジオン出発物質（化合物５）では規模の対応ができた。このプロセスでは、結晶化に熱力学的に安定なｒａｃ−ジオン結晶形態（これは低い溶解度を示す）の種を加えることは、バッチの失敗を引き起こすであろう。我々のその後の研究に基づき、我々はヘプタン投入スケジュールを調節することによる、ＤＢＴＡ当量の増加、及び種の添加温度の低下が、プロセスの頑健性を改善することを見出した。改良された方法は熱力学的に安定なｒａｃ−ジオン結晶形態の存在に対して抵抗性があり、アトロプ異性体分離の成功を促進する。その後のバッチは、大規模製造のために、改善されたプロセスを組み込むであろう。
工程６
Figure 2020090482
Figure 2020090482
７−クロロ−６−フルオロ−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｍ−ＤＩＯＮＥ）（３．７ｋｇ；９．８ｍｏｌ）を１０．５ｋｇのトルエンと反応器（Ａ）中で一緒にし、設定点を４５℃に維持しながら、油状になるまで蒸留して水を除去した。トルエン（２１ｋｇ）を残渣に加え、混合物を４０〜４５℃で３０分間撹拌した。内容物を２２℃に冷却し、その後、塩化ホスホリル（１．８ｋｇ；１１．７ｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却した後、温度を５℃未満に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｋｇ；１９．３４ｍｏｌ）を加えた。溶液を２２℃で３時間エージングした。別の反応器（Ｂ）中で、（ｓ）−１−ｂｏｃ−３−メチルピペラジン（２．２１ｋｇ；１０．８ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｋｇ；９．７５ｍｏｌ）をトルエン（６ｋｇ）中で一緒にし、＜２５℃を維持しながら反応器（Ａ）に投入した。反応混合物を２２℃で１５分間エージングし、その後、温度＜２５℃を維持しながら、水（１２．９Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（９７３ｇ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、その後、１時間撹拌し続けながらＤＣＭ（３６．８ｋｇ）を加えた。層を分離することが可能となり、下部の有機層を反応器（Ｃ）に排出した。反応器（Ａ）中の水層を、ＤＣＭ（１８．４ｋｇ）を用いて逆抽出し、一緒にした有機層を塩水溶液（６．０ｋｇのＮａＣｌ；１６．５ｋｇのＤＩ水）で洗浄した。内部温度を４５〜５５℃に維持ながら、有機層を大気圧下で蒸留した。蒸留中にＤＣＭを交換して、溶液を共沸乾燥させる。蒸留後、ＤＣＭを用いて溶液体積を１９Ｌに調節した。溶液を３０℃に冷却し、仕上げ濾過した。濾液に酢酸エチル（８．５ｋｇ）を加え、その後、１１〜１３ｋｇが受器に回収されるまで大気圧で蒸留した。溶液に３０ｇの真正生成物の種を加え、２５〜３０℃で１時間エージングし、その後、大気圧下、４５〜５５℃の内部温度で、８．２ｋｇの留出物が回収されるまでさらに蒸留した。スラリーを２２℃に冷却し、一晩エージングさせた後、さらに０〜５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、酢酸エチル（各４．２ｋｇ）を用いて２回洗浄した。ケーキを窒素及び真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛７−クロロ−６−フルオロ−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６、ＰＩＰＡＺＯＬＩＮＥ）を得た。
工程７
Figure 2020090482
Figure 2020090482
反応器に、脱気したジオキサン（７４．２ｋｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛７−クロロ−６−フルオロ−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物６、ピパゾリン）（２４．０ｋｇ、４５．２ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２．２ｋｇ、４５．２ｍｏｌ）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（０．７４ｋｇ、１．０１ｍｏｌ）を加えた。反応器は窒素ガスで不活性化された。酸素含有量が＜５００ｍｇ／Ｌになるまで、溶液に窒素ガスを注入した。反応物を８７．５℃に加熱した。酸素含有率＜５００ｍｇ／Ｌの、トリフルオロ（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（１２．６ｋｇ、５４．３ｍｏｌ）の脱気ジオキサン（４９．４ｋｇ）及び脱気水（１４．４ｋｇ）中溶液を、８２．５℃±７．５℃の内部温度を維持しながら反応物に移した。反応物を８７．５℃±１．５℃に調節し、７５分間±１５分間撹拌した。１．０ＭのＥＤＴＡ溶液（４７．３ｋｇ）、続いて水（４０．１ｋｇ）を、８５℃±５℃の内部温度を維持しながら反応器に投入した。反応物を＞２時間かけて２０℃±３℃に冷却し、＞１６時間撹拌した。反応物を濾過し、粗固体を水（３×１２０ｋｇ）で濯いだ。固体をヘプタン（２８．８ｋｇ）と２−プロパノール（３３．１ｋｇ）の混合物で濯ぎ、その後、＜５０℃で＞１０時間乾燥させた。清浄な反応器に粗固体及びジクロロメタン（２４０ｋｇ）を加えた。内容物を２０℃±５℃で＞３０分間撹拌した。反応器に、Ｓｉ−チオール（１４４ｋｇ）及びジクロロメタン（１４．９ｋｇ）を加えた。反応物を２０℃±５℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタン（８４ｋｇ）で濯いだ。溶液を蒸留し、溶媒を２−プロパノールに交換した。反応物を６０℃±３℃に加熱し、反応温度を６０℃±３℃に維持しながらヘプタン（１０８ｋｇ）を投入した。反応物を４５分間撹拌し、その後冷却し、２０℃±５℃で２．５時間撹拌した。反応物を濾過し、５０％ｖ／ｖのヘプタン／２−プロパノール（６１．９ｋｇ）で濯いだ。単離した固体を＜５０℃で１２時間乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７、ＢＩＡＲＹＬ）を得た。
工程８
Figure 2020090482
Figure 2020090482
反応器にｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−｛６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７、ＢＩＡＲＹＬ）（２．７５ｋｇ、５．２７ｍｏｌ）、ＤＣＭ（１３．７Ｌ）及びＴＦＡ（５．６７ｋｇ、４９．７ｍｏｌ）を加えた。反応物を２０±５℃で８〜１６時間撹拌した。第２の反応器に、炭酸カリウム（１１．２４ｋｇ）、水（５４．８Ｌ）、及びメタノール（１３．７Ｌ）を加えて、均質な溶液を生成させた。反応混合物を炭酸カリウム溶液に２時間かけて加えた。混合物を２０±５℃でさらに１２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水（２×２７．５Ｌ）で濯いだ。湿潤ケーキを２４時間乾燥させて、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８、ＤＥＳＢＯＣ）を得た。
工程９
Figure 2020090482
Figure 2020090482
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物８、ＤＥＳＢＯＣ）（１５６．２５ｇ）にＮ−メチルピロリジノン（６２５ｍＬ）を加え、周囲温度で撹拌した。＜３０℃の内部温度を維持しながら、得られた溶液に塩化アクリロイル（３６．２９ｇ；４０１．０ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を２５℃で２時間撹拌した。別の反応器に、リン酸二ナトリウム（１７５．１ｇ；１２３４ｍｍｏｌ）のＤＩ水（３．１Ｌ）溶液を調製した。その後、リン酸二ナトリウム溶液を含有する反応器に、２５℃で、＞２時間かけて粗生成物溶液を移した。添加の途中でスラリーを４５℃に加熱し、完全に加えた後、同じ温度で２時間エージングした。混合物を２５℃に冷却し、４時間エージングした後、真空濾過により固体を回収した。固体を水で２回洗浄し（各１．５Ｌ）、生成物を窒素及び真空下で乾燥させて、生成物６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（粗化合物９）。４
工程１０
Figure 2020090482
Figure 2020090482
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（粗化合物９）（１４２．３３ｇ；２５３．９ｍｍｏｌ）にエタノール（９９６ｍＬ）及び水（２７０ｍＬ）を加えた。酢酸（２１．８ｍｌ；３８０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に加熱して溶液を生成し、これを清浄な反応器中に仕上げ濾過した。溶液を４５℃に冷却し、その後、内部温度を＞４０℃に維持しながら、水（１０６７ｍＬ）を加えた。溶液に真正化合物９の種を加え、得られた混合物を３０分間エージングした。その後、水（１１３８ｍＬ）を２時間かけて加えた。混合物を２５℃に冷却し、８時間エージングし、その後、固体を真空濾過によって回収し、エタノール（３５５．８ｍＬ）及び水（７１１．６ｍＬ）の混合物を使用して洗浄した。真空及び窒素を使用して固体を乾燥させ、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−（１Ｍ）−１−［４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（プロプ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）を得た。
工程Ａ１ 反応スキーム及び投入表
Figure 2020090482
Figure 2020090482
反応器ＡにＴＨＦ（６体積）及びジイソプロピルアミン（１．４当量）を投入した。得られた溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、３−フルオロアニソール（１．０当量）のＴＨＦ（６体積）溶液をゆっくりと加え、−７０℃で５分間保持した。Ｂ（ＥｔＯ）３（２．０当量）をゆっくり加え、−７０℃で１０分間保持した。反応混合物は、２ＮのＨＣｌでクエンチした。クエンチした反応混合物をＭＴＢＥ（３×４体積）で抽出した。一緒にした有機相を１．５〜３の総体積に濃縮した。ヘプタン（７〜９体積）を滴下し、混合物を０〜１０℃に冷却し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、ヘプタン（１．５体積）で濯いだ。固体を窒素下、＜３０℃で乾燥させ、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸を得た。
工程Ａ２ 反応スキーム及び投入表
Figure 2020090482
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反応器Ａに、ジクロロメタン（４体積）及び２−フルオロ−６−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（１当量）を加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、１．５ＢＢｒ３（１．５当量）を滴下した。添加が完了したならば、混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷（０〜５℃）水（１０体積）に入れてクエンチした。ＭＴＢＥ（１０体積）を加え、混合物を２５℃に温め、１〜２時間、又はすべての固体が溶解するまで撹拌した。水相を分離し、ＭＴＢＥ（３体積）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３体積）で洗浄し、その後、全体が１容量になるまで濃縮した。ヘプタン（１０体積）を混合物に加え、２時間撹拌した。得られた生成物を濾過により単離し、＜３０℃で乾燥させて（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を得た。
工程Ａ３ 反応スキーム及び投入表
Figure 2020090482
Figure 2020090482
工程Ａ３
反応器（反応器Ａ）中で、フッ化カリウム（２１．０ｋｇ；２０．８７ｍｏｌ）に水（２８Ｌ）を加え、内容物を３０分間撹拌した。別の反応器（反応器Ｂ）に、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１４．００ｋｇ、８９．７９ｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（２０６．１ｋｇ）及びクエン酸（３０．９４ｋｇ；１４７．２６ｍｏｌ）を２５℃で投入した。反応器Ａの内容物を２５℃で反応器Ｂに加え、その温度で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッド（７．０ｋｇ）を通して濾過し、アセトニトリル（４２ｋｇ）で濯いだ。濾液にイソプロパノール（５６ｋｇ）を加え、その後、真空下、＜３５℃の温度で蒸留し、反応器への蒸留体積をイソプロパノールで置き換え、必要に応じて繰り返して、アセトニトリルからイソプロパノールへの溶媒交換を完了させた。スラリーを１５℃に冷却し、１時間エージング後、濾過し、２８ｋｇのイソプロパノールで洗浄した。ケーキを真空及び窒素を用いて乾燥させ、包装して化合物Ａ３を得た。
Ｍ−ジオン化合物５の分割
Ｍ−ジオン中間体のクロマトグラフィーによる分割
化合物４からＭ−ジオンを単離するために、多数のキラルクロマトグラフィー技術及び方法が使用された。その技術及び固定相は当技術分野で周知であり、表１に概説されている。
Figure 2020090482
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ＳＦＣ、ＨＰＬＣ、及びＳＭＢ技術は当技術分野で周知であり、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）固定相は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及び株式会社ダイセルなどの商業的供給源から市販されている。
しかしながら、Ｍ−ジオン（化合物５）を単離するためのより効率的な方法を開発することが望ましい。
典型的な分割
本発明は、Ｍ／Ｐ−ジオンラセミ体（化合物４）のための実行可能な典型的な分割法の開発に関する。
合計１００回の共結晶スクリーニング実験を行い、３つの可能性があるジオンの共結晶を同定した。残留固体中のＭ／Ｐ−ジオンの最大面積比及び上清中の最小面積比に基づき、分割のためのキラル試薬として（＋）−２、３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢＴＡ）を選択した。
１００回の共結晶スクリーニング実験及び２０回以上の溶媒スクリーニングからの結果によれば、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンが、他の溶媒系よりも良好な分割結果を提供することが見出された。２−ＭｅＴＨＦ及びｎ−ヘプタンの異なる比率での、Ｍ−ジオン共結晶とＰ−ジオン共結晶の溶解度の結果に基づき、分割のための最適溶媒組成として２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）を選択した。
キラル分解の結晶化過程で、ジオンラセミ体又はＭ／Ｐ−ジオンへの可能な形態変換を見出すために、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、体積／体積）中で、Ｍ−ジオン共結晶、Ｐ−ジオン共結晶、Ｍ＋Ｐ−ジオン共結晶混合物（１：１、重量／重量）、ジオンラセミ体及びＤＢＴＡの溶解度を異なる温度で決定した。異なる温度で７日間、Ｍ−ジオン共結晶及びＰ−ジオン共結晶について形態変化は観察されなかった。しかしながら、Ｍ＋Ｐ−ジオン共結晶混合物（１：１、重量／重量）の混合物を異なる温度で７日間撹拌した後では、ジオンラセミ体Ｃ型が得られた。ジオンラセミ体Ｄ型（２０及び３０℃）又はジオンラセミ体Ｃ型（４０、５０、６０及び６５℃）が、対応する温度で７日間、ジオンラセミ体を攪拌した後に観察された。全ての温度で、ＤＢＴＡの溶解度は、約１００ｍｇ／ｍＬであることが観察された。
分割プロセスをさらに最適化するために、Ｍ／Ｐ−ジオン共結晶の三元相図を平衡溶解度の結果に基づいて描いたが、恐らく、Ｍ−ジオン共結晶とＰ−ジオン共結晶の両方が存在する場合にラセミ体Ｃ型が結晶化できるため、共晶点は得られなかった。Ｍ／Ｐ−Ｄｉｏｎｅの別の三元相図を平衡溶解度の結果に基づいて描いたが、恐らく、Ｍ−ジオン及びＰ−ジオンの両方が存在する場合にジオンラセミ体Ｃ型又はＤ型が結晶化できるため、共晶点は得られなかった。
要約すると、ジオンラセミ体の分割用として、キラル試薬（ＤＢＴＡ）及び溶媒系（２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、体積／体積））を同定した。本分割試薬及び溶媒系を使用する小規模結晶化プロセスは、Ｍ−ジオンについて収率３９％及びｅｅ純度９９％を達成できた。さらに、スクリーニング実験中にジオンラセミ体の多型を観察し、調査した。
２． スクリーニング実験
２．１ 共結晶スクリーニング
２０種の酸及び５種の溶媒系を用いて、合計１００回の共結晶スクリーニング実験を行った（結果を表２−１にまとめた）。一般に、ＸＲＰＤの単離前に、ジオンラセミ体及び酸を１：１のモル比で混合し、ＲＴで３日間撹拌した。ＸＲＰＤの結果に基づき、ジオンラセミ体の共結晶を形成する可能性のある３種の酸、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（図２−２）、（＋）−２、３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（図２−３）及びＤ−（＋）−リンゴ酸（図２−４））を含む酸が特定された。また、ＸＲＰＤの結果に基づき、４種の新しい遊離塩基結晶形態が得られ、これをジオンラセミ体Ｂ〜Ｅ型とした。
表２−２に示すように、３種の潜在的共結晶の上清及び残留固体を、ＨＰＬＣによってさらに試験した。Ｍ−ジオン／Ｐ−ジオンの比率を測定し、表２−２にまとめた。その結果、ＤＢＴＡ共結晶は上清で０．１１、残留固体で４．４のＭ−ジオン／Ｐ−ジオンの面積比を示し、Ｍ−ジオンとＰ−ジオンがＤＢＴＡと共結晶を形成した後に良好な分割を示すことを示唆した。したがって、ＤＢＴＡを、さらなる分割最適化のためのキラル試薬として選択した。
Figure 2020090482
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２．２ 溶媒スクリーニング
Ｍ−ジオン及びＰ−ジオンをさらに分割するのに好適な溶媒を選択するために、Ｍ／Ｐ−ジオンのＨＰＬＣからの面積比を、２０種超の溶媒／溶媒混合物で収集した。表２−３に示すように、２−ＭｅＴＨＦは、上清のＭ−ジオン／Ｐ−ジオン面積比が０．７、残留固体のＭ−ジオン／Ｐ−ジオン面積比が４．１で最良の分割を示した。しかしながら、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）は共結晶スクリーニングにおいてより良好な分割結果を示し（表２−２）、したがって、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンをさらなる最適化のために選択した。Ｍ／Ｐ−ジオンのＨＰＬＣからの面積比を、異なる酸／塩基比による２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンの異なる比で収集した。表２−４の結果は、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（８：１又は４：１、ｖ／ｖ）で、酸／ＦＢの比率が高いこと（２：１又は１．５：１）が、単離された固体におけるＭ／Ｐ−ジオンの比率の改善に望ましいことを示した。
また、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンの異なった比率におけるＭ−共結晶とＰ−共結晶の溶解度を５℃及び２５℃で実施し、これを表２−５にまとめた。Ｍ−共結晶はクライアントによって提供され、Ｐ−共結晶は反貧溶媒及び貧溶媒により調製した（実験の詳細はセクション４．３を参照）。表２−５の溶解度の結果は、１．５：１の２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンの体積比がＲＴで最良の分割を与え得ることを示した。より多くの分割実験がクライアントによって実施され、それにより、１．４：１の体積比が最良の分割の結果を示した。したがって、１．４：１の２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタンの体積比を、分割のための溶媒系として選択した。
Figure 2020090482
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２．３ ジオンＤＢＴＡ共結晶、ジオンラセミ体及びＤＢＴＡの溶解度
２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中の、Ｍ−ジオン共結晶、Ｐ−ジオン共結晶、Ｍ＋Ｐ−ジオン共結晶混合物（１：１、ｗ／ｗ）、及びジオンラセミ体の７日間平衡溶解度を、異なる温度（２０、３０、４０、５０、６０、６５、７５及び８０℃）で求めた。５日後、７５及び８０℃では、分解を示唆する変色が観察されたので、溶解度は収集しなかった。Ｍ−共結晶とＰ−共結晶を異なる温度で７日間撹拌しても、形態の変化は観察されなかった（図２−５及び図２−６）。異なる温度で７日間、Ｍ−ジオン共結晶とＰ−ジオン共結晶混合物（１：１、ｗ／ｗ）の混合物を撹拌した後、ジオンラセミ体Ｃ型が得られた（図２−７）。異なる温度で７日間、ジオンラセミ体を撹拌した後、ジオンラセミ体Ｄ型（２０及び３０℃）及びジオンラセミ体Ｃ型（４０、５０、６０及び６５℃）が観察された（図２−８及び図２−９）。
２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中のＤＢＴＡの５日間平衡溶解度を、種々の温度（２０、３０、４０、５０、６０及び６５℃）で求めた。全ての温度で、溶解度約１００ｍｇ／ｍＬが観察された。温度の変化による有意差は観察されなかった（表２−７）。
Figure 2020090482
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２．４ 三元相図
２．４．１ Ｍ／Ｐ−ジオン共結晶
Ｍ−ジオン共結晶及びＰ−ジオン共結晶を、表２−８に記載した対応する質量として秤量し、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中、ＲＴで７２時間撹拌した。７２時間平衡溶解度データに基づいて、Ｍ／Ｐ−ジオン共結晶の三元相図を描いたが、共晶点は得られなかった（図２−１０）。
Figure 2020090482
２．４．２ Ｍ／Ｐ−ジオン
Ｍ−ジオン及びＰ−ジオンを、表２−９に記載した対応する質量として秤量し、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中、ＲＴで５日間撹拌した。ＲＴにおける１．０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中の５日間平衡溶解度データに基づいて、三元相図を描いた。Ｍ−ジオンＡ型、Ｐ−ジオンＡ型、ジオンラセミ体Ｃ型及びＤ型が溶解度試料の残留固体中で観察された。相図では共晶点は得られなかった（図２−１１）。
Figure 2020090482
３ 結晶形態の固体状態の解析
全部で５種のジオンラセミ体結晶形態と２種の共結晶形態が得られた。これらの形態を全て、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＰＬＭ及び１Ｈ ＮＭＲによって解析し、表２−１０にまとめた。固体状態の解析データは、ジオンラセミ体Ａ型及びＤ型が２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物として同定され、Ｂ型がアセトン溶媒和物として同定され、Ｃ型が無水物として同定され、Ｅ型がＭＴＢＥ溶媒和物として同定されたことを示唆した。
Ｍ−ジオン共結晶Ａ型及びＰ−ジオン共結晶Ａ型はいずれも２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物であることがわかった。全ての解析データを図３−１〜図３−２２に示す。
Figure 2020090482
３．１．１ ジオンラセミ体形態の競合スラリー
ＲＴで、ジオンラセミ体Ｂ〜Ｅ型を、それぞれアセトン、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１、ｖ／ｖ）、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）及びＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）中のジオンラセミ体Ａ型のスラリーを用いて、正常に再生成した。
約５ｍｇの各ジオンラセミ体（Ａ〜Ｅ型）をＨＰＬＣ瓶に秤量し、この瓶に２−ＭｅＨＴＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中のジオンラセミ体の飽和溶液０．３ｍＬを添加し、次いで、この混合物を２０、３０、４０、５０、６０及び６５℃で５日間撹拌した。
ターゲット温度の２−ＭｅＨＴＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）の競合スラリーによって、全ての遊離塩基の形態がジオンラセミ体Ｃ型に変換され、このことは、ジオンラセミ体Ｃ型が２０〜６５℃の２−ＭｅＨＴＦ／ｎ−ヘプタン（１．４：１、ｖ／ｖ）中で最も熱力学的に安定な形態であることを示唆している。
Figure 2020090482
３．２ Ｐ−ジオン共結晶の調製
３．２．１ 小規模
２ｇのＰ−ジオンと１ｇのＤＢＴＡとを１８ｍｌの２−ＭｅＴＨＦに６５℃で溶解して、ほぼ透明な溶液を得た。この溶液に１時間かけて１８ｍＬのヘプタンを添加した。この溶液を４時間かけて２０℃に冷却し、一晩熟成させた。エアーブローを用いて室温で約１時間、この溶液を蒸発させ、黄色味を帯びた油状ペーストを得た。この混合物を２時間撹拌しながら、さらに５４ｍＬのヘプタンを添加した。懸濁液を濾過した。固体試料を８１０４６５−１６−Ａとした。
３．２．２ 大規模
１０ｇのＰ−ジオンと５ｇのＤＢＴＡとを１００ｍｌの２−ＭｅＴＨＦに６５℃で溶解した。この溶液を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過し、透明な溶液を得た。この透明な溶液を、最初の実験で生成した約１ｇの種子（８１０４６５−１６−Ａ）を含有する４００ｍＬのヘプタンの懸濁液に滴下した。この懸濁液をＲＴで５時間撹拌し続けた後、単離した。約１０ｇのＰ−ジオン共結晶（８１０４６５−２０−Ａ）が約６６％の収率で生成された。
４ 機器及び方法
４．１ ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析に、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計を反射モードで使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを表４−１に示す。
Figure 2020090482
４．２ ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０、Ｑ５００及びＱ５０００ＴＧＡを用いてＴＧＡデータを収集した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ５００、Ｑ５０００及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを用いて行った。使用した詳細なパラメータを表４−２に示す。
Figure 2020090482
４．３ ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２６０ ＨＰＬＣを用いて溶解度を試験した。詳細な方法を表４−３に示す。
Figure 2020090482
Figure 2020090482
４．４ １Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
４．５ ＰＬＭ
偏光顕微鏡写真を、Ｎｉｋｏｎ ＤＳ−Ｆｉ２正立顕微鏡により室温で撮影した。
１，３−ジフェニル−３−オキソプロパンスルホン酸１１ｂによる化合物５のさらなるスクリーニング。
化合物５のピリジン部分の塩基度が小さく、標準的なスクリーニング設定による結晶塩の形成に関して「ヒット」が限られているため、ラセミ化合物４を１，３−ジフェニル−３−オキソプロパンスルホン酸１１ｂにより０．０６ｍｍｏｌスケールでスクリーニングすることが選択された。
Figure 2020090482
ラセミ化合物５のグラムスケールでの分割：２５０ｍＬの丸底フラスコに、２００ｍＬのＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（９０：１０ 体積：体積）中の２．０ｇのラセミ化合物４（５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を投入した。物質が溶解した後、この溶液に８３２ｍｇのスルホン酸１１ｂ（２．９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を添加した。透明な溶液を、撹拌速度８００ｒｐｍで１５時間撹拌した。白色の沈殿物が生成し、これを母液から単離した。単離した塩をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、分液漏斗を用いて濃ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を単離し、塩基性水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、４１５ｍｇの（Ｍ）−５（９６％ｅｅ）を得た（図６−１を参照）。
透明な母液を蒸発乾固した。黄色の油状物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、分液漏斗を用いて濃ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を単離し、塩基性水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１５７９ｍｇの５（（Ｐ）−アトロプ異性体中、２３％ｅｅ；図６−２）を得た。
Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の多形スクリーニング
５ Ｍ−ジオンＤＢＴＡ共結晶の結晶形態の解析
Ｍ−ジオンについての多形スクリーニング実験は、スラリーコンバージョン法、緩慢に蒸発させる方法、徐冷法、貧溶媒添加法、蒸気拡散法、温度サイクル法、及び湿式粉砕法を使用して、１００の条件下で行った。全部で１７種の結晶形態（Ａ〜Ｑ型）をスクリーニングから得た。形態の関係を図４−１に示す。詳細な解析データを表５−１に示し、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイを図５−１に示す。固体状態の解析の結果は、Ｇ型が水和物であり、他の型は溶媒和物であることを示唆した。
５．１ 機器及び方法
５．１．１ ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤを、Ｓｉゼロバックグラウンドホルダー上でＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３粉末ＸＲＰＤを用いて行った。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉリファレンス標準ディスクに対して較正した。使用したパラメータを表５−ａに示す。
Figure 2020090482
５．１．２ ＴＧＡ／ＤＳＣ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを用いてＴＧＡデータを収集した。ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて行った。ＤＳＣをインジウムリファレンス標準で較正し、ＴＧＡを、ニッケルリファレンス標準を用いて較正した。使用した詳細なパラメータを表５−ｂに示す。
Figure 2020090482
５．２ 多形スクリーニング
Ａ型（３−０５−Ａ）の溶解度をＲＴで推定した。約２ｍｇの固体を３ｍＬガラス瓶に加えた。次いで、表５−ｃの溶媒を、固体が溶解するか、又は総体積が２ｍＬに達するまで、瓶に段階的に（５０／５０／２００／７００μＬ）添加した。表５−ｃに結果をまとめ、多形スクリーニングの溶媒選択の指針とした。
種々の結晶化法又は固体転移法を用いて多形スクリーニング実験を行った。利用した方法及び同定された結晶型を表５−ｃに要約する。
Figure 2020090482
Figure 2020090482
５．２．１ ＲＴにおけるスラリー
スラリー実験を種々の溶媒系においてＲＴで行った。約２０ｍｇのＡ型（３−０５−Ａ）を、３ｍＬガラス瓶中の０．２ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液をＲＴで１３日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｅにまとめた結果は、Ａ〜Ｄ型及びＪ型が得られたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．２ 緩慢な蒸発
緩慢な蒸発実験を１６の条件下で行った。簡単に記すと、２０ｍｇのＡ型（３−０５−Ａ）を、２０ｍＬガラス瓶中の０．２〜０．８ｍＬの溶媒に溶解した。溶解しなかった場合、ＰＴＦＥ膜（孔径０．２μｍ）を使用して懸濁液を濾過し、濾液を次の工程に使用した。視覚的に透明な溶液を、５〜１０個のピンホールを有するＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、ＲＴで蒸発させた。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｆにまとめた結果は、Ａ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｊ型、Ｋ型、Ｌ型、Ｎ型、Ｏ型が得られたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．３ 徐冷
徐冷実験を９種の溶媒系で行った。約２０ｍｇのＡ型（３−０５−Ａ）を、ＲＴで３ｍＬガラス瓶中の１ｍＬの溶媒に懸濁した。次いで、懸濁液を５０℃に加熱し、２時間平衡化し、ＰＴＦＥ膜（孔径０．２０μｍ）を用いて濾過した。濾液を０．１℃／ｍｉｎの速度で５℃までゆっくりと冷却した。表５−ｇにまとめた結果は、Ｃ型、Ｇ型、Ｊ型、Ｌ型及びＯ型が確認されたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．４ 貧溶媒添加
全部で９つの貧溶媒添加実験を行った。約２０ｍｇの出発物質（３−０５−Ａ）を０．２〜１．４ｍＬの溶媒に溶解して、透明な溶液を得た。溶液を磁気的に撹拌し、続いて、沈殿が現れるか、又は貧溶媒の総量が１５．０ｍＬに達するまで、０．２ｍＬの貧溶媒を段階的に添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｈの結果は、Ａ型、Ｃ型、Ｈ型及びＩ型が得られたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．５ 液体蒸気拡散
５つの液体蒸気拡散実験を行った。約２０ｍｇの出発物質（３−０５−Ａ）を３ｍＬの瓶中、適当な溶媒に溶解して、透明な溶液を得た。次いで、この溶液を、３ｍＬの揮発性溶媒と共に２０ｍＬ瓶に入れた。２０ｍＬ瓶をキャップで密封し、有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間、ＲＴに保った。沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｉにまとめた結果は、Ｌ型、Ｍ型及びＱ型が生成されたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．６ 固体蒸気拡散
６種の異なる溶媒を用いて固体蒸気拡散実験を行った。約１０ｍｇの出発物質（３−０５−Ａ）を３ｍＬ瓶に秤量し、これを２ｍＬの揮発性溶媒と共に２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密封し、ＲＴで７日間保持し、溶媒蒸気を試料と相互作用させた。固体をＸＲＰＤによって試験し、表５−ｊにまとめた結果は、Ａ型及びＭ型が生成されたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．７ 温度サイクル
温度サイクル実験を、７種の溶媒系で行った。約２０ｍｇの出発物質（３−０５−Ａ）を、ＲＴで３ｍＬガラス瓶中の１ｍＬの溶媒に懸濁した。次いで、懸濁液を５０℃に加熱し、１時間平衡化し、ＰＴＦＥ膜（孔径０．２０μｍ）を用いて濾過した。濾液を０．２℃／ｍｉｎの速度で５℃までゆっくりと冷却し、次いで、１℃／ｍｉｎの速度で５０℃まで加熱した。このサイクルをもう１回繰り返した後、０．２℃／ｍｉｎの速度で５℃まで冷却する。固体を単離し、ＸＲＰＤを用いて分析するまで、試料を５℃に保存した。表５−ｋにまとめた結果は、Ａ型、Ｇ型及びＯ型が確認されたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．８ ５℃におけるスラリー
スラリー実験を種々の溶媒系において５℃で行った。約２０ｍｇの出発物質（３−０５−Ａ）を、３ｍＬガラス瓶中の０．２ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を５℃で７日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｌにまとめた結果は、Ａ型、Ｃ型〜Ｅ型及びＪ型が得られたことを示した。
Figure 2020090482
５．２．９ 湿式粉砕
湿式研削実験を５つの条件下で行った。簡単に記すと、１０ｍｇのＡ型（３−０５−Ａ）を乳鉢に入れ、約２０μＬの溶媒中で５分間粉砕した。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５−ｍにまとめた結果は、Ａ型が得られたことを示した。
Figure 2020090482
Figure 2020090482
Figure 2020090482
５．３ Ａ型
Ａ型（３−０５−Ａ）は、クライアントによって提供された。図５−４に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性であることを示唆した。図５−５のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、重量の減少は１２５℃まで７．３％であり、１０９．４℃及び１２０．０℃（ピーク）に２つの吸熱が観察された。図５−６に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルで２−ＭｅＴＨＦの存在が確認された。これらの結果に基づき、Ａ型は２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物であると見なした。
５．４ Ｂ型
Ｂ型試料（３−０７−Ａ１）を、ＲＴで、ＭＴＢＥ中のＡ型のスラリーによって得た。
図５−７に示すＸＲＰＤパターンは、結晶性を示唆した。図５−１０のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１２５℃まで７．２％の重量減少と、１１５．７℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−９に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＭＴＢＥの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｂ型はＭＴＢＥ溶媒和物と考えられた。
５．５ Ｃ型
Ｃ型試料（３−０８−Ａ５）を、ＥｔＯＡｃ中、ＲＴでゆっくりと蒸発させて得た。図５−１０に示すＸＲＰＤパターンは、結晶性を示唆した。図５−１１に示したＴＧＡ及びＤＳＣデータは、１２５℃まで８．０％の重量減少と、９２．７℃及び１１６．４℃（ピーク）での２つの吸熱を示した。図５−１２に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＥｔＯＡｃの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｃ型はＥｔＯＡｃ溶媒和物と考えられた。
５．６ Ｄ型
Ｄ型（３−０７−Ａ１２）を、ＲＴでＩＰＡｃ中のＡ型のスラリーによって得た。図５−１３に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−１４のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで７．５％の重量減少と、７５．４℃、１１０．５℃、１４８．０℃、及び１１６．６℃（ピーク）での吸熱と、２６５．９℃での発熱が観察された。図５−１５に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＩＰＡｃの存在が確認された。
これらの結果に基づくと、Ｄ型はＩＰＡｃ溶媒和物と考えられた。
５．７ Ｅ型
Ｅ型（３−０７−Ａ１５）は、ＲＴで、アニソール中のＡ型のスラリーによって得た。図５−１６に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−１７のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１２５℃まで８．６％の重量減少と、１０３．８℃及び１１９．０℃（ピーク）での２つの吸熱が観察された。図５−１８に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＩＰＡｃの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｅ型はアニソール溶媒和物と考えられた。
５．８ Ｆ型
Ｆ型（３−０７−Ａ１９）を、ＲＴでＩＰＡｃ／Ｈ２Ｏ（体積：体積 １：９）中のＡ型のスラリーにより得た。図５−１９に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−２０のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで６．２％の重量減少と、８６．５℃及び１０７．９℃（ピーク）での２つの吸熱が観察された。図５−１８に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＩＰＡｃの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｆ型はＩＰＡｃ溶媒和物と考えられた。
５．９ Ｇ型
Ｇ型（３−０７−Ａ２６）を、ＲＴでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ａｗ＝０．８）中のＡ型のスラリーにより得た。図５−２２に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−２３のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１００℃まで６．４％の重量減少と、８６．０℃、１２７．２℃及び１３３．１℃（ピーク）での吸熱が確認された。図５−２４に示すように、溶液１ＨＮＭＲスペクトルではＭｅＯＨのシグナルもＭｅＴＨＦのシグナルも観察されなかった。これらの結果に基づくと、Ｇ型は水和物と考えられた。
５．１０ Ｈ型
Ｈ型（３−１０−Ａ１）を、アセトン／Ｈ２Ｏを用いた貧溶媒添加によって得た。図５−２５に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−２６のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで３．６％の重量減少と、１０７．６℃（ピーク）での吸熱が確認された。図５−２７に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでアセトンの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｈ型はアセトン溶媒和物と考えられた。
５．１１ Ｉ型
Ｉ型（３−１０−Ａ３）を、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏを用いた貧溶媒添加によって得た。図５−２８に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−２９のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃まで７．３％の重量減少と、１２８．９℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−３０に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＤＭＳＯの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｉ型はＤＭＳＯ溶媒和物と考えられた。
５．１２ Ｊ型
Ｊ型（３−０８−Ａ２）を、ＴＨＦ中での緩慢な蒸発によって得た。図５−３１に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−３２のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１２５℃まで７．３％の重量減少と、１１５．７℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−３３に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＴＨＦの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｊ型はＴＨＦ溶媒和物と考えられた。
５．１３ Ｋ型
Ｋ型（３−０８−Ａ１４）を、アセトン中での緩慢な蒸発によって得た。図５−３４に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−３５のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃まで５．７％の重量減少と、９６．７℃、１１９．８℃及び１４７．４℃（ピーク）での吸熱と、１５７．４℃（ピーク）での発熱が観察された。図５−３６に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでアセトンの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｋ型はアセトン溶媒和物と考えられた。
５．１４ Ｌ型
Ｌ型（３−１１−Ａ４）を、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中での液体蒸気拡散によって得た。図５−３７に示したＸＲＰＤの結果は、好ましい配向を有する結晶であることを示唆した。図５−３８のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで７．９％の重量減少と、１２６．２℃（ピーク）での吸熱が確認された。図５−３９に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルで、アセトンの存在は確認されたが、ｎ−ヘプタンのシグナルは観察されなかった。これらの結果に基づき、Ｌ型は２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物と考えられた。
５．１５ Ｍ型
Ｍ型（３−１１−Ａ２）を、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ中での液体蒸気拡散から得た。図５−４０に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−４１のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃まで３．７％の重量減少と、１２２．６℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−４２に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルで、ＩＰＡの存在は確認されたが、ＥｔＯＡｃのシグナルは観察されなかった。これらの結果に基づくと、Ｍ型はＩＰＡ溶媒和物と考えられた。
５．１６ Ｎ型
Ｎ型（３−０８−Ａ８）を、ＥｔＯＨ中での緩慢な蒸発によって得た。図５−４３に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−４４のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１５０℃まで４．１％の重量減少と、８５．４℃、１２６．５℃及び１５０．９℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−４５に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＥｔＯＨの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｎ型はＥｔＯＨ溶媒和物と考えられた。
５．１７ Ｏ型
Ｏ型（３−０８−Ａ１１）を、ＭＩＢＫ中での緩慢な蒸発によって得た。図５−４６に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−４７のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで２．０％の重量減少と、１０６．２℃及び１５１．２℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−４８に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＭＩＢＫの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｏ型はＭＩＢＫ溶媒和物と考えられた。
５．１８ Ｐ型
Ｐ型（３−０７−Ａ１４）を、ＤＭＦ中での緩慢な蒸発によって得た。図５−４９に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性を示唆した。図５−５０のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１３０℃まで８．３％の重量減少と、８９．９℃（ピーク）での吸熱が確認された。図５−５１に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでＤＭＦの存在が確認された。これらの結果に基づくと、Ｐ型はＤＭＦ溶媒和物と考えられた。
５．１９ Ｑ型
Ｑ型（３−１１−Ａ１）を、ＭＩＢＫ／ｎ−ヘプタン中での液体蒸気拡散によって得た。図５−５２に示したＸＲＰＤの結果は、結晶性であることを示唆した。図５−５３のＴＧＡ及びＤＳＣデータによって示されるように、１２０℃まで６．０％の重量減少と、９２．９℃、１４８．９℃及び１７０．０℃（ピーク）での吸熱が観察された。図５−５４に示すように、１Ｈ ＮＭＲスペクトルで、ＭＩＢＫの存在は確認されたが、ｎ−ヘプタンのシグナルは観察されなかった。これらの結果に基づくと、Ｑ型はＭＩＢＫ溶媒和物と考えられた。
６．組成物４ａの結晶データ及び実験
実験。（組成物４ａ）の単一の無色の板状結晶を、受け取ったままで使用した。好適な結晶（０．２８×０．１８×０．０９）ｍｍ３を選択し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤ回折計のナイロンループ上にパラトン油を用いて取り付けた。データ収集中、結晶をＴ＝１７３（２）Ｋに保った。Ｏｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００９）を使用して、構造を、固有位相決定法（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いるＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）構造解析プログラムで解析した。モデルは、最小二乗法を使用するＸＬのバージョン（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２００８）で精密化した。
結晶データ。Ｃ６５Ｈ７２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ８Ｏ１５、Ｍｒ＝１３１４．２０、三斜晶系、Ｐ１（Ｎｏ．１）、ａ＝１１．５６８３（１０）Å、ｂ＝１１．６７０５（１０）Å、ｃ＝１３．９５９３（１２）Å、α＝６８．１７８０（１０）°、β＝６９．４１５０（１０）°、γ＝８７．７７６０（１０）°、Ｖ＝１６２８．７（２）Å３、Ｔ＝１７３（２）Ｋ、Ｚ＝１、Ｚ’＝１、μ（ＭｏＫα）＝０．１７８、測定された反射２６７５８、ユニーク１１９４９（Ｒｉｎｔ＝０．０５２８）、これらを全ての計算に使用した。最終ｗＲ２は０．２４６５（全データ）であり、Ｒ１は０．０８３５（Ｉ＞２（Ｉ））．ｐであった。
Figure 2020090482
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Figure 2020090482
Figure 2020090482
上記は単に本発明を例示するものであり、本発明を開示された用途に限定することを意図するものではない。当業者にとって日常的である変形及び変更は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲及び性質内であることが意図される。言及された全ての参考文献、特許、出願及び刊行物は、本明細書に記載されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (29)

  1. 組成物であって、式４：
    Figure 2020090482
     の化合物、及び式Ｂ：
    Figure 2020090482
     の化合物を含む組成物。
  2. 前記式４の化合物は式５Ｍ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記式４の化合物は式５Ｐ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記式Ｂの化合物は式Ｂ１：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記式Ｂの化合物は式Ｂ２：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物は、２：１の比の前記式４の化合物と前記式Ｂの化合物とを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する２−メチルテトラヒドロフランをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記２−メチルテトラヒドロフランと前記式Ｂの化合物との比は２：１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項９に記載の組成物。
  13. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項９に記載の組成物。
  14. 前記組成物は結晶状態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 式４ａの組成物の製造方法であって、下記の化学構造：
    Figure 2020090482
     を有する化合物４を、２−メチルテトラヒドロフランの存在下、式：
    Figure 2020090482
     を有する化合物Ｂ１と反応させて、構造
    Figure 2020090482
     を有する前記式４ａの組成物を形成することを含む方法。
  16. 下記の化学構造：
    Figure 2020090482
     を有する式５Ｍの化合物を得る方法であって、
    ａ）下記の化学構造：
    Figure 2020090482
     を有する化合物４を、２−メチルテトラヒドロフランの存在下、式：
    Figure 2020090482
     を有する化合物Ｂ１と反応させて、構造：
    Figure 2020090482
     を有する式４ａの組成物を結晶として形成すること；
    ｂ）組成物４ａを単離すること；
    ｃ）前記単離された組成物４ａを塩基で処理して、前記式５Ｍの化合物を生成すること
    を含む方法。
  17. 前記塩基はＮａ２ＨＰＯ４である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記塩基はＮａＨＣＯ３である、請求項１６に記載の方法。
  19. 組成物であって、式４：
    Figure 2020090482
     の化合物、及び式１１：
    Figure 2020090482
     の化合物を含む組成物。
  20. 前記式４の化合物は式５Ｍ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１９の組成物。
  21. 前記式４の化合物は式５Ｐ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１９の組成物。
  22. 前記式１１の化合物は式１１ａ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記式１１の化合物は式１１ｂ：
    Figure 2020090482
     の化合物である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項１９に記載の組成物。
  25. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項１９に記載の組成物。
  26. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項１９に記載の組成物。
  27. 前記組成物は式：
    Figure 2020090482
     を有する、請求項１９に記載の組成物。
  28. 前記組成物は、１：１の比の前記式４の化合物と前記式１１の化合物とを含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記式５Ｍの化合物を使用して式：
    Figure 2020090482
     を有する化合物を生成する、請求項１６に記載の方法。
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