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JP2016520543A - パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンからのアミドの製造方法 - Google Patents

パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンからのアミドの製造方法 Download PDF

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JP2016520543A JP2016505799A JP2016505799A JP2016520543A JP 2016520543 A JP2016520543 A JP 2016520543A JP 2016505799 A JP2016505799 A JP 2016505799A JP 2016505799 A JP2016505799 A JP 2016505799A JP 2016520543 A JP2016520543 A JP 2016520543A
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Abstract

本発明は、化学量論に近い量のアシル化剤を使用することによる少しでも良好な収率でのパーフルオロアルキル基を含有するヒンダードアニリンの新規の、改善された製造方法を提供する。

Description

パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンは、アシル化剤に対する低い反応性を有することが知られている。塩基及び求核触媒の存在下の酸クロリド又は無水物での処理などのアシル化の標準的な方法は、低収率で進行するにすぎず、主な副反応はダブルアシル化である。２当量のアシル化剤引き続く１つのアシル基の加水分解を用いることによって適度の収率でこれらのアミドを得ることは可能である。しかしこの方法は、少なくとも１当量の多くの場合貴重なアシル化パートナーを犠牲にすることを伴う（例えば国際公開第２００８０００４３８号パンフレット及び国際公開第２０１０１２７９２８号パンフレットを参照されたい）。
先行技術方法の重大な不利が過剰のアシル化剤の犠牲的使用であり、それがこの方法を非経済的にし、とりわけ大規模生産に適さないものにすることは明らかである。
良好な収率での及び化学量論量に近いアシル化剤を使用することによる所望のアミドの製造を可能にする反応性を高める方法が今意外にも見いだされた。
本発明の目標はそれ故、パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンの新規の、改善されたアシル化方法を提供することに関する。
それ故本発明は、少なくとも次の工程ａ）〜ｃ）：
工程ａ）
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
Figure 2016520543
 次に、
工程ｂ）
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る工程：
Figure 2016520543
 次に
工程ｃ）
式（Ｖ）の化合物を水性塩基と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る工程：
Figure 2016520543
 を含む式ＶＩ
Figure 2016520543
 の化合物の製造方法に関連しており、
式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり；
ただし、Ｒ3は、Ｒ3aがＣＮである場合Ｈであり、そしてＲ3は、Ｒ3aがＨである場合フッ素又はメトキシである。
より好ましくはＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり；
ただし、Ｒ3及びＲ3aが両方ともＨであることはなく；
及びただし、Ｒ3は、Ｒ3aがＣＮである場合Ｈであり、そしてＲ3は、Ｒ3aがＨである場合フッ素又はメトキシである。
上の反応工程は、以下により詳細に記載される。
本発明は更に、式（ＩＩＩ）
Figure 2016520543
 （式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルである）
により規定される化合物に関する。
本発明は更に、式（ＩＶ）
Figure 2016520543
 （式中、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素又はメトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｑ1は、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
ただし、Ｒ3及びＲ3aが両方ともＨであることはない）
により規定される化合物に関する。
好ましくは、式（ＩＶ）による化合物において、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素又はメトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
Ｑ1は、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
ただし、Ｒ3及びＲ3aが両方ともＨであることはなく；
及びただし、Ｒ3は、Ｒ3aがＣＮである場合Ｈであり、そしてＲ3は、Ｒ3aがＨである場合フッ素又はメトキシである。
本発明は更に、式（Ｖ）
Figure 2016520543
 （式中、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
ただし、Ｒ3は、Ｒ3aがＣＮである場合Ｈであり；
Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、２−メチル−４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである）
により規定される化合物に関する。
本発明による化合物、すなわち式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物、ならびに本発明による方法において述べられる化合物は、異なる幾何異性体もしくは光学異性体又は互変異性体で存在し得る。
本発明は、すべてのそのような異性体及び互変異性体とすべての割合でのそれらの混合物ならびに重水素化化合物などの同位体形態とを対象にする。
本発明はまた、本発明の全化合物の塩をも対象にする。
本発明の方法と化合物（すなわち式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物）ならびに本発明による方法において述べられる化合物とに関する特に好ましい実施形態では、それらの任意の組み合わせでのＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3a及びＱ1についての好ましい基は、下に提示される通りである。
好ましい一実施形態ではＲ3は、Ｈ、フッ素又はメトキシであり；
好ましい一実施形態ではＲ3は、Ｈであり；
別の好ましい実施形態ではＲ3は、フッ素であり；
更に別の好ましい実施形態ではＲ3は、メトキシである。
好ましい一実施形態では、Ｒ3aは、Ｈ又はシアノであり；
好ましい一実施形態では、Ｒ3aは、Ｈであり；
別の好ましい実施形態では、Ｒ3aは、シアノである；
好ましい一実施形態ではＲ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、Ｈあり；
好ましい一実施形態ではＲ3は、フッ素であり、Ｒ3aは、Ｈであり；
好ましい一実施形態ではＲ3は、メトキシであり、Ｒ3aは、Ｈであり；
好ましい一実施形態ではＲ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、ＣＮである。
好ましくはＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ、メチルであり；
最も好ましいＲ1はメチルである。
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
より好ましいＲ2は、Ｈ又はエチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、２−メチル−４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
より好ましい実施形態では、Ｑ1は、２−メチル−４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更により好ましい実施形態では、Ｑ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更により好ましい実施形態では、Ｑ1は、４−ピリジルであり；
その上更により好ましい実施形態ではＱ1は、２−メチル−４−シアノ−フェニルである。
好ましい一実施形態（Ａ）ではＲ3は、Ｈ、フッ素又はメトキシであり、Ｒ3aはＨであり；
好ましくはＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくはＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ又はメチルであり；
最も好ましいＲ1は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
より好ましいＲ2は、エチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−シアノ−フェニルであり
更に好ましいＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである。
好ましい一実施形態（Ｂ）ではＲ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、Ｈであり；
好ましくはＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ又はメチルであり；
最も好ましいＲ1は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
より好ましいＲ2は、エチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましいＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい一実施形態（Ｃ）ではＲ3はフッ素であり、Ｒ3aは、Ｈであり；
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ又はメチルであり；
最も好ましいＲ1は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
より好ましいＲ2は、エチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましいＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい一実施形態（Ｄ）ではＲ3はメトキシであり、Ｒ3aはＨであり；
好ましくは、Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ又はメチルであり；
最も好ましいＲ1は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
より好ましいＲ2は、エチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−シアノ−フェニルであり
更に好ましいＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい一実施形態（Ｅ）ではＲ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、シアノであり；
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
最も好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである。
好ましくは、Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
より好ましいＸ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
更により好ましいＸ3は、プタフルオロプロピ−２−ル又は１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルである。
好ましくは、Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
より好ましいＸ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
更により好ましいＸ4は、ハロゲンから選択される脱離基であり；
最も好ましいＸ4は、クロリドである。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
より好ましいＲ1は、Ｈ又はメチルであり；
最も好ましいＲ1は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
最も好ましいＲ2は、エチルである。
好ましくは、Ｑ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましいＱ1は、４−シアノ−フェニルであり
更に好ましいＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい実施形態（Ａ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ａ）ではＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ａ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましい実施形態（ａ）ではＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい実施形態（Ｂ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｂ）ではＱ1は、４−ピリジル；
更に好ましい実施形態（Ｂ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましい実施形態（Ｂ）ではＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい実施形態（Ｃ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｃ）ではＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｃ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましい実施形態（Ｃ）ではＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい実施形態（Ｄ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｄ）ではＱ1は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｄ）ではＱ1は４−シアノ−フェニルであり；
更に好ましい実施形態（Ｄ）ではＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましい実施形態（Ｅ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル又は４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｅ）ではＱ1は、４−ピリジルであり；
更に好ましい実施形態（Ｅ）ではＱ1は、４−シアノ−フェニル；
更に好ましい実施形態（Ｅ）ではＱ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
Ｑ1は、２−ピリジル又は４−ピリジルである。
等しく好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ2は、エチルであり；
Ｑ1は、４−ピリジルである。
より好ましいＸ1及びＸ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
Ｘ3は、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
Ｒ2は、エチルであり；
Ｑ1は、４−ピリジルである。
より好ましいＸ1及びＸ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
Ｘ3は、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
Ｒ2は、エチルであり；
Ｑ1は、４−ピリジルである。
より好ましいＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
Ｘ3は、ナノフルオロブチ−２−ルであり；
Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
Ｒ2は、エチルであり；
Ｑ1は、４−ピリジルである。
より好ましいＲ3は、メトキシであり；Ｒ3aはＨであり；
より好ましいＲ3は、フッ素であり；Ｒ3aはＨであり；
より好ましいＲ3は、Ｈであり；Ｒ3aはＣＮであり；
より好ましいＲ3は、Ｈであり；Ｒ3aはＨである。
次のスキームは、より詳細に本発明の反応を記載する。置換基定義は、前に定義されたのと同じものである：
Figure 2016520543
工程ａ）
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は好ましくは、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などの炭酸塩、ＮａＯＨなどの水酸化物、アミン、ピリジン類及びそれらの誘導体などの窒素ベースの有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は好ましくは、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、４−フルオロトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。反応を有機溶媒と水との二相混合物中で行うこともまた可能である。
反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃（例えば−２０℃超、好ましくは０℃超、例えば１００℃よりも低い、好ましくは３０℃よりも低い）温度で実施することができる。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の反応は好ましくは、触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、４−ジアルキルアミノピリジン、Ｎ−アルキルイミダゾール、ホスフィン類、インダゾリリデンカルベン、１，２−ジアミン、二環式アミジン、イソチオ尿素及びグアニジン類、トリアゾール、あるアルコール、ヨウ化物及びシアン化物塩、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル基移動反応を促進することができる求核触媒が挙げられるが、それらに限定されない。
あるいは反応は、触媒量の好適な酸の存在下で実施することができる。好適な酸としては、硫酸、塩酸などの鉱酸及びトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられるが、それらに限定されない。
化合物（Ｉ）と（ＩＩ）との反応は、溶媒として式（ＩＩ）の化合物を使用することによってか、好適な追加の有機溶媒の存在下でかのどちらかで実施される。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ及びジオキサンが挙げられるが、それらに限定されない。
反応は、０℃〜１２０℃、好ましくは３０℃〜１００℃（例えば０℃超、好ましくは３０℃超、例えば１２０℃よりも低い、好ましくは７０℃よりも低い）温度で実施することができる。
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との間の反応は、式ＩＩＩの化合物を生成するために酸性条件下に実施することができる。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの中間化合物の加水分解によって形成することができる。工程ａで得られた式（ＩＩＩ）の化合物とジアシル化中間体（ＩＩＩａ）との結果として生じた混合物を好適な水性塩基で処理することがしたがって好ましい。好適な塩基としては、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、又はＫ2ＣＯ3の水溶液が挙げられるが、それらに限定されない。好適な有機共溶媒としては、ＴＨＦ及びジオキサンが挙げられるが、それらに限定されない。
工程ｂ）
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は好ましくは、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などの炭酸塩、ＮａＯＨなどの水酸化物、アミン、ピリジン類及びそれらの誘導体などの窒素ベースの有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は好ましくは、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、４−フルオロトルエン、ＴＨＦ、又はジオキサン、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられるが、それらに限定されない。反応を有機溶媒と水との二相混合物中で行うこともまた可能である。
反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃（例えば−２０℃超、好ましくは０℃超、例えば１００℃よりも低い、好ましくは３０℃よりも低い）温度で実施することができる。
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の反応は、触媒の存在下で実施することができよう。好適な触媒としては、４−ジアルキルアミノピリジン、Ｎ−アルキルイミダゾール、ホスフィン類、インダゾリリデンカルベン、１，２−ジアミン、二環式アミジン、イソチオ尿素及びグアニジン類、トリアゾール、あるアルコール、ヨウ化物及びシアン化物塩、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル基移動反応を促進することができる求核触媒が挙げられるが、それらに限定されない。
工程ｃ）
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を好適な塩基と反応させることによって製造することができる。好適な塩基としては、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＫ2ＣＯ3の水溶液が挙げられるが、それらに限定されない。
式（ＶＩ）の化合物と水性塩基との反応は好ましくは、好適な有機共溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン及びエタノールが挙げられるが、それらに限定されない。
反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃（例えば−２０℃超、好ましくは０℃超、例えば１００℃よりも低い、好ましくは３０℃よりも低い）温度で実施することができる。
あるいは式（ＶＩ）の化合物は、工程ｂについて記載されたように式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応、引き続き好適な水性塩基の添加によってワンポット法で製造することができる。
好適な塩基としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3が挙げられるが、それらに限定されない。
Figure 2016520543
 １）ＲがＣｌ、Ｆ又はＢｒである式（ＩＶ）の酸ハロゲン化物は、ＲがＯＨである式（ＩＶ）のカルボン酸から、塩化チオニル、塩化オキサリル又はホスゲンでの処理によって製造され得る。
２）ＲがＯＨである式（ＩＶ）のカルボン酸は、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＩＶ）のエステルから、ＴＨＦと水との混合物などの、溶媒中で、水酸化リチウムなどの、アルカリ水酸化物でのエステルの処理によって形成され得る。
３）ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＩＶ）のエステルは、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ4がＯＨである式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸での又はＲ4がＣｌ、Ｆ又はＢｒである式（ＶＩＩＩ）の酸ハロゲン化物でのアシル化により、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＶＩＩ）の化合物を反応させることによって製造され得る。Ｒ4がＯＨである場合、そのような反応は、ピリジン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどの、塩基の存在下で、及びヒドロキシベンゾトリアゾールなどの求核触媒の存在下であってもよく、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ−プロピル］カルボジイミド塩酸塩）又はＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）などの、カップリング剤の存在下で実施され得る。Ｒ4がＣｌである場合、そのような反応は、塩基性条件下で、例えばピリジン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、及び求核触媒の存在下であってもよく実施され得る。あるいは、反応は、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルと、水性溶媒、好ましくは重炭酸ナトリウムの溶液とを含む二相系で行われてもよい。Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルコキシである場合、エステルは、熱プロセスでエステルとアミンとを一緒に加熱することによって直接アミドに転化されてもよい。
４）ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、順次の酸性条件下でのアルコールＲ−ＯＨでの処理、次にＮ−Ｒ1結合の形成によって製造され得る。例えば、還元的アミノ化は、アルデヒド又はケトン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理によって達成され得る。あるいは、アルキル化は、アミンを、塩基の存在下であってもよく、アルキルハロゲン化物などのアルキル化剤で処理することによって達成され得る。
Figure 2016520543
 ６）あるいは、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＶＩＩ）の化合物は、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、そしてＬＧがフロオロ、クロロ又はスルホネートなどの、脱離基である式（Ｘ）の化合物から、式Ｒ1−ＮＨ2のアミン又は他のイミン類似体による脱離基の置換、引き続く金属触媒での加水分解によって製造され得る。例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００９），（１４），１８９１−１８９３又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００），６５（８），２６１２−２６１４を参照されたい。
Figure 2016520543
 式（Ｘ）の化合物及び式Ｒ1−ＮＨ2のアミンは、既知化合物であるか、当業者に公知の方法によって製造され得るかのどちらかである。
６ａ）あるいは、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＶＩＩ）の化合物は、ＲがＣ1〜Ｃ6アルコキシである式（ＸＩ）の化合物から、金属触媒とアセトアルデヒド又はアセトニトリルなどの好適な２個炭素構成単位との存在下での還元によって製造され得る。例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，９８１５又はＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４７１を参照されたい。
Figure 2016520543
以下の実施例は、本発明を例示するが、限定しない。
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
Figure 2016520543
表１：Ｘ1がＣｌであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２：Ｘ1がＢｒであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３：Ｘ1がＩであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４：Ｘ1がメチルであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５：Ｘ1がエチルであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表６：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表７：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表８：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表９：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１０：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１１：Ｘ1がＢｒであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１２：Ｘ1がＩであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１３：Ｘ1がメチルであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１４：Ｘ1がエチルであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１５：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１６：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１７：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１８：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表１９：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２０：Ｘ1がＩであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２１：Ｘ1がメチルであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２２：Ｘ1がエチルであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２３：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２４：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２５：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２６：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２７：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がＩであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２８：Ｘ1がメチルであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表２９：Ｘ1がエチルであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３０：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３１：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３２：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３３：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３４：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３５：Ｘ1がエチルであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３６：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３７：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３８：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表３９：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４０：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４１：Ｘ1がトリフルオロメチルであり、Ｘ2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４２：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４３：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４４：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４５：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がトリフルオロメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４６：Ｘ1がトリフルオロメトキシであり、Ｘ2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４７：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４８：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表４９：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がトリフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５０：Ｘ1がジフルオロメトキシであり、Ｘ2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５１：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５２：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がジフルオロメトキシであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５３：Ｘ1がトリフルオロメチルチオであり、Ｘ2がトリフルオロメチルチオであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５４：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がトリフルオロメチルチオであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
表５５：Ｘ1がトリフルオロメチルスルフィニルであり、Ｘ2がトリフルオロメチルスルフィニルであり、各化合物についての置換基Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＡのラインＡ．１〜Ａ．１５６に相当する式（Ｖ）の化合物。
Figure 2016520543
表５６：Ｘ4がＣｌであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表５７：Ｘ4がＦであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表５８：Ｘ4がＢｒであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表５９：Ｘ4がＩであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６０：Ｘ4がアセトキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６１：Ｘ4がホルミルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６２：Ｘ4がベンゾイルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６３：Ｘ4がメトキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６４：Ｘ4がエトキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６５：Ｘ4がイソプロポキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６６：Ｘ4がフェノキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６７：Ｘ4がベンジルオキシカルボニルオキシであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
表６８：Ｘ4がイミダゾール−１−イルであり、各化合物についての置換基Ｒ2、Ｒ3及びＱ1の組み合わせが、表ＢのラインＢ．１〜Ｂ．２０に相当する式（ＩＶ）の化合物。
Figure 2016520543
Figure 2016520543
表６９：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７０：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７１：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７２：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７３：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７４：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７５：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７６：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表７７：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表７８：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表７９：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８０：Ｘ3がヘプタフルオロプロピ−２−ルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８１：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８２：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８３：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８４：Ｘ3がノナフルオロブチ−２−ルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表８５：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表８６：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表８７：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表８８：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表８９：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表９０：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表９１：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表９２：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩ）の化合物。
表９３：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９４：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９５：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９６：Ｘ3が１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９７：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がＨであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９８：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がメチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表９９：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がエチルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
表１００：Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり、Ｒ1がイソプロピルであり、各化合物についての置換基Ｘ1及びＸ2の組み合わせが、表ＣのラインＣ．１〜Ｃ．５５に相当する式（ＩＩＩａ）の化合物。
製造実施例
実施例
以下の省略形をこのセクションの全体にわたって用いた：ｓ＝シングレット；ｂｓ＝幅広いシングレット；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ｄｔ＝ダブルトリプレット；ｔ＝トリプレット、ｔｔ＝トリプルトリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐｔ＝セプテット；ｍ＝マルチプレット；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｍ．ｐ．＝融点。
実施例１：３−（エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2016520543
 圧力バイアルに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０２１ｇ）及び２−プロパノール（３．４ｍｌ）を装入した。水（０．３５ｍｌ）中のギ酸アンモニウム（０．４５２ｇ、７．１０ミリモル）の溶液を添加し、結果として生じた混合物を５分間攪拌した。２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチル（０．１００ｇ、０．４７３ミリモル）を添加し、反応媒体を０℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．１０５ｇ、２．３７ミリモル）を添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物を更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して３−（エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチル（０．０８３９ｇ、８５％）をベージュ色オイルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２：３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2016520543
 ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中の３−（エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチル（０．１５８ｇ、０．７５４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３３ｍｌ、１．６６ミリモル）、引き続いて４−シアノベンゾイルクロリド（０．１４０ｇ、０．８２９ミリモル）を添加した。１６時間周囲温度で攪拌した後、反応を、飽和の水性ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物を更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル（０．２０７ｇ、８１％）をベージュ色ゴムとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例３：３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸
Figure 2016520543
 ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ）中の３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸エステル（０．１２０ｇ、０．３５４ミリモル）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（０．１４２ｍｌ、０．７０７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、その後水性飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に濃縮して３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸（０．０８２７ｇ、７２％）をさらなる化学のために十分に純粋な白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９８−７−７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例４：Ｎ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 無水酢酸（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン（５．００ｇ、１２．０ミリモル）の溶液を６０℃に加熱し、２、３滴の濃硫酸を添加した。加熱をさらなる９０分間続行し、次に無水酢酸のほとんどを減圧下に蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解して取り、水性２ＮのＮａＯＨ（３５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間周囲温度で攪拌し、その後ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製してＮ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド（５．００ｇ、９０％）をベージュ色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例５：Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2016520543
 ３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイルクロリドの製造。１，２−ジクロロエタン中の３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−安息香酸（１．００ｇ、３．０８ミリモル）の懸濁液に、１滴のＤＭＦ、これにオキサリルクロリド（０．２８４ｍｌ、３．２４ミリモル）のゆっくりした添加が続いた。反応混合物をさらなる３０分間攪拌して３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイルクロリドの溶液を得て、それを直ちに次工程のために使用した。
Figure 2016520543
 １，２−ジクロロエタン（１１ｍｌ）中のＮ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド（１．２８ｇ、３．０８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ、７．７０ミリモル）を添加した。工程１で製造した酸クロリドの溶液を０℃で滴加し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応を水性飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製してＮ−アセチル−Ｎ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（１．６１ｇ、７１％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例６：Ｎ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−プロピ−２−ル］フェニル］−３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2016520543
 ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−アセチル−Ｎ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（０．０７５０ｇ、０．０９９５ミリモル）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．４０ｍｌ、０．４０ミリモル）を添加し、結果として生じた反応混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させて純粋なＮ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−プロピ−２−ル］フェニル］−３−［（４−シアノベンゾイル）−エチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（０．０７０６ｇ、９８％）をベージュ色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例７：３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル
Figure 2016520543
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（エチルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸メチル（１．１６８ｇ、５．５８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．８９ｍｌ、１３．４０ミリモル）、引き続きイソニコチノイルクロリド塩酸塩（１．２１７ｇ、６．７０ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間４０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ3の添加によってクエンチし、１ＮのＮａＯＨをｐＨ＝８〜９まで添加した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチル（１．６４４ｇ、９４％）をベージュ色オイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４４（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例８：３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
Figure 2016520543
 ＴＨＦ（０．８２ｍｌ）と（０．２８ｍｌ）との混合物中の３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチルの溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０１５３ｇ、０．３６ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間５０℃で攪拌し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＤＣＮ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた粗３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（０．０６０ｇ、５２％）は、さらなる精製なしであった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４８（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例９：Ｎ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2016520543
 ３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド塩酸塩の製造。１，２−ジクロロエタン（０．８３ｍｌ）中の３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（０．０９８５ｇ、０．２７８ミリモル）の懸濁液に、１滴のＤＭＦを添加し、これにオキサリルクロリド（０．０２５６ｍｌ、０．２９２ミリモル）のゆっくりした添加が続いた。結果として生じた反応混合物を４０分間室温で攪拌して３−［エチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド塩酸塩の溶液を得て、それを次工程のために直ちに使用した。
Figure 2016520543
 １，２−ジクロロエタン（０．８３ｍｌ）中のＮ−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド（０．１１６ｇ、０．２７８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３７ｍｌ、０．９７３ミリモル）を添加し、これに工程１で製造した酸クロリドの溶液の０℃での滴加が続いた。結果として生じた反応混合物を２時間室温で攪拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ3の添加によってクエンチした。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製してＮ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−ピリジン−４−カルボキサミド（０．１１６ｇ、５９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５６−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１０：Ｎ−［３−［［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2016520543
 ＴＨＦ（０．７６ｍｌ）中のＮ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−ピリジン−４−カルボキサミド（０．１０６ｇ、０．１５２ミリモル）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．６１ｍｌ、０．６１ミリモル）を添加し、結果として生じた反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させて純粋なＮ−［３−［［２−ブロモ−６−クロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−エチル−ピリジン−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、９６％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１１：Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ２００ｍｇの２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−（ジフルオロメトキシ）アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミドが得られた（１０４ｍｇ、４７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１２：２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン
Figure 2016520543
 ２．４１ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、周囲温度で２４ｍｌのジクロロメタン中の３．８８ｇの４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（実施例１３）の溶液にゆっくり添加した。わずかに発熱の反応が観察された。混合物を周囲温度で１時間攪拌した、次に１００ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加した。層を分離し、有機層を１００ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で洗浄した。水相を１００ｍｌ部分のジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。このようにして、２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−（ジフルオロメトキシ）アニリン（４．５８ｇ、９６％）が暗褐色オイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１３：４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン
Figure 2016520543
 ６．８ｇのナトリウムハイドロサルファイト、２．８ｇの重炭酸ナトリウム、０．６９ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び１０ｇの１−クロロ−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヨード−プロパンを、４１ｍｌの２−メトキシ−２−メチル−プロパンと４１ｍｌの水との混合物中の４．５ｇの２−（ジフルオロメトキシ）アニリンの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。次に層を分離し、水層を２−メトキシ−２−メチル−プロパンで２回洗浄した。合わせた有機層を１００ｍｌ部分の水性塩酸（１Ｎ）で２回、１００ｍｌ部分の水で２回、１００ｍｌのブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させた。このようにして、４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（３．８８ｇ、４１％）がオレンジ色オイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１４：Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ２００ｍｇの２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−フェニル］アセトアミドが得られた（１５１ｍｇ、６８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１５：２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−アニリン
Figure 2016520543
 ６．６７ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、周囲温度で６７ｍｌのジクロロメタン中の９．５４ｇの４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−エチル−アニリンの溶液にゆっくり添加した。発熱反応が観察された。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。次に１００ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加した。層を分離し、有機層を１００ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で洗浄した。合わせた水相を、１００ｍｌ部分のジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。このようにして、２−ブロモ−４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−アニリン（１２．０ｇ、１００％）が暗褐色オイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１６：４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−エチル−アニリン
Figure 2016520543
 ９．６６のナトリウムハイドロサルファイト、３．９６ｇの重炭酸ナトリウム、０．９７ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び１３．５ｇの１−クロロ−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヨード−プロパンを、５８ｍｌの２−メトキシ−２−メチル−プロパンと５８ｍｌの水との混合物中の４．８６ｇの２−エチルアニリンの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次に層を分離した。水層を２−メトキシ−２−メチル−プロパンで２回洗浄した。合わせた有機層を、１００ｍｌ部分の水性塩酸（１Ｎ）で２回、１００ｍｌ部分の水で２回、１００ｍｌのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させた。このようにして、４−［１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２−エチル−アニリン（９．５４ｇ、７９％）がオレンジ色オイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１７：Ｎ−［２，６−ジブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２，６−ジブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２，６−ジブロモ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（０．９８ｇ、８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１８：Ｎ−［２，６−ジエチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２，６−ジエチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２，６−ジエチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（０．９３ｇ、８２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３３（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６３（ｑ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１９：Ｎ−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ３２３ｍｇの２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（２３２ｍｇ，６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２０：Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（０．２９６ｇ、２６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２１：Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２−クロロ−６−メチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−クロロ−６−メチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（１．０３８ｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９６ｐｐｍ（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２２：Ｎ−［２−クロロ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２−クロロ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−クロロ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（１．１ｇ、９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２３：２−クロロ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン
Figure 2016520543
 ２７．９ｇの１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、３５０ｍｌのジクロロメタン中の６０．５ｇの２−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンの溶液に分割して添加した。反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。次に、１５０ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）をゆっくり添加し、添加中に発熱反応が観察された。層を分離し、有機層を１００ｍｌの水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物、６４．２ｇの暗褐色粉末を、ジクロロメタン／シクロヘキサンを溶剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このようにして、２−クロロ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン（５０．２ｇ、７４％）が薄いオレンジ色固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３３ｂｒｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２４：Ｎ−［２−ブロモ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
１．０ｇの２−ブロモ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−ブロモ−６−エチル−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（０９８ｇ、８８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２５：Ｎ−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 １．０ｇの２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（９５４ｍｇ、８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２６：Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ５００ｍｇの２−ブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２−ブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−６−エチル−フェニル］アセトアミドが得られた（５２０ｍｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２７：Ｎ−［２，６−ジブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ５００ｍｇの２，６−ジブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［２，６−ジブロモ−４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］フェニル］アセトアミドが得られた（３４０ｍｇ、７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２８：Ｎ−［４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル］アセトアミド
Figure 2016520543
 ５００ｍｇの４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２，６−ジクロロ−アニリンから、実施例４に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［４−［１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル］−２，６−ジクロロ−フェニル］アセトアミドが得られた（３２０ｍｇ、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例２９：Ｎ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2016520543
 ７６０ｍｇのＮ−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］アセトアミド及び５２０ｍｇの２−メトキシ−３−［メチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリドから、実施例５、工程２に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミドが得られた（４４６ｍｇ、３７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，幅，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，幅，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例３０：Ｎ−［３−［［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2016520543
 ２７８ｇのＮ−［３−［アセチル−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミドから、実施例６に記載されたのと同じ手順に従って、Ｎ−［３−［［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］カルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボキサミドが得られた（２５９ｍｇ、９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

Claims (15)

  1. 式（ＶＩ）で示される化合物の製造方法であって、以下の工程、
    Figure 2016520543
    工程ａ）
    下記（Ｉ）の化合物を、酸の存在下で下記式（ＩＩ）の化合物と反応させて、下記式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程：
    Figure 2016520543
    次に、
    工程ｂ）
    式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る工程：
    Figure 2016520543
    次に
    工程ｃ）
    式（Ｖ）の化合物を水性塩基と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る工程：
    Figure 2016520543
    を含み、式中、
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
    Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり、
    Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである、
    ことを特徴とする製造方法。
  2. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2016520543
    （式中
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり；
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルである）
    で規定される化合物。
  3. 式（ＩＶ）

    Figure 2016520543
    （式中
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェノキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及びインダゾール−１−イルから選択される脱離基であり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
    Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり；
    Ｑ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルである；
    ただし、Ｒ3及びＲ3aが両方ともＨであることはない）
    で規定される化合物。
  4. 式（Ｖ）
    Figure 2016520543
     （式中
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルチオであり、
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ、フッ素、メトキシであり；
    Ｒ3aは、Ｈ又はＣＮであり、
    Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである）
    で規定される化合物。
  5. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ル、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル又はナノフルオロブチ−２−ルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
    Ｑ1は、４−シアノ−フェニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチルであり；
    Ｘ3は、１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル、１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ2は、メチル又はエチルであり；
    Ｑ1は、３−ピリジ又は４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  7. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり、
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
    Ｒ2は、エチルであり；
    Ｑ1は、４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  8. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
    Ｘ3は、ヘプタフルオロプロピ−２−ルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
    Ｒ2は、エチルであり；
    Ｑ1は４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  9. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
    Ｘ3は１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
    Ｒ2は、エチルであり；
    Ｑ1は、４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  10. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
    Ｘ3が１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−１，２，２，２−テトラフルオロ−エチルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
    Ｒ2は、エチルであり；
    Ｑ1は、４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  11. Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシであり；
    Ｘ3は、ナノフルオロブチ−２−ルであり；
    Ｘ4は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される脱離基であり；
    Ｒ1は、Ｈ、メチルであり；
    Ｒ2は、エチルであり；
    Ｑ1は、４−ピリジルである、
    請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
  12. Ｒ3は、メトキシであり、Ｒ3aは、Ｈである、請求項１に記載の方法又は請求項３もしくは４に記載の化合物。
  13. Ｒ3は、フッ素であり、Ｒ3aは、Ｈである請求項１に記載の方法又は請求項３もしくは４に記載の化合物。
  14. Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、ＣＮである請求項１に記載の方法又は請求項３もしくは４に記載の化合物。
  15. Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ3aは、Ｈである請求項１に記載の方法又は請求項４に記載の化合物。
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