Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN102482223B - 制备被芳基取代的吡唑的方法 - Google Patents

制备被芳基取代的吡唑的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102482223B
CN102482223B CN201080033361.6A CN201080033361A CN102482223B CN 102482223 B CN102482223 B CN 102482223B CN 201080033361 A CN201080033361 A CN 201080033361A CN 102482223 B CN102482223 B CN 102482223B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxyl group
aryl
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080033361.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102482223A (zh
Inventor
S·帕森诺克
N·卢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of CN102482223A publication Critical patent/CN102482223A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102482223B publication Critical patent/CN102482223B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备被1-芳基取代的吡唑的方法，其包括使烷氧基烯酮和烯氨基酮与肼衍生物反应以得到被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑，其进一步反应消除水得到被1-芳基取代的三卤甲基吡唑，以及其进一步的处理。

Description

制备被芳基取代的吡唑的方法
本发明涉及一种制备被1-(芳基)取代的吡唑的方法，其包括使烷氧基烯酮和烯氨基酮与肼衍生物反应以得到被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡唑，其进一步反应消除水以得到被1-(芳基)取代的三卤甲基吡唑以及其进一步的处理。
被1-(芳基)-取代的吡唑和1H-吡唑是用于制备邻氨基苯甲酰胺的重要中间体，邻氨基苯甲酰胺可用作杀虫剂。
文献已记载过通过使1，3-二羰基化合物或相应的1，3-双-亲电子试剂与单烷基或单芳基肼反应而形成吡唑(Synthesis 2004，N1.第43-52页)。然而，据报导，对于单烷基或单芳基肼，结果是区域异构吡唑的混合物(Tetrahedron 59(2003)，2197-2205；Martins等人，T.L.45(2004)4935)。试图只获得一种区域异构体的尝试失败了(JOC 2007，728228243-8250)。文献中还记载了一种制备三氟甲基吡唑的方法(WO2003/016282)。还记载了被(杂)芳基取代的吡唑的制备方法(WO2007/144100)，其中相应的吡唑通过以DIBAL或LiAlH4还原二酯而得到。然而，需要极低的温度，并且使用DIBAL是不经济的。
因此本发明的一个目的是提供用于制备被1-(芳基)取代的吡唑衍生物和被1-(芳基)取代的二氢-1H-吡唑的新的、经济上可行的方法，其不具有上文所述的缺点，并且因即使在工业规模上也可以特别高效率且简单的方式实施的方法体系(process regime)而值得关注。
根据本发明，此目的通过一种制备通式(I)的被1-芳基取代的吡唑衍生物的方法而实现
其中
R1为羟基、烷氧基、芳氧基、卤素，
R1优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基、卤素，
R1更优选地为羟基、(C1-C6)烷氧基，
R2为羟基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、卤素、O-(C＝O)烷基、O-(C＝O)O-烷基、(C＝O)卤代烷基、OSO2烷基、OSO2-卤代烷基、OSO2-芳基，
R2优选地为羟基、卤素、O-(C＝O)(C1-C6)烷基，
R2更优选地为羟基、O(C＝O)CH3，
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷氧基，
R3最优选地为氟、氯、溴、碘，
R3尤其优选为氯，
Z为CH、N，
Z优选地且更优选地为N，
其特征在于
式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮
其中
R4为H、烷基、芳基烷基、-(C＝O)烷基、(C＝O)卤代烷基、-(C＝O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基，
X为氟、氯、溴、碘，
R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基，或为可任选地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基，
与式(III)的芳基肼反应
其中
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
Z为CH、N，
以得到式(IV)的被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义，
后者任选地伴随着水的消除而进一步转化——无需预先分离——为式(V)的被1-芳基取代的三卤甲基吡唑
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义，
这些通式(V)的化合物
通过例如添加HCl、H2SO4或一种碱而转化成式(VI)的吡唑羧酸
其中R3、R4、Z各自如上文所定义，
后者在除去R4基团后转化成式(VII)的羟甲基吡唑酸
其中R3、Z如上文所定义，并且
后者转化成式(I)的化合物
更特别地，本发明的反应值得关注的是使用廉价的原材料，例如烷氧基烯烃(例如烷氧基丙烯)、酰基氯和芳基肼，以及即使在工业规模上也可以特别高效率且简单的方式实施的方法体系。
本发明的方法可用以下方案(I)示例说明：
方案(I)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、Z各自如上文所定义。
式(VII)化合物至式(I)化合物的转化通过常规方法进行并用以下方案(II)示例性地说明。
其中R3、Z各自如上文所定义。
方案(II)
宽泛定义
关于本发明，术语“卤素”(X)——除非另作限定——包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。被取代的基团可被单或多取代，并且所述取代基在多取代的情况下可相同或不同。
被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基(＝卤代烷基)例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
关于本发明，烷基——除非另作限定——为直链的或支链的烃基。
烷基和C1-C12-烷基的定义包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基的含义。
关于本发明，除非不同地限定，环烷基为可任选地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环状饱和烃基。
关于本发明，除非不同地限定，芳基为C6-C10芳族烃基，以及可含有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子并且可任选地被其他基团取代的芳族烃基。
关于本发明，除非不同地限定，芳基烷基和芳基烷氧基为被芳基取代并且可具有亚烷基链的烷基或烷氧基。具体地，芳基烷基的定义包括例如苯甲基和苯乙基的含义，芳基烷氧基的定义包括例如苯甲氧基的含义。
关于本发明，除非不同地限定，烷基芳基(烷芳基)和烷基芳氧基为被烷基取代并且可具有C1-8-亚烷基链并且可——在芳基骨架或芳氧基骨架中——含有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子的芳基或芳氧基。
本发明的化合物可——如果合适——以不同的可能异构形式的混合物存在，所述可能异构形式尤其是立体异构体(例如E和Z、苏型(threo)和赤型(erythro))和旋光异构体以及如果合适互变异构体。E和Z异构体及苏型和赤型异构体以及旋光异构体、这些异构体的任何所需的混合物和可能的互变异构体形式都被公开且要求保护。
式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮
在本发明方法实施中用作原材料的烯酮由式(II)概括性地定义
其中X为氟、氯、溴、碘，优选地为氟、氯或Br，更优选地为氯，
R4为H、烷基、芳基烷基、(C＝O)烷基、(C＝O)卤代烷基、-(C＝O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基，
R4优选地为芳基(C1-C6)-烷基、(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基、-(C＝O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2苯基、SO2-卤代(C1-C6)-烷基，
R4更优选地为(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基、-(C＝O)O-(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基，
R4最优选地为(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基，
R4尤其优选地为(C＝O)CH3，
R5为烷氧基、二烷基氨基、环烷基氨基、硫烷基，或为可任选地含有1-3个选自O、N、S的杂原子的环烷基，
R5优选地为(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基、吗啉代、硫烷基，
R5更优选地为(C1-C4)-烷氧基，
R5最优选地为甲氧基。
根据本发明合适的式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮的实例有
乙酸5，5，5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、1，1，1-三氯-5-羟基-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、5-(苄氧基)-1，1，1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、乙酸5，5，5-三氟-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯、三氯乙酸(2Z)-5，5，5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯。
式(II)的化合物是新的，除了其中X为Cl、R4为苯基且R5为甲氧基的式(II)化合物，其已记载在文献中(参见Synthesis 2001，13，1959)。
式(II)的化合物可例如通过使5-溴-1，1，1-三卤-4-烷氧基戊-3-烯-2-酮与合适的O-亲核体在特定的反应条件下反应而制备。
通式(III)的芳基肼
根据本发明使用的肼基吡啶是通式(III)的化合物
其中
R3为H、卤素、CN、NO2、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基，
R3优选地为H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
R3更优选地为F、氯、溴、碘、CN、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷氧基，
R3最优选地为氟、氯、溴、碘，
R3尤其优选地为氯，
Z为CH、N，
Z优选并更优选地为N。
根据本发明合适的肼基吡啶的实例有3-氯-2-肼基吡啶、苯基肼、邻和对氯苯基肼、硝基苯基肼、O-甲基苯基肼。
步骤(1)
在本发明方法的第一实施方案中，式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮首先与式(III)的芳基肼反应。之后，步骤(1)中形成的中间体伴随着水的消除而转化成式(V)的5-三卤甲基吡唑衍生物(步骤2)。
其中Z、X、R3、R4和R5各自如上文所定义。
已令人惊讶地发现，式(II)的烷氧基烯酮和烯氨基酮与式(III)的芳基肼的反应可区域选择性地进行，得到式(IV)的1-(芳基)-二氢吡唑醇。未发现第二种区域异构体。还已知有机乙酸酯、磺酸酯或碳酸酯与N-亲核体(例如胺或肼)反应消除乙酸酯基团、磺酸酯基团或碳酸酯基团以得到酰胺和酰肼。因此，令人感到惊讶的是，对于其中R4为(C＝O)烷基、(C＝O)卤代烷基、-(C＝O)O-烷基、SO2烷基、SO2-卤代烷基、SO2-芳基的式(II)的烷氧基烯酮与具有强亲核性的式(III)的芳基肼的反应，只发生环化，并且迄今未知的式(IV)的芳基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基衍生物以高收率形成。
本发明的方法步骤(1)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地在-10℃至+80℃的温度下实施。
本发明的方法步骤(1)通常在标准压力下实施。然而，或者，也可在降低的压力下操作以除去水和醇。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中，1mol的式(II)的烯酮与0.8mol至1.5mol、优选0.9mol至1.2mol、更优选与等摩尔量的式(III)芳基肼反应。
合适的溶剂有，例如：脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或砜，例如环丁砜；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇。特别优选使用甲苯、乙醇、甲基叔丁醚、THF、乙腈。所形成的芳基-5-羟基-5-(卤代烷基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基衍生物可无需预先后处理(work-up)而用于随后的步骤(2)中，其中水被消除。在一些情况下，水的消除实际上在环化过程中发生。
或者，这些中间体可通过合适的后处理步骤分离并且任选地进一步提纯。那么只可在随后的阶段中消除水。
步骤2.水消除
其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。
对于水消除，以下试剂是可用的：H2SO4、CF3COOH、PivCl、POCl3、多磷酸、SOCl2、(CH3CO)2O、(CF3CO)2O、草酰氯、光气和双光气。
优选(CF3CO)2O、亚硫酰氯、草酰氯和光气。
本发明的方法步骤(A)优选地在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地在-10℃至+70℃的温度下进行。
本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而，或者，也可在降低的压力或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。还可只加热消除水。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中，1mol的式(IV)的3-[(烷氧基)甲基]-1-(芳基)-5-(三卤代烷基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-醇与0.9至2.5mol、优选1mol至1.8mol、更优选与等摩尔量的脱水剂反应。
合适的溶剂有，例如：脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或者苄腈；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或砜，例如环丁砜。特别优选使用甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、环己烷或甲基环己烷，非常特别优选使用甲苯、二甲苯、THF、CH2Cl2、二氯乙烷、甲基叔丁醚。
步骤3和4
在本发明方法的一个优选实施方案中，式(V)的1-芳基-5-(三卤代甲基)-1H-吡唑直接转化成式(VII)的3-(羟甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸
其中Z、X、R3、R4各自如上文所定义。
该反应通常在酸性或碱性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
所述反应可通过添加催化剂而加速，所述催化剂例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4。所述反应可仅在水中进行而无需添加酸。
碱性水解在以下物质的存在下实现：有机碱，例如三烷基胺、烷基吡啶、膦嗪和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)；无机碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(Na2CO3、K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐(例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。
本发明的卤化步骤(A)优选在20℃至120℃的温度范围内、更优选地在30℃至110℃的温度下实施。
本发明的方法步骤(2)通常在标准压力下实施。然而，或者，也可以在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如在高压釜中与含水HCl反应)。
反应时间可根据批量大小和温度而在一小时至数小时的范围内进行选择。
步骤6和9
在本发明方法的另一实施方案中，首先除去R4基团(步骤6)。随后，进行三卤甲基基团的水解(步骤9)。
其中Z、X和R3各自如上文所定义。
保护基的消除取决于R4基团的定义。如果R4为(C1-C6)-烷基或者苄基，所述消除可在BBr3、HCl、HI、Me3SiI、PyHCl、FeCl3、BF3的存在下实现，对于苄基则在一种催化剂的存在下另外地用氢气实现。乙酸酯、甲磺酸酯或磺酸酯基团通常在酸性或碱性条件下消除。优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
所述消除也可无需添加酸或碱而通过在水中加热进行。
碱性水解通常用廉价的无机碱实现，所述无机碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(Na2CO3、K2CO3)和乙酸盐(例如NaOAc、KOAc、LiOAc)、醇盐(例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu)。也可使用有机碱，例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。
步骤8
如果R4为烷基或苄基，则CX3基团可直接转化成酯基。如此可将式(V)的化合物直接转化成式(I)的化合物(步骤8)。
其中
X、R3、Z各自如上文所定义，
R1为(C1-C6)-烷氧基，
R1优选地为甲氧基、乙氧基、丙氧基，
R2为(C1-C6)-烷氧基、芳基(C1-C6)-烷氧基，
R2优选地为芳基(C1-C6)-烷氧基。
为此目的，例如，使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。
反应步骤8可以其本身或在溶剂中实施。优选在溶剂中进行所述反应。合适的溶剂，例如，选自：水；脂族和芳族烃(例如正己烷、苯或甲苯)，其可以被氟和氯原子取代，如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、氯代苯或二氯苯；醚，例如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈，例如甲基腈、丁基腈或苯基腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或所述溶剂的混合物，特别合适的溶剂为水、乙腈、二氯甲烷。
如果OR4为O(C＝O)烷基、OSO2烷基(式(V)的化合物)，则CX3基团可直接转化成酯基团。因此可将式(V)的化合物直接转化成式(I)R2＝OH的化合物(步骤8)。
步骤7
如果OR4为OH(式(VIII)的化合物)，则CX3基团可直接转化成酯基团。如此可将式(VIII)的化合物直接转化成式(I)R2＝OH的化合物(步骤7)。为此目的，例如，使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或醇/HCl、醇/FeCl3、醇/H2SO4或醇/醇盐的结合物。
步骤5
在实施本发明方法中所用的式(VII)化合物以两步法转化成式(I)化合物。
首先，式(VII)的化合物用一种卤化剂转化成相应的酰基卤。同时，羟基基团还交换为卤素。
其中R1为卤素，R2为氯、溴、氟。
为了形成酰基卤并且将羟基交换为卤素，以下试剂是合适的：SOCl2、POCl3、草酰氯、光气、双光气、POBr3、PBr3、SF4、HCF2CF2N(Me)2、PI3。优选SOCl2、草酰氯、POCl3、光气。
本发明的卤化步骤(步骤5a)优选在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地在-10℃至+70℃的温度下实施。
本发明的所述方法步骤通常在标准压力下进行。然而，或者，还可在降低的压力下或在升高的压力下操作(例如与光气反应)。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中，1mol的式(VII)的酸与1.9mol至2.5mol、优选1.95mol至2.2mol、更优选与等摩尔量(2当量)的氯化剂反应。
合适的溶剂有，例如：脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈，例如乙腈、丙腈、正-或异丁腈或苯甲腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺。特别优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷，非常特别优选使用甲苯、二甲苯、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl。
在步骤5b中，酰基卤与醇反应形成式(I)的酯。
优选醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、环己醇。
本发明的方法步骤优选在-20℃至+100℃的温度范围内、更优选地在-10℃至+40℃的温度下进行。
反应时间不是关键性的并且可根据批量大小和温度而在几分钟至数小时的范围内进行选择。
在本发明方法步骤的实施中，1mol的式(VII)的酰基卤与1至3当量、优选1当量的醇反应。该反应可在作为溶剂的醇中进行。所述卤化和与醇的反应通常以一锅法反应(one-pot reaction)进行。
本发明的式(I)化合物是合成邻氨基苯甲酰胺的重要中间体(WO2007/112893、WO 2007/144100)。
制备实施例
实施例1
5-溴-1，1，1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮以Gerus等人，Synthesis 2001，3，431-436的方法制备。收率为90％。
实施例2
乙酸5，5，5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯
将29.6g(0.1mol)的5-溴-1，1，1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮、17g的乙酸钾、5g的溴化四丁基铵和8g的乙酸在40℃下于300ml乙腈中搅拌16小时。将该混合物减压浓缩，并将水加入残余物中。将产物以乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，并在减压下将溶剂完全去除。
这样得到了25.4g(85％)的浅棕色固体产物，其LC纯度为97％，m.p.53-55℃。
1H NMR(DMSO d6)δ：2.05(s，3H)，3.85(s，3H)，5.2(s，2H)，6.1(s，1H)ppm。GC/MS m/Z 275。
实施例3
乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲酯
将27.5g(0.1mol)的乙酸5，5，5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基酯和14.4g(0.1mol)的3-氯-2-肼基吡啶初始投入200ml乙醇中，并将该混合物在25℃下搅拌3小时。将沉淀物滤出并用环己烷洗涤。
这样得到了34g(产率90％)的白色固体产物，其熔点为105-106℃。
1H NMR(DMSO d 6)δ：2.07(s，3H)，3.30(dt，1H)，3.78(dt，1H)，4.79(dt，1H)，4.84(dt，1H)，7.23(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.22(dd，1H)，9.46(br.s，1H)ppm。
实施例4
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯
将38.7g的乙酸[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]甲酯溶解于200ml的甲基叔丁基醚中，并在2小时内滴加12.6g的草酰氯(剧烈地逸出气体)。
将该混合物在25℃下再搅拌5小时，并在减压下完全浓缩。
这样得到了36g粘性油状产物，其在室温下经过约10小时后结晶。m.p.40℃。
1H NMR(DMSO d6)δ：2.0(s，3H)，5.1(dd，2H)，7.0(s，1H)，7.6(dd，1H)，8.1(dd，1H)，8.5(dd，1H)ppm。
实施例5
[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
将36.9g的乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯溶解于100ml乙醇中，并加入20g的NaOH(以40％水溶液的形式)。1小时后，将该混合物用300ml水稀释，将产物滤出、用水洗涤并干燥。
这样得到了30g(95％)白色固体产物。
m.p.109-111℃。
1H NMR(DMSO d6)δ：4.55(2H)；6.95(1H)；7.55(dd，1H)；8.05(dd，1H)；8.5(dd，1H)ppm。
实施例6
1-(3-氯吡唑-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的氢氯化物
将38.7g(0.1mol)的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和10g的H2SO4(以10％水溶液的形式)在80℃下搅拌3小时。
将该混合物冷却至0℃，将沉淀物滤出、用乙腈洗涤并干燥。
收率90％。m.p.173-175℃。
1H NMR(DMSO d6)δ：3.5(b.s，1H)4.50，(2H)；5.2(b.s)，6.95(1H)；7.55(dd，1H)；8.05(dd，1H)；8.5(dd，1H)，13(b.s)ppm。
实施例7
2-[5-羧基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]3-氯吡啶鎓氢氯化物
方法如实施例6中，除了使用
乙酸1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酯。
收率95％。m.p.173-175℃。
实施例8
3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸
将4.4g的2-{3-[(苄氧基)甲基]-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-氯吡啶和30ml的20％H2SO4在100℃下加热24小时。
将沉淀物滤出并用水洗涤。收率为92％。
1H NMR(CDCl3)δ：4.61(2H，s)；4.63(m，2H)，6.97(1H，s)；7.2-7.4(5H，m)；7.42(1H，m)；7.96[(1H，d，2Hz.)]；8.5[(1H，d，2Hz)]ppm。
实施例9
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢氯化物
将3.43g的3-[(苄氧基)甲基]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸和20ml的HCl(37.5％)在100℃下加热2小时，然后将该反应混合物在10mbar的减压条件下完全浓缩。这样得到了盐酸盐形式的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸。用NaHCO3中和得到白色固体状的游离酸。收率为94％。
实施例10
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将29g(0.1mol)的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸氢氯化物初始投入100ml的甲苯中。将24g的SOCl2在60℃下分批加入。将该混合物在70℃下加热3小时，在此过程中沉淀物完全进入溶液中。将甲醇(30ml)缓慢滴加至该混合物中，并将该溶液在30℃下再搅拌1小时。随后，将该溶液在减压下浓缩。这样得到了95％的产物，纯度为96％。
1H NMR(CDCl3)δ：3.7(3H，s)；4.7(2H，s)；7.1(1H，s)；7.5(1H，m)；8.05[(1H，m)]；8.5[(1H，m)]ppm
实施例11
1-(2-甲基苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将30.5g的[1-(2-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和300ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇，并将产物用色谱法提纯。收率为80％。
分析表征
1H NMR(CD3CN)δ：7.4-7.2(4H，m)；6.95(1H，s)，4.55(2H，s)；3.75(3H，s)；11.95(3H，s)ppm。
实施例12
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将32.6g的[1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇和300ml的甲醇在高压釜中于90℃下加热3小时。减压除去甲醇，并将沉淀物用水洗涤。收量25g，94％。m.p.104℃。
实施例13
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
将1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(26.7g，0.1mol)溶解于150ml的CH2Cl2中，并将该溶液冷却至5℃。在该温度下缓慢滴加SOCl2(0.12mol)在30mlCH2Cl2中的溶液。将该混合物在40℃下再搅拌4小时并在减压下浓缩。产物可无需提纯而进一步使用。
分析表征
1H NMR(CD3CN)δ：8.52(1H，d)；8.06(1H，d)，7.55(1H，dd)；7.10(1H，s)；4.75(2H，s)；3.75(3H，s)ppm。

Claims (7)

1.一种制备通式(I)的被芳基取代的吡唑衍生物的方法，
其中
R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基、卤素，
R2为羟基、卤素、O-(C＝O)(C1-C6)烷基，
R3为卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
Z为CH、N，
其特征在于
(A)式(II)的烷氧基烯酮
其中
R4为芳基(C1-C6)-烷基、(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基，
X为氟、氯、溴、碘，
R5为(C1-C4)-烷氧基，
与式(III)的芳基肼反应
其中
R3为卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
Z为CH、N，
以得到式(IV)的被1-芳基取代的二氢-1H-吡唑
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义，
(B)式(IV)化合物任选地伴随水的消除而进一步转化——无需预先分离——成式(V)的被1-芳基取代的三卤甲基吡唑，
其中X、R3、R4、Z各自如上文所定义，
(C)这些通式(V)的化合物
通过添加HCl、H2SO4或一种碱而转化成式(VI)的吡唑羧酸
其中R3、R4、Z各自如上文所定义，
(D)式(VI)化合物在除去R4基团后转化成式(VII)的羟甲基吡唑酸
其中R3、Z如上文所定义，并且
(E)式(VII)化合物转化成式(I)的化合物
2.权利要求1的方法，其特征在于
R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基、卤素，
R2为羟基、卤素、O-(C＝O)(C1-C6)烷基，
R3为卤素、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、卤代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基，
X为氟、氯、溴，
Z为N，
R4为(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基，
R5为(C1-C4)-烷氧基。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于
R1为(C1-C6)烷氧基、羟基，
R2为羟基、O-(C＝O)CH3，
R3为氯，
R4为(C＝O)CH3，
R5为甲氧基，
X为氯，
Z为N。
4.权利要求1中通式(IV)的化合物，其特征在于
X、R3、Z各自如权利要求1所定义，
R4为(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基。
5.权利要求1中通式(V)的化合物，其特征在于
X、R3、Z各自如权利要求1所定义，
R4为(C＝O)(C1-C6)-烷基、(C＝O)卤代(C1-C6)-烷基。
6.权利要求4的通式(IV)的化合物，其特征在于
R4为(C＝O)CH3且X为氯。
7.权利要求5的通式(V)的化合物，其特征在于
R4为(C＝O)CH3且X为氯。
CN201080033361.6A 2009-07-23 2010-07-14 制备被芳基取代的吡唑的方法 Active CN102482223B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09166238 2009-07-23
EP09166238.7 2009-07-23
PCT/EP2010/004285 WO2011009551A1 (de) 2009-07-23 2010-07-14 Verfahren zum herstellen von aryl-substituierten pyrazolen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102482223A CN102482223A (zh) 2012-05-30
CN102482223B true CN102482223B (zh) 2015-03-04

Family

ID=41509007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080033361.6A Active CN102482223B (zh) 2009-07-23 2010-07-14 制备被芳基取代的吡唑的方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8299260B2 (zh)
EP (1) EP2456760B1 (zh)
JP (1) JP5872467B2 (zh)
KR (1) KR101701335B1 (zh)
CN (1) CN102482223B (zh)
BR (1) BR112012001477A8 (zh)
DK (1) DK2456760T3 (zh)
ES (1) ES2474015T3 (zh)
IL (1) IL217270A0 (zh)
IN (1) IN2012DN00635A (zh)
MX (1) MX2012000876A (zh)
RU (1) RU2012106072A (zh)
TW (1) TWI482764B (zh)
WO (1) WO2011009551A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2243777A1 (de) 2009-04-03 2010-10-27 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von Pyridyl-substituierten Pyrazolen
KR101747709B1 (ko) * 2009-07-23 2017-06-15 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 신규한 알콕시엔온 및 엔아미노케톤 및 그의 제조방법
US8242313B2 (en) 2009-07-23 2012-08-14 Bayer Cropscience Ag Alkoxy enones and enamino ketones and a process for preparation thereof
KR101701335B1 (ko) 2009-07-23 2017-02-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 아릴 치환된 피라졸의 제조방법
KR20210011918A (ko) * 2018-05-21 2021-02-02 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드의 새로운 제조 방법
KR20210034580A (ko) * 2018-07-20 2021-03-30 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드의 새로운 제조 방법
KR20240041946A (ko) 2021-08-19 2024-04-01 신젠타 크롭 프로텍션 아게 디아미드 저항성 해충을 방제하는 방법 및 그를 위한 화합물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CN1061037C (zh) * 1993-12-22 2001-01-24 拜尔公司 取代的1－芳基吡唑
CN1541206A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ��Ļ���Ű˾ 取代的二氢3-卤代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制备及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4448327B2 (ja) * 2001-08-13 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規置換１ｈ−ジヒドロピラゾール、それらの製造および使用
DE102006042437A1 (de) 2006-03-30 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102006032168A1 (de) 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
KR101701335B1 (ko) 2009-07-23 2017-02-01 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 아릴 치환된 피라졸의 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1061037C (zh) * 1993-12-22 2001-01-24 拜尔公司 取代的1－芳基吡唑
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CN1541206A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ��Ļ���Ű˾ 取代的二氢3-卤代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制备及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Helio G. Bonacorso et al..Tri&macr *
uoroacetylation of unsymmetrical ketone acetals.A convenient route to obtain alkyl side chain tri&macr *
uoromethylated heterocycles.《Journal of Fluorine Chemistry》.1999,第99卷第177-182页. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011009551A1 (de) 2011-01-27
ES2474015T3 (es) 2014-07-08
BR112012001477A2 (pt) 2015-09-01
MX2012000876A (es) 2012-02-01
BR112012001477A8 (pt) 2016-07-12
TW201116519A (en) 2011-05-16
US8299260B2 (en) 2012-10-30
IN2012DN00635A (zh) 2015-08-21
EP2456760B1 (de) 2014-05-07
KR20120039034A (ko) 2012-04-24
CN102482223A (zh) 2012-05-30
IL217270A0 (en) 2016-02-29
JP2012533580A (ja) 2012-12-27
US8399679B2 (en) 2013-03-19
TWI482764B (zh) 2015-05-01
US20130018192A1 (en) 2013-01-17
EP2456760A1 (de) 2012-05-30
DK2456760T3 (da) 2014-07-14
US20110028729A1 (en) 2011-02-03
KR101701335B1 (ko) 2017-02-01
RU2012106072A (ru) 2013-08-27
JP5872467B2 (ja) 2016-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102482223B (zh) 制备被芳基取代的吡唑的方法
CN102753531B (zh) 制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法
TWI542584B (zh) 經由吡唑酸與鄰胺苯甲酸酯反應製備經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物之方法
CN102388033B (zh) 制备被吡啶基取代的吡唑的方法
JP6352389B2 (ja) パーハロアルキル基を含有するヒンダードアニリンからのアミドの製造方法
KR20170020350A (ko) 2-할로겐-아크릴산 에스테르의 제조 방법
JP5735962B2 (ja) 新規なアルコキシエノンおよびエナミノケトンおよびその調製方法
JP5140776B1 (ja) １−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
KR20160120009A (ko) 4,4-디플루오로-((2-디알킬아미노)메틸렌)-3-옥소부탄산 알킬에스테르의 새로운 제조방법
KR101308227B1 (ko) 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법
EP3497084B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-1-(2,6-disubstituted-phenyl)pyrazoles
JP5148836B2 (ja) ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
US8242313B2 (en) Alkoxy enones and enamino ketones and a process for preparation thereof
JP2017206453A (ja) ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体類
JPWO2004094423A1 (ja) ピラゾロアクリドン誘導体の製造法およびその合成中間体
JP2007204372A (ja) ニコチン酸エステル化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER LANDWIRTSCHAFTLICHE KULTURPFLANZEN SCIENCE AG

Effective date: 20150820

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150820

Address after: German Monheim

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: German Monheim

Patentee before: BAYER CROPSCIENCE AG

CP03 Change of name, title or address

Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Germany

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

CP03 Change of name, title or address
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240115

Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee after: BAYER CROPSCIENCE AG

Address before: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

TR01 Transfer of patent right